[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CN103288756B - 一种喹唑啉中间体的甲醇溶剂合物及其制备方法 - Google Patents

一种喹唑啉中间体的甲醇溶剂合物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103288756B
CN103288756B CN201210049553.7A CN201210049553A CN103288756B CN 103288756 B CN103288756 B CN 103288756B CN 201210049553 A CN201210049553 A CN 201210049553A CN 103288756 B CN103288756 B CN 103288756B
Authority
CN
China
Prior art keywords
preparation
methanol solvate
hours
suitable solvents
methanol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201210049553.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103288756A (zh
Inventor
黄伟
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hainan Simcere Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Jiangsu Simcere Pharmaceutical R&D Co Ltd
Jiangsu Simcere Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Simcere Pharmaceutical R&D Co Ltd, Jiangsu Simcere Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Jiangsu Simcere Pharmaceutical R&D Co Ltd
Priority to CN201210049553.7A priority Critical patent/CN103288756B/zh
Publication of CN103288756A publication Critical patent/CN103288756A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103288756B publication Critical patent/CN103288756B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了式I所示一种喹唑啉中间体的甲醇溶剂合物及其制备方法。本发明的甲醇溶剂合物纯度高、稳定性好、易于操作和保存；且制备方法简单可靠，适宜工业上实施。

Description

一种喹唑啉中间体的甲醇溶剂合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种喹唑啉中间体的甲醇溶剂合物及其制备方法。
背景技术
喹唑啉骨架是一类重要的杂环结构，具有广泛的生物活性，特别是应用于许多小分子抗肿瘤药物中。化合物I是合成一类新颖的小分子激酶抑制剂的重要中间体。在以往的文献报道中，该化合物的精制、纯化、保存以及用于后续反应得到高纯度的化合物II都存在诸多困难。众所周知，在化学合成工艺中，尤其在工业制造方法中，较好的是用某一种方法生产的化合物都是具有高纯度或者能够分离并精制成为一种容易操作的结晶形式。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服了现有式I化合物——一种喹唑啉中间体的精制、纯化、保存困难的缺陷，提供一种喹唑啉中间体的甲醇溶剂合物，其为结晶性化合物，易保存、易操作、稳定性好、纯度高；且制备方法简单可靠，适宜工业上实施。
一种喹唑啉中间体I的化学结构式如下：
。
本发明中，所述的甲醇溶剂合物的甲醇含量为1mol/mol式I化合物。
本发明的甲醇溶剂合物的制备方法为：溶解温度下将化合物I溶解于可溶性溶剂中，
向其中加入甲醇，搅拌下降温至析出温度，析出甲醇溶剂合物。
其中，可溶性溶剂指能溶解化合物I的有机溶剂，较佳的为乙酸乙酯、二氯甲烷、二甲基甲酰胺（DMF）、丙酮、氯仿中的一种或多种；更佳的为二氯甲烷或DMF；
所述甲醇的用量随其对化合物的溶解性不同而有所变化，以使甲醇溶剂合物析出为准，通常的用量为可溶性溶剂体积的0.1~10倍，较佳的为0.1~5倍，更佳的为0.1~2倍；
所述的溶解温度为5~50℃，较佳的为20~40℃，更佳的为30~40℃；
所述的析出温度为5~30℃，较佳的为5~20℃，更佳的为10~20℃；
所述的搅拌时间为12小时~72小时，较佳的为24小时~72小时，更佳的为24小时~48小时。
较佳的，还可以将析出的甲醇溶剂合物再进行重结晶，操作同前述。
本发明所有试剂均市售可得。
本发明的积极进步效果在于首次提供了一种喹唑啉中间体I的甲醇溶剂合物，其为结晶性化合物，易保存、易操作、稳定性好、纯度高；且制备方法简单可靠，适宜工业上实施。
附图说明
图1为实施例7的甲醇溶剂合物的单晶X-ray衍射图，采用BRUKER SMART APEX-CCD已测定。测定条件为：MoKa，λ = 0.71073 Å，室温。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明不受其限制。
实施例 1
一种喹唑啉中间体I的制备方法分两步合成，其反应通式如下：
。
第一步：（ 4- （ 6- 苄氧基 -7- 甲氧基喹唑啉 -4- 基）氧基） -3- 氟苯胺（Ⅲ）的制备
向反应瓶中加入6-苄氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉（10.0 g, 1 eq）、4-氨基-2-氟苯酚（4.65 g, 1.1 eq）、叔丁醇钾（4.5 g, 1.2 eq）、DMF（500 mL），加热至55 oC反应3小时，停止反应，减压去除溶剂后，干法过柱，得到（4-（6-苄氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基）氧基）-3-氟苯胺7 g。
第二步： 4- （ 4- 氨基 -2- 氟苯氧基） -7- 甲氧基喹唑啉 -6- 醇（ I ）的制备
向反应瓶中加入（4-（6-苄氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基）氧基）-3-氟苯胺（3.0 g, 1 eq）、甲醇（150 mL）、Pd-C（0.6 g），在氢气作用下于0 oC反应6小时，停止反应，过滤除去不溶物，浓缩后过柱得到4-（4-氨基-2-氟苯氧基）-7-甲氧基喹唑啉-6-醇1.6 g。MS: [M+H]+ = 302.1. 1H-NMR (400 M, DMSO-d 6) δ10.33 (br, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.36 (s, 1H)，70.04(t, 1H), 6.42 (d, 1H), 5.39 (br, 2H), 4.00 (s, 3H) ppm。
实施例 2~8
用不同可溶性溶剂和甲醇制备甲醇溶剂合物的条件列于表1中，具体操作如下：将化合物I的粗品0.1克在一定温度下溶解于可溶性溶剂中，并在该溶液溶解后，向其中连续添加一定量甲醇，搅拌下逐步降温至一定温度，析出甲醇溶剂合物。实施例8为实施例7制得的甲醇溶剂合物再进行重结晶。
表 1
说明：表中纯度采用高效液相色谱法测定，色谱条件如下：phenomenex C18ODS-H，流动相：乙腈：水=50:50，检测波长：254nM，柱温40℃。

Claims (13)

1.一种式(I)所示的喹唑啉中间体的甲醇溶剂合物：
其特征在于：所述甲醇溶剂合物中甲醇的含量为1mol/mol式I化合物。
2.如权利要求1所述的甲醇溶剂合物的制备方法，其特征在于：溶解温度下将化合物I溶解于可溶性溶剂中，向其中加入甲醇，搅拌下降温至析出温度，析出甲醇溶剂合物。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的可溶性溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、丙酮、氯仿中的一种或多种；所述的甲醇用量为可溶性溶剂体积的0.1～10倍；所述的溶解温度为5～50℃；所述的析出温度为5～30℃；所述的搅拌时间为12小时～72小时。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的可溶性溶剂选自二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的甲醇用量为可溶性溶剂体积的0.1～5倍。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的甲醇用量为可溶性溶剂体积的0.1～2倍。
7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的溶解温度为20～40℃。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的溶解温度为30～40℃。
9.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的析出温度为5～20℃。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于：所述的析出温度为10～20℃。
11.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的搅拌时间为24小时～72小时。
12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于：所述的搅拌时间为24小时～48小时。
13.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：将析出的甲醇溶剂合物再进行重结晶。
CN201210049553.7A 2012-02-29 2012-02-29 一种喹唑啉中间体的甲醇溶剂合物及其制备方法 Active CN103288756B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210049553.7A CN103288756B (zh) 2012-02-29 2012-02-29 一种喹唑啉中间体的甲醇溶剂合物及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210049553.7A CN103288756B (zh) 2012-02-29 2012-02-29 一种喹唑啉中间体的甲醇溶剂合物及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103288756A CN103288756A (zh) 2013-09-11
CN103288756B true CN103288756B (zh) 2016-04-20

Family

ID=49090344

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210049553.7A Active CN103288756B (zh) 2012-02-29 2012-02-29 一种喹唑啉中间体的甲醇溶剂合物及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103288756B (zh)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003064413A1 (en) * 2002-02-01 2003-08-07 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
WO2006090717A1 (ja) * 2005-02-23 2006-08-31 Shionogi & Co., Ltd. チロシンキナーゼ阻害作用を有するキナゾリン誘導体
WO2008009078A2 (en) * 2006-07-20 2008-01-24 Gilead Sciences, Inc. 4,6-dl- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives useful for treating viral infections
CN101838245A (zh) * 2010-05-21 2010-09-22 中国科学院上海有机化学研究所 喹唑啉衍生物或其药用盐、制备方法和用途
CN101857617A (zh) * 2010-04-28 2010-10-13 中国海洋大学 喹唑啉类糖衍生物及其制备方法和应用

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003064413A1 (en) * 2002-02-01 2003-08-07 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
WO2006090717A1 (ja) * 2005-02-23 2006-08-31 Shionogi & Co., Ltd. チロシンキナーゼ阻害作用を有するキナゾリン誘導体
WO2008009078A2 (en) * 2006-07-20 2008-01-24 Gilead Sciences, Inc. 4,6-dl- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives useful for treating viral infections
CN101857617A (zh) * 2010-04-28 2010-10-13 中国海洋大学 喹唑啉类糖衍生物及其制备方法和应用
CN101838245A (zh) * 2010-05-21 2010-09-22 中国科学院上海有机化学研究所 喹唑啉衍生物或其药用盐、制备方法和用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
新型喹唑啉类衍生物合成及生物活性研究;刘刚;《中国博士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑》;20061115(第11期);E079-87 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN103288756A (zh) 2013-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102516151B (zh) 一种3-取代-3-羟基吲哚酮衍生物及其制备方法和应用
CN104230813B (zh) 一类peg功能化的双咪唑阳离子温控离子液体及其制备方法和应用
CN105849106A (zh) 阿哌沙班合成中的关键中间体和杂质：阿哌沙班二醇酯
CN103936759B (zh) （3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的简便制备方法
CN103288756B (zh) 一种喹唑啉中间体的甲醇溶剂合物及其制备方法
CN104771392B (zh) 一类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及应用
CN103980188A (zh) 一种吡仑帕奈的合成方法及其中间体和中间体的合成方法
CN108947916B (zh) 一种Perimidine醌类衍生物及其制备方法和应用
CN107880063B (zh) 一种山豆根碱的合成方法
CN103554074B (zh) 一种3-三氟甲基香豆素衍生物的制备方法
CN112574040B (zh) 一种2,3-二氯-4-硝基苯甲酸乙酯的合成方法
CN110922355A (zh) 一种尼可地尔的制备方法
CN109942442A (zh) 一种盐酸达泊西汀有关物质i的制备方法
CN104098523B (zh) 1-异丁酰基-3-苯基-1,4-二氢-1,2,4,5-四嗪及制备和应用
CN104530050A (zh) 泰诺福韦酯中间体杂质1-氨基腺嘌呤-2-丙醇的合成方法
CN101555248A (zh) 一种多取代1,5-萘啶化合物的制备方法
CN105601640A (zh) 一种n-叔丁氧羰基-7-（胺甲基）-6-氧代-2-螺[4.5]癸烷的合成方法
CN105330663A (zh) 一种吡唑并异喹啉化合物及其合成方法
CN102731339B (zh) 一种柱前衍生试剂及合成方法
CN116284039A (zh) 青蒿琥酯手性杂质的制备方法
CN102115475B (zh) 一种吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物的两步合成方法
CN102180880B (zh) 一种溴苯基吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物的合成方法
CN104098515A (zh) 用于制备埃索美拉唑或其钠盐的中间体及其制备方法
CN106146503A (zh) 一种Idelalisib的制备方法
CN113387934A (zh) 一种多芳基取代咪唑衍生物及其制备方法与应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: JIANGSU SIMCERE PHARMACEUTICAL CO., LTD.

Effective date: 20150625

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20150625

Address after: 210042 Xuanwu District, Xuanwu District, Jiangsu, Nanjing No. 699 -18

Applicant after: Jiangsu Simcere Pharmaceutical Research Company Limited

Applicant after: Jiangsu Simcere Pharmaceutical Co., Ltd.

Address before: 210042 Xuanwu District, Xuanwu District, Jiangsu, Nanjing No. 699 -18

Applicant before: Jiangsu Simcere Pharmaceutical Research Company Limited

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20160711

Address after: 210042 Xuanwu District, Xuanwu District, Jiangsu, Nanjing No. 699 -18

Patentee after: Jiangsu Simcere Pharmaceutical Co., Ltd.

Address before: 210042 Xuanwu District, Xuanwu District, Jiangsu, Nanjing No. 699 -18

Patentee before: Jiangsu Simcere Pharmaceutical Research Company Limited

Patentee before: Jiangsu Simcere Pharmaceutical Co., Ltd.

TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20201229

Address after: 570311 No. 2 Yaogu No. 3 Road, Xiuying District, Haikou City, Hainan Province

Patentee after: Hainan Simcere Pharmaceutical Co.,Ltd.

Address before: 210042 699 Xuanwu Road, Xuanwu District, Nanjing, Jiangsu -18

Patentee before: JIANGSU SIMCERE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.