CN103360369A - 一种厄洛替尼及其新的中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种厄洛替尼中间体化合物，其特征在于所述化合物具有结构通式（
I
）；
（
I
）其中
R
1
选自
H
、
NO
2
、
CN
、卤原子、
COOH
、
CF
3
、
SO
2
CF
3
；卤原子选自
F
、
Cl
。用该中间体制备厄洛替尼具有起始原料便宜易得、杂质的含量很低，基本没有检出等优点。
Description
技术领域
本发明属于药物开发技术领域，具体涉及一种一种厄洛替尼及其新的中间体的制备方法。
背景技术
盐酸厄洛替尼(erlotinib)片，其商品名叫特罗凯(Tarceva)，是由罗氏制药公司开发的，用于治疗先前接受过至少一种化疗方案并且失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，也可以和吉西他宾联合使用，作为局部晚期、可切除性或转移性胰腺癌的一线治疗药物。它是一种表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR)酪氨酸激酶抑制剂。结构上，厄洛替尼属于喹唑啉类(Quinazoline)化合物，其化学名称为N-(3-乙炔苯基)-6，7-双(2-甲氧乙氧基)-4-喹啉胺。其结构式如下：
厄洛替尼的制备方法最早见于WO96/30347，它是Pfizer开发的化合物专利中提到的合成路线如图1所示，其中，路线从原料2出发，经取代、硝化、还原后与甲酰胺关环得到化合物6（6,7-双-(2-甲氧基乙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮），然后经草酰氯氯代得到氯代物7。最后的二合一反应是由氯代物7与间氨基苯乙炔反应生成厄洛替尼粗品，随后重结晶可得到厄洛替尼精品。
在该路线的基础上，也有很多文献对工艺条件做了改进，如文献Molecules 2006，11，286-297中氯代使用的是POCl3和二乙基苯胺。最后的二合一反应是由氯代物7与间氨基苯乙炔反应生成厄洛替尼粗品，总收率达到58％。该路线可以不用过柱分离而是通过重结晶制备得到高纯度的厄洛替尼产品。还有专利文献WO00/134574(EP1233948，OSI)对以上路线做了改进，其路线如下：
该路线中基本与WO96/30347相似，但在最后一步反应时用化合物8在氢氧化钠中原位产生所需要的间氨基苯乙炔，从而在后处理中避免了过柱纯化。
美国专利文献US6476040(EP1044969，Pfizer)提供了另外一种工艺路线：
该路线基本与WO96/30347和WO00/134574相似，但在最后一步反应时选用化合物8先与氯代物7反应，然后在氢氧化钠中消除后得到厄洛替尼粗品。后处理采用了重结晶而不是过柱纯化。
然而，这些路线具有以下缺陷：1)氯代试剂的用量大，对反应设备的腐蚀明显，且氯代物中间体7是不稳定的：见文献(Organic Process Research&Development 2007，vol.11，813-816；Synthetic Communications 2007，vol.37，3409-3415)；2)单个杂质含量较高：多篇文献提到，此路线做出的厄洛替尼最终产品中最大单个杂质为N-甲氧基乙基的衍生物10：
含量较高。文献WO2009/007984按照WO96/30347所示的方法制备，终产物中该杂质含量在0.24％左右，这可能是由于制备氯代物7而引起的。
其他有代表性的路线还包括由印度Vittal Vallya公司开发的路线（WO2007/138613和Organic Process Research&Development 2007,vol.11,813-816），该路线如图2所示，该路线完全不同于之前的路线，起始原料是从3,4-二羟基苯甲醛（CAS:139-85-5，Y660/25g，百灵威）开始的，经 成醚、转换成腈基、硝化、还原、缩合和关环等反应得到最终产物。但该路线起始原料相对较贵，成本相对较高。因此开发一条生产成本较低的，且在最终产品厄洛替尼中单个杂质含量较低的路线是必要的。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种厄洛替尼新的中间体，通过该中间体制备厄洛替尼生产成本较低、生产工艺中单个杂质含量较低。
为了解决现有技术中的这些问题，本发明提供的技术方案是：
一种厄洛替尼中间体化合物，其特征在于所述化合物具有结构通式(I)；
其中R1选自H、NO2、CN、卤原子、COOH、CF3、SO2CF3；卤原子选自F、Cl。
本发明的另一目的在于提供一种所述的厄洛替尼中间体化合物的制备方法，其特征在于所述方法包括使6，7-双-(2-甲氧基乙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮与式(II)的化合物在碘、三苯基膦和碱存在的条件下在有机溶剂中在5-120℃范围下进行反应生成式(I)的步骤；
其中R1选自H、NO2、CN、卤原子、COOH、CF3、SO2CF3；卤原子选自F、Cl。
优选的，所述方法中所述的有机溶剂选自甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺的一种或两种以上的任意混合，溶剂用量为6，7-双-(2-甲氧基乙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮的3-20倍。
优选的，所述式(II)的化合物的摩尔用量为6，7-双-(2-甲氧基乙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(化合物6)的1-12倍；所述碘的摩尔用量为6，7-双-(2-甲氧基乙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮的1-6倍。
优选的，所述三苯基膦的摩尔用量为6，7-双-(2-甲氧基乙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮的1-6倍；所述碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N，N-二乙基苯胺的一种或两种以上的任意混合，所述碱的摩尔用量为6，7-双-(2-甲氧基乙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮的1-10倍。
优选的，所述方法中6，7-双-(2-甲氧基乙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮是通过将2-氨基-4，5-双-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲酸(2-甲氧基乙酯)、原位酸酯、酸铵溶于有机溶剂中，50-120℃反应0.5-24小时得到。
优选的，所述方法中所述有机溶剂选自甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺的一种或两种以上的任意组合，溶剂的用量为2-氨基-4，5-双-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲酸(2-甲氧基乙酯)的3-20倍；所述原位酸酯选自原位酸三甲酯、原位酸三乙酯，原位酸酯的摩尔用量为2-氨基-4，5-双-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲酸(2-甲氧基乙酯)的1-12倍；所述酸铵选自甲酸铵、乙酸铵，所述酸铵的摩尔用量为2-氨基-4，5-双-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲酸(2-甲氧基乙酯)的1-6倍。
优选的，所述方法中2-氨基-4，5-双-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲酸(2-甲氧基乙酯)是通过将2-硝基-4，5-双-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲酸(2-甲氧基乙酯)溶于溶剂中，加入保险粉、锌粉、铁粉、氯化亚锡还原得到；或加入二氧化铂或钯碳加氢反应得到。
优选的，所述方法中2-硝基-4，5-双-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲酸(2-甲氧基乙酯)是通过将3，4-双-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲酸(2-甲氧基乙酯)溶于硝酸和乙酸中，45-75℃硝化得到。
优选的，所述3，4-双-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲酸(2-甲氧基乙酯)是通过将3，4-二羟基苯甲酸溶于有机溶剂中在碱存在下与2-卤代乙氧基甲基醚反应得到。
本发明的另一目的在于提供一种所述的厄洛替尼中间体化合物在制备厄洛替尼方面的应用。
本发明的另一目的在于提供一种厄洛替尼的制备方法，其特征在于所述方法包括使式(I)的化合物与3-氨基苯乙炔在适宜的溶剂中发生反应生成厄洛替尼的步骤；
其中R1选自H、NO2、CN、卤原子、COOH、CF3、SO2CF3；卤原子选自F、Cl。
优选的，所述方法中适宜的溶剂选自二氧六环、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、异丙醇和水的一种或两种以上的混合溶剂；所述方法中所述3-氨基苯乙炔摩尔用量为式(I)的化合物的1-3倍，所述的反应温度为5-120℃，反应时间控制在0.5-24小时；所述方法在碱性条件下进行，所述碱性条件为反应体系中存在选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、DBU(1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7)、N，N-二乙基苯胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠的一种碱或两种以上的任意混合碱；所述碱的摩尔用量为式(I)的化合物的1-10倍。
本发明提供了一种由式(I)的化合物制备厄洛替尼的方法，包括将式(I)的化合物和3-氨基苯乙炔溶于溶剂中，然后加入碱或者不加碱后反应0.5-24小时得到厄洛替尼；
该制备厄洛替尼反应中所述的溶剂选自二氧六环、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、异丙醇 等有机溶剂或水，溶剂用量为式(I)的化合物的3-20倍；所述的3-氨基苯乙炔摩尔用量为式(I)的化合物的1-3倍；所述的碱可以不加或者选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、DBU(1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7)、N，N-二乙基苯胺等有机碱或碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠等有机碱，摩尔用量为式(I)的化合物的1-10倍；所述的反应温度为5-120℃。
式(I)的化合物的制备方法包括将碘、三苯基膦、6，7-双-(2-甲氧基乙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(6)和取代或未取代的1-氢-1，2，4-三氮唑溶于有机溶剂中，先在5-120℃搅拌0.2-10小时，然后加入碱继续反应0.5-24小时得到。该反应中所述的有机溶剂选自甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等，溶剂用量为6，7-双-(2-甲氧基乙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮的3-20倍；所述的1-氢-1，2，4-三氮唑其3位未取代或有硝基等强拉电子基团，摩尔用量为6，7-双-(2-甲氧基乙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮的1-12倍；所述的碘摩尔用量为6，7-双-(2-甲氧基乙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮的1-6倍；所述的三苯基膦摩尔用量为6，7-双-(2-甲氧基乙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮的1-6倍；所述的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N，N-二乙基苯胺等有机碱，摩尔用量为6，7-双-(2-甲氧基乙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮的1-10倍。
6，7-双-(2-甲氧基乙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(6)可以通过将2-氨基-4，5-双-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲酸(2-甲氧基乙酯)(21)、原位酸酯、酸铵溶于有机溶剂中，50-120℃反应0.5-24小时得到。反应中采用的有机溶剂选自甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等，溶剂用量为化合物21的3-20倍；所述的原位酸酯选自原位酸三甲酯、原位酸三乙酯，摩尔用量为化合物21的1-12倍；所述的酸铵选自甲酸铵、乙酸铵，摩尔用量为化合物21的1-6倍。
2-氨基-4，5-双-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲酸(2-甲氧基乙酯)(21)可以通过将2-硝基-4，5-双-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲酸(2-甲氧基乙酯)(20)溶于溶剂中，加入保险粉、锌粉、铁粉、氯化亚锡还原得到；或加入二氧化铂或钯碳加氢反应得到。2-硝基-4，5-双-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲酸(2-甲氧基乙酯)(20)可以通过将3，4-双-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲酸(2-甲氧基乙酯)(19)溶于硝酸和乙酸中，45-75℃硝化得到。3，4-双-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲酸(2- 甲氧基乙酯)(19)可以通过将3，4-二羟基苯甲酸溶于有机溶剂中在碱存在下与2-卤代乙氧基甲基醚反应得到。
在本发明的第一方面，提供了一种由式(I)的化合物制备厄洛替尼的方法，包括如下步骤：将式(I)的化合物和3-氨基苯乙炔溶于溶剂中，然后加入碱或者不加碱后反应0.5-24小时得到厄洛替尼。所述的溶剂选自二氧六环、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、异丙醇等有机溶剂或水，溶剂用量为化合物23的3-20倍；所述的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、DBU(1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7)、N，N-二乙基苯胺等有机碱或碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠等有机碱，摩尔用量为6，7-双-(2-甲氧基乙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮的1-10倍。所述的反应温度为5-120℃。
本发明描述的反应路线如图3所示。
相对于现有技术中的方案，本发明的优点是：
本发明提供的制备厄洛替尼的方法具有如下优点：1)起始原料便宜易得；2)喹唑啉酮(即化合物6)的合成温度大大降低，在100℃以下即可反应完全；3)避免了不稳定的氯代物(即化合物7)的生成；4)不使用氯代试剂；5)杂质(即化合物10)的含量很低，基本没有检出。
附图说明
下面结合附图及实施例对本发明作进一步描述：
图1为现有技术中厄洛替尼的工艺路线图；
图2为现有技术中厄洛替尼的另一工艺路线图；
图3为本发明厄洛替尼的工艺路线图。
具体实施方式
以下结合具体实施例对上述方案做进一步说明。应理解，这些实施例是用于说明本发明而不限于限制本发明的范围。实施例中采用的实施条件可以根据具体厂家的条件做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
实施例1 3，4-双-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲酸(2-甲氧基乙酯)的制备
在1L反应瓶中，加入3，4-二羟基苯甲酸20g和400mL丙酮，随后加入碳酸钾30g、碘化钾1g、2-溴乙氧基甲基醚30mL，加热回流12小时后，冷却过滤，滤液浓缩后得淡黄色固体38.8g，收率91.5％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.72(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.61(d，J＝2.0Hz，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，4.47-4.44(m，2H)，4.23-4.20(m，4H)，3.83-3.80(m，4H)，3.74-3.72(m，2H)，3.47(s，6H)，3.44(s，3H).
ESI-MS m/z 328.6M+.
实施例2 2-硝基-4，5-双-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲酸(2-甲氧基乙酯)的制备
在1L反应瓶中，加入3，4-双-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲酸(2-甲氧基乙酯)38.5g和120mL乙酸，保持在5℃以下滴加45％HNO3(20mL)反应30分钟，再滴入70％H2SO4(40mL)，滴毕室温反应2小时。加入冰水和50％NaOH调到碱性，乙酸乙酯萃取，过滤，滤液浓缩后得淡黄色固体32.0g，收率89％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.54(s，1H)，7.14(s，1H)，4.47(t，J＝5.2Hz，1H)，4.26-4.24(m，4H)，3.82-3.79(m，4H)，3.71(t，J＝5.2Hz，2H)，3.46(s，6H)，3.40(s，3H).
ESI-MS m/z 373.6M+.
实施例3 2-氨基-4，5-双-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲酸(2-甲氧基乙酯)的制备
在500mL反应瓶中，加入2-硝基-4，5-双-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲酸(2-甲氧基乙酯)15g和150mL甲醇，加入10％Pd/C，常压氢化6小时，过滤，滤液浓缩后得褐色固体14.3g，收率99％。
ESI-MS m/z 343.6M+.
实施例4 2-氨基-4，5-双-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲酸(2-甲氧基乙酯)的制备
在500mL反应瓶中，加入2-硝基-4，5-双-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲酸(2-甲氧基乙酯)15g和150mL水，分批加入保险粉30g后升温至50℃反应2小时。随后继续升温至65-70℃，滴加浓盐酸100mL，冷至室温后，用50％NaOH调到碱性，乙酸乙酯萃取，过滤，滤液浓缩后得褐色固体13.0，收率90％。
实施例5 6，7-双-(2-甲氧基乙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮的制备
在500mL反应瓶中，加入2-氨基-4，5-双-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲酸(2-甲氧基乙酯)10g和200mL甲苯，然后加入原味酸三甲酯15g、醋酸铵15g后升温至100℃反应12小时。冷至室温后，乙酸乙酯萃取，过滤，滤液浓缩后得灰白色固体7.0g，收率82％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.00(s，1H)，7.46(s，1H)，7.15(s，1H)，4.28-4.19(m，4H)，3.75-3.68(m，4H)，3.38(s，6H).
ESI-MS m/z 295.3(M+H+).
实施例6 6，7-双-(2-甲氧基乙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮的制备
在500mL反应瓶中，加入2-氨基-4，5-双-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲酸(2-甲氧基乙酯)10g和200mL甲苯，然后加入原味酸三乙酯20g、甲酸铵15g后升温至80℃反应16小时。冷至室温后，乙酸乙酯萃取，过滤，滤液浓缩后得灰白色固体6.4g，收率75％。
实施例7 6，7-双-(2-甲氧基乙氧基)-4-(1H-1，2，4-三氮唑-1-位)喹唑啉(22a)的制备
将碘(11.2g)在室温下加入到三苯基膦(12.0g)、6，7-双-(2-甲氧基乙 氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(5.9g)和1-氢-1，2，4-三氮唑(8.0g)的200mL甲苯中。先在95℃搅拌20分钟后加入二异丙基乙胺(16mL)继续反应1小时。冷却至室温，减压浓缩，粗品经乙醇结晶后得到淡黄色固体(6.0g，87％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.45(s，1H)，9.00(s，1H)，8.77(s，1H)，8.29(s，1H)，7.51(s，1H)，4.38(t，J＝4.4Hz，4H)，3.93(t，J＝4.4Hz，4H)，3.52(s，6H).
ESI-MS m/z 346.4(M+H+).
实施例8 6，7-双-(2-甲氧基乙氧基)-4-(3-硝基-1H-1，2，4-三氮唑-1-位)喹唑啉(22b)的制备
将碘(11.2g)在室温下加入到三苯基膦(12.0g)、6，7-双-(2-甲氧基乙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(5.9g)和3-硝基-1H-1，2，4-三氮唑(9.0g)的200mL甲苯中。先在95℃搅拌20分钟后加入二异丙基乙胺(16mL)继续反应0.5小时。冷却至室温，减压浓缩，粗品经乙醇结晶后得到淡黄色固体(7.0g，90％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.48(s，1H)，9.05(s，1H)，8.31(s，1H)，7.55(s，1H)，4.37(t，J＝4.8Hz，4H)，3.96(t，J＝4.8Hz，4H)，3.57(s，6H).
ESI-MS m/z 391.4(M+H+).
实施例9厄洛替尼的制备
将6，7-双-(2-甲氧基乙氧基)-4-(1H-1，2，4-三氮唑-1-位)喹唑啉(22a)(3.45g，10mmol)和3-氨基苯乙炔(1.3g，11mmol)溶解在50mL二氧六环中，加入碳酸钾5g。回流反应16小时。过滤减压浓缩后异丙醇结晶得到(3.1g，80％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.67(s，1H)，7.88(s，1H)，7.79(s，1H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40-7.20(m，3H)，4.23(m，4H)，3.81(m，4H)，3.45(s，6H)，3.12(s，1H)；
ESI-MS m/z 394.5(M+H+).
实施例10厄洛替尼的制备
将6，7-双-(2-甲氧基乙氧基)-4-(3-硝基-1H-1，2，4-三氮唑-1-位)喹唑啉(22b)(3.9g，10mmol)和3-氨基苯乙炔(1.3g，11mmol)溶解在30mL吡啶中，加入三乙胺(1.7mL，10mmol)后室温反应10小时。减压浓缩后甲醇结晶得到(3.4g，87％)。
实施例11厄洛替尼的制备
将6，7-双-(2-甲氧基乙氧基)-4-(1H-1，2，4-三氮唑-1-位)喹唑啉(22a)(3.45g，10mmol)和3-氨基苯乙炔(1.3g，11mmol)溶解在50mL乙腈中，加入1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7(1.7g，11mmol)。100℃下反应6小时。减压浓缩后乙醇结晶得到(3.5g，89％)。
上述实例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人是能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所做的等效变换或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1. 一种厄洛替尼中间体化合物，其特征在于所述化合物具有结构通式（I）；
其中R1选自H、NO2、CN、卤原子、COOH、CF3、SO2CF3；卤原子选自F、Cl。
2. 一种权利要求1所述的厄洛替尼中间体化合物的制备方法，其特征在于所述方法包括使6,7-双-(2-甲氧基乙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮与式（II）的化合物在碘、三苯基膦和碱存在的条件下在有机溶剂中在5-120℃范围下进行反应生成式（I）的步骤；
（II）；
其中R1选自H、NO2、CN、卤原子、COOH、CF3、SO2CF3；卤原子选自F、Cl。
3. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述方法中所述的有机溶剂选自甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺的一种或两种以上的任意混合，溶剂用量为6,7-双-(2-甲氧基乙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮的3-20倍；所述式（II）的化合物的摩尔用量为6,7-双-(2-甲氧基乙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮的1-12倍；所述碘的摩尔用量为6,7-双-(2-甲氧基乙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮的1-6倍；所述三苯基膦的摩尔用量为6,7-双-(2-甲氧基乙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮的1-6倍；所述碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N,N-二乙基苯胺的一种或两种以上的任意混合，所述碱的摩尔用量为6,7-双-(2-甲氧基乙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮的1-10倍。
4. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述方法中6,7-双-(2-甲氧基乙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮是通过将2-氨基-4,5-双-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲酸(2-甲氧基乙酯)、原位酸酯、酸铵溶于有机溶剂中，50-120℃反应0.5-24小时得到。
5. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于所述方法中所述有机溶剂选自甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺的一种或两种以上的任意组合，溶剂的用量为2-氨基-4,5-双-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲酸(2-甲氧基乙酯)的3-20倍；所述原位酸酯选自原位酸三甲酯、原位酸三乙酯，原位酸酯的摩尔用量为2-氨基-4,5-双-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲酸(2-甲氧基乙酯)的1-12倍；所述酸铵选自甲酸铵、乙酸铵，所述酸铵的摩尔用量为2-氨基-4,5-双-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲酸(2-甲氧基乙酯)的1-6倍。
6. 根据权利要求4或5所述的方法，其特征在于所述方法中2-氨基-4,5-双-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲酸(2-甲氧基乙酯) 是通过将2-硝基-4,5-双-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲酸(2-甲氧基乙酯)溶于溶剂中，加入保险粉、锌粉、铁粉、氯化亚锡还原得到；或加入二氧化铂或钯碳加氢反应得到。
7. 根据权利要求6所述的方法，其特征在于所述方法中2-硝基-4,5-双-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲酸(2-甲氧基乙酯) 是通过将3,4-双-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲酸(2-甲氧基乙酯)溶于硝酸和乙酸中，45-75℃硝化得到；所述3,4-双-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲酸(2-甲氧基乙酯) 是通过将3,4-二羟基苯甲酸溶于有机溶剂中在碱存在下与2-卤代乙氧基甲基醚反应得到。
8. 一种权利要求1所述的厄洛替尼中间体化合物在制备厄洛替尼方面的应用。
9. 一种厄洛替尼的制备方法，其特征在于所述方法包括使式（I）的化合物与3-氨基苯乙炔在适宜的溶剂中发生反应生成厄洛替尼的步骤；
其中R1选自H、NO2、CN、卤原子、COOH、CF3、SO2CF3；卤原子选自F、Cl。
10. 根据权利要求9所述的方法，其特征在于所述方法中适宜的溶剂选自二氧六环、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、异丙醇和水的一种或两种以上的混合溶剂；所述方法中所述3-氨基苯乙炔摩尔用量为式（I）的化合物的1-3倍，所述的反应温度为5-120℃，反应时间控制在0.5-24小时；所述方法在碱性条件下进行，所述碱性条件为反应体系中存在选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、DBU（1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7）、N,N-二乙基苯胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠的一种碱或两种以上的任意混合碱；所述碱的摩尔用量为式（I）的化合物的1-10倍。
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