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CN103450224A - 一种头孢噻利δ3异构体的制备方法 - Google Patents

一种头孢噻利δ3异构体的制备方法 Download PDF

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CN103450224A
CN103450224A CN2013103862814A CN201310386281A CN103450224A CN 103450224 A CN103450224 A CN 103450224A CN 2013103862814 A CN2013103862814 A CN 2013103862814A CN 201310386281 A CN201310386281 A CN 201310386281A CN 103450224 A CN103450224 A CN 103450224A
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CN
China
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wincef
isomer
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acetonitrile
water
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Application number
CN2013103862814A
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English (en)
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董爱军
黄文姝
魏晓亮
于河舟
梁志敏
胡雪冰
罗志冬
林海
刘九知
王虹
郭凤尧
郑静
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NORTHEAST PHARMACEUTICAL GROUP CO Ltd
Original Assignee
NORTHEAST PHARMACEUTICAL GROUP CO Ltd
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Abstract

一种应用于化合物制备领域中的头孢噻利Δ3异构体的制备方法，所述方法包括如下步骤：（1）将头孢噻利或其药学上可接受的盐在碱溶液存在的条件下反应，得到反应液；所述方法还包括步骤（2）：将步骤（1）得到的反应液用稀酸调节pH值至3-8；所述方法还包括步骤（3）：将步骤（2）得到的反应液进行浓缩，将浓缩液进行反相高效液相色谱分离,得到头孢噻利Δ3异构体馏分；所述方法还包括步骤（4）：将步骤（3）得到的头孢噻利Δ3异构体馏分进行干燥，得到头孢噻利Δ3异构体；所述的头孢噻利或其药学上可接受的盐选自头孢噻利、硫酸头孢噻利、盐酸头孢噻利中的一种或几种。该发明原料易得、操作简单、反应条件温和、反应步骤少、成品纯度高、反应时间短和所用的仪器设备应用广泛、整个制备分离工艺过程稳定、重现性好。

Description

一种头孢噻利Δ3异构体的制备方法
技术领域
本发明涉及化合物制备领域中的一种头孢噻利Δ3异构体的制备方法。
背景技术
头孢类抗生素具有高效、抗菌谱广等优势。硫酸头孢噻利（CefoselisSulfate）为第四代头孢菌素类抗生素，由日本藤泽药品公司和美国强生公司共同研制开发，1998年在日本上市。与第三代头孢菌素相比，其增强了抗革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、厌氧菌的活性及对β-内酰胺酶的稳定性，显著改善了对金葡球菌和绿脓杆菌等活性。临床研究表明，静脉注射硫酸头孢噻利后，血药浓度高、半衰期长，在人体内分布广泛，不良反应发生率较低，上述研究结果表明硫酸头孢噻利在治疗全身感染方面是一个非常有效的抗菌药，其市场前景非常看好。在该类抗生素的研究和技术评价中，需要重点关注原料药的合成以及质量控制，特别是杂质研究。硫酸头孢噻利可能产生的异构体杂质主要为头孢噻利Δ3异构体。
头孢噻利Δ3异构体的化学名称为：5-氨基-2-[[-7-[（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（甲氧亚氨基）乙酰胺基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]辛-3-烯-3-基]-1-（2-羟乙基）-1氢-吡唑鎓羧酸内盐，其结构式如说明书附图1所示。为了保证用药的安全与可靠，需对可能产生的异构体杂质进行充分的研究，并在此基础上结合安全性研究数据制订合理的质量控制方案，但目前利用全合成的方法很难得到头孢噻利Δ3异构体，而且目前对制备该杂质的方法鲜有报道，这影响了对硫酸头孢噻利原料与制剂产品的进一步开发与研究，所以如何能够制备得到头孢噻利Δ3异构体，且制备方法原料易得、操作简单、反应条件温和是目前丞待解决的新课题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种头孢噻利Δ3异构体的制备方法，该方法原料易得、操作简单、反应条件温和、反应步骤少和成品纯度高。
本发明的目的是这样实现的：一种头孢噻利Δ3异构体的制备方法，所述方法包括如下步骤：（1）将头孢噻利或其药学上可接受的盐在碱溶液存在的条件下反应，得到反应液；所述方法还包括步骤（2）：将步骤（1）得到的反应液用稀酸调节pH值至3-8；所述方法还包括步骤（3）：将步骤（2）得到的反应液进行浓缩，将浓缩液进行反相高效液相色谱分离,得到头孢噻利Δ3异构体馏分；所述方法还包括步骤（4）：将步骤（3）得到的头孢噻利Δ3异构体馏分进行干燥，得到头孢噻利Δ3异构体；所述的头孢噻利或其药学上可接受的盐选自头孢噻利、硫酸头孢噻利、盐酸头孢噻利中的一种或几种；所述的碱溶液为碱的水溶液，所述的碱选自碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐中的一种或几种，所述碱金属氢氧化物选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾中的一种或几种，所述的碱金属碳酸盐选自碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾中的一种或几种、所述的碱金属碳酸氢盐选自碳酸氢钠、碳酸氢锂、碳酸氢钾中的一种或几种；所述碱溶液的浓度为0.01-2摩尔/升，所述的头孢噻利或其药学上可接受的盐的质量（g）与碱溶液的体积（ml）比为1：10-500，所述反应的温度为10℃-60℃，所述反应的时间为5分钟-360分钟；所述的反相高效液相色谱的吸附剂为十八烷基硅烷键和硅胶，分离洗脱剂为水与乙腈的混合溶剂，所述水与乙腈的体积比为85:15-98:2；所述的干燥为冷冻干燥；所述的稀酸选自稀硫酸、稀盐酸中的一种或几种，所述稀酸的浓度为0.01-2摩尔/升。
本发明的要点在于一种头孢噻利Δ3异构体的制备方法。其药学原理是：（1）经过大量试验发现，头孢噻利在碱性条件下稳定性差，在较温和的条件下，可发生双键的转位，生成头孢噻利Δ3异构体。（2）利用反相高效液相色谱可以很好地对反应液进行分离纯化，得到头孢噻利Δ3异构体馏份。（3）采用冷冻干燥技术可以很好的保证头孢噻利Δ3异构体成品的稳定性及纯度。
一种头孢噻利Δ3异构体的制备方法与现有技术相比，具有原料易得、操作简单、反应条件温和、反应步骤少、成品纯度高、反应时间短和所用的仪器设备应用广泛、整个制备分离工艺过程稳定、重现性好等优点，将广泛的应用于化合物制备领域中。
附图说明
下面结合附图及实施例对本发明进行详细说明。
图1是头孢噻利Δ3异构体的结构式图。
图2是对实施例一经过调节pH值后的反应液进行检测的高效液相色谱图。
图3是对实施例一的头孢噻利Δ3异构体馏分进行检测的高效液相色谱图。
图4是对实施例一的头孢噻利Δ3异构体冻干粉进行检测的高效液相色谱图。
图5是对实施例一的反应液进行反相高效液相色谱制备分离的色谱图。
具体实施方式
以下实施例将有助于对本发明的了解，但这些实施例仅为了对本发明加以说明，本发明并不限于这些内容。
实施例一
（1）称取硫酸头孢噻利1g，加入2摩尔/升的NaOH水溶液10毫升，使溶解，在10℃条件下反应5分钟，得到反应液。
（2）用2摩尔/升的硫酸水溶液调节反应液pH值至3，对调节pH值后的反应液进行反相高效液相检测，吸附剂为5μm十八烷基硅烷键和硅胶，检测器为紫外检测器，检测波长为254nm，流动相为水与乙腈的混合溶剂，水与乙腈的体积比为92:8，色谱图参见图2，图中7.72分钟峰为头孢噻利Δ3异构体峰。
（3）将反应液进行浓缩，将2毫升浓缩液利用反相高效液相制备色谱进行分离，得到头孢噻利Δ3异构体馏分。反相高效液相制备色谱的吸附剂为10μm十八烷基硅烷键和硅胶，检测器为紫外检测器，检测波长为254nm，分离洗脱剂为水与乙腈的混合溶剂，水与乙腈的体积比为85：15，制备分离的色谱图参见图5，图中41分钟峰为头孢噻利Δ3异构体峰。对得到的头孢噻利Δ3异构体馏分采用反相高效液相色谱的方法进行检测，吸附剂为5μm十八烷基硅烷键和硅胶，检测器为紫外检测器，检测波长为254nm，流动相为水与乙腈的混合溶剂，水与乙腈的体积比为92:8，色谱图参见图3，图中7.8分钟峰为头孢噻利Δ3异构体峰。
（4）头孢噻利Δ3异构体馏份采用冷冻干燥技术进行冷冻干燥，得到头孢噻利Δ3异构体冻干粉79mg。对得到的头孢噻利Δ3异构体冻干粉采用反相高效液相色谱的方法进行检测，吸附剂为5μm十八烷基硅烷键和硅胶，检测器为紫外检测器，检测波长为254nm，流动相为水与乙腈的混合溶剂，水与乙腈的体积比为92:8，检测结果显示头孢噻利Δ3异构体冻干粉的纯度为99.2%，色谱图参见图4，图中7.2分钟峰为头孢噻利Δ3异构体峰。冷冻干燥的具体步骤和条件如下：①致冷：-45℃；②冷冻：-45℃，1小时；③升温：-45℃～-25℃，1小时；-25℃，1小时；-25℃～-20℃，1小时；-20℃，8小时；-20℃～-15℃，3小时；-15℃，3小时；-15℃～0℃，3小时；0℃～25℃，3小时；④保温：25℃，1小时。
头孢噻利Δ3异构体结构确证数据如下：
白色絮状粉末（冷冻干燥）。
HR-ESI-MS[M]+m/z522.117，其分子式为C19H22N8O6S2。
UVλmax（水）253.40nm，λmax（0.1M HCl）253.40nm。
IR在3400～3000cm-1，3200～2500cm-1，1759cm-1，1624cm-1，1036cm-1，1105cm-1，865cm-1有吸收。
1H-NMR中给出14组峰，从高场到低场积分比为2:3:1:2:2:1:1:1:1:1:2:2:1:1，δ4.186～4.387（2H,m）、δ4.976～5.261(2H,dd,J=16.2Hz)、δ4.012(1H,s)、δ5.297(1H,d,J=3.6Hz)、δ3.622(2H,br.s)、δ5.357(1H,d,J=3.6Hz)、δ3.828(3H,s)、δ5.853(1H,d,J=3.0Hz)、δ6.777(1H,s)、δ6.232(1H,s)、δ8.080(1H,d,J=3.0Hz)、δ7.200(2H,s)、δ7.338(2H,s)、δ9.509(1H,s)。
13C-NMR可知该化合物有19个碳原子，δ45～65共7个饱和碳，δ90～155共8个不饱和碳，δ160～170共4个可能的羰基碳，其中δ46.71、δ52.48、δ58.37的3个碳为-CH2，δ52.90、δ53.35、δ59.49、δ91.22、δ109.23、δ116.92、δ139.46的7个碳为-CH，δ61.97,为-CH3。δ122.06,δ142.64,δ149.13,δ153.14,δ161.66,δ162.84,δ166.86,δ168.38为8个季碳。
实施例二
（1）称取硫酸头孢噻利1g，加入1摩尔/升的NaOH水溶液260毫升，使溶解，在30℃条件下反应100分钟，得到反应液。
（2）用1摩尔/升的硫酸水溶液调节反应液pH值至6，对调节pH值后的反应液进行反相高效液相检测，吸附剂为5μm十八烷基硅烷键和硅胶，检测器为紫外检测器，检测波长为254nm，流动相为水与乙腈的混合溶剂，水与乙腈的体积比为92:8，确认头孢噻利Δ3异构体峰。
（3）将反应液进行浓缩，将20毫升浓缩液利用反相高效液相制备色谱进行分离，得到头孢噻利Δ3异构体馏分。反相高效液相制备色谱的吸附剂为10μm十八烷基硅烷键和硅胶，检测器为紫外检测器，检测波长为254nm，分离洗脱剂为水与乙腈的混合溶剂，水与乙腈的体积比为90：10。对得到的头孢噻利Δ3异构体馏分采用反相高效液相色谱的方法进行检测，吸附剂为5μm十八烷基硅烷键和硅胶，检测器为紫外检测器，检测波长为254nm，流动相为水与乙腈的混合溶剂，水与乙腈的体积比为92:8。
（4）头孢噻利Δ3异构体馏份采用冷冻干燥技术进行冷冻干燥，得到头孢噻利Δ3异构体冻干粉82mg。对得到的头孢噻利Δ3异构体冻干粉采用反相高效液相色谱的方法进行检测，吸附剂为5μm十八烷基硅烷键和硅胶，检测器为紫外检测器，检测波长为254nm，流动相为水与乙腈的混合溶剂，水与乙腈的体积比为92:8，检测结果显示头孢噻利Δ3异构体冻干粉的纯度为99.0%。冷冻干燥的具体步骤和条件如下：①致冷：-45℃；②冷冻：-45℃，1小时；③升温：-45℃～-25℃，1小时；-25℃，1小时；-25℃～-20℃，1小时；-20℃，8小时；-20℃～-15℃，3小时；-15℃，3小时；-15℃～0℃，3小时；0℃～25℃，3小时；④保温：25℃，1小时。
实施例三
（1）称取硫酸头孢噻利1g，加入0.01摩尔/升的NaOH水溶液500毫升，使溶解，在60℃条件下反应360分钟，得到反应液。
（2）用0.01摩尔/升的硫酸水溶液调节反应液pH值至8，对调节pH值后的反应液进行反相高效液相检测，吸附剂为5μm十八烷基硅烷键和硅胶，检测器为紫外检测器，检测波长为254nm，流动相为水与乙腈的混合溶剂，水与乙腈的体积比为92:8，确认头孢噻利Δ3异构体峰。
（3）将反应液进行浓缩，将20毫升浓缩液利用反相高效液相制备色谱进行分离，得到头孢噻利Δ3异构体馏分。反相高效液相制备色谱的吸附剂为10μm十八烷基硅烷键和硅胶，检测器为紫外检测器，检测波长为254nm，分离洗脱剂为水与乙腈的混合溶剂，水与乙腈的体积比为98：2。对得到的头孢噻利Δ3异构体馏分采用反相高效液相色谱的方法进行检测，吸附剂为5μm十八烷基硅烷键和硅胶，检测器为紫外检测器，检测波长为254nm，流动相为水与乙腈的混合溶剂，水与乙腈的体积比为92:8。
（4）头孢噻利Δ3异构体馏份采用冷冻干燥技术进行冷冻干燥，得到头孢噻利Δ3异构体冻干粉83mg。对得到的头孢噻利Δ3异构体冻干粉采用反相高效液相色谱的方法进行检测，吸附剂为5μm十八烷基硅烷键和硅胶，检测器为紫外检测器，检测波长为254nm，流动相为水与乙腈的混合溶剂，水与乙腈的体积比为92:8，检测结果显示头孢噻利Δ3异构体冻干粉的纯度为99.0%。冷冻干燥的具体步骤和条件如下：①致冷：-45℃；②冷冻：-45℃，1小时；③升温：-45℃～-25℃，1小时；-25℃，1小时；-25℃～-20℃，1小时；-20℃，8小时；-20℃～-15℃，3小时；-15℃，3小时；-15℃～0℃，3小时；0℃～25℃，3小时；④保温：25℃，1小时。
实施例四
（1）称取头孢噻利1g，加入1摩尔/升的NaOH水溶液230毫升，使溶解，在30℃条件下反应160分钟，得到反应液。
（2）用1摩尔/升的盐酸水溶液调节反应液pH值至7，对调节pH值后的反应液进行反相高效液相检测，吸附剂为5μm十八烷基硅烷键和硅胶，检测器为紫外检测器，检测波长为254nm，流动相为水与乙腈的混合溶剂，水与乙腈的体积比为92:8，确认头孢噻利Δ3异构体峰。
（3）将反应液进行浓缩，将20毫升浓缩液利用反相高效液相制备色谱进行分离，得到头孢噻利Δ3异构体馏分。反相高效液相制备色谱的吸附剂为10μm十八烷基硅烷键和硅胶，检测器为紫外检测器，检测波长为254nm，分离洗脱剂为水与乙腈的混合溶剂，水与乙腈的体积比为18：1。对得到的头孢噻利Δ3异构体馏分采用反相高效液相色谱的方法进行检测，吸附剂为5μm十八烷基硅烷键和硅胶，检测器为紫外检测器，检测波长为254nm，流动相为水与乙腈的混合溶剂，水与乙腈的体积比为92:8。
（4）头孢噻利Δ3异构体馏份采用冷冻干燥技术进行冷冻干燥，得到头孢噻利Δ3异构体冻干粉95mg。对得到的头孢噻利Δ3异构体冻干粉采用反相高效液相色谱的方法进行检测，吸附剂为5μm十八烷基硅烷键和硅胶，检测器为紫外检测器，检测波长为254nm，流动相为水与乙腈的混合溶剂，水与乙腈的体积比为92:8，检测结果显示头孢噻利Δ3异构体冻干粉的纯度为99.2%。冷冻干燥的具体步骤和条件如下：①致冷：-45℃；②冷冻：-45℃，1小时；③升温：-45℃～-25℃，1小时；-25℃，1小时；-25℃～-20℃，1小时；-20℃，8小时；-20℃～-15℃，3小时；-15℃，3小时；-15℃～0℃，3小时；0℃～25℃，3小时；④保温：25℃，1小时。
实施例五
（1）称取硫酸头孢噻利1g，加入1.5摩尔/升的KOH水溶液100毫升，使溶解，在20℃条件下反应300分钟，得到反应液。
（2）用1.5摩尔/升的硫酸水溶液调节反应液pH值至5，对调节pH值后的反应液进行反相高效液相检测，吸附剂为5μm十八烷基硅烷键和硅胶，检测器为紫外检测器，检测波长为254nm，流动相为水与乙腈的混合溶剂，水与乙腈的体积比为92:8，确认头孢噻利Δ3异构体峰。
（3）将反应液进行浓缩，将20毫升浓缩液利用反相高效液相制备色谱进行分离，得到头孢噻利Δ3异构体馏分。反相高效液相制备色谱的吸附剂为10μm十八烷基硅烷键和硅胶，检测器为紫外检测器，检测波长为254nm，分离洗脱剂为水与乙腈的混合溶剂，水与乙腈的体积比为36：1。对得到的头孢噻利Δ3异构体馏分采用反相高效液相色谱的方法进行检测，吸附剂为5μm十八烷基硅烷键和硅胶，检测器为紫外检测器，检测波长为254nm，流动相为水与乙腈的混合溶剂，水与乙腈的体积比为92:8。
（4）头孢噻利Δ3异构体馏份采用冷冻干燥技术进行冷冻干燥，得到头孢噻利Δ3异构体冻干粉82mg。对得到的头孢噻利Δ3异构体冻干粉采用反相高效液相色谱的方法进行检测，吸附剂为5μm十八烷基硅烷键和硅胶，检测器为紫外检测器，检测波长为254nm，流动相为水与乙腈的混合溶剂，水与乙腈的体积比为92:8，检测结果显示头孢噻利Δ3异构体冻干粉的纯度为99.2%。冷冻干燥的具体步骤和条件如下：①致冷：-45℃；②冷冻：-45℃，1小时；③升温：-45℃～-25℃，1小时；-25℃，1小时；-25℃～-20℃，1小时；-20℃，8小时；-20℃～-15℃，3小时；-15℃，3小时；-15℃～0℃，3小时；0℃～25℃，3小时；④保温：25℃，1小时。
实施例六
（1）称取硫酸头孢噻利1g，加入0.05摩尔/升的LiOH水溶液300毫升，使溶解，在50℃条件下反应20分钟，得到反应液。
（2）用0.05摩尔/升的盐酸水溶液调节反应液pH值至4，对调节pH值后的反应液进行反相高效液相检测，吸附剂为5μm十八烷基硅烷键和硅胶，检测器为紫外检测器，检测波长为254nm，流动相为水与乙腈的混合溶剂，水与乙腈的体积比为92:8，确认头孢噻利Δ3异构体峰。
（3）将反应液进行浓缩，将20毫升浓缩液利用反相高效液相制备色谱进行分离，得到头孢噻利Δ3异构体馏分。反相高效液相制备色谱的吸附剂为10μm十八烷基硅烷键和硅胶，检测器为紫外检测器，检测波长为254nm，分离洗脱剂为水与乙腈的混合溶剂，水与乙腈的体积比为42：1。对得到的头孢噻利Δ3异构体馏分采用反相高效液相色谱的方法进行检测，吸附剂为5μm十八烷基硅烷键和硅胶，检测器为紫外检测器，检测波长为254nm，流动相为水与乙腈的混合溶剂，水与乙腈的体积比为92:8。
（4）头孢噻利Δ3异构体馏份采用冷冻干燥技术进行冷冻干燥，得到头孢噻利Δ3异构体冻干粉78mg。对得到的头孢噻利Δ3异构体冻干粉采用反相高效液相色谱的方法进行检测，吸附剂为5μm十八烷基硅烷键和硅胶，检测器为紫外检测器，检测波长为254nm，流动相为水与乙腈的混合溶剂，水与乙腈的体积比为92:8，检测结果显示头孢噻利Δ3异构体冻干粉的纯度为99.0%。冷冻干燥的具体步骤和条件如下：①致冷：-45℃；②冷冻：-45℃，1小时；③升温：-45℃～-25℃，1小时；-25℃，1小时；-25℃～-20℃，1小时；-20℃，8小时；-20℃～-15℃，3小时；-15℃，3小时；-15℃～0℃，3小时；0℃～25℃，3小时；④保温：25℃，1小时。
实施例七
（1）称取硫酸头孢噻利1g，加入2摩尔/升的Na2CO3水溶液20毫升，使溶解，在10℃条件下反应150分钟，得到反应液。
（2）用2摩尔/升的硫酸水溶液调节反应液pH值至3，对调节pH值后的反应液进行反相高效液相检测，吸附剂为5μm十八烷基硅烷键和硅胶，检测器为紫外检测器，检测波长为254nm，流动相为水与乙腈的混合溶剂，水与乙腈的体积比为92:8，确认头孢噻利Δ3异构体峰。
（3）将反应液进行浓缩，将5毫升浓缩液利用反相高效液相制备色谱进行分离，得到头孢噻利Δ3异构体馏分。反相高效液相制备色谱的吸附剂为10μm十八烷基硅烷键和硅胶，检测器为紫外检测器，检测波长为254nm，分离洗脱剂为水与乙腈的混合溶剂，水与乙腈的体积比为85：15。对得到的头孢噻利Δ3异构体馏分采用反相高效液相色谱的方法进行检测，吸附剂为5μm十八烷基硅烷键和硅胶，检测器为紫外检测器，检测波长为254nm，流动相为水与乙腈的混合溶剂，水与乙腈的体积比为92:8。
（4）头孢噻利Δ3异构体馏份采用冷冻干燥技术进行冷冻干燥，得到头孢噻利Δ3异构体冻干粉95mg。对得到的头孢噻利Δ3异构体冻干粉采用反相高效液相色谱的方法进行检测，吸附剂为5μm十八烷基硅烷键和硅胶，检测器为紫外检测器，检测波长为254nm，流动相为水与乙腈的混合溶剂，水与乙腈的体积比为92:8，检测结果显示头孢噻利Δ3异构体冻干粉的纯度为99.0%。冷冻干燥的具体步骤和条件如下：①致冷：-45℃；②冷冻：-45℃，1小时；③升温：-45℃～-25℃，1小时；-25℃，1小时；-25℃～-20℃，1小时；-20℃，8小时；-20℃～-15℃，3小时；-15℃，3小时；-15℃～0℃，3小时；0℃～25℃，3小时；④保温：25℃，1小时。
实施例八
（1）称取硫酸头孢噻利1g，加入0.5摩尔/升的K2CO3水溶液500毫升，使溶解，在60℃条件下反应100分钟，得到反应液。
（2）用0.5摩尔/升的硫酸水溶液调节反应液pH值至8，对调节pH值后的反应液进行反相高效液相检测，吸附剂为5μm十八烷基硅烷键和硅胶，检测器为紫外检测器，检测波长为254nm，流动相为水与乙腈的混合溶剂，水与乙腈的体积比为92:8，确认头孢噻利Δ3异构体峰。
（3）将反应液进行浓缩，将20毫升浓缩液利用反相高效液相制备色谱进行分离，得到头孢噻利Δ3异构体馏分。反相高效液相制备色谱的吸附剂为10μm十八烷基硅烷键和硅胶，检测器为紫外检测器，检测波长为254nm，分离洗脱剂为水与乙腈的混合溶剂，水与乙腈的体积比为98：2。对得到的头孢噻利Δ3异构体馏分采用反相高效液相色谱的方法进行检测，吸附剂为5μm十八烷基硅烷键和硅胶，检测器为紫外检测器，检测波长为254nm，流动相为水与乙腈的混合溶剂，水与乙腈的体积比为92:8。
（4）头孢噻利Δ3异构体馏份采用冷冻干燥技术进行冷冻干燥，得到头孢噻利Δ3异构体冻干粉100mg。对得到的头孢噻利Δ3异构体冻干粉采用反相高效液相色谱的方法进行检测，吸附剂为5μm十八烷基硅烷键和硅胶，检测器为紫外检测器，检测波长为254nm，流动相为水与乙腈的混合溶剂，水与乙腈的体积比为92:8，检测结果显示头孢噻利Δ3异构体冻干粉的纯度为99.2%。冷冻干燥的具体步骤和条件如下：①致冷：-45℃；②冷冻：-45℃，1小时；③升温：-45℃～-25℃，1小时；-25℃，1小时；-25℃～-20℃，1小时；-20℃，8小时；-20℃～-15℃，3小时；-15℃，3小时；-15℃～0℃，3小时；0℃～25℃，3小时；④保温：25℃，1小时。
实施例九
（1）称取硫酸头孢噻利1g，加入2摩尔/升的NaHCO3水溶液20毫升，使溶解，在10℃条件下反应300分钟，得到反应液。
（2）用2摩尔/升的硫酸水溶液调节反应液pH值至3，对调节pH值后的反应液进行反相高效液相检测，吸附剂为5μm十八烷基硅烷键和硅胶，检测器为紫外检测器，检测波长为254nm，流动相为水与乙腈的混合溶剂，水与乙腈的体积比为92:8，确认头孢噻利Δ3异构体峰。
（3）将反应液进行浓缩，将5毫升浓缩液利用反相高效液相制备色谱进行分离，得到头孢噻利Δ3异构体馏分。反相高效液相制备色谱的吸附剂为10μm十八烷基硅烷键和硅胶，检测器为紫外检测器，检测波长为254nm，分离洗脱剂为水与乙腈的混合溶剂，水与乙腈的体积比为85：15。对得到的头孢噻利Δ3异构体馏分采用反相高效液相色谱的方法进行检测，吸附剂为5μm十八烷基硅烷键和硅胶，检测器为紫外检测器，检测波长为254nm，流动相为水与乙腈的混合溶剂，水与乙腈的体积比为92:8。
（4）头孢噻利Δ3异构体馏份采用冷冻干燥技术进行冷冻干燥，得到头孢噻利Δ3异构体冻干粉65mg。对得到的头孢噻利Δ3异构体冻干粉采用反相高效液相色谱的方法进行检测，吸附剂为5μm十八烷基硅烷键和硅胶，检测器为紫外检测器，检测波长为254nm，流动相为水与乙腈的混合溶剂，水与乙腈的体积比为92:8，检测结果显示头孢噻利Δ3异构体冻干粉的纯度为99.1%。冷冻干燥的具体步骤和条件如下：①致冷：-45℃；②冷冻：-45℃，1小时；③升温：-45℃～-25℃，1小时；-25℃，1小时；-25℃～-20℃，1小时；-20℃，8小时；-20℃～-15℃，3小时；-15℃，3小时；-15℃～0℃，3小时；0℃～25℃，3小时；④保温：25℃，1小时。
实施例十
（1）称取硫酸头孢噻利1g，加入0.5摩尔/升的KHCO3水溶液500毫升，使溶解，在60℃条件下反应100分钟，得到反应液。
（2）用0.5摩尔/升的盐酸水溶液调节反应液pH值至8，对调节pH值后的反应液进行反相高效液相检测，吸附剂为5μm十八烷基硅烷键和硅胶，检测器为紫外检测器，检测波长为254nm，流动相为水与乙腈的混合溶剂，水与乙腈的体积比为92:8，确认头孢噻利Δ3异构体峰。
（3）将反应液进行浓缩，将20毫升浓缩液利用反相高效液相制备色谱进行分离，得到头孢噻利Δ3异构体馏分。反相高效液相制备色谱的吸附剂为10μm十八烷基硅烷键和硅胶，检测器为紫外检测器，检测波长为254nm，分离洗脱剂为水与乙腈的混合溶剂，水与乙腈的体积比为98：2。对得到的头孢噻利Δ3异构体馏分采用反相高效液相色谱的方法进行检测，吸附剂为5μm十八烷基硅烷键和硅胶，检测器为紫外检测器，检测波长为254nm，流动相为水与乙腈的混合溶剂，水与乙腈的体积比为92:8。
（4）头孢噻利Δ3异构体馏份采用冷冻干燥技术进行冷冻干燥，得到头孢噻利Δ3异构体冻干粉62mg。对得到的头孢噻利Δ3异构体冻干粉采用反相高效液相色谱的方法进行检测，吸附剂为5μm十八烷基硅烷键和硅胶，检测器为紫外检测器，检测波长为254nm，流动相为水与乙腈的混合溶剂，水与乙腈的体积比为92:8，检测结果显示头孢噻利Δ3异构体冻干粉的纯度为99.2%。冷冻干燥的具体步骤和条件如下：①致冷：-45℃；②冷冻：-45℃，1小时；③升温：-45℃～-25℃，1小时；-25℃，1小时；-25℃～-20℃，1小时；-20℃，8小时；-20℃～-15℃，3小时；-15℃，3小时；-15℃～0℃，3小时；0℃～25℃，3小时；④保温：25℃，1小时。
实施例十一
不同的碱对反应结果的影响：
（1）分别称取硫酸头孢噻利1g，分别加入1摩尔/升的碱水溶液250毫升（碱的选择情况见表1），使溶解，在30℃条件下反应120分钟，得到反应液。
（2）用1摩尔/升的硫酸水溶液分别调节反应液pH值至6，对调节pH值后的反应液进行反相高效液相检测，吸附剂为5μm十八烷基硅烷键和硅胶，检测器为紫外检测器，检测波长为254nm，流动相为水与乙腈的混合溶剂，水与乙腈的体积比为92:8，确认头孢噻利Δ3异构体峰。
（3）分别将反应液进行浓缩，将20毫升浓缩液利用反相高效液相制备色谱进行分离，得到头孢噻利Δ3异构体馏分。反相高效液相制备色谱的吸附剂为10μm十八烷基硅烷键和硅胶，检测器为紫外检测器，检测波长为254nm，分离洗脱剂为水与乙腈的混合溶剂，水与乙腈的体积比为95：5。对得到的头孢噻利Δ3异构体馏分采用反相高效液相色谱的方法进行检测，吸附剂为5μm十八烷基硅烷键和硅胶，检测器为紫外检测器，检测波长为254nm，流动相为水与乙腈的混合溶剂，水与乙腈的体积比为92:8。
（4）头孢噻利Δ3异构体馏份采用冷冻干燥技术进行冷冻干燥，得到头孢噻利Δ3异构体冻干粉，冻干粉的重量情况见表1。对得到的头孢噻利Δ3异构体冻干粉采用反相高效液相色谱的方法进行检测，吸附剂为5μm十八烷基硅烷键和硅胶，检测器为紫外检测器，检测波长为254nm，流动相为水与乙腈的混合溶剂，水与乙腈的体积比为92:8，检测结果显示的头孢噻利Δ3异构体冻干粉的纯度情况见表1。冷冻干燥的具体步骤和条件如下：①致冷：-45℃；②冷冻：-45℃，1小时；③升温：-45℃～-25℃，1小时；-25℃，1小时；-25℃～-20℃，1小时；-20℃，8小时；-20℃～-15℃，3小时；-15℃，3小时；-15℃～0℃，3小时；0℃～25℃，3小时；④保温：25℃，1小时。
表1选用不同的碱对反应结果的影响
Figure BDA0000374013590000151
实施例十二
（1）称取硫酸头孢噻利1g，加入0.5摩尔/升的NaOH和0.5摩尔/升的NaHCO3水溶液各250毫升，使溶解，在40℃条件下反应100分钟，得到反应液。
（2）用0.5摩尔/升的盐酸水溶液调节反应液pH值至6，对调节pH值后的反应液进行反相高效液相检测，吸附剂为5μm十八烷基硅烷键和硅胶，检测器为紫外检测器，检测波长为254nm，流动相为水与乙腈的混合溶剂，水与乙腈的体积比为92:8，确认头孢噻利Δ3异构体峰。
（3）将反应液进行浓缩，将20毫升浓缩液利用反相高效液相制备色谱进行分离，得到头孢噻利Δ3异构体馏分。反相高效液相制备色谱的吸附剂为10μm十八烷基硅烷键和硅胶，检测器为紫外检测器，检测波长为254nm，分离洗脱剂为水与乙腈的混合溶剂，水与乙腈的体积比为92：8。对得到的头孢噻利Δ3异构体馏分采用反相高效液相色谱的方法进行检测，吸附剂为5μm十八烷基硅烷键和硅胶，检测器为紫外检测器，检测波长为254nm，流动相为水与乙腈的混合溶剂，水与乙腈的体积比为92:8。
（4）头孢噻利Δ3异构体馏份采用冷冻干燥技术进行冷冻干燥，得到头孢噻利Δ3异构体冻干粉62mg。对得到的头孢噻利Δ3异构体冻干粉采用反相高效液相色谱的方法进行检测，吸附剂为5μm十八烷基硅烷键和硅胶，检测器为紫外检测器，检测波长为254nm，流动相为水与乙腈的混合溶剂，水与乙腈的体积比为92:8，检测结果显示头孢噻利Δ3异构体冻干粉的纯度为99.0%。冷冻干燥的具体步骤和条件如下：①致冷：-45℃；②冷冻：-45℃，1小时；③升温：-45℃～-25℃，1小时；-25℃，1小时；-25℃～-20℃，1小时；-20℃，8小时；-20℃～-15℃，3小时；-15℃，3小时；-15℃～0℃，3小时；0℃～25℃，3小时；④保温：25℃，1小时。

Claims (10)

1.一种头孢噻利Δ3异构体的制备方法，其特征在于：所述方法包括如下步骤：（1）将头孢噻利或其药学上可接受的盐在碱溶液存在的条件下反应，得到反应液。
2.根据权利要求1所述的一种头孢噻利Δ3异构体的制备方法，其特征在于：所述方法还包括步骤（2）：将步骤（1）得到的反应液用稀酸调节pH值至3-8。
3.根据权利要求1或2所述的一种头孢噻利Δ3异构体的制备方法，其特征在于：所述方法还包括步骤（3）：将步骤（2）得到的反应液进行浓缩，将浓缩液进行反相高效液相色谱分离,得到头孢噻利Δ3异构体馏分。
4.根据权利要求1或3所述的一种头孢噻利Δ3异构体的制备方法，其特征在于：所述方法还包括步骤（4）：将步骤（3）得到的头孢噻利Δ3异构体馏分进行干燥，得到头孢噻利Δ3异构体。
5.根据权利要求1所述的一种头孢噻利Δ3异构体的制备方法，其特征在于：所述的头孢噻利或其药学上可接受的盐选自头孢噻利、硫酸头孢噻利、盐酸头孢噻利中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的一种头孢噻利Δ3异构体的制备方法，其特征在于：所述的碱溶液为碱的水溶液，所述的碱选自碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐中的一种或几种，所述碱金属氢氧化物选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾中的一种或几种，所述的碱金属碳酸盐选自碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾中的一种或几种、所述的碱金属碳酸氢盐选自碳酸氢钠、碳酸氢锂、碳酸氢钾中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的一种头孢噻利Δ3异构体的制备方法，其特征在于：所述碱溶液的浓度为0.01-2摩尔/升，所述的头孢噻利或其药学上可接受的盐的质量与碱溶液的体积比为1：10-500，所述反应的温度为10℃-60℃，所述反应的时间为5分钟-360分钟。
8.根据权利要求1或3所述的一种头孢噻利Δ3异构体的制备方法，其特征在于：所述的反相高效液相色谱的吸附剂为十八烷基硅烷键和硅胶，分离洗脱剂为水与乙腈的混合溶剂，所述水与乙腈的体积比为85:15-98:2。
9.根据权利要求1或4所述的一种头孢噻利Δ3异构体的制备方法，其特征在于：所述的干燥为冷冻干燥。
10.根据权利要求1或2所述的一种头孢噻利Δ3异构体的制备方法，其特征在于：所述的稀酸选自稀硫酸、稀盐酸中的一种或几种，所述稀酸的浓度为0.01-2摩尔/升。
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