[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CN103298457A - Glp-1组合物 - Google Patents

Glp-1组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN103298457A
CN103298457A CN2012800058618A CN201280005861A CN103298457A CN 103298457 A CN103298457 A CN 103298457A CN 2012800058618 A CN2012800058618 A CN 2012800058618A CN 201280005861 A CN201280005861 A CN 201280005861A CN 103298457 A CN103298457 A CN 103298457A
Authority
CN
China
Prior art keywords
glp
compound
compositions
divalent metal
composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2012800058618A
Other languages
English (en)
Inventor
J.德鲁斯特鲁普
K.胡尤斯
P.巴施米特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novo Nordisk AS
Original Assignee
Novo Nordisk AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk AS filed Critical Novo Nordisk AS
Publication of CN103298457A publication Critical patent/CN103298457A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明涉及包含GLP-1化合物、二价金属和聚阳离子型化合物的药用组合物。本发明的特征在于GLP-1:二价金属的摩尔比为1:>2。本发明的组合物特别用于治疗糖尿病。

Description

GLP-1组合物
技术领域
本发明涉及包含胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)化合物的药用组合物领域以及制备它们的方法。
背景
胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)为体内由肠道L细胞分泌的胃肠激素。GLP-1的天然活性形式为GLP-1-(7-37)和GLP-1-(7-36)NH2。GLP-1及其类似物由于其增加胰岛素自胰腺分泌的能力、在α细胞和β细胞两者中的胰岛素-敏感性、过多，以及减少胰高血糖素自胰腺的分泌，而为糖尿病的有前途的治疗方法。
像大多数药用相关的蛋白质和肽，GLP-1化合物通过生物膜吸收不佳。因此，它们一般通过非肠道途径、通过皮下注射给予。此外，GLP-1化合物由于当配制为水溶液时对各种水催化的反应的敏感性而不稳定。
天然GLP-1具有短的体内半衰期，几分钟，因为其通过酶二肽基肽酶-4快速降解。为了克服这个缺点，持续释放技术为值得考虑的研究课题。一种方法是制备在给予时缓慢溶解并释放进入血流的活性成分的混悬液。从这个角度看，天然GLP-1的类似物正被开发。利拉鲁肽(Liraglutide) (Arg34, Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-十六烷酰)))-GLP-1(7-37)或者也称为Nε26-[(4S)-4-羧基-4-(十六烷酰氨基)丁酰基]-[Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽)为其中之一。其作为每天一次的注射药物以商品名Victoza®商业销售。在该制剂中，利拉鲁肽具有在皮下给予时持续1天的药代动力学分布(PK)。这是主要成就，但是仍然需要降低对于患者的注射频率。开发每周一次的注射药物将为另一个主要成就。
先前技术的一些药用组合物把GLP-1化合物与碱性多肽和二价金属离子例如锌(WO02/098348)结合成为粒子，以控制药物释放。然而，先前技术的组合物仍不能令人满意，并且仍然需要注射频率减少、相关的副作用减少和具有有利的物理性质的GLP-1产物。
概述
本发明涉及新的GLP-1组合物。
本发明基于这样的认识，即包含以特定摩尔比存在的GLP-1化合物和二价摩尔比的组合物呈现有益的性能。出人意料地已经发现，包含多于2分子的二价金属/每个GLP-1分子的组合物涉及GLP-1化合物的体内作用时间的显著增加，同时维持减少在GLP-1配制时遇到的问题或使所述问题减至最小。
本发明也可解决自示例性的实施方案的公开显而易见的其它问题。
在一方面，本发明涉及包含GLP-1化合物、二价金属和聚阳离子型化合物的组合物，其中GLP-1:二价金属的摩尔比为1:>2。
在另一方面，本发明涉及用于制备这样的组合物的方法。
在另一方面，本发明涉及这样的组合物作为药物的用途。
在一方面，本发明提供一种改善的持续释放GLP-1组合物，这种组合物具有增加的GLP-1化合物的作用持续时间。而且或者作为选择，在另一方面，本发明提供一种持续释放GLP-1组合物，这种组合物具有改善的物理性质例如物理稳定性、通过细针顺利注射、易于再悬浮。而且或者作为选择，在另一方面，本发明提供一种持续释放GLP-1组合物，这种组合物具有改善的化学性质例如患者可得到的较高的活性成分浓度和/或所述组分有效掺入到组合物中。而且或者作为选择，在其中组合物包含粒子的实施方案中，本发明提供一种GLP-1组合物，这种组合物具有较高度控制的粒度、游离组分自粒子的释放减少。而且或者作为选择，在另一方面，本发明提供一种持续释放GLP-1组合物，这种组合物具有改善的副作用例如较低的破裂释放、尤其是在注射部位的较低的组织反应、较低的组胺释放。
在另一方面，本发明提供一种改进的制备GLP-1组合物的方法。而且或者作为选择，在另一方面，本发明提供一种简单的方法，例如当避免最终pH调节时，这种方法没有或具有有限的外部干预。而且或者作为选择，在另一方面，本发明提供一种可适用于无菌条件的方法。
在另一方面，本发明提供一种治疗，这种治疗对于患者具有减少的注射频率。
本发明也可解决自示例性实施方案的公开而显而易见的其它问题。
(绘图简述)
图1显示在各种pH值和各种下的利拉鲁肽:锌的摩尔比的优化。
图2显示利拉鲁肽:鱼精蛋白的摩尔比的优化。
图3显示具有1:2.2:0.14的摩尔利拉鲁肽:锌:鱼精蛋白比率的组合物中的pH值的优化。
描述
本发明涉及新的GLP-1药用组合物。本发明的新型组合物可用于治疗糖尿病，例如2型糖尿病。所述组合物作为给药频率低于每天一次的疗法是有用的。
本发明的组合物在皮下给予时给出合适的持续释放PK分布，当可适用时具有合适和受控的物理和化学性质例如粒度，在储存时可易于再悬浮，和可通过细注射针注射。它们也使得GLP-1化合物能够以高浓度配制，使得能够较长时间发挥作用。组合物中的这种特定GLP-1:二价金属的摩尔比也减少不期望的副作用。
本发明的特征在随后的描述中将被更好地理解。
在一方面，本发明涉及包含GLP-1化合物、二价金属和聚阳离子型化合物的组合物，其中GLP-1:二价金属的摩尔比为1:>2。
GLP-1化合物的非限制性实例包括天然GLP-1、GLP-1类似物或GLP-1衍生物。在其最宽泛的意义上，术语“天然GLP-1”指的是天然存在的肽的胰高血糖素家族或毒蜥外泌肽家族的分子。肽的胰高血糖素家族通过前高血糖素原基因编码，并且包括具有高度同源性的3种小肽，即胰高血糖素(1-29)、GLP-1 (1-37)和GLP-2 (1-33)。术语“天然GLP-1”也指人GLP-1(7-37)，其序列在WO 2006097537中作为SEQ ID NO:1被公开，并且通过引用被包含在本文中，以及指人GLP-1 (7-36)NH2。毒蜥外泌肽为在蜥蜴中表达的肽，并且像GLP-1，为促胰岛素的。天然存在的毒蜥外泌肽的实例为毒蜥外泌肽-3和毒蜥外泌肽-4。
在具体的实施方案中，术语“天然GLP-1”指的是胰高血糖素(1-29)、GLP-1 (1-37)和GLP-2 (1-33)、人GLP-1 (7-37))、人GLP-1 (7-36)NH2、毒蜥外泌肽-3和毒蜥外泌肽-4。
在具体的实施方案中，术语“GLP-1化合物”不包括人GLP-1 (7-36)NH2。在具体的实施方案中，术语“GLP-1化合物”不包括人GLP-1 (7-37)。
在具体的实施方案中，术语“GLP-1化合物”不包括胰高血糖素。
在具体的实施方案中，术语“GLP-1化合物”不包括人GLP-1 (7-36)NH2和胰高血糖素，或者不包括人GLP-1 (7-36)NH2、人GLP-1 (7-37)和胰高血糖素。
在更具体的实施方案中，术语“天然GLP-1”仅指人GLP-1 (7-37)。
本文涉及肽使用的术语“类似物”意指修饰的肽，其中所述肽的一个或多个氨基酸残基被其它的氨基酸残基取代和/或其中自所述肽缺失一个或多个氨基酸残基和/或其中向所述肽增添一个或多个氨基酸残基。氨基酸残基的这种增添或缺失可发生在肽的N-末端和/或在肽的C-末端。
在其最宽泛的意义上，本文使用的术语“GLP-1类似物”或“GLP-1的类似物”指的是天然GLP-1的类似物。其不包括如本文定义的天然GLP-1。具体地讲，术语“GLP-1类似物”不包括胰高血糖素(1-29)、GLP-1 (1-37)和GLP-2 (1-33)、人GLP-1 (7-37))、人GLP-1 (7-36)NH2、毒蜥外泌肽-3和毒蜥外泌肽-4。
在具体的实施方案中，本文使用的术语“GLP-1类似物”或“GLP-1的类似物”指的是人GLP-1 (7-37)或GLP-1 (7-36)NH2的类似物。
GLP-1类似物的非限制性实例包括艾塞那肽和他司鲁泰(taspoglutide)。
在具体的实施方案中，“GLP-1类似物”包括与参照的天然GLP-1相比较，特别是与人GLP-1-(7-36)NH2或GLP-1 (7-37)相比较，具有最多17个氨基酸修饰(即总计最多17个氨基酸已被修饰，其中所述变化可为氨基酸取代、增添和/或缺失)的类似物。
光学异构体没有阐明的所有氨基酸应理解为意指L-异构体。
在本发明的实施方案中，相对于参照的天然GLP-1，或者特别是相对于人GLP-1-(7-36)NH2或GLP-1 (7-37)，最多17个氨基酸已被修饰(取代、缺失、增添或其任何组合)。在本发明的实施方案中，最多15个氨基酸已被修饰。在本发明的实施方案中，最多10个氨基酸已被修饰。在本发明的实施方案中，最多8个氨基酸已被修饰。在本发明的实施方案中，最多7个氨基酸已被修饰。在本发明的实施方案中，最多6个氨基酸已被修饰。在本发明的实施方案中，最多5个氨基酸已被修饰。在本发明的实施方案中，最多5个氨基酸已被修饰。在本发明的实施方案中，最多4个氨基酸已被修饰。在本发明的实施方案中，最多3个氨基酸已被修饰。在本发明的实施方案中，最多2个氨基酸已被修饰。在本发明的实施方案中，相对于参照的天然GLP-1，或者特别是相对于人GLP-1-(7-36)NH2或GLP-1 (7-37)，1个氨基酸已被修饰。在具体的实施方案中，该段落的氨基酸修饰为相对于人GLP-1 (7-37)的。
在具体的实施方案中，GLP-1类似物包括与GLP-1 (7-37)或GLP-1-(7-36)NH2相比较自Lys至Arg的34位氨基酸残基的取代，即Arg34。在具体的实施方案中，GLP-1类似物具有自Ala至Aib (α-氨基异丁酸)的8位氨基酸残基的取代，即Aib8。在具体的实施方案中，GLP-1类似物具有Arg34取代、Aib8取代，或Arg34和Aib8取代两者，和可能的话具有与GLP-1 (7-37)或GLP-1-(7-36)NH2相比较的一个以上的氨基酸修饰。在具体的实施方案中，该段落的氨基酸修饰为相对于人GLP-1 (7-37)的。
本文涉及肽使用的术语“衍生物”意指化学修饰的肽或其类似物，其中至少一个取代基附着于未修饰的肽或其类似物，即已共价修饰的肽。这种取代基也可称为“侧链”。取代基附着的肽也可称为“母体”肽。
在其最宽泛的意义上，本文使用的术语“GLP-1衍生物”或“GLP-1的衍生物”指的是选自天然GLP-1或其类似物的母体肽的衍生物。其不包括如本文定义的天然GLP-1。特别是，术语“GLP-1衍生物”不包括胰高血糖素(1-29)、GLP-1 (1-37)和GLP-2 (1-33)、人GLP-1 (7-37))、人GLP-1 (7-36)NH2、毒蜥外泌肽-3和毒蜥外泌肽-4。
在具体的实施方案中，术语“GLP-1衍生物”或“GLP-1的衍生物”指的是选自人GLP-1 (7-37)或GLP-1 (7-36)NH2或其类似物的母体肽的衍生物。
在具体的实施方案中，本文使用的术语“GLP-1衍生物”或“GLP-1的衍生物”指的是选自GLP-1类似物的母体肽的衍生物，其中所述类似物与参照的天然GLP-1相比较，或者特别是与人GLP-1-(7-36)NH2或GLP-1 (7-37)相比较，或者特别是与人GLP-1 (7-37)相比较，包含最多17个氨基酸修饰。在一个实施方案中，特别是当与GLP-1 (7-37)相比较进行定义时，“GLP-1衍生物”不包括GLP-1 (7-36)NH2。
典型修饰为母体肽的酰胺、碳水化合物、烷基、酰基、酯、聚乙二醇(PEG)基团、唾液酸化(sialylation)基团、糖基化基团等。在一个实施方案中，母体肽为如以上定义的GLP-1类似物。
在具体的实施方案中，侧链具有至少10个碳原子、或者至少15、20、25、30、35或至少40个碳原子。在更具体的实施方案中，侧链可进一步包括至少5个杂原子，特别是O和N，例如至少7、9、10、12、15、17或至少20个杂原子，例如至少1、2或3个N-原子，和/或至少3、6、9、12或15个O-原子。
在一个实施方案中，术语“GLP-1衍生物”指的是酰化的GLP-1母体肽。在具体的实施方案中，术语“GLP-1衍生物”指的是酰化的GLP-1母体肽，其中所述母体肽选自GLP-1类似物，这种GLP-1类似物与参照的天然GLP-1相比较，或者特别是与人GLP-1-(7-36)NH2或GLP-1 (7-37)相比较，其中的母体肽选自含有最多17处氨基酸修饰的GLP-1类似物。
侧链可通过酰化共价附着于GLP-1母体肽的赖氨酸残基。另外或者替代性的结合化学包括烷基化、成酯或成酰胺，或者偶合于半胱氨酸残基，例如通过马来酰亚胺或卤代乙酰胺(例如溴-/氟-/碘-)偶合。
对于制备，在酰胺键形成下(该方法称为酰化)，侧链的活性酯共价连接于赖氨酸残基的氨基，优选地共价连接于其ε氨基。
优选的侧链包括例如脂肪酸和脂肪二酸。术语脂肪酸指的是具有4-28个碳原子的脂肪族单羧酸。脂肪酸可为分支或未分支的。脂肪酸优选地为偶数的。脂肪酸可为饱和或不饱和的。术语脂肪二酸指的是如以上定义的脂肪酸，但是在ω位具有另外的羧酸基。因此，脂肪二酸为二羧酸。
在具体的实施方案中，侧链为具有10-20个碳原子，和优选地为具有14-20或16-18个碳原子，任选地具有间隔基的脂肪酸。
在具体的实施方案中，侧链为化学式1的脂肪酸：HOOC(CH2)mCO，其中m为8-18的整数，任选地具有连接基团。在具体的实施方案中，m为12-18或14-16的整数。
在具体的实施方案中，侧链选自HOOC(CH2)14CO-、HOOC(CH2)16CO-、HOOC(CH2)22CO-、CH3(CH2)14CO-、CH3(CH2)16CO-和CH3(CH2)18CO-。
在一个实施方案中，术语“GLP-1衍生物”包括或者指的是单酰化的GLP-1母体肽，即仅包含一个如以上定义的酰化的GLP-1母体肽。
在具体的实施方案中，侧链为其酸基优选地通过间隔基与GLP-1化合物中的赖氨酸残基的ε氨基形成酰胺键的脂肪酸或脂肪二酸。在一个实施方案中，所述赖氨酸残基为Lys26，尤其是当母体肽为人GLP-1 (7-37)、GLP-1 (7-36)NH2或GLP-1类似物时。
在具体的实施方案中，侧链通过连接基团附着于母体肽。在具体的实施方案中，连接基团包括γ-谷氨酸(γ-Glu)和/或1、2或3个OEG分子。在γGlu中，氨基酸谷氨酸的γ羧基用于连接于另一个连接基团元件，或者连接于赖氨酸的ε-氨基。OEG分子也称为8-氨基-3,6-二氧杂辛酸的二基，和/或其可用化学式2表示：-NH-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-CO-。
连接基团可包含一个或多个γGlu，和/或一个或多个OEG。更具体地讲，γGlu和OEG连接基团元件可被独立地使用p次，其中p为0或1-3范围内的整数。优选的连接基团的实例为γGlu、γGlu-2xOEG和γGlu-3xOEG，其中在所有的情况中，Glu的α-氨基与延长部分的羧基形成酰胺键。
在具体的实施方案中，GLP-1衍生物为GLP-1类似物的衍生物，其与人GLP-1 (7-37)、GLP-1 (7-36)NH2相比较，包含Arg34取代或Arg34和Aib8取代，并且其包含附着于Lys26的侧链。在具体的实施方案中，所述侧链为如以上定义的脂肪酸，尤其是化学式1的脂肪酸，其中m为8-18的整数，任选地连接基团为γGlu。
在一个实施方案中，GLP-1衍生物如在专利申请WO 98/08871和WO 06/097537中那样定义，全部通过引用包括在本文中。单酰化的GLP-1衍生物的非限制性实例可在那些申请书中发现。
GLP-1衍生物的非限制性实例也包括：
- Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九烷酰氨基)甲基]环己烷羰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Imp7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽；
- Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8,Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽，也称为司美鲁肽(semaglutide)；
- Nε26-[(4S)-4-羧基-4-(十六烷酰氨基)丁酰基]-[Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽，也称为利拉鲁肽；
- Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基], Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰氨基] 丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽；
- Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[12-(3-羧基苯氧基)十二烷酰氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基],Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[12-(3-羧基苯氧基)十二烷酰氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[ Aib8,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽；
- 利西拉来；
- 阿必鲁泰；
- dulaglutide。
在具体的实施方案中，GLP-1衍生物为利拉鲁肽或为司美鲁肽。
天然GLP-1的化学修饰的衍生物例如可如在专利US 6451762或在Knudsen et. al. (2000) J Med Chem 43, 1664-1669中描述的那样制备。
二价金属的非限制性实例包括锌(Zn)、钙(Ca)、锰(Mn)或镁(Mg)。作为非限制性实例，锌的来源可为氯化锌、醋酸锌、硫酸锌或氧化锌。在这些锌源当中，至少醋酸锌使得能够易于制备溶液。二价金属在储存期间稳定组合物。其有助于使得破裂释放和相关的副作用减至最小。
聚阳离子型化合物的非限制性实例包括鱼精蛋白、壳聚糖、壳聚糖衍生物、聚赖氨酸或聚精氨酸。作为非限制性实例，鱼精蛋白可来自鱼精蛋白氯化物、醋酸鱼精蛋白、硫酸鱼精蛋白。聚阳离子型化合物有助于控制组合物的物理性质。其也有助于改善持续释放。
组合物的各种特征有利于优化组合物性质和优势。
在一个实施方案中，组合物中的GLP-1:二价金属的摩尔比为1:>2。这意味着组合物包含多于2个二价金属分子/每个GLP-1分子。在另一个实施方案中，组合物中的GLP-1:二价金属的摩尔比为1:≥2.1，或者具有1:>2.1或1:2.1。在另一个实施方案中，组合物中的GLP-1:二价金属的摩尔比为1:≥2.2，或者具有1:>2.2或1:2.2。在另一个实施方案中，GLP-1:二价金属的摩尔比在1:2.0和1:2.4之间、在1:2.1和1:2.4之间或在1:2.1-1:2.3之间。这些实施方案避免二价金属分子的过量。它们也有利地限制上清液中存在游离GLP-1和游离二价金属分子，尤其是当组合物以粒子或粒子的混悬液形式存在时。游离的二价金属分子否则可能产生不必要的组织反应。
以上比率与破裂释放和相关副作用例如注射部位反应的减少或显著减少有关。其也增加组合物以及GLP-1分子本身的化学和物理稳定性。其也有助于控制和增加GLP-1化合物在注射到体内后的持续释放以及有关的延长作用。
在一个实施方案中，组合物中的GLP-1:聚阳离子型化合物的摩尔比为1:>0.01。在另一个实施方案中，GLP-1:聚阳离子型化合物的摩尔比为1:0.01-1、1:>0.10、1:>0.11、1:≥0.11、1:≥0.12、1:>0.12、1:0.12-0.15、1:≥0.13、1:>0.13、1:0.13-0.15、1:1.13、1:0.14-1:0.15、1:0.14或1:0.15。这些实施方案有利地限制上清液中存在游离的聚阳离子型化合物，尤其是当组合物以粒子或粒子的混悬液形式存在时。
在一个实施方案中，本发明的组合物包含最多100 mg/mL或0.1-100 mg/mL之间浓度的GLP-1化合物。在一个实施方案中，本发明的组合物包含35-45 mg/mL之间、37-43 mg/mL之间或40 mg/mL浓度的GLP-1化合物。例如，已在最终混悬液中得到包含最多40 mg/mL利拉鲁肽的组合物。这些浓度不仅而且尤其是关系到准备注射的最终组成。
在一个实施方案中，组合物为水性组合物。
在一个实施方案中，组合物以粒子，但还不是以混悬液的形式存在。
在一个实施方案中，本发明的药用组合物以粒子的混悬液的形式存在。
在一个实施方案中，其为粒子在水性媒介物中的混悬液。
作为进一步的优势，GLP-1化合物对本发明组合物中的化学和物理降解稳定。
在一个实施方案中，本发明的药用组合物以粒子的非水性混悬液的形式存在。非水性介质，作为非限制性实例，可为油例如MCT (中链甘油三酯)。组合物可以随时可用的形式存在，例如当粒子预混成为混悬液时，或者组合物可以在使用前需要混合的形式储存，即以仅为粒子但还不是以混悬液的形式存在。
在另一个实施方案中，本发明的药用组合物以粒子的混悬液的形式存在，其中粒子可被进一步掺入到至少一种可生物降解聚合物例如PLGA (聚乳酸-羟基乙酸共聚物)中，生成的组合作为球或棒存在。由粒子和至少一种可生物降解的聚合物两者组成的球，可或者被预混成为油例如MCT，并且从而即可待用，或者分开储存，即以仅为球但还不是以混悬液的形式存在。在后者的情况中，混合球与介质必须发生在使用之前。此外，所得到的球可与水性介质分开储存。在这种情况下，混合球与水性介质必须在使用之前不久发生，以避免可生物降解聚合物在给予之前降解。
在另一个实施方案中，本发明的药用组合物也可包含以下物质中的一种或几种：
- 张力调节剂(tonifier)或等渗剂，例如氯化钠、甘油、丙二醇、甘露醇、蔗糖、海藻糖；
- 缓冲剂，例如TRIS (三(羟甲基)氨基甲烷)、HEPES (4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸), GlyGly等，可能含有pH调节剂例如盐酸、氢氧化钠、乙酸等；
- 防腐剂，例如苯酚、间甲酚、苄醇等，及其混合物；
- 另外的稳定剂，例如氨基酸、表面活性剂等。
这些另外的组分对于水性组合物是尤其合适的。
在一个实施方案中，本发明的组合物具有4-8.2之间的pH。在另一个实施方案中，所述pH在7.2-8.2之间、在7.4-8.2之间、在7.4-7.9之间、在7.6-8.0之间或在7.7-7.9之间，或者所述pH为7.4、7.6、7.8、8.0或8.2。如果没有另外指定，在大约室温下，例如在20-26℃或23-25℃考虑pH值。
因此，可以获得易于通过细针注射，在给予后具有低的副作用和具有合适的持续释放分布的组合物。
在另一个实施方案中，Zn:GLP-1摩尔比不超过其中不是所有的锌被有效地掺入到组合物中的数值，尤其是在高pH值下，以避免形成氢氧化锌(Zn(OH)2)沉淀。这些氢氧化锌沉淀可在注射部位引起严重的组织反应。
本发明特别用作注射剂，例如(非限制性地)用于皮下、肌内或腹膜内给予途径。
在一个实施方案中，本发明的组合物使得能够在注射到体内(体内血浆分布)后定时释放GLP-1化合物多于24小时、多于72小时、最多3天、4天、5天、7天或者最多8天。
在另一个实施方案中，本发明的组合物使得能够在注射到体内(体内血浆分布)后定时释放GLP-1化合物多于7天、多于8天、多于9天、多于10天、多于14天、多于15天、多于20天、多于21天、多于29天、多于30天、多于31天、或者最多1个月。
具体地讲，本发明的非水性组合物或者包含可生物降解聚合物的组合物，或者两者，与仅来自水性组合物的GLP-1的释放分布相比较，可对GLP-1分子提供甚至更持久的释放分布。
在一个实施方案中，本发明的组合物当注射到目标体内时，呈现低的破裂释放。
在一个实施方案中，本发明的组合物当以混悬液的形式存在时，呈现低的沉降速度。例如，本发明的组合物在再悬浮后5分钟时，可具有高于80%的沉降百分数，例如90或95%。在5分钟时高于80%的沉降百分数意指该混悬液中的固体在这5分钟内沉降少于(混悬液的总高度的)20%。
在一个实施方案中，本发明的组合物易于通过比28G (标准规格)或30G规则壁针(walled needle)更细或相当的注射针，例如用给药强度(dose force)，即低于25N (牛顿)的压注力，以至少50 μL/秒的给药速率注射。
在一个实施方案中，本发明的组合物以粒子的混悬液的形式存在。确实，GLP-1化合物、二价金属和聚阳离子型化合物可聚集在一起并形成粒子。
本文使用的术语“粒子”意指固体材料复合物。在一个实施方案中，粒子包含GLP-1化合物、二价金属和聚阳离子型化合物。在一个实施方案中，粒子包含核芯和周围层。在一个实施方案中，所述核芯包含GLP-1化合物和二价金属，和所述层包含聚阳离子型化合物，该层存在于所述核芯的表面，围绕着该核芯。所述层覆盖在核芯的表面，并为粒子的一部分。形成周围层的聚阳离子型化合物附着到粒子的核芯表面。这有助于限制在上清液中存在游离的聚阳离子型化合物。具体地讲，术语“层”不指定为其中所述核芯被简单悬浮的组合物。
在另一个实施方案中，粒子的核芯由GLP-1化合物和二价金属组成。在另一个实施方案中，粒子的核芯不包含鱼精蛋白。这减少与混合GLP-1和鱼精蛋白有关的凝胶稠度形成。
在一个实施方案中，GLP-1和金属分子被共沉淀，并形成均匀的混合物，这种混合物可以无定形复合物的形式或以结晶复合物的形式存在。术语“均匀的”意指每一种组分均匀地分布于混合物中。二价金属减少从粒子出来的游离GLP-1在其被注射之前释放进入上清液中，即进入包含粒子的组合物中。(参见图1和实施例1)。这有助于使破裂释放和相关的副作用例如注射部位反应减至最小。聚阳离子型化合物有助于减少注射部位反应和增加持续释放。
在一个实施方案中，聚阳离子型化合物在GLP-1和二价金属混合物周围形成一个层。在一个实施方案中，该层覆盖混合物的表面的主要部分，使得仅有较小部分的混合物表面与外部环境直接接触。在另一个实施方案中，该层覆盖混合物的整个外表面，使得混合物的组分不与外部环境直接接触。在一个实施方案中，混合物和所述层形成粒子，并且所述周围层为粒子的外层。其改善二价金属和聚阳离子型化合物在组合物中的有效掺入，并减少在注射部位的组织学反应。在一个实施方案中，粒子具有低于200 μm的体积径。本文使用的术语“直径”指定为整个粒子的直径。在包含本发明粒子的组合物的情况下，“直径”指定为所有或一定比例的粒子的平均直径。在一个实施方案中，至少50%的本发明粒子具有小于60 μm的体积径。在一个实施方案中，50%的本发明粒子具有小于40 μm的体积径。在一个实施方案中，50%的本发明粒子具有在5-35 μm范围内的体积径。包括体积径的粒度分布可使用来自Sympatec的Helos粒子分析仪测定，这种粒子分析仪使用激光衍射传感器。
通过精蛋白锌滴定研究，已经可能测定二价金属以及聚阳离子型化合物的要求的最小或最佳浓度，以得到所有3种组分在组合物中的最有效掺入，这通过在上清液中以游离形式存在的每一种组分的量来反映，此为组合物稳定性的一个方面。
如在图1中显示的那样，pH影响赋予最佳组合物稳定性和随后的最佳有益性质的组分的摩尔比。例如，在室温和pH 7下，最小的1.3个锌每个GLP-1分子需要在组合物中没有以游离形式存在的GLP-1，并且在室温和pH 7.8下，多于2个锌每个GLP-1分子需要完全防止游离的GLP-1释放进入上清液中。在1:2.1-1:2.2之间，或者1:2.1或1:2.2的GLP-1:锌的摩尔比用于抵消可能在药用制剂中发生的pH偏差，确保在制剂储存期间的任何时间没有游离的GLP-1释放进入上清液中。
如在图2中显示的那样，在聚阳离子型化合物和GLP-1化合物之间的摩尔比影响组合物稳定性。如在图3中显示的那样，pH也产生影响。例如，在pH 7.8下，在0.11个鱼精蛋白分子每个利拉鲁肽分子时，获得良好的组合物稳定性以及鱼精蛋白在组合物中的有效掺入。0.13、0.14或0.15个聚阳离子型化合物每1个GLP-1化合物的摩尔比抵消组合物中的pH变化。
以下实施方案也为本发明的部分：
一种包含GLP-1化合物、二价金属和聚阳离子型化合物的组合物，其中：
1- GLP-1:二价金属的摩尔比为1:>2。
2- GLP-1化合物选自GLP-1类似物和GLP-1衍生物，并且GLP-1:二价金属的摩尔比为1:>2。
3- GLP-1化合物选自GLP-1类似物和GLP-1衍生物，并且GLP-1:二价金属的摩尔比为1:2.1-2.4。
4- GLP-1化合物选自GLP-1类似物和GLP-1衍生物，并且pH在7.4-8.0 或7.7-8.0之间。
5- GLP-1化合物选自GLP-1类似物和GLP-1衍生物，GLP-1:二价金属的摩尔比为1:2.1-2.4，并且pH在7.4-8.0之间或在7.4-7.9之间。
6- GLP-1化合物选自GLP-1类似物和GLP-1衍生物，GLP-1:二价金属的摩尔比为1:2.1-2.4，并且pH在7.4-8.0之间或在7.4-7.9之间，GLP-1化合物、二价金属和聚阳离子型化合物一起形成粒子。
7- GLP-1化合物选自GLP-1类似物和GLP-1衍生物，GLP-1:二价金属的摩尔比为1:2.1-2.4，并且pH在7.4-8.0之间或在7.4-7.9之间，GLP-1化合物、二价金属和聚阳离子型化合物形成粒子，所述粒子包含核芯和周围层，所述核芯包含GLP-1化合物和二价金属，和所述层包含聚阳离子型化合物。
8- GLP-1化合物选自GLP-1类似物和GLP-1衍生物，GLP-1:二价金属的摩尔比为1:2.1-2.4，并且pH在7.7-8.0之间或在7.7-7.9之间。
9- GLP-1:二价金属的摩尔比为1:>2，并且GLP-1:聚阳离子型化合物的摩尔比为1:0.01-1。
10- GLP-1:二价金属的摩尔比为1:2.1-2.4，并且GLP-1:聚阳离子型化合物的摩尔比为1:0.13-0.15。
11- GLP-1化合物选自GLP-1类似物和GLP-1衍生物，GLP-1:二价金属的摩尔比为1:2.1-2.4，并且GLP-1:聚阳离子型化合物的摩尔比为1:0.13-0.15。
12- GLP-1化合物选自GLP-1类似物和GLP-1衍生物，GLP-1:二价金属的摩尔比为1:2.1-2.4，GLP-1:聚阳离子型化合物的摩尔比为1:0.13-0.15，并且GLP-1化合物、二价金属和聚阳离子型化合物形成粒子。
13- GLP-1化合物选自GLP-1类似物和GLP-1衍生物，GLP-1:二价金属的摩尔比为1:2.1-2.4，GLP-1:聚阳离子型化合物的摩尔比为1:0.13-0.15，GLP-1化合物、二价金属和聚阳离子型化合物形成粒子，所述粒子包含核芯和周围层，所述核芯包含GLP-1化合物和二价金属，和所述层包含聚阳离子型化合物。
14- GLP-1化合物选自GLP-1类似物和GLP-1衍生物，GLP-1:二价金属的摩尔比为1:2.1-2.4，GLP-1:聚阳离子型化合物的摩尔比为1:0.13-0.15，并且组合物中的GLP-1浓度在35-45 mg/ml之间，或者为40 mg/ml。
15- GLP-1化合物选自GLP-1类似物和GLP-1衍生物，和pH在7.4-8.0或在7.7-8.0之间，并且GLP-1:聚阳离子型化合物的摩尔比为1:0.13-0.15。
16- GLP-1化合物选自GLP-1类似物和GLP-1衍生物，GLP-1:二价金属的摩尔比为1:2.1-2.4，和pH在7.4-8.0之间或在7.4-7.9之间，并且GLP-1:聚阳离子型化合物的摩尔比为1:0.13-0.15。
17- GLP-1化合物选自GLP-1类似物和GLP-1衍生物，GLP-1:二价金属的摩尔比为1:2.1-2.4，pH在7.4-8.0之间或在7.4-7.9之间，GLP-1:聚阳离子型化合物的摩尔比为1:0.13-0.15，并且组合物中的GLP-1浓度在35-45 mg/ml之间，或者为40 mg/ml。
18- GLP-1化合物选自GLP-1类似物和GLP-1衍生物，GLP-1:二价金属的摩尔比为1:2.1-2.4，和pH在7.7-8.0之间或在7.7-7.9之间，并且GLP-1:聚阳离子型化合物的摩尔比为1:0.13-0.15。
19- GLP-1化合物不包括人GLP-1 (7-36)NH2和胰高血糖素，或者不包括人GLP-1 (7-36)NH2、人GLP-1 (7-37)和胰高血糖素。
20- GLP-1化合物为GLP-1类似物或GLP-1衍生物，其中GLP-1类似物选自人GLP-1 (7-37)或GLP-1 (7-36)NH2的类似物，这种类似物与人GLP-1 (7-36)NH2或GLP-1 (7-37)相比较具有最多17个氨基酸修饰，和GLP-1衍生物选自人GLP-1 (7-37)、GLP-1 (7-36)NH2或其具有最多17个氨基酸修饰的类似物的衍生物。
21- GLP-1化合物为GLP-1衍生物。
22- GLP-1化合物为人GLP-1 (7-37)、GLP-1 (7-36)NH2或其具有最多17个氨基酸修饰的类似物的GLP-1衍生物。
23- GLP-1化合物为选自以下的GLP-1衍生物：酰胺化的母体肽、烷基化的母体肽、酰化的母体肽、酯化的母体肽、PEG化的母体肽和/或唾液酸化的(sialylated)母体肽，并且所述母体肽为人GLP-1 (7-37)、GLP-1 (7-36)NH2或其具有最多17个氨基酸修饰的类似物。
24- GLP-1化合物为选自酰化的GLP-1母体肽的GLP-1衍生物，所述母体肽为人GLP-1 (7-37)、GLP-1 (7-36)NH2或其具有最多17个氨基酸修饰的类似物，所述母体肽用选自具有4-28个碳原子的脂肪族一元羧酸或二羧酸的亲脂性取代基酰化。
25- GLP-1化合物为选自酰化的GLP-1母体肽的GLP-1衍生物，所述母体肽为人GLP-1 (7-37)、GLP-1 (7-36)NH2或其具有最多17个氨基酸修饰的类似物，所述母体肽用选自具有14-20个碳原子的脂肪族一元羧酸或二羧酸的亲脂性取代基酰化。
26- GLP-1化合物选自以下：利拉鲁肽、司美鲁肽、他司鲁泰、艾塞那肽(exenatide)、利西拉来、阿必鲁泰、dulaglutide、或者
Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九烷酰氨基)甲基]环己烷羰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Imp7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽或
Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基], Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰氨基] 丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Aib8,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽或
Nε26-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[12-(3-羧基苯氧基)十二烷酰氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基],Nε37-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[12-(3-羧基苯氧基)十二烷酰氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[ Aib8,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽。
27- 实施方案1-26中的任何一项，其中所述二价金属为锌和所述聚阳离子型化合物为鱼精蛋白。
为了清晰的原因，实施方案1-18中的任何一项与实施方案19-26中的任何一项的特定组合在此没有书面报告，但是应认为是本公开的部分。
同样地，实施方案27与实施方案1-18中的任何一项和与实施方案19-26中的任何一项的具体组合在此没有书面报告，但是应认为是本公开的部分。
28- GLP-1化合物为利拉鲁肽，所述二价金属为锌，和利拉鲁肽:锌的摩尔比为1:2.1-2.4。
29- GLP-1化合物为利拉鲁肽，所述二价金属为锌，并且利拉鲁肽:锌的摩尔比为1:>2，和组合物中的利拉鲁肽浓度在35-45 mg/ml之间，或者为40 mg/ml。
30- GLP-1化合物为利拉鲁肽，所述二价金属为锌，并且利拉鲁肽:锌的摩尔比为1:2.1-2.4，和组合物中的利拉鲁肽浓度为在35-45 mg/ml之间，或者为40 mg/ml。
31- GLP-1化合物为利拉鲁肽，所述二价金属为锌，并且利拉鲁肽:锌的摩尔比为1:2.1-2.4，或者为1:2.2，所述组合物具有pH≥7.7、pH≥7.8、pH在7.7-8.0之间、pH在7.7-7.9之间、pH为7.7、pH为7.8或pH为7.9。
32- GLP-1化合物为利拉鲁肽，所述聚阳离子型化合物为鱼精蛋白，并且利拉鲁肽:鱼精蛋白的摩尔比为1:0.13-0.15。
33- GLP-1化合物为利拉鲁肽，所述聚阳离子型化合物为鱼精蛋白，并且利拉鲁肽:鱼精蛋白的摩尔比为1:0.13-0.15，所述组合物具有pH≥7.7、pH≥7.8、pH在7.7-8.0之间、pH在7.7-7.9之间、pH为7.7、pH为7.8或pH为7.9。
34- GLP-1化合物为利拉鲁肽，所述聚阳离子型化合物为鱼精蛋白，并且利拉鲁肽:鱼精蛋白的摩尔比为1:0.11或1:>0.11，或者为1:≥0.11，所述组合物具有7.7的pH，或者pH≥7.7。
35- GLP-1化合物为利拉鲁肽，所述二价金属为锌，所述聚阳离子型化合物为鱼精蛋白，并且利拉鲁肽:锌:鱼精蛋白的摩尔比为1:2.1-2.4:0.13-0.15。
36- GLP-1化合物为利拉鲁肽，所述二价金属为锌，所述聚阳离子型化合物为鱼精蛋白，并且利拉鲁肽:锌:鱼精蛋白的摩尔比为1:2.1-2.4:0.13-0.15，所述组合物具有pH≥7.7、pH≥7.8、pH在7.7-8.0之间、pH在7.7-7.9之间、pH为7.7、pH为7.8或pH为7.9。
37- GLP-1化合物为利拉鲁肽，所述二价金属为锌，所述聚阳离子型化合物为鱼精蛋白，并且利拉鲁肽:锌:鱼精蛋白的摩尔比为1:2.2:0.13、1:2.2:0.14，或者为1:2.2:0.15。
38- GLP-1化合物为利拉鲁肽，所述二价金属为锌，所述聚阳离子型化合物为鱼精蛋白，并且利拉鲁肽:锌:鱼精蛋白的摩尔比为1:2.2:0.13、1:2.2:0.14，或者为1:2.2:0.15，所述组合物具有pH≥7.7、pH≥7.8、pH在7.7-8.0之间、pH在7.7-7.9之间、pH为7.7、pH为7.8或pH为7.9。
39- 实施方案28-38中的任何一项，其中所述组合物以粒子或者粒子的混悬液的形式存在，所述粒子包含GLP-1化合物、二价金属和聚阳离子型化合物。
40- 实施方案28-38中的任何一项，其中所述组合物以粒子或者粒子的混悬液的形式存在，所述粒子包含核芯和周围层，所述核芯包含GLP-1化合物和二价金属，和所述层包含聚阳离子型化合物。
41- GLP-1化合物为利拉鲁肽，所述二价金属为锌，并且利拉鲁肽:锌的摩尔比为1:2.1-2.4，所述组合物以粒子或者粒子的混悬液的形式存在，所述粒子包含核芯和周围层，所述核芯包含GLP-1化合物和二价金属，所述层包含聚阳离子型化合物，和所述粒子的核芯不包含聚阳离子型化合物。
在一方面，本发明涉及一种制备如以上定义的本发明组合物的方法。
在一个实施方案中，本发明的方法包括一个混合GLP-1化合物与二价金属的步骤，和一个向GLP-1化合物:金属混合物中加入聚阳离子型化合物的另外步骤。本发明人发现，这种两步法使得能够配制相当高浓度的GLP-1化合物，因此进一步改善这种组合物的持续释放。
在一个实施方案中，本发明的方法包括以下步骤：
a) 混合二价金属的水溶液(所述金属以盐的形式存在)与GLP-1化合物的水溶液；
b) 向自步骤a)得到的组合物中加入聚阳离子型化合物的水溶液(所述聚阳离子型化合物以盐的形式存在)和水性缓冲溶液，所述缓冲液优选地在加入聚阳离子型化合物之前加入。
在一个实施方案中，所述方法也包括步骤c)，其中向自步骤b)得到的组合物中加入水，以获得要求的最终浓度。
在一个实施方案中，对于步骤a)的目的，把GLP-1化合物溶解，以制备以合适浓度存在的储备液。GLP-1储备溶液的浓度可在30-90 mg/mL的范围内，具有约8-9的pH。制备二价金属的储备溶液，这种储备溶液具有可在0.5-1.0 M范围内的浓度，具有取决于平衡离子的5-7的pH。在醋酸锌的情况下，1 M溶液具有约6.6的pH值。
对于步骤a)的目的，储备溶液可直接混合，或者在混合之前预先稀释。它们在使用与适当的混合容器组合的磁力搅拌器或螺旋桨的剧烈搅动或搅拌下进行混合。另一种选择是使用本领域技术人员已知的静电混合器方法。在该混合步骤期间，二价金属和GLP-1化合物共沉淀。
在一个实施方案中，在混合步骤a)中，GLP-1化合物的水溶液被平面下(sub-surfacially)加入到金属盐的水溶液中，以避免形成块状，和/或GLP-1化合物的水溶液具有碱性pH，和金属盐的水溶液具有酸性pH。在一个实施方案中，GLP-1的水溶液的pH为约9.0。在一个实施方案中，金属盐的水溶液的pH为约6.6。
在一个实施方案中，在混合步骤a)中，金属盐溶液被加入到GLP-1溶液中。在另一个实施方案中，在混合步骤a)中，GLP-1溶液被加入到金属盐溶液中。该后一实施方案避免形成氢氧化锌的小的结晶粒子，尤其是当GLP-1化合物的水溶液具有碱性pH和金属盐的水溶液具有酸性pH时。
在一个实施方案中，在步骤a)的混合之后和在加入聚阳离子型化合物之前加入缓冲溶液，例如TRIS或含有小量氢氧化钠的TRIS的溶液，以获得最终制剂的pH。在利拉鲁肽溶液中单独使用氢氧化钠是不够的，并且发现制剂的pH通过放置而降低。在利拉鲁肽溶液中使用磷酸钠可导致在放置期间，于制剂中形成磷酸锌结晶。例如，通过在加入聚阳离子型化合物之前加入未调节的TRIS溶液至最终制剂浓度为25 mM，那么仅有最小限度的甚或没有必要进行最终pH的调节。
在一个实施方案中，对于步骤b)的目的，制备聚阳离子型化合物的盐的储备溶液。储备溶液的浓度可依所选择的聚阳离子型化合物的平衡离子而定为至少20 mg/mL。聚阳离子型化合物可自储备溶液或自预先稀释的储备溶液直接加入到含有无定形GLP-1:金属粒子的水性混悬液中。
在一个实施方案中，制备含有NaCl的聚阳离子型化合物的储备溶液。已经发现，通过在相关温度下加入NaCl，显著增加聚阳离子型化合物的溶解度。这使得能够储存和/或使用较高的浓度和降低所需要的聚阳离子型化合物储备溶液的体积。这使得对于GLP-1化合物储备溶液或金属盐的溶液可获得大得多的体积。从而，更易于控制包括GLP-1化合物的水溶液和金属盐的储备溶液的混合过程。因此，改善最终制剂的注射能力，尤其是在升高的温度下储存之后。例如，当加入相当于0.3 M浓度的氯化钠时，在21℃下可获得30-80 mg/mL硫酸鱼精蛋白储备溶液，和当加入相当于0.5 M浓度的氯化钠时，在21℃下可获得30-80 mg/mL硫酸鱼精蛋白储备溶液。
如以上提及的那样在步骤a)的混合之后和在加入聚阳离子型化合物之前加入缓冲溶液，也使得能够调节以上提及的储备溶液的混合物的pH。通过仔细选择缓冲剂和氢氧化钠的量，可能避免在加入聚阳离子型化合物之后最终调节pH。从而，通过不必以无菌方式获取混悬液的等分试样，测量pH和通过加入氢氧化钠和/或合适的酸直到达到目标pH来有效地调节pH，更易于成功实施无菌过程。
在一个实施方案中，加入其它赋形剂。例如等渗剂，例如甘油或氯化钠，用于获得与血清等同的克分子渗透压浓度(isoosmolarity)。等渗剂不需作为最后的赋形剂加入。其可在加入到金属盐溶液之前便利地被加入到例如GLP-1溶液中。
通过选择合适的喷雾干燥法，也可得到本发明的组合物。所生成的GLP-1-二价金属-聚阳离子型化合物喷雾干燥的组合物可再次悬浮于水或非水性媒介物中。
因此，在另一个实施方案中，本发明的方法包括以下步骤：
a) 制备包含二价金属和GLP-1化合物的组合物；
b) 喷雾干燥步骤a)的组合物，以形成粉末；
c) 把自步骤b)得到的粉末再次悬浮于水性介质或非水性介质中；
d) 向自步骤c)得到的混悬液中加入聚阳离子型化合物的盐的和缓冲剂的溶液。
以下注释适用于以上方法和适用于以下方法。
步骤a)的制备象以上描述的混合步骤a)那样操作。
对于步骤b)的目的，喷雾干燥法为本领域技术人员已知的。获得优化的粒度分布。
为了步骤c)的目的，水性介质可为本领域技术人员已知的合适的等渗介质，和非水性介质可为本领域技术人员已知的药学上可接受的油。
当要求最终水性制剂时，应用在步骤d)加入缓冲剂和聚阳离子型化合物。也可喷雾干燥GLP-1:二价金属粒子(不含鱼精蛋白)和具有存在于水性再悬浮介质中的鱼精蛋白。
在另一个实施方案中，当要求非水性组合物时，在步骤b)的喷雾干燥期间，而不是向自步骤c)得到的混悬液中进行步骤d)的加入聚阳离子型化合物的盐的和缓冲剂的溶液。当在步骤b)的喷雾干燥期间加入时，聚阳离子型化合物作为溶液加入。
在一个实施方案中，方法在无菌条件下操作。
在另一个实施方案中，本发明的方法包括以下步骤：
a) 制备包含二价金属和GLP-1化合物的组合物；
b) 向步骤a)的组合物中加入聚阳离子型化合物的盐的溶液；
c) 喷雾干燥步骤b)的组合物，以形成粉末；
d) 把自步骤b)得到的粉末再次悬浮于水性介质或非水性介质中；
e) 向自步骤d)得到的混悬液中加入缓冲剂。
在另一个实施方案中，方法包括以下步骤：
a) 制备包含二价金属和GLP-1化合物的组合物；
b) 高压均化和/或超声处理步骤a)的组合物；
c) 向步骤b)的组合物中加入聚阳离子型化合物的盐的水溶液和缓冲剂的水溶液。
当药用组合物为粒子的非水性混悬液时，粒子优选地通过分离和干燥自水性混悬液得到，或者通过合适的喷雾干燥制备。
当药用组合物为粒子的水性混悬液时，粒子优选地无需分离而使用，或者通过合适的喷雾干燥制备。
所生成的组合物的药代动力学和药效学性质可通过动物或临床研究来评价。组合物的释放特性也可通过合适的体外释放研究来评价。
所生成的组合物的化学和物理稳定性可通过实施标准稳定性研究、使用适合于表征GLP-1化合物或所选择的赋形剂以及作为整体的组合物的相关分析方法进行评价。
在另一方面，本发明涉及通过以上描述的方法得到的组合物。
在另一方面，本发明涉及用作药物的如以上描述的药用组合物。
在另一方面，本发明涉及用作代谢疾病治疗的如以上描述的药用组合物。代谢疾病的非限制性实例包括糖尿病和肥胖症。
在另一方面，本发明涉及用作药物的如以上描述的药用组合物，这种组合物具有低于每天(24小时)一次和最多每周(7天)一次、每周2次或低于每周2次、每周3次或以下、每周4次或以下、每周5次或以下、或者每周6次或以下的给予频率。
在一个实施方案中，其通过低于每天(24小时)一次和最多每周(7天)一次、每周2次或低于每周2次、每周3次或以下、每周4次或以下、每周5次或以下、或者每周6次或以下注射给予，用于治疗糖尿病。
在一个实施方案中，其通过每6天一次、或每5天一次、或每4天一次、或每3天一次、或每2天一次、或少于每1天一次的频率注射给予，用于治疗糖尿病。
在一个实施方案中，其通过每2-3天一次、每3-4天一次、每4-5天一次、每5-6天一次、每6-7天一次、每5-7天一次、每4-7天一次、每3-7天一次或每2-7天一次注射给予，用于治疗糖尿病。
在一个实施方案中，给予频率为低于每周(7天)一次、低于每月一次、或者最多每月(28、29、30或31天)一次、每月2次或低于每月2次、每月3次或以下、每月4次或以下或者每月5次或以下。
在一个实施方案中，其通过低于每周(7天)一次、低于每月一次、或者最多每月(28、29、30或31天)一次、每月2次或低于每月2次、每月3次或以下、每月4次或以下或者每月5次或以下注射给予，用于治疗，尤其是糖尿病的治疗。
在一个实施方案中，其通过每27-31天一次、或每22-27天一次、或每19-21天一次、或每15-20天一次、或每12-15天一次、或每8-12天一次、或少于每周一次的频率注射给予，用于治疗，尤其是糖尿病的治疗。
在一个实施方案中，其通过每27-31天一次、或每22-27天一次、或每19-21天一次、或每15-20天一次、或每12-15天一次、或每8-12天一次、或少于每周一次的频率注射给予，用于治疗，尤其是糖尿病的治疗。
实施例
(a) 本发明的药用组合物：
在一个实施方案中，本发明的药用组合物包含：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
这种药用组合物呈现以下有益性质：
- 在猪模型中持续释放PK-血浆分布，具有利拉鲁肽的最小破裂释放；
- 在大鼠模型的最小组胺释放；
- 如通过猪的组织学研究显示的可接受的低组织反应；
- 良好的化学稳定性；
- 可接受的物理悬浮稳定性；
- 在上清液中没有利拉鲁肽：比0.1%少得多的总利拉鲁肽浓度；
- 在上清液中的最低锌和鱼精蛋白；
- 可通过30G TW针以可接受的给药速率注射到气道或皮下组织中。
(b) 本发明的方法：
把2.35 ml的0.5 M Zn(OAc)2溶液和5.0 ml的0.3 M NaCl溶液加入到含有磁力搅拌针的100 ml烧杯中。伴随重型搅动下，通过表面下的薄插管加入25 ml的80 mg/ml利拉鲁肽水溶液。在搅动5分钟后，加入625 μl的2 M TRIS溶液(三(羟甲基)氨基甲烷)和100 μl的1 M NaOH。在进一步搅动10分钟后，加入8.4 ml的硫酸鱼精蛋白在0.3 M NaCl中的50 mg/ml溶液。最后适量加入水(以足够量)，至制剂体积为50 ml。利拉鲁肽:锌:鱼精蛋白最终摩尔比为1:2.2:0.15。
最终制剂的pH为7.7-7.9。
(c) 本发明的方法：
把2.26克利拉鲁肽(88.4%蛋白)在23℃下溶解于22 ml水中，并加入1.20 ml 3 M NaCl，且把溶液经过滤灭菌。把1175 μl 1 M醋酸锌与1.0 ml水混合，经过滤灭菌，并加入到预先称重的配备磁力搅拌针的100 ml无菌硼硅酸盐瓶(BlueCap, Duran®)中。在剧烈搅动(约400 rpm)下，在表面以下瓶壁处，通过长23G插管尽可能快地向锌溶液中加入利拉鲁肽溶液。在进一步搅动2分钟后，加入1250 μl的无菌1 M TRIS溶液，随后加入20 ml的无菌2%硫酸鱼精蛋白溶液。加入无菌水，直到制剂重量为50克，并把混悬液缓慢搅动1小时。用2 M NaOH把pH最终调节至7.8。把瓶密封，并在5℃下放置过夜。第二天早上在23℃下检查pH，并且如果必要再次调节至7.8。然后把混悬液填充到注射笔(Penfill®药筒)中。
利拉鲁肽:锌:鱼精蛋白的最终摩尔比为1:2.2:0.14。
(d) 在各种pH值下的利拉鲁肽:锌的摩尔比的优化：
已经发现利拉鲁肽自含有锌离子的溶液定量沉淀。图1显示对于锌:利拉鲁肽摩尔比(x-轴)的增长值和各种pH值，以每mL上清液的利拉鲁肽mg表示的游离利拉鲁肽的浓度(y-轴)。低浓度的游离利拉鲁肽与该化合物在组合物中的有效掺入、组合物的高稳定性以及包括持续释放、注射能力和副作用的其它益处有关。
在该实验中，以12.5 mM tris缓冲液制备利拉鲁肽的储备溶液，并且含有50 mM利拉鲁肽。制备醋酸锌储备溶液(213.2 mM)。
对于每一个样品，把合适量的醋酸锌储备溶液加入到0.4 mL的利拉鲁肽储备溶液中。向每一个样品加入MilliQ，以达到最终体积为0.5 mL。在whirli-混合后，把pH调节至7.8、8.0或8.2。在pH调节后，把样品再一次whirli-混合。在粒子沉降后，抽取上清液，离心(15.000 G 15分钟)，并经UV-光谱分析上清液中的利拉鲁肽含量。
在图1中报道的结果显示，游离利拉鲁肽的浓度取决于锌:利拉鲁肽的摩尔比。在pH 7.8，需要最小摩尔比2.1:1，以得到在上清液中没有游离的利拉鲁肽，即100%的利拉鲁肽被沉淀。在pH 8.0，最小摩尔比为2.1-2.2:1，并且在pH 8.2，最小摩尔比为>3:1。在pH 7.0，得到锌与沉淀的100%利拉鲁肽的最小摩尔比为1.3 (数据未报道)。
(e) 利拉鲁肽:鱼精蛋白的摩尔比的优化：
用锌:利拉鲁肽摩尔比2.2:1作为设定值，研究优化组合物性质的鱼精蛋白的摩尔比。鱼精蛋白增加持续释放。
在该实验中，制备组合物以包含10 mM的利拉鲁肽、22 mM的ZnCl2 (在共沉淀中以Zn2+的形式存在)，这意味着锌:利拉鲁肽摩尔比为2.2:1。在25℃下，最终混悬液的pH为7.8。
因此，把相当于1.875克利拉鲁肽(相当于0.5摩尔)的一定量的利拉鲁肽散装原料溶于30 mL水中。过滤后，在剧烈搅拌下，把5.5 ml的0.2 M ZnCl2加入到含有利拉鲁肽的滤液中。然后，加入1 ml 的1 M Tris缓冲液(pH 7.8)。之后，通过加入约10 µl的1 M NaOH把pH自pH 7.5调节至7.8。在8个容器的每一个中，转移生成的混悬液中的10%。在剧烈搅拌下，加入特定部分的18 mM鱼精蛋白氯化物溶液。
第一个容器接受0.10 mL的18 mM鱼精蛋白氯化物溶液，随后向第二个容器加入0.2 mL，以向最后容器(8号)加入0.8 mL结束。向8个容器的每一个加入水，以得到总计5.0克的混悬液。在储存1小时后，自每一个容器抽取约1 mL，并以高速离心10分钟。自每一个容器抽取一部分澄明的上清液，并经标准液相色谱法测量游离利拉鲁肽和鱼精蛋白的量。
图2显示对于在pH 7.8和25℃下增加加入到粒子中的以mM表示的鱼精蛋白的浓度(x-轴)，溶液(即上清液)中以mM表示的游离鱼精蛋白的浓度(y-轴左侧)和游离利拉鲁肽的浓度(y-轴右侧)。低浓度的游离利拉鲁肽与化合物在组合物中的有效掺入、组合物的高稳定性以及包括持续释放、注射能力和副作用的其它益处有关。
在图2中报道的结果显示，结合于组合物的利拉鲁肽和锌的最大量的鱼精蛋白，即有效掺入到组合物中的最大量的鱼精蛋白，为每摩尔利拉鲁肽0.1摩尔鱼精蛋白。高于这个比率，在上清液中存在游离形式的鱼精蛋白。加入到混悬液中的鱼精蛋白的量不影响游离利拉鲁肽的增溶作用。
为了确保利拉鲁肽的足够持续释放，稍微过量的鱼精蛋白是便利的。因此选择0.13、0.14或0.15摩尔鱼精蛋白-1摩尔利拉鲁肽的比率。
对于pH 7.8 或7.7-7.9，选择1:2.1:0.13或1:2.2:0.13、1:2.1:0.14 或1:2.2:0.14或1:2.1:0.15或1:2.2:0.15的利拉鲁肽:锌:鱼精蛋白的摩尔比。
(f) 具有1:2.2:0.14的利拉鲁肽:锌:鱼精蛋白的摩尔比的组合物的pH值的优化
在此，在具有不同pH值的组合物中测定溶液中剩余的游离鱼精蛋白的量。
在该实验中，制备组合物，以包含10.7 mM的利拉鲁肽、23.5 mM的ZnCl2 (在共沉淀中以Zn2+的形式存在)、1.5 mM硫酸鱼精蛋白、40 mM TRIS/HCl、60 mM NaCl，使得利拉鲁肽:锌:鱼精蛋白的摩尔比为1:2.2:0.14。在23℃下，通过适当调节最终pH，最终混悬液的pH被测试在7-8的范围内。关于该实验的其它细节与实施例(e)中的方法类似。对于每一个测试的pH，经标准液相色谱法测量上清液中的游离利拉鲁肽和游离鱼精蛋白两者。
图3显示对于增加pH值，溶液(即上清液)中以mM表示的游离鱼精蛋白的浓度(y-轴左侧)和游离利拉鲁肽的浓度(y-轴右侧)。低浓度的游离利拉鲁肽和游离鱼精蛋白与组合物的高稳定性以及包括改善的持续释放、注射能力和副作用的其它益处有关。
在图3中报道的结果显示，在pH 7.7-7.9下，在上清液中发现最小浓度的游离鱼精蛋白。因此选择7.7-7.9或7.8的pH-值。
(g) 利拉鲁肽浓度：
药代动力学研究(数据未报道)已经显示，具有40 mg/ml (10.7 mM)利拉鲁肽浓度的依据本发明的制剂足以持续7天在血流中获得可接受的水平的利拉鲁肽。
(h) 用于利拉鲁肽-锌-鱼精蛋白混悬液的制备方法的合适的赋形剂储备溶液：
90 mg/ml利拉鲁肽　　　　　　　1 M醋酸锌
1 M 三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)　 20 mg/ml硫酸鱼精蛋白
3 M NaCl (等渗剂)　　　　　　　2 N NaOH (pH调节)
这些溶液为无菌的，并且适用于制备在实施例(c)中给出的制剂的每周一次利拉鲁肽混悬液。
尽管本发明的某些特征已经在本文进行说明和描述，现在对本领域的普通技术人员而言，将发生许多修饰、取代、变化和等价物。因此，应该理解，附加的权利要求打算包括落入本发明的真实精神范围内的所有这样的修饰和变化。

Claims (15)

1. 包含GLP-1化合物、二价金属和聚阳离子型化合物的组合物，其中GLP-1:二价金属的摩尔比为1:>2，并且GLP-1化合物选自GLP-1类似物或GLP-1衍生物。
2. 依据权利要求1的组合物，其中GLP-1:二价金属的摩尔比为1:≥2.1。
3. 依据权利要求2的组合物，其中GLP-1:二价金属的摩尔比为1:2.1或者为 1:>2.1或者为1:≥2.2或者为1:2.2或者为1:>2.2。
4. 依据权利要求1的组合物，其中GLP-1:二价金属的摩尔比在1:2.0-1:2.4之间、在1:2.1-1:2.4之间或者在1:2.1-1:2.3之间或者在1:2.2-1:2.3之间。
5. 依据前述权利要求中任何一项的组合物，其中GLP-1化合物:聚阳离子型化合物的摩尔比为1:>0.10、1:>0.11、1:≥0.11、1:≥0.12、1:>0.12、1:0.12-1:0.15、1:≥0.13、1:>0.13、1:0.13-0.15、1:0.13、1:0.14-1:0.15、1:0.14或1:0.15。
6. 依据前述权利要求中任何一项的组合物，其中GLP-1:二价金属:聚阳离子型化合物的摩尔比为1:>2.0:>0.10或者为1:≥2.1:≥0.11或者为1:≥2.1:0.13-0.15或者为1:2.2:0.13-0.15。
7. 依据前述权利要求中任何一项的组合物，其中GLP-1化合物为与参照的天然GLP-1相比较具有最多17个氨基酸修饰的GLP-1类似物。
8. 依据前述权利要求中任何一项的组合物，其中GLP-1化合物为选自以下的GLP-1衍生物：酰胺化、烷基化、酰化、酯化、PEG化、唾液酸化和/或糖基化的母体肽，所述母体肽选自天然GLP-1或GLP-1类似物。
9. 依据前述权利要求中任何一项的组合物，其中所述二价金属选自锌(Zn)、钙(Ca)、锰(Mn)或镁(Mg)。
10. 依据前述权利要求中任何一项的组合物，其中所述聚阳离子型化合物选自鱼精蛋白、壳聚糖、壳聚糖衍生物、聚赖氨酸和聚精氨酸。
11. 依据权利要求6-9中任何一项的组合物，其中GLP-1化合物为利拉鲁肽，所述二价金属为锌，所述聚阳离子型化合物为鱼精蛋白，并且GLP-1:二价金属:聚阳离子型化合物的摩尔比为1:>2.0:>0.10或者为1:≥2.1:≥0.11或者为1:≥2.1:0.13-0.15或者为1:2.2:0.13-0.15。
12. 依据前述权利要求中任何一项的组合物，其中pH包含在4-8.2之间。
13. 依据权利要求11的组合物，其中pH被包括在7.2-8.2之间、在7.4-8.2之间、在7.4-7.9之间、在7.6-8.0之间或在7.7-7.9之间，或者所述pH 为7.4、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1或8.2。
14. 用于制备如在前述权利要求的任何一项中定义的组合物的方法，所述方法包括一个混合GLP-1化合物的溶液与二价金属的溶液的步骤，和一个向GLP-1化合物:金属混合物中加入聚阳离子型化合物的溶液的另外步骤。
15. 用作药物的权利要求1-13中任何一项的组合物。
CN2012800058618A 2011-01-19 2012-01-19 Glp-1组合物 Pending CN103298457A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11151455.0 2011-01-19
EP11151455 2011-01-19
US201161436785P 2011-01-27 2011-01-27
US61/436,785 2011-01-27
PCT/EP2012/050784 WO2012098187A1 (en) 2011-01-19 2012-01-19 Glp-1 compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103298457A true CN103298457A (zh) 2013-09-11

Family

ID=43926917

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2012800058618A Pending CN103298457A (zh) 2011-01-19 2012-01-19 Glp-1组合物

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20140045754A1 (zh)
EP (1) EP2665469A1 (zh)
JP (1) JP2014502984A (zh)
CN (1) CN103298457A (zh)
WO (1) WO2012098187A1 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK3006045T3 (en) * 2014-10-07 2017-07-17 Cyprumed Gmbh Pharmaceutical formulations for oral administration of peptide or protein drugs
DK3244878T3 (da) 2015-01-12 2022-10-17 Enteris Biopharma Inc Faste orale sammensætningsformer
CA3082033A1 (en) 2017-08-24 2019-02-28 Novo Nordisk A\S Glp-1 compositions and uses thereof
KR20240034761A (ko) * 2021-06-23 2024-03-14 4무빙 바이오테크 Glp-1r 효능제를 포함하는 약제학적 조성물
EP4108252A1 (en) * 2021-06-23 2022-12-28 4Moving Biotech Pharmaceutical compositions comprising glp-1r agonists
KR20240126450A (ko) 2021-11-10 2024-08-20 아이투오 테라퓨틱스, 인코포레이티드 이온성 액체 조성물

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995005848A1 (en) * 1993-08-24 1995-03-02 Novo Nordisk A/S Protracted glp-1
CN1106698A (zh) * 1993-04-07 1995-08-16 美国辉瑞有限公司 肽的延长释放

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE356830T1 (de) 1996-08-30 2007-04-15 Novo Nordisk As Glp-1 derivate
US6451762B1 (en) 1997-10-24 2002-09-17 Novo Nordisk A/S Aggregates of human insulin derivatives
EP1542712A2 (en) 2001-06-01 2005-06-22 Eli Lilly And Company Glp-1 formulations with protracted time action
AU2005337493A1 (en) * 2004-12-22 2007-04-26 Centocor, Inc. GLP-1 agonists, compositions, methods and uses
TWI372629B (en) 2005-03-18 2012-09-21 Novo Nordisk As Acylated glp-1 compounds
GB0607153D0 (en) * 2006-04-10 2006-05-17 Prosidion Ltd Therapeutic Method
MX2009011123A (es) * 2007-04-23 2009-11-02 Intarcia Therapeutics Inc Formulaciones de suspensiones de peptidos insulinotropicos y sus usos.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1106698A (zh) * 1993-04-07 1995-08-16 美国辉瑞有限公司 肽的延长释放
WO1995005848A1 (en) * 1993-08-24 1995-03-02 Novo Nordisk A/S Protracted glp-1

Also Published As

Publication number Publication date
EP2665469A1 (en) 2013-11-27
US20140045754A1 (en) 2014-02-13
JP2014502984A (ja) 2014-02-06
WO2012098187A1 (en) 2012-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6685343B2 (ja) 持続型インスリン分泌性ペプチド結合体の液状製剤
EP2665470A1 (en) Glp-1 particles and compositions
JP7077237B2 (ja) グルカゴン受容体選択的ポリペプチド及びその使用方法
KR101772372B1 (ko) Ｇｌｐ-1 효능제 및 메티오닌을 포함하는 약제학적 조성물
JP5241849B2 (ja) インスリン及びインスリン分泌性ペプチドを含む薬学的組成物
US9198971B2 (en) Injectable solution at pH 7 comprising at least one basal insulin the pI of which is between 5.8 and 8.5 and a substituted co-polyamino acid
AU2003208945B2 (en) Method for administering GLP-1 molecules
US20030069182A1 (en) Protein formulations
CN103298457A (zh) Glp-1组合物
JP2002524514A (ja) タンパク質製剤
EP4096702A1 (en) Compositions comprising at least an amylin receptor agonist and a glp-1 receptor agonist
TW201113032A (en) Slow-acting insulin preparations
WO2021136303A1 (zh) 长效glp-1化合物
US10441665B2 (en) Liquid formulation of long acting insulinotropic peptide conjugate
CA3231402A1 (en) Process for formulating compositions comprising glucagon-like-peptide-2 (glp-2) analogues
AU2013368990B2 (en) Pharmaceutical composition
HK1204565B (zh) 長效促胰島素分泌肽綴合物的液體製劑

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20130911