CN103450218A - 作为crth2受体拮抗剂的吲哚类三并环衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及通式（Ⅰ）所示的作为CRTH2受体拮抗剂的吲哚类三并环衍生物，其药学上可接受的盐，及其异构体：其中X1、X2、X3、X4、X5、
Y、Z、R1a、R1b、R2、R3、R4和n如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防与CRTH2活性相关的疾病的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及作为CRTH2受体拮抗剂的吲哚类三并环衍生物，其药学上可接受的盐及其立体异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及这些化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备治疗和/或预防与CRTH2活性相关的疾病的药物中的应用。
背景技术
CRTH2是G蛋白偶联的化学引诱剂受体，在Th2细胞、嗜酸性粒细胞上表达。在过敏性疾病，如哮喘、过敏性鼻炎、遗传性过敏皮炎和过敏性结膜炎中已观察到Th2-极化。Th2细胞通过产生Th2细胞因子，如IL-4、IL-5和IL-3来调节过敏性疾病。在过敏性疾病中，这些Th2细胞因子直接或间接诱导了效应细胞，如嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的迁移、激活、触发和延长的存活。
PGD2（前列腺素D2），CRTH2的配基，在过敏性疾病中，是由肥大细胞和其它重要的效应细胞产生的。在人细胞中，PGD2通过CRTH2诱导了Th2细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性的迁移和激活。因而，抑制CRTH2和PGD2结合的拮抗剂对治疗过敏性疾病，如哮喘、过敏性鼻炎、遗传性过敏皮炎和过敏性结膜炎应该有用。
此外，几个系列的实验证据证明了嗜酸性粒细胞在鼻窦炎和Churg-Strauss综合症中的作用。在这些病人的组织里，能够观察到肥大细胞与嗜酸性粒细胞共同定位。这表明肥大细胞产生的PGD2诱导了嗜酸性粒细胞的募集。因而，CRTH2受体拮抗剂对治疗其他的嗜酸性粒细胞相关的疾病，如Churg-Strauss综合症和鼻窦炎也是有用的。由于CRTH2在嗜碱性粒细胞上的高水平表达，CRTH2受体拮抗剂对治疗某些嗜碱性粒细胞相关的疾病，如嗜碱性白血病、慢性风疹和嗜碱性白细胞增多也是有用的。
雷马曲班（Ramatroban）作为血栓烷A2受体拮抗剂上市，具有极强的血小板活化作用，对CRTH2受体的拮抗作用弱，其选择性差，主要不良反应为紫斑、凝血酶原时间/活化部分凝血活酶时间延长、皮下出血。
MK-7246是公开号为US20090286825公开的三并环化合物，对CRTH2有抑制活性，但PK不好，半衰期不够长，药效持续时间短。
因此目前市场上缺乏有效的CRTH2拮抗活性的药物，需要开发高选择性、高活性、结构新颖的化合物，优化理化性质，提高成药性。
发明内容
本发明要解决的技术问题是，提供一种吲哚类三并环衍生物的CRTH2受体拮抗剂。
本发明的技术方案如下：
通式（Ⅰ）所示的化合物，其药学上可接受的盐，及其立体异构体：
其中，X1、X2、X3和X4分别独立地为N或C(R5)；
X5为-O-，-S(O)m-或-N(R6)-；
当
为N-时，
为C＝；当
为C＝时，
为N-；
当
为N-时，R1a和R1b分别独立地为氢原子、氰基、硝基、羧基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基、C2-6炔基、R1a和R1b与其相连的碳原子一起形成C3-6环烷基或3-6元杂环烷基、或R1a和R1b形成羰基；
当为C＝时，R1a和R1b分别独立地为氢原子、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、卤素原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基C1-6烷基、卤代C3-8环烷基C1-6烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-8环烷基硫基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、二(C1-6烷基)胺基甲酰基、或R1a和R1b与其相连的碳原子一起形成C3-6环烷基或3-6元杂环烷基；
为N-时，Y为-(C(R7aR7b))p-或-CR7a=CR7a-；
Z为-S(O)m-，-S(O)mN(R6)-，-C(O)-，-C(O)O-或-C(O)N(R6)-；
R2为氢原子、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基，C2-6炔基或卤代苄基；
R3为-(C(R5R6))pR3a，其中R3a为6-14元芳基、苯并C3-8环烷基、苯并3-8元杂环烷基、5-14元杂芳基或3-8元杂环烷基，所述的6-14元芳基、苯并C3-8环烷基、苯并3-8元杂环烷基、5-14元杂芳基或3-8元杂环烷基可任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基或C2-6炔基；
R4为-OR4a、-C(O)OR4a、-C(O)N(R4a)2、-C(O)NHC(O)R4a、四氮唑基或-C(O)NHS(O)2R4a；
R4a为氢，C1-6烷基，C3-8环烷基，3-8元杂环烷基，6-14元芳基，5-14元杂芳基或C2-6烯基；
R5为氢原子、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基C1-6烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基、C2-6炔基、C1-6烷硫基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基胺基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、二(C1-6烷基)胺基甲酰基、二(C1-6烷基)胺基磺酰基、C1-6烷氧羰基或C1-6烷基羰氧基；
R6为氢原子，C1-6烷基，C3-8环烷基，3-8元杂环烷基，C2-6烯基或C2-6炔基；
R7a和R7b分别独立地为氢原子、卤素原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，所述的C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基和C2-6炔基可任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子；
m为0，1或2；
n为0，1，2，3或4；
p为0，1，2，3，4，5或6。
本发明优选的技术方案为：
其中，X1、X2、X3和X4分别独立地为N或C(R5)；
X5为-O-，-S(O)m-或-N(R6)-；
当
为N-时，
为C＝；当
为C＝时，
为N-；
当
为N-时，R1a和R1b分别独立地为氢原子、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、R1a和R1b与其相连的碳原子一起形成C3-6环烷基或3-6元杂环烷基、或R1a和R1b形成羰基；
当
为C＝时，R1a和R1b分别独立地为氢原子、氰基、氨基、卤素原子、C1-6烷基、C3-8环 烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基C1-6烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基、C2-6炔基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、二(C1-6烷基)胺基甲酰基或R1a和R1b与其相连的碳原子一起形成C3-6环烷基或3-6元杂环烷基；
Z为-S(O)m-，-S(O)mN(R6)-，-C(O)-或-C(O)N(R6)-；
R2为氢原子，C1-6烷基，C3-6环烷基，3-6元杂环烷基，C2-6烯基，C5-8环烯基或卤代苄基；
R3为-(C(R5R6))pR3a，其中R3a为6-14元芳基、苯并C3-8环烷基、5-14元杂芳基或3-8元杂环烷基，所述的6-14元芳基、苯并C3-8环烷基、5-14元杂芳基或3-8元杂环烷基可任选被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基或C3-8环烷基；
R4为-C(O)OR4a、-C(O)N(R4a)2、-C(O)NHC(O)R4a或四氮唑基；
R4a为氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，3-6元杂环烷基，6-14元芳基，5-14元杂芳基或C2-6烯基；
R5为氢原子、羧基、氰基、氨基、卤素原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基C1-6烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基、C2-6炔基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基胺基甲酰基、二(C1-6烷基)胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基磺酰胺基、C1-6烷基胺基磺酰基或二(C1-6烷基)胺基磺酰基；
R6为氢原子，C1-6烷基，C3-6环烷基，3-6元杂环烷基或C2-6烯基；
R7a和R7b分别独立地为氢原子、卤素原子、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述的C1-6烷基和C3-6环烷基可任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子；
m为0，1或2；
n为1，2或3；
p为0，1，2，3或4。
本发明优选的技术方案为：
其中，X1、X2、X3和X4分别独立地为N或C(R5)；
X5为-O-，-S(O)m-或-N(R6)-；
当
为N-时，
为C＝；当
为C＝时，
为N-；
当
为N-时，R1a和R1b分别独立地为氢原子、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、R1a和R1b与其相连的碳原子一起形成C3-6环烷基或3-6元杂环烷基、或R1a和R1b形成羰基；
当
为C＝时，R1a和R1b分别独立地为氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C2-6 烯基、C2-6炔基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基或R1a和R1b与其相连的碳原子一起形成C3-6环烷基或3-6元杂环烷基；
为C＝时，Y为-(C(R7aR7b))p-或-S-(C(R7aR7b))p-，
为N-时，Y为-(C(R7aR7b))p-；
Z为-S(O)m-或-C(O)-；
R2为氢原子，C1-6烷基，C3-6环烷基，3-6元杂环烷基或卤代苄基；
R3为-(C(R5R6))pR3a，其中R3a为6-14元芳基或苯并C3-8环烷基，所述的6-14元芳基和苯并C3-8环烷基可任选被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
R4为-C(O)OR4a或四氮唑基；
R4a为氢，C1-6烷基或C3-6环烷基；
R5为氢原子、卤素原子、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基C1-6烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基磺酰胺基、C1-6烷基胺基甲酰基或C1-6烷基酰胺基；
R6为氢原子，C1-6烷基，C3-6环烷基，3-6元杂环烷基或C2-6烯基；
R7a和R7b分别独立地为氢原子、卤素原子或C1-6烷基，所述的C1-6烷基可任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子；
m为0，1或2；
n为1或2；
p为0，1，2或3。
本发明优选的技术方案为：
其中，X1、X2、X3和X4分别独立地为N或C(R5)；
X5为-O-，-S(O)m-或-N(R6)-；
当
为N-时，
为C＝；当
为C＝时，
为N-；
R1a和R1b分别独立地为氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基或R1a和R1b与其相连的碳原子一起形成C3-6环烷基或3-6元杂环烷基；
Y为-(C(R7aR7b))p-；
Z为-S(O)2-或-C(O)-；
R2为氢原子，C1-6烷基，C3-6环烷基，3-6元杂环烷基或卤代苄基；
R3为-(C(R5R6))pR3a，其中R3a为6-10元芳基，所述的6-10元芳基可任选被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氨基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤 代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
R4为-C(O)OH；
R5为氢原子、卤素原子、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基磺酰胺基、C1-6烷基胺基甲酰基或C1-6烷基酰胺基；
R6为氢原子或C1-6烷基；
R7a和R7b分别独立地为氢原子、氟原子、三氟甲基或C1-6烷基；
m为0，1或2；
n为1；
p为0，1或2。
本发明优选的技术方案为：
其中，X1、X2、X3和X4分别独立地为N或C(R5)；
X5为-O-，-S(O)m-或-N(R6)-；
当
为N-时，
为C＝；当
为C＝时，
为N-；
R1a和R1b分别独立地为氢原子或C1-6烷基；
Y为-CH2-；
Z为-S(O)2-或-C(O)-；
R2为氢原子，C1-4烷基，环丙烷基，环丁烷基或4-氟苄基；
R3为-(C(R5R6))pR3a，其中R3a为6-10元芳基，所述的6-10元芳基可任选被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R4为-C(O)OH；
R5为氢原子、卤素原子、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基磺酰胺基或C1-6烷基酰胺基；
R6为氢原子或C1-4烷基；
m为0，1或2；
n为1；
p为0或1。
本发明优选的技术方案为：
其中，X1、X2、X3和X4分别独立地为N或C(R5)；
X5为-O-，-S(O)m-或-N(R6)-；
当
为N-时，
为C＝；当
为C＝时，
为N-；
R1a和R1b分别独立地为氢原子；
Y为-CH2-；
Z为-S(O)2-或-C(O)-；
R2为氢原子，C1-4烷基，环丙烷基或4-氟苄基；
R3为-(C(R5R6))pR3a，其中R3a为苯基，所述的苯基可任选被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-4烷基或三氟甲基；
R4为-C(O)OH；
R5为氢原子、卤素原子或C1-4烷基；
R6为氢原子或C1-4烷基；
m为0，1或2；
n为1；
p为0或1。
本发明优选的技术方案为：
其中，X1、X2、X3和X4分别独立地为N或C(R5)；
X5为-O-，-S(O)m-或-N(R6)-；
当
为N-时，
为C＝；当
为C＝时，
为N-；
R1a和R1b分别独立地为氢原子；
Y为-CH2-；
Z为-S(O)2-或-C(O)-；
R2为氢原子，甲基，环丙烷基或4-氟苄基；
R3为-(C(R5R6))pR3a，其中R3a为苯基，所述的苯基可被氟原子取代；
R4为-C(O)OH；
R5为氢原子，氟原子或甲基；
R6为氢原子或甲基；
m为0，1或2；
n为1；
p为0或1。
本发明还提供了通式（I）所示化合物的立体异构体，如通式（Ⅱ）所示的化合物，及其药学上可接受的盐：
其中，X1、X2、X3、X4、X5、Y、Z、R1a、R1b、R2、R3、R4和n如前文所定义。
利用以下定义对本发明进行描述，具体定义方式包括但不限于以下描述。
本发明所述的“卤素原子”包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
本发明所述的“C1-6烷基”指含有1-6个碳原子的烷烃去除一个氢原子衍生的直链或支链的烷基，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。本发明所述的“C1-4烷基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述“羟基C1-6烷基”指一至多个羟基取代C1-6烷基所衍生的基团，包括甲醇、乙醇、乙二醇、正丙醇、异丙醇、丙三醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、2-甲基-1,2-二丙醇、戊醇、1,2-戊二醇、2-甲基-2-丁醇、己醇等，所述“C1-6烷基”如前文所定义。
本发明所述的“C3-8环烷基”为含有3-8个碳原子的环状烷基，具体实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、1-甲基环丙基、1-戊基环丙基、1,2-二乙基环丁基、1-甲基环丁基、1-丁基环丁基、1,3-二甲基环丁基、1-甲基环戊基、1-丁基环戊基、1-甲基环己基、1-乙基环戊基等。
本发明所述的“C3-8环烷基C1-6烷基”为一个至多个C3-8环烷基取代C1-6烷基所衍生的基团，所述“C3-8环烷基”、“C1-6烷基”如前文所定义。
本发明所述的“卤代C1-6烷基”指一至多个“卤素”原子取代“C1-6烷基”所衍生的基团，所述“卤素”和“C1-6烷基”如前文所定义。
本发明所述的“C2-6烯基”是指含有双键的碳原子数为2-6的直链或支链的烯基，具体实例包括但不限于：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、3-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯 基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,4-二甲基-2-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基、1,3-丁二烯基、1,4-戊二烯基、1,4-己二烯基、1,3,5-己三烯基等。
本发明所述的“C5-8环烯基”指碳原子数为5-8的环状烯基，其双键位于环内，具体实例包括但不限于：
等。
本发明所述的“C2-6炔基”是指含有三键的碳原子数为2-6的直链或支链的炔基，具体实例包括但不限于：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1,1-二甲基-2-丁炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、1,2-二甲基-3-丁炔基、2,2-二甲基-3-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基、1-乙基-1-甲基-2-丙炔基等。
本发明所述的“C1-6烷氧基”指“C1-6烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团，如甲氧基、乙氧基、丙基氧基、异丙基氧基、丁基氧基、异丁基氧基、叔丁基氧基、仲丁基氧基、戊基氧基、新戊基氧基、己基氧基等。
本发明所述的“卤代C3-8环烷基C1-6烷基”为一个至多个卤代C3-8环烷基取代C1-6烷基所衍生的基团，所述“C3-8环烷基”、“C1-6烷基”如前文所定义。
本发明所述的“卤代C1-6烷氧基”指一至多个“卤素”原子取代“C1-6烷氧基”所衍生的基团，所述“卤素”和“C1-6烷氧基”如前文所定义。
本发明所述的“C1-6烷硫基”是指C1-6烷基通过硫原子(-S-)与其它部分相连接所衍生的基团，即C1-6烷基-S-，所述“C1-6烷基”如前文所述。
本发明所述的“C3-8环烷基硫基”指C3-8环烷基通过硫原子(-S-)与其他部分相连接所衍生的基团，即C3-8环烷基-S-，所述“C3-8环烷基”如前文所述。
本发明所述的“C1-6烷基胺基”指一个C1-6烷基取代氨基中的一个氢原子所衍生的基团，即C1-6烷基-NH-，所述“C1-6烷基”如前文所述。本发明所述的“C1-4烷基胺基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“二(C1-6烷基)胺基”指两个C1-6烷基分别取代氨基中的两个氢原子所衍生的基团，即(C1-6烷基)2-N-，所述“C1-6烷基”如前文所述。本发明所述的“二(C1-4烷基)胺基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C1-6烷基胺基甲酰基”指C1-6烷基胺基通过羰基-C(O)-与其它部分相连接所衍生的基团，即(C1-6烷基)NHC(O)-，所述“C1-6烷基”如前文所述。
本发明所述的“C1-6烷基酰胺基”指C1-6烷基通过酰胺基-C(O)NH-与其它部分相连接所衍生的基团，即(C1-6烷基)C(O)NH-，所述“C1-6烷基”如前文所述。本发明所述的“C1-4烷基酰胺基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“二(C1-6烷基)胺基甲酰基”指二(C1-6烷基)胺基通过羰基-C(O)-与其它部分相连接所衍生的基团，即(C1-6烷基)2NC(O)-，所述“二(C1-6烷基)胺基”如前文所述。
本发明所述的“C1-6烷基羰基”是指C1-6烷基通过羰基-C(O)-与其它部分相连接所衍生的基团，即C1-6烷基-C(O)-，所述“C1-6烷基”如前文所述。
本发明所述的“C1-6烷基磺酰基”指C1-6烷基通过磺酰基(-SO2-)与其它部分相连接所衍生的基团，即(C1-6烷基)S(O)2-，所述“C1-6烷基”如前文所述。
本发明所述的“C1-6烷基胺基磺酰基”指以“C1-6烷基-NHSO2-”方式连接所衍生的基团，即(C1-6烷基)NHS(O)2-，所述“C1-6烷基胺基”如前文所述。
本发明所述的“C1-6烷基磺酰胺基”指一个C1-6烷基磺酰基取代氨基中的一个氢原子所衍生的基团，即(C1-6烷基)S(O)2NH-，所述“C1-6烷基磺酰基”如前文所述。本发明所述的“C1-4烷基磺酰胺基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“二(C1-6烷基)胺基磺酰基”指二(C1-6烷基)胺基通过磺酰基-SO2-与其它部分相连接所衍生的基团，即(C1-6烷基)2NS(O)2-，所述“C1-6烷基”如前文所述。
本发明所述的“C1-6烷氧羰基”指C1-6烷氧基通过-C(O)-与其它部分相连接所衍生的基团， 即(C1-6烷基)OC(O)-，所述“C1-6烷氧基”如前文所述。
本发明所述的“C1-6烷基羰氧基”指C1-6烷基通过羰氧基-C(O)O-与其它部分相连接所衍生的基团，即(C1-6烷基)C(O)O-，所述“C1-6烷基”如前文所述。
本发明所述的“6-14元芳基”是指环原子全部为碳原子的6-14元环状芳香基团，包括6-8元单环芳基和8-14元稠环芳基。
6-8元单环芳基是指全部不饱和的芳基，具体实例包括但不限于：苯基、环辛四烯基等。
8-14元稠环芳基是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的，为全部不饱和的芳香环的稠环基团，包括8-14元全部不饱和稠环芳基，具体实例包括但不限于：萘、菲等。
所述的“6-10元芳基”是指环原子为6-10元的上述单环芳基或稠环芳基。
本发明所述的“苯并C3-8环烷基”指苯环与C3-8环烷基彼此共用两个相邻的碳原子所形成部分不饱和的稠环基团，所述“C3-8环烷基”如前文所述。
本发明所述的“3-8元杂环烷基”指C3-8环烷基中的一至多个碳原子被S、O、N或C(O)原子取代所衍生的基团，所述“C3-8环烷基”如前文所述。本发明所述的“3-6元杂环烷基”指上述实例中的含有3-6个环原子的具体实例。
本发明所述的“苯并3-8元杂环烷基”指苯环与3-8元杂环烷基彼此共用两个相邻的原子所形成部分不饱和的稠环基团，所述“3-8元杂环烷基”如前文所述。
本发明所述的“5-14元杂芳基”，是指含有5-14个环原子（其中至少含有一个杂原子）的不饱和的具有芳香性的环状基团，包括5-8元单杂芳基、6-14元稠杂芳基，所述的杂原子有氮、氧和硫等，环上的碳原子、氮原子和硫原子可以被氧代。
5-8元单杂芳基是指芳香性的含有杂原子的环状基团，具体实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、1,4-二氧杂环己二烯基、2H-1,2-噁嗪基、4H-1,2-噁嗪基、6H-1,2-噁嗪基、4H-1,3-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、4H-1,4-噁嗪基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,3,4-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚三烯基、氮杂环庚三烯基、1,3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基等。
6-14元稠杂芳基，是指含有6-14个环原子（其中至少含有一个杂原子）由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的不饱和的具有芳香性的稠环结构，具体实例包括但不限于：苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、 喹唑啉基、喹喔啉基、酚嗪基、喋啶基、嘌呤基、萘啶基等。
本发明所述的“C1-6杂烷基”指C1-6烷基中的一至多个碳原子被S、O、N或C(O)原子替换所衍生的基团，所述“C1-6烷基”如前文所述。
本发明优选的化合物：
本发明更优选的化合物：
本发明的通式(Ⅰ)化合物可以采用下述流程中描述的方法和/或本领域普通技术人员已知的其它技术来合成，但不仅限于以下方法。
(1)中间体1的制备
将5当量NaBH4溶于乙醇-水中，然后滴加1当量原料1的乙醇溶液，体系加热回流反应数小时。反应完毕将溶剂旋干，用反相制备色谱纯化，得到中间体1。
(2)中间体2的制备
干燥的反应瓶中，加入1当量中间体1，以吡啶为溶剂，加入2当量对甲苯磺酰氯，低温搅拌反应过夜。向体系中加入冰水，用稀盐酸调节至中性，乙酸乙酯萃取，将有机相旋干，柱层析，得到中间体2。
(3)中间体3的制备
将1当量中间体2，2当量原料2，加入到DMF中，低温反应数小时。将溶剂旋干，直接用于下一步反应。
(4)中间体4的制备
将1当量中间体3溶于二氯甲烷和环氧丙烷，2小时内在低温条件下缓慢加入溶有1.2当量NBS的二氯甲烷溶液，滴加完毕，低温条件下继续反应然后缓慢将体系升温。向体系中加入四氢呋喃稀释，加入10%的NaOH溶液调节至碱性。分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，浓缩得到中间体4。
(5)中间体5的制备
将约5当量萘加入到干燥的THF中，加入5当量金属Na，室温搅拌反应，将1当量中间体4的THF溶液滴加到体系中，反应数小时。加水淬灭，加入稀盐酸酸化，乙酸乙酯洗涤水相，弃去有机相。水相中加入氢氧化钠调节至碱性，乙酸乙酯萃取干燥，旋干，制备色谱分离得到中间体5。
(6)中间体6的制备
干燥的反应瓶中，加入二氯甲烷，1当量中间体5，2当量原料3，以吡啶为碱，冰浴下反应数小时。加冰水淬灭，碳酸氢钠调节至碱性，乙酸乙酯萃取。浓缩有机相，制备色谱纯化得到中间体6。
(7)中间体7的制备
干燥的反应瓶中，将1当量中间体6溶于DMF，加入1.5当量无机碱例如K2CO3，冰浴下缓慢加入1.2当量原料4，TLC监测反应结束。向体系中加水，乙酸乙酯萃取，水洗涤，干燥，制备色谱分离得到中间体7。
(8)式I化合物的制备
干燥的反应瓶中，将1当量中间体7溶于DMF，加入2当量无机碱例如碳酸铯，2当量原料5，室温过夜反应。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，水洗涤有机相，干燥，旋干，制备色谱分离得到式I化合物。
上反应方程式中的X1、X2、X3、X4、X5、
Y、Z、R1a、R1b、R2、R3、R4和n如前文所定义。
本发明所述立体异构体包括所有旋光异构体、非对映异构体、几何异构体和互变异构体， 式(I)的化合物包含一种或多种不对称中心，并由此能够作为消旋体和外消旋混合物、单对映体、非对映异构体混合物和单非对映异构体混合物存在。一些本发明描述的化合物包含烯烃双健，并且除非特别指明，意在包括E几何异构体和Z几何异构体。一些本发明描述的化合物可以存在不同的氢连接点，被称为互变异构体。此实例可以为酮及其烯醇形式，称为酮-烯醇互变异构体。式(I)的化合物包括单个互变异构体及其混合物。本发明意在包含式(I)的化合物所有此类异构形式。所述异构体可以通过标准分离技术和立体化学控制合成获得充分纯度异构体。
本发明上述任一化合物药学上可接受的盐包括碱金属盐，如钠盐、钾盐、锂盐等；碱土金属盐，如钙盐、镁盐等；其他金属盐，如铝盐、铁盐、锌盐、铜盐、镍盐、钴盐等；无机碱盐，如铵盐；有机碱盐，如叔辛基胺盐、二苄基胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、N,N’-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基-苯乙基胺盐、哌嗪盐、四甲基胺盐、三(羟甲基)胺基甲烷盐；当本发明的化合物为碱性时，可以由包括无机酸和有机酸在内的药学上可接受的无毒酸制备盐，此类酸包括：氢卤酸盐，如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等；无机酸盐，如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；低级烷磺酸盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐、对苯磺酸盐等；有机酸盐，如醋酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等；氨基酸盐，如甘氨酸盐、三甲基甘氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐等。为了避免疑问，可能有一个、两个或三个成盐阳离子，但这取决于羧基官能团的数量以及所述阳离子的价数。对于本领域专业人员来说显而易见的是，本发明化合物的药学上可接受的盐可以在该化合物的游离羧基处等形成，可以通过常规方法制得。
本发明所述的“药物制剂”，是指包括含有活性成分，即本发明式(Ⅰ)化合物，其药学上可接受的盐或其立体异构体与一种或多种药用载体制成临床上使用的常规药物制剂，可以口服或肠胃外给药等方式施用于需要这种治疗的患者。如口服制剂（如片剂、颗粒、胶囊、糖浆等）、注射剂、吸入剂、舌下给药制剂、油膏、洗剂、鼻用制剂、喷雾剂、经皮吸收制剂、直肠给药制剂、软膏剂或凝胶剂等。这些制剂可以通过常规方法，添加药用载体如赋形剂、黏合剂、增湿剂、崩解剂、增稠剂等制备而成。
本发明还提供了通式(Ⅰ)所示的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体在制备治疗和/或预防与CRTH2活性相关的疾病的药物中的应用，与CRTH2活性相关的疾病选自哮喘、过敏性鼻炎、过敏性皮炎、过敏性结膜炎、Churg-Strauss综合症、鼻窦炎、嗜碱性白血病、慢性风疹、嗜碱性白细胞增多、牛皮癣、湿疹、炎症性的肠疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、 关节炎或慢性阻塞性肺病。
本发明所述的“治疗”，是指减轻、改善、消除或减少与疾病或病症相关的征兆和症状。
本发明所述的“预防”，是指防止或延迟疾病或病症的发生或发展、或者防止或延迟与此疾病或病症相关的征兆或症状。
本发明还提供了包含通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体和一种或多种治疗活性物质的药物组合物，所述治疗活性物质选自TNF-α抑制剂、COX-1/COX-2抑制剂、COX-2抑制剂、糖皮质激素、白介素的灭活抗体、趋化因子受体调节剂、组胺H1受体拮抗剂/抗组胺剂、白三烯D4受体拮抗剂、白三烯拮抗剂、LTD4拮抗剂、VLA-4拮抗剂、皮质类固醇、皮质类固醇类似物、β2-激动剂、茶碱、白三烯生物合成抑制剂、环氧酶-2抑制剂、磷酸二酯酶Ⅳ型抑制剂、阿片类镇痛药、抗凝血剂、β-阻断剂、β-肾上腺素能激动剂、血管紧张素转化酶抑制剂或HMG-CoA还原酶抑制剂。
以下通过体外药理活性实验进一步阐述本发明化合物的有益效果，但不应将此理解为本发明的化合物仅具有下列有益效果。
实验例1本发明化合物的体外药理活性
供试品：
本发明化合物，按照实施例方法制备；
对照药：雷马曲班：市购，杭州瑞德化工有限公司。
实验方法：本实验通过钙流检测方法完成。实验方法如下：
准确称取供试品，加入DMSO溶解，充分混匀，配成50mM。然后用pH7.4的20mM的HEPES（羟乙基哌嗪乙硫磺酸）缓冲液稀释到50μM，化合物最高浓度为10000nM，再3倍一系列稀释，连续稀释10个浓度，备用。
FLIPR检测（实时荧光成像分析）
在384黑色微孔板中加入20μl含20000个CHO-K1/CRTH2/Gα15细胞溶液，37℃，5%CO2孵育18h后加入20μl
Calcium4assay kit（试剂盒）中的染色剂，再加入10μl化合物溶液，然后37℃孵育60min，室温孵育15min。在20秒内加入激动剂PGD2（前列腺素D2）EC80浓度下的PGD2HEPES缓冲液，检测21-120秒的荧光值。
数据处理
ΔRFU（相对荧光强度）=21-120秒的最大的荧光值减去1-20秒的荧光值的平均值。
抑制率={1-(ΔRFU化合物-ΔRFU背景)/(ΔRFU激动剂对照-ΔRFU背景)}×100
根据抑制率计算每个化合物的IC50值(即阻断PGD2在EC80浓度下所诱导CRTH2受体活化50%所需要的待测化合物的浓度)。
实验结果和结论：
表1本发明化合物对CRTH2的拮抗作用
| 供试品 | IC50（nM） |
| 雷马曲班 | 10300 |
| 化合物1 | 3.4 |
| 化合物12 | 9.54 |
由上表对比结果可知，本申请化合物对CRTH2受体的拮抗作用远好于雷马曲班，具有突出的实质性特点和显著的进步。
实验例2体内药理活性测定（口服给药）
供试品本发明化合物，按照实施例方法制备。
实验方法本实验通过OVA诱导小鼠哮喘模型验证化合物对小鼠哮喘的治疗作用。
雌性BALB/c小鼠适应环境后，按体重随机分为空白对照组、模型组及给药组。动物分组、给药剂量及给药体积详见表2。模型组和给药组于第1、14天腹腔注射OVA（卵清蛋白）溶液（含20μg OVA和2mg硫酸铝钾）0.1mL/只致敏，空白对照组注射PBS（磷酸缓冲液）。第28、29、30天连续雾化吸入1%OVA激发30min，空白对照组用PBS替代。第27、28、29、30、31天，动物口服给药及溶媒。空白对照组每天于吸入PBS前1h和吸入后7h给溶媒2次；模型组每天于吸入OVA激发前1h和激发后7h给溶媒2次；给药组每天于吸入OVA激发前1h和激发后7h给药2次。第32天，动物被处死，立即用0.5mL PBS（含1%FBS)经支气管灌洗肺部，再重复灌洗2次，合并灌洗液，离心，细胞以1.5mL PBS（含1%FBS)重悬。支气管肺泡灌洗液细胞计数。
表2动物给药表
表3口服给药对OVA诱导的BALB/c小鼠哮喘模型肺泡灌洗液细胞总数及分类的影响(×104/ml)（Mean±SEM）
#p<0.05,##p<0.01,模型组与空白对照组比较;*p<0.05,**p<0.01,化合物组与模型组比较。
结论：由表3可见，本申请化合物可显著减少白细胞总数，尤其可显著减少嗜酸性细胞的数目，对OVA诱导的小鼠哮喘炎症有很好的治疗作用。
实验例3大鼠PK评价试验
1．实验设计
2．供试品
对照药MK-7246，结构式如背景技术中描述，自制；
本发明化合物，按照实施例方法制备，用合适溶媒溶解。
3．设备
仪器设备：API4000LC-MS/MS
色谱柱：Agilent XDB C18(2.1×50mm,5μm)
4．血液采集
大鼠血液采集：固定动物，每个时间点前10min用水浴锅加热尾部，通过尾静脉采集100μl左右的血液，血液采集后放置到含有肝素钠抗凝管中。血液样品在4℃条件下8000rpm离心6min得到血浆样品，血浆必需在血液采集后的30min内制备。血浆测试前存放在-80℃冰箱内。
5．实验方法
（1）从冰箱中取出待测样品（-80℃），室温自然融化后涡旋5min；
（2）精密移取20μl样品至1.5ml离心管中；
（3）加入200μl内标溶液；
（4）涡旋5min后，离心5min（12000转/分钟）；
（5）精密移取60μl上清液加入140μl水，涡旋5min，通过LC-MS/MS进样分析。
6．数据处理方法
受试物（血浆样品）浓度使用AB SCIEX（上海爱博才思分析仪器贸易有限公司）公司的Analyst1.5.1输出结果。Microsoft Excel计算均值、标准差、变异系数等参数（Analyst1.5.1直接输出的不用计算），PK参数采用Pharsight Phoenix6.1软件计算。
7．实验结果与结论
表4本发明化合物在SD大鼠体内的半衰期结果
结论：与MK-7246相比，在大鼠体内通过IV的方式测定的本发明化合物半衰期比MK-7246长，药理活性持续时间长，可以更好的用于治疗与CRTH2活性相关的疾病，具有更好的临床应用前景。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1(S)-2-[3-(4-氟-N-甲基苯磺酰氨基)-3,4-二氢硫杂吡喃并[2,3-b]吲哚-9(2H)-基]乙酸（化合物1）的制备
（1）(S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙烷-1-醇的制备
将4.0g(106mmol)NaBH4溶于60mL75%的乙醇中，然后滴加5.0g(19.6mmol)L-色氨酸甲酯盐酸盐（溶于90mL75%的乙醇中），体系加热回流反应5小时。反应完毕将溶剂旋干，用反相制备色谱纯化，得到无色油状物1.9g，收率51.0%。
（2）(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)丙基4-甲基苯磺酸酯的制备
干燥的反应瓶中，加入1.64g(8.62mmol)(S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙烷-1-醇，15mL吡啶，3.38g(17.7mmol)对甲苯磺酰氯，0℃下搅拌反应过夜。向体系中加入冰水，用稀盐酸调节至中性，乙酸乙酯萃取，将有机相旋干，柱层析，得到白色固体2.4g，收率55.8%。
（3）(S)-S-3-(1H-吲哚-3-基)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)丙基硫代乙酸酯的制备
将1.9g(3.81mmol)(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)丙基4-甲基苯磺酸酯，866mg(7.58mmol)硫代乙酸钾，加入到6mL DMF中，70℃反应两小时。将溶剂旋干，直接用于下一步反应。
（4）(S)-N-[1-(1H-吲哚-3-基)-3-巯基丙烷-2-基]-4-甲基苯磺酰胺的制备
将上步得到的(S)-S-3-(1H-吲哚-3-基)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)丙基硫代乙酸酯溶于12mL水和3mL乙醇中，加入400mg(7.13mmol)KOH，加热回流反应1小时。冷却，加入稀盐酸酸化，乙酸乙酯萃取，干燥，旋干，所得产物直接用于下一步。
（5）(S)-4-甲基-N-(2,3,4,9-四氢硫杂吡喃并[2,3-b]吲哚-3-基)苯磺酰胺的制备
将上步得到的(S)-N-[1-(1H-吲哚-3-基)-3-巯基丙烷-2-基]-4-甲基苯磺酰胺溶于40mL二氯甲烷，加入20mL环氧丙烷，冷却至-78℃，2小时内缓慢加入溶有812mg(4.56mmol)NBS的二氯甲烷（68mL）溶液，滴加完毕，-78℃下继续反应两小时，之后在两小时内将体系升温至0℃。向体系中加入四氢呋喃稀释，加入10%的NaOH溶液调节至碱性。分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，浓缩得到淡红色固体840mg。以上三步收率61.4%。
（6）(S)-2,3,4,9-四氢硫杂吡喃并[2,3-b]吲哚-3-胺制备
将1.38g(10.8mmol)萘加入到5mL干燥的THF中，加入248mg(10.8mmol)金属Na，室温搅拌2小时，将(S)-4-甲基-N-(2,3,4,9-四氢硫杂吡喃并[2,3-b]吲哚-3-基)苯磺酰胺840mg(2.34mmol)的12mL THF溶液滴加到体系中，反应两小时。加水淬灭，加入稀盐酸酸化，乙酸乙酯洗涤水相，弃去有机相。水相中加入氢氧化钠调节至碱性，乙酸乙酯萃取4次，合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，旋干，制备色谱分离得到330mg白色固体，收率69.2%。（7）(S)-4-氟-N-(2,3,4,9-四氢硫杂吡喃并[2,3-b]吲哚-3-基)苯磺酰胺的制备
干燥的反应瓶中，加入10mL二氯甲烷，330mg(1.62mmol)(S)-2,3,4,9-四氢硫杂吡喃并[2,3-b]吲哚-3-胺，623mg(3.20mmol)对氟苯磺酰氯，256mg(3.24mmol)吡啶，冰浴下反应3小时。加冰水淬灭，碳酸氢钠调节至碱性，乙酸乙酯萃取。浓缩有机相，制备色谱纯化得到510mg白色固体，收率87.0%。
（8）(S)-4-氟-N-甲基-N-(2,3,4,9-四氢硫杂吡喃并[2,3-b]吲哚-3-基)苯磺酰胺的制备
干燥的反应瓶中，加入490mg(1.35mmol)(S)-4-氟-N-(2,3,4,9-四氢硫杂吡喃并[2,3-b]吲哚-3-基)苯磺酰胺，10mL DMF，279mg(2.02mmol)K2CO3，冰浴下缓慢加入250mg(1.76mmol)碘甲烷，反应两小时，经TLC监测反应结束。向体系中加水，乙酸乙酯萃取，水洗涤，干燥，制备色谱分离得到白色固体320mg，收率63.0%。
（9）(S)-2-[3-(4-氟-N-甲基苯磺酰氨基)-3,4-二氢硫杂吡喃并[2,3-b]吲哚-9(2H)-基]乙酸乙酯的制备
干燥的反应瓶中，加入320mg(0.85mmol)(S)-4-氟-N-甲基-N-(2,3,4,9-四氢硫杂吡喃并[2,3-b]吲哚-3-基)苯磺酰胺，10mL DMF，553mg(1.70mmol)碳酸铯，284mg(1.70mmol)溴乙酸乙酯，室温过夜反应。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，水洗涤有机相，干燥，旋干，制备色谱分离得到白色固体370mg，收率94.1%。
（10）(S)-2-[3-(4-氟-N-甲基苯磺酰氨基)-3,4-二氢硫杂吡喃并[2,3-b]吲哚-9(2H)-基]乙酸（化合物1）的制备
在反应瓶中加入130mg(0.28mmol)(S)-2-[3-(4-氟-N-甲基苯磺酰氨基)-3,4-二氢硫杂吡喃并[2,3-b]吲哚-9(2H)-基]乙酸乙酯，3mL THF，1mL甲醇，3mL水，加入59mg(1.40mmol)一水合氢氧化锂，室温搅拌过夜。后处理加水稀释，乙酸乙酯萃取，干燥，旋干，得到白色固体110mg(0.25mmol)，收率90.4%。
分子式：C20H19FN2O4S2LC-MS(M+H)：435.1
1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ:7.93(dd,2H),7.48(t,2H),7.27(d,1H),7.20(d,1H),7.02(t,1H),6.96(t,1H),4.74(d,1H),4.62(d,1H),4.45-4.34(m,1H),2.93(dd,2H),2.84(s,3H),2.69(d,1H),2.58(dd,1H).
实施例2(S)-2-[3-(4-氟-N-甲基苯磺酰氨基)-1,1-二氧代-3,4-二氢硫杂吡喃并[2,3-b]吲哚-9(2H)-基]乙酸（化合物2）的制备
（1）[(3S)-3-[[(4-氟苯基)磺酰基](甲基)氨基]-1,1-二氧代-3,4-二氢硫杂吡喃并[2,3-b]吲哚-9(2H)-基]乙酸乙酯的制备
将230mg(0.50mmol)(S)-2-[3-(4-氟-N-甲基苯磺酰氨基)-3,4-二氢硫杂吡喃并[2,3-b]吲哚-9(2H)-基]乙酸乙酯溶于10mL THF中，冰浴下加入300mg(1.74mmol)间氯过氧苯甲酸，0℃下反应两小时，加水稀释，碳酸氢钠中和，乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，制备色谱分离得到白色固体130mg(0.26mmol)，收率52.0%。
（2）(S)-2-[3-(4-氟-N-甲基苯磺酰氨基)-1,1-二氧代-3,4-二氢硫杂吡喃并[2,3-b]吲哚-9(2H)-基]乙酸的制备
在反应瓶中加入130mg(0.26mmol)[(3S)-3-[[(4-氟苯基)磺酰基](甲基)氨基]-1,1-二氧代-3,4-二氢硫杂吡喃并[2,3-b]吲哚-9(2H)-基]乙酸乙酯，3mL THF，1mL甲醇，3mL水，加入59mg(1.40mmol)一水合氢氧化锂，室温搅拌过夜。后处理加水稀释，乙酸乙酯萃取，干燥， 旋干，得到白色固体100mg，收率82.6%。
分子式：C20H19FN2O6S2LC-MS(M+H)：467.1
1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ:7.95-7.89(m,2H),7.59(d,1H),7.55-7.46(m,3H),7.36(t,1H),7.18(t,1H),5.12(d,1H),4.99(d,1H),4.75-4.65(m,1H),4.07(t,1H),3.12(d,2H),2.92(d,1H),2.88(s,3H).
实施例3[（3S）-3-[[（4-氟苯基）磺酰基]甲氨基]-1-氧代-3，4-二氢硫代吡喃并[2，3-b]吲哚-9（2H)-基]乙酸（化合物3）的制备
（1）[(3S)-3-[[(4-氟苯基)磺酰基]甲氨基]-1-氧代-3,4-二氢硫代吡喃并[2,3-b]吲哚-9（2H）-基]乙酸乙酯的制备
将300mg(0.65mmol)(S)-2-[3-(4-氟-N-甲基苯基磺酰基)-3,4-二氢硫代吡喃并[2,3-b]吲哚-9(2H)-基]乙酸乙酯溶于10mL THF中，冰浴下加入123mg(0.71mmol)间氯过氧苯甲酸，0℃下反应两小时，加水稀释，碳酸氢钠中和，乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，制备色谱分离得到白色固体290mg（0.61mmol），收率93.8%。
（2）[(3S)-3-[[(4-氟苯基)磺酰基]甲氨基]-1-氧代-3,4-二氢硫代吡喃并[2,3-b]吲哚-9(2H)-基]乙酸的制备
在反应瓶中加入290mg(0.61mmol)[(3S)-3-[[(4-氟苯基)磺酰基]甲氨基]-1-氧代-3,4-二氢硫代吡喃并[2,3-b]吲哚-9(2H)-基]乙酸乙酯，3mL THF，1mL甲醇，3mL水，加入128mg(3.04mmol)一水合氢氧化锂，室温搅拌过夜。加水稀释，乙酸乙酯萃取，干燥，旋干，高压制备色谱分离得到白色固体70mg，收率25.5%。
分子式：C20H19FN2O5S2LC-MS（M+H）：451.1
1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ:7.90(m,2H),7.59(d,1H),7.55-7.44(m,3H),7.33(m,1H),7.14(t,1H),5.35-5.13(m,1H),5.06-4.86(m,2H),3.19-3.05(m,2H),2.95-2.88(m,1H),2.87(s,3H),2.75(d,1H).
实施例4(S)-2-[3-(4-氟-N-甲基苯磺酰氨基)-3,4-二氢吡喃并[2,3-b]吲哚-9(2H)-基]乙酸（化合物5）的制备
（1）(S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙烷-1-醇的制备
将10.5g(278mmol)NaBH4溶于150mL75%的乙醇中，然后滴加15.0g(58.9mmol)L-色氨酸甲酯盐酸盐（溶于300mL75%的乙醇中），体系加热回流反应5小时。反应完毕将溶剂旋干，用反相制备色谱纯化，得到白色固体11.0g，收率98.1%。
（2）(S)-4-氟-N-[1-羟基-3-(1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基]苯磺酰胺的制备
干燥的反应瓶中，将3.0g(15.78mmol)(S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙烷-1-醇溶解于30mL二氯甲烷中，依次加入2.00g(10.28mmol)对氟苯磺酰氯，1.62g(20.48mmol)吡啶，冰浴下反应3小时。加冰水淬灭，乙酸乙酯萃取，依次用碳酸氢钠水溶液、水洗涤。浓缩有机相，柱层析得到1.5g淡黄色固体，收率41.9%。
（3）(S)-4-氟-N-(2,3,4,9-四氢吡喃并[2,3-b]吲哚-3-基)苯磺酰胺的制备
将(S)-4-氟-N-[1-羟基-3-(1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基]苯磺酰胺1.5g(4.31mmol)溶于120mL二氯甲烷，加入80mL环氧丙烷，冷却至-78℃，2小时内缓慢加入溶有0.92g(5.17mmol)NBS的二氯甲烷（50mL）溶液，滴加完毕，-78℃下继续反应两小时，之后在两小时内将体系升温至0℃。向体系中加入四氢呋喃稀释，加入10%的NaOH溶液调节至碱性。分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，浓缩得到白色固体600mg，收率40.1%.
（4）(S)-4-氟-N-甲基-N-(2,3,4,9-四氢吡喃并[2,3-b]吲哚-3-基)苯磺酰胺的制备
干燥的反应瓶中，加入400mg(1.15mmol)(S)-4-氟-N-(2,3,4,9-四氢吡喃并[2,3-b]吲哚-3-基)苯磺酰胺，8mL DMF，480mg(3.47mmol)K2CO3，冰浴下缓慢加入181mg(1.28mmol)碘甲烷，反应两小时，经TLC监测反应结束。向体系中加水，乙酸乙酯萃取，水洗涤，干燥，浓缩得到白色固体320mg，收率77.4%。
（5）(S)-2-[3-(4-氟-N-甲基苯磺酰氨基)-3,4-二氢吡喃并[2,3-b]吲哚-9(2H)-基]乙酸乙酯的制备
干燥的反应瓶中，加入320mg(0.89mmol)(S)-4-氟-N-甲基-N-(2,3,4,9-四氢吡喃并[2,3-b]吲哚-3-基)苯磺酰胺，8mL DMF，850mg(2.61mmol)碳酸铯，296mg(1.77mmol)溴乙酸乙酯，室温过夜反应。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，水洗涤有机相，干燥，旋干，柱层析得到白色固体280mg，收率70.8%。
（6）(S)-2-[3-(4-氟-N-甲基苯磺酰氨基)-3,4-二氢吡喃并[2,3-b]吲哚-9(2H)-基]乙酸的制备
在反应瓶中加入280mg(0.63mmol)(S)-2-[3-(4-氟-N-甲基苯磺酰氨基)-3,4-二氢吡喃并[2,3-b]吲哚-9(2H)-基]乙酸乙酯，15mL THF，15mL水，加入106mg(2.52mmol)一水合氢氧化锂，室温搅拌3小时。冷却，用1N HCl调节pH约为6，乙酸乙酯萃取，干燥，旋干，得到白色固体180mg，收率68.3%。
分子式：C20H19FN2O5S LC-MS（M+H）：419.1
1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ:7.94(dd,2H),7.48(t,2H),7.10(dd,1H),7.05(dd,1H),6.90-6.84(m,2H),4.38-4.28(m,1H),4.23(s,2H),4.20(t,1H),4.11(dd,1H),2.79(s,3H),2.66(dd,1H),2.52(dd,1H).
实施例5(S)-2-[3-(4-氟-N-甲基苯磺酰胺基)-3,4-二氢-2H-[1,3]噻嗪并[3,2-a]吲哚-10-基]-乙酸（化合物6）的制备
（1）(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-氯丙酸甲酯的制备
干燥的反应器中，加入(R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-羟基丙酸甲酯（10.0g，45.6mmol），100mL二氯甲烷溶解，室温下缓慢加入溶有三苯基膦（13.2g，50.3mmol）和六氯乙烷（11.96g，50.5mmol）的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，室温反应2h，加入碳酸氢钠水溶液，分出有机相，饱和食盐水洗一次，硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得到白色固体5.8g，收率53.5%。
（2）(S)-1-氯-3-羟基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯的制备
干燥的反应瓶中，加入(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-氯丙酸甲酯（5.13g,21.6mmol），5mL四氢呋喃，15mL甲醇，低温下分批加入硼氢化锂（0.54g,24.8mmol），之后缓慢升温至30℃反应过夜，加入饱和氯化铵溶液，搅拌0.5h，旋除溶剂，水层乙醚萃取三次，合并，干燥，浓缩，柱层析，得到白色固体3.8g，收率83.8%。
（3）2-(2-氧代吲哚啉-3-基)乙酸甲酯的制备
将2-(1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯（8g，42.3mmol）溶于DMSO（30mL,0.423mol）中，冰浴下缓慢滴加浓盐酸（60mL），低温下反应一个小时，缓慢加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并，干燥，浓缩，粗品经柱层析得到浅黄色固体7.1g，收率81.8%。
（4）2-(2-硫代吲哚啉-3-基)乙酸甲酯的制备
将2-(2-氧代吲哚啉-3-基)乙酸甲酯（4.1g,20.0mmol）和五硫化二磷（2.6g,11.7mmol）加入到10mL吡啶中，氮气保护下升温至120℃反应4小时，降至室温后加入到含有20mL浓盐酸的冰水中，搅拌，过滤，滤饼水洗，干燥，甲醇重结晶得到类白色固体2.8g，收率63.3%。（5）(S)-2-[2-[2-(叔丁氧羰基氨基)-3-羟基丙巯基]-1H-吲哚-3-基]乙酸甲酯的制备
干燥的反应瓶中，加入(S)-1-氯-3-羟基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯（2.0g,9.54mmol），2-(2-硫代吲哚啉-3-基)乙酸甲酯（1.76g,7.95mmol），碳酸钾（2.2g,15.9mmol），10mL丙酮，氮气保护下室温反应3小时，滤去剩余碳酸钾，滤液浓缩，过柱层析得到棕红色油状物1.56g，收率49.7%。
（6）(S)-2-[2-[2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(对甲基苯磺酰氧基)丙巯基]-1H-吲哚-3-基]乙酸甲酯的制备
将(S)-2-[2-[2-(叔丁氧羰基氨基)-3-羟基丙巯基]-1H-吲哚-3-基]乙酸甲酯（0.51g,1.29mmol）和对甲苯磺酰氯（0.288g,1.51mmol）溶于5mL二氯甲烷中，滴加三乙胺(0.27mL,1.94mmol)，室温下反应过夜，加入饱和碳酸氢钠溶液搅拌，分出有机相，饱和氯化钠洗一次，干燥浓缩得油状物0.70g，收率99.2%。
（7）(S)-2-[3-(叔丁氧羰基氨基)-3,4-二氢-2H-[1,3]噻嗪并[3,2-a]吲哚-10-基]乙酸甲酯的制备
将(S)-2-[2-[2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(对甲基苯磺酰氧基)丙巯基]-1H-吲哚-3-基]乙酸甲酯（0.70g,1.28mmol）和碳酸铯（0.60g,1.84mmol）加入到3mL DMF中室温下搅拌过夜，过滤，加入乙酸乙酯，饱和食盐水洗三次，有机相干燥，浓缩得到黄色油状物0.36g，收率75%。
（8）(S)-2-(3-氨基-3,4-二氢-2H-[1,3]噻嗪并[3,2-a]吲哚-10-基)乙酸甲酯的制备
将(S)-2-[3-(叔丁氧羰基氨基)-3,4-二氢-2H-[1,3]噻嗪并[3,2-a]吲哚-10-基]乙酸甲酯（0.36g， 0.96mmol）溶于3mL二氯甲烷中，室温下加入(1.54mL,20.0mmol)三氟乙酸，室温下反应1小时，减压浓缩得到浅黄色油状物0.26g，收率99%。
（9）(S)-2-[3-(4-氟苯磺酰胺基)-3,4-二氢-2H-[1,3]噻嗪并[3,2-a]吲哚-10-基]乙酸甲酯的制备
将(S)-2-(3-氨基-3,4-二氢-2H-[1,3]噻嗪并[3,2-a]吲哚-10-基)乙酸甲酯（0.26g,0.94mmol）和对氟苯磺酰氯（0.20g,1.03mmol）溶于3mL二氯甲烷中，低温下滴加(0.44mL,3.16mmol)三乙胺，室温下反应一个小时，加入饱和碳酸氢钠溶液，分出有机相，水相二氯甲烷萃取三次，合并有机相饱和食盐水洗，干燥，浓缩，柱层析得到0.16g浅黄色油状物，收率39.1%。（10）(S)-2-[3-(4-氟-N-甲基苯磺酰胺基)-3,4-二氢-2H-[1,3]噻嗪并[3,2-a]吲哚-10-基]-乙酸甲酯的制备
将(S)-2-[3-(4-氟苯磺酰胺基)-3,4-二氢-2H-[1,3]噻嗪并[3,2-a]吲哚-10-基]乙酸甲酯（0.39g，0.898mmol）溶于3mL DMF中，加入碳酸钾（186mg，1.35mmol），搅拌十分钟后滴加碘甲烷（153mg,1.08mmol），室温避光反应一小时，加水，乙酯萃取三次，饱和食盐水洗一次，有机相干燥浓缩，柱层析，得到浅黄色油状物330mg，收率82%。
（11）(S)-2-[3-(4-氟-N-甲基苯磺酰胺基)-3,4-二氢-2H-[1,3]噻嗪并[3,2-a]吲哚-10-基]-乙酸的制备
将(S)-2-[3-(4-氟-N-甲基苯磺酰胺基)-3,4-二氢-2H-[1,3]噻嗪并[3,2-a]吲哚-10-基]-乙酸甲酯（140mg，0.312mmol）溶于5mL甲醇和1mL四氢呋喃的混合液中，滴加氢氧化锂水溶液（2N,0.45mL,0.90mmol），室温下反应过夜，稀盐酸调pH到5左右，析出白色固体，过滤，滤饼少量甲醇洗，干燥，浓缩得白色固体0.10g，收率73.7%。
分子式：C20H19FN2O4S2分子量：434.1质谱（M+H）：435.1
1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.90(dd,2H),7.47(d,1H),7.30-7.24(m,2H),7.20-7.07(m,3H),4.89-4.79(m,1H),4.25(dd,1H),3.92(dd,1H),3.95-3.90(m,1H),3.73(d,1H),3.64(d,1H),3.00(dd,1H),2.86(s,3H),2.72(dd,1H).
实施例6(3S)-2-[3-(4-氟-N-甲基苯磺酰胺基)-1-氧代-3,4-二氢-2H-[1,3]噻嗪并[3,2-a]吲哚-10-基]-乙酸（化合物7）的制备
（1）(3S)-2-[3-(4-氟-N-甲基苯磺酰胺基)-1-氧代-3,4-二氢-2H-[1,3]噻嗪并[3,2-a]吲哚-10-基]-乙酸甲酯的制备
将(S)-2-[3-(4-氟-N-甲基苯磺酰胺基)-3,4-二氢-2H-[1,3]噻嗪并[3,2-a]吲哚-10-基]-乙酸甲酯（0.22g,0.49mmol）溶于5mL四氢呋喃中，冰水浴下加入间氯过氧苯甲酸（0.10g,0.58mmol），低温下反应2小时，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，减压浓缩旋除大部分四氢呋喃，水层乙酸乙酯萃取三次，合并水洗一次，干燥，浓缩，粗品经柱层析得到浅黄色油状物190mg，收率83.3%。
（2）(3S)-2-[3-(4-氟-N-甲基苯磺酰胺基)-1-氧代-3,4-二氢-2H-[1,3]噻嗪并[3,2-a]吲哚-10-基]-乙酸的制备
将(3S)-2-[3-(4-氟-N-甲基苯磺酰胺基)-1-氧代-3,4-二氢-2H-[1,3]噻嗪并[3,2-a]吲哚-10-基]-乙酸甲酯(190mg,0.41mmol)溶于4mL甲醇和1mL四氢呋喃的混合溶液中，加入氢氧化锂水溶液（2N,0.6mL,1.2mmol）室温下搅拌反应2小时，加入稀盐酸调pH至5左右，搅拌至析出固体，过滤，滤饼用水、甲醇分别洗一次，干燥，得到白色固体140mg，收率75.6%。
分子式：C20H19FN2O5S2分子量：450.1质谱（M+H）：451.1
1H-NMR(d6-DMSO,400MHz)：δ7.93(dd,1.5H),7.86(dd,0.5H),7.70,7.67(two duet,1H),7.42,7.40(two duet,1H),7.32-7.20(m,4H),5.62-5.50(m,0.7H),4.84-4.75(m,0.3H),4.59(dd,0.7H),4.38(dd,0.3H),4.08-3.91(m,3H),3.18-2.84(m,2H),3.02,2.89(two singlet,3H).
实施例7(S)-2-[3-(4-氟-N-甲基苯甲酰胺)-3,4-四氢噻喃并[2,3-b]吲哚-9(2H)-基]乙酸（化合物11）的制备
（1）(S）-N,4-二甲基-N-(2,3,4,9-四氢噻喃并[2,3-b]吲哚-3-基)苯磺酰胺的制备
将500mg（1.39mmol）(S)-4-甲基-N-(2,3,4,9-四氢噻喃并[2,3-b]吲哚-3-基)苯磺酰胺溶于10mL DMF中，加入289mg（2.09mmol）碳酸钾，冰浴下加入219mg（1.54mmol）碘甲烷，反应两小时，经TLC监测反应结束。向体系中加水，乙酸乙酯萃取，水洗涤，干燥，得到粗品白色固体550mg。
（2）(S)-N-甲基-2,3,4,9-四氢噻喃并[2,3-b]吲哚-3-胺的制备
将946mg(7.38mmol)萘加入到10mL干燥的THF中，加入170mg(7.39mmol)金属Na，室温搅拌2小时，将(S)-N,4-二甲基-N-(2,3,4,9-四氢噻喃并[2,3-b]吲哚-3-基)苯磺酰胺(550mg粗品)的20mL THF溶液滴加到体系中，反应两小时。加水淬灭，加入乙酸乙酯，稀盐酸萃取，乙酸乙酯洗涤水相，弃去有机相。水相中加入氢氧化钠调节至碱性，抽滤得到100mg白色固体，以上两步收率33.1%。
（3）(S)-4-氟-N-甲基-N-(2,3,4,9-四氢噻喃并[2,3-b]吲哚-3-基)苯甲酰胺的制备
干燥的反应瓶中，加入10mL二氯甲烷，100mg(0.46mmol)(S)-N-甲基-2,3,4,9-四氢噻喃并[2,3-b]吲哚-3-胺，80mg(0.50mmol)对氟苯甲酰氯，0.19mL(1.36mmol)三乙胺，冰浴下反应3小时。加冰水淬灭，碳酸氢钠调节至碱性，乙酸乙酯萃取。浓缩有机相，得到粗品250mg。（4）(S)-2-[3-(4-氟-N-甲基苯甲酰胺)-3,4-四氢噻喃并[2,3-b]吲哚-9(2H)-基]乙酸乙酯的制备
干燥的反应瓶中，加入上步得到的250mg(S)-4-氟-N-甲基-N-(2,3,4,9-四氢噻喃并[2,3-b]吲哚-3-基)苯甲酰胺，15mL DMF，479mg(1.47mmol)碳酸铯，245mg(1.47mmol)溴乙酸乙酯，室温过夜反应。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，水洗涤有机相，干燥，旋干，制备色谱分离得到白色固体120mg，以上两步收率60.9%。
（5）(S)-2-[3-(4-氟-N-甲基苯甲酰胺)-3,4-四氢噻喃并[2,3-b]吲哚-9(2H)-基]乙酸的制备
在反应瓶中加入120mg(0.28mmol)(S)-2-[3-(4-氟-N-甲基苯甲酰胺)-3,4-四氢噻喃并[2,3-b]吲哚-9(2H)-基]乙酸乙酯，3mL THF，1mL甲醇，3mL水，加入59mg(1.40mmol)一水合氢氧化锂，室温搅拌半小时。后处理加水稀释，乙酸乙酯萃取，干燥，旋干，制备色谱纯化得到白色固体60mg（0.15mmol），收率53.6%。
分子式：C21H19FN2O3S LC-MS（M+H）：399.2
1H NMR(MeOD,400MHz)δ:7.73(2H,dd),7.62(2H,dd),7.59-7.52(1H,m),7.45-7.32(1H,m),7.30-7.15(2H,m),5.49(1H,m),5.39-5.31(2H,m),4.07(3H,d),2.23-2.15(2H,m),2.10-1.98(2H,m).
实施例8 2-[（3S）-3-[2-（4-氟苯基）-N-甲基丙酰胺基]-3，4-二氢噻喃并[2，3-b]吲哚-9（2H）-基]乙酸（化合物12）的制备
（1）2-(4-氟苯基)丙酰氯的制备
将336mg(2.0mmol)2-(4-氟苯基)丙酸溶于10mL二氯甲烷中，冰浴下将330mg(2.6mmol)草酰氯加入其中，加入1滴DMF，10分钟后经TLC监测反应结束。旋干溶剂，直接用于下步反应。
（2）2-(4-氟苯基)-N-甲基-N-((S)-2,3,4,9-四氢噻喃并[2,3-b]吲哚-3-基)丙酰胺的制备
将300mg(1.37mmol)(S)-N-甲基-2,3,4,9-四氢噻喃并[2,3-b]吲哚-3-胺溶于10mL二氯甲烷和5mL DMA中，冰浴下加入0.31mL(2.23mmol)三乙胺，将上步得到的2-(4-氟苯基)丙酰氯滴加入体系中，室温反应3小时。旋干溶剂，加水，乙酸乙酯萃取，制备液相分离，得到白色固体110mg，收率21.9%。
（3）2-[(3S)-3-[2-(4-氟苯基)-N-甲基丙酰胺基]-3,4-二氢噻喃并[2,3-b]吲哚-9(2H)-基]乙酸乙酯的制备
将110mg(0.30mmol)2-(4-氟苯基)-N-甲基-N-((S)-2,3,4,9-四氢噻喃并[2,3-b]吲哚-3-基)丙酰胺溶于3mL DMF中，加入195mg(0.60mmol)碳酸铯，冰浴下加入55mg(0.33mmol)溴乙酸乙酯，避光过夜反应。向体系中加水，乙酸乙酯萃取，干燥，旋干直接用于下步反应。
（4）2-[(3S)-3-[2-(4-氟苯基)-N-甲基丙酰胺基]-3,4-二氢噻喃并[2,3-b]吲哚-9(2H)-基]乙酸的制备
将上步得到的2-[(3S)-3-[2-(4-氟苯基)-N-甲基丙酰胺基]-3,4-二氢噻喃并[2,3-b]吲哚-9(2H)-基]乙酸乙酯溶于3mL THF中，加入1mL甲醇，3mL水，冰浴下加入73mg(1.74mmol)一水合氢氧化锂，5min后TLC监测反应结束，加水稀释，加入稀盐酸调节pH值至4-5，抽滤，得到白色固体120mg（0.28mmol），以上两步收率93.3%。
分子式：C23H23FN2O3S LC-MS（M+H）：427.1
1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ:13.12(1H,br s),7.45-6.92(8H,m),4.97(1H,m),2.85(3H,s),2.80-2.72(1H,m),3.07-2.88(2H,m),4.90-4.63(2H,m),4.18-4.05(1H,m),1.98(1H,q),1.29(3H,d).
实施例9(S)-2-[3-[4-氟-N-(4-氟苄基)苯磺酰氨基]-3,4-二氢噻喃[2,3-b]吲哚-9(2H)-基]乙酸（化合物17）的制备
（1）(S)-3-[4-氟-N-(4-氟苄基)苯磺酰氨基]-3,4-二氢噻喃并[2,3-b]吲哚-9(2H)-甲酸叔丁酯的制备
冰浴下将(S)-3-(4-氟苯磺酰氨基)-3,4-二氢噻喃并[2,3-b]吲哚-9(2H)-甲酸叔丁酯300mg(0.65mmol)溶于10mL DMF中，加入117mg(0.85mmol)碳酸钾，缓慢加入122mg(0.85mmol)对氟苄氯，移至室温反应15h。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，干燥有机相，旋干得淡黄色固体，直接用于下步反应。
2.(S)-4-氟-N-(4-氟苄基)-N-(2,3,4,9-四氢噻喃并[2,3-b]吲哚-3-基)苯磺酰胺的制备
将上步产物溶于5mL二氯甲烷中，冰浴下加入3mL三氟乙酸，反应3小时，TLC监测反应完成。加入冰水，碳酸氢钠饱和溶液，乙酸乙酯萃取，干燥有机相，旋干，直接用于下步反应。
3.(S)-2-[3-[4-氟-N-(4-氟苄基)苯磺酰氨基]-3,4-二氢噻喃[2,3-b]吲哚-9(2H)-基]乙酸乙酯的制备
室温下将上步得到的(S)-4-氟-N-(4-氟苄基)-N-(2,3,4,9-四氢噻喃并[2,3-b]吲哚-3-基)苯磺酰胺溶于5mL DMF中，加入277mg(0.85mmol)碳酸铯，再加入142mg(0.85mmol)溴乙酸乙酯，避光反应15h。加水，乙酸乙酯萃取，干燥有机相，浓缩，反相制备得白色固体290mg，以上三步总收率80%。
4.(S)-2-[3-[4-氟-N-(4-氟苄基)苯磺酰氨基]-3,4-二氢噻喃[2,3-b]吲哚-9(2H)-基]乙酸的制备
冰浴下将(S)-2-[3-[4-氟-N-(4-氟苄基)苯磺酰氨基]-3,4-二氢噻喃[2,3-b]吲哚-9(2H)-基]乙酸乙酯290mg(0.52mmol)溶于3mL THF中，加入1mL甲醇，将109mg(2.60mmol)一水合氢氧化锂溶于3mL水中，缓慢滴加至体系中，反应5分钟，TLC监测反应结束。加水稀释，加入稀盐酸调节至弱酸性(pH=5)，乙酸乙酯萃取，干燥有机相，浓缩，反相制备得到白色固 体150mg，收率54.6%。
分子式：C26H22F2N2O4S2LC-MS（M+H）：528.7
1H-NMR(d6-DMSO,400MHz)：δ7.98(dd,2H),7.51-7.43(m,4H),7.26(d,1H),7.18(t,2H),7.12(d,1H),7.00(t,1H),6.95(t,1H),4.76-4.50(m,4H),4.42-4.31(m,1H),3.10(t,1H),2.92(dd,1H),2.70(d,1H),2.58(dd,1H)。
Claims (14)
1.通式（I）所示的化合物，其药学上可接受的盐，及其立体异构体，
其中，X1、X2、X3和X4分别独立地为N或C(R5)；
X5为-O-，-S(O)m-或-N(R6)-；
当为N－时，
为C＝；当
为C＝时，
为N－；
当
为N－时，R1a和R1b分别独立地为氢原子、氰基、硝基、羧基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基、C2-6炔基、R1a和R1b与其相连的碳原子一起形成C3-6环烷基或3-6元杂环烷基、或R1a和R1b形成羰基；
当
为C＝时，R1a和R1b分别独立地为氢原子、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、卤素原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基C1-6烷基、卤代C3-8环烷基C1-6烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-8环烷基硫基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、二(C1-6烷基)胺基甲酰基、或R1a和R1b与其相连的碳原子一起形成C3-6环烷基或3-6元杂环烷基；
Z为-S(O)m-，-S(O)mN(R6)-，-C(O)-，-C(O)O-或-C(O)N(R6)-；
R2为氢原子、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基，C2-6炔基或卤代苄基；
R3为-(C(R5R6))pR3a，其中R3a为6-14元芳基、苯并C3-8环烷基、苯并3-8元杂环烷基、5-14元杂芳基或3-8元杂环烷基，所述的6-14元芳基、苯并C3-8环烷基、苯并3-8元杂环烷基、5-14元杂芳基或3-8元杂环烷基可任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基或C2-6炔基；
R4为-OR4a、-C(O)OR4a、-C(O)N(R4a)2、-C(O)NHC(O)R4a、四氮唑基或-C(O)NHS(O)2R4a；
R4a为氢，C1-6烷基，C3-8环烷基，3-8元杂环烷基，6-14元芳基，5-14元杂芳基或C2-6烯基；
R5为氢原子、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基C1-6烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基、C2-6炔基、C1-6烷硫基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基胺基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、二(C1-6烷基)胺基甲酰基、二(C1-6烷基)胺基磺酰基、C1-6烷氧羰基或C1-6烷基羰氧基；
R6为氢原子，C1-6烷基，C3-8环烷基，3-8元杂环烷基，C2-6烯基或C2-6炔基；
R7a和R7b分别独立地为氢原子、卤素原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，所述的C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基和C2-6炔基可任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子；
m为0，1或2；
n为0，1，2，3或4；
p为0，1，2，3，4，5或6。
2.如权利要求1所述的化合物，其药学上可接受的盐，及其立体异构体，
其中，X1、X2、X3和X4分别独立地为N或C(R5)；
X5为-O-，-S(O)m-或-N(R6)-；
当为N－时，
为C＝；当为C＝时，
为N－；
当
为N－时，R1a和R1b分别独立地为氢原子、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、R1a和R1b与其相连的碳原子一起形成C3-6环烷基或3-6元杂环烷基、或R1a和R1b形成羰基；
当
为C＝时，R1a和R1b分别独立地为氢原子、氰基、氨基、卤素原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基C1-6烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基、C2-6炔基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、二(C1-6烷基)胺基甲酰基或R1a和R1b与其相连的碳原子一起形成C3-6环烷基或3-6元杂环烷基；
为C＝时，Y为-(C(R7aR7b))p-，-O-(C(R7aR7b))p-或-S-(C(R7aR7b))p-，
Z为-S(O)m-，-S(O)mN(R6)-，-C(O)-或-C(O)N(R6)-；
R2为氢原子，C1-6烷基，C3-6环烷基，3-6元杂环烷基，C2-6烯基，C5-8环烯基或卤代苄基；
R3为-(C(R5R6))pR3a，其中R3a为6-14元芳基、苯并C3-8环烷基、5-14元杂芳基或3-8元杂环烷基，所述的6-14元芳基、苯并C3-8环烷基、5-14元杂芳基或3-8元杂环烷基可任选被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基或C3-8环烷基；
R4为-C(O)OR4a、-C(O)N(R4a)2、-C(O)NHC(O)R4a或四氮唑基；
R4a为氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，3-6元杂环烷基，6-14元芳基，5-14元杂芳基或C2-6烯基；
R5为氢原子、羧基、氰基、氨基、卤素原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基C1-6烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基、C2-6炔基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基胺基甲酰基、二(C1-6烷基)胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基磺酰胺基、C1-6烷基胺基磺酰基或二(C1-6烷基)胺基磺酰基；
R6为氢原子，C1-6烷基，C3-6环烷基，3-6元杂环烷基或C2-6烯基；
R7a和R7b分别独立地为氢原子、卤素原子、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述的C1-6烷基和C3-6环烷基可任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子；
m为0，1或2；
n为1，2或3；
p为0，1，2，3或4。
3.如权利要求2所述的化合物，其药学上可接受的盐，及其立体异构体，
其中，X1、X2、X3和X4分别独立地为N或C(R5)；
X5为-O-，-S(O)m-或-N(R6)-；
当
为N－时，
为C＝；当
为C＝时，
为N－；
当为N－时，R1a和R1b分别独立地为氢原子、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、R1a和R1b与其相连的碳原子一起形成C3-6环烷基或3-6元杂环烷基、或R1a和R1b形成羰基；
当
为C＝时，R1a和R1b分别独立地为氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基胺基甲酰基、C1-6烷基酰胺基或R1a和R1b与其相连的碳原子一起形成C3-6环烷基或3-6元杂环烷基；
为C＝时，Y为-(C(R7aR7b))p-或-S-(C(R7aR7b))p-，
Z为-S(O)m-或-C(O)-；
R2为氢原子，C1-6烷基，C3-6环烷基，3-6元杂环烷基或卤代苄基；
R3为-(C(R5R6))pR3a，其中R3a为6-14元芳基或苯并C3-8环烷基，所述的6-14元芳基和苯并C3-8环烷基可任选被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
R4为-C(O)OR4a或四氮唑基；
R4a为氢，C1-6烷基或C3-6环烷基；
R5为氢原子、卤素原子、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基C1-6烷基、C2-6烯基、C5-8环烯基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基磺酰胺基、C1-6烷基胺基甲酰基或C1-6烷基酰胺基；
R6为氢原子，C1-6烷基，C3-6环烷基，3-6元杂环烷基或C2-6烯基；
R7a和R7b分别独立地为氢原子、卤素原子或C1-6烷基，所述的C1-6烷基可任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子；
m为0，1或2；
n为1或2；
p为0，1，2或3。
4.如权利要求3所述的化合物，其药学上可接受的盐，及其立体异构体，
其中，X1、X2、X3和X4分别独立地为N或C(R5)；
X5为-O-，-S(O)m-或-N(R6)-；
当
为N－时，为C＝；当为C＝时，
为N－；
R1a和R1b分别独立地为氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基或R1a和R1b与其相连的碳原子一起形成C3-6环烷基或3-6元杂环烷基；
Y为-(C(R7aR7b))p-；
Z为-S(O)2-或-C(O)-；
R2为氢原子，C1-6烷基，C3-6环烷基，3-6元杂环烷基或卤代苄基；
R3为-(C(R5R6))pR3a，其中R3a为6-10元芳基，所述的6-10元芳基可任选被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氨基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
R4为-C(O)OH；
R5为氢原子、卤素原子、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基磺酰胺基、C1-6烷基胺基甲酰基或C1-6烷基酰胺基；
R6为氢原子或C1-6烷基；
R7a和R7b分别独立地为氢原子、氟原子、三氟甲基或C1-6烷基；
m为0，1或2；
n为1；
p为0，1或2。
5.如权利要求4所述的化合物，其药学上可接受的盐，及其立体异构体，
其中，X1、X2、X3和X4分别独立地为N或C(R5)；
X5为-O-，-S(O)m-或-N(R6)-；
当为N时，
为C＝；当为C＝时，
为N－；
R1a和R1b分别独立地为氢原子或C1-6烷基；
Y为-CH2-；
Z为-S(O)2-或-C(O)-；
R2为氢原子，C1-4烷基，环丙烷基，环丁烷基或4-氟苄基；
R3为-(C(R5R6))pR3a，其中R3a为6-10元芳基，所述的6-10元芳基可任选被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R4为-C(O)OH；
R5为氢原子、卤素原子、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基磺酰胺基或C1-6烷基酰胺基；
R6为氢原子或C1-4烷基；
m为0，1或2；
n为1；
p为0或1。
6.如权利要求5所述的化合物，其药学上可接受的盐，及其立体异构体，
其中，X1、X2、X3和X4分别独立地为N或C(R5)；
X5为-O-，-S(O)m-或-N(R6)-；
当
为N－时，
为C＝；当
为C＝时，
为N－；
R1a和R1b分别独立地为氢原子；
Y为-CH2-；
Z为-S(O)2-或-C(O)-；
R2为氢原子，C1-4烷基，环丙烷基或4-氟苄基；
R3为-(C(R5R6))pR3a，其中R3a为苯基，所述的苯基可任选被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-4烷基或三氟甲基；
R4为-C(O)OH；
R5为氢原子、卤素原子或C1-4烷基；
R6为氢原子或C1-4烷基；
m为0，1或2；
n为1；
p为0或1。
7.如权利要求6所述的化合物，其药学上可接受的盐，及其立体异构体，
其中，X1、X2、X3和X4分别独立地为N或C(R5)；
X5为-O-，-S(O)m-或-N(R6)-；
当
为N－时，
为C＝；当
为C＝时，
为N－；
R1a和R1b分别独立地为氢原子；
Y为-CH2-；
Z为-S(O)2-或-C(O)-；
R2为氢原子，甲基，环丙烷基或4-氟苄基；
R3为-(C(R5R6))pR3a，其中R3a为苯基，所述的苯基可被氟原子取代；
R4为-C(O)OH；
R5为氢原子，氟原子或甲基；
R6为氢原子或甲基；
m为0，1或2；
n为1；
p为0或1。
8.如权利要求1～7任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐，及其立体异构体，
9.通式（Ⅱ）所示的化合物，及其药学上可接受的盐，
其中，X1、X2、X3、X4、X5、
Y、Z、R1a、R1b、R2、R3、R4和n如权利要求1-7任一项所定义。
10.如权利要求9所述的化合物，及其药学上可接受的盐，
11.一种药物制剂，其包含权利要求1～10任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体和一种或多种药用载体。
12.权利要求11所述的药物制剂，为口服制剂、注射剂、吸入剂、鼻用制剂、经皮吸收制剂、直肠给药制剂、软膏剂或凝胶剂。
13.权利要求1～10任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备治疗和/或预防与CRTH2活性相关的疾病的药物中的应用，与CRTH2活性相关的疾病选自哮喘、过敏性鼻炎、过敏性皮炎、过敏性结膜炎、Churg-Strauss综合症、鼻窦炎、嗜碱性白血病、慢性风疹、嗜碱性白细胞增多、牛皮癣、湿疹、炎症性的肠疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、关节炎或慢性阻塞性肺病。
14.药物组合物，其特征在于包含权利要求1-10任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体和一种或多种治疗活性物质，所述治疗活性物质选自TNF-α抑制剂、COX-1/COX-2抑制剂、COX-2抑制剂、糖皮质激素、白介素的灭活抗体、趋化因子受体调节剂、组胺H1受体拮抗剂/抗组胺剂、白三烯D4受体拮抗剂、白三烯拮抗剂、LTD4拮抗剂、VLA-4拮抗剂、皮质类固醇、皮质类固醇类似物、β2-激动剂、茶碱、白三烯生物合成抑制剂、环氧酶-2抑制剂、磷酸二酯酶Ⅳ型抑制剂、阿片类镇痛药、抗凝血剂、β-阻断剂、β-肾上腺素能激动剂、血管紧张素转化酶抑制剂或HMG-CoA还原酶抑制剂。
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