CN103415511B

CN103415511B - 光学活性化合物或其盐的制造方法

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Publication number: CN103415511B
Application number: CN201280007276.1A
Authority: CN
Inventors: 尾野村治; 津田悠太郎; 栗山正巳; 柳利治; 儿玉和也
Original assignee: NATIONAL UNIVERSITY Corp NAGASAKI UNIVERSITY
Current assignee: NATIONAL UNIVERSITY Corp NAGASAKI UNIVERSITY
Priority date: 2011-01-31
Filing date: 2012-01-31
Publication date: 2016-01-20
Anticipated expiration: 2032-01-31
Also published as: US8969585B2; US20140012010A1; CN103415511A; EP2671877A1; EP2671877A4; WO2012105574A1; JPWO2012105574A1

Abstract

本发明提供使用不具有光学活性的化合物作为原料化合物、以较少的制造步骤合成具有光学活性的唑啉的制造方法。一种由式(3)表示的光学活性化合物或其盐的制造方法，其特征在于，使由式(1)表示的化合物在具有一个或两个以上配位点的手性配体、由式(2)表示的路易斯酸以及具有可取代的烷基或苯基的磺酰卤的存在下闭环。式(1)中，R¹为烷基、炔基、烯基、脂肪族杂环基、环烷基、芳基、芳烷基或芳香族杂环基，这些基团中的任意的氢原子可以由取代基取代，R²为氢原子或不参与反应的基团。式(2)中，M为金属离子，Z为M的平衡阴离子，m以及n为1～4的整数。式(3)中，*表示手性中心。MmZn(2)

Description

光学活性化合物或其盐的制造方法

技术领域

本发明涉及作为医药农药的合成中间体或者多个化学物质的合成中间体有用的光学活性的唑啉或其盐的制造方法、通过上述制造方法制造的光学活性的唑啉或其盐以及唑啉的光学拆分。

背景技术

光学活性的唑啉作为有机合成的合成砌块或手性配体有用，因此，正在研究各种制造方法。作为上述光学活性的唑啉的制造方法，已知例如非专利文献1～3中记载的方法等。

但是，上述方法均需要以具有光学活性的化合物作为原料。即，存在原料的成本高而提高制品价格这样的问题。另外，上述方法在制造中需要多个步骤，因此，存在制造设备的规模变大、分离费时费力、收率下降的问题。

现有技术文献

非专利文献

非专利文献1：G.Jones,C.J.Richards(2001)TetrahedronLetters42:5553-5555

非专利文献2：A.L.Bragaetal.(2003)TetrahedronAsymmetry14:3291-3295

非专利文献3：DanielObrechtetal.(1996)J.Org.Chem.61:4080-4086

发明内容

发明所要解决的问题

本发明的主要目的在于提供使用不具有光学活性的化合物作为原料化合物、通过较少制造步骤合成具有光学活性的唑啉的制造方法。

用于解决问题的方法

本发明人为了解决上述问题而反复进行了研究，发现上述目的通过下述的化学反应一下子得到了解決，并进一步反复进行了各种研究，从而完成了本发明。

即，本发明包括以下的[1]～[10]的内容，涉及：

[1]一种由式(3)表示的光学活性化合物或其盐的制造方法，其特征在于，使由式(1)表示的化合物在具有一个或两个以上配位点的手性配体、由式(2)表示的路易斯酸以及具有可取代的烷基或苯基的磺酰卤的存在下闭环，

(式中，R¹为烷基、炔基、烯基、脂肪族杂环基、环烷基、芳基、芳烷基或芳香族杂环基，这些基团中的任意的氢原子可以由取代基取代，R²为氢原子或不参与反应的基团)，

MmZn(2)

(式中，M为金属离子，Z为M的平衡阴离子，m以及n为1～4的整数)，

(式中，R¹以及R²的含义与在式(1)中的含义相同，*表示手性中心)。

如[1]所述的制造方法，其中，R¹为碳原子数6～20的芳基、碳原子数为2～15且含有作为杂原子的至少一个氮原子、氧原子、硫原子等杂原子的、5～8元的单环式杂芳基、多环式或稠环式的杂芳基或由烷基、烯基、烷氧基、卤素原子、硝基或芳基取代的苯基。

[3]如[1]或[2]所述的制造方法，其中，R²为氢或烃基。

[4]如[1]～[3]中任一项所述的制造方法，其中，M_mZ_n为Cu(OTf)₂。

[5]如[1]～[4]中任一项所述的制造方法，其中，进一步在碱存在下进行反应。

[6]如[1]～[5]中任一项所述的制造方法，其中，进一步在有机溶剂存在下进行反应。

[7]一种由式(4)或式(4’)表示的光学活性化合物或其盐，

(式中，R³为碳原子数6～20的芳基、碳原子数为2～15且含有作为杂原子的至少一个氮原子、氧原子、硫原子等杂原子的、5～8元的单环式杂芳基、多环式或稠环式的杂芳基或由烷基、烯基、烷氧基、卤素原子、硝基或芳基取代的苯基，

R⁴为氢原子或不参与反应的基团，其中，不包括R³为苯基，R⁴为氢原子或甲基的情况，*表示手性中心)，

(式中，R³以及R⁴的含义与在式(4)中的含义相同，R⁵为可取代的烷基或苯基，*表示手性中心)。

[8]一种制造方法，其中，使由式(5)表示的化合物的外消旋体在具有一个或两个以上配位点的手性配体、由式(2)表示的路易斯酸以及具有可取代的烷基或苯基的磺酰卤的存在下反应，光学选择性地生成由式(3)表示的光学活性化合物或其盐的(R)体或(S)体以及由式(6)表示的光学活性化合物或其盐的(R)体或(S)体，

MmZn(2)

(式中，R¹以及R²的含义与在式(5)中的含义相同，*表示手性中心)，

(式中，R¹以及R²的含义与在式(5)中的含义相同，R⁵为可取代的烷基或苯基，*表示手性中心)。

[9]一种由式(8)表示的光学活性化合物或其盐的制造方法，其特征在于，使由式(7)表示的化合物在具有一个或两个以上配位点的手性配体、由式(2)表示的路易斯酸以及具有可取代的烷基或苯基的磺酰卤的存在下反应，

(式中，R¹为烷基、炔基、烯基、脂肪族杂环基、环烷基、芳基、芳烷基或芳香族杂环基，这些基团中的任意的氢原子可以由取代基取代)，

MmZn(2)

(式中，R¹的含义与在式(7)中的含义相同，R⁵为可取代的烷基或苯基，*表示手性中心)。

[10]一种制造方法，其中，使由式(9)表示的化合物在具有一个或两个以上配位点的手性配体、由式(2)表示的路易斯酸以及具有可取代的烷基或苯基的磺酰卤的存在下反应，生成由式(8)表示的光学活性化合物或其盐的(R)体或(S)体，

MmZn(2)

(式中，R¹的含义与在式(9)中的含义相同，R⁵为可取代的烷基或苯基，*表示手性中心)。

发明效果

根据本发明，能够使用不具有光学活性的化合物作为原料化合物，以较少的步骤制造作为各种有用化合物的合成中间体的由式(3)或式(4)表示的光学活性化合物或其盐。更具体而言，能够使用由式(1)表示的不具有光学活性的化合物作为原料化合物，以优良的收率和优良的光学纯度制造由式(3)或式(4)表示的光学活性化合物或它们的盐。另外，由于能够同时进行手性非对称化和利用闭环的环的生成，因此，在工业上有利。另外，根据本发明，能够以由式(5)表示的化合物的外消旋体作为原料，以优良的收率和优良的光学纯度进行光学拆分。另外，根据本发明，能够使用由式(7)表示的不具有光学活性的化合物作为原料化合物，以优良的收率和优良的光学纯度制造由式(8)表示的光学活性化合物或它们的盐。另外，根据本发明，能够以由式(9)表示的不具有光学活性的化合物作为原料，以优良的收率和优良的光学纯度制造由式(8)表示的光学活性化合物或它们的盐。

具体实施方式

本发明提供使用不具有光学活性的化合物作为原料化合物、以较少的制造步骤合成具有光学活性的唑啉、尤其是由通式(3)和(4)表示的化合物或其盐的制造方法。另外，本发明提供将唑啉的外消旋体进行光学拆分的方法。另外，本发明提供合成由通式(8)表示的化合物或其盐的制造方法。

以下，详细说明由通式(3)和(4)表示的化合物或其盐的制造方法以及将唑啉的外消旋体进行光学拆分的方法。

光学活性的唑啉或其盐的制造方法(1)

(原料化合物)

本发明中使用的原料化合物由式(1)表示。

(式中，R¹为烷基、炔基、烯基、脂肪族杂环基、环烷基、芳基、芳烷基或芳香族杂环基，这些基团中的任意的氢原子可以由取代基取代，R²为氢原子或不参与反应的基团。)

作为由R¹表示的烷基，可以为直链状，也可以为支链状，可以列举例如碳原子数1～20的直链状或支链状的烷基，可以列举例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、叔戊基、异戊基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基、鲸蜡基、硬脂基等直链状或支链状的烷基等。上述烷基的碳原子数优选为1～12，更优选为1～6。

作为由R¹表示的炔基，可以为直链状，也可以为支链状，可以列举例如：碳原子数2～15、优选碳原子数2～10、更优选碳原子数2～6的炔基，具体而言，可以列举：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、3-丁炔基、戊炔基、己炔基等。

作为由R¹表示的烯基，可以为直链状，也可以为支链状，可以列举例如：碳原子数2～15、优选碳原子数2～10、更优选碳原子数2～6的烯基，具体而言，可以列举：乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、戊烯基、己烯基、异丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基等。

作为由R¹表示的脂肪族杂环基，可以列举例如：碳原子数为2～14且含有作为杂原子的至少1个、优选1～3个的例如氮原子、氧原子、硫原子等杂原子的、5～8元、优选5元或6元的单环脂肪族杂环基、多环或稠环的脂肪族杂环基。作为脂肪族杂环基，可以列举例如：吡咯烷基-2-酮基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基等。

作为由R¹表示的环烷基，可以列举例如：碳原子数3～14、优选碳原子数5～12、更优选碳原子数6～12的环烷基，具体而言，可以列举：环丙基、环丁基、环戊基、甲基环戊基、环己基、环庚基、环辛基、1,2-二甲基环戊基、1,3-二甲基环戊基、1-乙基-2-甲基环戊基等。

作为由R¹表示的芳基，可以列举例如：碳原子数6～20的芳基，具体而言，可以列举：苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基、菲基、2-联苯基、3-联苯基、4-联苯基、三联苯基等。

作为由R¹表示的芳烷基，可以列举：上述烷基的至少一个氢原子由上述芳基取代而成的基团，具体而言，可以列举：碳原子数7～18的芳烷基，具体而言，可以列举：苄基、苯乙基、1-苯基丙基、3-萘基丙基、二苯基甲基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、2,2-二苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基等。

作为由R¹表示的芳香族杂环基，可以列举例如：碳原子数为2～15且含有作为杂原子的至少1个、优选1～3个的氮原子、氧原子、硫原子等杂原子的、5～8元、优选5元或6元的单环式杂芳基、多环式或稠环式的杂芳基。作为5元或6元的单环式杂芳基、多环式或稠环式的杂芳基，可以列举例如：呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、唑基、噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、噌啉基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基等。

上述烷基、炔基、烯基、脂肪族杂环基、环烷基、芳基、芳烷基或芳香族杂环基的任意的氢原子可以由取代基取代。作为上述取代基，没有特别限定，可以列举例如：烷基、炔基、烯基、芳基、芳烷基、烷氧基、亚烷基二氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、烷硫基、环烷基、脂肪族杂环基、芳香族杂环基、芳硫基、芳烷硫基、杂芳硫基、氨基、取代氨基、氰基、羟基、桥氧基、硝基、巯基或卤素原子等。上述取代基的数量优选为1～3个，更优选为1或2个。

作为取代基的烷基可以为直链状，也可以为支链状，可以列举例如：碳原子数1～20的直链状或支链状的烷基。具体而言，与作为上述R¹的烷基相同。

作为取代基的炔基可以为直链状，也可以为支链状，可以列举例如：碳原子数2～15、优选碳原子数2～10、更优选碳原子数2～6的炔基。具体而言，与作为上述R¹的炔基相同。

作为取代基的烯基可以为直链状，也可以为支链状，可以列举例如：碳原子数2～15、优选碳原子数2～10、更优选碳原子数2～6的烯基，具体而言，与作为上述R¹的烯基相同。

作为取代基的脂肪族杂环基可以列举例如：碳原子数为2～14且含有作为杂原子的至少1个、优选1～3个的例如氮原子、氧原子、硫原子等杂原子的、5～8元、优选5元或6元的单环的脂肪族杂环基、多环或稠环的脂肪族杂环基。具体而言，与作为上述R1的脂肪族杂环基相同。

作为取代基的环烷基可以列举例如：碳原子数3～14、优选碳原子数5～12、更优选碳原子数6～12的环烷基，具体而言，与作为上述R¹的环烷基相同。

作为取代基的芳基可以列举例如：碳原子数6～20的芳基。具体而言，与作为上述R¹的芳基相同。

作为取代基的芳氧基可以列举例如：碳原子数6～14的芳氧基，具体而言，可以列举：苯氧基、甲苯氧基、二甲苯氧基、萘氧基、蒽氧基等。

作为取代基的芳烷基可以列举：上述烷基的至少一个氢原子由上述芳基取代而成的基团。具体而言，与作为上述R¹的芳烷基相同。

作为取代基的芳香族杂环基可以列举例如：碳原子数为2～15且含有作为杂原子的至少1个、优选1～3个的氮原子、氧原子、硫原子等杂原子的、5～8元、优选5元或6元的单环式杂芳基、多环式或稠环式的杂芳基。具体而言，与作为上述R¹的芳香族杂环基相同。

作为取代基的烷氧基可以为直链状，也可以为支链状，或者还可以为环状，可以列举例如：碳原子数1～6的烷氧基，具体而言，可以列举：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、2,2-二甲基丙氧基、正己氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、5-甲基戊氧基、环己氧基、甲氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基等。

作为取代基的亚烷基二氧基可以列举例如：碳原子数1～3的亚烷基二氧基，具体而言，可以列举：亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、三亚甲基二氧基、亚丙基二氧基、异亚丙基二氧基等。

作为取代基的烷硫基可以为直链状，也可以为支链状，或者还可以为环状，可以列举例如：碳原子数1～6的烷硫基，具体而言，可以列举：甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、2-丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基、环己硫基等。

作为取代基的芳烷氧基可以列举例如：碳原子数7～12的芳烷氧基，具体而言，可以列举：苄氧基、1-苯基乙氧基、2-苯基乙氧基、1-苯基丙氧基、2-苯基丙氧基、3-苯基丙氧基、1-苯基丁氧基、3-苯基丁氧基、4-苯基丁氧基、1-苯基戊氧基、2-苯基戊氧基、3-苯基戊氧基、4-苯基戊氧基、5-苯基戊氧基、1-苯基己氧基、2-苯基己氧基、3-苯基己氧基、4-苯基己氧基、5-苯基己氧基、6-苯基己氧基等。

作为取代基的芳硫基可以列举例如：碳原子数6～14的芳硫基，具体而言，可以列举：苯硫基、甲苯硫基、二甲苯硫基、萘硫基等。

作为取代基的杂芳氧基可以列举例如：含有作为杂原子的至少1个、优选1～3个的氮原子、氧原子、硫原子等杂原子的、碳原子数2～14的杂芳氧基，具体而言，可以列举：2-吡啶氧基、2-吡嗪氧基、2-嘧啶氧基、2-喹啉氧基等。

作为取代基的芳烷硫基可以列举例如：碳原子数7～12的芳烷硫基，具体而言，可以列举：苄硫基、2-苯乙硫基等。

作为杂芳硫基，可以列举例如：含有作为杂原子的至少1个、优选1～3个的氮原子、氧原子、硫原子等杂原子的、碳原子数2～14的杂芳硫基，具体而言，可以列举例如：2-吡啶硫基、4-吡啶硫基、2-苯并咪唑硫基、2-苯并唑硫基、2-苯并噻唑硫基等。

作为取代氨基，可以列举例如：氨基的1个或2个氢原子由烷基、芳基或芳烷基等取代基取代后的氨基。

作为由烷基取代后的氨基、即烷基取代氨基，可以列举例如：N-甲基氨基、N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、N,N-二异丙基氨基、N-环己基氨基等单烷基氨基或二烷基氨基。

作为由芳基取代后的氨基、即芳基取代氨基，可以列举例如：N-苯基氨基、N,N-二苯基氨基、N,N-二甲苯基氨基、N-萘基氨基、N-萘基-N-苯基氨基等单芳基氨基或二芳基氨基。

作为由芳烷基取代后的氨基、即芳烷基取代氨基，可以列举例如：N-苄基氨基、N,N-二苄基氨基等单芳烷基氨基或二芳烷基氨基。

上述取代基的一个或两个以上氢原子可以由卤素原子取代。作为卤素原子，可以列举：氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。

在由上述R¹表示的基团为由取代基取代后的苯基的情况下，邻位、间位、对位中的任意一个位置可被取代，但从反应性以及立体选择性的观点出发，优选对位被取代。另外，由R¹表示的可取代的苯基中，可以一个氢原子由取代基取代，也可以两个以上氢原子由取代基取代，优选一个氢原子由取代基取代。

R¹优选为碳原子数6～20的芳基、碳原子数为2～15且含有作为杂原子的至少一个氮原子、氧原子、硫原子等杂原子的、5～8元的单环式杂芳基、多环式或稠环式的杂芳基或者由烷基、烯基、烷氧基、卤素原子、硝基或芳基取代的苯基。

由R²表示的不参与反应的基团只要是不参与制造由上述(3)和(4)表示的化合物或其盐的反应的基团即可，具体而言，优选例如烷基、芳基、芳烷基、烯基、炔基等烃基。作为烷基、芳基、芳烷基、烯基、炔基的具体例，可以列举与上述R¹中列举出的基团相同的基团。

这些原料化合物可以使用市售品，也可以通过公知方法或基于其的方法容易地制造。

(催化剂)

上述闭环反应中，使用由式(2)表示的路易斯酸，

MmZn(2)

(式中，M为金属离子，Z为M的平衡阴离子，m以及n为1～4的整数)。

上述式(2)中，作为由M表示的金属离子，没有特别限定，可以列举例如：锂、铍、铝、钠、镁、钾、钙、锶、钡、铯、铋、镓、铯、锑等典型金属离子；铁、铜、钴、镍、汞、钯、锌、银、铑、铂、钪、钇、镧、铈、铟、镱、铪等过渡金属离子。其中，优选为过渡金属离子，更优选为铁离子、铜离子、钴离子、镍离子、铜离子、锌离子、银离子、铑离子、钯离子、铂离子，进一步优选为铜离子或锌离子，特别优选为铜离子。

上述式(2)中，作为由Z表示的M的平衡阴离子，没有特别限定，可以列举例如：氟、氯、溴、碘等卤素离子、三氟甲基磺酰基离子(^-OTf)、四氟化硼离子(^-BF₄)、六氟化磷离子(^-PF₆)、六氟化锑离子(^-SbF₆)、双(三氟甲基磺酰基)酰亚胺离子(^-NTf₂)、乙酸根离子(^-OAc)、三氟乙酸根离子(^-OCOCF₃)等。其中，Z优选为氟化物离子、氯化物离子、^-OTf、^-BF₄或^-PF₆，特别优选为^-OTf。

m以及n为1～4的整数。为了使上述路易斯酸达到电中性，上述m以及n根据M的价数以及Z的价数采用适当的数值。

作为由上述式(2)表示的路易斯酸，只要是作为上述M和Z列举的离子的组合即可，可以列举例如：Cu(OTf)₂、Zn(OTf)₂、CuBr₂、CuCl₂、CuF₂、Cu(BF₄)₂、Cu(PF₆)₂、Cu(SbF₆)₂、Cu(NTf₂)₂、PtCl₂、CoCl₂、PdCl₂、Pd(OAc)₂、Pd(OCOCF₃)₂。其中，优选为Cu(OTf)₂、Zn(OTf)₂、CuCl₂、CuF₂、Cu(BF₄)₂、Cu(PF₆)₂、PtCl₂、CoCl₂、PdCl₂、Pd(OAc)₂、Pd(OCOCF₃)₂，特别优选为Cu(OTf)₂。

需要说明的是，上述路易斯酸可以使用市售品，也可以通过公知的方法来制造。

作为上述路易斯酸的使用量，只要是相对于由式(1)表示的化合物1摩尔为0.001～1.00摩尔即可，更优选为0.005摩尔～0.50摩尔，特别优选为0.01～0.20摩尔。

作为上述闭环反应中使用的具有一个或两个以上配位点的手性配体，没有特别限定，可以列举：光学活性二胺化合物、光学活性唑啉化合物等，优选光学活性唑啉化合物。

在此，将双唑啉化合物称为Box。另外，可以列举：Box中的各唑啉环上键合有苯基的化合物(以下称为Ph-Box)、Box中的各唑啉环上键合有异丙基的化合物(以下称为i-Pr-Box)、Box中的各唑啉环上键合有t-Bu的化合物(以下称为t-Bu-Box)以及Box中的各唑啉环上键合有苄基的化合物等。

作为上述光学活性唑啉化合物，可以列举在各唑啉环上键合有具有同一立体构型的取代基的化合物，可以列举例如：具有下述式(10)的结构的(R,R)-Ph-Box、具有下述式(11)的结构的(S,S)-Ph-Box、具有下述式(12)的结构的(R,R)-i-Pr-Box、具有下述式(13)的结构的(S,S)-i-Pr-Box等。

其中，从与路易斯酸的组合以及立体选择性的观点出发，特别优选(R,R)-Ph-Box以及(S,S)-Ph-Box。

另外，作为上述手性配体所具有的配位点，优选为两个以上。另外，作为上述手性配体的使用量，只要相对于由式(1)表示的化合物1摩尔为0.001～1.00摩尔即可，更优选为0.005摩尔～0.50摩尔，特别优选为0.01～0.20摩尔。

上述光学活性双唑啉化合物可以使用市售的化合物，也可以通过本身公知的方法来制造。作为该制造方法，可以列举例如J.Am.Chem.Soc.,113,728-729(1991)记载的方法等。

本发明中，上述手性配体与上述路易斯酸配位结合，形成金属络合物，作为光学活性化合物的制造中的催化剂发挥作用。

本发明中使用具有可取代的烷基或苯基的磺酰卤。作为上述可被取代的苯基，可以列举：苯基或其任意的氢原子由取代基取代后的苯基。作为上述具有可取代的烷基或苯基的磺酰卤中的苯基的具体例，可以列举苯基或其任意的氢原子由R¹中例示的取代基取代后的苯基，其中，优选对甲基苯基、对乙基苯基、对丙基苯基、对异丙基苯基、对丁基苯基等碳原子数1～4的烷基苯基；对甲氧基苯基、对乙氧基苯基、对异丙氧基苯基、对正丁氧基苯基等碳原子数1～4的烷氧基苯基；对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对碘苯基等卤苯基；对氨基甲酰基苯基、对酰基氨基苯基、对酰胺基苯基、对硝基苯基等，特别优选对甲基苯基、对氯苯基、对甲氧基苯基、对硝基苯基。

上述可取代的苯基中，可以一个氢原子由取代基取代，也可以两个以上氢原子由取代基取代，优选一个氢原子由取代基取代。作为上述可取代的苯基的取代位置，没有特别限定，可以是邻位、间位、对位中的任意一个位置被取代，优选对位被取代。

作为上述可取代的烷基，可以为直链状，也可以为支链状，可以列举例如：碳原子数1～20的直链状或支链状的烷基或其任意的氢原子由取代基取代后的烷基。作为直链状或支链状的烷基的具体例，可以列举例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、叔戊基、异戊基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基、鲸蜡基、硬脂基等直链状或支链状的烷基等。上述可取代的烷基优选碳原子数为1～4的烷基，更优选为甲基或乙基。

上述可取代的烷基的一个或多个氢原子可以由取代基取代。作为上述可取代的烷基的取代位置，没有特别限定。在此，作为取代基，可以使用与上述(1)中作为取代基例示出的基团相同的基团。

作为上述磺酰卤中的卤素原子，没有特别限定，可以列举例如：氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，其中，优选为氯原子或溴原子，特别优选为氯原子。

作为上述磺酰卤的使用量，只要相对于由式(1)表示的原料物质1摩尔为0.1～10摩尔即可，优选为0.5～5.0摩尔，特别优选为0.8～4.0摩尔。

通过组合上述催化剂，能够使用不具有光学活性的化合物作为原料化合物，以优良的收率和优良的光学纯度制造具有光学活性的目标化合物。

上述催化剂可以为均相催化剂，也可以为非均相催化剂。上述催化剂可以通过公知方法制造，也可以使用市售品。另外，除了上述催化剂以外，也可以使用公知的其他催化剂。

(溶剂)

作为上述反应中使用的溶剂，没有特别限定，可以使用有机溶剂、无机溶剂中的任意一种。

作为有机溶剂，可以列举：戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷等脂肪族烃类；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、邻二氯苯等卤化烃类；甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、叔戊醇等醇类；甲醚、甲乙醚、乙醚、异丙醚、二甘醇二甲醚、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷、乙二醇二乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷等醚类；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；二甲亚砜等亚砜类；乙腈、丙腈、苄腈等腈类、丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮等酮类、乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯化合物等。

作为无机溶剂，可以列举：盐酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等酸性水溶液；氢氧化钠、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸氢钠等碱性水溶液；纯水、盐水等中性水溶液等。

作为上述溶剂，优选有机溶剂，其中，特别优选乙腈、丙腈、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、二氧杂环己烷、二甘醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、叔戊醇、甲基异丁基酮。

上述溶剂可以单独使用，也可以组合使用两种或两种以上。溶剂的使用量没有特别限定，只要相对于原料物质过量即可，例如，可以相对于由式(1)表示的原料物质1重量份设定为0.1～100重量份。

(碱)

作为反应中可以使用的碱，可以列举氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氨等无机碱、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等有机碱等作为优选的例子。作为碱的使用量，只要相对于式(1)的原料物质1摩尔为0.1～10摩尔即可，更优选为0.5～8.0摩尔，特别优选为0.8～5.0摩尔。

(反应)

本发明的反应通过制造式(3)的化合物或其盐来进行，其特征在于，使上述式(1)的化合物在具有一个或两个以上配位点的手性配体、由式(2)表示的路易斯酸以及具有可取代的烷基或苯基的磺酰卤的存在下闭环，

MmZn(2)

上述反应中，一次性地进行两阶段反应。上述反应中，具有可取代的烷基或苯基的磺酰卤为对甲苯磺酰卤的情况下，经由作为中间产物的手性非对称化后的式(14)的化合物。

(式中，R¹以及R²的含义与在式(1)中的含义相同，*表示手性中心)

根据本发明，以不具有光学活性的化合物作为原料，能够制造具有光学活性的化合物。即，可以使用不具有光学活性的廉价的化合物代替具有光学活性的昂贵的化合物作为原料，因此，能够削减制造成本。另外，上述反应能够同时进行手性非对称化和利用闭环的环的生成，因此，具有如下优点：能够减少步骤数，能够通过更小规模的制造设备进行具有光学活性的化合物的合成，能够削减化合物的分离的时间和劳力，防止收率由于分离工艺降低等。

另外，通过该反应使由式(1)表示的非环状化合物发生闭环，生成由式(3)或式(4)表示的具有光学活性的唑啉化合物或其盐，因此，可以使用本发明用于制造各种有用的化合物。

上述反应中，根据所使用的上述手性配体的立体选择性决定所生成的唑啉化合物(式(3))的光学活性。例如使用(R,R)-Ph-Box作为上述手性配体时，(R)体的唑啉化合物与(S)体的唑啉化合物相比优先生成。在此可以认为，(S)体的唑啉化合物也以一定程度的量暂时生成。但是，如后述的唑啉的光学拆分反应所示，在本发明的反应条件下，(S)体的羟基的氢原子转变成与所使用的上述磺酰卤对应的基团、即从上述磺酰卤中除去卤素原子后的磺酰基，因此，例如，在使用对甲苯磺酰氯作为上述磺酰卤的情况下，(S)体的羟基的氢原子转变成对甲苯磺酰基(-Ts)，因此可以认为，具有羟基的(S)体的唑啉化合物进一步减少，(R)体的立体选择性增高。

需要说明的是，对于引入有磺酰氧基的唑啉化合物，在其化合物名称的表示上为(R)体，但其手性碳的立体构型与具有羟基的(S)体的唑啉化合物相同。

需要说明的是，本说明书中，“光学活性”是指不形成手性碳的立体构型不同的异构体的等量混合物(例如外消旋体)，一个立体异构体过量存在时定义为光学活性。

(反应条件)

作为进行上述反应的反应温度，没有特别限定，例如，可以在-20℃～80℃的条件下进行，优选在5℃～40℃的条件下进行。作为进行上述反应的压力，没有特别限定，可以是减压下、大气压下或加压下的任意一种。作为进行反应的压力，例如，可以在0.1～20Pa下进行，优选在0.7～1.2Pa下进行。

即，本反应中，能够在常温常压下进行反应，因此，能够简化制造设备，进而能够有助于削减制造成本。

进行上述反应的反应时间没有特别限定，例如，可以进行5分钟～72小时，优选进行10分钟～48小时。

上述反应可以通过将上述原料优选在搅拌下混合来进行。

(产物)

通过上述反应生成的目标化合物由式(3)表示，

更优选由式(4)表示，

(式中，R³为碳原子数6～20的芳基、碳原子数为2～15且含有作为杂原子的至少一个氮原子、氧原子、硫原子等杂原子的、5～8元的单环式杂芳基、多环式或稠环式的杂芳基或者由烷基、烯基、烷氧基、卤素原子、硝基或芳基取代的苯基，R⁴为氢原子或不参与反应的基团，其中，不包括R³为苯基、R⁴为氢原子或甲基的情况，*表示手性中心)。

作为由R³表示的碳原子数6～20的芳基，可以列举例如：苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基、菲基、2-联苯基、3-联苯基、4-联苯基、三联苯基等。

作为由R³表示的、碳原子数为2～15且含有作为杂原子的至少一个氮原子、氧原子、硫原子等杂原子的、5～8元的单环式杂芳基、多环式或稠环式的杂芳基的具体例，可以列举例如：呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、唑基、噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、噌啉基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基等。

作为取代基的烷基、作为取代基的烯基、作为取代基的烷氧基、作为取代基的卤素原子、作为取代基的硝基或作为取代基的芳基的具体例可以列举与上述R¹中列举出的基团相同的基团。

式(4)中的由R⁴表示的不参与反应的基团只要是不参与制造由上述(4)表示的化合物或其盐的反应的基团即可，具体而言，优选例如烷基、芳基、烯基等烃基。作为烷基、芳基、烯基的具体例，可以列举与上述R¹中列举出的基团相同的基团。

另外，作为由式(4)表示的化合物的具体例，可以列举：从由上述式(3)表示的化合物中排除R¹为苯基、R²为氢原子或甲基的情况的化合物。

由式(3)或(4)表示的目标化合物可以以单一的化合物的形式得到，也可以以盐的形式得到。作为包含上述目标化合物的盐，只要来自上述目标化合物的离子与平衡离子进行离子键合即可，具体而言，可以列举：钠盐、钾盐、镁盐以及钙盐等无机盐；当归酸(angelicacid)、赖氨酸、乙醇胺、N,N’-二苄基乙二胺等有机盐；以及三萜烯醇(triterpenealcohol)或植物甾醇(plantsterols)等药学上可容许的盐等：。

(反应物的分离)

通过上述反应生成的由式(3)或(4)表示的目标化合物可以进行分离或纯化，也可以不进行分离或纯化而作为合成中间体供于接下来的反应。用于分离纯化的方法通过公知方法进行。作为这样的方法，可以便利地采用蒸馏、浓缩、提取、结晶化、层析、过滤、透析、离心分离等公知的方法。

(产物的用途)

由式(3)或(4)表示的目标化合物用于医疗用、工业用、农业用等各种目的。作为具体的用途，可以列举：用于合成有用化合物的合成中间体，例如，可以作为非天然型氨基酸合成的合成砌块使用。

上述目标化合物可以单独使用，也可以以混合有多种化合物的状态使用。另外，上述目标化合物可以以固体、液体及气体中的任意一种状态使用。

(副产物)

通过上述反应，生成由式(6)表示的化合物或其盐，

(式中，R¹以及R²的含义与在式(1)中的含义相同，R⁵为可取代的烷基或苯基，*表示手性中心)

更优选生成由式(4’)表示的化合物或其盐，

(式中，R³以及R⁴的含义与在式(4)中的含义相同，R⁵的含义与在式(6)中的含义相同，*表示手性中心)。

作为式(6)中的R¹以及R²的具体例，可以列举与上述式(1)相同的基团。

作为式(6)中的由R⁵表示的烷基，可以为直链状，也可以为支链状，可以列举例如碳原子数1～20的直链状或支链状的烷基，具体而言，可以列举与作为上述R¹的烷基相同的烷基。

作为式(6)中的由R⁵表示的烷基或苯基的取代基，可以列举例如：烷基、炔基、烯基、芳基、烷氧基、亚烷基二氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、烷硫基、环烷基、脂肪族杂环基、芳硫基、芳烷硫基、杂芳硫基、氨基、取代氨基、氰基、羟基、桥氧基、硝基、巯基或卤素原子等，具体而言，可以列举与上述R¹的取代基相同的基团。

作为式(4’)中的R³以及R⁴的具体例，可以列举与式(4)相同的基团。

式(4’)中的R⁵的含义与在式(6)中的含义相同。

由上述式(6)或式(4’)表示的化合物可以通过将磺酰氧基水解而制成具有光学活性的唑啉化合物，也可以通过将磺酰氧基转变成叠氮基、氰基、氨基等而制成用于合成有用化合物的合成中间体。

由式(6)或式(4’)表示的化合物可以以单一的化合物的形式得到，也可以以盐的形式得到。作为包含上述目标化合物的盐，只要来自上述目标化合物的离子与平衡离子进行离子键合即可，具体而言，可以列举：钠盐、钾盐、镁盐及钙盐等无机盐；当归酸(angelicacid)、赖氨酸、乙醇胺、N,N’-二苄基乙二胺等有机盐；以及三萜烯醇(triterpenealcohol)或植物甾醇(plantsterols)等药学上可容许的盐等。

由式(6)或式(4’)表示的化合物可以进行分离或纯化，也可以不进行分离或纯化而作为合成中间体供于接下来的反应。用于分离纯化的方法通过公知方法进行。作为这样的方法，可以便利地采用蒸馏、浓缩、提取、结晶化、层析、过滤、透析、离心分离等公知的方法。

由式(6)或式(4’)表示的化合物用于医疗用、工业用、农业用等各种目的。作为具体的用途，可以列举：用于合成有用化合物的合成中间体，此时，可以通过将磺酰氧基水解制成具有光学活性的唑啉化合物而作为非天然型氨基酸合成的合成砌块使用，也可以通过将磺酰氧基转变成叠氮基、氰基、氨基等而制成用于合成有用化合物的合成中间体。

由式(6)或式(4’)表示的化合物可以单独使用，也可以以混合有多种化合物的状态使用。另外，上述目标化合物可以以固体、液体及气体中的任意一种状态使用。

唑啉的光学拆分

(原料化合物)

本发明中使用的原料化合物是由式(5)表示的化合物的外消旋体。

(式中，R¹为烷基、炔基、烯基、脂肪族杂环基、环烷基、芳基、芳烷基或芳香族杂环基，这些基团中的任意的氢原子可以由取代基取代，R²为氢原子或不参与反应的基团)

由式(5)表示的化合物中的R¹以及R²的含义与在式(1)中的含义相同。由于原料化合物为外消旋体(是指将化学结构处于镜像关系的一对光学异构体等量混合而成的物质)，因此，不具有光学活性。

(催化剂)

上述光学拆分中，使用由式(2)表示的路易斯酸。

MmZn(2)

(式中，M为金属离子，Z为M的平衡阴离子，m以及n为1～4的整数)

作为上述式(2)中的由M表示的金属离子、由Z表示的M的平衡阴离子以及路易斯酸，可以列举：与上述光学活性的唑啉或其盐的制造方法中使用的金属离子、平衡阴离子以及路易斯酸相同的物质。

作为上述路易斯酸的使用量，只要相对于由式(5)表示的化合物1摩尔为0.001～1.00摩尔即可，更优选为0.005摩尔～0.50摩尔，特别优选为0.01～0.20摩尔。

作为上述光学拆分中使用的具有一个或两个以上配位点的手性配体，可以列举：与上述光学活性的唑啉或其盐的制造方法中使用的手性配体相同的手性配体。

作为上述手性配体的使用量，只要相对于由式(5)表示的化合物1摩尔为0.001～1.00摩尔即可，更优选为0.005摩尔～0.50摩尔，特别优选为0.01～0.20摩尔。

作为上述光学拆分中使用的具有可取代的烷基或苯基的磺酰卤，可以列举：与上述光学活性的唑啉或其盐的制造方法中使用的磺酰卤相同的磺酰卤。

作为上述磺酰卤的使用量，只要相对于由式(5)表示的原料物质1摩尔为0.1～10摩尔即可，更优选为0.3～5.0摩尔，特别优选为0.5～3.0摩尔。

(溶剂)

作为上述反应中使用的溶剂，没有特别限定，可以使用有机溶剂、无机溶剂中的任意一种，可以列举：与上述光学活性的唑啉或其盐的制造方法中使用的溶剂相同的溶剂。

溶剂的使用量没有特别限定，只要相对于原料物质过量即可，例如，可以相对于由式(5)表示的原料物质1重量份设定为0.1～100重量份。

(碱)

作为反应中可以使用的碱，可以列举：与上述光学活性的唑啉或其盐的制造方法中使用的碱相同的碱。

作为碱的使用量，只要相对于由式(5)表示的原料物质1摩尔为0.1～10摩尔即可，更优选为0.3～8.0摩尔，优选为0.5～5.0摩尔。

(反应)

本发明中，使上述式(5)的化合物的外消旋体在具有一个或两个以上配位点的手性配体、由式(2)表示的路易斯酸以及具有可取代的烷基或苯基的磺酰卤的存在下反应，光学拆分成由式(3)表示的光学活性化合物或其盐的(R)体或(S)体以及由式(6)表示的光学活性化合物或其盐的(R)体或(S)体，

MmZn(2)

(式中，R¹以及R²的含义与在式(5)中的含义相同，*表示手性中心)

通过本发明，能够以由式(5)表示的化合物的外消旋体作为原料，光学拆分成由式(3)表示的具有光学活性的化合物的(R)体或(S)体、和由式(6)表示的具有光学活性的化合物的(R)体或(S)体。

上述反应中，根据使用的上述手性配体的立体选择性来决定生成的唑啉化合物(式(3))的光学活性。例如使用(R,R)-Ph-Box作为上述手性配体时，生成(R)体的由式(3)表示的唑啉化合物。在此，(S)体的由式(3)表示的唑啉化合物由于其羟基的氢原子转变成与所使用的上述磺酰卤对应的基团、即从上述磺酰卤中除去卤素原子后的磺酰基，因此认为，(S)体的由式(3)表示的唑啉化合物减少，(R)体的立体选择性相对增高。

需要说明的是，引入有磺酰氧基的式(6)的唑啉化合物在其化合物名称的表示上为(R)体，但其手性碳的立体构型与(S)体的由式(3)表示的唑啉化合物相同。

反应条件、反应物的分离、产物的用途可以列举例如与上述光学活性的唑啉或其盐的制造方法(1)中使用的反应条件、反应物的分离、产物的用途相同的反应条件、反应物的分离、产物的用途等。

光学活性的唑啉或其盐的制造方法(2)

本发明包含如下方法：使由式(7)表示的化合物在具有一个或两个以上配位点的手性配体、由式(2)表示的路易斯酸以及具有可取代的烷基或苯基的磺酰卤的存在下反应，制造由式(8)表示的光学活性化合物或其盐，

(式中，R¹为烷基、炔基、烯基、脂肪族杂环基、环烷基、芳基、芳烷基或芳香族杂环基，这些基团中的任意的氢原子可以由取代基取代)

MmZn(2)

(式中，R¹的含义与在式(7)中的含义相同，R⁵为可取代的烷基或苯基，*表示手性中心)

(原料化合物)

本发明中，作为原料化合物，使用由上述式(7)表示的化合物。式中，作为R¹，可以列举与关于光学活性的唑啉或其盐的制造方法(1)的通式(1)所说明的基团相同的基团。

路易斯酸、手性配体的例示、制造方法、添加量等与光学活性的唑啉或其盐的制造方法(1)同样。

溶剂可以列举与光学活性的唑啉或其盐的制造方法(1)同样的溶剂等，特别优选为MeCN(乙腈)。

碱可以列举与光学活性的唑啉或其盐的制造方法(1)同样的碱等，特别优选为K₂CO₃或Na₂CO₃。另外，作为碱的使用量，只要相对于由式(7)表示的原料物质1摩尔为0.2～20摩尔即可，更优选为1.0～16.0摩尔，特别优选为1.6～10.0摩尔。

具有可取代的烷基或苯基的磺酰卤可以列举与光学活性的唑啉或其盐的制造方法(1)同样的磺酰卤等，其中，特别优选苯基磺酰卤或4位由烷基或卤素原子取代后的苯基磺酰卤。另外，磺酰卤的使用量只要相对于由式(7)表示的原料物质1摩尔为0.2～20摩尔即可，优选为1.0～10.0摩尔，特别优选为1.6～8.0摩尔。

进行上述反应的反应时间没有特别限定，例如，可以进行5分钟～96小时，优选进行10分钟～72小时。

(产物)

本反应中，作为产物，得到由上述式(8)表示的具有光学活性的化合物或其盐。式中，作为R¹，可以列举与式(7)相同的基团，作为R⁵，可以列举与关于光学活性的唑啉或其盐的制造方法(1)的通式(6)所说明的基团相同的基团。

(副产物)

本反应中，作为副产物，得到由式(15)表示的化合物或其盐。

(式中，R¹以及R⁵的含义与在式(8)中的含义相同)

(反应)

根据本发明，能够以由式(7)表示的廉价且容易获得的化合物作为原料来制造由式(8)表示的具有光学活性的化合物。

具体而言，通过在原料化合物的一个羟基的磺酰化之后进行的闭环反应形成唑啉环，生成由下述式(9)表示的中间产物。

然后，上述中间产物的一个羟基的氢原子用来自所使用的磺酰卤的基团(即，从上述磺酰卤中除去卤素原子后的磺酰基)进行立体选择性地取代。可以认为由此生成由上述式(8)表示的光学活性唑啉化合物。

光学活性的唑啉或其盐的制造方法(3)

本发明为一种制造方法，其中，使由式(9)表示的化合物在具有一个或两个以上配位点的手性配体、由式(2)表示的路易斯酸以及具有可取代的烷基或苯基的磺酰卤的存在下反应，生成由式(8)表示的光学活性化合物或其盐的(R)体或(S)体，

MmZn(2)

(式中，R¹的含义与在式(9)中的含义相同，R⁵为可取代的烷基或苯基，*表示手性中心)

(原料化合物)

本发明中，作为原料化合物，使用由上述式(9)表示的化合物。式中，作为R¹，可以列举：与关于光学活性的唑啉或其盐的制造方法(1)的通式(1)所说明的基团相同的基团。

溶剂的种类、碱的种类、具有可取代的烷基或苯基的磺酰卤的种类、反应时间与光学活性的唑啉或其盐的制造方法(2)同样。

(产物)

本反应中，作为产物，得到由上述式(8)表示的具有光学活性的化合物或其盐。式中，作为R¹，可以列举与式(7)相同的基团，作为R⁵，可以列举：与关于光学活性的唑啉或其盐的制造方法(1)的通式(6)所说明的基团相同的基团。

(副产物)

本反应中，作为副产物，得到由式(15)表示的化合物或其盐。

(式中，R¹以及R⁵的含义与在式(8)中的含义相同)

(反应)

通过本发明，能够以由式(9)表示的的化合物作为原料来制造由式(8)表示的具有光学活性的化合物。

实施例

以下，列举实施例对本发明更具体地进行说明，但本发明不限于这些实施例。各实施例中的物性的测定在以下的条件下进行。

(测定条件)

熔点使用Yanaco公司制的“MICROMELTINGPOINTAPPARATUS”进行测定。测定值全部未校正。

红外吸收光谱(IR)使用岛津制作所公司制的“FTIR-8400S”进行测定。

核磁共振波谱(NMR)使用“VARIANGemini-300(300MHz)”进行测定。作为内标物，使用TMS(四甲基硅烷，Tetramethylsilane)，作为测定溶剂，使用CDCl₃，在室温下进行测定。测定值全部用δ(ppm)表示。

旋光度使用日本分光公司制的“DIP-1000”进行测定。

高效液相色谱(HPLC)如下测定：作为送液泵，使用岛津制作所公司制的“LC-20AT”，作为UV检测器，使用岛津制作所公司制的“SPD-20A”，作为记录装置，使用“C-R8ACHROMATOPAC”，作为光学活性色谱柱，使用大赛璐化学工业公司制的“CHIRALPAC”系列。由HPLC中的保留时间之差确定光学纯度。

质量分析(MS)使用日本电子公司制的“JMS-700N”进行测定。

柱层析使用ナカライテスク公司制的“硅胶60，球形，中性”进行测定。

在没有特别说明的情况下，反应中使用的溶剂和试剂使用市售品。另外，提取溶剂的干燥使用无水硫酸钠。

(实施例1)光学活性唑啉化合物的制造(1)

在常温、常压下进行实验。在叔丁醇2ml中，混合0.1毫摩尔的Cu(OTf)₂以及0.1毫摩尔的(R,R)-Ph-Box，搅拌10分钟。在该溶液中加入作为原料的0.5毫摩尔的具有下述式的结构的化合物。

在其中加入1.5毫摩尔的碳酸钾，最后加入对甲苯磺酰氯(1毫摩尔)，搅拌12小时。反应后，加入水，用乙酸乙酯提取3次。用无水硫酸钠使有机层干燥，过滤后，减压蒸馏除去溶剂，将残渣用柱层析(展开溶液：正己烷:乙酸乙酯=3:1(V/V)的混合溶液)进行纯化，得到(+)-4,5-二氢-4-羟甲基-4-甲基-2-苯基唑。收率为85%。测定了光学纯度，结果为95%ee的R体。

示出通过上述反应得到的光学活性唑啉化合物的结构以及物性数据。

白色结晶；m.p.102-104℃；

[α]_D ¹⁶=+15.2(c0.10,CHCl₃)；

IR(neat)：ν=3171(br),2972,2895,2862,1641,1076cm^-1；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ=1.32(s,3H),3.49(d,J=11.4Hz,1H),3.78(d,J=11.1Hz,1H),4.09(d,J=8.1Hz,1H),4.47(d,J=8.4Hz,1H),7.33-7.41(m,2H),7.43-7.50(m,1H),7.84-7.91(m,2H)；

¹³C-NMR(400MHz,CDCl3)：δ=164.1,131.2,128.2,128.0,127.1,74.5,71.9,67.8,23.7；

HPLC：OD-H色谱柱(4.6mmφ,250mm),正己烷:异丙醇=10:1,波长：254nm,流速：0.5mL/分钟,保留时间：15.3分钟,26.9分钟,95%ee；

HRMS(M+H,FAB)：C₁₁H₁₄NO₂的m/z计算值：191.1024,实测值：191.1038.

(实施例2)

除了使用将实施例1的原料中的苯基的4位用甲基取代后的化合物以外，与实施例1同样地进行实验，结果，得到(+)-4,5-二氢-4-羟甲基-4-甲基-2-(4-甲基苯基)唑。收率为89%。测定了光学纯度，结果为94%ee的(+)-体。

白色结晶；m.p.159-162℃；

[α]_D ²³=+1.7(c0.50,CHCl₃)；

IR(neat)：ν=3192(br),2963,2922,2851,1645,1070cm^-1；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ=1.33(s,3H),2.39(s,3H),3.48(d,J=11.1Hz,1H),3.76(d,J=11.4Hz,1H),4.08(d,J=7.8Hz,1H),4.44(d,J=8.1Hz,1H),7.19(d,J=7.8Hz,2H),7.79(d,J=8.1Hz,2H)；

¹³C-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=164.3,141.6,128.8,128.2,124.4,74.5,71.8,68.0,23.7,21.5；

HPLC：OD-H色谱柱(250mm),正己烷:异丙醇=100:1,波长：254nm,流速：1.0mL/分钟,保留时间：47.9分钟,62.2分钟,94%ee；

HRMS(M+H,FAB)：C₁₂H₁₆NO₂的m/z计算值：206.1181,实测值：206.1192.

(实施例3)

除了使用将实施例1的原料中的苯基的3位用甲基取代后的化合物以外，与实施例1同样地进行实验，结果，得到(-)-4,5-二氢-4-羟甲基-4-甲基-2-(3-甲基苯基)唑。收率为73%。测定了光学纯度，结果为99%以上ee的(-)-体。

白色结晶；m.p.63-66℃；

[α]_D ¹⁶=-5.6(c1.00,CHCl₃)；

IR(neat)：ν=3223(br),2967,2924,2862,1645,1072cm^-1；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ=1.33(s,3H),2.37(s,3H),3.49(d,J=11.1Hz,1H),3.77(d,J=11.4Hz,1H),4.09(d,J=8.1Hz,1H),4.46(d,J=8.4Hz,1H),7.20-7.34(m,2H),7.66-7.78(m,2H)；

¹³C-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=164.2,137.6,131.9,128.7,127.9,126.9,125.2,74.4,71.9,67.8,23.7,21.1；

HPLC：OD-H色谱柱(250mm),正己烷:异丙醇=20:1,波长：254nm,流速：0.5mL/分钟,保留时间：33.1分钟,73.4分钟,>99%ee；

HRMS(M,EI)：C₁₂H₁₅NO₂的m/z计算值：205.1098,实测值：205.1100.

(实施例4)

除了使用将实施例1的原料中的苯基的2位用甲基取代后的化合物以外，与实施例1同样地进行实验，结果，得到(+)-4,5-二氢-4-羟甲基-4-甲基-2-(2-甲基苯基)唑。收率为86%。测定了光学纯度，结果为92%ee的(+)-体。

白色结晶；m.p.78-80℃；

[α]_D ²¹=+14.2(c1.00,CHCl₃)；

IR(neat)：ν=3304(br),2967,2926,2870,1639,1045cm^-1；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ=1.35(s,3H),1.88(br,1H),2.56(s,3H),3.49(d,J=10.8Hz,1H),3.75(d,J=11.1Hz,1H),4.06(d,J=8.1Hz,1H),4.40(d,J=8.1Hz,1H),7.18-7.29(m,2H),7.31-7.38(m,1H),7.76(d,J=7.5Hz,1H)；

¹³C-NMR(400MHz,CDCl3)：δ=165.1,138.5,131.1,130.6,129.8,127.1,125.5,74.3,72.1,68.1,23.7,21.4；

HPLC：OD-H色谱柱(4.6mmφ,250mm),正己烷:异丙醇=100:1,波长：254nm,流速：1.0mL/分钟,保留时间：31.8分钟,40.5分钟,92%ee；

HRMS(M+H,EI)：C₁₂H₁₆NO₂的m/z计算值：206.1181,实测值：206.1171.

(实施例5)

除了使用将实施例1的原料中的苯基的4位用甲氧基取代后的化合物以外，与实施例1同样地进行实验，结果，得到(-)-4,5-二氢-4-羟甲基-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基唑。收率为64%。测定了光学纯度，结果为94%ee的(-)-体。

白色结晶；m.p.111-112℃；

[α]_D ²¹=-20.2(c1.00,CHCl₃)；

IR(neat)：ν=3208(br),2967,2941,2845,1637,1252,1080cm^-1；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ=1.33(s,3H),3.47(d,J=11.1Hz,1H),3.75(d,J=11.4Hz,1H),3.85(s,3H),4.08(d,J=8.1Hz,1H),4.44(d,J=8.1Hz,1H),6.86-6.94(m,2H),7.84-7.92(m,2H)；

¹³C-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=164.0,162.0,130.0,119.6,113.4,74.5,71.7,67.9,55.3,23.7；

HPLC：OD-H色谱柱(250mm),正己烷:异丙醇=20:1,波长：254nm,流速：1.0mL/分钟,保留时间：21.0分钟,37.5分钟,94%ee；

HRMS(M+H,FAB)：C₁₂H₁₆NO₃的m/z计算值：222.1130,实测值：222.1130.

(实施例6)

除了使用将实施例1的原料中的苯基的4位用氟取代后的化合物以外，与实施例1同样地进行实验，结果，得到(-)-4,5-二氢-4-羟甲基-2-(4-氟苯基)-4-甲基唑。收率为91%。测定了光学纯度，结果为94%ee的(-)-体。

白色结晶；m.p.129-132℃；

[α]_D ¹⁹=-8.8(c1.00,CHCl₃)；

IR(neat)：ν=3184(br),2972,2899,2855,1647,1510,1070cm^-1；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ=1.33(s,3H),2.27(br,1H),3.48(d,J=11.7Hz,1H),3.76(d,J=11.4Hz,1H),4.08(d,J=8.1Hz,1H),4.46(d,J=7.8Hz,1H),7.04-7.12(m,2H),7.88-7.95(m,2H)；

¹³C-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=165.2,163.2,163.1,130.4,130.3,123.2,115.1,114.9,74.5,72.0,67.5,23.6；

HPLC：OD-H色谱柱(500mm),正己烷:异丙醇=100:1,波长：254nm,流速：1.0mL/分钟,保留时间：62.9分钟,71.9分钟,94%ee；

HRMS(M+H,FAB)：C₁₁H₁₃FNO₂的m/z计算值：210.0930,实测值：210.0938.

(实施例7)

除了使用将实施例1的原料中的苯基的4位用氯取代后的化合物以外，与实施例1同样地进行实验，结果，得到(-)-2-(4-氯苯基)-4,5-二氢-4-羟甲基-4-甲基唑。收率为97%。测定了光学纯度，结果为96%ee的R体。

白色结晶；m.p.137-139℃；

[α]_D ²¹=-32.2(c1.00,CHCl₃)；

IR(neat)：ν=3198(br),2967,2897,2860,1651,1492,1070cm^-1；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ=1.33(s,3H),2.27(br,1H),3.49(t,J=7.8Hz,1H),3.76(d,J=12.3Hz,1H),4.09(dd,J=0.9,8.1Hz,1H),4.47(d,J=7.8Hz,1H),7.35(d,J=8.7Hz,2H),7.82(d,J=8.4Hz,2H)；

¹³C-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=163.2,137.5,129.5,128.3,125.5,74.6,72.1,67.7,23.7；

HPLC：AY-H色谱柱(250mm),正己烷:异丙醇=20:1,波长：254nm,流速：0.5mL/分钟,保留时间：20.8分钟,38.8分钟,96%ee；

HRMS(M+H,FAB)：C₁₁H₁₃ClNO₂的m/z计算值：226.0635,实测值：226.0627.

(实施例8)

除了使用将实施例1的原料中的苯基的4位用溴取代后的化合物以外，与实施例1同样地进行实验，结果，得到(-)-4-(4-溴苯基)-4,5-二氢-2-羟甲基-2-甲基唑。收率为98%。测定了光学纯度，结果为92%ee的(-)-体。

白色结晶；m.p.136-139℃；

[α]_D ¹⁹=-35.5(c1.00,CHCl₃)；

IR(neat)：ν=3219(br),2965,2897,2862,1649,1072cm^-1；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ=1.33(s,3H),2.16(br,1H),3.44-3.54(m,1H),3.71-3.82(m,1H),4.08(dd,J=0.6,8.3Hz,1H),4.54(d,J=8.1Hz,1H),7.63(d,J=8.7Hz,2H),7.76(d,J=8.7Hz,2H)；

¹³C-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=163.3,131.3,129.7,126.0,125.0,74.6,72.1,67.7,23.6；

HPLC：OD-H色谱柱(250mm),正己烷:异丙醇=200:1,波长：254nm,流速：1.0mL/分钟,保留时间：93.4分钟,107.8分钟,92%ee；

HRMS(M+H,FAB)：C₁₁H₁₃BrNO₂的m/z计算值：270.0130,实测值：270.0153.

(实施例9)

除了使用将实施例1的原料中的苯基的4位用碘取代后的化合物以外，与实施例1同样地进行实验，结果，得到(-)-4,5-二氢-4-羟甲基-2-(4-碘苯基)-4-甲基唑。收率为97%。测定了光学纯度，结果为87%ee的(-)-体。

白色结晶；m.p.148-150℃；

[α]_D ¹⁸=-41.4(c1.00,CHCl3)；

IR(neat)：ν=3221(br),2972,2932,2854,1636,1070cm^-1；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ=1.32(s,3H),2.17(br,1H),3.42-3.56(m,1H),3.79(d,J=11.1Hz,1H),4.13(dd,J=0.6,8.3Hz,1H),4.49(d,J=8.1Hz,1H),7.57-7.63(m,2H),7.70-7.76(m,2H)；

¹³C-NMR(400MHz,CDCl3)：δ=163.5,137.3,129.7,126.5,98.5,74.6,72.1,67.7,23.6；

HPLC：OD-H色谱柱(4.6mmφ,250mm),正己烷:异丙醇=200:1,波长：254nm,流速：1.0mL/分钟,保留时间：109.0分钟,135.1分钟,87%ee；

HRMS(M+H,EI)：C11H13INO2的m/z计算值：317.9991,实测值：317.9986.

(实施例10)

除了使用将实施例1的原料中的苯基的4位用苯基取代后的化合物以外，与实施例1同样地进行实验，结果，得到(-)-4,5-二氢-4-羟甲基-4-甲基-2-(4-苯基苯基)唑。收率为91%。测定了光学纯度，结果为91%ee的(-)-体。

白色结晶；m.p.153-156℃；

[α]_D ²⁰=-64.6(c1.00,CHCl₃)；

IR(neat)：ν=3221(br),2972,2932,2907,1638,1082cm^-1；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ=1.31(s,3H),2.32(br,1H),3.48(d,J=11.4Hz,1H),3.76(d,J=11.1Hz,1H),4.13(dd,J=0.6,8.3Hz,1H),4.46(d,J=8.1Hz,1H),7.21-7.28(m,2H),7.34-7.50(m,2H),7.62(d,J=7.8Hz,3H),7.94-8.04(m,2H)；

¹³C-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=164.0,143.9,140.2,128.8,128.7,127.9,127.1,126.7,126.0,74.5,72.0,67.9,23.7；

HPLC：OD-H色谱柱(250mm),正己烷:异丙醇=100:1,波长：254nm,流速：1.0mL/分钟,保留时间：54.2分钟,72.1分钟,91%ee；

HRMS(M,EI)：C₁₇H₁₇NO₂的m/z计算值：267.1259,实测值：267.1258.

(实施例11)

除了使用将实施例1的原料中的苯基的4位用硝基取代后的化合物以外，与实施例1同样地进行实验，结果，得到(-)-4,5-二氢-4-羟甲基-4-甲基-2-(4-硝基苯基)唑。收率为91%。测定了光学纯度，结果为93%ee的(-)-体。

白色结晶；m.p.118-120℃；

[α]_D ²²=-9.4(c1.00,CHCl₃)；

IR(neat)：ν=3225(br),2970,2933,2857,1524,1078cm^-1；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ=1.36(s,3H),1.60(br,1H),3.48-3.57(m,1H),3.83(d,J=12.0Hz,1H),4.17(dd,J=0.9,8.1Hz,1H),4.48-4.56(m,1H),7.94-8.30(m,4H)；

¹³C-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=162.2,149.4,132.9,129.2,123.3,75.1,72.6,67.8,23.6；

HPLC：OD-H色谱柱(250mm),正己烷:异丙醇=20:1,波长：254nm,流速：0.5mL/分钟,保留时间：52.6分钟,60.5分钟,93%ee；

HRMS(M,EI)：C₁₁H₁₂N₂O₄的m/z计算值：236.0797,实测值：236.0798.

(实施例12)

除了使用将实施例1的原料中的甲基用氢原子取代后的化合物以外，与实施例1同样地进行实验，结果，得到(+)-4,5-二氢-4-羟甲基-2-苯基唑。收率为32%。测定了光学纯度，结果为89%ee的R体。

白色结晶；m.p.75-77℃；

[α]_D ²²=+64.2(c0.77,CHCl₃)；

IR(neat)：ν=3234(br),2910,2866,1647,1062cm^-1；

1H-NMR(CDCl₃)：δ=3.67(dd,J=2.7Hz,J=11.7Hz,1H),3.98(dd,J=3.0Hz,J=11.7Hz,1H),4.30-4.54(m,3H),7.24-7.52(m,3H),7.85-7.98(m,2H)；

¹³C-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=165.5,131.4,128.2,128.2,127.1,69.1,68.1,63.7；

HPLC：AY-H色谱柱(250mm),正己烷:异丙醇=20:1,波长：254nm,

流速：1.0mL/分钟,保留时间：18.4分钟,22.9分钟,89%ee；

HMRS(M+H,FAB)：C₁₀H₁₂NO₂的m/z计算值：178.0868,实测值：178.0872.

(实施例13)

除了使用将实施例1的原料中的甲基用乙基取代后的化合物以外，与实施例1同样地进行实验，结果，得到(+)-4-乙基-4,5-二氢-4-羟甲基-2-苯基唑。收率为83%。测定了光学纯度，结果为97%ee的(+)-体。

无色油；

[α]_D ¹⁴=+6.2(c0.945,CHCl₃)；

IR(neat)：ν=3248(br),2967,2928,2858,1645,1067cm^-1；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ=0.90(t,J=7.2Hz,3H),1.45-1.80(m,2H),3.50(d,J=11.7Hz,1H),3.81(d,J=11.1Hz,1H),4.20(d,J=8.1Hz,1H),4.39(d,J=8.4Hz,1H),7.32-7.50(m,3H),7.87(d,J=8.4Hz,1H)；

¹³C-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=164.1,131.0,128.1,127.9,126.9,75.3,71.8,66.6,28.9,7.4；

HPLC：OD-H色谱柱(250mm),正己烷:异丙醇=20:1,波长：254nm,流速：1.0mL/分钟,保留时间：16.0分钟,32.8分钟,97%ee；

HMRS(M+H,FAB)：C₁₂H₁₆NO₂的m/z计算值：206.1181,实测值：206.1180.

(实施例14)

除了使用将实施例1的原料中的甲基用烯丙基取代后的化合物以外，与实施例1同样地进行实验，结果，得到(+)-4-烯丙基-4,5-二氢-4-羟甲基-2-苯基唑。收率为71%。测定了光学纯度，结果为92%ee的(+)-体。

无色油；

[α]_D ¹⁷=+53.8(c0.975,CHCl₃)；

IR(neat)：ν=3238(br),3072,2900,2860,1641,1067cm^-1；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ=1.23(br,1H),2.20-2.50(m,2H),3.54(d,J=11.7Hz,1H),3.84(d,J=11.7Hz,1H),4.24(d,J=8.7Hz,1H),4.36(d,J=8.4Hz,1H),5.05-5.20(m,2H),5.60-5.82(m,1H),7.22-7.50(m,3H),7.85(d,J=7.8Hz,2H)；

¹³C-NMR(400MHz,CDCl3)：δ=164.6,132.5,131.3,128.2,128.0,126.9,119.0,74.7,71.9,66.8,40.9；

HPLC：OD-H色谱柱(250mm),正己烷:异丙醇=20:1,波长：254nm,流速：0.5mL/分钟,保留时间：22.5分钟,62.4分钟,92%ee；

HMRS(M,EI)：C₁₃H₁₅NO₂的m/z计算值：217.1103,实测值：217.1103.

(实施例15)光学活性唑啉化合物的制造(1)

在常温、常压下进行实验。在叔丁醇2ml中，混合0.05毫摩尔的Cu(OTf)₂以及0.05毫摩尔的(R,R)-Ph-Box，搅拌10分钟。在该溶液中加入作为原料的0.5毫摩尔的具有下述式的结构的化合物。

在其中加入1.5毫摩尔的碳酸钾，最后加入对甲苯磺酰氯(1毫摩尔)，搅拌12小时。反应后，加入水，用乙酸乙酯提取3次。用无水硫酸钠使有机层干燥，过滤后，减压蒸馏除去溶剂，将残渣用柱层析(展开溶液：使用正己烷:乙酸乙酯=1:1(V/V)的混合溶液)进行纯化，得到(+)-4,5-二氢-4-羟甲基-4-甲基-2-苯基唑。收率为85.0%。测定了光学纯度，结果为95.4%ee的R体。

白色结晶；m.p.102-104℃；

[α]_D ¹⁶=+15.2(c0.10,CHCl₃)；

IR(neat)：ν=3171(br),2972,2895,2862,1641,1076cm^-1；

¹³C-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=164.1,131.2,128.2,128.0,127.1,74.5,71.9,67.8,23.7；

HPLC：OD-H色谱柱(250mm),正己烷:异丙醇=10:1,波长：254nm,流速：0.5mL/分钟,保留时间：15.3分钟,26.9分钟,95.4%ee；

(实施例16)

除了使用将实施例15的原料中的苯基的4位用甲基取代后的化合物以外，与实施例15同样地进行实验，结果，得到(+)-4,5-二氢-4-羟甲基-4-甲基-2-(4-甲基苯基)唑。收率为89.3%。测定了光学纯度，结果为94.2%ee的(+)-体。

白色结晶；m.p.159-162℃；

[α]_D ²³=+1.7(c0.50,CHCl₃)；

IR(neat)：ν=3192(br),2963,2922,2851,1645,1070cm^-1；

HPLC：OD-H色谱柱(250mm),正己烷:异丙醇=100:1,波长：254nm,流速：1.0mL/分钟,保留时间：47.9分钟,62.2分钟,94.2%ee；

(实施例17)

除了使用将实施例15的原料中的苯基的3位用甲基取代后的化合物以外，与实施例15同样地进行实验，结果，得到(-)-4,5-二氢-4-羟甲基-4-甲基-2-(3-甲基苯基)唑。收率为72.9%。测定了光学纯度，结果为99.9%以上ee的(-)-体。

白色结晶；m.p.63-66℃；

[α]_D ¹⁶=-5.6(c1.00,CHCl₃)；

IR(neat)：ν=3223(br),2967,2924,2862,1645,1072cm^-1；

HPLC：OD-H色谱柱(250mm),正己烷:异丙醇=20:1,波长：254nm,流速：0.5mL/分钟,保留时间：33.1分钟,73.4分钟,>99.9%ee；

(实施例18)

除了使用将实施例15的原料中的苯基的2位用甲基取代后的化合物以外，与实施例15同样地进行实验，结果，得到(+)-4,5-二氢-4-羟甲基-4-甲基-2-(2-甲基苯基)唑。收率为85.8%。测定了光学纯度，结果为91.9%ee的(+)-体。

白色结晶；m.p.78-80℃；

[α]_D ²¹=+14.2(c1.00,CHCl₃)；

IR(neat)：ν=3304(br),2967,2926,2870,1639,1045cm^-1；

¹³C-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=165.1,138.5,131.1,130.6,129.8,127.1,125.5,74.3,72.1,68.1,23.7,21.4；

HPLC：OD-H色谱柱(250mm),正己烷:异丙醇=100:1,波长：254nm,流速：1.0mL/分钟,保留时间：31.8分钟,40.5分钟,91.9%ee；

(实施例19)

除了使用将实施例15的原料中的苯基的4位用甲氧基取代后的化合物以外，与实施例15同样地进行实验，结果，得到(-)-4,5-二氢-4-羟甲基-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基唑。收率为63.7%。测定了光学纯度，结果为93.8%ee的(-)-体。

白色结晶；m.p.111-112℃；

[α]_D ²¹=-20.2(c1.00,CHCl₃)；

IR(neat)：ν=3208(br),2967,2941,2845,1637,1252,1080cm^-1；

HPLC：OD-H色谱柱(250mm),正己烷:异丙醇=20:1,波长：254nm,流速：1.0mL/分钟,保留时间：21.0分钟,37.5分钟,93.8%ee；

(实施例20)

除了使用将实施例15的原料中的苯基的4位用氟取代后的化合物以外，与实施例15同样地进行实验，结果，得到(-)-4,5-二氢-4-羟甲基-2-(4-氟苯基)-4-甲基唑。收率为90.8%。测定了光学纯度，结果为93.9%ee的(-)-体。

白色结晶；m.p.129-132℃；

[α]_D ¹⁹=-8.8(c1.00,CHCl₃)；

IR(neat)：ν=3184(br),2972,2899,2855,1647,1510,1070cm^-1；

HPLC：OD-H色谱柱(500mm),正己烷:异丙醇=100:1,波长：254nm,流速：1.0mL/分钟,保留时间：62.9分钟,71.9分钟,93.9%ee；

(实施例21)

除了使用将实施例15的原料中的苯基的4位用氯取代后的化合物以外，与实施例15同样地进行实验，结果，得到(-)-2-(4-氯苯基)-4,5-二氢-4-羟甲基-4-甲基唑。收率为97.3%。测定了光学纯度，结果为95.6%ee的R体。

白色结晶；m.p.137-139℃；

[α]_D ²¹=-32.2(c1.00,CHCl3)；

IR(neat)：ν=3198(br),2967,2897,2860,1651,1492,1070cm^-1；

HPLC：AY-H色谱柱(250mm),正己烷:异丙醇=20:1,波长：254nm,流速：0.5mL/分钟,保留时间：20.8分钟,38.8分钟,95.6%ee；

(实施例22)

除了使用将实施例15的原料中的苯基的4位用溴取代后的化合物以外，与实施例15同样地进行实验，结果，得到(-)-2-(4-溴苯基)-4,5-二氢-4-羟甲基-4-甲基唑。收率为98.1%。测定了光学纯度，结果为91.6%ee的R体。

白色结晶；m.p.136-139℃；

[α]_D ¹⁹=-35.5(c1.00,CHCl₃)；

IR(neat)：ν=3219(br),2965,2897,2862,1649,1072cm^-1；

HPLC：OD-H色谱柱(250mm),正己烷:异丙醇=200:1,波长：254nm,流速：1.0mL/分钟,保留时间：93.4分钟,107.8分钟,91.6%ee；

(实施例23)

除了使用将实施例15的原料中的苯基的4位用碘取代后的化合物以外，与实施例15同样地进行实验，结果，得到(-)-4,5-二氢-4-羟甲基-2-(4-碘苯基)-4-甲基唑。收率为96.9%。测定了光学纯度，结果为86.5%ee的(-)-体。

白色结晶；m.p.148-150℃；

[α]_D ¹⁸=-41.4(c1.00,CHCl₃)；

IR(neat)：ν=3221(br),2972,2932,2854,1636,1070cm^-1；

¹³C-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=163.5,137.3,129.7,126.5,98.5,74.6,72.1,67.7,23.6；

HPLC：OD-H色谱柱(250mm),正己烷:异丙醇=200:1,波长：254nm,流速：1.0mL/分钟,保留时间：109.0分钟,135.1分钟,86.5%ee；

HRMS(M+H,EI)：C₁₁H₁₃INO₂的m/z计算值：317.9991,实测值：317.9986.

(实施例24)

除了使用将实施例15的原料中的苯基的2位用碘取代后的化合物以外，与实施例15同样地进行实验，结果，得到(+)-4,5-二氢-4-羟甲基-2-(2-碘苯基)-4-甲基唑。收率为87.0%。测定了光学纯度，结果为96.9%ee的(+)-体。

无色油；

[α]_D ²⁷=+25.3(c0.86,CHCl₃)；

IR(neat)：ν=3292(br),2967,2926,2868,1654,1053cm^-1；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ=1.38(s,3H),3.51(d,J=11.7Hz,1H),3.80(d,J=11.1Hz,1H),4.13(d,J=8.1Hz,1H),4.49(d,J=8.4Hz,1H),7.13(dt,J=1.5,7.5Hz,1H),7.39(dt,J=1.2,7.5Hz,1H),7.56(dd,J=1.9,7.8Hz,1H),7.93(dd,J=0.9,7.8Hz,1H)；

¹³C-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=164.8,140.1,133.5,131.6,130.3,127.8,94.7,75.1,72.4,67.8,23.3；

HPLC：OD-H色谱柱(250mm),正己烷:异丙醇=20:1(+0.1%Et₂NH),波长：254nm,流速：0.5mL/分钟,保留时间：23.4分钟,25.3分钟,96.9%ee；

HMRS(M,EI)：C₁₁H₁₂INO₂的m/z计算值：317.9914,实测值：317.9904.

(实施例25)

除了使用将实施例15的原料中的苯基的4位用苯基取代后的化合物以外，与实施例15同样地进行实验，结果，得到(-)-4,5-二氢-4-羟甲基-4-甲基-2-(4-苯基苯基)唑。收率为91.1%。测定了光学纯度，结果为90.6%ee的(-)-体。

白色结晶；m.p.153-156℃；

[α]_D ²⁰=-64.6(c1.00,CHCl₃)；

IR(neat)：ν=3221(br),2972,2932,2907,1638,1082cm^-1；

HPLC：OD-H色谱柱(250mm),正己烷:异丙醇=100:1,波长：254nm,流速：1.0mL/分钟,保留时间：54.2分钟,72.1分钟,90.6%ee；

(实施例26)

除了使用将实施例15的原料中的苯基的4位用硝基取代后的化合物以外，与实施例15同样地进行实验，结果，得到(-)-4,5-二氢-4-羟甲基-4-甲基-2-(4-硝基苯基)唑。收率为91.4%。测定了光学纯度，结果为93.1%ee的(-)-体。

白色结晶；m.p.118-120℃；

[α]_D ²²=-9.4(c1.00,CHCl₃)；

IR(neat)：ν=3225(br),2970,2933,2857,1524,1078cm^-1；

HPLC：OD-H色谱柱(250mm),正己烷:异丙醇=20:1,波长：254nm,流速：0.5mL/分钟,保留时间：52.6分钟,60.5分钟,93.1%ee；

(实施例27)

除了使用将实施例15的原料中的苯基用萘基取代后的化合物以外，与实施例15同样地进行实验，结果，得到(-)-4,5-二氢-4-羟甲基-4-甲基-2-(2-萘基)唑。收率为90.0%。测定了光学纯度，结果为99.2%ee的(-)-体。

白色结晶；m.p.134-136℃；

[α]_D ¹⁷=-65.5(c1.00,CHCl₃)；

IR(neat)：ν=3207(br),2967,2928,2864,1645,1067cm^-1；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ=1.26(s,3H),1.60(br,1H),3.54(d,J=11.7Hz,1H),3.83(d,J=10.8Hz,1H),4.16(d,J=8.1Hz,1H),4.55(d,J=7.8Hz,1H),7.43-7.60(m,2H),7.78-7.9(m,3H),7.93-8.02(m,1H),8.31-8.41(m,1H)；

¹³C-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=164.2,134.5,132.3,128.8,128.8,127.6,127.5,127.4,126.3,124.5,124.2,74.5,72.1,67.9,23.8；

HPLC：OD-H色谱柱(250mm),正己烷:异丙醇=20:1,波长：254nm,流速：1.0mL/分钟,保留时间：23.0分钟,35.4分钟,99.2%ee；

HMRS(M,EI)：C₁₅H₁₅NO₂的m/z计算值：241.1103,实测值：241.1081.

(实施例28)

除了使用将实施例15的原料中的苯基用苯乙烯基取代后的化合物以外，与实施例15同样地进行实验，结果，得到(-)-4,5-二氢-4-羟甲基-4-甲基-2-苯乙烯基唑。收率为20.1%。测定了光学纯度，结果为94.3%ee的(-)-体。

白色结晶；m.p.89-91℃；

[α]_D ¹⁶=-43.0(c0.935,CHCl₃)；

IR(neat)：ν=3225(br),2970,2933,2857,1524,1078cm^-1；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ=1.26(br,1H),1.28(s,3H),3.45(d,J=11.7Hz,1H),3.74(d,J=11.7Hz,1H),4.02(d,J=8.1Hz,1H),4.46(d,J=7.8Hz,1H),6.51(d,J=16.2Hz,1H),7.19-7.38(m,6H)；

¹³C-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=164.1,140.5,134.9,129.5,128.7,127.5,114.4,74.5,71.6,67.9,23.5；

HPLC：AY-H色谱柱(250mm),正己烷:异丙醇=10:1,波长：254nm,流速：1.0mL/分钟,保留时间：88.4分钟,102.4分钟,94.3%ee；

HMRS(M,EI)：C₁₃H₁₅NO₂的m/z计算值：217.1103,实测值：217.1083.

(实施例29)

除了使用将实施例15的原料中的苯基用2-呋喃基取代后的化合物以外，与实施例15同样地进行实验，结果，得到(+)-4,5-二氢-2-(2-呋喃基)-4-羟甲基-4-甲基唑。收率为69.9%。测定了光学纯度，结果为99.0%ee的(+)-体。

白色结晶；m.p.85-87℃；

[α]_D ¹⁸=+6.0(c0.5,CHCl₃)；

IR(neat)：ν=3233(br),3130,2968,2928,2866,1670,1070cm^-1；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ=1.33(s,3H),2.64(br,1H),3.48(d,J=11.7Hz,1H),3.78(d,J=11.7Hz,1H),4.07(d,J=8.4Hz,1H),4.47(d,J=8.1Hz,1H),6.42-6.50(m,1H),6.92(d,J=3.0Hz,1H),7.48-7.54(m,2H)；

¹³C-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=156.3,145.1,142.4,114.6,111.4,74.5,72.1,67.7,23.5；

HPLC：AY-H色谱柱(250mm),正己烷:异丙醇=20:1,波长：254nm,流速：1.0mL/分钟,保留时间：24.7分钟,29.7分钟,99.0%ee；

HMRS(M,EI)：C₉H₁₁NO₃的m/z计算值：181.0739,实测值：181.0733.

(实施例30)

除了使用将实施例15的原料中的苯基用2-噻吩基取代后的化合物以外，与实施例15同样地进行实验，结果，得到(+)-4,5-二氢-4-羟甲基-4-甲基-2-(2-噻吩基)唑。收率为66.8%。测定了光学纯度，结果为94.0%ee的(+)-体。

白色结晶；m.p.132-134℃；

[α]_D ²⁰=+3.5(c0.5,CHCl₃)；

IR(neat)：ν=3146(br),3090,2976,2855,1638,1078cm^-1；

¹H-NMR(CDCl₃₎：δ=1.33(s,3H),2.50(br,1H),3.48(d,J=11.4Hz,1H),3.77(d,J=11.4Hz,1H),4.09(d,J=8.4Hz,1H),4.48(d,J=8.4Hz,1H),7.02-7.08(m,1H),7.44(dd,J=1.2,4.8Hz,1H),7.58(dd,J=0.9,3.6Hz,2H)；

¹³C-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=159.7,130.6,129.9,129.6,127.4,74.9,72.3,67.6,23.6；

HPLC：AY-H色谱柱(250mm),正己烷:异丙醇=20:1,波长：254nm,流速：0.5mL/分钟,保留时间：29.5分钟,37.4分钟,94.0%ee；

HMRS(M,EI)：C₉H₁₁NO₂S的m/z计算值：197.0510,实测值：197.0496.

(实施例31)

除了使用将实施例15的原料中的苯基用2-吡咯基取代后的化合物以外，与实施例15同样地进行实验，结果，得到(-)-4,5-二氢-4-羟甲基-4-甲基-2-(2-吡咯基)唑。收率为28.1%。测定了光学纯度，结果为89.2%ee的(-)-体。

无色油；

[α]_D ²⁴⁼-4.5(c1.04CHCl₃)；

IR(neat)：ν=3217(br),3130,2928,2872,1647,1040cm^-1；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ=1.38(s,3H),3.54(d,J=12.3Hz,1H),3.80(d,J=12.0Hz,1H),4.24(d,J=8.4Hz,1H),4.61(d,J=8.4Hz,1H),6.42(t,J=2.4Hz,1H),6.82(d,J=3.6Hz,1H),7.05(s,1H)；

¹³C-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=160.9,126.8,118.0,115.9,111.1,76.5,69.1,66.6,22.8；

HPLC：AS色谱柱(250mm),正己烷:乙醇=10:1(+0.1%Et₂NH),波长：254nm,流速：0.5mL/分钟,保留时间：11.7分钟,14.1分钟,89.2%ee；

HMRS(M,EI)：C₉H₁₂N₂O₂的m/z计算值：180.0899,实测值：180.0895.

(实施例32)

除了使用将实施例15的原料中的苯基用3-呋喃基取代后的化合物以外，与实施例15同样地进行实验，结果，得到(+)-4,5-二氢-2-(3-呋喃基)-4-羟甲基-4-甲基唑。收率为74.0%。测定了光学纯度，结果为99.3%ee的(+)-体。

白色结晶；

m.p.97-99℃；

[α]_D ²⁴=+15.1(c0.74,CHCl₃)；

IR(neat)：ν=3184(br),3113,2968,2903,2859,1672,1070cm^-1；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ=1.26(s,3H),3.44(d,J=11.7Hz,1H),3.78(d,J=11.7Hz,1H),4.00(d,J=8.1Hz,1H),4.45(d,J=8.1Hz,1H),6.69(s,1H),7.33(s,1H),7.72(s,1H)；

¹³C-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=159.6,145.1,143.4,115.2,109.3,74.4,71.8,67.8,23.6；

HPLC：AS色谱柱(250mm),正己烷:异丙醇=30:1,波长：254nm,流速：1.0mL/分钟,保留时间：13.9分钟,24.2分钟,99.3%ee；

HMRS(M,EI)：C₉H₁₁NO₃的m/z计算值：181.0739,实测值：181.0733.

(实施例33)

除了使用将实施例15的原料中的甲基用氢原子取代后的化合物以外，与实施例15同样地进行实验，结果，得到(+)-4,5-二氢-4-羟甲基-2-苯基唑。收率为32.2%。测定了光学纯度，结果为88.9%ee的R体。

白色结晶；m.p.75-77℃；

[α]_D ²²=+64.2(c0.77,CHCl₃)；

IR(neat)：ν=3234(br),2910,2866,1647,1062cm^-1；

¹H-NMR(CDCl3)：δ=3.67(dd,J=2.7Hz,J=11.7Hz,1H),3.98(dd,J=3.0Hz,J=11.7Hz,1H),4.30-4.54(m,3H),7.24-7.52(m,3H),7.85-7.98(m,2H)；

¹³C-NMR(400MHz,CDCl3)：δ=165.5,131.4,128.2,128.2,127.1,69.1,68.1,63.7；

HPLC：AY-H色谱柱(250mm),正己烷:异丙醇=20:1,波长：254nm,流速：1.0mL/分钟,保留时间：18.4分钟,22.9分钟,88.9%ee；

(实施例34)

除了使用将实施例15的原料中的甲基用乙基取代后的化合物以外，与实施例15同样地进行实验，结果，得到(+)-4-乙基-4,5-二氢-4-羟甲基-2-苯基唑。收率为82.6%。测定了光学纯度，结果为97.1%ee的(+)-体。

无色油；

[α]_D ¹⁴=+6.2(c0.945,CHCl₃)；

IR(neat)：ν=3248(br),2967,2928,2858,1645,1067cm^-1；

HPLC：OD-H色谱柱(250mm),正己烷:异丙醇=20:1,波长：254nm,流速：1.0mL/分钟,保留时间：16.0分钟,32.8分钟,97.1%ee；

(实施例35)

除了使用将实施例15的原料中的甲基用烯丙基取代后的化合物以外，与实施例15同样地进行实验，结果，得到(+)-4-烯丙基-4,5-二氢-4-羟甲基-2-苯基唑。收率为70.8%。测定了光学纯度，结果为92.3%ee的(+)-体。

无色油；

[α]_D ¹⁷=+53.8(c0.975,CHCl₃)；

IR(neat)：ν=3238(br),3072,2900,2860,1641,1067cm^-1；

HPLC：OD-H色谱柱(250mm),正己烷:异丙醇=20:1,波长：254nm,流速：0.5mL/分钟,保留时间：22.5分钟,62.4分钟,92.3%ee；

(实施例36)

除了使用将实施例15的原料中的甲基用苄基取代后的化合物以外，与实施例15同样地进行实验，结果，得到(+)-4-苄基-4,5-二氢-4-羟甲基-2-苯基唑。收率为62.3%。测定了光学纯度，结果为90.6%ee的(+)-体。

无色油；

[α]_D ¹⁷=+101.4(c1.24,CHCl₃)；

IR(neat)：ν=3246(br),3062,2920,2858,1645,1066cm^-1；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ=1.23(br,1H),2.90(dd,J=33.9,13.8Hz,2H),3.56(d,J=11.7Hz,1H),3.90(d,J=11.7Hz,1H),4.28(d,J=7.2Hz,2H),7.14-7.32(m,7H),7.35-7.43(m,1H),7.70(d,J=7.9Hz,2H)；

¹³C-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=164.7,136.0,131.2,130.5,128.2,128.1,128.1,127.0,126.6,75.5,71.7,67.1,42.3；

HPLC：OD-H色谱柱(250mm),正己烷:异丙醇=20:1,波长：254nm,流速：1.0mL/分钟,保留时间：12.0分钟,27.1分钟,90.6%ee；

HMRS(M,EI)：C₁₇H₁₇NO₂的m/z计算值：267.1260,实测值：267.1271.

(实施例37)

唑啉的光学拆分

在常温、常压下进行实验。在叔丁醇2ml中混合0.03毫摩尔的Cu(OTf)₂以及0.03毫摩尔的(R,R)-Ph-Box，搅拌10分钟。在该溶液中加入作为原料的0.3毫摩尔的由下述式表示的化合物的外消旋体。

在其中加入0.45毫摩尔的碳酸钾，最后加入对甲苯磺酰氯(0.36毫摩尔)，搅拌12小时。反应后，加入水，用乙酸乙酯提取3次。用无水硫酸钠使有机层干燥，过滤后，减压蒸馏除去溶剂，将残渣用柱层析(展开溶液：正己烷:乙酸乙酯=1:1(V/V)的混合溶液)进行纯化，得到(+)-4,5-二氢-4-羟甲基-4-甲基-2-苯基唑(收率40%、光学纯度95%ee)以及(-)-4,5-二氢-4-甲基-2-苯基-4-甲苯磺酰氧基甲基唑(收率60%、光学纯度60%ee)。

示出通过上述反应得到的产物的结构以及物性数据。

(+)-4,5-二氢-4-羟甲基-4-甲基-2-苯基唑

白色结晶；m.p.102-104℃；

[α]_D ²¹=+15.2(c0.10,CHCl₃)；

IR(neat)：ν=3171(br),2972,2895,2862,1641,1076cm^-1；

HPLC：OD-H色谱柱(250mm),正己烷:异丙醇=10:1,波长：254nm,流速：0.5mL/分钟,保留时间：15.3分钟,26.9分钟,95%ee；

HMRS(M+H,FAB)：C₁₁H₁₄NO₂的m/z计算值：191.1024,实测值：191.1038.

(-)-4,5-二氢-4-甲基-2-苯基-4-甲苯磺酰氧基甲基唑

白色结晶；m.p.85-87℃；

[α]_D ¹⁹=-35.4(c1.00,CHCl₃)；

IR(neat)：ν=3061,2974,2903,2901,1645,1358,1175cm^-1；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ=1.36(s,3H),2.42(s,1H),3.94-4.06(m,3H),4.43(d,J=9.0Hz,1H),4.50(d,J=8.7Hz,1H),7.20-7.52(m,5H),7.72-7.78(m,2H),7.82-7.88(m,2H)；

¹³C-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=164.5,144.9,132.5,131.6,129.8,128.3,128.2,127.9,127.1,75.0,74.2,69.8,23.6,21.6；

HPLC：OD-H色谱柱(250mm),正己烷:异丙醇=10:1,波长：254nm,流速：0.5mL/分钟,保留时间：16.7分钟,25.8分钟,60%ee；

HMRS(M,EI)：C₁₈H₁₉NO₄S的m/z计算值：345.1035,实测值：345.1038.

(实施例38)光学活性唑啉化合物的制造(2)

在常温、常压下进行实验。在乙腈2ml中混合0.05毫摩尔的Cu(OTf)₂以及0.05毫摩尔的(R,R)-Ph-Box，搅拌10分钟。在该溶液中加入作为原料的0.5毫摩尔的具有下述式的结构的化合物。

在其中加入2.0毫摩尔的碳酸钠，最后加入对甲苯磺酰氯(1.5毫摩尔)，在室温下搅拌15小时。反应后，加入水，用乙酸乙酯提取三次。用无水硫酸钠使有机层干燥，过滤后，减压蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱层析(展开溶剂：正己烷:乙酸乙酯=1:1(V/V)的混合溶液)进行纯化。

示出通过上述反应得到的产物的结构以及物性数据。

(-)-4,5-二氢-4-羟甲基-2-苯基-4-甲苯磺酰氧基甲基唑

白色结晶；

m.p.75-78℃；

[α]_D ²¹=-36.1(c0.50,CHCl₃)；

IR(neat)：ν=3229(br),2957,1626,1358,1169cm^-1；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ=2.57(s,3H),3.62(d,J=11.7Hz,1H),3.73(d,J=11.7Hz,1H),4.04(d,J=9.9Hz,1H),4.17(d,J=9.9Hz,1H),4.29(d,J=9.3Hz,1H),4.39(d,J=9.0Hz,1H),7.27-7.41(m,4H),7.44-7.52(m,1H),7.72-7.85(m,4H)；

¹³C-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=166.4,145.1,132.3,132.0,129.9,128.5,128.3,128.0,126.6,74.4,71.3,71.0,64.7,21.6；

HPLC：OD-H色谱柱(250mm),正己烷:乙醇=10:1,波长：254nm,流速：1.0mL/分钟,保留时间：12.4分钟,23.9分钟,96%ee；

HMRS(M+H,FAB)：C₁₈H₂₀NO₅S的m/z计算值：362.1062,实测值：362.1062.

4,4-双(甲苯磺酰氧基甲基)-4,5-二氢-2-苯基唑

白色结晶；

m.p.124-126℃；

IR(neat)：ν=2955,2926,2857,2361,1643,1362,1177cm^-1；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ=2.43(s,6H),4.01(d,J=10.2Hz,2H),4.12(d,J=9.9Hz,2H),4.30(s,2H),7.20-7.44(m,6H),7.46-7.54(m,1H),7.68-7.81(m,6H)；

¹³C-NMR(400MHz,CDCl3)：δ=166.5,145.2,132.2,132.1,130.0,128.6,128.3,128.0,126.5,72.5,71.2,71.5,21.7；

HMRS(M+H,FAB)：C₂₅H₂₆NO₇S₂的m/z计算值：516.1151,实测值：515.1158.

(实施例39)

除了使用苯磺酰氯(1.25毫摩尔)代替实施例38的原料中的对甲苯磺酰氯以外，与实施例38同样地进行实验。

示出通过上述反应得到的产物的结构以及物性数据。

(-)-4-苯磺酰氧基甲基-4,5-二氢-4-羟甲基-2-苯基唑

白色结晶；

m.p.118-120℃；

[α]_D ²⁴=-31.1(c1.22,CHCl₃)；

IR(neat)：ν=3237(br),3067,2905,2870,1636,1360,1186cm^-1；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ=3.63(d,J=10.8Hz,1H),3.74(d,J=11.4Hz,1H),4.07(d,J=9.9Hz,1H),4.17(d,J=9.9Hz,1H),4.29(d,J=9.3Hz,1H),4.41(d,J=9.0Hz,1H),7.34-7.43(m,2H),7.45-7.57(m,3H),7.61-7.69(m,1H),7.80-7.93(m,4H)；

¹³C-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=166.5,135.3,134.0,131.9,129.3,128.4,128.2,127.9,126.4,74.3,71.2,71.1,64.5；

HPLC：OD-H色谱柱(250mm),正己烷:乙醇=10:1,波长：254nm,流速：1.0mL/分钟,保留时间：14.7分钟,29.7分钟,91%ee；

HMRS(M+H,FAB)：C₁₇H₁₈NO₅S的m/z计算值：348.0906,实测值：348.0891.

4-双(苯磺酰氧基甲基)-4,5-二氢-2-苯基唑

无色油；

IR(neat)：ν=3069,2924,2855,1640,1362,1188cm^-1；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ=4.05(d,J=9.9Hz,2H),4.15(d,J=9.9Hz,2H),4.30(s,2H),7.20-7.44(m,6H),7.34-7.44(m,2H),7.46-7.57(m,4H),7.61-7.68(m,2H),7.74-7.81(m,2H),7.82-7.90(m,3H)；

¹³C-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=166.6,135.2,134.1,132.2,129.4,128.6,128.3,128.0,126.4,72.5,71.2,70.7；

HMRS(M+H,FAB)：C₂₃H₂₂NO₇S₂的m/z计算值：488.0838,实测值：488.0828.

(实施例40)

除了使用对氯苯磺酰氯(1.25毫摩尔)代替实施例38的原料中的对甲苯磺酰氯以外，与实施例38同样地进行实验。

示出通过上述反应得到的产物的结构以及物性数据。

(-)-4-(4-氯苯磺酰氧基甲基)-4,5-二氢-4-羟甲基-2-苯基唑

白色结晶；

m.p.121-122℃；

[α]_D ¹⁹=-38.0(c1.695,CHCl₃)；

IR(neat)：ν=3254(br),2959,1639,1362,1186cm^-1；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ=3.63(d,J=10.8Hz,1H),3.73(d,J=11.7Hz,1H),4.12(d,J=8.1Hz,1H),4.19-4.32(m,2H),4.41(d,J=8.4Hz,1H),7.35-7.55(m,5H),7.74-7.87(m,4H)；

¹³C-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=166.5,140.7,133.9,132.1,129.6,129.3,128.4,128.3,126.4,74.3,71.4,71.1,64.6；

HPLC：OD-H色谱柱(250mm),正己烷:乙醇=10:1,波长：254nm,流速：1.0mL/分钟,保留时间：13.1分钟,24.8分钟,75%ee；

HMRS(M+H,FAB)：C₁₇H₁₇ClNO₅S的m/z计算值：382.0516,实测值：382.0519.

4-双(4-氯苯磺酰氧基甲基)-4,5-二氢-2-苯基唑

白色结晶；

m.p.132-134℃；

IR(neat)：ν=3094,2963,2909,2857,2357,1643,1364,1186cm^-1；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ=4.08(d,J=10.2Hz,2H),4.12(d,J=10.2Hz,2H),4.32(s,2H),7.36-7.56(m,6H),7.70-7.82(m,7H)；

¹³C-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=166.7,140.9,133.7,132.3,129.7,129.4,128.5,128.4,126.2,72.5,71.2,70.8；

HMRS(M+H,FAB)：C₂₃H₂₀Cl₂NO₇S₂的m/z计算值：556.0059,实测值：556.0059.

(实施例41)

除了使用将实施例38的原料中的苯基用4-甲基苯基取代后的化合物以外，与实施例38同样地进行实验。

示出通过上述反应得到的产物的结构以及物性数据。

(-)-4,5-二氢-4-羟甲基-2-(4-甲基苯基)-4-甲苯磺酰氧基甲基唑

白色结晶；

m.p.121-122℃；

[α]_D ¹⁶=-36.2(c0.50,CHCl₃)；

IR(neat)：ν=3248(br),2949,2924,1638,1358,1173cm^-1；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ=2.38(s,3H),2.43(s,3H),3.61(d,J=11.4Hz,1H),3.71(d,J=11.7Hz,1H),4.02(d,J=9.9Hz,1H),4.16(d,J=9.6Hz,1H),4.27(d,J=9.0Hz,1H),4.37(d,J=9.0Hz,1H),7.12(d,J=7.8Hz,2H),7.31(d,J=8.1Hz,2H),7.70(d,J=8.1Hz,2H),7.76(d,J=8.4Hz,2H)；

¹³C-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=166.6,145.1,142.5,132.3,129.9,129.0,128.5,128.0,123.8,74.2,71.2,71.0,65.0,21.6,21.6；

HPLC：OD-H色谱柱(250mm),正己烷:乙醇=10:1,波长：254nm,流速：1.0mL/分钟,保留时间：12.7分钟,15.0分钟,86%ee；

HMRS(M+H,FAB)：C₁₉H₂₂NO₅S的m/z计算值：376.1219,实测值：376.1209.

4-双(甲苯磺酰氧基甲基)-4,5-二氢-2-(4-甲基苯基)唑

白色结晶；

m.p.110-112℃；

IR(neat)：ν=2955,2924,2361,2342,1641,1360,1175cm^-1；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ=2.39(s,3H),2.43(s,6H),4.00(d,J=9.9Hz,2H),4.11(d,J=9.9Hz,2H),4.28(s,2H),7.18(d,J=7.8Hz,2H),7.30(d,J=8.4Hz,4H),7.66(d,J=8.1Hz,2H),7.72(d,J=8.4Hz,4H)；

¹³C-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=166.5,145.2,142.6,132.1,129.9,129.0,128.5,127.9,123.6,72.4,71.1,70.6,21.6,21.6；

HMRS(M+H,FAB)：C₂₆H₂₈NO₇S₂的m/z计算值：530.1307,实测值：530.1331.

(实施例42)

除了使用将实施例38的原料中的苯基用3-甲基苯基取代后的化合物以外，与实施例38同样地进行实验。

示出通过上述反应得到的产物的结构以及物性数据。

(-)-4,5-二氢-4-羟甲基-2-(3-甲基苯基)-4-甲苯磺酰氧基甲基唑

白色结晶；m.p.97-99℃；

[α]_D ¹⁹=-30.0(c0.50,CHCl₃)；

IR(neat)：ν=3244(br),2951,2922,2359,2344,1639,1358,1175cm^-1；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ=2.33(s,3H),2.43(s,3H),3.61(d,J=11.7Hz,1H),3.72(d,J=11.4Hz,1H),4.01(d,J=9.9Hz,1H),4.14(d,J=9.9Hz,1H),4.29(d,J=9.0Hz,1H),4.37(d,J=9.0Hz,1H),7.18-7.34(m,4H),7.53-7.61(m,2H),7.72-7.78(m,J=8.1Hz,2H)；

¹³C-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=166.6,145.0,137.9,132.6,132.2,129.9,128.9,128.1,128.0,126.3,125.5,74.2,71.1,71.0,64.4,21.6,21.1；

HPLC：OD-H色谱柱(250mm),正己烷:乙醇=10:1,波长：254nm,流速：1.0mL/分钟,保留时间：11.3分钟,29.7分钟,97%ee；

HMRS(M+H,FAB)：C₁₉H₂₂NO₅S的m/z计算值：376.1218,实测值：376.1210.

4-双(甲苯磺酰氧基甲基)-4,5-二氢-2-(3-甲基苯基)唑

白色结晶；

m.p.131-133℃；

IR(neat)：ν=2953,2924,2853,2363,1643,1360,1175cm^-1；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ=2.37(s,3H),2.43(s,6H),4.00(d,J=10.2Hz,2H),4.11(d,J=10.2Hz,2H),4.29(s,2H),7.23-7.34(m,6H),7.54-7.64(m,2H),7.70-7.76(m,4H)；

¹³C-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=166.7,145.2,138.1,132.9,132.1,129.9,129.1,128.2,128.0,126.3,125.7,72.5,71.2,70.6,21.6,21.2；

HMRS(M,FAB)：C₂₆H₂₇NO₇S₂的m/z计算值：529.1229,实测值：529.1221.

(实施例43)

除了使用将实施例38的原料中的苯基用2-甲基苯基取代后的化合物以外，与实施例38同样地进行实验。

示出通过上述反应得到的产物的结构以及物性数据。

(-)-4,5-二氢-4-羟甲基-2-(2-甲基苯基)-4-甲苯磺酰氧基甲基唑

白色结晶；

m.p.103-106℃；

[α]_D ¹⁷=-31.0(c1.275,CHCl₃)；

IR(neat)：ν=3296(br),2957,2926,2363,1638,1358,1175cm^-1；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ=2.43(s,3H),2.47(s,3H),3.60(d,J=11.4Hz,1H),3.71(d,J=11.1Hz,1H),4.07(d,J=9.6Hz,1H),4.14-4.25(m,2H),4.34(d,J=8.7Hz,1H),7.16-7.39(m,5H),7.70(d,J=7.5Hz,1H),7.77(m,J=8.4Hz,2H)；

¹³C-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=167.2,145.1,138.9,132.4,132.,131.1,129.9,129.9,127.9,126.2,125.6,74.6,71.0,70.7,64.8,21.7,21.6；

HPLC：OD-H色谱柱(250mm),正己烷:乙醇=30:1,波长：254nm,流速：1.0mL/分钟,保留时间：38.5分钟,40.6分钟,>99%ee；

HMRS(M+H,FAB)：C₁₉H₂₂NO₅S的m/z计算值：376.1218,实测值：376.1222.

4-双(甲苯磺酰氧基甲基)-4,5-二氢-2-(2-甲基苯基)唑

白色结晶；

m.p.64-67℃；

IR(neat)：ν=2956,2922,2853,2361,1636,1362,1177cm^-1；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ=2.41(s,3H),2.43(s,6H),2.69(s,1H),4.03(d,J=9.9Hz,2H),4.12(d,J=9.9Hz,2H),4.26(s,2H),7.15-7.39(m,7H),7.62-7.69(m,1H),7.74(d,J=8.4Hz,4H)；

¹³C-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=167.2,145.2,139.3,132.2,131.3,130.0,129.6,128.0,127.8,125.9,125.5,72.9,70.6,70.5,21.8,21.7；

HMRS(M+H,FAB)：C₂₅H₂₈NO₇S₂的m/z计算值：530.1307,实测值：530.1319.

(实施例44)

除了使用将实施例38的原料中的苯基用4-氯苯基取代后的化合物以外，与实施例38同样地进行实验。

示出通过上述反应得到的产物的结构以及物性数据。

(-)-2-(4-氯苯基)-4,5-二氢-4-羟甲基-4-甲苯磺酰氧基甲基唑

白色结晶；

m.p.128-130℃；

[α]_D ¹⁷=-25.8(c0.50,CHCl₃)；

IR(neat)：ν=3331(br),3065,2926,2868,2359,1651,1362,1173cm^-1；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ=2.09(br,1H),2.44(s,3H),3.60-3.78(m,2H),4.05(d,J=9.6Hz,1H),4.17(d,J=9.9Hz,1H),4.29(d,J=9.0Hz,1H),4.40(d,J=9.3Hz,1H),7.23-7.40(m,4H),7.73-7.82(m,4H)；

¹³C-NMR(400MHz,CDCl3)：δ=165.5,145.2,138.3,132.3,129.9,129.8,128.6,128.0,125.1,74.5,71.5,70.9,64.7,21.7；

HPLC：AY-H色谱柱(250mm),正己烷:乙醇=10:1,波长：254nm,流速：1.0mL/分钟,保留时间：31.2分钟,41.8分钟,68%ee；

HMRS(M+H,FAB)：C₁₈H₁₉ClNO₅S的m/z计算值：398.0643,实测值：398.0660.

4-双(甲苯磺酰氧基甲基)-2-(4-氯苯基)-4,5-二氢唑

无色油；

IR(neat)：ν=2924,2857,2359,1647,1364,1177cm^-1；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ=2.44(s,3H),4.01(d,J=9.9Hz,2H),4.11(d,J=9.9Hz,2H),4.31(s,2H),7.23-7.39(m,6H),7.68-7.75(m,6H)；

¹³C-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=165.6,145.3,138.4,132.2,130.0,129.9,128.6,128.0,124.9,72.7,71.4,70.5,21.7；

HMRS(M+H,FAB)：C₂₅H₂₅ClNO₇S₂的m/z计算值：552.0732,实测值：552.0740.

(实施例45)

除了使用将实施例38的原料中的苯基用2-氯苯基取代后的化合物以外，与实施例38同样地进行实验。

示出通过上述反应得到的产物的结构以及物性数据。

(-)-2-(2-氯苯基)-4,5-二氢-4-羟甲基-4-甲苯磺酰氧基甲基唑

无色油；

[α]_D ²⁰=-24.0(c1.41,CHCl₃)；

IR(neat)：ν=3314(br),3067,2955,2924,1647,1358,1175cm^-1；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ=2.43(s,3H),2.57(br,1H),3.61(d,J=11.4Hz,1H),3.71(d,J=11.4Hz,1H),4.12(d,J=9.9Hz,1H),4.18(d,J=9.9Hz,1H),4.29(d,J=9.0Hz,1H),4.39(d,J=9.0Hz,1H),7.24-7.46(m,5H),7.65(dd,J=1.5,7.5Hz,1H),7.78(d,J=8.4Hz,2H)；

¹³C-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=165.1,145.1,133.3,132.3,132.0,131.2,130.6,129.9,127.9,126.6,126.6,74.9,71.3,70.8,64.7,21.6；

HPLC：AY-H色谱柱(250mm),正己烷:乙醇=4:1,波长：254nm,流速：1.0mL/分钟,保留时间：14.6分钟,27.9分钟,96%ee；

HMRS(M+H,FAB)：C₁₈H₁₉ClNO₅S的m/z计算值：398.0643,实测值：398.0642.

4-双(甲苯磺酰氧基甲基)-2-(2-氯苯基)-4,5-二氢唑

无色油；

IR(neat)：ν=3067,2957,2924,2852,1645,1360,1175cm^-1；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ=2.44(s,3H),4.06(d,J=10.2Hz,2H),4.14(d,J=9.9Hz,2H),4.34(s,2H),7.23-7.45(m,7H),7.79-7.64(m,1H),7.72-7.80(m,4H)；

¹³C-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ=165.4,145.3,133.5,132.2,132.1,131.5,130.7,130.0,128.0,126.5,126.3,72.9,71.3,70.4,21.7；

HMRS(M+H,FAB)：C₂₅H₂₅ClNO₇S₂的m/z计算值：552.0731,实测值：552.0718.

光学活性唑啉化合物的制造(2)中的原料化合物的种类的研究

将实施例38、41～44中的原料化合物的结构、各反应的收率以及光学纯度示于以下的表1。表1中，R⁶为键合在原料化合物中的唑啉环的2位上的取代基。

表1

如上述表1所示可知，即使在使用具有任意结构的三元醇作为原料化合物的情况下，也得到了实用的收率以及光学纯度。

光学活性唑啉化合物的制造(2)中的磺酰卤的种类以及添加量的研究

使磺酰卤的种类以及添加量进行各种变化，在与实施例38同样的条件下合成光学活性唑啉化合物。将磺酰卤的结构、磺酰卤的添加量、各反应的收率以及光学纯度示于以下的表2。表2中，磺酰卤为由通式R⁷-Ph-SO₂Cl表示的化合物。

需要说明的是，磺酰卤的添加量是相对于原料化合物1摩尔而言的摩尔当量。另外，表中的副产物是指与季碳键合的羟基均由相同的保护基保护的化合物。

表2

*：除了使Cu(OTf)₂以及(R,R)-Ph-Box的添加量为一半以外，其他在同样的条件下进行实验。

如上述表2所示可知，不论磺酰卤的种类以及添加量如何，均得到了实用的收率以及光学纯度。可知，其中R⁷为4-Me、磺酰卤的添加量为2.5～3.0eq的情况下得到了优良的收率以及光学纯度。

光学活性唑啉化合物的制造(2)中的碱的种类以及添加量的研究

使磺酰卤的添加量相对于原料化合物1摩尔为2.5摩尔，使碱的种类以及添加量进行各种变化，除此以外，在与实施例38同样的条件下合成光学活性唑啉化合物。将碱的种类、添加量、各反应的收率以及光学纯度示于以下的表3。

需要说明的是，碱的添加量是相对于原料化合物1摩尔而言的摩尔当量。另外，表中的副产物是指与季碳键合的羟基均由相同的保护基保护的化合物。

表3

如上述表3所示可知，在使用K₂CO₃或Na₂CO₃作为碱的情况下，不论碱的添加量多少，均得到了实用的收率以及光学纯度。

光学活性唑啉化合物的制造(2)中的溶剂的种类以及添加量的研究

使磺酰卤的添加量相对于原料化合物1摩尔为2.5摩尔，使碱为碳酸钾来代替碳酸钠，使溶剂的种类进行各种变化，除此以外，在与实施例38同样的条件下合成光学活性唑啉化合物。将溶剂的种类、各反应的收率以及光学纯度示于以下的表4。

需要说明的是，表中的副产物是指与季碳键合的羟基均由相同的保护基保护的化合物。

表4

如上述表4所示可知，即使在使用MeCN作为溶剂的情况下也得到了理想的收率以及光学纯度。

光学活性唑啉化合物的制造(2)中的溶剂以及碱的研究

使磺酰卤的添加量相对于原料化合物1摩尔为2.5摩尔，使溶剂以及碱的种类进行各种变化，除此以外，在与实施例38同样的条件下合成光学活性唑啉化合物。将溶剂的种类、碱的种类、各反应的收率以及光学纯度示于以下的表5。

表5

如上述表5所示可知，在使用MeCN(乙腈)作为溶剂的情况下，不论碱的种类如何均得到了理想的收率以及光学纯度。

产业上的可利用性

根据本发明，能够使用不具有光学活性的化合物作为原料化合物，以较少的步骤制造作为各种有用化合物的合成中间体的由式(3)或式(4)表示的光学活性化合物或其盐。另外，根据本发明，生成的光学活性化合物作为医药、农药、工业试剂等的合成中间体非常有用。另外，根据本发明，能够使用由式(7)表示的不具有光学活性的化合物作为原料化合物，以优良的收率和优良的光学纯度制造由式(8)表示的光学活性化合物或它们的盐。另外，根据本发明，能够以由式(9)表示的不具有光学活性的化合物作为原料，以优良的收率和优良的光学纯度制造由式(8)表示的光学活性化合物或它们的盐。

因此，本发明能够在产业上有用。

Claims

1.一种由式(3)表示的光学活性化合物或其盐的制造方法，其特征在于，使由式(1)表示的化合物在手性配体、路易斯酸以及具有甲基苯基、氯苯基或苯基的磺酰卤的存在下闭环，

式(1)中，R¹为苯基、甲基苯基、对甲氧基苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对碘苯基、联苯基、对硝基苯基、邻碘苯基、萘基、苯乙烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基或邻氯苯基，R²为氢原子或甲基、乙基、烯丙基、苄基，

所述手性配体由选自(R,R)-Ph-Box、(S,S)-Ph-Box、(R,R)-i-Pr-Box、(S,S)-i-Pr-Box、(R,R)-t-Bu-Box、(S,S)-t-Bu-Box中的至少一种表示，

所述路易斯酸由M_m(OTf)_n或Cu_mZ_n表示，其中m和n为1～4的整数，M为金属离子，是选自铜、镁、锌、钪、钇、镧、铈、铟、镱、铪中的至少一种，Z为Cu的平衡阴离子，是选自Cl、F、BF₄、PF₆、SbF₆、NTf₂、OAc、OCOCF₃中的至少一种，

式(3)中，R¹以及R²的含义与在式(1)中的含义相同，*表示手性中心。

2.如权利要求1所述的制造方法，其中，路易斯酸为M(OTf)₂或CuZ₂。

3.如权利要求1所述的制造方法，其中，进一步在碱和有机溶剂存在下进行反应。

4.一种制造方法，其中，使由式(5)表示的化合物的外消旋体在手性配体、路易斯酸以及具有甲基苯基、氯苯基或苯基的磺酰卤的存在下反应，光学选择性地生成由式(3)表示的光学活性化合物或其盐的(R)体或(S)体以及由式(6)表示的光学活性化合物或其盐的(R)体或(S)体，

式(5)中，R¹为苯基、甲基苯基、对甲氧基苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对碘苯基、联苯基、对硝基苯基、邻碘苯基、萘基、苯乙烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基或邻氯苯基，R²为氢原子或甲基、乙基、烯丙基、苄基，

所述路易斯酸由M(OTf)₂或CuZ₂表示，其中M为金属离子，是选自铜、镁、锌、钪、钇、镧、铈、铟、镱、铪中的至少一种，Z为Cu的平衡阴离子，是选自Cl、F、BF₄、PF₆、SbF₆、NTf₂、OAc、OCOCF₃中的至少一种，

式(3)中，R¹以及R²的含义与在式(5)中的含义相同，*表示手性中心，

式(6)中，R¹以及R²的含义与在式(5)中的含义相同，R⁵为甲基苯基、氯苯基或苯基，*表示手性中心。

5.一种由式(8)表示的光学活性化合物或其盐的制造方法，其特征在于，使由式(7)表示的化合物在手性配体、路易斯酸以及具有甲基苯基、氯苯基或苯基的磺酰卤的存在下反应，

式(7)中，R¹为苯基、甲基苯基、对甲氧基苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对碘苯基、联苯基、对硝基苯基、邻碘苯基、萘基、苯乙烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基或邻氯苯基，

式(8)中，R¹的含义与在式(7)中的含义相同，R⁵为甲基苯基、氯苯基或苯基，*表示手性中心。

6.一种制造方法，其中，使由式(9)表示的化合物在手性配体、路易斯酸以及具有甲基苯基、氯苯基或苯基的磺酰卤的存在下反应，生成由式(8)表示的光学活性化合物或其盐的(R)体或(S)体，

式(9)中，R¹为苯基、甲基苯基、对甲氧基苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对碘苯基、联苯基、对硝基苯基、邻碘苯基、萘基、苯乙烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基或邻氯苯基，

式(8)中，R¹的含义与在式(9)中的含义相同，R⁵为甲基苯基、氯苯基或苯基，*表示手性中心。

7.如权利要求1～6中任一项所述的制造方法，其特征在于，路易斯酸为Cu(OTf)₂。

8.如权利要求1～6中任一项所述的制造方法，其特征在于，手性配体为(R,R)-Ph-Box或(S,S)-Ph-Box。