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CN103483289A - 一种2-氨基-n-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的合成方法 - Google Patents

一种2-氨基-n-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的合成方法 Download PDF

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    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

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Abstract

一种2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的合成方法，该化合物是合成达沙替尼的一个关键中间体。包括以下步骤：1)由三氯乙酰氯与乙烯基乙醚经亲核取代、水解反应一锅法合成3-乙氧基丙烯酸；2)由3-乙氧基丙烯酸经酰氯化、酰胺化反应一锅法合成N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺；3)N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺与NBS和硫脲反应得到2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺。该发明提供的合成方法，提高了收率、降低了成本、简化了操作，具有较大的实施价值。

Description

一种2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的合成方法
技术领域
本发明涉及一种药物中间体的合成方法，特别设计2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的合成方法，该化合物是合成达沙替尼的一个关键中间体。 
背景技术
达沙替尼(Dasatinib，商品名为Sprycel)是由百时美施贵公司研发的一种口服的络氨酸激酶抑制剂，其化学名为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基-5-噻唑甲酰胺一水合物。该药于2006年6月获FDA批准上市，用于治疗对伊马替尼耐药或无法耐受的慢性髓细胞白血病患者；同时，还用于治疗对其它疗法耐药或不耐受的费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病成人患者。该药在2009年即取得了1.3亿美元的销售额，足见其良好的发展趋势，市场潜力巨大。 
2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺是合成达沙替尼的一个关键中间体，如下式所示。 
Figure BSA0000094976600000011
根据文献报道，2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺主要有三种合成方法，现介绍如下。 
1)专利WO2005077945和文献JMed Chem，2006，49(23)：6819-6832报道了以2-氨基噻唑-5-甲酸乙酯为原料，经N-Boc保护、水解成酸、经酰氯成酰胺、脱Boc保护基得到目标物，如下所示： 
Figure BSA0000094976600000012
而关于原料2-氨基噻唑-5-甲酸乙酯的合成，主要有两种方法：第一种方法是文献Tetra Lett,2001，42(11)：2101-2102和专利WO2006／8556Al等报道的以三氯乙酰氯和乙烯基乙醚为起始原料，合成路线如下所示： 
Figure BSA0000094976600000021
第二种方法是文献Heterocycles，1991，32(4)：693-701和专利WO2004／80996Al等报道的以氯乙酸乙酯和甲酸乙酯为起始原料，合成路线如下所示： 
Figure BSA0000094976600000022
不管以哪种方法合成原料2-氨基噻唑-5-甲酸乙酯，由于后续合成步骤长，总的来说，这种方法合成目标物2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺，存在路线长、操作繁琐、成本高的缺点。 
2)专利US200737978报道了另一种方法，以粘氯酸为起始原料，先水解成2,3-二氯丙烯酸，然后用氯化亚砜处理成酰氯，再和2-氯-6-甲基苯胺接上，接着用甲醇-甲醇钠处理生成二甲缩醛，最后在酸性条件下脱保护并原位和硫脲关环得到目标化合物，合成路线如下所示： 
Figure BSA0000094976600000023
这种方法主原料粘氯酸价格较高，总生产成本较高，且反应过程中涉及到多步减压蒸馏，能耗和对设备要求较高。 
3)文献Synthesis，2001，2：239-242和专利WO2005077945A2报道了第三种合成方法，以草酰氯和乙烯基乙醚为起始原料，先生产4-乙氧基-3-氧代丁烯酰氯，再加热降解成3-乙氧基丙烯酰氯，后者与2-氯-6-甲基苯胺反应接上，得到N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺，再与NBS、硫脲反应得到目标化合物，反应路线如下所示。 
Figure BSA0000094976600000024
该方法合成路线较短，是一种适合很好的合成思路，但这种方法存在以下缺点：第二步要在高温下降解脱羧，在此条件下，第二步产物3-乙氧基丙烯酰氯容易聚合，导致产率降低、中间产物不纯，需要减压蒸馏提纯，能耗对设备 的要求较高；此外，第三步和第四步分别用到溶剂四氢呋喃和二氧六环，成本成本也偏高。 
4)专利WO2010／144338报道了另一种合成方法，3-乙氧基丙烯酸乙酯碱性水解成3-乙氧基丙烯酸钠，后者直接用氯化亚砜处理得3-乙氧基丙烯酰氯，后续步骤同方法3)，原料3-乙氧基丙稀酸乙酯由三氯乙酰氯和乙烯基乙醚制得，整个合成路线如下所示： 
这种方法改进了3-乙氧基丙烯酰氯的合成，克服了方法3)存在的问题，但合成路线变长，操作繁琐。 
综上所述，文献报道的方法均不是适合放大生产的最佳合成工艺。 
发明内容
本发明的目的是提供一种合成路线短、成本低、对设备要求低、操作简便的适合放大的2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的合成方法。 
本发明提供了一种2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的合成方法，包括以下步骤： 
1)由三氯乙酰氯与乙烯基乙醚先经亲核取代后，碱水解一锅法合成3-乙氧基丙烯酸； 
2)3-乙氧基丙烯酸经酰氯化、酰胺化一锅法合成N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺； 
3)N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)和硫脲反应得到2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺。反应路线如下式所示： 
Figure BSA0000094976600000032
其中，制取3-乙氧基丙烯酸的方法为，由三氯乙酰氯与乙烯基乙醚在低温条件(0度以下，如：采用冰盐冷却)下发生反应生成4-乙氧基-1，1，1-三氯-3- 丁烯-2-酮，然后碱性条件下水解得到。 
N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺，先由3-乙氧基丙烯酸在氯化亚砜作用下生成3-乙氧基丙烯酰氯，然后与2-氯-6-甲基苯胺酰胺化反应制得。其酰胺化反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷中的一种，反应温度为常温，反应时间0.5-4小时。 
所述的第3)步合成2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和正丙醇中的一种，反应温度为10-100℃，反应时间4-12小时。 
本发明在文献方法3)的基础上，综合方法4)的一些思路，针对两种方法存在的缺点，进行了有益的改进和优化：3-乙氧基丙烯酸采用三氯乙酰氯和乙烯基乙醚经亲核取代和碱性水解一锅法合成，操作简便、产物易于提纯；由于上述方法所得-3-乙氧基丙烯酸纯度高，所以所得3-乙氧基丙烯酰氯可直接用于下一步酰胺化反应，无需减压蒸馏，简化了操作、降低了能耗和成本；酰胺化反应采用价廉易得的低碳卤代烃溶剂代替四氢呋喃，第3)步中的关环反应采用低碳醇类溶剂代替二氧六环，这两项降低了成本。 
本发明的优点是：合成路线短、成本低、对设备要求低、操作简便、适合放大，具有较大的实施价值。 
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明，所列举的实施例在于详细说明本发明的技术方案，而非限制本发明的保护范围。 
实施例1 
1)由三氯乙酰氯与乙烯基乙醚先经亲核取代后，碱水解一锅法合成3-乙氧基丙烯酸，具体方法为： 
往3L反应瓶中加入三氯乙酰氯2kg，搅拌下冰盐冷却至-5℃以下，然后滴加乙烯基乙醚1kg，控制内温＜0℃。滴加完后，保持温度＜0℃下反应24h，接着自然回温搅拌约24h，GC检测至无三氯乙酰氯。水泵减压蒸馏，反应液梯度升温至100℃，蒸馏至反应液无气体产生即可。降温得黑色液体粗品，直接用于下一步。 
往10L反应瓶中，加入氢氧化钠500g和水4L，搅拌溶清，然后降温至室温。搅拌下滴加上一步所得粗品，反应体系温度控制在20-30℃。滴加完后，常 温下搅拌过夜。TLC检测至无原料。反应液用二氯甲烷洗涤两次，水层用活性炭脱色、过滤，滤液降温至0℃，滴加盐酸调pH至2-3，析出固体，过滤、水搅洗、烘干得950g类白色固体即为3-乙氧基丙烯酸。HPLC＞98％，两步总产率74.4％。 
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ1.36(t，J=7.5Hz，3H，CH3)，3.95(q，J=7.5Hz，2H，CH2)，5.18(d，J=12.5Hz，1H，=CH)，7.67(d，J=12.5Hz，1H，HC=)。 
2)3-乙氧基丙烯酸经酰氯化、酰胺化一锅法合成N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺，具体方法为： 
往2L反应瓶中，加入200g3-乙氧基丙烯酸和1L甲苯，搅拌下升温至65-70℃，待反应液溶清，开始滴加二氯亚砜400g，滴加时控制＜75℃。滴完后，控制温度在70℃左右搅拌4h，至无盐酸气产生，停止加热。将反应液降温至40℃左右开始减压蒸馏，升温至50℃蒸馏至无馏分流出后，加入0.4L甲苯，再次减压蒸馏，升温至65℃无馏分流出。降至室温得250g黑色液体，直接用于下一步。 
往2L反应瓶中加入180g2-氯-6-甲基苯胺、150g吡啶及0.8L氯仿，搅拌均匀后。将上一步所得粗品用0.2L氯仿稀释，滴加至反应瓶中，滴加时控制温度＜30℃。滴加完后继续搅拌1.5h。TLC检测至原料反应完。将反应液降温至0℃，滴加10％稀盐酸调pH=3，滴加时控制内温小于5度。滴完后，搅拌0.5h，析出固体过滤、水洗、氯仿洗涤，然后过滤、烘干得210g类白色固体即为N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺。HPLC＞98％，两步总产率68.9％。 
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ1.26(t，J=7Hz，3H，CH3)，2.15(s，3H，CH3)，3.94(q，J=7Hz，2H，CH2)，5.58(d，J=12.5Hz，1H，HC=)，7.10-7.27(m，2H，BzH)，7.27-7.37(m，1H，BzH)，7.45(d，J=12.5Hz，=CH)，1H，9.28(s，1H，NH)。 
3)将N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺与NBS和硫脲反应得到2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺，具体方法为： 
往5L反应瓶中，加入350g N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺和3.5L异丙醇，搅拌下分批加入300g NBS，加料时控制温度＜25℃。加完后，保温搅拌4h，然后加入130g硫脲，加完升温回流5h。TLC检测至原料反应完全。将反应液降至室温，滴加氨水调pH=8-9。将反应液浓缩至一半体积，降温析料，过滤、水洗，得黄色固体粗品，用异丙醇：水=1：3的混合溶剂重结晶，得360g黄色固体即为目标化合物2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺。HPLC＞98％，产率92.1％。 
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ2.21(s，3H，CH3)，7.21-7.27(m，2H，BzH)，7.36-7.38(m，1H，BzH)，7.62(s，2H，NH2)，7.87(s，1H，ArH)，9.64(s，1H，NH)。 

Claims (5)

1.一种2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的合成方法，包括以下步骤：
1)由三氯乙酰氯与乙烯基乙醚经亲核取代、水解反应一锅法合成3-乙氧基丙烯酸；
2)由3-乙氧基丙烯酸经酰氯化、酰胺化反应一锅法合成N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺；
3)N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺与NBS和硫脲反应得到2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是所述的三氯乙酰氯与乙烯基乙醚在低温条件下发生反应生成4-乙氧基-1，1，1-三氯-3-丁烯-2-酮，然后在碱性条件下水解得到3-乙氧基丙烯酸。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是所述的3-乙氧基丙烯酸在氯化亚砜作用下生成3-乙氧基丙烯酰氯，然后与2-氯-6-甲基苯胺经酰胺化反应生成N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征是所述的酰胺化反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷和三氯乙烷中的一种，反应温度为常温，反应时间0.5-4小时。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是所述的步骤3)反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和正丙醇中的一种，反应温度为10-100℃，反应时间4-12小时。
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