CN103402523A - 甾族化合物四醇固体形式-2 - Google Patents

Abstract

本发明涉及雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇的固体形式、含这种固体形式或由这种固体形式制备的制剂，以及这些物质用于调节不需要的炎症包括急性和慢性非增生性炎症的用途。这类制剂可被用于预防、治疗或减缓与自身免疫和代谢紊乱有关的症状例如关节炎、多发性硬化、溃疡性结肠炎、1型糖尿病和2型糖尿病的发展。

Description

甾族化合物四醇固体形式-2

技术领域

本发明的领域涉及雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇的固体形式，包括无定形和晶体形式，以及它们的制备方法。本发明进一步涉及包含雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇的一种或多种晶体形式的固体制剂，使用这种晶体形式制备固体和液体制剂的方法，以及这些制剂在治疗基于炎症或炎症导致的疾病或症状包括自身免疫性疾病、肺炎症症状、炎性肠疾病、代谢和心血管症状、神经退化病和异常增生症状上的用途。本发明还包括用于所述固体和液体制剂的单位剂型。

背景技术

一种物质以超过一种晶体形式存在的能力一般被称作多晶现象，并且这些不同的晶体形式通常被称作“多晶型物”并且可通过某些分析性质诸如它们的X射线粉末衍射(XRPD)图来描述。一般说来，多晶现象反映出分子改变其构象或形成不同的分子间和分子内相互作用的能力。这可导致在不同的多晶型物的晶格内所反映出的不同的原子排列。然而，多晶现象不是固体的普遍特征，因为一些分子可以以一种或多种晶体形式存在，而其他分子则不能。因此，对于所给出的化合物而言，多晶现象的存在或程度是不可预期的。

一种物质的不同多晶型物具有不同的晶格能，从而每种这样的晶体形式在固体状态下通常显示出一种或多种不同的物理性质，诸如密度、熔点、颜色、稳定性、溶出速率、流动性、与研磨、造粒和压实的相容性和/或分布均匀性[例如，参见，P.DiMartino，等人，J.Thermal Anal.48：447-458(1997)]。如同任何单个晶体形式的物理性质是不可预期的那样，任何所给出的化合物以一种或多种晶体形式存在的能力也是不可预期的。多晶型物的物理性质可能影响其在药物制剂中的适用性。例如，这些性质能正向或负向影响固体制剂的稳定性、溶出和生物利用度，这随后又影响这种制剂在治病中的适用性或效力。

具有一种或多种所希望的性质的单独的晶体形式（即，多晶形物）能适用于开发具有所需的一种或多种性质的药物制剂。具有不希望的性质的另一种具体的晶体形式的化合物的存在能阻碍或阻止化合物所希望的多晶形物作为药剂的开发。

在以超过一种的多晶型物存在的化学物质的情况下，在给定温度下，在足够的时段之后，热力学不太稳定的形式能偶尔转化为热力学更稳定的形式。当这种转化迅速时，这种热力学不稳定形式被称为“亚稳定”形式。在有些情况下，例如在一些合适的制剂中，亚稳定形式在正常的储存条件下可能表现出足够的化学和物理稳定性，从而允许其以商业形式使用。

发明内容

在一个主要的实施方案中，本发明提供了由式1A表示的10R,13S-二甲基2,3,4,7,8R,9S,10,11,12,13,14S,15,16,17-十六氢-1H-环戊并[a]菲-3S,7R,16R,17S-四醇的新的无定形和晶体形式。

式1A化合物（下文也称之为雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇或3α-四醇）已经被制备成各种固体形式，特别是被本文所称之为式Ⅰα和式Ⅱα的无定形和晶体形式。3α-四醇的固体形式适于治疗涉及不需要的炎症或与不需要的炎症有关的急性或慢性症状，包括肺炎症症状、肠炎症症状、肝脏炎症症状、代谢和心血管症状、自身免疫症状、异常增生症状、神经退化症状、局部缺血-再灌注损伤和相关的症状。3α-四醇的固体形式也适于治疗与局部缺血-再灌注损伤或其他伤害例如创伤有关的炎症。

包含化合物1A的固体形式的制剂，其中固体形式为晶体形式，包括基本上不含或实质上不含无定形的3α-四醇的式Ⅰα或式Ⅱα，基本上不含或实质上不含式Ⅱα3α-四醇的式Ⅰα以及基本上不含或实质上不含式Ⅰα3α-四醇的式Ⅱα。包括化合物1A的固体形式的其他制剂包括无定形3α-四醇，实质上不含晶体形式的3α-四醇。

与代谢状况有关的症状包括高血糖症、胰岛素抗性和2型糖尿病（包括含（1）主要或严重的胰岛素抗性，（2）主要的胰岛素缺乏和一些胰岛素抗性的形式以及（3）在这些形式之间的中间形式）。与代谢状况有关的症状也包括肥胖（通常指体重指数为大约29、大约30或更多的病人，或者被诊断为肥胖的病人）。与代谢状况有关的症状也包括高脂血症症状，例如高甘油三酯血症和高胆固醇血症。

在糖尿病中，本文所描述的制剂也可用于：（1）增强郎格罕氏岛中β-细胞的功能（例如，增强胰岛素分泌），（2）降低胰岛细胞损坏率，（3）增加胰岛素受体水平或活性，以增加对胰岛素的细胞敏感性和/或（4）调节糖皮质激素受体活性，以减少胰岛素抗性的细胞中对胰岛素的抗性。

与自身免疫相关的症状包括1型糖尿病（包括免疫介导的糖尿病和自发性糖尿病）、多发性硬化、视神经炎、克罗恩氏病（局限性肠炎）、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎和桥本氏甲状腺炎。

因此，本文所描述的化合物1A的固体形式可用于治疗、预防、改善或减缓症状或它们的涉及可能是急性或慢性的不需要的炎症或与之有关的相关病症的发展。

可用于治疗、预防、改善或减缓炎症、代谢或自身免疫症状或其他相关症状的发展的制剂包括含一种或多种赋形剂和包括基本上不含或实质上不含无水或无定形的3α-四醇的式Ⅰα3α-四醇的化合物1A的结晶水合物，包括基本上不含或实质上不含水合物或无定形的3α-四醇的式Ⅱα3α-四醇的化合物1A的结晶无水物，或者基本上不含或实质上不含晶体形式的3α-四醇的无定形的化合物1A的制剂。

本发明的一个实施方案涉及基本上不含或实质上不含3α-四醇的其他固体形式的3α-四醇的一种具体的晶体形式（例如晶体式Ⅰα或式Ⅱα）。

本发明的另一个实施方案涉及基本上不含或实质上不含3α-四醇的其他固体形式的无定形的3α-四醇。

本发明的其他实施方案涉及基本上不含或实质上不含3α-四醇的其他固体形式的3α-四醇的一种具体的结晶水合物或无水物（例如，分别为式Ⅰα或式Ⅱα）或3α-四醇的结晶水合物和结晶脱水物的混合物。

本发明的其他实施方案涉及制备一种具体的晶体形式的3α-四醇或无定形的3α-四醇的方法。

在一些实施方案中，化合物1A的固体形式通过以下方法进行表征或鉴定，所述方法包括：X射线粉末衍射(XRPD)以及一种或多种热测法，包括差示热分析法(DTA)、差示扫描量热法（DSC）、调幅式示差扫描量热法（mDSC)、热重分析法（TGA）、热重分析-红外（TG-IR）分析和熔点测定法。

在一些实施方案中，化合物1A的固体形式通过包括XRPD和振动光谱测定法诸如拉曼光谱测定法的方法来表征或鉴定。

本发明的其他实施方案涉及固体形式的药学上可接受的制剂，包括在本文中公开的基本上不含3α-四醇的其他晶体形式的一种3α-四醇的具体的晶体形式，以及制备这些制剂的方法。

本发明的进一步其他实施方案涉及通过将3α-四醇的至少一种晶体形式与液体赋形剂，任选在另一种赋形剂的存在下接触或混合而制备的液体制剂或所发明的组合物，以及制备液体制剂的方法。

涉及将3α-四醇的至少一种固体形式与液体赋形剂接触或混合的其他实施方案涉及作为混悬剂制剂的固体制剂，其中至少一些量的3α-四醇以颗粒存在于制剂中。这些混悬剂制剂采用本文所描述的固体形式制成。

本发明的又另一个实施方案涉及用含3α-四醇的固体形式例如3α-四醇的无定形或晶体形式的固体制剂治疗受试者中与高血糖症和自身免疫有关的症状的方法。

本发明的另一个实施方案涉及用含3α-四醇的固体形式例如3α-四醇的晶体形式的固体制剂治疗受试者中与高血糖症和自身免疫有关的症状的方法。

本发明的其他实施方案涉及固体形式的3α-四醇（例如式Ⅰα、式Ⅱα或无定形的3α-四醇或其混合物）制备治疗受试者中不需要的炎症的药剂的用途。

本发明的其他实施方案包括采用晶体形式的3α-四醇或含该晶体形式的制剂或发明的组合物治疗与急性或慢性非增生性炎症（non-productive inflammation）相关的病理状况或病理状况的一种或多种病症的方法。

因此，本发明的其他实施方案包括采用本文所描述的3α-四醇的晶体形式、或从其得到的固体或液体制剂治疗与急性炎症、慢性炎症有关的多种临床症状或其病症或由于这些症状（可以是急性或慢性）的组织损伤的方法。

本发明的其他实施方案包括减缓与急性炎症、慢性炎症有关的多种临床症状或由于这些症状（可以是急性或慢性）的组织损伤的方法。

在一个优选的实施方案中，3α-四醇的固体形式被用于治疗受试者例如人类或其他哺乳动物中的代谢症状或自身免疫症状。

在另一个优选的实施方案中，3α-四醇的固体形式被用于治疗2型糖尿病或溃疡性结肠炎或其他代谢或自身免疫症状。

本发明的其他实施方案和优势会在下面的具体实施方案中进行描述。所要求保护的试剂和方法也可用于减轻与本文所描述的症状有关的一种或多种病症。此外，本文所描述的试剂的用途和方法可以与对这些紊乱中的每一种的一种或多种常规的治疗结合。

附图说明

图1.晶体式Ⅰα雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇的X射线粉末衍射图。

图2.晶体式Ⅰα雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇的示差热和热重跟踪曲线。

图3.晶体式Ⅱα雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇的示差热和热重跟踪曲线。

图4.无定形雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇的X射线粉末衍射图。

图5.无定形雄甾5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇的固相拉曼光谱。

图6.无定形雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇的示差热和热重跟踪曲线。

具体实施方式

定义.如本文使用的或者通过上下文进行阐述或暗示的，本文使用的术语具有明确说明的含义。对实施方案的描述及所描述的实施例对本发明进行说明，绝非是对本发明的限制。除非在说明书中或在整个说明书中明显不当或暗示，例如，通过相互的唯一的要素或选择，术语“一种”和“一个”是指一种(个)或多种(个)，以及术语“或”是指和/或。

除非另有明确说明或通过上下文有说明，否则百分数的量用重量％(w/w)表示。因此，固体剂型或混悬剂中包含至少约2％的化合物1A（即，3α-四醇）的固体剂型包含至少约2％w/w的3α-四醇。含0.1%水的固体单位剂量的3α-四醇制剂指的是与固体剂量有关的0.1%w/w水，不包括被用于制备固体剂型的结晶水合物中的结合水。

“约”和“大约”当与被提供用来描述特定固体形式的数值或数值范围关联使用时，诸如，例如，描述熔融、脱水、去溶剂化或玻璃化转变的特定的温度或温度范围；质量变化，诸如，例如，作为温度或湿度的函数的质量变化；溶剂或水的含量，例如以质量或百分数表示；或峰位，诸如，例如，在IR或拉曼光谱测定法或XRPD分析中；指示所述数值或数值范围可能偏离达到本领域普通技术人员认为是合理的程度，而仍描述所述特定的固体形式。具体地说，术语“约”和“大约”当在上下文中使用时，指示所述数值或数值范围可能发生所述数值或数值范围改变20％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％或0.01％，而仍描述所述特定的组合物或固体形式。

本文使用的“固体”是指化合物或包含所述化合物的组合物的的物理状态，所述化合物例如雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇(即，3α-四醇)；其中存在的所述化合物的质量的至少约2-10％作为固体存在。典型地，3α-四醇的质量的大部分将是固体形式。更典型地，3α-四醇的质量的至少约80-90％是固体形式。固体形式包括晶体、异常晶体、多晶、微晶、纳晶、部分晶体、无定形和半固体形式，或其混合物，任选地为非固体或非晶体的3α-四醇。化合物3α-四醇的固体形式另外包括多晶型物、假多晶型物、水合物、溶剂合物、脱水的水合物和去溶剂化的溶剂合物，及其混合物，任选地为非固体或非晶体的3α-四醇。因此，3α-四醇的固体形式将包括3α-四醇的单一的多晶型物形式，3α-四醇的单一的假多晶型物形式，两种或更多种、一般是两种或三种3α-四醇的多晶型物或假多晶型物形式的混合物，或这些固体形式中任一种的组合，任选地为非固体或非晶体的3α-四醇，条件是3α-四醇的质量的至少约2-10％是固体形式。

本文使用的术语“晶体”和相关术语，当用于描述物质、组分或产物时，是指所述物质、组分或产物通过视觉检测或通常用适合的方法(一般为X射线衍射法例如X射线粉末衍射)被确定为是晶体[例如，参见，Remington′s Pharmaceutical Sciences(雷明登氏制药科学)，第18版.，Mack Publishing，Easton Pa.，第173页(1990)；美国药典，第23版，第1843-1844页(1995)]。

本文使用的术语“晶体形式”和相关术语是指所给出的物质的多种晶体变体，包括但不限于，多晶型物，溶剂合物，水合物，混合的溶剂合物，共晶体和其他的分子复合物。晶体形式还可是所给出的物质的多种晶体变体的混合物，诸如假多晶型物形式或多晶型物形式的组合，一种或多种多晶型物形式与一种或多种假多晶型物的组合或这些形式与所述物质的无定形形式或非固体形式的组合。典型的组合为两种或更多种多晶型物形式或假多晶型物形式的组合，诸如多晶型物形式与假多晶型物形式的混合物或多晶型物或假多晶型物形式与无定形物质的混合物。典型的晶体形式为通过它们的XRPD图一般可彼此区分的。具有不同的晶体形态但实质上相同的XRPD图的固体形式被认为是不同的晶体形式，因为不同的形态可表现出与物理形状相关的不同性质。与物理形状相关的性质包括溶出速率、稳定性、吸湿性、机械性能例如硬度、抗拉强度、可压实性（压片）以及与处理有关的性质，例如流动、过滤、混合及在本文对不同的多晶型物所描述的其他物理或药学特性。

本文中使用的“多晶型物”指的是雄甾-5-烯-3α,7β,16β,17β-四醇（即，3α-四醇）的规定的晶体形式。由于在所述多晶型物晶格内分子的次序不同，多晶型物的物理性质一般不同。因此，多晶型物在物理或药学性质方面表现出一种或多种差异，所述物理或药学性质包括：吸湿性、溶解度、固有溶出速率、固体反应速率（即，作为药物物质或药物产品的药学成分的化学稳定性)、晶体稳定性(即，向热力学更稳定的晶体形式转化的倾向)、表面自由能、界面张力、机械强度(例如，硬度、脆性、塑性变形、易处理性(docility)、延展性等等)、抗拉强度、可压实性(即，压片)和可加工性(例如，处理，流动，掺混等)。药物物质的多晶型物的物理和机械性质方面的差异还可影响放大试验以及从实验过程经由中试工厂向成批生产的转化。

以水合物、溶剂合物或混合溶剂合物存在的多晶型物一般被称作假多晶型物，并且鉴于脱水的或非溶剂合物的等结构的多晶型物形式而呈现不同的多形态或固体形式。在溶剂合物同一性或化学计量学方面不同的假多晶型物也被认为是彼此不同的多形态的或固体形式。例如，以溶剂合物存在的3α-四醇对于另一种溶剂合物或脱水物（例如式Ⅰα或式Ⅱα）来说是不同的固体形式。水合物和溶剂合物在不同的温度下和/或在不同的水的蒸汽压(例如，相对湿度)或有机溶剂的蒸气压下的稳定性曲线，有时与等结构的脱水物或去溶剂合物的不同。这种差异可能影响作为药物产品中药物物质的活性药学成分(例如，3α-四醇)的制剂、加工或在不同储存条件下的稳定性。

因此，不同的晶体或多晶型物，作为在晶格内的分子的排列或构象的结果，可具有不同的物理性质，诸如，例如熔融温度，熔化热，溶解度和/或振动光谱(例如，参见，Byrn，S.R.，Pfeiffer，R.R.和Stowell，J.G.(1999)Solid-State Chemistry of Drugs(药物固体化学)，第二版.，SSCI，Inc.：West Lafayette，Ind.)。由多晶型物和假多晶型物表现出的在物理性质方面的差异可能影响药学参数，诸如储存稳定性，可压缩性和密度(在制剂和药品生产中很重要)，和溶出速率(其在生物利用度方面是一个重要因素)。稳定性差异可源于化学反应性变化(例如，差别性氧化，从而使得当由一种多晶型物或假多晶型物组成的剂型与由另一种多晶型物组成的剂型相比时更迅速地褪色)或机械变化(例如，片剂在储存时碎裂，因为动力学有利的多晶型物转化为热力学更稳定的多晶型物)或二者(例如，一种多晶型物的片剂在高湿度下更易发生破碎)。由于动力溶解度/溶出速率的差异，在极端情况下，一些多晶型转变可导致效力缺乏，或者在其他的极端情况下，可导致毒性。另外，所述晶体的物理性质在加工中可能是重要的，例如，一种多晶型物也许更可能形成例如由于在晶体形态和/或粒径分布上的差别而可能难以进行过滤或洗涤以除去杂质的溶剂合物或水合物。

通常，晶体形式通过一种或多种物理或分析性质而彼此区分，所述物理或分析性质为诸如溶解速率，红外和拉曼光谱，X-射线衍射技术诸如单晶和粉末衍射法，固体NMR(SS-NMR)，热测技术诸如熔点、差示热分析法（DTA）、示差扫描量热法（DSC）、热解重量分析法（TGA）以及在本说明书别处公开的其他方法。表征假多晶型物形式或使假多晶型物与另一种多晶型物区别开的其他方法包括元素分析法，卡尔-费休滴定法，动态蒸气吸咐分析法，热解重量-红外光谱分析法（TG-IR），残余溶剂气相色谱法以及¹H-NMR。

本文使用的术语“等结构的晶体形式”是指物质的晶体形式为与别的晶体形式具有共同的结构相似性，包括在晶格内的大概相似的晶面间距。因此，等结构的晶体形式将具有类似的分子堆积模式，但是具有不同的晶胞参数(对称变换)。由于它们的共同的结构相似性，等结构的晶体形式典型地具有类似的、但不一定是相同的X射线粉末衍射图。等结构的晶体形式可以基于作为中性分子或分子复合物的物质。等结构的晶体形式也可能是所述物质的溶剂合物(包括水合物)晶体形式，或者是所述物质的去溶剂化的溶剂合物晶体形式。作为多晶型物的溶剂合物的等结构形式有时被称作非溶剂化的多晶型物的假多晶型物。溶剂化的晶体形式在晶格内典型地包含一种或多种溶剂(包括水)，所述溶剂可能是在制备所述晶体形式中所使用的一种或多种结晶溶剂。

本文使用的“无定形”指的是化合物（例如，3α-四醇）的一种固体形式，其中在三维结构中，分子彼此间的位置实质上是随机的，[例如参见Hancock等人，"Characteristics andsignificance of the amorphous state in pharmaceutical systems"（在药物系统中无定形态的特性和意义）Pharm.Sci.,Vol.86，pp.1-12(1997)]。因此，无定形物质仅会有液体状的短程顺序，并且当用X射线衍射检测时，通常会生成宽阔、弥散状，使得峰强度有时集中在一种或多种无定形光晕上。因此，无定形物的XRPD分析会给出含无特征峰的一个或多个宽带的2-θ图。

无定形化合物1A有时可能会以其玻璃化温度（T_g）为特征，其限定了伪二级相变，其中3α-四醇的过冷熔体在冷却时得到了性质类似于晶体3α-四醇的性质的玻璃状结构。然而，由于T_g为动力学参数，其值会取决于熔体冷却速率以及用于其测定的测量条件（例如，熔体冷却速率越慢，则T_g越低）。此外，无定形样品，例如无定形3α-四醇的T_g高度依赖于所含水的量。例如，含水量增加1%可以使T_g降低大约10℃或更多。无定形3α-四醇的样品的玻璃化温度可通过示差扫描量热法（DSC）获得，可以显示出具有表现为阶梯跃迁的二级吸热跃迁的热容量变化。该跃迁的拐点为T_g。

本文中使用的“制剂”或“药学上可接受的制剂”指的是除了一种或多种药学上可接受的赋形剂外，包括以固体形式存在的雄甾-5-烯-3α,7β,16β,17β-四醇（即，3α-四醇）的组合物，或指的是由3α-四醇和一种或多种药学上可接受的赋形剂制备的组合物。制剂包括由3α-四醇的固体形式制备的组合物，其中所述组合物适于施用到人类上。所述制剂可由无定形3α-四醇或3α-四醇的晶体形式（即，式Ⅰα或式Ⅱα）和无定形3α-四醇的混合物组成或制备而成。另外，所述制剂可由3α-四醇的晶体形式组成或制备而成，或可由一种、两种或多种3α-四醇的固体形式制备而成。通常，3α-四醇的制剂由基本上不含或实质上不含无定形3α-四醇的式Ⅰα或式Ⅱα或基本上不含或实质上不含晶体形式的3α-四醇的无定形3α-四醇组成或制备而成。3α-四醇优选的制剂包括主要不含或实质上不含其他3α-四醇的固体形式的式Ⅰα或式Ⅱα。

本文中使用的“固体制剂”指的是药学上可接受的制剂，其中3α-四醇为固体形式，含一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中当与赋形剂按固体制剂所需要的比例混合时，用于制备所述制剂的3α-四醇的固体形式的质量的大部分在环境温度下维持固体形式至少大约6个月，通常在环境温度下维持至少大约12个月或24个月。固体制剂的剂量单位包括片剂、胶囊剂、锭剂、混悬剂以及其他的通常与有需要的受试者口服固体形式的活性药学成分有关的剂量单位。

本文使用的“液体制剂”指的是药学上可接受的制剂，其中3α-四醇的一种或多种固体形式已与液体制剂所需比例的一种或多种药学上可接受的赋形剂混合或接触，其中至少一种赋形剂为液体，从而使得3α-四醇的质量的大部分溶于非固体赋形剂中。包含液体制剂的剂量单位包括糖浆剂、凝胶剂、膏剂以及其他的通常与对有需要的受试者进行活性药学成分的肠胃外或经肠给药有关的非固体形式的剂量单位。

本文使用的“混悬剂制剂”指的是药学上可接受的制剂，其中3α-四醇的一种或多种固体形式已与一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中至少一种赋形剂为液体或非固体形式（即，非固体赋形剂），按照3α-四醇的质量的大部分不溶于或悬浮于非固体赋形剂或含非固体赋形剂的赋形剂混合物中的比例进行了混合或接触。

本文使用的“发明的组合物”指的是由3α-四醇的一种或多种固体形式和一种或多种其他组分组成或制备成的混合物。因此，发明的组合物可以由3α-四醇的一种或多种固体形式和一种或多种赋形剂组成或制备成，是一种可能或可能不适于施用给受试者的组合物。在一些实施方案中，发明的组合物基本由药学上可接受的赋形剂和3α-四醇组成，在通过计划的递送路径向受试者施用之前可以或可以不要求添加其他的药学上可接受的赋形剂。例如，含3α-四醇的固体形式或由其制备的冻干的制剂在通过注射的肠胃外递送给受试者之前一般会要求添加合适的液体赋形剂。

本文使用的“基本上不含”指的是3α-四醇中化合物按重量计多于大约60%以给定的固体形式存在。例如，术语“基本上不含”无定形物的晶体3α-四醇指的是3α-四醇的固体形式中多于大约60%的3α-四醇为一种或多种晶体形式。这种组合物优选在一种或多种晶体形式中包括至少大约80%，更优选至少大约90%的3α-四醇，其余的以非晶体3α-四醇存在。在另一个实施例中，术语“基本上不含”晶体3α-四醇的无定形3α-四醇指的是3α-四醇的固体形式中多于大约60%的3α-四醇为无定形。这种组合物典型地包含至少约80％、优选地至少约90％、更优选至少约95％的无定形3α-四醇，其余的以晶体3α-四醇存在。在另一个实施例中，术语“基本上不含”其他晶体形式的式Ⅰα指的是3α-四醇的固体组合物中多于大约60%的3α-四醇以式Ⅰα存在。这种组合物典型地包含至少约80％、优选地至少约90％、更优选至少约95％的单一的晶体形式的3α-四醇。优选的3α-四醇的制剂包括至少大约80%，优选至少大约90%以及更优选至少大约95%的式Ⅰα或式Ⅱα的3α-四醇，其余的3α-四醇以其他固体或非固体形式存在。最优选的制剂包括大约95-99%的式Ⅰα或式Ⅱα的3α-四醇，其中大约97%、大约98%或大约99%的单一的晶体形式的3α-四醇是特别优选的。

本文使用的“实质上不含”指的是组分经鉴定以在其检测所用的典型条件下不可检测的量存在或不以不利地影响其中含有所述组分的组合物或制剂的所需性质的量存在。例如，“实质上不含液体”是指固体形式的组合物或制剂不含一定量的液体形式的水或溶剂，所述液体形式的量会不利地影响以固体剂量形式用于对有需要的受试者给药的制剂或组合物的药学可接受性。混悬剂被认为是固体制剂并且对于这种制剂而言，构成混悬剂制剂的液体赋形剂不被包括在该定义内。“实质上不含无定形3α-四醇的晶体式Ⅰα”指的是在3α-四醇的具体的晶体形式中通过XRPD分析检测不到无定形的3α-四醇。典型地，在结晶物质内的无定形物质的检测极限为约10％。

本文使用的“基本上纯的”指的是3α-四醇的固体形式中含有按重量计低于大约3%或低于大约2%的总杂质，或更优选按重量计低于大约1%的水，和/或按重量计低于大约0.5%的杂质，例如分解或合成副产品或残留的有机溶剂。残留溶剂不包括为晶体溶剂化物（即，假多晶型物）的一部分的溶剂，例如结晶水合物中的水。

本文使用的“基本上相同”指的是在位于通常与样品放置或操作或为了获得所述跟踪曲线或物理特征而使用的仪器的一致性有关的变动范围内或位于由于在实验室环境或分析仪器之内或之间通常遇到的其他的变动或波动所导致的变动范围内，可进行数值比较的被测物理特征或可进行峰位和幅度或强度比较的数据跟踪曲线。

本文使用的“水合物”指的是含水分子作为固体形式的一个完整部分的3α-四醇的固体形式，并不指非特异结合到化合物本体上的水。晶体形式的水合物可以分为位点水合物或通道水合物。水合物能在每个化合物分子中包含化学计量的或非化学计量的水分子。典型地，在结晶水合物中含水的比例为相对于结晶水合物的化合物中以摩尔基础计算0.25、0.5、1.0、1.5或2.0。

本文使用的“溶剂化物”指的是含溶剂分子作为固体形式的一个完整部分的3α-四醇的固体形式，并不指非特异结合到化合物本体上的溶剂。溶剂分子是水时，这种溶剂合物在本文中有时指的是水合物。

本文使用的“炎症症状”指的是以不合适的或病理性存在的炎症为特征的症状或其相关的疼痛或发热。炎症可以是急性或慢性的，可以出现在转移性癌症中，例如转移性前列腺或乳腺癌，代谢和心血管症状例如2型糖尿病和动脉粥样硬化，以及自身免疫症状例如溃疡性结肠炎。急性炎症可能以潮红出现在例如多发性硬化或关节炎中。

炎症症状包括自身免疫症状，例如多发性硬化，狼疮症状，例如全身性红斑狼疮（一种自身免疫症状），关节炎症状，例如类风湿性关节炎（一种自身免疫症状），以及炎性肠症状，例如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病（自身免疫症状）。炎症症状也包括代谢症状，例如高血糖症状，糖尿病，肝脏炎症症状，例如非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、脂肪肝症状，急性和慢性肺炎症症状，例如阻塞性肺疾病（COPD）、急性哮喘、慢性哮喘、肺气肿、急性支气管炎、过敏性支气管炎、慢性支气管炎和肺纤维化。炎症症状进一步包括神经退化症状例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏症、肌萎缩性侧索硬化和老年性黄斑退化症中的神经炎症。

本文使用的“代谢症状”包括1型糖尿病（自身免疫症状）、2型糖尿病、肥胖、代谢综合征、胰岛素抗性、高血糖症、葡萄糖利用障碍或耐受、胰岛素合成障碍或下降、高脂血症症状，例如高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、游离脂肪酸升高，或大血管损伤，例如动脉的动脉粥样硬化、低血脂症或血管动脉粥样硬化。高胆固醇血症包括超低密度脂蛋白胆固醇血症或低密度脂蛋白胆固醇升高。低脂血症包括低高密度脂蛋白胆固醇血症或高密度脂蛋白胆固醇水平低下。1型糖尿病包括免疫介导的糖尿病和自发性糖尿病。2型糖尿病包括主要或严重的胰岛素抗性、主要的胰岛素缺乏和一些胰岛素抗性的形式，以及在这些形式之间的中间形式。

“赋形剂”、“载体”、“药学上可接受的载体”或类似术语指的是当与一种或多种赋形剂混合时，在与含固体形式的3α-四醇作为活性药物成分的制剂或发明的组合物中的另一种成分相容性上可接受的一种或多种组分或成分。这些赋形剂通常对要给予所述组合物的受试者不是太有害的。赋形剂包括典型地用于药学制剂领域中的一种或多种组分，例如，一种、两种或更多种填充剂、粘合剂、崩解剂、分散剂、防腐剂、助流剂、表面活性剂和润滑剂。示例性的赋形剂包括聚维酮、交聚维酮、玉米淀粉、羧甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、微晶纤维素、阿拉伯胶、聚山梨酯80、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸甲酯、BHA、EDTA、硫酸月桂酯钠、氯化钠、氯化钾、二氧化钛、硬脂酸镁、蓖麻油、橄榄油、植物油、缓冲剂例如氢氧化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氢氧化钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化铵、氯化铵、糖类例如甘露醇、葡萄糖、果糖、蔗糖或乳糖。

“受试者”指的是人类或动物。通常动物为哺乳动物或脊椎动物，例如非人类的灵长类、犬或啮齿动物。

“表面活性剂”（表面活化剂）指的是在低浓度下，在固体和液体表面之间发生相互作用（其中固体不溶或微溶）的物质。所述液体可以为在含活性药物成分的固体形式，例如3α-四醇的固体形式的混悬剂制剂中含有的液体赋形剂，所述液体赋形剂与表面活性剂起到改善悬浮性的作用。

可选地，表面活性剂可以出现在含活性药物成分例如3α-四醇的多晶型物（例如晶体式Ⅰα或式Ⅱα或其混合物）的口服固体剂型中，其中表面活性剂起到改善活性药物成分在胃液中溶出速率的作用。表面活性剂在结构上是在同一分子内具有极性(亲水性)区域和非极性(疏水性)区域的两亲性分子。用于制剂类的表面活性剂的例子在Corrigan,O.I.;Healy,A.M."Surfactants in Pharmaceutical Products and Systems（在药品和系统中的表面活性剂）",Encyclopedia of Pharmaceutical Technology第2版,Taylor和Francis,2006,pp.3583-3596中给出。

“混悬剂”通常指的是在施用混悬剂前通常为精细研碎（例如微粒）的结晶固体的3α-四醇的固体形式存在于液体载体（媒介物）中。混悬剂可以为即用型或干燥粉末在使用前重新制成混悬剂的剂型。混悬剂典型地包含助悬剂或絮凝剂，润湿剂，如果所含的所述助悬剂或絮凝剂尚不能用于这一目的。在胶态混悬剂中，3α-四醇颗粒的尺寸通常不到大约1μm。在粗粒混悬剂中，它们比大约1μm大。在粗粒悬浮剂中的单独的可悬浮的颗粒的适用上限为约50μm到75μm，尽管取决于所述混悬剂的可注射性，一定比例的高达200微米的颗粒也是合适的。用于开发口服或肠胃外给药混悬剂的设计考虑在Akers等人，J.Parenteral Sci.Tech.1987Vol.41,pp.：88-96；Nash，RA″Suspensions（混悬剂）″，Encyclopediaof Pharmaceutical Technology2nd ed.Taylor和Francis，2006，第3597-3610页(由此被结合到本文中作为参考)中给出。

制剂.在一些实施方案中，包括3α-四醇的一种或多种固体形式或由3α-四醇的一种或多种固体形式制备而成的制剂肠胃外施用到具有或遭受发展出与急性或慢性非增生性炎症有关的疾病或病症的受试者上。适于用在人类或兽医应用中的肠胃外给药的发明的组合物或制剂包括液体溶液、混悬剂、乳剂、凝胶剂、乳膏剂、乳房内注入物、阴道内递送系统和植入物。适于用在口服中的制剂或单位剂型包括胶囊剂、锭剂、囊剂（sachets）、囊形片和片剂。

发明的组合物和制剂包括固体形式的雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇（即，3α-四醇）及一种或多种赋形剂，或由固体形式的雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇（即，3α-四醇）及一种或多种赋形剂制备而成。赋形剂为发明的组合物或制剂中除活性药物成分（即，3α-四醇）外的已被发现在与另一种成分或组分相容性上可接受并且已经适当地评价过安全性并发现对施用四醇化合物的病人或动物没有过度毒害的组分或成分。满足作为赋形剂的可压实性和安全标准并不意味着赋形剂缺乏任何化学、生物学或药理学的活性，也并不要求具有完全的惰性。当然，无论赋形剂具有何种化学、生物学或药理学的活性，该活性的水平对于处理的疾病或症状是可以接受的。

3α-四醇用于肠胃外给药的制剂和发明的组合物通常会使用一种媒介作为液体稀释剂，从而提供例如一种用于静脉注射（i.v.）的液体溶液，或者用于肌肉注射（i.m.）、真皮或皮下（s.c.）注射3α-四醇的液体溶液或混悬剂。所述媒介可以为形成适于肠胃外给药的非静脉途径的溶液、混悬剂或乳剂的油，或为形成适于肠胃外给药的非注射依赖的途径的溶液、混悬剂、乳剂、凝胶或乳膏剂的油。可以将干燥粉末与推进剂包装在一起以进行3α-四醇的鼻或肺递送，通常为微粒粉末。

本发明的制剂和发明的组合物也可包括张力调节剂，特别是在含一种或多种3α-四醇的晶体形式或由其制备的可注射的肠胃外制剂中。合适的张力调节剂例如氯化钠、硫酸钠、葡萄糖、甘露醇和甘油，通常为甘露醇或葡萄糖。

缓冲剂可包括例如源自醋酸、乌头酸、柠檬酸、戊二酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、磷酸和碳酸的缓冲剂，这是本领域已知的。常用于肠胃外制剂的缓冲剂的例子及它们常用的浓度可在Pharmaceutical Dosage Form:Parenteral Medications（药物剂型：肠胃外药物），第1卷，第2版，第5章，第194页，De Luca和Boylan,"Formulation of Small Volume Parenterals（小体积肠胃外制剂）"表5（肠胃外产物的常用添加剂）中看到。有时缓冲剂为磷酸盐或柠檬酸盐缓冲剂，所含的缓冲剂范围为大约10-100mM，以得到pH范围中最初pH为大约4-9，一般大约4-8的混悬剂或溶液。

对于肠胃外的剂型，如果没有其他赋形剂用于该目的的话，可以使用抗微生物的防腐剂。合适的防腐剂包括例如，苯酚、间苯二酚、氯代丁醇、苄醇、对-羟基苯甲酸的烷基酯例如甲基、乙基、丙基、丁基和己基酯（一般称为对羟基苯甲酸酯类）、苯扎氯铵和氯化十六烷吡啶。有时防腐剂为乙二胺四乙酸盐例如EDTA的药学上可接受的盐，其可作为金属螯合剂。一般来说，防腐剂中含有的抗微生物的防腐剂位于大约0.001%到1.0%w/v，通常位于大约0.1到0.4%或，更通常为大约0.02%。

除非另作说明或由上下文所暗示，否则制剂或发明的组合物中的液体赋形剂的百分率的表示以v/v给出。因此，20%PEG300指的是在液体或混悬剂制剂或发明的组合物中含有20%v/v PEG300。此外，对于液体或混悬剂制剂或发明的组合物中固体赋形剂的量的比值的表示指的是赋形剂的重量相对于总容积的液体或混悬剂中含有的3α-四醇的重量的比值。在用于施用到人上的制剂中的赋形剂可以为NF或USP级。

在制备任何制剂或发明的组合物或在本文中公开的的组合物以及包括一种或多种3α-四醇的晶体形式（以及任选地一种或多种赋形剂）或由其制备而成的组合物时，可以任选地进行碾磨、筛分或否则成粒晶体3α-四醇或制剂或发明的组合物或包括3α-四醇的晶体颗粒以获得所希望的平均粒径。

在3α-四醇的结晶颗粒与一种或多种赋形剂接触之前或之后可进行碾磨。例如，可以在将碾磨的3α-四醇颗粒与液体或固体赋形剂接触之前碾磨3α-四醇的晶体形式以得到平均颗粒直径或（Dv，0.90）平均容积直径大约为0.05-200微米或大约0.5-30微米（例如大约5、大约10、大约15、大约20、大约25、大约30、大约40、大约60、大约80、大约100或大约120微米的平均容积加权粒径或平均直径）。

可以通过机械碾磨、超声波破碎、微流体化、熔体挤出、喷雾干燥、喷雾冷冻干燥或沉淀而实现微粉化。微粉化技术在Drug Delivery Technology（药物递送技术）2006,6:54-60;Serajuddin,ATM J.Pharm.Sci.1999,88:1058-1066中描述过（因此被明确结合到本申请中作为参考）。使用机械碾磨的微粉化方法包括通过球磨机、针磨机、气流粉碎机（例如，流体能量气流粉碎机）进行碾磨。微粉化的其他方法包括研磨、筛分和从溶液沉淀化合物（例如参见美国专利第4,919,341、5,202,129、5,271,944、5,424,077和5,455,049号，这些被结合到本文中作为参考）。粒度通过例如透射电子显微术、扫描电子显微术、光学显微术、X射线衍射测量术和光散射法或库尔特计数器分析法来测定(参见，例如，″Characterization ofBulk Solids（固体粒子本体的特征）″D.McGlinchey，Ed.，Blackwell Publishing，2005)。3α-四醇晶体可单独被微粒化或与表面活性剂、润湿剂或其他载体共微粒化。

由于研磨、碾磨、微粉化或其他机械操作可导致诱导由于能量接受而出现多晶型物形式的变化，因此在进行这类操作后应该对颗粒重新评估其多晶现象。有时如果机械处理足够强烈，长程有序的缩小及晶体缺陷出现的增加会达到当用标准XRPD分析时晶体3α-四醇看上去像以非晶体存在而不是以晶体固体形式存在的程度。例如，在平均粒度低于50埃（即，0.005μm）时，XRPD谱中的线宽通常会增加超过22θ（参见Jenkins和Snyder,"Introduction to X-ray powder diffractometry（X射线粉末衍射介绍）"Chemical Analysis SeriesVol.38,Wiley-Interscience,1996）。为更容易地在微粉化或气体类似的机械处理后通过XRPD测定3α-四醇的晶体形式，可以采用如在WO2005/082050中描述的原子对分布函数。

除非另作说明，否则粒度指的是加权数平均粒径。有时粒度会与称为平均容积径的容积加权分布相关，因此粒度会是颗粒直径，处在会有规定直径的颗粒的容积加权分布中的的规定的部分（Dv）内。例如，以35μm（Dv，0.90）表示的颗粒直径指的是90%或更多质量的颗粒的直径为35μm或更小。粒度通过例如透射电子显微术、扫描电子显微术、光学显微术、X射线衍射测量术和光散射法或库尔特计数器分析法来测定(参见，例如，″Characterization of Bulk Solids″D.McGlinchey，Ed.，Blackwell Publishing，2005)。

为施用水基的肠胃外剂型，通常需要灭菌的药物产品。可以通过穿过微生物截留过滤器或通过热灭菌而对溶液剂型进行灭菌，而混悬剂的剂型要求通过输入能量来进行灭菌。可选地，在固体赋形剂的混合物中一种或多种3α-四醇的晶体形式可通过电离辐射（“冷灭菌”法）进行灭菌，然后向固体中加入无菌液体稀释剂或溶于稀释剂中的赋形剂的混合物，使得在无菌状态下灭菌。通常，用于冷灭菌的条件达到了25-30kGy。灭菌步骤在FDA的工业指南“Sterile drug products produced by aseptic processing（通过无菌操作生产无菌药品）”中谈及，该内容可在http://www.fda.gov/cber/gdlns/steraseptic.pdf中获得。

剂型.通常，单位剂量含0.5-500mg，更通常含大约1mg到大约200mg的雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇（即，3α-四醇）。单位剂型包括适于口服或肠胃外给药的形式。优选的口服的单位剂型为片剂、胶囊剂、锭剂、凝胶帽等等。

为了限制到达含湿度敏感的3α-四醇的晶体形式（例如无水晶体形式包括式Ⅰα或式Ⅱα）的制剂或发明的组合物的水的量，可以将制剂和发明的组合物密封包装或装入密封容器中。这些容器的水透过特性已经在例如Containers--Permeation,USP Chp.23,1787et seq.,美国药典委员会股份有限公司，12601Twinbrook Parkway,Rockville,MD20852，1995中描述过。

采用在本文中描述的发明的组合物或制剂治疗受试者的一些实施方案进一步包括监测受试者对特定给药方案或时间表的反应，例如对任何连续或在本文中公开的其他施用方法的反应。例如，当对患有基于炎症的或炎症导致的疾病或症状的受试者给药时，可以测量受试者的反应，例如一种或多种症状诸如疼痛或发热或促炎细胞因子水平的变化上的改善。当观察到反应后，可以持续给药另外一、二或三天，然后停药至少一天（至少24小时）。一旦受试者的反应显示出复发迹象（例如症状开始加强或者促炎介质水平开始增加），可以重新给药另外一个疗程。受试者对含3α-四醇的制剂或发明的组合物的反应一方面为受试者在短期内会（通常为大约5-10天）显示出可测量的反应，可以直接追踪受试者的反应，例如通过监测症状或疾病生物标记物或由例如白细胞或其亚基对促炎细胞因子或白细胞介素的表达情况进行追踪。

对于本文中描述的任何治疗或方法，可以通过每日单次施用或每日几次施用含一种或多种3α-四醇的晶体形式或由其制备的制剂或通过用3α-四醇制剂间歇治疗而使得受试者产生延长的有利效果或持续的抗炎反应。

在一些实施方案中，含无定形3α-四醇或一种或多种3α-四醇的晶体形式或由其制备的发明的组合物或制剂可被用于治疗、预防或减缓患有或遭受发展出慢性、非增生性炎症症状的受试者中一种或多种症状的发展或改善所述受试者的一种或多种症状，其中炎症症状与代谢紊乱或心血管症状例如高血糖症、糖尿病或动脉粥样硬化有关。

在一些实施方案中，含无定形3α-四醇或一种或多种3α-四醇的晶体形式或由其制备的制剂或发明的组合物可被用于治疗、预防或减缓患有或遭受发展出炎性肺症状例如哮喘、急性呼吸窘迫综合征、肺气肿或COPD的患者中一种或多种症状的发展或改善所述受试者的一种或多种症状。在其他实施方案中，这类制剂或组合物可被用于治疗、预防或减缓患有或遭受发展出慢性支气管炎的受试者中一种或多种症状的发展或改善所述受试者的一种或多种症状。

在一些实施方案中，含无定形3α-四醇或一种或多种3α-四醇的晶体形式或由其制备的制剂或发明的组合物可被用于治疗、预防或减缓患有或遭受发展出自身免疫病例如溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、多发性硬化或关节炎的患者中一种或多种症状的发展或改善所述受试者的一种或多种症状。

在一些实施方案中，含无定形3α-四醇或一种或多种3α-四醇的晶体形式或由其制备的制剂或发明的组合物可被用于治疗、预防或减缓患有或遭受发展出与神经炎症相关的神经退化病例如阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化或帕金森氏症的受试者中一种或多种症状的发展或改善所述受试者的一种或多种症状。

慢性非增生性炎症是一种不确定的炎症反应的不适当的存在，有可能变得与对引发该反应的任何刺激不再相关。不确定的炎症反应可以以无症状和慢性的低水平出现，在偶然、意外的激化（例如在自身免疫病如多发性硬化中的潮红）下会恶化至疾病状态或出现症状。经常，不确定的炎症会转化成疾病状态，可以由于潜在的炎症而进一步长期存在（例如代谢综合症到2型糖尿病）。在有些情况下，不管最初是否存在任何炎症反应而出现了疾病状态，但由疾病状态导致的炎症反应使得该疾病状态持续，从而变成慢性（例如阿尔茨海默氏病）。在其他情况下，出现的由疾病状态导致的或与之有关的不确定的炎症反应有时会发展成另一种具有更严重后果的疾病状态（例如溃疡性结肠炎到结肠癌）或其会有助于疾病状态的恶化或传播（例如，促进癌症中的肿瘤转移）。

要用3α-四醇或从其得出的固体或液体制剂或发明的组合物处理的本文所描述的慢性或急性的基于炎症的疾病或症状可以很轻和相对新诊断出或进展的更多以及中等到严重。在中度到严重受影响的患者中，3α-四醇通常会减缓病症的发展或改善一种或多种症状例如失忆、痴呆、发烧、疼痛或胰岛素抗性。这类症状和治疗效果包括，例如，（a）与炎性肠病有关的腹痛、出血或组织损伤降低，所述炎性肠病可能与症状的发展或肠组织损伤有关，（b）在2型糖尿病、1型糖尿病患者或易于发展出糖尿病的肥胖或高血糖症准糖尿病患者中高血糖症下降，（c）被诊断为阿尔茨海默氏病或其他神经障碍的病人中情绪不稳、慌乱、抑郁、激动、短期记忆损伤或胰岛素抗性下降以及（d）在NASH或肝硬化中疲劳、虚弱或肝组织损伤降低或肝脏酶（AST、SGOT、ALT、SGPT）的升高或肝纤维化降低，所述酶的升高可以是无症状的，也可以不是。在患有与在例如骨折或中风中急性炎症有关的症状的病人中也被认为会出现类似的作用，例如疼痛或组织损伤降低。

对患有本文所描述的一种临床症状的病人的治疗通常会在诊断出该症状后开始，但治疗也可以是预防性的，在病人被认为易于发展出给定的症状时即开始，例如可以对患有一些与年龄相关的健忘或其他认知性损伤的老年病人，或者患有早期阿尔茨海默氏病，痴呆有限的病人进行治疗以减缓症状的发展或延迟症状的发作或降低症状的严重程度。可以通过与年龄、性别、病史和/或疾病谱或症状相似的未治疗的病人进行比较而观察这种治疗或预防的效果。

需要用雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇（即，3α-四醇）的晶体形式或含该晶体形式或从其得到的制剂或发明的组合物（即，采用3α-四醇的晶体形式制备的固体或液体制剂）治疗的不确定的慢性或急性炎症的症状包括本文所描述的代谢症状、自身免疫症状、肺炎症症状、炎性肠症状、神经退化症状、异常增生症状、缺血性症状、化学或热烧伤以及骨质疏松或骨损伤症状。

要用3α-四醇的晶体形式或从其得到的制剂治疗的自身免疫症状包括狼疮症状例如全身性红斑狼疮和盘状狼疮、类风湿性关节炎、多发性硬化、重症肌无力、格雷夫斯病、斯耶格伦氏综合征、桥本氏甲状腺炎、克罗恩氏病和1型糖尿病。

要用3α-四醇的晶体形式或从其得到的制剂治疗的肺炎症症状包括慢性阻塞性肺病（COPD）、急性哮喘、慢性哮喘、肺气肿、急性支气管炎、过敏性支气管炎、过敏性呼吸道疾病、慢性支气管炎、胸膜炎、过敏性支气管肺曲霉病、慢性间质性肺炎、呼吸道细支气管炎相关的间质性肺炎、囊性纤维化或纤维性肺泡炎（肺纤维化）症状例如患有慢性支气管炎的病人中的下层纤维化。

要用3α-四醇的晶体形式或从其得到的制剂治疗的代谢症状包括代谢综合征、2型糖尿病、1型糖尿病和高血糖症。要被治疗的其他代谢症状为高脂血症、高甘油三酯血症或高胆固醇血症。要被治疗的其他代谢症状为肝硬化症状、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）或非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）。

要用3α-四醇的晶体形式或从其得到的制剂治疗的炎性肠症状包括溃疡性结肠炎、克罗恩氏病或炎性肠综合症。

要用3α-四醇的晶体形式或从其得到的制剂，例如通过减缓疾病的发展而治疗的神经退化病，包括阿尔茨海默氏病。要被治疗的其他神经退化病为帕金森氏症、痴呆或无痴呆的认识损伤症状、亨廷顿氏病及肌萎缩性侧索硬化（ALS）。

要用3α-四醇的晶体形式或从其得到的制剂，例如通过减缓疾病的发展而治疗的异常增生或癌症症状包括乳腺癌、前列腺癌、小细胞肺癌、子宫内膜异位和增生症状例如前列腺良性增生。

要用3α-四醇的晶体形式或从其得到的制剂治疗的急性非增生性炎症症状由于这些症状的组织损伤包括例如与创伤、角化症或牛皮癣相关的皮肤损害或破裂，局部缺血症状，例如心肌梗塞、中风和其他中枢神经系统局部缺血症状例如脑出血、血栓栓塞和脑外伤，骨质疏松或损伤症状，例如骨关节炎和骨质疏松症状如经绝期后骨质疏松、自发性骨质疏松症或与用糖皮质激素例如地塞米松、强的松、可的松、皮质酮等治疗有关的骨质疏松症。

有一些因素可促进本文所描述的一些慢性炎症症状的形成和维持，生成促炎细胞因子和趋化因子是共同的特征。例如，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）是一种由响应多种免疫刺激因子的单核吞噬细胞首先释放出的细胞因子。当施用到动物或人身上后，它会引起炎症、发热、心血管影响、出血、凝固以及类似于在急性感染和休克状态所看到的急性期反应。需要正常的TNF-α水平以诱导多种正常的免疫反应。过度或未调控的TNF-α的生成可能在多种疾病症状中发挥一定作用。这些症状包括内毒素血症和/或中毒性休克综合征，例如Tracey等人，Nature330:662-664(1987)及Hinshaw等人，Circ.Shock30:279-292(1990)，恶病体质，例如Dezube等人，Lancet，335(8690):662(1990)及ARDS，其中在ARDS病人的肺吸出物中已经检测到高浓度的TNF-α，例如Millar等人，Lancet2(8665):712-714(1989)。过量水平的TNF-α也可能涉及骨吸收疾病，包括关节炎。

在慢性非增生性炎症中，活化的单核细胞和中性白细胞通常在由于这一不确定的的炎症状态的一些症状或疾病中在介导炎症相关的病理上起到一定作用。活化的中性白细胞能够增加促炎细胞因子的产生。中性白细胞可以是有毒的氧类的来源，这些有毒的氧类的生成至少部分介导了活性巨噬细胞的TNF-α分泌。TNF-α对于一些器官伤害及衰竭可能是必要的，这可从败血病中看出。

含3α-四醇的固体形式的制剂，以及含从3α-四醇的固体形式获得的3α-四醇的制剂例如溶液，可被用于降低过量水平的一种或多种炎症介导因子例如TNF-α、IL-12、IL-23或单核细胞化学趋化蛋白-1。

X-射线粉末衍射分析（XRPD）-XRPD通常被用于表征或鉴定晶体构成（例如参见美国药典第23卷，1995，方法941，1843-1845页，美国药典委员会股份有限公司，Rockville,Md.；Stout等人，X-Ray Structure Determination;A Practical Guide（X射线结构测定；实用指南），MacMillan公司，纽约，纽约1968）。从晶体化合物获得的衍射图通常会被判断为是一种给定的晶体形式，虽然从连续批次的晶体中获得的重复的衍射图中可能不会总是出现较弱或非常弱的衍射峰。如果在样品中存在可观量的其他晶体形式，例如，当晶体的多晶型物的假晶体形式发生部分水合、脱水、去溶剂化或被加热以给出显著量的另一种晶体形式时，情况尤其如此。

谱带的相对强度，特别是在低角度的X射线入射角值（低2θ）时，由于在例如晶体惯态、粒度和其他测量条件中的差异所产生的最佳取向影响，可发生改变。在不同样品中的单个XRPD峰通常位于宽峰的大约0.3±12θ角内。宽的XRPD峰有时可能以两个或更多的紧密靠近的单峰出现。对于在可重复条件下的尖锐的单峰，该峰在连续的XRPD分析中通常会在大约0.22θ角内。因此，在指定位置处的尖锐的单XRPD峰被确定为，例如，位于约16.1是指该峰位于16.1±0.1。通常没必要依靠在本文所公开的给定的晶体形式所观察到的所有谱带；有时即使单个波带也可被诊断为3α-四醇的给定的多晶形物。

通常，3α-四醇的单独的晶体形式的表征为参照2、3或4个强度最大的XRPD峰或2、3或4个最具重现性的XRPD峰，以及任选参照一或两个其他的物理或分析性质诸如熔点，在DTA和/或示差扫描量热法(DSC)中所观察到的一个或多个热转化，在红外光谱学（IR）中所观察到的一个或多个吸收峰和/或在水性或其他溶剂系统中的溶出速率(DR)数据。获得XRPD、DTA、DSC、DR等数据的标准化方法已被描述过（参见美国药典，第23卷，1995，美国药典委员会股份有限公司，Rockville，MD，第2292-2296页和第2359-2765页)。

突出的XRPD峰优选通过识别非重叠、低角度的峰而从所观察的峰中选出。突出峰的相对强度为与X射线衍射图中最强峰相比至少大约5%或更多，通常至少大约10%或至少大约15%或至少大约20%的相对强度。有时一个或多个强度低于5%的峰也可被认为是突出峰并还与一个或多个更突出的峰（即至少大约10%或至少大约15%或至少大约20%相对强度）一起用于描述3α-四醇的晶体形式的XRPD图。

为鉴定固体制剂或发明的组合物（例如片剂或胶囊粒）中3α-四醇的晶体形式，如在美国专利第2007/0110214号（其被结合到本文中作为参考）中描述的对主成分的成对分布函数图进行线性组合，并与固体制剂或发明的组合物的成对分布图进行比较。如果晶体四醇化合物已经被研磨或微粒化至谱线过度增宽而妨碍获取有意义的XRPD数据的程度，则可使用如在美国专利申请第2007/0023659号（其被结合到本文中作为参考）中所描述的利用透射电子显微镜进行旋进电子衍射（precession electron diffraction）作为替换的衍射技术以鉴定这些固体混合物中的晶体形式。

振动光谱测定法-人们可以任选地使用表征3α-四醇的晶体形式的诊断技术包括振动光谱测定法技术诸如IR和拉曼技术，所述技术测量入射能量对固体样品的影响，这种影响是由于在样品分子内存在响应入射能量而发生振动的特定化学键所导致的。因为不同的多晶型物的分子经历由于构象或环境因素所导致的不同的分子间作用力，发生这些振动的扰动，这导致由于某些振动方式的频率和强度的差异所带来的图谱差异。因为多晶型物可具有不同的IR和拉曼特征，因此IR和拉曼谱图提供了补充信息并且也能提供用于鉴定特定多晶型物的指纹图。[参见，Anderton，C.,European Pharmaceutical Review，9：68-74(2004)]。

与IR光谱相反，拉曼光谱依靠测量针对样品的具体波长的入射辐射所散射的光，所述波长可从紫外到近红外。散射的光不仅含有与入射辐射相同频率的光子（称为Rayleigh散射光，被滤出），也含有因与固体样品内部分子非弹性碰撞而发生频率位移的光子，拉曼光谱正是测定这些位移的频率。因此，拉曼散射光相对于激发频率发生了频率位移（拉曼位移），但位移的幅度与激发频率无关。由于拉曼散射光频率发生改变，能量守恒定律决定了有一些能量被保存在样品中。因此，拉曼位移会对应于固体样品中的分子的特定自由振动的激发能，因此属于样品的固有特性。虽然有些分子振动可在IR和拉曼光谱中同时观察到，但由于这两种技术内在的基本物理学不同，有时采用一种技术观察到的振动在采用另一种技术时会很弱或完全没有。

在拉曼光谱中样品的制备是最小的，如果样品有限，可以将其分散在油中或与KBr混合以得到足够的物质装入到拉曼分光光度计中。拉曼法也能够在复合基质(complex matrix)中鉴定多晶型物同一性或进行定量分析，区分非晶体的和晶体形式，并能够区分化多种多晶型物和假多晶型物[例如，参见，Pratiwia，D.，等人的″Quantitative analysis of polymorphicmixtures of ranitidine hydrochloride by Raman spectroscopy and principal components analysis（通过拉曼光谱对盐酸呋喃硝胺的多晶型混合物进行定量分析及主成分分析）″Eur.J.Pharm.Biopharm.54(3)，337-341(2002)]。这些性能都是可能的，因为拉曼中的特征比较尖锐且分辨率良好，这限制了从赋形剂的干扰，并且对化合物的多晶型物非常灵敏，在多晶型物之间经常有明显的实质性的光谱差异，这也有利于鉴定出更细微的特征，这些特征有可能会指示在一种多晶型物中存在低水平的另一种多晶型物。为了鉴定固体制剂例如片剂中的多晶型物，将3α-四醇的纯多晶型物与赋形剂的粉末样品轻轻压实并用拉曼显微镜扫描，以建立制剂组分谱图库。然后使用偏最小二乘法(PLS)模型和多元分类法来分析从具有低API含量(约0.5％w/w)的具有截面的片剂中获得的拉曼谱图数据。多元分类法允许对数据中被鉴定的3α-四醇的单独的显微镜像素进行多晶型物分配。通过检测来自包含每种多晶型物的单独组的片剂的数据，可以在约0.5％w/w下证实识别出了特定的形式。对于包含形式的混合物的片剂而言，有可能识别出3α-四醇形式中大约10%的多晶型物杂质(代表了约0.05％w/w的绝对检测极限)。

采用如上所述的各种方法有时会出现不同固体形式的IR谱带重叠，从而定量需要用反褶积法以提取晶体形式的混合物中各单种成分的信息。这种方法包括偏最小二乘回归、主成分分析或其他方法学[例如，参见，Reich，G.″Near-infrared spectroscopy and imaging：Basicprinciples and pharmaceutical applications（近红外光谱学及成像：基本原理及药学应用）″Adv.Drug Deliv.Rev.57：1109-43(2005)]。

在一个实施方案中，无定形的3α-四醇以其XRPD和从振动光谱学方法中获得的光谱作为表征，拉曼光谱学是优选的。

热分析方法-人们能够任选地使用用来表征3α-四醇晶体形式的诊断技术包括示差热分析法(DTA)，示差扫描量热法(DSC)，热解重量分析法(TGA)和熔点测定法。

DTA和DSC测量晶体样品在其晶体结构改变或者其熔融时吸收或释放热量时的热转变温度。TGA通过监控样品受热时的重量改变来测量样品的热稳定性和样品的挥发性组分的分数。这些技术因此可用于表征以溶剂合物和/或水合物存在的晶体形式（即假多晶型物）。

DTA涉及在相同条件下加热供试样品和惰性参比样品，同时记录在样品和参比样品之间的任何温差。将该温差对温度绘图，从而可相对于惰性样品确定供试样品中的导致吸热和放热的变化。

DSC测量了当样品和惰性参比样品经历相同的加热方案时，为了在样品和惰性参比样品之间建立几乎零温度的差异所需的能量。在能量补偿DSC中，样品和参比品的温度被独立控制。通过改变样品和参比品所存在的两个加热器中功率的输入而将样品与参比品的温度调成一致。为此所需的能量是样品中相对于所述参比样品发生焓或热容量变化的量度。

对晶体3α-四醇样品采用温度扫描速度为10℃/min进行连续分析时，在DSC或DTA中对于急剧确定的吸热或放热的转变温度通常在大约4℃以内。因此，当3α-四醇的晶体形式被报告为具有给定值的热转化，这意味着DTA或DSC转变在该报道值的±2℃以内。不同的晶体形式可以通过，至少部分地，基于它们在DTA或DSC温度记录器中不同的转变温度曲线以及任选地基于在规定的温度范围内它们在TGA中的失重情况而进行鉴别。

编号的实施方案.下列实施方案举例说明了本发明的一个或多个方面，绝非是对本发明的限制。

编号的实施方案.下列实施方案举例说明了或描述了本发明的一个或多个方面，绝非是对本发明的限制。

1.晶体雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇。

2.实施方案1的晶体雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇，其中晶体雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇为晶体无水物。

3.实施方案1的晶体雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇，其中晶体雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇为式Ⅰα或式Ⅱα的3α-四醇。

4.实施方案3的晶体雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇，其中晶体雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇为式Ⅰα3α-四醇，特征为：（1）具有选自由大约7.6、16.1、17.8、19.8和22.2°2-θ组成的组的三个或更多个峰以及任选地选自由大约13.7、15.3、16.5、17.0和20.9°2-θ组成的组的一个或多个峰的XRPD图或（2）DTA温度记录图，由温度斜坡为10℃/min得到，集中在大约224℃具有突出的吸热曲线，任选地起始温度为大约216℃，以及集中在大约154℃放热曲线或（3）:（1）和（2）。

式Ⅰα3α-四醇的特征可以为：（a）含在大约7.6、16.1和17.8，大约7.6、16.1和19.8，大约7.6、16.1和22.2，大约16.1、17.8和19.8，大约16.1、17.8和22.2，或大约17.8、19.8和22.2°2-θ的三个峰的XRPD图，（b）在大约13.7、15.3、16.5、17.0或20.9°2-θ的一个XRPD峰以及（c）任选地DTA温度记录图，由温度斜坡10℃/min得到，集中在大约224℃有突出吸热曲线，任选地起始温度为216℃，以及集中在大约154℃的放热曲线。

式Ⅰα3α-四醇的特征也可为：（a）在大约7.6、16.1、17.8和19.8，大约7.6、16.1、17.8和22.2或大约7.6、16.1、17.8、19.8和22.2°2-θ处峰的XRPD图，（b）在大约13.7、15.3、16.5、17.0或20.9°2-θ处的一个XRPD峰以及（c）任选地DTA温度记录图，由温度斜坡为10℃/min得到，集中在大约224℃的突出的吸热曲线，任选地起始温度为大约216℃，以及集中在大约154℃的放热曲线。式Iα3α-四醇的特征也可以为：（a）含在大约7.6、16.1和17.8，大约7.6、16.1和19.8，大约7.6、16.1和22.2，大约16.1、17.8和19.8，大约16.1、17.8和22.2，或大约17.8、19.8和22.2°2-θ的三个峰的XRPD图，（b）在大约13.7和15.3、大约13.7和16.5、大约13.7和17.0，大约13.7和20.9,大约15.3和16.5,大约15.3和17.0或大约15.3和20.9°2-θ的两个XRPD峰以及（c）任选地DTA温度记录图，由温度斜坡10℃/min得到，集中在大约224℃具有突出吸热曲线，任选地起始温度为216℃，以及集中在大约154℃的放热曲线。

式Ⅰα3α-四醇的特征可以为：（a）含在大约7.6、16.1和17.8，大约7.6、16.1和19.8，大约7.6、16.1和22.2，大约16.1、17.8和19.8，大约16.1、17.8和22.2，或大约17.8、19.8和22.2°2-θ的三个峰的XRPD图，（b）在大约16.5和17.0，大约16.5和20.9或大约17.0和20.9°2-θ的两个XRPD峰以及（c）任选地DTA温度记录图，由温度斜坡10℃/min得到，集中在大约224℃也有突出吸热曲线，任选地起始温度为大约216℃，以及集中在大约154℃的放热曲线。式Iα3α-四醇的特征也可以为：（a）含在大约7.6、16.1、17.8和19.8，大约7.6、16.1、17.8和22.2或大约7.6、16.1、17.8、19.8和22.2°2-θ的峰的XRPD图，（b）在大约13.7和15.3、大约13.7和16.5、大约13.7和17.0，大约13.7和20.9,大约15.3和16.5，大约15.3和17.0或大约15.3和20.9°2-θ的两个XRPD峰以及（c）任选地DTA温度记录图，由温度斜坡10℃/min得到，集中在大约224℃具有突出吸热曲线，任选地起始温度为大约216℃，以及集中在大约154℃的放热曲线。

式Ⅰα3α-四醇的特征也可为：（a）在大约7.6、16.1、17.8和19.8，大约7.6、16.1、17.8和22.2或大约7.6、16.1、17.8、19.8和22.2°2-θ处峰的XRPD图，（b）在大约16.5和17.0，大约16.5和20.9或大约17.0和20.9°2-θ处的两个XRPD峰以及（c）任选地DTA温度记录图，由温度斜坡为10℃/min得到，集中在大约224℃的突出的吸热曲线，任选地起始温度为大约216℃，以及集中在大约154℃的放热曲线。

5.实施方案3的晶体雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇，其中晶体雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇的进一步特征为TGA温度记录图，由温度斜坡10℃/min得到，从大约60℃到140℃或从大约60℃到突出的吸热曲线的起始温度具有可忽视的%的失重或2%失重。

6.实施方案1的晶体雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇，其中晶体雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇为式Ⅱα3α-四醇，其特征为DTA温度记录图，由温度斜坡10℃/min获得，集中在大约243℃具有突出的吸热曲线，任选地起始温度为大约229℃或在大约230到240℃之间具有肩角（shoulder）。

7.无定形雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇。

8.实施方案7的无定形雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇的特征为：（1）具有从大约11°2-θ到大约20°2-θ或集中在大约16-17°2-θ之间的宽谱带的XRPD图或（2）DTA温度记录图，由温度斜坡10℃/min得到，集中在大约166℃具有突出的放热曲线以及集中在大约225℃具有吸热曲线，任选地在大约220℃具有肩角或（3）：（1）和（2）。

9.实施方案8的无定形雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇，进一步特征为TGA温度记录图中从大约140℃到大约240℃具有可变的失重。

8.一种包括一种或多种赋形剂和雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇的固体形式、实质上由一种或多种赋形剂和雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇的固体形式组成或由一种或多种赋形剂和雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇的固体形式组成的组合物。

9.实施方案8的组合物，其中所述固体形式为晶体无水物。

10.实施方案9的组合物，其中晶体无水物为式Ⅰα3α-四醇。

11.实施方案9的组合物，其中晶体无水物为式Ⅱα3α-四醇。

12.一种制备液体制剂的方法，包括将雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇的固体形式与液体赋形剂混合、实质上由将雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇的固体形式与液体赋形剂混合组成或由将雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇的固体形式与液体赋形剂混合组成。

13.实施方案12的方法，其中所述固体形式为晶体无水物。

14.实施方案13的方法，其中晶体无水物为式Ⅰα或式Ⅱα3α-四醇。

15.实施方案12的方法，其中所述固体形式为无定形3α-四醇。

16.一种治疗不需要的炎症的方法，包括向有需要的受试者中施用有效量的固体制剂，其中所述固体制剂包括雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇的固体形式和一种或多种赋形剂、基本由雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇的固体形式和一种或多种赋形剂组成或由雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇的固体形式和一种或多种赋形剂组成。

17.实施方案16的方法，其中所述固体形式为晶体无水物。

18.实施方案17的方法，其中晶体无水物为式Ⅰα或式Ⅱα3α-四醇。

19.实施方案16的方法，其中所述固体形式为无定形3α-四醇。

20.实施方案16的方法，其中所述不需要的炎症为与慢性、非增生性炎症有关的症状或疾病。

21.实施方案16的方法，其中所述症状或疾病为自身免疫症状或疾病。

22.实施方案16的方法，其中所述症状或疾病为代谢症状或疾病。

23.实施方案21的方法，其中所述自身免疫病为1型糖尿病。

24.实施方案21的方法，其中所述自身免疫疾病为狼疮症状例如全身性红斑狼疮或盘状狼疮，或关节炎症状例如类风湿性关节炎。

25.实施方案16的方法，其中所述症状或疾病为炎性肠病，例如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病（局限性肠炎）。

26.实施方案16的方法，其中所述症状或疾病为肺炎症症状，例如囊性纤维化、慢性阻塞性肺病（COPD）、急性哮喘、慢性哮喘、肺气肿、急性支气管炎、过敏性支气管炎、慢性支气管炎和纤维性肺泡炎（肺纤维化）症状，例如患有慢性支气管炎、哮喘和/或COPD的病人中的下层纤维化。

27.实施方案16的方法，其中所述症状或疾病为神经退化症状例如帕金森氏症或阿尔茨海默氏病。

28.实施方案16的方法，其中所述症状或疾病为异常增生症状。

29.实施方案16的方法，其中所述症状或疾病为肝硬化症状、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）或脂肪肝症状。

30.实施方案22的方法，其中代谢症状或疾病为2型糖尿病、肥胖、胰岛素抗性、高血糖症、葡萄糖利用障碍或耐受、胰岛素合成障碍或下降。

1A.一种产品，其中所述产品为雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇的固体形式，获得其的方法包括如下、实质上由如下组成或由如下组成：（1）在室温与丙酮在大气压下的沸点之间的温度将3α-四醇与一定量的丙酮混合得到混悬剂；以及（2）加热下搅拌3α-四醇的混悬剂，其中所述混合物中3α-四醇的大多数最初的质量保持在混悬剂中。

2A.实施方案1A的产品，其中将所述搅拌的丙酮混悬剂加热至大约40℃到大约丙酮混悬剂在大气压下的沸点之间的温度。

3A.实施方案1A的产品，其中将所述搅拌的丙酮混悬剂加热至在大气压下的沸点，其中在所述混合物中使用足够量的丙酮以溶解3α-四醇的最初质量的大约5%到大约25%。

4A.实施方案4A的产品，其中所述混悬剂中的3α-四醇为无定形3α-四醇。

5A.实施方案4A的产品，其中无定形3α-四醇按照实施例5制备。

6A.一种产品，其中所述产品为雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇的固体形式，获得其的方法包括如下、实质上由如下组成或由如下组成：（1）在足以生成均匀溶液的温度下将3α-四醇与一定量的丙酮混合；以及（2）将溶液的温度降至一个温度，其中在所降至的温度下静置时所述混合物的3α-四醇的最初质量中的大多数发生沉淀。

7A.实施方案6A的产品，其中通过所述混合得到的均匀溶液的温度为在大气压下溶液的沸点或接近其沸点。

8A.实施方案6A的产品，其中将均匀溶液的温度降至室温。

9A.实施方案5A的产品，其中所述混合物的丙酮溶液中丙酮的量为在所述温度降低时，在降至的温度下静置会使大多数最初质量的3α-四醇出现沉淀。

10A.实施方案5A的产品，其中所述混合的丙酮溶液中的丙酮的量为在丙酮沸点处或附近加热时得到均匀溶液的最小丙酮的量。

11A.实施方案9A或10A的产品，其中所述混合的3α-四醇按照实施例1制备。

12A.实施方案1A或6A的产品，其特征为X射线粉末图与图1实质上相同。

13A.实施方案1A或6A的产品，其中所述固体形式的特征为DTA-TG温度记录图跟踪曲线实质上与图2相同以及任选地具有表1中的一个、两个、三个或更多个突出的XRPD峰。

14A.一种包括一种或多种赋形剂和由实施方案1A或6A的方法获得的雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇的固体形式的组合物。

15A.一种制备液体制剂的方法，包括混合通过实施方案1A或6A的方法获得的雄甾-5-烯-3β,7β,16α,17β-四醇的固体形式，实质上由混合通过实施方案1A或6A的方法获得的雄甾-5-烯-3β,7β,16α,17β-四醇的固体形式组成或由混合通过实施方案1A或6A的方法获得的雄甾-5-烯-3β,7β,16α,17β-四醇的固体形式组成。

16A.一种治疗本文所描述的炎症症状或疾病或另一种症状或疾病的方法，包括向有需要的受试者中施用有效量的固体制剂，其中所述制剂包括通过实施方案1A或6A的方法获得的雄甾-5-烯-3β,7β,16α,17β-四醇的固体形式及一种或多种赋形剂、实质上由通过实施方案1A或6A的方法获得的雄甾-5-烯-3β,7β,16α,17β-四醇的固体形式及一种或多种赋形剂组成或由通过实施方案1A或6A的方法获得的雄甾-5-烯-3β,7β,16α,17β-四醇的固体形式及一种或多种赋形剂组成。

17A.实施方案16A的方法，其中炎症症状或疾病与慢性非增生性炎症相关。

18A.实施方案16A的方法，其中所述症状或疾病为自身免疫症状或疾病。

19A.实施方案16A的方法，其中所述症状或疾病为代谢症状或疾病。

20A.实施方案18A的方法，其中所述自身免疫病为1型糖尿病。

21A.实施方案18A的方法，其中所述自身免疫疾病为狼疮症状例如全身性红斑狼疮或盘状狼疮，或关节炎症状例如类风湿性关节炎。

22A.实施方案16A的方法，其中所述症状或疾病为炎性肠病例如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病（局限性肠炎）。

23A.实施方案16A的方法，其中所述症状或疾病为肺炎症症状例如囊性纤维化、慢性阻塞性肺病（COPD）、急性哮喘、慢性哮喘、肺气肿、急性支气管炎、过敏性支气管炎、慢性支气管炎和纤维性肺泡炎（肺纤维化）症状，例如患有慢性支气管炎、哮喘和/或COPD的病人中的下层纤维化。

24A.实施方案16A的方法，其中所述症状或疾病为神经退化症状例如帕金森氏症或阿尔茨海默氏病。

25A.实施方案16A的方法，其中所述症状或疾病为异常增生症状。

26A.实施方案16A的方法，其中所述症状或疾病为肝硬化症状、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）或脂肪肝症状。

27A.实施方案19A的方法，其中代谢症状或疾病为2型糖尿病、肥胖、胰岛素抗性、高血糖症、葡萄糖利用障碍或耐受、胰岛素合成障碍或下降。

28A.一种产品，其中所述产品为雄甾-5-烯-3β,7β,16α,17β-四醇的固体形式，获得其的方法包括如下、实质上由如下组成或由如下组成：（1）在环境温度下将3α-四醇混合在一定量的乙醇中以得到乙醇溶液；（2）在环境温度下将乙醇溶液与一定量的二乙醚混合；以及（3）将乙醇-二乙醚混合物的温度降至一个温度，其中在所降至的温度下静置时所述乙醇混合物的3α-四醇的最初质量的至少5%发生沉淀。

29A.实施方案28A的产品，其中所述乙醇为水含量为按体积计大约5%或更少的变性乙醇。

31A.实施方案28A的产品，其中雄甾-5-烯-3β,7β,16α,17β-四醇在乙醇溶液中的浓度为大约200mg/mL到大约300mg/mL之间。

32A.实施方案31A的产品，其中所述混合物的乙醇和乙醚为大约相等的量。

33A.实施方案38A的产品，其中乙醇-二乙醚混合物的温度下降为大约-10℃到大约-20℃之间，在降低后的温度下静置大约1天到大约10天后所述乙醇混合物的3α-四醇的最初质量的大约10%到大约20%之间发生了沉淀。

34A.实施方案33A的产品，其中所述乙醇混合物的3α-四醇按照实施例4制备。

35A.实施方案28A的产品，其中所述固体形式的特征为DTA-TG温度记录图跟踪曲线实质上与图3相同。

36A.一种包括一种或多种赋形剂和由实施方案28A的方法获得的雄甾-5-烯-3β,7β,16α,17β-四醇的固体形式的组合物。

37A.一种制备液体制剂的方法，包括混合由实施方案28A的方法获得的雄甾-5-烯-3β,7β,16α,17β-四醇的固体形式。

38A.一种治疗本文所描述的炎症症状或疾病或另一种症状或疾病的方法，包括向有需要的受试者中施用有效量的固体制剂，其中所述制剂包括通过实施方案28A的方法获得的雄甾-5-烯-3β,7β,16α,17β-四醇的固体形式及一种或多种赋形剂、实质上由通过实施方案28A的方法获得的雄甾-5-烯-3β,7β,16α,17β-四醇的固体形式及一种或多种赋形剂组成由通过实施方案28A的方法获得的雄甾-5-烯-3β,7β,16α,17β-四醇的固体形式及一种或多种赋形剂组成。

39A.实施方案38A的方法，其中炎症症状或疾病与慢性非增生性炎症相关。

40A.实施方案38A的方法，其中所述症状或疾病为自身免疫症状或疾病。

41A.实施方案38A的方法，其中所述症状或疾病为代谢症状或疾病。

42A.实施方案40A的方法，其中所述自身免疫病为1型糖尿病。

43A.实施方案40A的方法，其中所述自身免疫疾病为狼疮症状例如全身性红斑狼疮或盘状狼疮，或关节炎症状例如类风湿性关节炎。

44A.实施方案38A的方法，其中所述症状或疾病为炎性肠病，例如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病（局限性肠炎）。

45A.实施方案38A的方法，其中所述症状或疾病为肺炎症症状例如囊性纤维化、慢性阻塞性肺病（COPD）、急性哮喘、慢性哮喘、肺气肿、急性支气管炎、过敏性支气管炎、慢性支气管炎和纤维性肺泡炎（肺纤维化）症状，例如患有慢性支气管炎、哮喘和/或COPD的病人中的下层纤维化。

46A.实施方案38A的方法，其中所述症状或疾病为神经退化症状例如帕金森氏症或阿尔茨海默氏病。

47A.实施方案38A的方法，其中所述症状或疾病为异常增生症状。

48A.实施方案38A的方法，其中所述症状或疾病为肝硬化症状、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）或脂肪肝症状。

49A.实施方案41A的方法，其中代谢症状或疾病为2型糖尿病、肥胖、胰岛素抗性、高血糖症、葡萄糖利用障碍或耐受、胰岛素合成障碍或下降。

1B.一种产品，其中所述产品为雄甾-5-烯-3β,7β,16α,17β-四醇的固体形式，获得其的方法包括如下、实质上由如下组成或由如下组成：（1）将3α-四醇溶于甲醇-水溶剂混合物的混合物冻干，得到第一固体3α-四醇物质；（2）将从所述冻干的第一固体3α-四醇物质的THF溶液过滤，除去不溶解的组分；（3）从所述过滤的滤液中回收第二固体3α-四醇物质；以及（4）将从所述回收的第二固体3α-四醇物质的甲醇溶液与二乙醚混合。

2B.实施方案1B的产品，其中所述冻干的3α-四醇按照实施例1制备。

3B.实施方案1B的产品，其中甲醇-水溶剂混合物中甲醇比水的比例为10:1v/v。

3B实施方案1B的产品，其中在所述过滤的滤液中3α-四醇比THF的比例为大约25mg/mL到大约50mg/mL之间。

4B.实施方案3B的产品，其中所述回收为通过将THF滤液与甲醇混合而使第二固体3α-四醇物质沉淀。

5B.实施方案3B的产品，其中第二固体3α-四醇物质的甲醇溶液的所述混合为向甲醇溶液中缓慢加入乙醚。

6B.实施方案1B的产品，其中所述步骤按照实施例5进行。

7B.实施方案1B的产品，其特征在于固体红外拉曼光谱实质上与图5A或5B相同。

8B.实施方案1B的产品，其特征在于X射线粉末图实质上与图4相同，固体红外拉曼光谱实质上与图5B相同。

9B.实施方案1B的产品，其中固体形式的特征为DTA-TG温度记录图跟踪曲线实质上与图6相同，任选地固体红外拉曼光谱实质上与图5B相同。

10B.一种包括一种或多种赋形剂和通过实施方案1B的方法获得的雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇的固体形式、实质上由一种或多种赋形剂和通过实施方案1B的方法获得的雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇的固体形式组成或由一种或多种赋形剂和通过实施方案1B的方法获得的雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇的固体形式组成的组合物。

11B.一种制备液体制剂的方法，包括混合通过实施方案1B的方法获得的雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇的固体形式、实质上由混合通过实施方案1B的方法获得的雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇的固体形式组成或由混合通过实施方案1B的方法获得的雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇的固体形式组成。

12B.一种治疗本文所描述的炎症症状或疾病或另一种症状或疾病的方法，包括向有需要的受试者中施用有效量的固体制剂，其中所述制剂包括通过实施方案1B的方法获得的雄甾-5-烯-3β,7β,16α,17β-四醇的固体形式及一种或多种赋形剂、实质上由通过实施方案1B的方法获得的雄甾-5-烯-3β,7β,16α,17β-四醇的固体形式及一种或多种赋形剂组成或由通过实施方案1B的方法获得的雄甾-5-烯-3β,7β,16α,17β-四醇的固体形式及一种或多种赋形剂组成。

13B.实施方案12B的方法，其中炎症症状或疾病与慢性非增生性炎症相关。

14B.实施方案12B的方法，其中所述症状或疾病为自身免疫症状或疾病。

15B.实施方案12B的方法，其中所述症状或疾病为代谢症状或疾病。

16B.实施方案14B的方法，其中所述自身免疫病为1型糖尿病。

17B.实施方案14B的方法，其中所述自身免疫疾病为狼疮症状例如全身性红斑狼疮或盘状狼疮，或关节炎症状例如类风湿性关节炎。

18B.实施方案12B的方法，其中所述症状或疾病为炎性肠病例如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病（局限性肠炎）。

19B.实施方案12B的方法，其中所述症状或疾病为肺炎症症状例如囊性纤维化、慢性阻塞性肺病（COPD）、急性哮喘、慢性哮喘、肺气肿、急性支气管炎、过敏性支气管炎、慢性支气管炎和纤维性肺泡炎（肺纤维化）症状，例如患有慢性支气管炎、哮喘和/或COPD的病人中的下层纤维化。

20B.实施方案19B的方法，其中所述症状或疾病为神经退化症状。实施方案19B的方法，其中神经退化症状为帕金森氏症。实施方案19B的方法，其中神经退化症状为阿尔茨海默氏病。

21B.实施方案12B的方法，其中所述症状或疾病为异常增生或癌症症状。在这些实施方案中的一些中，异常增生或癌症症状为前列腺癌。在这些实施方案中的一些中，异常增生或癌症症状为乳腺癌。在这些实施方案中的一些中，异常增生或癌症症状为子宫内膜异位。

22B.实施方案12B的方法，其中所述症状或疾病为肝硬化症状、NASH、NAFLD或其他脂肪肝症状。

23B.实施方案15B的方法，其中代谢症状或疾病为2型糖尿病、肥胖、胰岛素抗性、高血糖症、葡萄糖利用障碍或耐受、胰岛素合成障碍或下降。

1C.一种3α-四醇的固体形式，其中3α-四醇为（a）至少80%纯、至少95%纯或至少98%纯的粉末或微粒或（b）至少80%纯、至少95%纯或至少98%纯的溶液或混悬剂。

2C.实施方案21C的固体形式，其中3α-四醇为大约80%、大约85%、大约90%、大约95%、大约97%或大约98%到大约99.5%或大约99.9%纯，任选地其中3α-四醇为粉末或微粒的形式，任选地其中粉末的平均粒度为大约50nm或大约100nm到大约5μm、大约10μm或大约25μm，在合适的测定例如光散射中测量。

3C.一种使用式Ⅰα、式Ⅱα的3α-四醇或无定形3α-四醇或其混合物治疗或预防自身免疫病或不需要的炎症状况的方法，所述自身免疫病或不需要的炎症症状任选地为关节炎症状例如骨关节炎（原发性或继发性骨关节炎）、类风湿性关节炎、与脊椎炎有关的关节炎例如强直性脊柱炎、多发性硬化、阿尔茨海默氏病、狼疮症状例如全身性红斑狼疮或盘状狼疮、腱炎、粘液囊炎、肺炎症症状例如哮喘、肺气肿、慢性阻塞性肺病、肺纤维化、囊性纤维化、急性或成人呼吸窘迫综合征、慢性支气管炎、急性支气管炎、细支气管炎、闭塞性纤维性细支气管炎、闭塞性细支气管炎并发组织肺炎。

4C.实施方案3C的方法，包括向人类或啮齿动物施用治疗有效量的3α-四醇。这类治疗包括用大约0.1mg/天、大约1mg/天或大约5mg/天到大约40mg/天或大约80mg/天的3α-四醇治疗。

5C.实施方案3C的方法，其中自身免疫或相关的紊乱为溃疡性结肠炎、炎性肠病、克罗恩氏病、牛皮癣、光化性角化病、关节炎、多发性硬化、视神经炎或皮炎症状，任选地为接触性皮炎、特应性皮炎或剥脱性皮炎。

1D.一种由3α-四醇的晶体形式组成的晶体形式或组合物或制剂，其中所述晶体形式的特征为：（1）具有选自由7.6±0.1、13.7±0.1、15.3±0.1、16.1±0.1、16.5±0.1、17.0±0.1、17.8±0.1、19.8±0.1、20.9±0.1、21.1±0.1、22.2±0.1、27.2±0.1和28.4±0.1°2-θ组成的组的4个、5个或更多个峰的XRPD图或（2）DTA温度记录图，由温度斜坡（temperature ramp）为大约10℃/min得到，集中在大约225℃由突出的吸热曲线以及集中在大约154℃具有放热曲线或（3）：（1）和（2）。

2D.一种由晶体形式组成的晶体形式或组合物或制剂，其中所述晶体形式的特征为：（1）具有表1的4或更多个突出峰的XRPD图，其中所述突出峰具有至少10%的相对强度以及（2）DTA温度记录图，由温度斜坡为大约10℃/min得到，集中在大约225℃具有突出的吸热曲线以及集中在大约154℃有突出的放热曲线。

3D.实施方案1D或2D的晶体形式，其中所述晶体形式的进一步特征为TGA温度记录图，由温度斜坡为大约10℃/min得到，从大约80℃到大约120℃具有可忽视%的失重或从大约80℃到大约160℃具有不到大约4%的失重。

4D.无定形雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇，或由无定形的雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇组成的组合物或制剂，其中所述晶体形式的特征为：（1）具有选自由316、337、349、372、380、426、443和453cm^-1组成的组的两个或更多个吸光度和选自由910、1109、1120、1151、1201、1238、1269、1306、1333、1381和1442cm^-1组成的组的两个或更多个吸光度，任选地在2969cm^-1有吸光度的固体拉曼光谱或（2）DTA温度记录图，由温度斜坡为大约10℃/min得到，集中在大约225℃具有突出的吸热曲线以及集中在大约154℃具有突出的放热曲线或（3）：（1）和（2）。

5D.实施方案3D或4D的无定形雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇形式，其中所述晶体形式的进一步特征为TGA温度记录图，由温度斜坡为大约10℃/min得到，从大约80℃到大约120℃具有可忽视%的失重和/或从大约80℃到大约160℃具有不到大约4%的失重。

6D.一种由3α-四醇的晶体形式组成的晶体形式或组合物或制剂，其中所述晶体形式的特征为：（1）具有选自由7.6±0.2、13.7±0.2、15.3±0.2、16.1±0.2、16.5±0.2、17.0±0.2、17.8±0.2、19.8±0.2、20.9±0.2、21.1±0.2、22.2±0.2、27.2±0.2和28.4±0.2°2-θ组成的组的4个、5个或更多个峰的XRPD图或（2）DTA温度记录图，由温度斜坡为大约10℃/min得到，集中在大约225℃由突出的吸热曲线以及集中在大约154℃具有放热曲线或（3）：（1）和（2）。

1E.实施方案1的晶体雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇，其中晶体雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇为为式Ⅰα3α-四醇，特征为：（1）具有选自由7.6、16.1、17.8、19.8和22.2°2-θ组成的组的三个或更多个峰以及选自由13.7、15.3、16.5、17.0和20.9°2-θ组成的组的一个或多个峰的XRPD图或（2）DTA温度记录图，由温度斜坡为10℃/min得到，集中在224℃具有突出的吸热曲线或（3）：（1）和（2）。

2E.实施方案1E或2E的晶体雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇，其中224℃DTA吸热曲线的起始温度为216℃。

3E.实施方案1E或2E的晶体雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇，其中DTA温度记录图进一步集中在大约154℃具有放热曲线。

4E.1E、2E或3E的晶体雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇，其中晶体雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇的进一步特征为TGA温度记录图，由温度斜坡为10℃/min得到，从大约60℃到140℃具有可忽视%的失重和/或从大约60℃到224℃DTA吸热曲线的起始温度具有2%wt的失重。

5E.实施方案1的晶体雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇，其中晶体雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇为式Ⅱα3α-四醇，其特征为DTA温度记录图，由温度斜坡为10℃/min获得，集中在大约243℃具有突出的吸热曲线。

6E.实施方案5E的晶体雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇，其中243℃DTA吸热曲线的起始温度为大约229℃和/或在大约230-240℃之间的肩角。

7E.实施方案7的无定形雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇，其中所述无定形雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇的特征为：（1）具有从11°2-θ到20°2-θ的宽谱带或集中在大约16-17°2-θ的宽谱带的XRPD图或（2）DTA温度记录图，由温度斜坡为10℃/min得到，集中在166℃具有突出的放热曲线或（3）：（1）和（2）。

8E.实施方案7E的无定形雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇，其中DTA温度记录图进一步集中在大约225℃具有突出的吸热曲线。

9E.实施方案8E的无定形雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇，其中225℃DTA吸热曲线在220℃具有肩角。

10E.实施方案8的无定形雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇，进一步特征为TGA温度记录图中从60℃到140℃具有可忽视%的失重。

8E.一种包括一种或多种赋形剂和雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇的固体形式、实质上由一种或多种赋形剂和雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇的固体形式组成或由一种或多种赋形剂和雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇的固体形式组成的组合物，其中所述固体形式为晶体雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇。

9E.实施方案8E的组合物，其中晶体雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇形式为晶体无水物。

10E.实施方案9E的组合物，其中晶体无水物为式Ⅰα3α-四醇。

11E.实施方案9E的组合物，其中晶体无水物为式Ⅱα3α-四醇。

对于实施方案1E到11E的任一个中所列举的XRDP和/或固体拉曼和/或DTA热数据，这些数据通常分别具有±0.2°2-θ、±2cm^-1和对于与降解无关的突出的放热曲线和突出的吸热拐点（及峰中心）的±2℃的误差。所列举的肩角和起始温度通常比所列举的与其相关的突出的吸热曲线的所列举温度具有更大的误差。所列举的肩角也可嵌入其相关的吸热曲线中，其的存在和相关的温度误差通常高度取决于温度扫描速度。列举与降解无关的TGA热数据的实施方案通常对于每个列举的温度范围端部具有±2℃的误差。这些TGA温度范围中列举的失重通常有±2wt%的误差。对于较宽或较弱的吸热或放热DTA，界定这些转化的拐点处的热转化误差会加倍（即±2℃）。对于通常用于表征熔化但与显著的TGA wt%失重（即，5-10wt%或更多）相关的突出的DTA吸热曲线来说，这些吸热曲线通常表示出现了降解。这种吸热曲线相关的转化温度可被称为化合物的降解温度，可能会出现±5wt%或更多的误差。XRDP数据优选具有±0.10°2-θ的误差。固体拉曼数据优选具有±1.0cm^-1的误差，更优选具有±0.5cm^-1的误差。与降解无关的突出的DTA吸热曲线或突出的放热曲线优选具有±1℃的误差。

1F.雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇（3α-四醇）的固体形式在生产药物中的用途。

2F.根据实施方案1F的用途，其中所述固体形式为晶体雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇。

3F.根据实施方案1F的用途，其中所述固体形式为雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇的晶体无水物。

4F.根据实施方案3F的用途，其中晶体无水物为式Ⅰα或式Ⅱα3α-四醇。

5F.根据实施方案1F或2F的用途，其中固体或晶体形式为式Ⅰα3α-四醇。

6F.根据实施方案1F或2F的用途，其中固体或晶体形式为式Ⅱα3α-四醇。

7F.根据实施方案1F的用途，其中所述固体形式为无定形雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇。

8F.雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇的固体形式在生产用于治疗不需要的炎症的药物中的用途。

9F.根据实施方案8F的用途，其中所述不需要的炎症为与慢性、非增生性炎症有关的症状或疾病。

10F.根据实施方案9F的用途，其中所述症状或疾病为自身免疫症状或疾病。

11F.根据实施方案9F的用途，其中所述症状或疾病为代谢症状或疾病。

12F.根据实施方案11F的用途，其中代谢症状或疾病为2型糖尿病、肥胖、胰岛素抗性、高血糖症、葡萄糖利用障碍或耐受、或胰岛素合成障碍或下降。

13F.根据实施方案8F-11F中任一项的用途，其中所述固体形式为晶体雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇。

14F.根据实施方案8F-11F中任一项的用途，其中所述固体形式为无定形雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇。

15F.根据实施方案8F-13F中任一项的用途，其中雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇的固体形式或晶体形式为晶体无水物。

16F.根据实施方案8F-13F中任一项的用途，其中雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇的固体形式或晶体形式为式Ⅰα3α-四醇。

17F.根据实施方案8F-13F中任一项的用途，其中雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇的固体形式或晶体形式为式Ⅱα3α-四醇。

18F.用于治疗不需要的炎症的雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇的固体形式。

19F.用于治疗不需要的炎症的雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇的固体形式，其中所述固体形式为晶体雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇。

20F.用于治疗不需要的炎症的雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇的固体形式，其中所述固体形式为无定形雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇。

21F.用于治疗代谢症状的雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇的固体形式，其中所述固体形式为晶体雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇。

32F.用于治疗代谢症状的雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇的固体形式，其中所述固体形式为无定形雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇。

33F.用于治疗肺炎症症状或疾病的雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇的固体形式，其中所述固体形式为晶体雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇。

34F.用于治疗肺炎症症状或疾病的雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇的固体形式，其中所述固体形式为无定形雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇。

35F.用于治疗肝脏炎症症状或疾病的雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇的固体形式，其中所述固体形式为晶体雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇。

36F.用于治疗肝脏炎症症状或疾病的雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇的固体形式，其中所述固体形式为无定形雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇。

37F.用于治疗关节炎症状或疾病的雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇的固体形式，其中所述固体形式为晶体雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇。

38F.用于治疗关节炎症状或疾病的雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇的固体形式，其中所述固体形式为无定形雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇。

39F.实施方案18F、19F、21F、23F、25F、27F、29F、31F、33F、35F或37F的固体形式或晶体形式，其中雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇的固体形式或晶体形式为晶体无水物。

40F.实施方案18F、19F、21F、23F、25F、27F、29F、31F、33F、35F或37F的固体形式，其中雄甾-5-烯-3β,7β,16α,17β-四醇的固体形式或晶体形式为式Ⅰα3α-四醇。

41F.实施方案18F、19F、21F、23F、25F、27F、29F、31F、33F、35F或37F的固体形式，其中雄甾-5-烯-3β,7β,16α,17β-四醇的固体形式或晶体形式为式Ⅱα3α-四醇。

对于本领域技术人员来说，在阅读本文后，该说明书中的这些实施方案及其他部分的变型和改变都是显而易见的。这些变型和改变均落入本发明的范围内。在本申请或要求本申请的优先权的申请中的权利要求书会更具体地描述或限定发明。本文所引用的所有引文或参考文献均以其全部内容结合到本文的该位置或在该段以后的其他段落中作为参考。

实施例

一般方法：拉曼光谱学-在拉曼附件模块联接MAGNA860^TM傅里叶变换红外线（FT-IR）分光仪（Thermo Nicolet）上获得FT-拉曼光谱。该模块采用的激发波长为1064nm及砷化铟镓（InGaAs）探测器。使用大约1.5W的Nd:YVO₄激光功率照射样品。使用Happ-Genzel变迹（apodization）收集到了从3600-100cm^-1的总共256个样品扫描，光谱分辨率为4cm^-1。使用硫和环己烷进行波长校正。

X射线粉末衍射-使用装备有具有120°的2-θ范围的曲线位置灵敏检测器的IntelXRG-3000衍射仪来收集XRPD图。使用Cu Kα辐射的入射光束(40kV，30mA)，在0.03°2-θ的分辨率下进行数据的实时收集。在分析之前，对硅标准品(NIST SRM640c)进行分析以检验Si111峰位。通过使样品堆积进薄壁的玻璃毛细管中来准备用于分析的样品。每个毛细管被安装到测角仪头上并在数据获取期间进行旋转。单色仪缝隙设为5mm×160μm，并且样品分析历时5分钟。

示差热和热重分析-在Seiko TG/DTA220U仪上获得热数据。将5-8mg的固体形式的化合物1的样品装载到铝样品盘中并用玻璃棒压下。在铝样品盘中无覆盖和无卷边或用另一个盘覆盖的样品在25℃下进行平衡，并在氮气吹扫下以10℃/min的速率进行加热，除非另行说明，否则加热至终点温度300℃。

所使用的缩写：DCM，二氯甲烷；DMF，N,N'-二甲基-甲酰胺；TBDMSCl，叔丁基-二甲基氯硅烷；TMSCl，三甲基氯硅烷；ACN，乙腈；EtOH，乙醇，MeOH，甲醇；EtOAc，乙酸乙酯；Et₂O，乙醚；THF，四氢呋喃；LDA，二异丙胺锂；DHEA，脱氢表雄甾酮；m-CPBA，间-氯过苯甲酸。

实施例1.雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇（3α-四醇）的合成：

按照下列反应流程制备标题化合物。

步骤1.16α-溴-5-雄甾-5-烯-17-酮-3α-醇（3）：将5-脱氢雄甾酮（2）(17.8g，61.7mmol）的甲醇（1.35L）溶液与溴化铜(II)（36.4g，163mmol）回流，搅拌19小时。向冷却的反应混合物中加入水（1.35L）和二氯甲烷（1.5L）。通过无水硫酸钠过滤有机层，通过甲醇得到细针状的产物晶体（16.7g，45.5mmol，74%）,熔点195-207℃。

步骤2.3α,16α-二乙酰氧基-雄甾-5-烯-17-酮（5）：向空气下的3（12.0g，32.7mmol）的吡啶（1.032L）和水（0.247L）的溶液加入1N氢氧化钠（90mL）水溶液，将混合物在室温下搅拌15分钟。将反应混合物加入到含1.2L的1N盐酸的冰/水混合物中。在用氯化钠将溶液饱和后，用乙酸乙酯（2×1L）萃取。将合并的有机层用盐水（250mL）洗涤，通过无水硫酸钠过滤并浓缩。在室温下，将粗品5-雄甾烯-3α,16α-二醇-17-酮（4）用过量乙酸酐溶于吡啶处理过夜，用柱纯化，从甲醇中得到棱柱状的5（7.46g，19.2mmol，59%），熔点172.7-173.7℃。

步骤3.3α,16α,17β-三-乙酰氧基-雄甾-5-烯（7）：在0℃下，向二乙酸盐烯二酮5（7.46g，19.2mmol）的二氯甲烷（45mL）和甲醇（120mL）溶液加入硼氢化钠（950mg）。将溶液在0℃下搅拌1小时。加入过量乙酸后，反应混合物被分隔成二氯甲烷和水。通过无水硫酸钠过滤有机层并浓缩，得到17α（小部分）和17β（大部分）差向异构体的混合物。将该混合物通过快速柱层析（25%乙酸乙酯溶于己烷）纯化，得到6.1g（15.6mmol，81%）的17β差向异构体6。熔点126.9-128.6℃。通过将6与过量乙酸酐溶于吡啶在室温下处理过夜而制得三乙酸酯。通过柱层析进行纯化，得到6.0g7（13.9mmol，89%）。

步骤4.3α,16α,17β-三-乙酰氧基-雄甾-5-烯-7-酮（8）：将三乙酸酯7（6.0g，13.9mmol）的苯（255mL）溶液用硅藻土（25.5g）、重铬酸吡啶盐（31.5g）和70%叔丁基过氧化氢（9.0mL）处理并在室温下搅拌19小时。加入无水二乙醚（255mL），将反应混合物在冰浴中冷却1小时。将得到的固体滤出并用乙醚洗涤（2×50mL）。将合并的有机部分浓缩，通过快速柱层析纯化（29%乙酸乙酯溶于己烷），得到3.45g的8（7.7mmol，55%）。

步骤5:雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇（3α-四醇）：在0℃下，向8（3.45g，7.7mmol）的二氯甲烷（15mL）和甲醇（30mL）溶液中加入硼氢化钠（1.0g），在0℃下搅拌溶液2小时。加入过量乙酸（1.5mL）后，反应混合物被分隔成二氯甲烷和水。通过无水硫酸钠过滤有机层并浓缩，得到7α（小部分）差向异构体(9a)和7β（大部分）差向异构体(9b)的混合物。在室温下将该混合物在甲醇中（100mL）用1N氢氧化钠（60mL）皂化过夜。通过将皂化混合物分隔成乙酸乙酯和盐水而回收粗品四醇。通过HPLC分离差向异构体，得到主产物3α-四醇。选择的¹H-NMR峰（CD₃OD，ppm）:5.23(s,1H),4.01(m,2H),3.80(m,1H),3.38(d,1H),2.53(d,1H),2.10(d,1H),2.08(d,1H),1.0-1.9(m,15H),1.04(s,3H),0.77(s,3H)。

实施例2.雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇（3α-四醇）的替代的合成：按照下面的反应流程替代地制备标题化合物。

步骤1.17,17-亚乙二氧基-3β-乙酰氧基-雄甾-5-烯（2）：在氮气下将500g3β-乙酰氧基-脱氢表雄甾酮（1）、三乙基原甲酸酯（900mL）、乙二醇（315mL）和对甲苯磺酸（40g）的溶液加热回流3小时。将溶液冷却至60℃，加入无水乙醇（400mL）和吡啶（10mL）。然后将混合物冷却并在冷冻机中静置16小时。通过真空过滤收集得到的固体，用50%乙醇溶液（2L）洗涤并在真空下在50℃干燥16小时，得到510g的2（90%收率）。

步骤2.17,17-亚乙二氧基-5α,6α-环氧-3β-乙酰氧基-雄甾烷（3）：在冷却至-5℃的2（500g）的DCM（2.68L）的搅拌溶液中逐滴加入m-CPBA（295g）的DCM（4L）溶液，期间反应混合物的温度维持在≤-2℃。在加入完成后将混合物加热至室温，并在室温下搅拌另外2小时。加入饱和的Na₂SO₃溶液（1.25L），将得到的混合物搅拌30min。然后加入DCM（5L）和水（2.5L），使得所有固体均溶解。分离有机层并用饱和的NaHCO₃溶液（3×1.5L）和盐水（2.5L）洗涤，通过MgSO₄干燥并浓缩，得到560g粗品3。将粗品在甲醇中重结晶5次以除去β-环氧化物异构体，得到343g的纯化的5α,6α-环氧化物3（66%收率）。

步骤3.17,17-亚乙二氧基-雄甾烷-3β,5α-二醇（4）：向用NaCl/冰浴冷却的LiAlH₄（64g）溶于干燥THF（1.5L）的混合物中逐滴加入3（343g）溶于干燥THF（2L）的溶液，使得内部反应温度维持在≤35℃。在加入完成后，将混合物加热回流3小时。然后用NaCl/冰浴将混合物冷却，用乙酸乙酯（350mL）将过量LiAlH₄淬灭。加入12.5NaOH溶液（250mL），过滤混合物。将收集的固体用THF洗涤，将合并的有机滤液通过MgSO₄干燥并浓缩，得到360g粗品4。将粗品在甲醇中重结晶4次以除去3,6-二醇异构体，得到206g的纯化的3β,5α-二醇4（67%收率）。

步骤4.17,17-亚乙二氧基-3β-甲磺酰氧基-雄甾烷-5α-醇：向4（206g）的干燥DCM（1.8L）的搅拌溶液中加入吡啶（380g）。然后用冰水浴使溶液冷却，然后逐滴加入甲磺酰氯（240mL），使得内部反应温度维持在≤10℃。在加入后，将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后用水（1.5L）、5%H₂SO₄（3×2L）、5%NaOH（3×2L）和水（3×2L）洗涤，通过MgSO₄干燥并浓缩以除去溶剂，得到179g粗品5（71%收率）。

步骤5.17,17-亚乙二氧基-3α-乙酰氧基-雄甾-5-烯（6）：向5（179g）的氯仿（2L）溶液中加入N,N'-二甲基苯胺（670mL）和乙酰氯（670mL）。然后将混合物加热至回流5小时。在真空下除去溶剂后，向残渣中加入乙酸乙酯（2L）。将得到的溶液用水（2×2L）、5%H₂SO₄（3×2L）、水（3×2L）、5%NaOH（3×2L）和水（3×2L）洗涤，通过MgSO₄干燥。在真空浓缩后获得的残渣在甲醇中重结晶，得到113g的纯化的6（72%收率）。

步骤6.17,17-亚乙二氧基-雄甾-5-烯-3α-醇（7）：向6（113g）的甲醇（1.5L）溶液中加入KOH（83g）的水（1.5L）溶液。将得到的混合物回流1小时，然后冷却至室温。将通过真空过滤收集的固体沉淀用水（150mL）洗涤并干燥，得到72g粗品7（81%收率），无需进一步提纯而用于下一步骤。

步骤7.脱氢雄甾酮（8）：向7（72g）的乙醇（500mL）的搅拌溶液中加入1N HCl（500mL）。将溶液回流5小时，然后冷却至室温，通过真空收集得到白色固体，用水（100mL）洗涤并干燥，得到49g的8（78%收率）。

步骤8.16α-溴-雄甾-5-烯-17-酮-3α-醇（9）：向8（49g）的甲醇（80mL）溶液中加入CuBr₂（83g）。将混合物回流3小时，然后冷却至室温并过滤。将收集的固体溶于THF（150mL）并过滤。对该滤液浓缩，得到44g粗品9（71%收率），无需进一步提纯而用于下一步骤。

步骤9.雄甾-5-烯-17-酮-3α,16α-二醇（10）：向冷却至0℃的9（44g）的DMF（600mL）溶液中逐滴加入1N NaOH（131mL）。在加入完成后，将混合物在室温下搅拌30分钟，然后用1N HCl将溶液的pH调节至7.0。然后将溶液倒入水（750mL）中，得到白色沉淀，通过真空过滤收集。将收集的固体用水洗涤，得到35g粗品。将粗品在1:1甲醇/水（200mL）中重结晶，得到22g纯化的10（62%收率）。

步骤10.3α,16α-二乙酰氧基-雄甾-5-烯-17-酮（11）：向10（22g）的DCM（150mL）溶液中加入吡啶（17.1g）和乙酸酐（18.3g）。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后用水、1N HCl、水和饱和NaHCO₃洗涤，并通过Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液浓缩，得到21g粗品。使用己烷/EtOAc对粗品通过快速柱层析进行纯化，得到18g的11（65%收率）。

步骤11.3α,16α-二乙酰氧基-雄甾-5-烯-7,17-二酮（12）：向11（18g）的乙酸乙酯（150mL）溶液中加入叔丁基过氧化氢（36g），然后在超过10小时中逐滴加入8%NaOCl溶液（72g）。分离反应混合物的水层并用乙酸乙酯（2×100mL）萃取。将合并的有机层用10%NaHSO₃（2×100mL）和盐水（3×100mL）洗涤，通过Na₂SO₄干燥并浓缩生成粗品（20g）。使用己烷/EtOAc对粗品通过快速柱层析进行纯化，得到7.6g的12（41%收率）。

步骤12.3α,16α-二乙酰氧基-雄甾-5-烯-7-酮-17β-醇（13）：向冷却至-15℃的12（7.6g）的甲醇（50mL）和THF（50mL）的溶液中在超过15分钟内等量加入NaBH₄（0.50g）。在-15℃下将溶液搅拌30多分钟，然后倒入冰水中，用EtOAc（3×100mL）萃取。将合并的有机萃取物用盐水（100mL）洗涤，通过Na₂SO₄干燥并浓缩生成6.0g粗品13（79%收率），无需进一步提纯而用于下一步骤。

步骤13.3α,16α-二乙酰氧基-雄甾-5-烯-7β,17β-二醇：向冷却至0℃的13（6.0g）的甲醇（50mL）和THF（50mL）的溶液中加入CeCl₃·7H₂O（6.6g）。搅拌混合物直至固体溶解，在超过15分钟内等量加入NaBH₄（0.68g）。在0℃下将溶液搅拌30多分钟，然后倒入冰水中，用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水（100mL）洗涤，通过Na₂SO₄干燥并浓缩生成5.8g粗品。使用己烷/EtOAc对粗品通过快速柱层析进一步纯化，得到3.72g的纯化的14（62%收率）。

步骤14：雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇（3α-四醇）：在室温下向14（4.0g）的甲醇（150mL）溶液中加入NaOH（2.2g）的水（20mL）溶液，将溶液搅拌过夜。然后将溶液冷却至0℃，加入1N HCl（28mL），得到中性（pH=7）溶液。然后将溶液在真空下浓缩，除去大部分甲醇，然后加入水（150mL），将溶液冻干。通过使用冷冻干燥器而除去吹，收集粉末。然后在室温下将其与THF（50mL）搅拌30分钟，过滤除去THF。将粉末溶于甲醇（5mL），逐滴加入二乙醚至析出固体物质。然后过滤该产物并在真空下干燥，得到3.1g的15（98%收率）。

实施例3.晶体式Ⅰα3α-四醇：在室温下向50mg3α-四醇的0.2mL甲醇中加入0.2mL丙酮以急速（crash）沉淀结晶物质。通过真空过滤收集得到39mg的式Ⅰα。

表1.式Ⅰα3α-四醇所观察到的XRPD峰

由无覆盖的样品获得的式Ⅰα的DTA温度记录图显示集中在大约154℃具有放热曲线，然后集中在大约225℃具有突出的吸热曲线（起始温度在大约216℃），在热重分析温度记录图中从大约60℃到大约280℃出现了可忽视的失重，温度扫描速度为10℃/min。这些温度跃迁与以无水物存在的式Ⅰα一致，经历了向更稳定的多晶型物转化，然后是最终熔化。

实施例4.晶体式Ⅱα3α-四醇：在室温下，向按照实施例4制备的50mg3α-四醇溶于0.2mL变性EtOH中加入0.2mL Et₂O。随后，将混合物放在大约-10到-20℃的冷冻机中静置10天。通过真空过滤收集得到的晶体物质，得到8mg的式Ⅱα。

由无覆盖的样品得到的式Ⅱα的DTA温度记录图集中在大约243℃表现出有一个突出的吸热曲线。在大约230℃的起始温度似乎与突出的吸热曲线的肩角重叠，可表示向更稳定的多晶型物转化。观察到在热重分析温度记录图中从大约60℃到大约280℃之间有可忽视的失重，温度扫描速度为10℃/min。这一热数据与以无水物存在的式Ⅱα的一致，可能在转化成更稳定的多晶型物之前经历了部分熔化，然后是最后熔化。

实施例5.无定形3α-四醇：在室温下，向5g的3α,16α,17β-三乙酰氧基-7β-雄甾-5-烯-7β-醇（9b，实施例1）的200mL甲醇的溶液中加入2.7g NaOH的20mL水溶液。搅拌过夜后，将溶液冷却至0℃，加入1N HCl至pH=7（大约22mL）。将溶液在真空下浓缩至浆状并冻干。将得到的粉末溶于100mL THF中并过滤除去不溶解的物质。向滤液中加入5L的甲醇和100mL的乙醚以将固体析出。过滤得到1.3g的固体物质。将滤液用盐水洗涤并在真空中浓缩，又得到1.9g的固体物质。将混合在一起的固体溶于5mL的甲醇中，在超过5分钟的时间中逐滴加入150mL的二乙醚。在搅拌1小时后，通过真空过滤收集得到的固体，在真空中干燥，得到2.55g无定形3α-四醇。

表2.无定形3α-四醇的拉曼光谱吸收峰列表

无定形3α-四醇的XRPD从大约11°2-θ到大约20°2-θ，集中在大约16到17°2-θ之间表现出宽阔、无特征的条带。这种光环（halo）表示是无定形物。由覆盖的样品得到的无定形3α-四醇的DTA温度记录图，温度斜坡为10℃/min，表现出在166.0℃具有突出的放热曲线，在大约225.2℃具有吸热曲线，在大约220℃具有肩角。166.0℃的突出的放热曲线表明无定形3α-四醇转化成晶体物质，其最后在225.2℃熔化。TG温度记录图在大约140℃表现出相当大且突然的失重（23%），最有可能是由于非特异性吸附的溶剂的损失造成的。

实施例6.炎症-肺炎症症状的治疗：发现化合物雄甾烷-3α,16α,17α-三醇具有生物学特性，使得该化合物成为治疗炎症症状，包括肺炎症症状例如哮喘的一种优异的试剂。具体来说，该化合物的用途并不伴随着IL-13的回升，这是抗炎的糖皮质激素化合物例如地塞米松的一种已知的副作用。在服用糖皮质激素后IL-13回升使得哮喘病人更易于出现后续的急性潮红，因此不产生这种情况的抗炎剂是比较有利的。这种不出现IL-13回升是出乎意料的。

在卵白蛋白(OVA)致敏的小鼠哮喘模型中观察到雄甾烷-3α,16α,17α-三醇能够限制嗜酸性粒细胞的负担，降低关键的炎性调节因子（IL-5、IL-13、半胱氨酰白三烯）。在第1天及第12天通过腹腔内注射OVA（在明矾辅药中）将BALB/c小鼠致敏。在第28及30天时通过将OVA递送到肺而使气道受到OVA攻击，或受到生理盐水攻击。在第31天，将6只受生理盐水攻击的小鼠及6只受OVA攻击的小鼠处死，对肺组织进行分析。将其余的动物分成6组（每组6只小鼠）。按照如下对每组小鼠每日皮下注射一次。第1组媒介物对照（0.1%羧甲基纤维素、0.9%盐水、2%吐温-80、0.05%苯酚）。第2组地塞米松（5mg/kg）。第3组雄甾烷-3α,16α,17α-三醇（1mg/只小鼠）。在第35天最终处理1小时后将第1-3组中的三只动物处死，在第38天将第1-3组中其余的3只动物处死。

如下表所示，雄甾烷-3α,16α,17α-三醇并不会引起在用地塞米松处理的动物中所观察到的IL-13增加。

除在受攻击后在第38天IL-13回升出现下降之外，用3α,16α,17α-三羟基雄甾烷处理的动物肺组织中IL-5的水平（90pg/mL）比用地塞米松处理的组（145pg/mL）低。在媒介物对照组中IL-5水平在第38天为75pg/mL。在本文中描述的其他式1化合物也按照该方式鉴别它们治疗或改善炎症而不会产生IL-13和/或IL-5回升影响的能力，包括三羟基雄甾烷-3β,16β,17β-三醇、雄甾烷-3β,16α,17α-三醇、雄甾烷-3β,16β,17α-三醇、雄甾-5-烯-2α,3β,16α,17β-四醇、雄甾-5-烯-3β,7β,16α,17β-四醇和17α-乙炔基雄甾-5-烯-3β,7β,17β-三醇。这些结果显示，甾族化合物三醇和四醇可被用于体内治疗肺炎症症状例如哮喘。

在另一个方案中，按照如下从鼠科骨髓中人工培养肥大细胞群。简单来说，采用PBS和27g针从Balb/C小鼠的股骨冲洗出骨髓。将细胞培养在含19%FBS和分泌IL-3的细胞的2/3RPMI-1640混合物中。在用于实验前将骨髓细胞在含IL-3的混合物中分化18-25天。按该方式培养的骨髓细胞的表型类似于粘膜肥大细胞，可被认为是源自骨髓的肥大细胞（BMMC）。

通过常规的流式细胞技术和细胞类型特异标记物的染色而检测体外增殖的肥大细胞的均一性。在培养的第14-21天，收集成熟的肥大细胞并准备用于测试培养物。目标是测定化合物例如脱氢表雄甾酮对肥大细胞刺激物-连接的脱粒的作用。将准备的肥大细胞分配进测试培养孔中，密度为1×10⁷个细胞/mL。在对照培养物中，在IgE受体与IgE抗原-抗体复合物交联后将肥大细胞诱导脱粒。在培养的平行组中，将肥大细胞用各剂量的脱氢表雄甾酮预孵育，然后使用抗-IgE抗体激活。通常对从不进行刺激的细胞的胞液储存颗粒释放的β-葡糖苷酸酶进行测量，没有检测到肥大细胞的脱粒。向培养物中加入抗Ig-E受体抗体使得β-葡糖苷酸酶大量释放。当肥大细胞用脱氢表雄甾酮单独处理时，没有检测到脱粒。然而，在用抗Ig-E抗原-抗体复合物激活前用100μΜ脱氢表雄甾酮预接触5-10分钟的肥大细胞出现了大约70%的脱粒抑制。低水平的脱氢表雄甾酮显示出抑制脱粒的成比例低的能力。在相似的方案中，甾族化合物三醇或四醇例如17α-乙炔基雄甾-5-烯-3β,7β,17β-三醇、雄甾-5-烯-3β,7β,16α,17β-四醇或雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇比脱氢表雄甾酮强10-1000倍。

Claims (41)

1.晶体雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇。

2.权利要求1的晶体雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇，其中晶体雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇为晶体无水物。

3.权利要求1的晶体雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇，其中晶体雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇为式Ⅰα或式Ⅱα的3α-四醇。

4.权利要求3的晶体雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇，其中晶体雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇为式Ⅰα3α-四醇，其特征为：（1）具有选自由大约7.6、16.1、17.8、19.8和22.2°2-θ组成的组的三个或更多个峰的XRPD图（2）DTA温度记录图，由温度斜坡为10℃/min得到，集中在大约224℃具有突出的吸热曲线，以及集中在大约154℃具有放热曲线或（1）和（2）。

5.权利要求4的晶体雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇，其中XRPD图进一步具有选自由大约13.7、15.3、16.5、17.0和20.9°2-θ组成的组的一个或多个峰。

6.权利要求4的晶体雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇，其中224℃DTA吸热曲线的起始温度为大约216℃。

7.权利要求4的晶体雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇，其中晶体雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇的进一步特征为TGA温度记录图，由温度斜坡为10℃/min得到，（1）从大约60℃到大约140℃具有可忽视的失重或（2）从大约60℃到突出的吸热曲线的起始温度具有大约22%wt的失重或（1）和（2）。

8.权利要求3的晶体雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇，其中晶体雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇为式Ⅱα3α-四醇，其特征为（1）DTA温度记录图，由温度斜坡为10℃/min获得，集中在大约243℃具有突出的吸热曲线。

9.权利要求8的晶体雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇，其中243℃DTA吸热曲线具有（1）大约229℃的起始温度或（2）大约230-240℃之间的肩角或（1）和（2）。

10.无定形雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇。

11.权利要求10的无定形雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇，其特征为（1）具有从11°2-θ到大约20°2-θ的宽谱带或集中在大约16-17°2-θ的宽谱带的XRPD图或（2）DTA温度记录图，由温度斜坡为10℃/min得到，集中在大约166℃具有突出的放热曲线或（1）和（2）。

12.权利要求11的无定形雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇，其中DTA温度记录图进一步集中在大约225℃具有吸热曲线。

13.权利要求12的无定形雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇，其中225℃DTA吸热曲线在大约220℃具有肩角。

14.权利要求11的无定形雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇，进一步特征为TGA温度记录图中从大约60℃到大约140℃含可忽视%的失重。

15.一种包括一种或多种赋形剂和雄甾-5-烯-3α7β,16α,17β-四醇固体形式的组合物。

16.权利要求15的组合物，其中所述固体形式为晶体雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇。

17.权利要求15的组合物，其中所述固体形式为晶体无水物。

18.权利要求17的组合物，其中晶体无水物为式Ⅰα3α-四醇。

19.权利要求17的组合物，其中晶体无水物为式Ⅱα3α-四醇。

20.一种制备液体制剂的方法，包括将雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇的固体形式与液体赋形剂混合。

21.权利要求20的方法，其中所述固体形式为晶体雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇。

22.权利要求20的方法，所述固体形式的雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇为晶体无水物。

23.权利要求13的方法，其中晶体无水物为式Ⅰα或式Ⅱα3α-四醇。

24.权利要求20的方法，其中所述固体形式为无定形3α-四醇。

25.一种治疗不需要的炎症的方法，包括向有需要的受试者中施用有效量的固体制剂，其中所述固体制剂包括雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇的固体形式和一种或多种赋形剂。

26.权利要求25的方法，其中所述固体形式为晶体雄甾-5-烯-3α,7β,16α,17β-四醇。

27.权利要求25的方法，其中所述固体形式为晶体无水物。

28.权利要求27的方法，其中晶体无水物为式Ⅰα或式Ⅱα3α-四醇。

29.权利要求25的方法，其中所述固体形式为无定形3α-四醇。

30.权利要求25的方法，其中所述不需要的炎症为与慢性、非增生性炎症有关的症状或疾病。

31.权利要求30的方法，其中所述症状或疾病为自身免疫症状或疾病。

32.权利要求30的方法，其中所述症状或疾病为代谢症状或疾病。

33.权利要求31的方法，其中所述自身免疫病为1型糖尿病。

34.权利要求31的方法，其中所述自身免疫病为狼疮症状、全身性红斑狼疮或盘状狼疮。

35.权利要求30的方法，其中所述症状或疾病为关节炎症状或类风湿性关节炎。

36.权利要求30的方法，其中所述症状或疾病为炎性肠病、溃疡性结肠炎或克罗恩氏病（局限性肠炎）。

37.权利要求30的方法，其中所述症状或疾病为肺炎症症状，囊性纤维化、慢性阻塞性肺病（COPD）、急性呼吸窘迫综合征、急性哮喘、慢性哮喘、肺气肿、急性支气管炎、过敏性支气管炎、慢性支气管炎，纤维性肺泡炎（肺纤维化）症状或患有慢性支气管炎、哮喘和/或COPD的病人中的下层纤维化。

38.权利要求30的方法，其中所述症状或疾病为神经退化症状，帕金森氏症或阿尔茨海默氏病。

39.权利要求30的方法，其中所述症状或疾病为异常增生症状或癌症。

40.权利要求30的方法，其中所述症状或疾病为肝硬化症状、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）或非酒精脂肪肝疾病。

41.权利要求32的方法，其中代谢症状或疾病为2型糖尿病、肥胖、胰岛素抗性、高血糖症、葡萄糖利用障碍或耐受、胰岛素合成障碍或下降。

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