CN103463192A - 复方对乙酰氨基酚注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种兽用复方对乙酰氨基酚注射液及其制备方法。其主要由对乙酰氨基酚、氟尼辛葡甲胺、黄芩、菊花、柴胡、吐温80、苯甲醇、聚山梨酯80、聚乙二醇200等原辅料组成，本发明将中药和西药相结合，融合两者优点，互相弥补两者缺点，使产品较传统产品作用时间长，解热消炎镇痛的药效显著，另外本发明提供了科学严谨的工艺步骤，配合原辅料的有机配伍，使原料溶解度提高，产品稳定性提高。

Description

复方对乙酰氨基酚注射液及其制备方法

技术领域

本发明涉及兽药领域，具体涉及一种复方对乙酰氨基酚注射液。

背景技术

对乙酞氨基酚(扑热息痛)是常用解热镇痛药物之一,为白色结晶性粉末，能溶于乙醇、丙酮和热水，难溶于水，不溶于石油醚及苯。临床其常用于治疗发热，也可以用于缓解轻、中度的疼痛，例如：头痛、关节痛、肌肉痛、神经痛、痛经、癌性痛以及术后止痛等。其为最常用的非抗炎解热镇痛药，解热作用与阿司匹林相似，镇痛作用较弱，无抗炎抗风湿作用，口服吸收迅速，完全，在体液内分布均匀，半衰期一般为1-4小时。对乙酰氨基酚注射液是对乙酰氨基酚的灭菌水溶液。然而对乙酰氨基酚在水中的溶解度较低，约为1:70，这使其溶液的浓度较低而不能达到较理想的治疗效果，如目前临床使用的对乙酰氨基酚注射剂的浓度仅为12.5%，其镇痛时间短，给药次数多，既增加了注射感染几率，同时也给病人带来了痛苦。由于注射液是直接进入人体血液循环的治疗型药物，对其工艺以及质量控制进行研究具有十分重要的意义。

氟尼辛葡甲胺(flunixin meglumine)是一种是环氧化酶的抑制剂，通过抑制花生四烯酸反应链中的环氧化酶，减少前列腺素和血栓烷等炎性介质的生成，通过维持正常血压、减轻血管内皮细胞的损伤、维持正常血容积等途径，阻止大肠杆菌内毒素引起呼吸道病中的支气管内渗出物增多、渗出物中嗜中性粒细胞、白蛋白聚集等多种途径, 有效缓解机体发热、炎症和疼痛。该药作用迅速，一般在15分钟内可减轻疼痛。氟尼辛葡甲胺的药代动力学特征是吸收迅速、排泄快,表观分布容积好、生物利用度高。

西药具有见效快，吸收迅速等优点，但因为这样，其半衰期短，将易导致病情反复，需反复使用，且易使体内产生抗药性甚至毒副作用；而中药作为中国的传统瑰宝，具有悠久的历史，其虽然见效慢，但可从根本根治疾病，且很多中草药本身也具有保健排毒功效，选取合理的中药组方与西药结合，可为畜禽的健康加上双保险。

要将若干原料制成复方注射制剂，必须设法增加各组分的溶解度及稳定性。而加入增溶性辅料、最佳溶解混合溶剂是增加溶解度的重要方法之一。注射剂，特别是复方制剂，其有效成分在配置或放置过程中可能会发生变化，如因灭菌时间、温度、pH 值等工艺的变化及外界条件(如温度、光线、空气等)的影响引起不稳定，如出现浑浊、沉淀等，给生产带来麻烦或造成经济损失，影响其临床使用，甚至可能引发不良反应。因此，增加注射剂中难溶性成分的溶解度及其稳定性是亟待解决的问题。

在注射剂药品生产工艺中,除了主药成分外,还需根据主药的性

质加入适宜的辅料,以增加药物的溶解度或提高药物的稳定性与有效性。这些辅料包括溶剂、助溶剂和增溶剂、抗氧剂和抗氧增效剂、pH

值调节剂、渗透压调节剂、局部疼痛减轻剂等,选择这些辅料的原则是:l)与主药无配伍禁忌;2)在有效的浓度范围内对人的身体无毒性;3)不影响主药的性质和疗效;4)对产品检测不产生干扰;5)均应符合药用标准。在实际生产中,要根据以上原则和具体品种进行辅料种类和使用量的筛选实验。虽然药用辅料为药物制剂中的辅助物质,但如果不注意辅料与药物配伍的研究,在制剂中应用不得当,则会严重影响药品的质量。

发明内容

本发明旨在解决现有技术存在的上述不足，目的是提供复方对乙酰氨基酚注射液，其配伍科学，生物利用度高，见效快且药效增强，稳定性高，对患病畜禽具有解热消炎镇痛的作用。

本发明的另一目的是提供复方对乙酰氨基酚注射液的制备方法。

实现上述目的的技术方案是：

复方对乙酰氨基酚注射液，主要由下述重量配比的原辅料制成：24-32份对乙酰氨基酚、8-13份氟尼辛葡甲胺、14-22份黄芩、10-16份菊花、8-15份柴胡、0.3-0.6份吐温80、1.5-2.2份苯甲醇、2.1-2.5份聚山梨酯80、22-28份聚乙二醇200、16-24份聚乙二醇400、20-27份无水乙醇、7-11份丙二醇、15-21份泊洛沙姆188、0.01-0.04份依地酸钙钠、0.04-0.06份亚硫酸钠、0.02-0.04份亚硫酸氢钠、800-1200份注射用水；

复方对乙酰氨基酚注射液，具体制备方法如下：

黄芩预处理：取黄芩粉碎至100目，加入黄芩质量8-12倍的水，用600-800w的微波提取10-30min，过滤得第一次滤液和第一次滤渣，将第一次滤渣加入第一次滤渣质量8-10倍的水以600-800w的微波提取6-15min，过滤得第二次滤液和第二次滤渣，合并第一次滤液和第二次滤液得黄芩提取液，于40-60℃调pH值至1-2，将黄芩提取液加热至75-85℃保温20-40min，静置12h，过滤收集沉淀，沉淀依次用水、体积分数50-60%乙醇、体积分数85-95%乙醇洗涤，真空干燥得黄芩提取粉末；取黄芩提取粉末，加入适量的蒸馏水，加入黄芩提取粉末质量0.2%的活性炭，80℃保温30min，然后煮沸 5min，冷却抽滤，得黄芩预处理液备用；

菊花预处理:取菊花绞碎，加入菊花体积10-14倍的体积分数60-80%乙醇浸提10-14h，抽滤，滤液减压浓缩，蒸去乙醇，3000r/min离心10-30min，取上清液，加入吐温80混匀，得菊花预处理液备用；

柴胡预处理：取柴胡粉碎至100目，于60-90℃条件下，用5-12倍柴胡质量的石油醚回流提取1-2h，滤过，取滤渣；滤渣中加入滤渣质量10-15倍的体积分数65-85%乙醇超声浸提4-6h，重复两次，合并两次所得滤液，减压浓缩至滤液原体积的1/8-1/12，冷冻干燥得柴胡提取物；将苯甲醇、聚山梨酯80混匀，将柴胡提取物溶解于苯甲醇-聚山梨酯80的复合溶剂中，得柴胡预处理液备用；

对乙酰氨基酚预处理：将聚乙二醇200、聚乙二醇400、无水乙醇、丙二醇混匀得复合溶剂，将对乙酰氨基酚加入复合溶剂中，超声溶解20-40min，得对乙酰氨基酚预处理液；

氟尼辛葡甲胺预处理：将泊洛沙姆188与泊洛沙姆188质量3-5倍的注射用水混匀后，加热至60-80℃，得复合溶剂，将氟尼辛葡甲胺加入复合溶剂中充分溶解，得氟尼辛葡甲胺预处理液；

将黄芩预处理液、菊花预处理液、柴胡预处理液、对乙酰氨基酚预处理液、氟尼辛葡甲胺预处理液、依地酸钙钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠依次加入高压均质机处理10-20min，均质压力控制在25-40Mpa；均质后调pH值至7.0-7.3；添加注射用水，再经孔径为0.05-0.10mm的微孔膜过滤，过滤操作压差控制在0.10-0.15Mpa，过滤后分装灌封灭菌即得。

本发明中的原辅料具有如下功能：

对乙酰氨基酚：是最常用的非抗炎解热镇痛药，解热作用与阿司匹林相似，镇痛作用较弱，无抗炎抗风湿作用，口服吸收迅速，完全，在体液内分布均匀，大部分在肝脏代谢，中间代谢产物对肝脏有毒，以葡萄糖醛酸结合物形式或从肾脏排泄，半衰期一般为1-4小时；

氟尼辛葡甲胺可有效缓解机体发热、炎症和疼痛。该药作用迅速，一般在15分钟内可减轻疼痛；

黄芩为唇形科植物黄芩（Scutellaria baicalensis Georgi），以根入药，有清热燥湿，凉血安胎，解毒功效，主治温热病、上呼吸道感染、肺热咳嗽、湿热黄胆、肺炎、痢疾、咳血、目赤、胎动不安、高血压、痈肿疖疮等症。黄芩的临床应用抗菌比黄连还好，而且不产生抗药性；

菊花是菊科植物菊花(Chrysanthe mum monfolium Ramat)的干燥头状花序,具有疏风清热、明目解毒的功效,主要治疗头痛、眩晕、目赤、心胸烦热、疔疮、肿毒等症；

柴胡清虚热中药，具有透表泄热，疏肝解郁，升举阳气的功能，主要用于感冒发热、寒热往来、疟疾、肝郁气滞、胸肋胀痛、脱肛、子宫脱落、月经不调；

吐温80、苯甲醇、聚山梨酯80、聚乙二醇200、聚乙二醇400、无水乙醇、泊洛沙姆188既为本注射液的溶剂，又作为增溶剂，保障产品质量的稳定，且起增溶作用，提高原料药的溶解性；

依地酸钙钠为金属离子络合剂，可以络合注射液中的金属离子，避免复配药物的氧化变质,避免产品变色、分解，析出沉淀甚至药效消失或产生毒性物质，且其安全性优于依地酸二钠（EDTA-2Na）；

亚硫酸钠、亚硫酸钠氢钠为抗氧化剂，可增加产品的稳定性和有效性。

本发明将中药（黄芩、菊花、柴胡）与西药（对乙酰氨基酚、氟尼辛葡甲胺）结合，充分利用对乙酰氨基酚、氟尼辛葡甲胺见效快，可有效解热抗炎镇痛的优点，辅以中药的解毒疏肝、疏风清热的优点，弥补西药的半衰期短，需多次注射的缺陷，和具有一定毒副作用的弊端，同时西药也弥补了中药见效慢的缺陷，从而两者达到协同作用，使产品疗效优良，见效快且作用时间长；另外，本发明将各原料进行预处理，进行预先提取浓缩，或调配，增加产品有效物质的浓度，再将各原料与各功能辅料相加工组合，从而提升产品稳定性，提升药效，确保产品的安全性。

具体实施例

下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明，以助于理解本发明的内容。

实施例1：

复方对乙酰氨基酚注射液，主要由下述重量配比的原辅料制成：29份对乙酰氨基酚、11份氟尼辛葡甲胺、20份黄芩、14份菊花、13份柴胡、0.4份吐温80、1.9份苯甲醇、2.2份聚山梨酯80、25份聚乙二醇200、21份聚乙二醇400、23份无水乙醇、9份丙二醇、17份泊洛沙姆188、0.02份依地酸钙钠、0.05份亚硫酸钠、0.03份亚硫酸氢钠、1100份注射用水；

复方对乙酰氨基酚注射液，具体制备方法如下：

黄芩预处理：取黄芩粉碎至100目，加入黄芩质量11倍的水，用750w的微波提取20min，过滤得第一次滤液和第一次滤渣，将第一次滤渣加入第一次滤渣质量9倍的水以700w的微波提取12min，过滤得第二次滤液和第二次滤渣，合并第一次滤液和第二次滤液得黄芩提取液，于50℃调pH值至1.5，将黄芩提取液加热至80℃保温30min，静置12h，过滤收集沉淀，沉淀依次用水、体积分数55%乙醇、体积分数90%乙醇洗涤，真空干燥得黄芩提取粉末；取黄芩提取粉末，加入适量的蒸馏水，加入黄芩提取粉末质量0.2%的活性炭，80℃保温30min，然后煮沸 5min，冷却抽滤，得黄芩预处理液备用；

菊花预处理:取菊花绞碎，加入菊花体积12倍的体积分数70%乙醇浸提12h，抽滤，滤液减压浓缩，蒸去乙醇，3000r/min离心20min，取上清液，加入吐温80混匀，得菊花预处理液备用；

柴胡预处理：取柴胡粉碎至100目，于80℃条件下，用9倍柴胡质量的石油醚回流提取1.5h，滤过，取滤渣；滤渣中加入滤渣质量13倍的体积分数75%乙醇超声浸提5h，重复两次，合并两次所得滤液，减压浓缩至滤液原体积的1/10，冷冻干燥得柴胡提取物；将苯甲醇、聚山梨酯80混匀，将柴胡提取物溶解于苯甲醇-聚山梨酯80的复合溶剂中，得柴胡预处理液备用；

对乙酰氨基酚预处理：将聚乙二醇200、聚乙二醇400、无水乙醇、丙二醇混匀得复合溶剂，将对乙酰氨基酚加入复合溶剂中，超声溶解30min，得对乙酰氨基酚预处理液；

氟尼辛葡甲胺预处理：将泊洛沙姆188与泊洛沙姆188质量4倍的注射用水混匀后，加热至70℃，得复合溶剂，将氟尼辛葡甲胺加入复合溶剂中充分溶解，得氟尼辛葡甲胺预处理液；

将黄芩预处理液、菊花预处理液、柴胡预处理液、对乙酰氨基酚预处理液、氟尼辛葡甲胺预处理液、依地酸钙钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠依次加入高压均质机处理15min，均质压力控制在30Mpa；均质后调pH值至7.2；添加注射用水，再经孔径为0.07mm的微孔膜过滤，过滤操作压差控制在0.13Mpa，过滤后分装灌封灭菌即得。

实施例2

复方对乙酰氨基酚注射液，主要由下述重量配比的原辅料制成：24份对乙酰氨基酚、8份氟尼辛葡甲胺、14份黄芩、10份菊花、8份柴胡、0.3份吐温80、1.5份苯甲醇、2.1份聚山梨酯80、22份聚乙二醇200、16份聚乙二醇400、20份无水乙醇、7份丙二醇、15份泊洛沙姆188、0.01份依地酸钙钠、0.04份亚硫酸钠、0.02份亚硫酸氢钠、800份注射用水；

复方对乙酰氨基酚注射液，具体制备方法如下：

黄芩预处理：取黄芩粉碎至100目，加入黄芩质量8倍的水，用600w的微波提取10min，过滤得第一次滤液和第一次滤渣，将第一次滤渣加入第一次滤渣质量8倍的水以600w的微波提取6min，过滤得第二次滤液和第二次滤渣，合并第一次滤液和第二次滤液得黄芩提取液，于40℃调pH值至1，将黄芩提取液加热至75℃保温20min，静置12h，过滤收集沉淀，沉淀依次用水、体积分数50%乙醇、体积分数85%乙醇洗涤，真空干燥得黄芩提取粉末；取黄芩提取粉末，加入适量的蒸馏水，加入黄芩提取粉末质量0.2%的活性炭，80℃保温 30min，然后煮沸 5min，冷却抽滤，得黄芩预处理液备用；

菊花预处理:取菊花绞碎，加入菊花体积10倍的体积分数60%乙醇浸提10h，抽滤，滤液减压浓缩，蒸去乙醇，3000r/min离心10min，取上清液，加入吐温80混匀，得菊花预处理液备用；

柴胡预处理：取柴胡粉碎至100目，于60℃条件下，用5倍柴胡质量的石油醚回流提取1h，滤过，取滤渣；滤渣中加入滤渣质量10倍的体积分数65%乙醇超声浸提4h，重复两次，合并两次所得滤液，减压浓缩至滤液原体积的1/8，冷冻干燥得柴胡提取物；将苯甲醇、聚山梨酯80混匀，将柴胡提取物溶解于苯甲醇-聚山梨酯80的复合溶剂中，得柴胡预处理液备用；

对乙酰氨基酚预处理：将聚乙二醇200、聚乙二醇400、无水乙醇、丙二醇混匀得复合溶剂，将对乙酰氨基酚加入复合溶剂中，超声溶解20min，得对乙酰氨基酚预处理液；

氟尼辛葡甲胺预处理：将泊洛沙姆188与泊洛沙姆188质量3倍的注射用水混匀后，加热至60℃，得复合溶剂，将氟尼辛葡甲胺加入复合溶剂中充分溶解，得氟尼辛葡甲胺预处理液；

将黄芩预处理液、菊花预处理液、柴胡预处理液、对乙酰氨基酚预处理液、氟尼辛葡甲胺预处理液、依地酸钙钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠依次加入高压均质机处理10min，均质压力控制在25Mpa；均质后调pH值至7.0；添加注射用水，再经孔径为0.05mm的微孔膜过滤，过滤操作压差控制在0.10Mpa，过滤后分装灌封灭菌即得。

实施例3

复方对乙酰氨基酚注射液，主要由下述重量配比的原辅料制成： 32份对乙酰氨基酚、13份氟尼辛葡甲胺、22份黄芩、16份菊花、15份柴胡、0.6份吐温80、2.2份苯甲醇、2.5份聚山梨酯80、28份聚乙二醇200、24份聚乙二醇400、27份无水乙醇、11份丙二醇、21份泊洛沙姆188、0.04份依地酸钙钠、0.06份亚硫酸钠、0.04份亚硫酸氢钠、1200份注射用水；

复方对乙酰氨基酚注射液，具体制备方法如下：

黄芩预处理：取黄芩粉碎至100目，加入黄芩质量12倍的水，用800w的微波提取30min，过滤得第一次滤液和第一次滤渣，将第一次滤渣加入第一次滤渣质量10倍的水以800w的微波提取15min，过滤得第二次滤液和第二次滤渣，合并第一次滤液和第二次滤液得黄芩提取液，于60℃调pH值至2，将黄芩提取液加热至85℃保温40min，静置12h，过滤收集沉淀，沉淀依次用水、体积分数60%乙醇、体积分数95%乙醇洗涤，真空干燥得黄芩提取粉末；取黄芩提取粉末，加入适量的蒸馏水，加入黄芩提取粉末质量0.2%的活性炭，80℃保温 30min，然后煮沸 5min，冷却抽滤，得黄芩预处理液备用；

菊花预处理:取菊花绞碎，加入菊花体积14倍的体积分数80%乙醇浸提14h，抽滤，滤液减压浓缩，蒸去乙醇，3000r/min离心30min，取上清液，加入吐温80混匀，得菊花预处理液备用；

柴胡预处理：取柴胡粉碎至100目，于90℃条件下，用12倍柴胡质量的石油醚回流提取2h，滤过，取滤渣；滤渣中加入滤渣质量15倍的体积分数85%乙醇超声浸提6h，重复两次，合并两次所得滤液，减压浓缩至滤液原体积的1/12，冷冻干燥得柴胡提取物；将苯甲醇、聚山梨酯80混匀，将柴胡提取物溶解于苯甲醇-聚山梨酯80的复合溶剂中，得柴胡预处理液备用；

对乙酰氨基酚预处理：将聚乙二醇200、聚乙二醇400、无水乙醇、丙二醇混匀得复合溶剂，将对乙酰氨基酚加入复合溶剂中，超声溶解40min，得对乙酰氨基酚预处理液；

氟尼辛葡甲胺预处理：将泊洛沙姆188与泊洛沙姆188质量5倍的注射用水混匀后，加热至80℃，得复合溶剂，将氟尼辛葡甲胺加入复合溶剂中充分溶解，得氟尼辛葡甲胺预处理液；

将黄芩预处理液、菊花预处理液、柴胡预处理液、对乙酰氨基酚预处理液、氟尼辛葡甲胺预处理液、依地酸钙钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠依次加入高压均质机处理20min，均质压力控制在40Mpa；均质后调pH值至7.3；添加注射用水，再经孔径为0.10mm的微孔膜过滤，过滤操作压差控制在0.15Mpa，过滤后分装灌封灭菌即得。

实施例4

复方对乙酰氨基酚注射液，主要由下述重量配比的原辅料制成：22份对乙酰氨基酚、6份氟尼辛葡甲胺、12份黄芩、24份菊花、7份柴胡、0.2份吐温80、2.4份苯甲醇、1.7份聚山梨酯80、20份聚乙二醇200、14份聚乙二醇400、18份无水乙醇、5份丙二醇、13份泊洛沙姆188、0.01份依地酸钙钠、0.03份亚硫酸钠、0.05份亚硫酸氢钠、750份注射用水；

复方对乙酰氨基酚注射液，具体制备方法如下：

黄芩预处理：取黄芩粉碎至100目，加入黄芩质量7倍的水，用500w的微波提取15min，过滤得第一次滤液和第一次滤渣，将第一次滤渣加入第一次滤渣质量7倍的水以500w的微波提取5min，过滤得第二次滤液和第二次滤渣，合并第一次滤液和第二次滤液得黄芩提取液，于30℃调pH值至1.2，将黄芩提取液加热至65℃保温15min，静置12h，过滤收集沉淀，沉淀依次用水、体积分数45%乙醇、体积分数80%乙醇洗涤，真空干燥得黄芩提取粉末；取黄芩提取粉末，加入适量的蒸馏水，加入黄芩提取粉末质量0.2%的活性炭，80℃保温 30min，然后煮沸 5min，冷却抽滤，得黄芩预处理液备用；

菊花预处理:取菊花绞碎，加入菊花体积8倍的体积分数50%乙醇浸提8h，抽滤，滤液减压浓缩，蒸去乙醇，3000r/min离心10min，取上清液，加入吐温80混匀，得菊花预处理液备用；

柴胡预处理：取柴胡粉碎至100目，于55℃条件下，用5倍柴胡质量的石油醚回流提取1h，滤过，取滤渣；滤渣中加入滤渣质量8倍的体积分数55%乙醇超声浸提3h，重复两次，合并两次所得滤液，减压浓缩至滤液原体积的1/7，冷冻干燥得柴胡提取物；将苯甲醇、聚山梨酯80混匀，将柴胡提取物溶解于苯甲醇-聚山梨酯80的复合溶剂中，得柴胡预处理液备用；

对乙酰氨基酚预处理：将聚乙二醇200、聚乙二醇400、无水乙醇、丙二醇混匀得复合溶剂，将对乙酰氨基酚加入复合溶剂中，超声溶解15min，得对乙酰氨基酚预处理液；

氟尼辛葡甲胺预处理：将泊洛沙姆188与泊洛沙姆188质量2倍的注射用水混匀后，加热至50℃，得复合溶剂，将氟尼辛葡甲胺加入复合溶剂中充分溶解，得氟尼辛葡甲胺预处理液；

将黄芩预处理液、菊花预处理液、柴胡预处理液、对乙酰氨基酚预处理液、氟尼辛葡甲胺预处理液、依地酸钙钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠依次加入高压均质机处理8min，均质压力控制在22Mpa；均质后调pH值至7.2；添加注射用水，再经孔径为0.04mm的微孔膜过滤，过滤操作压差控制在0.10Mpa，过滤后分装灌封灭菌即得。

实施例5

复方对乙酰氨基酚注射液，主要由下述重量配比的原辅料制成：34份对乙酰氨基酚、15份氟尼辛葡甲胺、10份黄芩、8份菊花、13份柴胡、0.7份吐温80、2.3份苯甲醇、2.6份聚山梨酯80、30份聚乙二醇200、25份聚乙二醇400、28份无水乙醇、12份丙二醇、22份泊洛沙姆188、0.05份依地酸钙钠、0.07份亚硫酸钠、0.05份亚硫酸氢钠、1400份注射用水；

复方对乙酰氨基酚注射液，具体制备方法如下：

黄芩预处理：取黄芩粉碎至100目，加入黄芩质量15倍的水，用900w的微波提取40min，过滤得第一次滤液和第一次滤渣，将第一次滤渣加入第一次滤渣质量12倍的水以900w的微波提取20min，过滤得第二次滤液和第二次滤渣，合并第一次滤液和第二次滤液得黄芩提取液，于70℃调pH值至2，将黄芩提取液加热至90℃保温50min，静置12h，过滤收集沉淀，沉淀依次用水、体积分数70%乙醇、体积分数95%乙醇洗涤，真空干燥得黄芩提取粉末；取黄芩提取粉末，加入适量的蒸馏水，加入黄芩提取粉末质量0.2%的活性炭，80℃保温 30min，然后煮沸 5min，冷却抽滤，得黄芩预处理液备用；

菊花预处理:取菊花绞碎，加入菊花体积15倍的体积分数90%乙醇浸提15h，抽滤，滤液减压浓缩，蒸去乙醇，3000r/min离心40min，取上清液，加入吐温80混匀，得菊花预处理液备用；

柴胡预处理：取柴胡粉碎至100目，于90℃条件下，用13倍柴胡质量的石油醚回流提取3h，滤过，取滤渣；滤渣中加入滤渣质量16倍的体积分数90%乙醇超声浸提7h，重复两次，合并两次所得滤液，减压浓缩至滤液原体积的1/13，冷冻干燥得柴胡提取物；将苯甲醇、聚山梨酯80混匀，将柴胡提取物溶解于苯甲醇-聚山梨酯80的复合溶剂中，得柴胡预处理液备用；

对乙酰氨基酚预处理：将聚乙二醇200、聚乙二醇400、无水乙醇、丙二醇混匀得复合溶剂，将对乙酰氨基酚加入复合溶剂中，超声溶解50min，得对乙酰氨基酚预处理液；

氟尼辛葡甲胺预处理：将泊洛沙姆188与泊洛沙姆188质量6倍的注射用水混匀后，加热至85℃，得复合溶剂，将氟尼辛葡甲胺加入复合溶剂中充分溶解，得氟尼辛葡甲胺预处理液；

将黄芩预处理液、菊花预处理液、柴胡预处理液、对乙酰氨基酚预处理液、氟尼辛葡甲胺预处理液、依地酸钙钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠依次加入高压均质机处理25min，均质压力控制在50Mpa；均质后调pH值至7.3；添加注射用水，再经孔径为0.15mm的微孔膜过滤，过滤操作压差控制在0.17Mpa，过滤后分装灌封灭菌即得。

对比例1

复方对乙酰氨基酚注射液，主要由下述重量配比的原辅料制成：29份对乙酰氨基酚、11份氟尼辛葡甲胺、20份黄芩、14份菊花、13份柴胡、0.4份吐温80、1.9份苯甲醇、2.2份聚山梨酯80、40份聚乙二醇400、17份泊洛沙姆188、0.10份山梨酸、1100份注射用水；

复方对乙酰氨基酚注射液，具体制备方法如下：

黄芩预处理：取黄芩粉碎至100目，加入黄芩质量11倍的水，用750w的微波提取20min，过滤得第一次滤液和第一次滤渣，将第一次滤渣加入第一次滤渣质量9倍的水以700w的微波提取12min，过滤得第二次滤液和第二次滤渣，合并第一次滤液和第二次滤液得黄芩提取液，于50℃调pH值至1.5，将黄芩提取液加热至80℃保温30min，静置12h，过滤收集沉淀，沉淀依次用水、体积分数55%乙醇、体积分数90%乙醇洗涤，真空干燥得黄芩提取粉末；取黄芩提取粉末，加入适量的蒸馏水，加入黄芩提取粉末质量0.2%的活性炭，80℃保温30min，然后煮沸 5min，冷却抽滤，得黄芩预处理液备用；

菊花预处理:取菊花绞碎，加入菊花体积12倍的体积分数70%乙醇浸提12h，抽滤，滤液减压浓缩，蒸去乙醇，3000r/min离心20min，取上清液，加入吐温80混匀，得菊花预处理液备用；

柴胡预处理：取柴胡粉碎至100目，于80℃条件下，用9倍柴胡质量的石油醚回流提取1.5h，滤过，取滤渣；滤渣中加入滤渣质量13倍的体积分数75%乙醇超声浸提5h，重复两次，合并两次所得滤液，减压浓缩至滤液原体积的1/10，冷冻干燥得柴胡提取物；将苯甲醇、聚山梨酯80混匀，将柴胡提取物溶解于苯甲醇-聚山梨酯80的复合溶剂中，得柴胡预处理液备用；

对乙酰氨基酚预处理：将对乙酰氨基酚加入聚乙二醇400溶剂中，超声溶解30min，得对乙酰氨基酚预处理液；

氟尼辛葡甲胺预处理：将泊洛沙姆188与泊洛沙姆188质量4倍的注射用水混匀后，加热至70℃，得复合溶剂，将氟尼辛葡甲胺加入复合溶剂中充分溶解，得氟尼辛葡甲胺预处理液；

将黄芩预处理液、菊花预处理液、柴胡预处理液、对乙酰氨基酚预处理液、氟尼辛葡甲胺预处理液、山梨酸依次加入高压均质机处理15min，均质压力控制在30Mpa；均质后调pH值至7.2；添加注射用水，再经孔径为0.07mm的微孔膜过滤，过滤操作压差控制在0.13Mpa，过滤后分装灌封灭菌即得。

对比例2

复方对乙酰氨基酚注射液，主要由下述重量配比的原辅料制成：29份对乙酰氨基酚、11份氟尼辛葡甲胺、20份黄芩、14份菊花、13份柴胡、25份聚乙二醇200、21份聚乙二醇400、23份无水乙醇、9份丙二醇、17份泊洛沙姆188、0.02份依地酸钙钠、0.05份亚硫酸钠、0.03份亚硫酸氢钠、1100份注射用水；

复方对乙酰氨基酚注射液，具体制备方法如下：

黄芩预处理：取黄芩粉碎至100目，加入黄芩质量11倍的水，用750w的微波提取20min，过滤得第一次滤液和第一次滤渣，将第一次滤渣加入第一次滤渣质量9倍的水以700w的微波提取12min，过滤得第二次滤液和第二次滤渣，合并第一次滤液和第二次滤液得黄芩提取液，于50℃调pH值至1.5，将黄芩提取液加热至80℃保温30min，静置12h，过滤收集沉淀，沉淀依次用水、体积分数55%乙醇、体积分数90%乙醇洗涤，真空干燥得黄芩提取粉末备用；

菊花预处理:取菊花绞碎，加入菊花体积12倍的体积分数70%乙醇浸提12h，抽滤，滤液减压浓缩，蒸去乙醇，3000r/min离心20min，取上清液，加入吐温80混匀，得菊花预处理液备用；

柴胡预处理：取柴胡粉碎至100目，于80℃条件下，用9倍柴胡质量的石油醚回流提取1.5h，滤过，取滤渣；滤渣中加入滤渣质量13倍的体积分数75%乙醇超声浸提5h，重复两次，合并两次所得滤液，减压浓缩至滤液原体积的1/3，得柴胡预处理液备用；

对乙酰氨基酚预处理：将聚乙二醇200、聚乙二醇400、无水乙醇、丙二醇混匀得复合溶剂，将对乙酰氨基酚加入复合溶剂中，超声溶解30min，得对乙酰氨基酚预处理液；

氟尼辛葡甲胺预处理：将泊洛沙姆188与泊洛沙姆188质量4倍的注射用水混匀后，加热至70℃，得复合溶剂，将氟尼辛葡甲胺加入复合溶剂中充分溶解，得氟尼辛葡甲胺预处理液；

将黄芩预处理液、菊花预处理液、柴胡预处理液、对乙酰氨基酚预处理液、氟尼辛葡甲胺预处理液、依地酸钙钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠依次加入高压均质机处理15min，均质压力控制在30Mpa；均质后调pH值至7.2；添加注射用水，再经孔径为0.07mm的微孔膜过滤，过滤操作压差控制在0.13Mpa，过滤后分装灌封灭菌即得。

对比例3

复方对乙酰氨基酚注射液，主要由下述重量配比的原辅料制成：29份对乙酰氨基酚、11份氟尼辛葡甲胺、25份聚乙二醇200、21份聚乙二醇400、23份无水乙醇、9份丙二醇、17份泊洛沙姆188、0.02份依地酸钙钠、0.05份亚硫酸钠、0.03份亚硫酸氢钠、1100份注射用水；

复方对乙酰氨基酚注射液，具体制备方法如下：

对乙酰氨基酚预处理：将聚乙二醇200、聚乙二醇400、无水乙醇、丙二醇混匀得复合溶剂，将对乙酰氨基酚加入复合溶剂中，超声溶解30min，得对乙酰氨基酚预处理液；

氟尼辛葡甲胺预处理：将泊洛沙姆188与泊洛沙姆188质量4倍的注射用水混匀后，加热至70℃，得复合溶剂，将氟尼辛葡甲胺加入复合溶剂中充分溶解，得氟尼辛葡甲胺预处理液；

将对乙酰氨基酚预处理液、氟尼辛葡甲胺预处理液、依地酸钙钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠依次加入高压均质机处理15min，均质压力控制在30Mpa；均质后调pH值至7.2；添加注射用水，再经孔径为0.07mm的微孔膜过滤，过滤操作压差控制在0.13Mpa，过滤后分装灌封灭菌即得。

试验例

    1、加速试验

分别取实施例1-3、对比例1-2制备的产品，在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置6个月，在试验期间第0、3、6个月取样一次，考察产品的外观色泽、pH值、溶液的颜色、澄明度。结果见表1：

  表1    产品质量稳定性比较

组别	时间（月）	颜色	PH值	澄明度
					实施例1组	0	淡黄色	7.3	澄明
实施例2组	0	淡黄色	7.3	澄明
					实施例3组	0	淡黄色	7.3	澄明
对比例1组	0	淡黄色	7.4	澄明
					对比例2组	0	淡黄色	7.3	澄明
实施例1组	3	淡黄色	7.3	澄明
					实施例2组	3	淡黄色	7.3	澄明
实施例3组	3	淡黄色	7.3	澄明
					对比例1组	3	淡黄色	7.4	澄明
对比例2组	3	淡黄色	7.3	澄明
					实施例1组	6	淡黄色	7.3	澄明
实施例2组	6	淡黄色	7.2	澄明
					实施例3组	6	淡黄色	7.3	澄明
对比例1组	6	淡黄绿色	7.1	出现絮凝状
					对比例2组	6	淡黄色	7.1	有少许沉淀

经加速试验可知，实施例1-3的产品在高温高湿环境下稳定性良好，符合质量标准，然而实施例1-3与对比例1-2的区别在于辅料不同，对比例1和其他实施例相比缺少聚乙二醇400、无水乙醇、依地酸钙钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、丙二醇，增加了山梨酸，即对乙酰氨基酚的增溶辅料、注射液的抗氧化剂变更，以及缺少金属离子络合剂；而对比例2则缺少了吐温80、苯甲醇、聚山梨酯，即缺少中药预处理中添加的辅料，由上表可知，对比例1-2在6个月时出现絮凝或沉淀现象或色泽变化，可见产品质量不稳定，在存贮过程出现了成分变化。综上所述，辅料的选择对产品质量稳定性起关键性作用，只有合理配伍，才能使产品在有效期内质量稳定，药效稳定。

2、药效试验

选取正常饲养过程中出现的自然感染引起发热的患病猪140只，随机分成7组，每组20只，测量各试验猪体温并记录，分栏圈养。实施例1-5组、对比例3组按每千克体重一次量肌肉分别注射0.1ml实施例1-5、对比例3制备的产品，每日一次，连用3天，对照组按每千克体重一次量肌肉分别注射0.1ml市售对乙酰氨基酚注射液，3天后测量各试验猪的体温并记录，观察试验猪的采食量和精神状态，结果见表2、表3、表4：

临床疗效判定标准：治愈：用药三天后试验猪体温恢复正常，食欲、精神状态良好，停药一周内不发热；有效：用药三天后试验猪体温有所下降，食欲、精神状态好转，或停药一周内发热。

表2 各组注射液对试验猪解热效果比较

组别	数量（只）	用药前体温（℃）	用药后体温（℃）
				实施例1组	20	41.8±0.13	39.2±0.11
实施例2组	20	41.6±0.12	39.4±0.14
				实施例3组	20	41.5±0.20	39.3±0.21
实施例4组	20	41.7±0.15	39.8±0.18
				实施例5组	20	41.5±0.24	40.1±0.13
对比例3组	20	41.6±0.16	40.5±0.12
				对照组	20	41.4±0.17	40.7±0.16

表3 各组试验猪用药前后采食量比较

组别	数量（只）	用药前采食量（g）	用药后采食量（g）	增加采食量（g）
					实施例1组	20	221.4±10.14	283.6±19.92	62.2±7.68
实施例2组	20	225.9±13.28	284.5±31.04	58.6±5.41
					实施例3组	20	230.3±9.87	290.8±20.48	60.5±6.54
实施例4组	20	228.1±20.45	267.8±14.35	39.7±3.86
					实施例5组	20	231.2±15.06	272.5±12.61	41.3±4.29
对比例3组	20	232.6±18.37	254.3±16.42	21.7±3.48
					对照组	20	218.5±12.23	248.7±15.38	30.2±6.74

表4 各组注射液对试验猪的治疗效果比较

组别	数量（只）	治愈（只）	有效（只）	治愈率（只）	有效率（只）
						实施例1组	20	19	20	95	100
实施例2组	20	18	19	90	95
						实施例3组	20	18	20	90	100
实施例4组	20	14	17	70	85
						实施例5组	20	15	16	75	80
对比例3组	20	13	15	65	75
						对照组	20	12	2	60	70

     与对照组相比，实施例1-5组的解热效果、采食量、治疗效果均有不同程度的提高，其中实施例1-3效果提高幅度明显优于实施例4-5，其中实施例1效果最佳。实施例1-5之间的区别在于原辅料配比，和工艺参数不同，可见，只有合理的原辅料配比与合理的工艺参数有机结合，才能使药效达到最佳。实施例1-3与对比例3组相比，疗效有显著提高，对比例3主料仅为对乙酰氨基酚和氟尼辛葡甲胺，可见本发明的配方将中西药相结合，可有效结合两者的优势，使药效得到增强。

Claims (5)

1.复方对乙酰氨基酚注射液，其特征在于：主要由下述重量配比的原辅料制成：29份对乙酰氨基酚、11份氟尼辛葡甲胺、25份聚乙二醇200、21份聚乙二醇400、23份无水乙醇、9份丙二醇、17份泊洛沙姆188、0.02份依地酸钙钠、0.05份亚硫酸钠、0.03份亚硫酸氢钠、1100份注射用水。

2.复方对乙酰氨基酚注射液，其特征在于：主要由下述重量配比的原辅料制成：24-32份对乙酰氨基酚、8-13份氟尼辛葡甲胺、14-22份黄芩、10-16份菊花、8-15份柴胡、0.3-0.6份吐温80、1.5-2.2份苯甲醇、2.1-2.5份聚山梨酯80、22-28份聚乙二醇200、16-24份聚乙二醇400、20-27份无水乙醇、7-11份丙二醇、15-21份泊洛沙姆188、0.01-0.04份依地酸钙钠、0.04-0.06份亚硫酸钠、0.02-0.04份亚硫酸氢钠、800-1200份注射用水。

3.如权利要求2所述的复方对乙酰氨基酚注射液，其特征在于：具体制备方法如下：

黄芩预处理：取黄芩粉碎至100目，加入黄芩质量8-12倍的水，用600-800w的微波提取10-30min，过滤得第一次滤液和第一次滤渣，将第一次滤渣加入第一次滤渣质量8-10倍的水以600-800w的微波提取6-15min，过滤得第二次滤液和第二次滤渣，合并第一次滤液和第二次滤液得黄芩提取液，于40-60℃调pH值至1-2，将黄芩提取液加热至75-85℃保温20-40min，静置12h，过滤收集沉淀，沉淀依次用水、体积分数50-60%乙醇、体积分数85-95%乙醇洗涤，真空干燥得黄芩提取粉末；取黄芩提取粉末，加入适量的蒸馏水，加入黄芩提取粉末质量0.2%的活性炭，80℃保温30min，然后煮沸 5min，冷却抽滤，得黄芩预处理液备用；

菊花预处理:取菊花绞碎，加入菊花体积10-14倍的体积分数60-80%乙醇浸提10-14h，抽滤，滤液减压浓缩，蒸去乙醇，3000r/min离心10-30min，取上清液，加入吐温80混匀，得菊花预处理液备用；

柴胡预处理：取柴胡粉碎至100目，于60-90℃条件下，用5-12倍柴胡质量的石油醚回流提取1-2h，滤过，取滤渣；滤渣中加入滤渣质量10-15倍的体积分数65-85%乙醇超声浸提4-6h，重复两次，合并两次所得滤液，减压浓缩至滤液原体积的1/8-1/12，冷冻干燥得柴胡提取物；将苯甲醇、聚山梨酯80混匀，将柴胡提取物溶解于苯甲醇-聚山梨酯80的复合溶剂中，得柴胡预处理液备用；

对乙酰氨基酚预处理：将聚乙二醇200、聚乙二醇400、无水乙醇、丙二醇混匀得复合溶剂，将对乙酰氨基酚加入复合溶剂中，超声溶解20-40min，得对乙酰氨基酚预处理液；

氟尼辛葡甲胺预处理：将泊洛沙姆188与泊洛沙姆188质量3-5倍的注射用水混匀后，加热至60-80℃，得复合溶剂，将氟尼辛葡甲胺加入复合溶剂中充分溶解，得氟尼辛葡甲胺预处理液；

将黄芩预处理液、菊花预处理液、柴胡预处理液、对乙酰氨基酚预处理液、氟尼辛葡甲胺预处理液、依地酸钙钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠依次加入高压均质机处理10-20min，均质压力控制在25-40Mpa；均质后调pH值至7.0-7.3；添加注射用水，再经孔径为0.05-0.10mm的微孔膜过滤，过滤操作压差控制在0.10-0.15Mpa，过滤后分装灌封灭菌即得。

4.如权利要求2所述的复方对乙酰氨基酚注射液，其特征在于：主要由下述重量配比的原辅料制成：29份对乙酰氨基酚、11份氟尼辛葡甲胺、20份黄芩、14份菊花、13份柴胡、0.4份吐温80、1.9份苯甲醇、2.2份聚山梨酯80、25份聚乙二醇200、21份聚乙二醇400、23份无水乙醇、9份丙二醇、17份泊洛沙姆188、0.02份依地酸钙钠、0.05份亚硫酸钠、0.03份亚硫酸氢钠、1100份注射用水。

5.如权利要求4所述的复方对乙酰氨基酚注射液，其特征在于：具体制备方法如下：

黄芩预处理：取黄芩粉碎至100目，加入黄芩质量11倍的水，用750w的微波提取20min，过滤得第一次滤液和第一次滤渣，将第一次滤渣加入第一次滤渣质量9倍的水以700w的微波提取12min，过滤得第二次滤液和第二次滤渣，合并第一次滤液和第二次滤液得黄芩提取液，于50℃调pH值至1.5，将黄芩提取液加热至80℃保温30min，静置12h，过滤收集沉淀，沉淀依次用水、体积分数55%乙醇、体积分数90%乙醇洗涤，真空干燥得黄芩提取粉末；取黄芩提取粉末，加入适量的蒸馏水，加入黄芩提取粉末质量0.2%的活性炭，80℃保温30min，然后煮沸 5min，冷却抽滤，得黄芩预处理液备用；

菊花预处理:取菊花绞碎，加入菊花体积12倍的体积分数70%乙醇浸提12h，抽滤，滤液减压浓缩，蒸去乙醇，3000r/min离心20min，取上清液，加入吐温80混匀，得菊花预处理液备用；

柴胡预处理：取柴胡粉碎至100目，于80℃条件下，用9倍柴胡质量的石油醚回流提取1.5h，滤过，取滤渣；滤渣中加入滤渣质量13倍的体积分数75%乙醇超声浸提5h，重复两次，合并两次所得滤液，减压浓缩至滤液原体积的1/10，冷冻干燥得柴胡提取物；将苯甲醇、聚山梨酯80混匀，将柴胡提取物溶解于苯甲醇-聚山梨酯80的复合溶剂中，得柴胡预处理液备用；

对乙酰氨基酚预处理：将聚乙二醇200、聚乙二醇400、无水乙醇、丙二醇混匀得复合溶剂，将对乙酰氨基酚加入复合溶剂中，超声溶解30min，得对乙酰氨基酚预处理液；

氟尼辛葡甲胺预处理：将泊洛沙姆188与泊洛沙姆188质量4倍的注射用水混匀后，加热至70℃，得复合溶剂，将氟尼辛葡甲胺加入复合溶剂中充分溶解，得氟尼辛葡甲胺预处理液；

将黄芩预处理液、菊花预处理液、柴胡预处理液、对乙酰氨基酚预处理液、氟尼辛葡甲胺预处理液、依地酸钙钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠依次加入高压均质机处理15min，均质压力控制在30Mpa；均质后调pH值至7.2；添加注射用水，再经孔径为0.07mm的微孔膜过滤，过滤操作压差控制在0.13Mpa，过滤后分装灌封灭菌即得。