CN103330681B - 一种灭菌前的多室输液袋的内袋中的葡萄糖注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种灭菌前的多室输液袋的内袋中的葡萄糖注射液及其制备方法。本发明还公开了经过灭菌的多室输液袋的内袋中的葡萄糖注射液。所述灭菌前的多室输液袋的内袋中的葡萄糖注射液，所述内袋包括至少两个独立的腔室；至少一个腔室中灌装易氧化变质的注射液，至少一个腔室中灌装所述葡萄糖注射液；其中，所述葡萄糖注射液的溶解氧的量为在所述内袋灭菌或贮存过程中不使所述易氧化变质的注射液变质。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及灭菌前的多室输液袋的内袋中的葡萄糖注射液及其制备方法，及其经过灭菌的多室输液袋的内袋中的葡萄糖注射液。
背景技术
作为临床营养分支的肠外营养是通过静脉途径提供患者所需要的营养物质，多室输液袋（例如双室输液袋或三室输液袋）的出现使肠外营养“全合一”成为现实。这种新型技术采用塑料包装，内袋由可剥离封条分割成多个独立腔室（例如两个或三个），根据患者对营养需求的不同，可实现脂肪乳注射液、氨基酸注射液和葡萄糖注射液的任意组合。申请号为200710020740.1的专利文献涉及三腔袋包装的结构脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射液的组合物及其制备方法；申请号为200710020197.5的专利文献涉及三腔袋包装的脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射液的组合物及其制备方法；申请号为200710020739.9的专利文献涉及三腔袋包装的中/长链脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射液的组合物及其制备方法；申请号为CN201110021711.3的专利文献涉及一种双腔无菌袋及其制造方法。这些文献通过引用的方式并入到本申请中。
目前国内多室输液袋的包装均为塑料包装，包括外袋和内袋。外袋一般由聚对苯二甲酸类塑料（PET）制成，它对氧气、二氧化碳和其它气体具有很好的屏蔽作用，能阻止这些气体在贮存期间透过外袋。内袋一般由多层共挤输液用膜制成（三层或五层膜共挤），主要材质为聚丙烯，该材料热稳定性好，适于121℃灭菌，另外质量轻，抗冲击力强，易于运输。内袋一般包括两个或者三个独立的腔室，各个腔室之间通过隔膜分开，使用时，只需用力挤压各腔室，或者撕开各腔室间的隔离条，即可将多种注射液混合，从而用于给人体静脉注射。
但是，在制备含有葡萄糖注射液的多室输液袋产品时，在灭菌后会出现氨基酸注射液透光率下降，溶液颜色加深；脂肪乳注射液溶血磷脂含量、甲氧基苯胺值和过氧化值偏高的现象，从而导致产品变质或质量降低。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明人经过大量的试验发现：含有葡萄糖注射液的多室输液袋的内袋中的脂肪乳注射液和/或氨基酸注射液变质或质量降低的原因是由于葡萄糖注射液中所含的氧（溶解氧）透过所述多室输液袋的内袋转移和扩散到所述脂肪乳注射液和/或氨基酸注射液中引起的。本发明人基于上述发现完成了本发明。
因此，本发明的一个目的是提供一种灭菌前的多室输液袋的内袋中的葡萄糖注射液。
本发明的另一个目的是提供上述灭菌前的多室输液袋的内袋中的葡萄糖注射液的制备方法。
本发明的又一目的在于提供一种多室输液袋的内袋中的葡萄糖注射液。
本发明提供的灭菌前的多室输液袋的内袋中的葡萄糖注射液，所述内袋包括至少两个独立的腔室；至少一个腔室中灌装易氧化变质的注射液，至少一个腔室中灌装所述葡萄糖注射液；其中，所述葡萄糖注射液的溶解氧的量为在所述内袋灭菌或贮存过程中不使所述易氧化变质的注射液变质。
进一步优选地，所述葡萄糖注射液的溶解氧的量为5.0mg/L以下；更优选地，所述葡萄糖注射液的溶解氧的量为3.0mg/L以下；并进一步优选为2.0mg/L以下。
优选地，所述易氧化变质的注射液选自脂肪乳注射液和氨基酸注射液。
所述溶解氧为温度20℃、压力100kPa条件下的溶解氧。
本领域技术人员可以理解，所述葡萄糖注射液的溶解氧的量越低，在所述内袋灭菌或贮存过程中使得所述易氧化变质的注射液变质的可能性越小。
所述内袋灭菌后或贮存过程中置于所述多室输液袋的外袋中；所述外袋和内袋的材质均为阻气型材料。
优选地，所述外袋的材质为聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）；所述内袋的材质为聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）、苯乙烯－乙烯－丁烯共聚物或其任意混合物。
当然，所述多室输液袋的外袋和内袋的材质也可以选用适宜于制作多室输液袋的其它阻气型材料。
更优选地，所述内袋包括外层、中层和内层；所述外层的材质为聚丙烯和苯乙烯－乙烯－丁烯共聚物的任意混合物；所述中层的材质为聚丙烯、聚乙烯和苯乙烯－乙烯－丁烯共聚物的任意混合物；所述内层的材质为聚丙烯。
进一步优选地，所述多室输液袋的内袋为德国玻利西尼公司（PolycineGmbH）生产的型号为APP114-LP的产品。
优选地，所述内袋包括两个或者三个独立的腔室；所述内袋的各个腔室之间通过隔膜分开，在使用时可相互连通使其中的内容物混合。
在一个实施方式中，所述内袋包括两个独立的腔室；在另一个实施方式中，所述内袋包括三个独立的腔室。
所述外袋对氧气、二氧化碳和其它气体具有很好的屏蔽作用，能阻止这些气体透过外袋。
所述内袋的氧气透过量小于1200cm3/（m2·24h·0.1Mpa），氮气透过量小于600cm3/（m2·24h·0.1Mpa）。
所述溶解氧的量采用本领域已知的方法和仪器进行测量。例如，采用德国Schott厂家的handylabOX12型号的便携式溶氧测定仪器。使用该仪器时，其电极直接插入测试样品中，仪器可自动补偿大气压力和温度的影响。从而得到温度20℃、压力100kPa条件下的溶解氧。
在一个实施方式中，所述易氧化变质的注射液为脂肪乳注射液（双室输液袋）；在一个实施方式中，所述易氧化变质的注射液为氨基酸注射液（双室输液袋）；在一个实施方式中，所述易氧化变质的注射液为脂肪乳注射液和氨基酸注射液（三室输液袋）。双室输液袋的一种具体实例可以参见申请号为CN201110021711.3的专利文献，该文献通过引用的方式并入到本申请中。
所述易氧化变质的注射液的配制、灌装、封口、样品检测等技术按照国家或行业标准进行。
本发明提供的上述灭菌前的多室输液袋的内袋中的葡萄糖注射液的制备方法，其中，在所述葡萄糖注射液灌装时，该葡萄糖注射液的溶解氧的量为5.0mg/L以下，优选为3.0mg/L以下，更优选为2.0mg/L以下。
所述溶解氧为温度20℃、压力100kPa条件下的溶解氧。
优选地，在所述葡萄糖注射液的灌装过程中通入氮气。
在所述葡萄糖注射液配液时，将配液罐内空气中氧气的体积百分含量（mL/mL）（以下简称为“残氧量”）控制为小于或等于2.0%；优选小于或等于1.0%；更优选小于或等于0.5%。
所述残氧量指的是葡萄糖注射液配液罐（包括浓配罐和稀配罐）内空气中氧气的百分含量。
优选地，在所述葡萄糖注射液配液时，向所述配液罐中通入氮气。
本领域技术人员公知，葡萄糖注射液的配液中，所述配液罐包括浓配罐和稀配罐。
优选地，所述多室输液袋的内袋中的葡萄糖注射液的制备方法，包括以下步骤：
浓配：浓配罐中，采用注射用水溶解葡萄糖，充氮气脱氧20～30分钟，氮气压力保持在0.10Mpa～0.20Mpa；
稀配：稀配罐中，采用注射用水进行稀释，氮气压力保持在0.10Mpa～0.20Mpa；
灌装：将所述多室输液袋的内袋中的一个腔室抽真空1～2秒，充氮气2～5秒后灌装，封口。
在工业化生产中，充氮气是从所述配液罐的底部输送。
更优选地，所述灭菌前的多室输液袋的内袋中的葡萄糖注射液的制备方法，包括以下步骤：
按处方量称取葡萄糖并投入浓配罐中，加适量注射用水配成重量百分比浓度为50%～60%的浓溶液，充氮气脱氧20～30分钟，氮气压力保持在0.10Mpa～0.20Mpa；然后加适量活性炭并煮沸15min；滤过，滤液添加到稀配罐中，之后添加注射用水稀释至全量，氮气压力保持在0.10Mpa～0.20Mpa；然后加入适量活性炭，用稀盐酸调节pH至4.5～5.0，精滤得滤液；将所述多室输液袋的内袋中的一个腔室抽真空1～2秒，充氮气2～5秒后灌装所述滤液，然后封口。
本发明提供上述灭菌前的多室输液袋的内袋中的葡萄糖注射液经灭菌制备得到的多室输液袋的内袋中的葡萄糖注射液。
进一步优选地，所述葡萄糖注射液的溶解氧的量为5.0mg/L以下，进一步优选为3.0mg/L以下，更优选为2.0mg/L以下。
所述溶解氧为温度20℃、压力100kPa条件下的溶解氧。
本发明多室输液袋的内袋中的葡萄糖注射液，具体是由灌封有上述葡萄糖注射液和易氧化变质的注射液的多室输液袋的内袋在灭菌柜中进行灭菌后制备得到的。灭菌温度为115℃～121℃，F0值为8～30，蒸汽压力为0.3～0.5Mpa。
在灭菌过程中，为了不使所述易氧化变质的注射液变质，所述灭菌柜中为纯氮气氛围。纯氮气氛围一般是指灭菌柜的氮气含量达到99%以上（mL/mL）。
将灭菌后的内袋装入外袋中，然后给外袋抽真空并封口即可。
本领域技术人员可以理解，也可将所述内袋装入外袋后再进行灭菌。
本领域技术人员可以理解，本发明的葡萄糖注射液在灌装时充氮气保护，各个腔室的大小与所灌装溶液的体积基本匹配，因此在葡萄糖注射液灌装后，其腔室所留下的空间会很小，适当充氮气就能获得很低的残氧量，从而对葡萄糖注射液的溶解氧的量的影响非常小。
本领域技术人员可以理解，虽然本发明涉及的是葡萄糖注射液，但是所述的葡萄糖注射液也可以为电解质注射液（如含钠、钾、钙、镁任一种或多种任意混合的电解质注射液）、电解质与葡萄糖的复合注射液（如葡萄糖氯化钠注射液）及其它不易氧化变质的注射液（以葡萄糖注射液为参照），或者那些在制备过程中通常不需要对氧含量进行控制的注射液等。
此外，本发明提供一种多室输液袋，所述多室输液袋包括外袋和置于所述外袋中的密封的内袋，所述内袋包括至少两个独立的腔室；至少一个腔室中灌装易氧化变质的注射液，至少一个腔室中灌装所述的经灭菌的葡萄糖注射液。
本发明提供的多室输液袋的内袋中的葡萄糖注射液，在所述多室输液袋贮存过程中不使所述易氧化变质的注射液变质。
具体实施方式
下面的实施例中，所述易氧化变质的注射液以脂肪乳注射液和氨基酸注射液为例进行说明。
使用的多室输液袋的内袋为德国玻利西尼公司（PolycineGmbH）生产的型号为APP114-LP的产品。
所述多室输液袋包括外袋和内袋。所述外袋的材质为：聚对苯二甲酸乙二醇酯。所述内袋的材质为：三层共挤输液用膜（外层：聚丙烯和苯乙烯－乙烯－丁烯共聚物；中层：聚丙烯、聚乙烯和苯乙烯－乙烯－丁烯共聚物；内层：聚丙烯）。
发明人在制备多室输液袋产品时发现，按照现有技术配制葡萄糖注射液，在灭菌后会出现氨基酸注射液透光率下降、溶液颜色加深，脂肪乳注射液溶血磷脂含量、甲氧基苯胺值和过氧化值偏高的现象。
例如，采用三室输液袋，按照葡萄糖注射液现有技术、拟定的20%脂肪乳注射液（C14～24）以及复方氨基酸注射液（17AA）工艺制备该产品。配制过程和结果如下：
配液：
①葡萄糖注射液：
处方：
按处方量称取注射用葡萄糖至浓配罐中，加适量注射用水配成重量百分比浓度为约50%的溶液，搅拌溶解。加适量活性炭，煮沸15min；滤过，至稀配罐中，加注射用水至全量；加入适量活性炭，用稀盐酸调节pH至4.8，取样测含量，精滤，等待灌装。
②脂肪乳注射液：
处方：
取适量注射用水，加入甘油和适量氢氧化钠溶液，搅拌溶解，经微孔滤膜过滤后加热至60℃～90℃，制得水相；将大豆油加热至60℃～90℃，加入卵磷脂搅拌使均匀分散，制得油相；将油相和水相混合搅拌制得初乳；初乳加注射用水至配制量，搅拌均匀后均质，乳剂冷却后，滤过，等待灌装。在配液过程中需全程通氮气。
③复方氨基酸注射液：
处方：
按处方量计算和称取各原辅料。在稀配罐中加注射用水至配制总量的80%，持续通入氮气，加热至85℃，依次加入各原辅料，搅拌溶解，加注射用水至全量。用适量活性炭搅拌吸附。用冰醋酸调节pH值至5.6，取样测色氨酸含量。药液合格后，脱炭，精滤，等待灌装。
灌装：
根据患者对肠外营养的需求，葡萄糖注射液灌装量一般是脂肪乳注射液和/或氨基酸注射液的1～4倍。具体为：将三腔室内袋排尽空气，分别灌装葡萄糖注射液885mL，脂肪乳注射液300mL和氨基酸注射液255mL，其中脂肪乳注射液和氨基酸注射液需通入氮气，封口。
灭菌：
将样品送进纯氮气氛围的灭菌柜中进行灭菌。灭菌温度为121℃，F0值为12～30，压力为0.15～0.25Mpa。
样品检测：
对灭菌后的氨基酸注射液和脂肪乳注射液的关键质量指标进行检查。结果如下：
复方氨基酸注射液：为黄色澄明液体，透光率（430nm）（标准规定≥97.0%）=95.22%，已不符合标准规定。
脂肪乳注射液：甲氧基苯胺值：2.8（标准规定小于2.2，已不符合标准规定）；过氧化值：0.46（标准规定小于0.6，测定值已临近限度，稳定性贮存过程中产品质量可能不合格）；溶血磷脂：0.51mg/mL（标准规定小于1.2mg/mL）。
本发明人进一步研究发现，现有的多室输液袋的内袋，虽然阻隔能力较好，但是由于属于塑料包装，因此在高温高压灭菌条件下，通透性仍然会增加。如果包装对氧气较为敏感的药液（例如脂肪乳注射液和/或氨基酸注射液），在灭菌过程中会出现氧气通透的现象，从而出现产品质量下降。
对于脂肪乳注射液和氨基酸注射液，整个配制过程需要充氮气保护，以降低脂肪乳注射液的有关物质和改善氨基酸注射液的透光率，这种技术为行业已知的技术。
由于已经保证脂肪乳注射液和/或氨基酸注射液的配液、灌装、灭菌是在足够氮气保护的情况下进行的，因此葡萄糖注射液生产过程中没有进行充氮保护而导致的较高溶解氧是造成该结果的主要原因。
因此，当脂肪乳注射液或/和氨基酸注射液与葡萄糖注射液组合成为多室输液袋产品时，需要对现有的葡萄糖注射液制备工艺进行优化，即在现有技术基础上增加充氮气保护，避免上述产品在灭菌或贮存过程中因塑料包装的通透性使葡萄糖注射液中所含氧气（溶解氧）进入脂肪乳注射液或氨基酸注射液，从而导致产品质量降低。
下述实施例中的脂肪乳注射液标准、氨基酸注射液标准来源于进口注册标准JX20030052。
配液：
脂肪乳注射液：取适量注射用水，加入甘油和适量氢氧化钠溶液，搅拌溶解，经微孔滤膜过滤后加热至60℃～90℃，制得水相；将大豆油加热至60℃～90℃，加入卵磷脂搅拌使均匀分散，制得油相；将油相和水相混合搅拌制得初乳；初乳加注射用水至配制量，搅拌均匀后均质，乳剂冷却后，滤过，等待灌装。在配液过程中需全程通氮气。
氨基酸注射液为：按处方量计算和称取各原辅料。在稀配罐中加注射用水至配制总量的80%，持续通入氮气，加热至80℃～85℃，依次加入各原辅料，搅拌溶解，加注射用水至全量。用适量活性炭搅拌吸附。用冰醋酸调节pH值至5.5～5.7，取样测色氨酸含量。药液合格后，脱炭，精滤，等待灌装。
葡萄糖注射液配制中的残氧量控制为下表中的数值，其具体的检测方法为：抽取溶液上部气体适量，使用经校正的测氧仪（PBIDansensor公司的checkmate2型氧气分析仪）测定。
灌装：
将多室输液袋的内袋排尽空气，分别灌装葡萄糖注射液、脂肪乳注射液和/或氨基酸注射液；其中灌装前内袋的各个腔室抽真空1～2秒，充氮气2～5秒后灌装，封口。
样品检测：
对灌装后的内袋中的葡萄糖注射液的溶解氧进行测量。其具体的检测方法为：采用德国Schott厂家的handylabOX12型号的便携式溶氧测定仪器，将电极直接插入药液中测定。所述溶解氧为温度20℃、压力100kPa条件下的溶解氧。
灭菌：
将上述内袋送进纯氮气氛围的灭菌柜，灭菌温度115℃～121℃，F0值为8～30，压力为0.15～0.25Mpa。
样品检测：
对灭菌后的氨基酸注射液和脂肪乳注射液的关键质量指标进行检查。
然后，将灭菌后的内袋装入外袋中，然后给外袋抽真空并封口即可。
实施例1
使用的多室输液袋的内袋为德国玻利西尼公司（PolycineGmbH）生产的型号为APP114-LP的产品。
所述多室输液袋包括外袋和内袋。所述外袋的材质为：聚对苯二甲酸乙二醇酯。所述内袋的材质为：三层共挤输液用膜（外层：聚丙烯和苯乙烯－乙烯－丁烯共聚物；中层：聚丙烯、聚乙烯和苯乙烯－乙烯－丁烯共聚物；内层：聚丙烯）。
葡萄糖注射液的配制：按处方量称取葡萄糖并投入浓配罐中，加适量注射用水配成重量百分比浓度为50%的浓溶液，充氮气脱氧20分钟，氮气压力保持在0.10Mpa；然后加适量活性炭并煮沸15min；滤过，滤液添加到稀配罐中，之后添加注射用水稀释至全量，氮气压力保持在0.10Mpa；期间对所述浓配罐和稀配罐中的残氧量进行控制；然后加入适量活性炭，用稀盐酸调节pH至4.5，精滤。
灭菌条件：纯氮气氛围的灭菌柜，灭菌温度121℃，时间12分钟。
品名：脂肪乳（20%）/氨基酸（17）/葡萄糖（11%）（三腔室袋）
规格1：葡萄糖注射液（11%）885mL，氨基酸注射液（17AA）300mL，20%脂肪乳注射液255mL
结论：当控制葡萄糖注射液配液罐的残氧量小于或等于2.0%，葡萄糖注射液灌装时的溶解氧小于或等于5.0mg/L时，灭菌后葡萄糖注射液溶解氧小于5.0mg/L，氨基酸注射液颜色和透光率，脂肪乳注射液的溶血磷脂含量、甲氧基苯胺值、过氧化值均在质量标准规定范围内，且随着葡萄糖注射液溶解氧的减小，脂肪乳注射液的有关物质逐渐减少，氨基酸注射液的透光率逐渐增加，颜色得到有效改善。但当葡萄糖注射液配液罐的残氧量为2.5%，葡萄糖注射液灌装时的溶解氧为10.2mg/L，灭菌后的葡萄糖注射液中溶解氧为9.3mg/L时，检测到的部分关键质量指标已不符合标准规定。因此，在配制葡萄糖注射液时，配液罐内空气中氧气的体积百分含量控制为小于或等于2.0%；在葡萄糖注射液灌装时，本发明选择葡萄糖注射液的溶解氧的量为5.0mg/L以下；本发明葡萄糖注射液的溶解氧的量为5.0mg/L以下，更优选为2.0mg/L以下。
规格2：葡萄糖注射液（11%）1180mL，氨基酸注射液（17AA）400mL，20%脂肪乳注射液340mL
结论：当控制葡萄糖注射液配液罐的残氧量小于2.0%，葡萄糖注射液灌装时的溶解氧小于5.0mg/L时，灭菌后葡萄糖注射液溶解氧小于5.0mg/L，氨基酸注射液颜色和透光率，脂肪乳注射液的溶血磷脂含量、甲氧基苯胺值、过氧化值均在质量标准规定范围内，且随着葡萄糖注射液溶解氧的减少，脂肪乳注射液的有关物质逐渐减少，氨基酸注射液的透光率逐渐增加，颜色得到有效改善。但当葡萄糖注射液配液罐的残氧量为3.0%，葡萄糖注射液灌装时的溶解氧为10.7mg/L，灭菌后的葡萄糖注射液中溶解氧为9.7mg/L时，检测到的部分关键质量指标已不符合标准规定；而当葡萄糖注射液灌装时的溶解氧高于5.0mg/L时，虽然葡萄糖注射液配液罐的残氧量在2%以下、灭菌后成品溶解氧的量为5mg/L，如上表试验编号2所示，虽然氨基酸注射液颜色和透光率，脂肪乳注射液的溶血磷脂含量、甲氧基苯胺值、过氧化值均在质量标准规定范围内，但与上表试验编号3～5的试验结果相比，脂肪乳注射液过氧化值较高，氨基酸注射液的透光率、脂肪乳注射液的溶血磷脂含量、甲氧基苯胺值均欠佳。因此，在葡萄糖注射液灌装时，本发明控制葡萄糖注射液的溶解氧的量优选在5.0mg/L以下，更优选为在2.0mg/L以下；本发明葡萄糖注射液的溶解氧的量控制为5.0mg/L以下，进一步优选为3.0mg/L以下。
实施例2
使用的多室输液袋的内袋为德国玻利西尼公司（PolycineGmbH）生产的型号为APP114-LP的产品。
所述多室输液袋包括外袋和内袋。所述外袋的材质为：聚对苯二甲酸乙二醇酯。所述内袋的材质为：三层共挤输液用膜（外层：聚丙烯和苯乙烯－乙烯－丁烯共聚物；中层：聚丙烯、聚乙烯和苯乙烯－乙烯－丁烯共聚物；内层：聚丙烯）。
品名：中长链脂肪乳/氨基酸（16）/葡萄糖（30%）注射液（三腔室袋）
规格：葡萄糖注射液（30%）500mL，氨基酸注射液（16AA）500mL，20%脂肪乳注射液250mL
葡萄糖注射液的配制：按处方量称取葡萄糖并投入浓配罐中，加适量注射用水配成重量百分比浓度为60%的浓溶液，充氮气脱氧30分钟，氮气压力保持在0.20Mpa；然后加适量活性炭并煮沸15min；滤过，滤液添加到稀配罐中，之后添加注射用水稀释至全量，氮气压力保持在0.20Mpa；期间对所述浓配罐和稀配罐中的残氧量进行控制；然后加入适量活性炭，用稀盐酸调节pH至5.0，精滤。
灭菌条件：纯氮气氛围的灭菌柜，灭菌温度121℃，时间12分钟。
结论：当控制葡萄糖注射液配液罐的残氧量小于2.0%，葡萄糖注射液灌装时的溶解氧小于5.0mg/L时，灭菌后葡萄糖注射液溶解氧小于5.0mg/L，氨基酸注射液颜色和透光率，脂肪乳注射液的溶血磷脂含量、甲氧基苯胺值、过氧化值均在质量标准规定范围内，且随着葡萄糖注射液溶解氧的减少，脂肪乳注射液的有关物质逐渐减少，氨基酸注射液的透光率逐渐增加，颜色得到有效改善，如上表试验编号3～5所示的试验参数和结果所示。但当葡萄糖注射液配液罐的残氧量为3.5%，葡萄糖注射液灌装时的溶解氧为10.6mg/L、灭菌后的葡萄糖注射液中溶解氧为9.5mg/L时，检测到的部分关键质量指标接近上限或已不符合标准（详见上表试验编号1）；当葡萄糖注射液配液罐的残氧量为2.2%，葡萄糖注射液灌装时的溶解氧为5.6mg/L，灭菌后的葡萄糖注射液中溶解氧为4.8mg/L时，检测到的部分关键质量指标虽然合格，但与试验编号3～5的试验结果相比均欠佳，特别是脂肪乳注射液的过氧化值偏高。因此，在配制葡萄糖注射液时，配液罐内空气中氧气的体积百分含量控制优选为小于或等于2.0%，更优选小于或等于0.5%；在葡萄糖注射液灌装时，本发明优选葡萄糖注射液的溶解氧的量优选为5.0mg/L以下，进一步优选为3.0mg/L以下；本发明葡萄糖注射液的溶解氧的量在5.0mg/L以下，更优选为2.0mg/L以下。
实施例3
使用的多室输液袋的内袋为德国玻利西尼公司（PolycineGmbH）生产的型号为APP114-LP的产品。
所述多室输液袋包括外袋和内袋。所述外袋的材质为：聚对苯二甲酸乙二醇酯。所述内袋的材质为：三层共挤输液用膜（外层：聚丙烯和苯乙烯－乙烯－丁烯共聚物；中层：聚丙烯、聚乙烯和苯乙烯－乙烯－丁烯共聚物；内层：聚丙烯）。
品名：氨基酸（16）/葡萄糖（24%）（双腔室袋）
规格：葡萄糖注射液（24%）500mL，氨基酸注射液（16AA）500mL
葡萄糖注射液的配制：按处方量称取葡萄糖并投入浓配罐中，加适量注射用水配成重量百分比浓度为55%的浓溶液，充氮气脱氧25分钟，氮气压力保持在0.15Mpa；然后加适量活性炭并煮沸15min；滤过，滤液添加到稀配罐中，之后添加注射用水稀释至全量，氮气压力保持在0.15Mpa；期间对所述浓配罐和稀配罐中的残氧量进行控制；然后加入适量活性炭，用稀盐酸调节pH至4.8，精滤。
灭菌条件：纯氮气氛围的灭菌柜，灭菌温度121℃，时间12分钟。
结论：当控制葡萄糖注射液配液罐的残氧量小于或等于2.0%，葡萄糖注射液灌装时溶解氧小于或等于5.0mg/L时，灭菌后葡萄糖注射液溶解氧小于5.0mg/L，氨基酸注射液颜色和透光率均在质量标准规定范围内，且随着葡萄糖注射液溶解氧的减少，氨基酸注射液的透光率逐渐增加，颜色得到有效改善。但葡萄糖注射液配液罐的残氧量为3.0%，葡萄糖注射液灌装时溶解氧为10.0mg/L、灭菌后葡萄糖注射液溶解氧为9.0mg/L时，检测到的部分关键质量指标接近上限或已不符合标准。因此，在配制葡萄糖注射液时，配液罐内空气中氧气的体积百分含量控制优选为小于或等于2.0%，更优选小于或等于0.5%；在葡萄糖注射液灌装时，本发明葡萄糖注射液的溶解氧的量优选为5.0mg/L以下；本发明葡萄糖注射液的溶解氧的量为5.0mg/L以下，进一步优选为3.0mg/L以下。
本领域技术人员可以理解，在本说明书的教导之下，可以对本发明做出一些修改或变化。这些修改和变化也应当在本发明权利要求所限定的范围之内。
Claims (24)
1.一种灭菌前的多室输液袋的内袋中的葡萄糖注射液的制备方法，所述内袋包括至少两个独立的腔室，至少一个腔室中灌装易氧化变质的注射液，至少一个腔室中灌装所述葡萄糖注射液，其特征在于，在所述葡萄糖注射液配液时向配液罐中通入氮气，并在所述葡萄糖注射液的灌装过程中通入氮气，使该葡萄糖注射液的溶解氧的量为5.0mg/L以下。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述葡萄糖注射液的溶解氧的量为3.0mg/L以下。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述葡萄糖注射液的溶解氧的量为2.0mg/L以下。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述葡萄糖注射液配液时，将配液罐内空气中氧气的体积百分含量控制为小于或等于2.0％。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在所述葡萄糖注射液配液时，将配液罐内空气中氧气的体积百分含量控制为小于或等于1.0％。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，在所述葡萄糖注射液配液时，将配液罐内空气中氧气的体积百分含量控制为小于或等于0.5％。
7.根据权利要求4-6任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
浓配：浓配罐中，采用注射用水溶解葡萄糖，充氮气脱氧20～30分钟，氮气压力保持在0.10Mpa～0.20Mpa；
稀配：稀配罐中，采用注射用水进行稀释，氮气压力保持在0.10Mpa～0.20Mpa；
灌装：将所述多室输液袋的内袋中的一个腔室抽真空1～2秒，充氮气2～5秒后灌装，封口。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：按处方量称取葡萄糖并投入浓配罐中，加适量的注射用水配成重量百分比浓度为50％～60％的浓溶液，充氮气脱氧20～30分钟，氮气压力保持在0.10Mpa～0.20Mpa；然后加适量活性炭并煮沸15min；滤过，滤液添加到稀配罐中，之后添加注射用水稀释至全量，氮气压力保持在0.10Mpa～0.20Mpa；然后加入适量活性炭，用稀盐酸调节pH至4.5～5.0，精滤得滤液；将所述多室输液袋的内袋中的一个腔室抽真空1～2秒，充氮气2～5秒后灌装所述滤液，然后封口。
9.一种经灭菌制备得到的多室输液袋的内袋中的葡萄糖注射液，所述内袋包括至少两个独立的腔室，至少一个腔室中灌装易氧化变质的注射液，至少一个腔室中灌装所述葡萄糖注射液；所述葡萄糖注射液的溶解氧的量为在所述内袋灭菌或贮存过程中不使所述易氧化变质的注射液变质；在所述葡萄糖注射液配液时向配液罐中通入氮气，并在所述葡萄糖注射液的灌装过程中通入氮气，使所述葡萄糖注射液的溶解氧的量为5.0mg/L以下。
10.根据权利要求9所述的多室输液袋的内袋中的葡萄糖注射液，其特征在于，所述葡萄糖注射液的溶解氧的量为3.0mg/L以下。
11.根据权利要求10所述的多室输液袋的内袋中的葡萄糖注射液，其特征在于，所述葡萄糖注射液的溶解氧的量为2.0mg/L以下。
12.根据权利要求9-11任一项所述的多室输液袋的内袋中的葡萄糖注射液，其特征在于，所述溶解氧为温度20℃、压力100kPa条件下的溶解氧。
13.根据权利要求9-11任一项所述的多室输液袋的内袋中的葡萄糖注射液，其特征在于，所述灭菌是在纯氮气氛围中进行。
14.一种多室输液袋，所述多室输液袋包括外袋和置于所述外袋中的密封的内袋，所述内袋包括至少两个独立的腔室；至少一个腔室中灌装易氧化变质的注射液，至少一个腔室中灌装权利要求9-13中任一项所述的葡萄糖注射液。
15.一种灭菌前的多室输液袋，内袋包括至少两个独立的腔室；至少一个腔室中灌装易氧化变质的注射液，至少一个腔室中灌装葡萄糖注射液；其特征在于，所述葡萄糖注射液的溶解氧的量为在所述内袋灭菌或贮存过程中不使所述易氧化变质的注射液变质；在所述葡萄糖注射液配液时向配液罐中通入氮气，并在所述葡萄糖注射液的灌装过程中通入氮气，使所述葡萄糖注射液的溶解氧的量为5.0mg/L以下。
16.根据权利要求15所述的多室输液袋，其特征在于，所述葡萄糖注射液的溶解氧的量为3.0mg/L以下。
17.根据权利要求16所述的多室输液袋，所述葡萄糖注射液的溶解氧的量为2.0mg/L以下。
18.根据权利要求15-17中任一项所述的多室输液袋，其特征在于，所述易氧化变质的注射液选自脂肪乳注射液和氨基酸注射液。
19.根据权利要求15-17中任一所述的多室输液袋，其特征在于，所述溶解氧为温度20℃、压力100kPa条件下的溶解氧。
20.根据权利要求15-17中任一项所述的多室输液袋，其特征在于，所述内袋灭菌后或贮存过程中置于所述多室输液袋的外袋中；所述外袋和内袋的材质均为阻气型材料。
21.一种使多室输液袋中易氧化变质的注射液不发生氧化变质的方法，所述多室输液袋包括外袋和置于所述外袋中的密封的内袋，所述内袋包括至少两个独立的腔室，至少一个腔室中灌装易氧化变质的注射液，至少一个腔室中灌装葡萄糖注射液，其特征在于，在所述葡萄糖注射液的灌装过程中通入氮气，使所述葡萄糖注射液的溶解氧的量为在所述内袋灭菌或贮存过程中不使所述易氧化变质的注射液变质；在所述葡萄糖注射液配液时向配液罐中通入氮气，并在所述葡萄糖注射液的灌装过程中通入氮气，使所述葡萄糖注射液的溶解氧的量为5.0mg/L以下。
22.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，所述葡萄糖注射液的溶解氧的量为3.0mg/L以下。
23.根据权利要求22所述的方法，其特征在于，所述葡萄糖注射液的溶解氧的量为2.0mg/L以下。
24.根据权利要求21-23任一项所述的方法，其特征在于，所述易氧化变质的注射液选自脂肪乳注射液和氨基酸注射液。
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2013
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