CN103435549A

CN103435549A - 5-甲基-7-氨基-5H,7H-二苯并[b,d]氮杂环庚-6-酮的制备方法

Info

Publication number: CN103435549A
Application number: CN2013103541724A
Authority: CN
Inventors: 陈雪松; 吴君
Original assignee: HUIFEICHEM (WUXI) PHARMATECH Co Ltd
Current assignee: HUIFEICHEM (WUXI) PHARMATECH Co Ltd
Priority date: 2013-08-14
Filing date: 2013-08-14
Publication date: 2013-12-11

Abstract

本发明涉及一种5-甲基-7-氨基-5H,7H-二苯并[b,d]氮杂环庚-6-酮的制备方法，该方法以邻溴苯胺和苯硼酸为原料，经铃木偶联反应得到2-氨基联苯，用氯甲酸乙酯保护氨基后以叔丁醇钾作为缚酸剂，与碘甲烷进行N-甲基化反应，再经氨基脱保护和氯乙酰基化，最后经分子内傅-克环化烃基化反应得到目标产物。本发明具有工艺简单、整体收率高、生产成本低的优点，适合工业化大规模生产。

Description

5-甲基-7-氨基-5H,7H-二苯并[b,d]氮杂环庚-6-酮的制备方法

技术领域

本发明涉及涉及医药中间体合成技术领域，具体涉及阿尔兹海默病潜在药物中间体5-甲基-7-氨基-5H,7H-二苯并[b,d]氮杂环庚-6-酮的工业化制备方法。

背景技术

阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease,AD)是严重威胁老年人晚年生活的三大疾病之一，表现为记忆力减退及认知能力障碍等，且随年龄增长逐渐加重，医学普遍接受的观点是Aβ肽和其寡聚物在AD的病理学上起着重要的成因作用，研究发现，通过抑制γ-分泌酶，减少β淀粉样前体蛋白裂解以降低Aβ肽的生成，可有效预防和治疗AD。大量研究证明抑制γ-分泌酶是一个理想的药物靶点，第一个γ-分泌酶抑制剂是LY411575，（S）-5-甲基-7-氨基-5H,7H-二苯并[b,d]氮杂环庚-6-酮是合成该种抑制剂的关键片段，而5-甲基-7-氨基-5H,7H-二苯并[b,d]氮杂环庚-6-酮是合成（S）-5-甲基-7-氨基-5H,7H-二苯并[b,d]氮杂环庚-6-酮的关键中间体，因此，5-甲基-7-氨基-5H,7H-二苯并[b,d]氮杂环庚-6-酮的工业化合成对阿尔兹海默病潜在药物的研制和开发具有十分重要的意义。

目前，5-甲基-7-氨基-5H,7H-二苯并[b,d]氮杂环庚-6-酮的制备方法有以下四种：

方法一：以2-氨基联苯为起始原料，经氯乙酰基化、Friedel-Crafts（付克）环化烃基化反应、N-甲基化得到产物，参考文献如下：董江涛，薛晓霞，崔燕，γ-分泌酶抑制剂LY411575关键中间体的合成.食品与药品，2010,12(11)，419-421；Fauq A H,Simpson K,Maharvi G M,et al.A multigram chemical synthsisof theγ-secretase inhibitor LY411575and its diastereoisomers.Bioorg Med ChemLett,2007,17（22）:6392-6395。其化学反应式为：

方法二：以2-氨基联苯为起始原料，经氯甲酸乙酯保护氨基后再用红铝还原成甲基、经氯乙酰基化、Friedel-Crafts（付克）环化烃基化反应得到产物，参考文献如下：Peters J U,Galley G,Jacobsen H,et al.Novel orally active,dibenzazepinone-basedγ-secretase inhibitors[J].Bioorg Med Chem Lett,2007,17(21):5918-5923。其化学反应式为：

方法三：以邻溴硼酸和邻碘苯胺为起始原料，经铃木偶联反应、乙酰化、N-甲基化，最后环化得到产物，Xiaohong Pan and Craig S.Wilcox,Synthesis ofDibenzazepinones by Palladium-Catalyzed Intramolecular Arylation ofo-(20-Bromophenyl)anilide Enolates,J.Org.Chem.2010,75,6445–6451。其化学反应式为：

方法四：以邻溴苯胺和邻碘苯乙酸为起始原料，经铃木偶联反应、重氮化后连上叠氮基、还原氰基再氧化成酸、与5氟苯酚成酯后进行分子内的氮杂维蒂希反应得到产物，Haruhiko Fuwa,*Yumiko Okamura,et al.，Highly efficientsynthesis of medium-sized lactams via intramolecular Staudingeraza-Wittigreaction of x-azido pentafluorophenyl ester:synthesis and biological evaluation ofLY411575analogues，Tetrahedron Letters45(2004)2323–2326。其化学反应式为：

上述方法一中，起始原料2-氨基联苯来源于4-氨基联苯生产中的少量副产物，且试验证明经Friedel-Crafts环化烃基化反应后产物复杂、收率低、纯化困难，无法达到工业化需求。

方法二中，虽然先经甲基化再进行Friedel-Crafts反应可提高产率，但同样存在原料2-氨基联苯来源有限的问题，并且在甲基化时需要使用金属还原剂红铝或氢氧化锂，价格昂贵还存在安全隐患（在空气中自燃、遇水爆炸）。

方法三及方法四中的原料邻溴硼酸、邻碘苯胺以及邻碘苯乙酸价格昂贵不易得，无工业生产价值。

发明内容

针对现有制备工艺存在的上述缺点，本申请人经过研究改进，提供一种工艺简单、整体收率较高、生产成本较低的5-甲基-7-氨基-5H,7H-二苯并[b,d]氮杂环庚-6-酮的制备方法。

本发明的技术方案如下：

-甲基-7-氨基-5H,7H-二苯并[b,d]氮杂环庚-6-酮的制备方法，以邻溴苯胺和苯硼酸为原料，经铃木偶联反应得到2-氨基联苯，用氯甲酸乙酯保护氨基后以叔丁醇钾作为缚酸剂，与碘甲烷进行N-甲基化反应，再经氨基脱保护和氯乙酰基化，最后经分子内傅-克环化烃基化反应得到目标产物。

具体步骤如下：

（1）铃木偶联反应：将摩尔比1:1.1～1:1.5的邻溴苯胺和苯硼酸溶于酒精，以碳酸钾为缚酸剂，于氮气保护下加热回流，加入钯催化剂，回流至反应完全，减压蒸馏除去有机溶剂，萃取水层，洗涤，浓缩溶剂至干，得油状物，即2-氨基联苯；

（2）氨基保护反应：取步骤（1）所得油状物溶于有机溶剂，加入缚酸剂，保持温度0℃以下逐渐滴加所述油状物1.1～1.2倍摩尔量的氯甲酸乙酯，加毕后室温搅拌过夜，萃取水层，有机相合并、干燥、浓缩，得油状物，即2-乙氧羰基氨基联苯；

（3）N-甲基化：取步骤（2）所得油状物溶于四氢呋喃，降温至0～5℃，加入缚酸剂叔丁醇钾，再逐渐滴加所述油状物1.5～1.6倍摩尔量的碘甲烷，于5～10℃反应1～3h，反应完毕，加水，萃取水层，有机相合并、干燥、浓缩，得油状物，即N-甲基-2-乙氧羰基氨基联苯；

（4）氨基脱保护：取步骤（3）所得油状物溶于乙二醇，以氢氧化钠或氢氧化钾为缚酸剂，加入所述油状物4.0～4.2倍摩尔量的水合肼，加热回流2～4h，反应完毕，冷却，加水，萃取水层，有机相合并、干燥、浓缩，得红色油状物，即2-甲氨基联苯；

（5）氯乙酰基化反应：取步骤（4）所得红色油状物溶于二氯甲烷，加入缚酸剂三乙胺，降温至10℃以下逐渐滴加所述红色油状物1.2～1.3倍摩尔量的氯乙酰氯，加毕后室温搅拌过夜，水洗，有机相干燥浓缩，加石油醚洗涤，过滤，得褐色固体，即N-甲基-2-氯乙酰氨基联苯；

（6）傅-克环化烃基化反应：取步骤（5）所得褐色固体，按1:3的摩尔比与三氯化铝混合，升温至130～140℃反应3～4h，反应完毕，冷却，加水，萃取水层，抽滤，浓缩，升温回流至固体全溶，自然降温，降温过程中滴加石油醚至有少量固体析出，停止滴加，降温后过滤，洗涤滤饼，烘干，得类白色固体，即5-甲基-7-氨基-5H,7H-二苯并[b,d]氮杂环庚-6-酮终产物。

其进一步的技术方案为：

步骤（1）所述碳酸钾的摩尔量为所述邻溴苯胺的2.5～3.5倍。

步骤（1）所述钯催化剂包括二三苯基磷二氯化钯或四三苯基磷钯，其使用量为所述邻溴苯胺摩尔量的万分之五到千分之五。

步骤（2）所述有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃-水体系或1,4-二氧六环-水体系。

步骤（2）所述缚酸剂选自三乙胺、碳酸钾或碳酸钠，其摩尔量为所述2-氨基联苯的1.2～2.0倍。

步骤（3）所述叔丁醇钾的摩尔量为所述2-乙氧羰基氨基联苯的1.3～2.0倍。

步骤（4）所述氢氧化钠及氢氧化钾的摩尔量为所述N-甲基-2-乙氧羰基氨基联苯的20～30倍。

步骤（5）所述三乙胺的摩尔量为所述2-甲氨基联苯的1.5～3倍。

步骤（6）所述抽滤中用硅藻土作为助滤剂。

本发明的有益技术效果是：

本发明选用来源广泛、价格低廉的邻溴苯胺和苯硼酸为起始原料，经铃木偶联、氯甲酸乙酯保护氨基、N-甲基化、氨基脱保护、氯乙酰基化、分子内傅-克环化烃基化反应（Friedel-Crafts环化烃基化反应）制备得到目标产物5-甲基-7-氨基-5H,7H-二苯并[b,d]氮杂环庚-6-酮，总体收率高达到40～45%；本发明制备工艺简单，反应容易控制，大部分中间体可不经纯化直接用于下步反应；原料廉价易得，生产成本低；无需使用危险昂贵的金属还原剂进行甲基化，经济安全；适合工业化大规模生产。

附图说明

图1为本发明实施例15-甲基-7-氨基-5H,7H-二苯并[b,d]氮杂环庚-6-酮的合成路线图。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明进行具体说明。

以下实施例所涉及原料和试剂均可从商业途径获得，所使用仪器（反应釜等）均为市售商品，所述试验和检测方法均为有机合成领域常用方法。

实施例1

如图1所示，本实施例整个合成反应分为以下六步：

第一步：铃木偶联反应，合成2-氨基联苯

将邻溴苯胺（321.6g,1.87mol）和苯硼酸（269.5g，2.21mol）加入10L反应瓶中，加入乙醇3L，去离子水1L，再加入碳酸钾（703.8g，5.1mol），搅拌均匀，抽真空并用氮气破空；在氮气保护下加热回流，加入二三苯基磷二氯化钯（2.63g,3.7mmol），回流反应0.5h后进行薄层色谱（TLC）检测原料是否有剩余，若反应未完成，再加入少量二三苯基磷二氯化钯直至反应完全；减压蒸馏除去酒精，在剩余物中加入乙酸乙酯，萃取出水相，用饱和食盐水洗涤有机相，再减压浓缩溶剂至干，得到油状物370g，收率105%。产物无需纯化，直接用于下步反应。

第二步：氨基保护反应，合成2-乙氧羰基氨基联苯

取第一步所得油状物（287.4g，1.7mol）溶于2.04L四氢呋喃和1.36L水组成的THF/H₂O体系，加入碳酸钾（351.9g,2.55mol），降温至0℃以下，逐渐滴加氯甲酸乙酯（203g，1.9mol），加毕，于室温搅拌过夜；反应完毕，分出THF层并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到油状物417.4g，收率102%。产物无需纯化，直接用于下步反应。

第三步：N-甲基化，合成N-甲基-2-乙氧羰基氨基联苯

取第二步所得油状物（407.4g,1.732mol）溶于3L四氢呋喃中，降温至5℃，加入叔丁醇钾（290.9g,2.598mol），此时反应液放热升至20℃，置于冰盐浴降温至5℃，逐渐滴加碘甲烷(369g,2.598mol)，于8℃反应2h；进行薄层色谱（TLC）检测是否反应完全，若反应完毕，加水2.5L，静置分液，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，得到油状物459.9g，收率104%。产物无需纯化，直接用于下步反应。

第四步：氨基脱保护，合成2-甲氨基联苯

取第三步所得油状物（448g,1.7568mol）溶于4.5L乙二醇中，加入氢氧化钾（2548g，45.5mol），反应液放热升至120℃，加入80%水合肼（426ml），加热回流3h；反应完毕，冷却，加入5L冰水，二氯甲烷萃取水层，合并有机相并用无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，得到红色油状物291g，收率90.5%，产物无需纯化，直接用于下步反应。

第五步：氯乙酰基化反应，合成N-甲基-2-氯乙酰氨基联苯

取第四步所得红色油状物（291g，1.59mol）溶于3L二氯甲烷中，加入三乙胺（321.1g，3.18mol），降温至10℃以下逐渐滴加氯乙酰氯（215.6g，1.91mol），保持温度低于10℃，加毕后室温搅拌过夜；进行薄层色谱（TLC）检测是否反应完全；若反应完毕，有机相用水洗涤三次，用无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩至恒重，加入2L石油醚洗涤，过滤，得到363g褐色固体，收率88%。

第六步：分子内傅-克环化烃基化反应，合成5-甲基-7-氨基-5H,7H-二苯并[b,d]氮杂环庚-6-酮终产物

取第五步所得褐色固体（360g，1.387mol），按照1:3的摩尔比与三氯化铝混合均匀，升温至135℃，反应4h；反应完毕，将反应液趁热分批倒入冰中，搅拌0.5h后用乙酸乙酯萃取水层，所得有机相加入硅藻土搅拌，抽滤（用硅藻土助滤），浓缩掉部分乙酸乙酯，升温回流至固体全溶，再自然降温，降温过程中滴加石油醚至有少量固体析出，停止滴加，自然降温至10℃，过滤，滤饼用乙酸乙酯和石油醚的混合液（体积比为1:10）洗涤一次，烘干，得到类白色固体139.4g，收率45%。

实施例2

第一步：铃木偶联反应，合成2-氨基联苯

将邻溴苯胺（100g,0.58mol）和苯硼酸（91.9g，0.754mol）加入3L反应瓶中，加入乙醇1L，去离子水0.35L，再加入碳酸钾（240g,1.74mol），搅拌均匀，抽真空并用氮气破空；在氮气保护下加热回流，加入四三苯基磷钯（0.67g,0.58mmol），回流反应0.5h后进行薄层色谱（TLC）检测原料是否有剩余，如有原料剩余，再加入少量四三苯基磷钯直至反应完全；减压蒸馏除去酒精，在剩余物中加入乙酸乙酯，萃取出水相，用饱和食盐水洗涤有机相，再减压浓缩溶剂至干，得到油状物106g，收率108%。产物无需纯化，直接用于下步反应。

第二步：氨基保护反应，合成2-乙氧羰基氨基联苯

取第一步所得油状物（106g，0.58mol）溶于0.8L二氯甲烷中，加入三乙胺（87.9g,0.87mol），降温至0℃以下，逐渐滴加氯甲酸乙酯（69.2g，0.64mol），加毕，于室温搅拌过夜；反应完毕，加入水0.5L，分出有机相，再用100ml饱和食盐水洗有机相，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到油状物153.9g，收率110%。产物无需纯化，直接用于下步反应。

第三步：N-甲基化，合成N-甲基-2-乙氧羰基氨基联苯

取第二步所得油状物（153.9g,0.58mol）溶于1L四氢呋喃中，降温至5℃，加入叔丁醇钾（117.6g,1.05mol），此时反应液放热升至20℃，置于冰盐浴降温至5℃，逐渐滴加碘甲烷(123.5g,0.87mol)，于5℃反应3h；进行薄层色谱（TLC）检测是否反应完全，若反应完毕，加水0.5L，静置分液，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到油状物159.9g，收率108%。产物无需纯化，直接用于下步反应。

第四步：氨基脱保护，合成2-甲氨基联苯

取第三步所得油状物（159.9g,0.58mol）溶于1.5L乙二醇中，加入氢氧化钾（649.6g，11.6mol），反应液放热升至120℃，加入80%水合肼（150ml），加热回流3h；反应完毕，冷却，加入2L冰水，二氯甲烷萃取水层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到红色油状物97.8g，收率92%。产物无需纯化，直接用于下步反应。

第五步：氯乙酰基化反应，合成N-甲基-2-氯乙酰氨基联苯

取第四步所得红色油状物（97.8g，0.53mol）溶于1L二氯甲烷中，加入三乙胺（96.4g，0.96mol），降温至10℃以下逐渐滴加氯乙酰氯（71.9g，0.64mol），保持温度低于10℃，加毕后室温搅拌过夜；进行薄层色谱（TLC）检测原料是否有剩余，反应完毕，有机相用水洗涤三次并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至恒重，加入0.8L石油醚洗涤，过滤，得到110g褐色固体，收率80%。

取第五步所得褐色固体（110g，0.42mol），按照1:3的摩尔比与三氯化铝混合均匀，升温至140℃，反应3h；反应完毕，将反应液趁热分批倒入冰中，搅拌0.5h后用乙酸乙酯萃取水层，所得有机相加入硅藻土搅拌，抽滤（用硅藻土助滤），浓缩掉部分乙酸乙酯，升温回流至固体全溶，滴加石油醚至有少量固体析出，停止滴加，自然降温至10℃，过滤，滤饼用乙酸乙酯和石油醚的混合液（体积比为1:10）洗涤一次，烘干，得到类白色固体42.2g，收率45%。

实施例3本实施例整个合成反应分为以下六步：

第一步：铃木偶联反应，合成2-氨基联苯

将38.6kg邻溴苯胺和苯硼酸32.4kg加入反应釜中，加入乙醇325kg，去离子水120kg，加入碳酸钾84.5kg，搅拌均匀，抽真空并用氮气破空，重复操作三次；于氮气保护下开始加热，待回流后加入二三苯基磷二氯化钯300g,后每隔20min加入催化剂50g直至反应完全；减压蒸馏除去酒精，在剩余物中加入乙酸乙酯，萃取出水相，用10kg饱和食盐水洗涤有机相，再减压浓缩溶剂至干，得到油状物，不放出产物，直接在反应釜中用于下步反应。

第二步：氨基保护反应，合成2-乙氧羰基氨基联苯

在上步产物中加入210kg四氢呋喃和165kg水组成的THF/H₂O体系，加入碳酸钾202kg，降温至0℃以下，逐渐滴加氯甲酸乙酯24.5kg，加毕，于室温搅拌过夜；反应完毕，分出THF层并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到油状物，不放出产物，直接在反应釜中用于下步反应。

第三步：N-甲基化，合成N-甲基-2-乙氧羰基氨基联苯

在上步产物中加入315kg四氢呋喃，降温至0℃，加入叔丁醇钾35kg，置于冰盐浴降温至5℃，逐渐滴加碘甲烷44.5kg，于10℃反应1h；反应完毕，加水300kg，静置分液，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相、干燥、浓缩，得到油状物，不放出产物，直接在反应釜中用于下步反应。

第四步：氨基脱保护，合成2-甲氨基联苯

在上步产物中加入490kg乙二醇，加入305kg氢氧化钾，反应液放热升至120℃，加入80%水合肼56kg，加热回流4h；反应完毕，冷却，加入500kg冰水，二氯甲烷萃取水层，有机相合并、干燥、浓缩，得到红色油状物291g，不放出产物，直接在反应釜中用于下步反应。

第五步：氯乙酰基化反应，合成N-甲基-2-氯乙酰氨基联苯

在上步产物中加入二氯甲烷450kg，加入三乙胺38.5kg，降温至10℃以下逐渐滴加氯乙酰氯28kg，保持温度低于10℃，加毕后室温搅拌过夜；反应完毕，用50kg水洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，加入170kg石油醚搅拌洗涤，过滤，得到43.6kg褐色固体，收率88%。

取第五步产物9kg，与三氯化铝混合均匀，油浴加热并升温至130℃，反应4h；反应完毕，将反应液趁热分批倒入100kg冰中，搅拌2h后用乙酸乙酯萃取水层，所得有机相中加入20kg硅藻土搅拌，抽滤（用硅藻土助滤），浓缩掉部分乙酸乙酯，升温回流至固体全溶，再自然降温，降温过程中滴加石油醚至有少量固体析出，停止滴加，自然降温至10℃，过滤，滤饼用乙酸乙酯和石油醚的混合液（体积比为1:10）洗涤一次，烘干，得到类白色固体3243g，收率42%。

上所述的仅是本发明的优选实施方式，本发明不限于以上实施例。可以理解，本领域技术人员在不脱离本发明的精神和构思的前提下直接导出或联想到的其它改进和变化，均应认为包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.5-甲基-7-氨基-5H,7H-二苯并[b,d]氮杂环庚-6-酮的制备方法，其特征在于：以邻溴苯胺和苯硼酸为原料，经铃木偶联反应得到2-氨基联苯，用氯甲酸乙酯保护氨基后以叔丁醇钾作为缚酸剂，与碘甲烷进行N-甲基化反应，再经氨基脱保护和氯乙酰基化，最后经分子内傅-克环化烃基化反应得到目标产物。

2.根据权利要求1所述5-甲基-7-氨基-5H,7H-二苯并[b,d]氮杂环庚-6-酮的制备方法，其特征在于具体步骤如下：

3.根据权利要求2所述5-甲基-7-氨基-5H,7H-二苯并[b,d]氮杂环庚-6-酮的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述碳酸钾的摩尔量为所述邻溴苯胺的2.5～3.5倍。

4.根据权利要求2所述5-甲基-7-氨基-5H,7H-二苯并[b,d]氮杂环庚-6-酮的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述钯催化剂包括二三苯基磷二氯化钯或四三苯基磷钯，其使用量为所述邻溴苯胺摩尔量的万分之五到千分之五。

5.根据权利要求2所述5-甲基-7-氨基-5H,7H-二苯并[b,d]氮杂环庚-6-酮的制备方法，其特征在于：步骤（2）所述有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃-水体系或1,4-二氧六环-水体系。

6.根据权利要求2所述5-甲基-7-氨基-5H,7H-二苯并[b,d]氮杂环庚-6-酮的制备方法，其特征在于：步骤（2）所述缚酸剂选自三乙胺、碳酸钾或碳酸钠，其摩尔量为所述2-氨基联苯的1.2～2.0倍。

7.根据权利要求2所述5-甲基-7-氨基-5H,7H-二苯并[b,d]氮杂环庚-6-酮的制备方法，其特征在于：步骤（3）所述叔丁醇钾的摩尔量为所述2-乙氧羰基氨基联苯的1.3～2.0倍。

8.根据权利要求2所述5-甲基-7-氨基-5H,7H-二苯并[b,d]氮杂环庚-6-酮的制备方法，其特征在于：步骤（4）所述氢氧化钠及氢氧化钾的摩尔量为所述N-甲基-2-乙氧羰基氨基联苯的20～30倍。

9.根据权利要求2所述5-甲基-7-氨基-5H,7H-二苯并[b,d]氮杂环庚-6-酮的制备方法，其特征在于：步骤（5）所述三乙胺的摩尔量为所述2-甲氨基联苯的1.5～3倍。

10.根据权利要求2所述5-甲基-7-氨基-5H,7H-二苯并[b,d]氮杂环庚-6-酮的制备方法，其特征在于：步骤（6）所述抽滤中用硅藻土作为助滤剂。