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CN103443115B - 制备齐多夫定及其中间体的方法 - Google Patents

制备齐多夫定及其中间体的方法 Download PDF

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CN103443115B
CN103443115B CN201180002520.0A CN201180002520A CN103443115B CN 103443115 B CN103443115 B CN 103443115B CN 201180002520 A CN201180002520 A CN 201180002520A CN 103443115 B CN103443115 B CN 103443115B
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熊玉友
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Jiangxi Desino Pharmaceutical Co ltd
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Shanghai Desano Chemical Pharmaceutical Co Ltd
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SHANGHAI DISAINUO CHEMICAL PHARMACEUTICAL CO Ltd
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Abstract

本发明涉及一种制备齐多夫定(B)的方法，所述方法包括如下步骤：1）以2’-卤代胸苷(A)为原料，将其5’-位羟基进行保护，得到式（I）化合物；2）式（I）化合物脱卤得到式（II）化合物；3）式（II）化合物经3’-位羟基酰化保护得到式（III）化合物；4）式（III）化合物进行消除反应得到式（IV）化合物；5）式（IV）化合物经叠氮化反应得到式（V）化合物；6）式（V）化合物脱保护得到齐多夫定(B)；上述路线的反应式如(C)。式中，X为卤素；P1为羟基保护基；P2为C1-4烷基磺酰基、氟代的C1-4烷基磺酰基、芳基磺酰基或-CS-R，其中R为C1-4烷基。本发明还涉及通式(I)的中间体，其中X和P1的定义如上所述。

Description

制备齐多夫定及其中间体的方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及制备齐多夫定的方法以及用于制备齐多夫定的中间体。
背景技术
齐多夫定是世界上第一个获得美国FDA批准生产的抗艾滋病药品，因其疗效确切，成为“鸡尾酒”疗法最基本的组合成分。迄今为止，齐多夫定仍是许多发展中国家治疗艾滋病的首选药之一。其结构式如下：
目前生产齐多夫定的方法主要是美国专利US5124442公开的路线：
所用原料β-胸苷目前生产上多采用化学合成法，而化学合成法中最常用的是以5-甲基尿苷为原料的工艺路线(见《药学进展》，2005，29(7)，327-331)：
在实验中发明人发现，由β-胸苷选择性保护5’-位羟基时有10％-15％的3’，5’-二羟基保护物产生，比如：
这个副产物使得齐多夫定的产品提纯比较困难，总收率也很难再得到提高。
因此，本领域需要一条更有效的、产率更高的合成齐多夫定的方法。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种齐多夫定的新合成方法，以降低3’，5’-二羟基保护物的百分比，提高产率。
本发明的另一个目的是提供一种制备齐多夫定的中间体。
在本发明的第一方面，提供一种新的制备齐多夫定的方法，所述方法包括如下步骤：
1)以2’-卤代胸苷为原料，将其5’-位羟基进行保护，得到式(I)化合物；
2)式(I)化合物脱卤得到式(II)化合物；
3)式(II)化合物经3’-位羟基酰化保护得到式(III)化合物；
4)式(III)化合物进行消除反应得到式(IV)化合物；
5)式(IV)化合物经叠氮化反应得到式(V)化合物；
6)式(V)化合物脱保护得到齐多夫定；
上述路线的反应式如下：
式中：X为卤素，优选为氯或溴；P1为羟基保护基，优选为烷基或C3-6烷基羰基，更优选为三苯甲基、特戊酰基或三甲基丙酰基；P2为C1-4烷基磺酰基、氟代的C1-4烷基磺酰基、芳基磺酰基或-CS-R，其中R为C1-4烷基；优选为甲磺酰基、三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰基或-CS-R，其中R为甲基。
在一优选的实施方式中，反应式中式(III)化合物可不经分离直接进行下一步反应，实现两步一锅炒的工艺。
原料2’-卤代胸苷可参考US4914233报道的方法进行制备。
在一优选的实施方式(1)中，具体步骤可描述如下：
1)以2’-卤代胸苷为原料，与三苯基氯甲烷反应，得到5’-三苯甲基-2’-卤胸苷；
2)5’-三苯甲基-2’-卤胸苷经氢化脱卤得到5’-三苯甲基胸苷；
3)5’-三苯甲基胸苷经3’-位甲磺酰化得到5’-三苯甲基-3’-甲磺酰基胸苷；
4)5’-三苯甲基-3’-甲磺酰基胸苷在碱性条件下进行消除反应得到5’-三苯甲基-2，3’-脱水胸苷；
5)5’-三苯甲基-2，3’-脱水胸苷经叠氮化反应得到5’-三苯甲基-3’-叠氮胸苷；
6)5’-三苯甲基-3’-叠氮胸苷在酸性条件下脱保护得到齐多夫定。
在优选的实施方式(1)中：
较佳地，步骤1)的反应温度为20-80℃，优选40-70℃；反应溶剂为碱性有机溶剂，优选吡啶。
较佳地，步骤2)的氢化脱氢的试剂为雷尼镍/三乙胺和氢气，反应温度为20-60℃，优选30-50℃；反应溶剂为醇类溶剂，优选甲醇。
较佳地，步骤3)的反应试剂为甲磺酰氯；反应温度为0-5℃，反应溶剂为卤代烃溶剂，优选二氯甲烷。
较佳地，步骤4)所述的碱性条件选自碱金属/DMSO，醇钠或醇钾的醇溶液，氢氧化钠或氢氧化钾的醇溶液，碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂的水溶液，甲磺酸钠水溶液，对甲苯磺酸钠水溶液，三乙胺或者DBU，优选碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂的水溶液；反应溶剂为醇类溶剂，优选为甲醇或乙醇；反应温度为20-80℃，优选50-70℃。
较佳地，步骤5)的反应试剂为叠氮化物，优选叠氮化锂，或叠氮化钠，或叠氮化钠/无水氯化锂/氯化铵，反应溶剂为DMF；反应温度为60-120℃，优选80-110℃。
较佳地，步骤6)所述的酸性条件选自盐酸水溶液、硫酸水溶液或醋酸、对甲苯磺酸，优选盐酸水溶液或对甲苯磺酸；反应溶剂为醇类溶剂，优选为甲醇；反应温度为10-50℃，优选25-40℃。
在优选的实施方式(1)中，优选地，步骤1)的反应温度为20-80℃；反应溶剂为碱性有机溶剂；步骤2)的氢化脱氢的试剂为雷尼镍/三乙胺和氢气，反应温度为20-60℃；反应溶剂为醇类溶剂；步骤3)的反应试剂为甲磺酰氯；反应温度为0-5℃，反应溶剂为卤代烃溶剂；步骤4)所述的碱性条件选自碱金属/DMSO，醇钠或醇钾的醇溶液，氢氧化钠或氢氧化钾的醇溶液，碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂的水溶液，甲磺酸钠水溶液，对甲苯磺酸钠水溶液，三乙胺或者DBU；反应溶剂为醇类溶剂；反应温度为20-80℃；步骤5)的反应试剂为叠氮化物，反应溶剂为DMF；反应温度为60-120℃；以及步骤6)所述的酸性条件选自盐酸水溶液、硫酸水溶液或醋酸或对甲苯磺酸；反应溶剂为醇类溶剂；反应温度为10-50℃。
在优选的实施方式(1)中，更优选地，步骤1)的反应温度为40-70℃；反应溶剂为吡啶；步骤2)的氢化脱氢的试剂为雷尼镍/三乙胺和氢气，反应温度为30-50℃；反应溶剂为甲醇；步骤3)的反应试剂为甲磺酰氯；反应温度为0-5℃，反应溶剂为二氯甲烷；步骤4)所述的碱性条件选自碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂的水溶液；反应溶剂为甲醇或乙醇；反应温度为50-70℃；步骤5)的反应试剂为叠氮化锂，或叠氮化钠/无水氯化锂/氯化铵，反应溶剂为DMF；反应温度为80-110℃；以及步骤6)所述的酸性条件为盐酸水溶液或对甲苯磺酸；反应溶剂为甲醇；反应温度为25-40℃。
在另一优选的实施方式(2)中，式(I)化合物也可不经分离直接进行下一步反应，从而实现两步一锅炒的工艺。
在另一优选的实施方式(3)中，具体步骤可描述如下：
1)以2’-卤代胸苷为原料，与特戊酰氯反应，得到5’-特戊酰基-2’-卤胸苷；
2)5’-特戊酰基-2’-卤胸苷经氢化脱卤得到5’-特戊酰基胸苷；
3)5’-特戊酰基胸苷经3’-位甲磺酰化得到5’-特戊酰基-3’-甲磺酰基胸苷；
4)5’-特戊酰基-3’-甲磺酰基胸苷在碱性条件下进行消除反应得到5’-特戊酰基-2，3’-脱水胸苷；
5)5’-特戊酰基-2，3’-脱水胸苷经叠氮化反应得到5’-特戊酰基-3’-叠氮胸苷；
6)5’-特戊酰基-3’-叠氮胸苷在碱性条件下脱保护得到齐多夫定。
在优选的实施方式(3)中：
较佳地，步骤1)的反应温度为10-60℃，优选30-50℃；反应溶剂为碱性有机溶剂，优选吡啶。
较佳地，步骤2)的氢化脱氢的试剂为钯碳/醋酸钠和氢气，反应温度为20-40℃，优选室温；反应溶剂为醇类溶剂，优选甲醇。
较佳地，步骤3)的反应试剂为甲磺酰氯；反应温度为0-5℃，反应溶剂为卤代烃溶剂，优选二氯甲烷。
较佳地，步骤4)所述的碱性条件选自碱金属/DMSO，醇钠或醇钾的醇溶液，氢氧化钠或氢氧化钾的醇溶液，碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂的水溶液，甲磺酸钠水溶液，对甲苯磺酸钠水溶液，三乙胺或者DBU，优选碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂的水溶液；反应溶剂为醇类溶剂，优选为甲醇或乙醇；反应温度为20-80℃，优选50-70℃。
较佳地，步骤5)的反应试剂为叠氮化锂，或叠氮化钠/无水氯化锂/氯化铵，优选叠氮化钠/无水氯化锂/氯化铵，且三者之间的摩尔比为2-3∶0.8-1.2∶1，反应溶剂为DMF；反应温度为70-120℃，优选90-110℃。
较佳地，步骤6)所述的碱性条件选自醇钠或氢氧化钠，优选甲醇钠或氢氧化钠；反应溶剂为醇类溶剂，优选为甲醇；反应温度为10-40℃，优选20-35℃。
在该优选的实施方式(3)中，优选地，步骤1)的反应温度为10-60℃；反应溶剂为碱性有机溶剂；步骤2)的氢化脱氢的试剂为钯碳/醋酸钠和氢气，反应温度为20-40℃；反应溶剂为醇类溶剂；步骤3)的反应试剂为甲磺酰氯；反应温度为0-5℃，反应溶剂为卤代烃溶剂；步骤4)所述的碱性条件选自碱金属/DMSO，醇钠或醇钾的醇溶液，氢氧化钠或氢氧化钾的醇溶液，碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂的水溶液，甲磺酸钠水溶液，对甲苯磺酸钠水溶液，三乙胺或者DBU；反应溶剂为醇类溶剂；反应温度为20-80℃；步骤5)的反应试剂为叠氮化锂，或叠氮化钠/无水氯化锂/氯化铵，反应溶剂为DMF；反应温度为70-120℃；以及步骤6)所述的碱性条件选自醇钠或氢氧化钠；反应溶剂为醇类溶剂；反应温度为10-40℃。
在该优选的实施方式(3)中，更优选地，步骤1)的反应温度为30-50℃；反应溶剂为吡啶；步骤2)的氢化脱氢的试剂为钯碳/醋酸钠和氢气，反应温度为室温；反应溶剂为甲醇；步骤3)的反应试剂为甲磺酰氯；反应温度为0-5℃，反应溶剂为二氯甲烷；步骤4)所述的碱性条件选自碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂的水溶液；反应溶剂为甲醇或乙醇；反应温度为50-70℃；步骤5)的反应试剂为叠氮化钠/无水氯化锂/氯化铵，且三者之间的摩尔比为2-3∶0.8-1.2∶1，反应溶剂为DMF；反应温度为90-110℃；以及步骤6)所述的碱性条件选自甲醇钠或氢氧化钠；反应溶剂为甲醇；反应温度为20-35℃。
在本发明的第二方面，提供一种制备齐多夫定的中间体，如以下式(I)所示：
式中，X为卤素，优选氯或溴；P1为羟基保护基，优选为烷基或C3-6烷基羰基，更优选为三苯甲基、特戊酰基或三甲基丙酰基。
在一优选的实施例中，X为氯或溴；P1为三苯甲基、特戊酰基或三甲基丙酰基。
在一更优选的实施例中，X为氯或溴；P1为三苯甲基或特戊酰基。
本发明的方法可避免产生将3’，5’-二羟基保护物，从而大大提高了齐多夫定的总收率，同时因为杂质的大为减少，使得产品的精制工艺变得简单，产品更容易提高纯度。
在本说明书中，除非有其他说明，各个优选技术方案和更优选技术方案的技术特征可以相互组合形成新的技术方案。为了简要目的，申请人在说明书中省略了这些组合的具体描述，然而，所有这些技术特征组合后的技术方案均应当被认为以明确的方式书面记载于本说明书中。
说明书和权利要求书中所用的“A/B”表示A和B同时存在，例如“碱金属/DMSO”表示同时使用碱金属和DMSO；“叠氮化锂，或叠氮化钠/无水氯化锂/氯化铵”表示叠氮化锂，或者同时使用叠氮化钠、无水氯化锂和氯化铵。“雷尼镍/三乙胺”表示同时使用雷尼镍和三乙胺。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1
5’-三苯甲基-2’-溴胸苷的制备
室温下在反应瓶中加入300ml吡啶，2’-溴胸苷(50.0g，0.16mol，参考US4914233报道的方法进行制备)，三苯基氯甲烷(54.0g，0.19mol)。升温至60℃，TLC跟踪反应直至原料反应完全。加入水终止反应。减压浓缩至粘稠状，将残留物溶解于600ml二氯甲烷中，用水洗涤2次，无水硫酸镁干燥。过滤，减压浓缩至干，得到100g白色泡沫状固体。1H-NMR：δ1.43(s，3H)，3.03(d，1H)，3.45(d，1H)，3.58(d，1H)，4.28(s，1H)，4.49(d，1H)，4.64(t，1H)，6.26(d，1H)，7.28(m，3H)，7.36(m，6H)，7.38(m，6H)，7.57(s，1H)，9.56(s，1H).
5’-三苯甲基胸苷的制备
室温下在反应瓶中加入500ml甲醇，上述100g白色泡沫状固体(5’-三苯甲基-2’-溴胸苷)，150g雷尼镍，20ml三乙胺，常压下通入氢气。搅拌下升温至40℃，TLC跟踪原料反应完全后停止通氢气。抽滤，减压浓缩干，真空干燥，得到73.9g白色固体，收率98％。1H-NMR：δ1.42(s，3H)，1.71(s，1H)，2.35(m，2H)，2.61(s，1H)，3.40(m，1H)，4.05(s，1H)，4.52(s，1H)，6.40(m，1H)，7.22-7.38(m，15H)，7.52(s，1H)，8.99(s，1H).
5’-三苯甲基-3’-甲磺酰基胸苷的制备
反应瓶中加入300ml二氯甲烷，5’-三苯甲基胸苷(70.0g，0.14mol)，冰浴冷却至0℃。同时分别滴入甲磺酰氯(14.0ml，0.18mol)和30ml吡啶，控制反应温度低于5℃。TLC跟踪原料反应完全后，缓慢滴入30ml饱和碳酸钠水溶液终止反应。减压浓缩回收二氯甲烷，残留物直接投入下步反应。1H-NMR：δ1.43(s，3H)，2.45(m，1H)，2.65(m，1H)，3.03(s，3H)，3.48(m，2H)，4.30(m，1H)，5.39(m，1H)，6.40(m，1H)，7.28-7.38(m，15H)，7.56(s，1H)，8.65(s，1H).
5’-三苯甲基-2，3’-脱水胸苷的制备
在上述残留物中加入500ml甲醇，120ml饱和碳酸钠水溶液，加热至回流。TLC跟踪原料反应完全后，降温至40℃，减压浓缩至粘稠状。残留物加入200ml水，用二氯甲烷750ml分3次萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得到64.7g类白色固体，收率96％。1H-NMR：δ1.90(s，3H)，2.35(m，1H)，2.64(m，1H)，3.38(m，2H)，4.28(m，1H)，5.13(m，1H)，5.45(d，1H)，6.81(m，1H)，7.30-7.48(m，15H).
5’-三苯甲基-3’-叠氮胸苷的制备
搅拌下依次加入250ml DMF、叠氮化锂(19.0g，0.39mol)，5’-三苯甲基-2，3’-脱水胸苷(60.0g，0.13mol)，缓慢升温至100℃反应。TLC跟踪原料反应完全后，冷至室温，滤去不溶物。搅拌下往滤液中缓慢滴入500ml水，滴完后继续打浆2小时。抽滤，鼓风干燥得到62.9g类白色固体，收率96％。1H-NMR：δ1.55(s，3H)，2.48(m，1H)，2.66(m，1H)，4.18(m，1H)，4.31(m，1H)，4.58(m，2H)，6.20(m，1H)，7.15(s，1H)，7.25-7.36(m，15H)，8.83(s，1H).
齐多夫定的制备
搅拌下加入250ml甲醇、5’-三苯甲基-3’-叠氮胸苷(50.0g，0.098mol)和2ml浓盐酸，室温下反应3小时。TLC跟踪原料反应完全后，加入0.8g氢氧化钠终止反应。减压浓缩至粘稠状，残留物中加入250ml水，加热至75℃，搅拌1小时。趁热过滤除去不溶物。滤液减压浓缩至干，加入300ml乙酸乙酯溶解，加热至60℃，活性炭脱色，趁热过滤，滤液减压浓缩至干，得到26.5g类白色固体。粗品用异丙醇重结晶得到纯度为99.8％的齐多夫定24.8g，收率95％。MS：m/z 267(M+)。
实施例2
5’-三苯甲基-2’-氯胸苷的制备
室温下在反应瓶中加入150ml吡啶，2’-氯胸苷(28.0g，0.10mol)，三苯基氯甲烷(35.0g，0.13mol)。升温至60℃，TLC跟踪反应直至原料反应完全。加入水终止反应。减压浓缩至粘稠状，将残留物溶解于300ml二氯甲烷中，用水洗涤2次，无水硫酸镁干燥。过滤，减压浓缩至干，得到56g白色泡沫状固体。1H-NMR：δ1.39(s，3H)，3.00(d，1H)，3.41(d，1H)，3.52(d，1H)，4.20(s，1H)，4.48(d，1H)，4.56(t，1H)，6.23(d，1H)，7.23(m，3H)，7.29(m，6H)，7.38(m，6H)，7.51(s，1H)，9.22(s，1H).
5’-三苯甲基胸苷的制备
室温下在反应瓶中加入250ml甲醇，上述56g白色泡沫状固体(5’-三苯甲基-2’-氯胸苷)，75g雷尼镍，10ml三乙胺，常压下通入氢气。搅拌下升温至40℃，TLC跟踪原料反应完全后停止通氢气。抽滤，减压浓缩干，真空干燥，得到47.5g白色固体，收率97％。
实施例3
5’-特戊酰基-2’-氯胸苷的制备
室温下在反应瓶中加入100ml吡啶，2’-氯胸苷(14.0g，0.052mol)，特戊酰氯(8.0ml，0.065mol)。升温至40℃，TLC跟踪反应直至原料反应完全。加入水终止反应。减压浓缩至粘稠状，将残留物溶解于200ml二氯甲烷中，用水洗涤2次，无水硫酸镁干燥。过滤，减压浓缩至干，得到18g类白色泡沫。1H-NMR：δ1.20(s，9H)，1.45(s，3H)，3.41(d，1H)，3.62(t，1H)，4.14(s，1H)，4.36(d，1H)，4.53(t，1H)，5.02(m，1H)，6.19(d，1H)，7.56(s，1H)，9.47(s，1H).
5’-特戊酰基胸苷的制备
室温下在反应瓶中加入100ml甲醇，上述18g白色泡沫状固体，2g 5％的钯炭，醋酸钠(6.0g，0.073mol)，搅拌，常压下通入氢气。TLC跟踪原料反应完全后停止通氢气。抽滤，减压浓缩干，真空干燥，得到15.3g类白色固体，收率90％。1.18(s，9H)，1.95(m，1H)，2.35(m，1H)，2.43(s，3H)，3.55(d，1H)，3.57(m，1H)，4.12(s，1H)，4.34(d，1H)，4.87(m，1H)，5.72(m，1H)，7.58(s，1H)，9.63(s，1H).
5’-特戊酰基-3’-甲磺酰基胸苷的制备
反应瓶中加入50ml二氯甲烷，5’-特戊酰基胸苷(10.0g，0.031mol)，冰浴冷却至0℃。同时分别滴入甲磺酰氯(3.0ml，0.039mol)和5ml吡啶，控制反应温度低于5℃。TLC跟踪原料反应完全后，缓慢滴入30ml饱和碳酸钠水溶液终止反应。减压浓缩回收二氯甲烷，残留物直接投入下步反应。
5’-特戊酰基-2，3’-脱水胸苷的制备
在上述残留物中加入100ml乙醇，20ml饱和碳酸钠水溶液，加热至回流。TLC跟踪原料反应完全后，降温至40℃，减压浓缩至粘稠状。残留物加入50ml水，用二氯甲烷100ml分3次萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得到8.9g类白色固体粗品，收率93％。1H-NMR：δ1.18(s，9H)，2.05-2.20(d，2H)，2.35(s，3H)，3.45(m，1H)，4.05-4.25(m，2H)，4.48(m，1H)，4.55(m，1H)，6.48(s，1H).
5’-特戊酰基-3’-叠氮胸苷的制备
搅拌下依次加入30ml DMF，叠氮化钠(4.5g，0.069mol)，1.5g无水氯化锂(1.5g，0.035mol)，氯化铵(1.5g，0.028mol)，5’-特戊酰基-3’，2-脱水胸苷(5.0g，0.016mol)，缓慢升温至110℃反应。TLC跟踪原料反应完全后，冷至室温，滤去不溶物。搅拌下往滤液中缓慢滴入50ml水，滴完后继续打浆30分钟。抽滤，鼓风干燥得到5.1g浅黄色固体，收率91％。1H-NMR：δ1.20(s，9H)，1.68(s，3H)，2.10-2.30(m，2H)，4.15(m，1H)，4.28(m，1H)，4.47(m，1H)，4.54(m，1H)，6.18(t，1H)，7.19(s，1H)，8.39(s，1H).
齐多夫定的制备
搅拌下加入65ml甲醇，5’-特戊酰基-3’-叠氮胸苷(5.0g，0.014mol)，6.5ml 25％甲醇钠的甲醇溶液，室温下搅拌1小时。TLC跟踪原料反应完全后，用强酸性树脂(Dowex 50-200*8)中和，调pH至6左右，过滤回收树脂，甲醇洗涤。合并滤液，活性炭脱色，减压浓缩至干，得到的类白色固体再用异丙醇重结晶，纯度为99.5％的齐多夫定3.2g，收率86％。MS：m/z 267(M+)。
实施例4
5’-三甲基丙酰基-2’-氯胸苷的制备
室温下在反应瓶中加入100ml二氯甲烷，2’-氯胸苷(14.0g，0.052mol)，三甲基丙酰氯(8.0ml，0.065mol)，10ml吡啶。升温至40℃，TLC跟踪反应直至原料反应完全。加入水终止反应。减压浓缩回收二氯甲烷，残留物直接投入下步反应。
5’-三甲基丙酰基胸苷的制备
室温下在上述残留物中加入100ml甲醇，2g 5％的钯炭，醋酸钠(6.0g，0.073mol)，搅拌，常压下通入氢气。TLC跟踪原料反应完全后停止通氢气。抽滤，减压浓缩至干，所得浆状残留物直接投入下步反应。
5’-三甲基丙酰基-3’-乙硫酰基胸苷的制备
在上述残留物中加入60ml二氯甲烷、5ml吡啶，冷却至10℃，滴入乙硫酰氯(3.0ml，0.042mol)，控制反应温度低于15℃。TLC跟踪原料反应完全后，TLC跟踪原料反应完全后，缓慢滴入30ml饱和碳酸钠水溶液终止反应。减压浓缩回收二氯甲烷，残留物直接投入下步反应。
5’-三甲基丙酰基-2，3’-脱水胸苷的制备
在上步残留物中加入100ml乙腈，碳酸钾(8.6g，0.062mol)，加热至回流。TLC跟踪原料反应完全后，降温至40℃，减压浓缩至粘稠状。残留物加入50ml水，用二氯甲烷100ml分3次萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得到7.1g类浅黄色泡沫。1H-NMR：δ1.01(m，9H)，1.95(m，2H)，2.01-2.15(d，2H)，2.31(s，3H)，3.43(m，1H)，4.01-4.15(m，2H)，4.45(m，1H)，4.53(m，1H)，6.50(s，1H).
5’-三甲基丙酰基-3’-叠氮胸苷的制备
搅拌下依次加入30ml DMF，叠氮化钠(6.5g，0.10mol)，上步产品的DMF 10ml溶液，缓慢升温至110℃反应。TLC跟踪原料反应完全后，冷至室温，滤去不溶物。搅拌下往滤液中缓慢滴入80ml水，滴完后继续打浆1小时。抽滤，鼓风干燥得到5.6g黄色固体。1H-NMR：δ1.05(m，9H)，1.58(m，2H)，1.62(s，3H)，1.75(m，1H)，1.88(m，1H)，2.12(m，1H)，4.05-4.15(d，2H)，4.17(m，1H)，5.35(m，1H)，7.53(s，1H)，9.67(s，1H).
齐多夫定的制备
参考实施例3步骤6，可得到纯度为99％的齐多夫定2.2g。MS：m/z 267(M+)。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (3)

1.一种制备齐多夫定的方法，
所述方法可以具体地描述为包含以下步骤：
1)以通式(A)的2’-卤代胸苷为原料，与三苯基氯甲烷反应，得到通式(Ia)的5’-三苯甲基-2’-卤胸苷；
2)通式(Ia)的5’-三苯甲基-2’-卤胸苷经氢化脱卤得到通式(IIa)的5’-三苯甲基胸苷；
3)通式(IIa)的5’-三苯甲基胸苷经3’-位甲磺酰化得到通式(IIIa)的5’-三苯甲基-3’-甲磺酰基胸苷；
4)通式(IIIa)的5’-三苯甲基-3’-甲磺酰基胸苷在碱性条件下进行消除反应得到通式(IVa)的5’-三苯甲基-2,3’-脱水胸苷；
5)通式(IVa)的5’-三苯甲基-2,3’-脱水胸苷经叠氮化反应得到通式(Va)的5’-三苯甲基-3’-叠氮胸苷；
6)通式(Va)的5’-三苯甲基-3’-叠氮胸苷在酸性条件下脱保护得到齐多夫定，
其中步骤1)的反应温度为40-70℃；反应溶剂为吡啶；
步骤2)的氢化脱氢的试剂为雷尼镍/三乙胺和氢气，反应温度为30-50℃；反应溶剂为甲醇；
步骤3)的反应试剂为甲磺酰氯；反应温度为0-5℃，反应溶剂为二氯甲烷；
步骤4)所述的碱性条件选自碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂的水溶液；反应溶剂为甲醇或乙醇；反应温度为50-70℃；
步骤5)的反应试剂为叠氮化锂，或叠氮化钠/无水氯化锂/氯化铵，反应溶剂为DMF；反应温度为80-110℃；以及
步骤6)所述的酸性条件为盐酸水溶液或对甲苯磺酸；反应溶剂为甲醇；反应温度为25-40℃；
或者所述方法可以具体地描述为包含以下步骤：
1’)以通式(A)的2’-卤代胸苷为原料，与特戊酰氯反应，得到通式(Ib)的5’-特戊酰基-2’-卤胸苷；
2’)通式(Ib)的5’-特戊酰基-2’-卤胸苷经氢化脱卤得到通式(IIb)的5’-特戊酰基胸苷；
3’)通式(IIb)的5’-特戊酰基胸苷经3’-位甲磺酰化得到通式(IIIb)的5’-特戊酰基-3’-甲磺酰基胸苷；
4’)通式(IIIb)的5’-特戊酰基-3’-甲磺酰基胸苷在碱性条件下进行消除反应得到通式(IVb)的5’-特戊酰基-2,3’-脱水胸苷；
5’)通式(IVb)的5’-特戊酰基-2,3’-脱水胸苷经叠氮化反应得到通式(Vb)的5’-特戊酰基-3’-叠氮胸苷；
6’)通式(Vb)的5’-特戊酰基-3’-叠氮胸苷在碱性条件下脱保护得到齐多夫定；
其中步骤1’)的反应温度为30-50℃；反应溶剂为吡啶；
步骤2’)的氢化脱氢的试剂为钯碳/醋酸钠和氢气，反应温度为室温；反应溶剂为甲醇；
步骤3’)的反应试剂为甲磺酰氯；反应温度为0-5℃，反应溶剂为二氯甲烷；
步骤4’)所述的碱性条件选自碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂的水溶液；反应溶剂为甲醇或乙醇；反应温度为50-70℃；
步骤5’)的反应试剂为叠氮化钠/无水氯化锂/氯化铵，且三者之间的摩尔比为2-3：0.8-1.2：1，反应溶剂为DMF；反应温度为90-110℃；
步骤6’)所述的碱性条件选自甲醇钠或氢氧化钠；反应溶剂为甲醇；反应温度为20-35℃；
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，反应式中式(IIIa)或式(IIIb)的化合物可不经分离直接进行下一步反应，实现两步一锅炒的工艺。
3.一种制备齐多夫定的中间体，如以下式(I)所示：
式中，X为氯或溴；P1为三苯甲基或特戊酰基。
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