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CN103261164B - 脑啡肽酶抑制剂 - Google Patents

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CN103261164B
CN103261164B CN201180060335.7A CN201180060335A CN103261164B CN 103261164 B CN103261164 B CN 103261164B CN 201180060335 A CN201180060335 A CN 201180060335A CN 103261164 B CN103261164 B CN 103261164B
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alkyl
alkylidene group
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phenyl
methyl
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梅丽莎·弗勒里
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Theravance Biopharma R&D IP LLC
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Abstract

在一个方面中，本发明涉及具有下式的化合物，其中R1到R6、a、b和X如说明书中所定义，或其医药上可接受的盐。这些化合物具有脑啡肽酶抑制活性。在另一方面中，本发明涉及包含所述化合物的医药组合物、使用所述化合物的方法以及用于制备所述化合物的方法和中间体。

Description

脑啡肽酶抑制剂
技术领域
本发明涉及具有脑啡肽酶抑制活性的新颖化合物。本发明还涉及包含所述化合物的医药组合物，用于制备所述化合物的方法和中间体及使用所述化合物治疗例如高血压、心力衰竭、肺动脉高血压和肾脏疾病等疾病的方法。
背景技术
脑啡肽酶(中性肽链内切酶，EC 3.4.24.11)(NEP)是发现于许多器官和组织中的结合内皮膜的Zn2+金属肽酶，所述器官和组织包括脑、肾脏、肺、胃肠道、心脏和外周血管。NEP使多种内源性肽降解和不活化，所述内源性肽是例如脑啡肽、循环缓激肽、血管紧张素肽和利钠肽，后者具有若干效应，包括(例如)血管舒张和钠尿增多/多尿，以及抑制心脏肥大和心室纤维化。因此，NEP在血压恒定和心血管健康中起重要作用。
前人已作为潜在治疗剂研究例如硫甲基氧代苯丙甘氨酸、坎沙曲(candoxatril)和坎沙曲拉(candoxatrilat)等NEP抑制剂。抑制NEP与血管紧张素-I转化酶(ACE)二者的化合物为人已知，且包括奥马曲拉(omapatrilat)、杰帕曲拉(gempatrilat)和山帕曲拉(sampatrilat)。称作血管肽酶抑制剂的这后一类化合物阐述于罗保(Robl)等人(1999)关于治疗专利的专家意见(Exp.Opin.Ther.Patents)9(12)：1665-1677中。
发明内容
本发明提供已发现具有脑啡肽酶(NEP)酶抑制活性的新颖化合物。因此，预计，本发明化合物可有利地用作治疗例如高血压和心力衰竭等病况的治疗剂。
本发明的一个方面涉及式I化合物：
其中：
R1选自-OR7和-NR8R9；
R2为H或-P(O)(OH)2或R2与R7一起形成-CR18R19-或与R8一起形成-C(O)-；
X是-C1-9杂芳基；
R3不存在或选自H；卤基；-C0-5亚烷基-OH；-NH2；-C1-6烷基；-CF3；-C3-7环烷基；-C0-2亚烷基-O-C1-6烷基；-C(O)R20；-C0-1亚烷基-COOR21；-C(O)NR22R23；-NHC(O)R24；＝O；-NO2；-C(CH3)＝N(OH)；苯基，其任选地经一个或两个独立地选自卤基、-OH、-CF3、-OCH3、-NHC(O)CH3和苯基的基团取代；萘基；吡啶基；吡嗪基；吡唑基，其任选地经甲基取代；噻吩基，其任选地经甲基或卤基取代；呋喃基；和-CH2-吗啉基；且R3当存在时，附接到碳原子；
R4不存在或选自H；-OH；-C1-6烷基；-C1-2亚烷基-COOR35；-CH2OC(O)CH(R36)NH2；-OCH2OC(O)CH(R36)NH2；-OCH2OC(O)CH3；-CH2OP(O)(OH)2；-CH2CH(OH)CH2OH；-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6烷基；吡啶基；和苯基或苄基，其任选地经一个或一个以上选自卤基、-COOR35、-OCH3、-OCF3和-SCF3的基团取代；且R4当存在时，附接到碳或氮原子；
或R3与R4一起形成-亚苯基-O-(CH2)1-3-或-亚苯基-O-CH2-CHOH-CH2-；
a是0或1；R5选自卤基、-CH3、-CF3和-CN；
b是0或1到3的整数；R6各自独立地选自卤基、-OH、-CH3、-OCH3和-CF3；
R7选自H、-C1-8烷基、-C1-3亚烷基-C6-10芳基、-C1-3亚烷基-C1-9杂芳基、-C3-7环烷基、-[(CH2)2O]1-3CH3、-C1-6亚烷基-OC(O)R10、-C1-6亚烷基-NR12R13、-C1-6亚烷基-C(O)R31、-C0-6亚烷基吗啉基、-C1-6亚烷基-SO2-C1-6烷基、
R10选自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-7环烷基、-O-C3-7环烷基、苯基、-O-苯基、-NR12R13、-CH[CH(CH3)2]-NH2、-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6烷基和-CH(NH2)CH2COOCH3；且R12和R13独立地选自H、-C1-6烷基和苄基；或R12和R13一起作为-(CH2)3-6-、-C(O)-(CH2)3-或-(CH2)2O(CH2)2-；R31选自-O-C1-6烷基、-O-苄基和-NR12R13；且R32是-C1-6烷基或-C0-6亚烷基-C6-10芳基；
R8选自H、-OH、-OC(O)R14、-CH2COOH、-O-苄基、-吡啶基和-OC(S)NR15R16；R14选自H、-C1-6烷基、-C6-10芳基、-OCH2-C6-10芳基、-CH2O-C6-10芳基和-NR15R16；且R15和R16独立地选自H和-C1-4烷基；
R9选自H、-C1-6烷基和-C(O)-R17；且R17选自H、-C1-6烷基、-C3-7环烷基、-C6-10芳基和-C1-9杂芳基；
R18和R19独立地选自H、-C1-6烷基和-O-C3-7环烷基，或R18与R19一起形成＝O；
R20选自H和-C1-6烷基；
R21和R35独立地选自H、-C1-6烷基、-C1-3亚烷基-C6-10芳基、-C1-3亚烷基-C1-9杂芳基、-C3-7环烷基、-[(CH2)2O]1-3CH3、-C1-6亚烷基-OC(O)R25、-C1-6亚烷基-NR27R28、-C1-6亚烷基-C(O)R33、-C0-6亚烷基吗啉基、-C1-6亚烷基-SO2-C1-6烷基、
R25选自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-7环烷基、-O-C3-7环烷基、苯基、-O-苯基、-NR27R28、-CH[CH(CH3)2]-NH2、-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6烷基和CH(NH2)CH2COOCH3；R27和R28独立地选自H、-C1-6烷基和苄基；或R27和R28一起作为-(CH2)3-6-、-C(O)-(CH2)3-或-(CH2)2O(CH2)2-；R33选自-O-C1-6烷基、-O-苄基和-NR27R28；且R34是-C1-6烷基或-C0-6亚烷基-C6-10芳基；
R22和R23独立地选自H、-C1-6烷基、-CH2COOH、-(CH2)2OH、-(CH2)2OCH3、-(CH2)2SO2NH2、-(CH2)2N(CH3)2、-C0-1亚烷基-C3-7环烷基和-(CH2)2-咪唑基；或R22与R23一起形成饱和或部分不饱和的-C3-5杂环，所述杂环任选地经卤基、-OH、-COOH或-CONH2取代；且任选地在所述环中含有氧原子；
R24选自-C1-6烷基；-C0-1亚烷基-O-C1-6烷基；苯基，其任选地经卤基或-OCH3取代；和-C1-9杂芳基；且
R36选自H、-CH(CH3)2、苯基和苄基；
其中R1、R3和R4中的各烷基任选地经1到8个氟原子取代；且
其中联苯上的亚甲基连接基团任选地经一个或两个-C1-6烷基或环丙基取代；
或其医药上可接受的盐。
本发明的另一方面涉及包含医药上可接受的载剂和本发明化合物的医药组合物。所述组合物可任选地含有其它治疗剂。因此，在本发明的再一方面中，医药组合物包含本发明化合物作为第一治疗剂、一种或一种以上第二治疗剂和医药上可接受的载剂。本发明的另一方面涉及包含本发明化合物和第二治疗剂的活性剂的组合。本发明化合物可与所述其它药剂一同或分开调配。当分开调配时，可纳入医药上可接受的载剂与其它药剂。因此，本发明的再一方面涉及医药组合物的组合，所述组合包含：第一医药组合物，包含本发明化合物和第一医药上可接受的载剂；和第二医药组合物，包含第二治疗剂和第二医药上可接受的载剂。在另一方面中，本发明涉及含有所述医药组合物的套组，例如，其中第一和第二医药组合物是分开的医药组合物。
本发明化合物具有NEP酶抑制活性，且因此预计可用作用以治疗患有通过抑制NEP酶或通过增加其肽底物的含量来治疗的疾病或病症的患者的治疗剂。因此，本发明的一个方面涉及治疗患有通过抑制NEP酶来治疗的疾病或病况的患者的方法，其包含向患者投与治疗有效量的本发明化合物。本发明的另一方面涉及治疗高血压、心力衰竭或肾脏疾病的方法，其包含向患者投与治疗有效量的本发明化合物。本发明的又一方面涉及抑制哺乳动物中的NEP酶的方法，其包含向所述哺乳动物投与NEP酶抑制量的本发明化合物。
由于本发明化合物具有NEP抑制活性，因此他们还可用作研究工具。因此，本发明的一个方面涉及使用本发明化合物作为研究工具的方法，所述方法包含使用本发明化合物实施生物学分析。本发明化合物还可用于评估新颖化学化合物。因此，本发明的另一方面涉及在生物学分析中评估测试化合物的方法，其包含：(a)使用测试化合物实施生物学分析以提供第一分析值；(b)使用本发明化合物实施生物学分析以提供第二分析值；其中步骤(a)在步骤(b)之前、之后或与步骤(b)同时实施；和(c)将来自步骤(a)的第一分析值与来自步骤(b)的第二分析值进行比较。实例性生物学分析包括NEP酶抑制分析。本发明的又一方面涉及研究包含NEP酶的生物系统或试样的方法，所述方法包含：(a)使所述生物系统或试样与本发明化合物接触；和(b)测定由所述化合物引起的对所述生物系统或试样的效应。
本发明的再一方面涉及可用于制备本发明化合物的方法和中间体。因此，本发明的另一方面涉及制备式I化合物的方法，其包含使式1化合物与式2化合物偶合以产生式I化合物的步骤：
其中P1是H或选自以下的氨基保护基团：叔丁氧基羰基、三苯甲基、苄氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、甲酰基、三甲基硅烷基和叔丁基二甲基硅烷基；且其中当P1是氨基保护基团时，所述方法进一步包含将式1化合物脱保护；且其中R1-R6、a、b和X如针对式I所定义。本发明的另一方面涉及制备式I化合物的医药上可接受的盐的方法，其包含使呈游离酸或游离碱形式的式I化合物与医药上可接受的碱或酸接触。在其它方面中，本发明涉及通过任一本文所述方法制备的产物以及用于所述方法中的新颖中间体。在本发明的一个方面中，新颖中间体具有式1、6、7、8或9或其盐，如本文所定义。
本发明的又一方面涉及式I化合物或其医药上可接受的盐的用途，其用于制造药剂，尤其用于制造用以治疗高血压、心力衰竭或肾脏疾病的药剂。本发明的另一方面涉及本发明化合物用于抑制哺乳动物中的NEP酶的用途。本发明的又一方面涉及本发明化合物作为研究工具的用途。本文揭示本发明的其它方面和实施例。
附图说明
具体实施方式
定义
当阐述本发明的化合物、组合物、方法和工艺时，除非另有说明，否则下列术语具有下列含义。另外，除非所用上下文明确表示其它含义，否则本文所用单数形式“一(a、an)”和“所述”包括相应的复数形式。术语“包含”、“包括”和“具有”打算具有囊括性且意指除所列举要素外还可有其它要素。除非另有说明，否则本文所用所有表示成份数量、性质(例如，分子量)、反应条件等的数字在所有情况下均应理解为受术语“约”修饰。因此，本文所述数字是可根据本发明拟寻求获得的所需性质而变化的近似值。最低限度地且并非试图将等效教义的应用限定于权利要求书的范围，至少应根据所报告的有效数字且通过运用一般舍入技术来理解每一数字。
术语“烷基”意指可为直链或具支链的单价饱和烃基团。除非另有定义，否则所述烷基通常含有1到10个碳原子，且包括(例如)-C1-4烷基、-C1-5烷基、-C1-6烷基、-C1-8烷基和-C1-10烷基。代表性烷基包括(例如)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。
当打算表示本文所用特定术语的特定碳原子数时，碳原子数以下标形式显示在术语前。例如，分别地，术语“-C1-6烷基”意指具有1到6个碳原子的烷基且术语“-C3-7环烷基”意指具有3到7个碳原子的环烷基，其中所述碳原子呈任何可接受的构型。
术语“亚烷基”意指可为直链或具支链的二价饱和烃基团。除非另有定义，否则所述亚烷基通常含有0到10个碳原子，且包括(例如)-C0-1亚烷基、-C0-6亚烷基、-C1-3亚烷基和-C1-6亚烷基。代表性亚烷基包括(例如)亚甲基、乙烷-1，2-二基(亚乙基)、丙烷-1，2-二基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基、戊烷-1，5-二基和其类似亚烷基。应理解，当亚烷基术语包括0个碳(例如-C0-1亚烷基-)时，所述术语打算包括不存在碳原子，也就是说，不存在亚烷基，只是有附接由亚烷基术语分开的基团的共价键。
术语“芳基”意指具有单环(即，苯基)或一个或一个以上稠合环的单价芳香族烃。稠合环系统包括那些完全不饱和的环系统(例如，萘)以及那些部分不饱和的环系统(例如，1，2，3，4-四氢化萘)。除非另有定义，否则所述芳基通常含有6到10个碳环原子且包括(例如)-C6-10芳基。代表性芳基包括(例如)苯基和萘-1-基、萘-2-基等。
术语“环烷基”意指单价饱和碳环烃基团。除非另有定义，否则所述环烷基通常含有3到10个碳原子，且包括(例如)-C3-5环烷基、-C3-6环烷基和-C3-7环烷基。代表性环烷基包括(例如)环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“卤基”意指氟、氯、溴和碘。
术语“杂环”打算包括具有单环或两个稠合环的单价不饱和(芳香族)杂环以及具有单环或多个稠合环的单价饱和及部分不饱和基团。杂环可含有3到15个总环原子，其中1到14个为环碳原子，且1到4个为选自氮、氧或硫的环杂原子。然而，通常，杂环含有3到10个总环原子，其中1到9个为环碳原子，且1到4个为环杂原子。附接点是在任一可用碳或氮环原子上。实例性杂环包括(例如)-C1-7杂环、-C3-5杂环、-C2-6杂环、-C3-12杂环、-C5-9杂环、-C1-9杂环、-C1-11杂环和-C1-14杂环。
单价不饱和杂环还常称作“杂芳基”。除非另有定义，否则杂芳基通常含有5到10个总环原子，其中1到9个为环碳原子，且1到4个为环杂原子，且包括(例如)-C1-9杂芳基和-C5-9杂芳基。代表性杂芳基包括(例如)吡咯(例如，3-吡咯基和2H-吡咯-3-基)、咪唑(例如，2-咪唑基)、呋喃(例如，2-呋喃基和3-呋喃基)、噻吩(例如，2-噻吩基)、三唑(例如，1，2，3-三唑基和1，2，4-三唑基)、吡唑(例如，1H-吡唑-3-基)、噁唑(例如，2-噁唑基)、异噁唑(例如，3-异噁唑基)、噻唑(例如，2-噻唑基和4-噻唑基)和异噻唑(例如，3-异噻唑基)、吡啶(例如，2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基)、吡啶基咪唑、吡啶基三唑、吡嗪、哒嗪(例如，3-哒嗪基)、嘧啶(例如，2-嘧啶基)、四唑、三嗪(例如，1，3，5-三嗪基)、吲哚(例如，1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-4-基和1H-吲哚-5-基)、苯并呋喃(例如，苯并呋喃-5-基)、苯并噻吩(例如，苯并[b]噻吩-2-基和苯并[b]噻吩-5-基)、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并三唑、喹啉(例如，2-喹啉基)、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉等。
单价饱和杂环通常含有3到10个总环原子，其中2到9个为环碳原子，且1到4个为环杂原子，且包括(例如)-C3-5杂环。代表性单价饱和杂环包括(例如)以下单价种类：吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、1，4-二噁烷、吗啉、硫吗啉、哌嗪、3-吡咯啉等。在一些情况下，可将部分阐述为一起形成任选地在环中含有氧原子的饱和-C3-5杂环。所述基团包括：
单价部分不饱和杂环通常含有3到10个总环原子，其中2到11个为环碳原子，且1到3个为环杂原子，且包括(例如)-C3-5杂环和-C2-12杂环。代表性单价部分不饱和杂环包括(例如)吡喃、苯并吡喃、苯并间二氧杂环戊烯(例如，苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)、四氢哒嗪、2，5-二氢-1H-吡咯、二氢咪唑、二氢三唑、二氢噁唑、二氢异噁唑、二氢噻唑、二氢异噻唑、二氢噁二唑、二氢噻二唑、四氢哒嗪、六氢吡咯并喹喔啉和二氢氧杂二氮杂苯并[e]甘菊环。在一些情况下，可将部分阐述为一起形成部分不饱和-C3-5杂环。所述基团包括：
术语“任选地经取代”意指所讨论的基团可未经取代或其可经一次或数次(例如，1次到3次、或1次到5次、或1次到8次)取代。例如，“任选地经卤原子取代”的苯基可未经取代，或其可含有1个、2个、3个、4个或5个卤原子；且“任选地经氟原子取代”的烷基可未经取代，或其可含有1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个氟原子；类似地，“任选地经一个或两个-C1-6烷基取代”的基团可未经取代，或其可含有一个或两个-C1-6烷基。
本文所用片语“具有式”或“具有结构”并不打算加以限制且以与通常使用术语“包含”相同的方式来使用。例如，如果绘示一种结构，则应理解，除非另有说明，否则涵盖所有立体异构体和互变异构体形式。
术语“医药上可接受”是指在用于本发明时并非为生物学或其它方面不可接受的材料。例如，术语“医药上可接受的载剂”是指可纳入组合物中并投与患者而不会造成不可接受的生物效应或不会以不可接受方式与所述组合物的其它组份相互作用的材料。所述医药上可接受的材料通常符合毒理学和制造测试所要求的标准，且包括那些由美国食品与药品管理局(U.S.Food and Drug administration)确定为适宜无活性成份的材料。
术语“医药上可接受的盐”意指可接受用于投与患者(例如，哺乳动物)的盐(例如，对给定剂量方案具有可接受哺乳动物安全性的盐)。然而，应理解，本发明所涵盖的盐不需要为医药上可接受的盐，例如，并不打算投与患者的中间体化合物的盐。医药上可接受的盐可衍生自医药上可接受的无机碱或有机碱且可衍生自医药上可接受的无机酸或有机酸。另外，当式I化合物含有碱性部分(例如，胺、吡啶或咪唑)和酸性部分(例如，羧酸或四唑)时，可形成两性离子且所述两性离子包括在本文所用术语“盐”内。衍生自医药上可接受的无机碱的盐包括铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、二价锰盐、钾盐、钠盐和锌盐等。衍生自医药上可接受的有机碱的盐包括伯胺、仲胺及叔胺(包括经取代的胺、环状胺、天然胺等)的盐，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基还原葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因(procaine)、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等的盐。衍生自医药上可接受的无机酸的盐包括硼酸、碳酸、氢卤酸(氢溴酸、氢氯酸、氢氟酸或氢碘酸)、硝酸、磷酸、氨基磺酸和硫酸的盐。衍生自医药上可接受的有机酸的盐包括以下酸的盐：脂肪族羟基酸(例如，柠檬酸、葡萄糖酸、羟基乙酸、乳酸、乳糖酸、苹果酸和酒石酸)、脂肪族单羧酸(例如，乙酸、丁酸、甲酸、丙酸和三氟乙酸)、氨基酸(例如，天冬氨酸和谷氨酸)、芳香族羧酸(例如，苯甲酸、对氯苯甲酸、二苯基乙酸、龙胆酸、马尿酸和三苯基乙酸)、芳香族羟基酸(例如，邻羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-甲酸和3-羟基萘-2-甲酸)、抗坏血酸、二羧酸(例如，富马酸、马来酸、草酸和琥珀酸)、葡萄糖醛酸、扁桃酸、粘酸、烟酸、乳清酸、双羟萘酸、泛酸、磺酸(例如，苯磺酸、樟脑磺酸、1，2-乙二磺酸(edisylic acid)、乙磺酸、羟乙磺酸、甲磺酸、萘磺酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2，6-二磺酸及对甲苯磺酸)、羟萘甲酸(xinafoic acid)等。
如本文所用术语“前药”打算指可在体内于生理条件下转化成其活性形式的药物的无活性(或明显较不活跃)的前体，例如，通过正常新陈代谢过程达成。所述化合物可不对NEP具有药理学活性，但可经口或非经肠投与，且此后在体内代谢以形成对NEP具有药理学活性的化合物。实例性前药包括酯，例如C1-6烷基酯和芳基-C1-6烷基酯。在一个实施例中，活性化合物具有游离羧基且前药是其酯衍生物，即前药是例如-C(O)OCH2CH3等酯。然后通过溶剂分解或在生理条件下将所述酯前药转化成游离羧基化合物。所述术语还打算包括可在最终脱保护阶段之前制成的式I化合物的某些经保护衍生物。因此，式I化合物的所有经保护衍生物和前药均包括在本发明的范围内。
术语“治疗有效量”意指在向有需要的患者投药时足以实现治疗的量，也就是说，获得所需治疗效应所需药物的量。例如，用于治疗高血压的治疗有效量是(例如)减少、抑制、消除或预防高血压症状或者治疗高血压的潜在病因所需化合物的量。在一个实施例中，治疗有效量是降低血压所需药物的量或者维持正常血压所需药物的量。另一方面，术语“有效量”意指足以获得所需结果的量，所述所需结果可能不一定是治疗结果。例如，当研究包含NEP酶的系统时，“有效量”可为抑制所述酶所需的量。
本文所用术语“治疗(treating或treatment)”意指治疗例如哺乳动物(尤其为人类)等患者的疾病或医学病况(例如高血压)，所述治疗包括下列情形中的一者或多者：(a)预防所述疾病或医学病况发生，即，预防所述疾病或医学病况复发或预防性治疗易于发生所述疾病或医学病况的患者；(b)改善所述疾病或医学病况，即，消除患者的所述疾病或医学病况或使其消退；(c)抑制所述疾病或医学病况，即，减缓或阻止患者的所述疾病或医学病况的发展；或(d)减轻患者的所述疾病或医学病况的症状。例如，术语“治疗高血压”可包括预防高血压发生、改善高血压、抑制高血压和减轻高血压的症状(例如，降低血压)。术语“患者”打算包括需要治疗或疾病预防、当前正进行治疗以预防疾病或治疗特定疾病或医学病况的那些哺乳动物(例如人类)以及在分析中评估或使用本发明化合物的测试个体，例如动物模型。
本文所用的所有其它术语均打算具有其所属领域技术人员所了解的一般含义。
在一个方面中，本发明涉及式I化合物：
或其医药上可接受的盐。
本文所用术语“本发明化合物”包括由式I涵盖的所有化合物(例如式Ia-d中体现的种类)以及由式II和III涵盖的化合物和其种类。另外，本发明化合物还可含有若干碱性或酸性基团(例如，氨基或羧基)且因此，所述化合物可作为游离碱、游离酸或以各种盐形式存在。所有这些盐形式均包括在本发明的范围内。此外，本发明化合物还可以前药形式存在。因此，那些所属领域的技术人员应认识到，除非另有说明，否则在本文中提及化合物，例如，提及“本发明化合物”或“式I化合物”包括式I化合物以及所述化合物的医药上可接受的盐和前药。此外，术语“或其医药上可接受的盐和/或前药”打算包括盐和前药的所有排列，例如，前药的医药上可接受的盐。此外，式I化合物的溶剂合物也包括在本发明的范围内。
式I化合物可含有一个或一个以上手性中心，且因此，这些化合物可以各种立体异构体形式制备并使用。因此，除非另有说明，否则本发明还涉及外消旋混合物、纯立体异构体(例如，对映异构体和非对映异构体)、富含立体异构体的混合物等。当本文所绘示的化学结构未表现任何立体化学时，应理解所述结构涵盖所有可能的立体异构体。因此，例如，术语“式I化合物”、“式II化合物”等打算包括所述化合物所有可能的立体异构体。类似地，当本文中显示或指称特定立体异构体时，那些所属领域的技术人员应理解，除非另有说明，否则较少量其它立体异构体可能存在于本发明组合物中，前提条件是组合物整体的效用不会因为所述其它同分异构体的存在而消除。个别立体异构体可通过多种本领域内所熟知的方法来获得，包括使用适宜手性固定相或载体的手性色谱；或通过将其化学转化成非对映异构体，通过常用手段(例如色谱或重结晶)分离所述非对映异构体，随后重新产生原来的立体异构体。
另外，适当时，除非另有说明，否则本发明化合物的所有顺-反或E/Z同分异构体(几何异构体)、互变异构体形式和拓扑异构体形式均包括在本发明的范围内。例如，如果将X绘示为(R4为氢)：
则应理解，所述化合物还可以例如以下等互变异构体形式存在：
更具体来说，式I化合物在下式中可含有至少两个由符号*和**表示的手性中心：
在一种立体异构体中，由符号*和**标识的两个碳原子具有(R)构型。本发明的此实施例示于式Ia中：
在此实施例中，化合物在*和**碳原子处具有(R，R)构型或富含在这些碳原子处具有(R，R)构型的立体异构体形式。
在另一立体异构体中，由符号*和**标识的两个碳原子具有(S)构型。本发明的此实施例示于式Ib中：
在此实施例中，化合物在*和**碳原子处具有(S，S)构型或富含在这些碳原子处具有(S，S)构型的立体异构体形式。
在又一立体异构体中，由符号*标识的碳原子具有(S)构型且由符号**标识的碳原子具有(R)构型。本发明的此实施例示于式Ic中：
在此实施例中，化合物在*和**碳原子处具有(S，R)构型或富含在这些碳原子处具有(S，R)构型的立体异构体形式。
在再一立体异构体中，由符号*标识的碳原子具有(R)构型且由符号**标识的碳原子具有(S)构型。本发明的此实施例示于式Id中：
在此实施例中，化合物在*和**碳原子处具有(R，S)构型或富含在这些碳原子处具有(R，S)构型的立体异构体形式。
式Ia和Ib的化合物是对映异构体，且因此，在单独方面中，本发明涉及各个别对映异构体(即，Ia或Ib)、Ia与Ib的外消旋混合物或Ia与Ib的包含主要为Ia或主要为Ib的富含对映异构体的混合物。类似地，式Ic和Id的化合物是对映异构体，且因此，在单独方面中，本发明涉及各个别对映异构体(即，Ic或Id)、Ic与Id的外消旋混合物或Ic与Id的包含主要为Ic或主要为Id的富含对映异构体的混合物。
在一些实施例中，为了使本发明化合物(例如)治疗高血压的治疗活性最佳化，可能需要由符号*和**标识的碳原子具有特定(R，R)、(S，S)、(S，R)或(R，S)构型或富含具有所述构型的立体异构体形式。例如，在一个实施例中，本发明化合物具有式Ic的(R，R)构型或富含具有(S，R)构型的立体异构体形式，且在另一实施例中，本发明化合物具有式Id的(R，S)构型或富含具有(R，S)构型的立体异构体形式。在其它实施例中，本发明化合物以外消旋混合物形式(例如以式Ia与Ib的对映异构体的混合物形式或以式Ic与Id的对映异构体的混合物形式)存在。
本发明化合物以及在其合成中所用的那些化合物还可包括经同位素标记的化合物，也就是说，其中富含有一个或一个以上具有与自然界中主要发现的原子量不同的原子量的原子。可纳入式I化合物中的同位素的实例包括(例如但不限于)2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、36Cl和18F。特别关注的是富含氚或碳-14的式I化合物，其可用于(例如)组织分布研究；尤其在代谢部位富含氘的式I化合物，从而产生(例如)具有较大代谢稳定性的化合物；和富含发射正电子的同位素(例如11C、18F、15O和13N)的式I化合物，其可用于(例如)正电子发射断层扫描成像(PET)研究。
在本文实例中阐释本文用以指称本发明化合物的命名。此命名利用市售自动命名软件(AutoNom software)(MDL，圣莱昂纳多(San Leandro)，加利福尼亚(California))得到。
代表性实施例
下列取代基和值打算提供本发明各方面和实施例的代表性实例。这些代表性值打算进一步定义和说明这些方面和实施例且不打算排除其它实施例或限制本发明的范围。关于这一点，除非明确说明，否则在描述特定值或取代基是优选值或取代基时并不意味着以任何方式将其它值或取代基排除在本发明之外。
在一个方面中，本发明涉及式I化合物：
R1选自-OR7和-NR8R9。R7部分选自：
H；
-C1-8烷基，例如，-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-(CH2)2CH(CH3)2、-(CH2)5CH3和-(CH2)6CH3；
-C1-3亚烷基-C6-10芳基，例如，苄基；
-C1-3亚烷基-C1-9杂芳基，例如，-CH2-吡啶基和-(CH2)2-吡啶基；
-C3-7环烷基，例如，环戊基；
-[(CH2)2O]1-3CH3，例如，-(CH2)2OCH3和-[(CH2)2O]2CH3；
-C1-6亚烷基-OC(O)R10，例如，-CH2OC(O)CH3、-CH2OC(O)CH2CH3、-CH2OC(O)(CH2)2CH3、-CH2CH(CH3)OC(O)CH2CH3、-CH2OC(O)OCH3、-CH2OC(O)OCH2CH3、-CH(CH3)OC(O)OCH2CH3、-CH(CH3)OC(O)O-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)OC(O)-环戊基、-CH2OC(O)O-环丙基、-CH(CH3)-OC(O)-O-环己基、-CH2OC(O)O-环戊基、-CH2CH(CH3)OC(O)-苯基、-CH2OC(O)O-苯基、-CH2OC(O)-CH[CH(CH3)2]-NH2、-CH2OC(O)-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3和-CH(CH3)OC(O)-CH(NH2)CH2COOCH3；
-C1-6亚烷基-NR12R13，例如，-(CH2)2-N(CH3)2、
-C1-6亚烷基-C(O)R31，例如，-CH2C(O)OCH3、-CH2C(O)O-苄基、-CH2C(O)-N(CH3)2和
-C0-6亚烷基吗啉基，例如，-(CH2)2-吗啉基和-(CH2)3-吗啉基：
-C1-6亚烷基-SO2-C1-6烷基，例如，-(CH2)2SO2CH3；
例如，
R10部分选自：
-C1-6烷基，例如，-CH3和-CH2CH3；
-O-C1-6烷基，例如，-OCH3、-O-CH2CH3和-O-CH(CH3)2；
-C3-7环烷基，例如，环戊基)；
-O-C3-7环烷基，例如，-O-环丙基、-O-环己基和-O-环戊基；
苯基；
-O-苯基；
-NR12R13；
-CH[CH(CH3)2]-NH2；
-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6烷基，例如，-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3；和
-CH(NH2)CH2COOCH3。
R12和R13部分独立地选自H、-C1-6烷基(例如，CH3)和苄基。或者，R12和R13部分可一起作为-(CH2)3-6-、-C(O)-(CH2)3-或-(CH2)2O(CH2)2-，例如以形成例如以下等基团：
R31部分选自-O-C1-6烷基(例如，-OCH3)、-O-苄基和-NR12R13，例如，-N(CH3)2和
R32部分是-C1-6烷基(例如，-CH3和-C(CH3)3)或-C0-6亚烷基-C6-10芳基。
R8部分选自：
H；
-OH；
-OC(O)R14，例如，-OC(O)CH3、-OC(O)-苯基、-OC(O)-OCH2-苯基、-OC(O)-CH2O-苯基、-OC(O)(NH2)和-OC(O)[N(CH3)2；
-CH2COOH；
-O-苄基；
吡啶基；和
-OC(S)NR15R16，例如，-OC(S)NH2和-OC(S)N(CH3)2。
R14部分选自：
H；
-C1-6烷基，例如，-CH3；
-C6-10芳基，例如，苯基；
-OCH2-C6-10芳基，例如，-OCH2-苯基；
-CH2O-C6-10芳基，例如，-CH2O-苯基；和
-NR15R16，例如，-NH2和N(CH3)2。
R15和R16部分独立地选自H和-C1-4烷基。
R9是选自H、-C1-6烷基(例如，-CH3)和-C(O)R17(例如，-C(O)H)的部分。R17部分选自H、-C1-6烷基(例如，-CH2CH3)、-C3-7环烷基(例如，环丙基)、-C6-10芳基(例如，苯基)和-C1-9杂芳基(例如，吡啶)。
另外，R1中的各烷基任选地经1到8个氟原子取代。例如，当R1是-OR7且R7是-C1-8烷基时，R1还可为例如以下等基团：-OCH(CH3)CF3、-OCH2CF2CF3、-OCH(CF3)2、-O(CH2)2CF3、-OCH(CH2F)2、-OC(CF3)2CH3和-OCH(CH3)CF2CF3。
在一个实施例中，R1选自-OR7，其中R7选自H、-C1-8烷基、-C1-6亚烷基-OC(O)R10、-C0-6亚烷基吗啉基、-C1-6亚烷基-SO2-C1-6烷基和
其中R10是-O-C3-7环烷基和-NR8R9，其中R8是H且R9是H。在另一实施例中，这些化合物具有式III。
在一个实施例中，R1选自-OR7和-NR8R9，其中R7是H，R8是H或-OH，且R9是H。在另一实施例中，这些化合物具有式III。
在另一实施例中，R1是-OR7，其中R7选自-C1-8烷基、-C1-3亚烷基-C6-10芳基、-C1-3亚烷基-C1-9杂芳基、-C3-7环烷基、-[(CH2)2O]1-3CH3、-C1-6亚烷基-OC(O)R10、-C1-6亚烷基-NR12R13、-C1-6亚烷基-C(O)R31、-C0-6亚烷基吗啉基；-C1-6亚烷基-SO2-C1-6烷基；
在又一实施例中，R1是-NR8R9；其中R8选自-OC(O)R14、-CH2COOH、-O-苄基、吡啶基和-OC(S)NR15R16；且R9是H。在又一实施例中，R1是-NR8R9，其中R8是H或-OH；且R9是-C1-6烷基或-C(O)R17。在又一实施例中，R1是-NR8R9，其中R8选自-OC(O)R14、-CH2COOH、-O-苄基、吡啶基和-OC(S)NR15R16；且R9是-C1-6烷基或-C(O)R17。在另一实施例中，这些化合物具有式III。在本发明的一个方面中，这些化合物尤其可在本文所述合成程序中用作前药或用作中间体。例如，在一个实施例中，R1是-OR7且R7是-C1-6亚烷基-OC(O)R10，例如-O-CH(CH3)OC(O)-O-环己基：
以使所述化合物成为环庚塞酯(cilexetil ester)；或R1是-OR7且R7是-C0-6亚烷基吗啉基，例如-O-(CH2)2-吗啉基：
以使所述化合物成为2-吗啉基乙基或吗乙(mofetil)酯；或R1是-OR7且R7是
例如-O-CH2-5-甲基-[1，3]二氧杂环戊烯-2-酮：
以使所述化合物成为美多索米(medoxomil)酯。
R2是H或-P(O)(OH)2。R2还可与R7一起形成-CR18R19-或与R8一起形成-C(O)-。R18和R19独立地选自H、-C1-6烷基和-O-C3-7环烷基，或R18与R19可一起形成＝O。在一个实施例中，R2是H。在另一实施例中，此化合物具有式III。
当R2与R7一起形成-CR18R19-时，此实施例可绘示为：
且当R18与R19一起形成＝O时，此实施例可绘示为：
当R2与R8一起形成-C(O)-时，此实施例可绘示为：
在本发明的一个方面中，这些化合物尤其可在本文所述合成程序中用作前药或用作中间体。在另一实施例中，这些化合物具有式III。R2为-P(O)(OH)2的化合物也可用作前药。
“X”部分是-C1-9杂芳基，且附接点在任一可用碳或氮环原子上。注意，在一些实施例中，R3和/或R4可不存在。当存在时，R3是在任一可用碳原子上。当存在时，R4是在任一可用碳原子或氮原子上。实例性-C1-9杂芳基环包括(举例说明而非加以限制)：
吡唑环，例如：
其具体实例包括：
咪唑环，例如：
其具体实例包括：
三唑环，包括1，2，3-三唑，例如：
以及1，2，4-三唑，例如：
苯并三唑环，例如：
其具体实例包括：
呋喃环：
其具体实例包括：
吡咯环：
其具体实例包括：
四唑环，例如：
吡嗪环：
其具体实例包括：
噻吩环：
其具体实例包括：
噁唑环：
其具体实例包括：
异噁唑环：
其具体实例包括：
噻唑环：
其具体实例包括：
异噻唑环：
噁二唑环，包括[1，2，4]噁二唑，例如：
以及[1，2，3]噁二唑，例如：
和[1，3，4]噁二唑：
噻二唑环，包括[1，2，4]噻二唑，例如：
以及[1，2，3]噻二唑，例如：
和[1，3，4]噻二唑：
哒嗪环：
吡啶环：
其具体实例包括：
嘧啶环：
其具体实例包括：
吡喃环，例如
苯并咪唑环，例如：
其具体实例包括：
苯并噁唑环，例如：
其具体实例包括：
苯并噻唑环，例如：
其具体实例包括：
吡啶基咪唑环，例如：
其具体实例包括：
吡啶基三唑环，例如：
其具体实例包括：
在一个特定实施例中，X选自吡唑、咪唑、三唑、苯并三唑、呋喃、吡咯、四唑、吡嗪、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、噁二唑、噻二唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、吡啶基咪唑和吡啶基三唑。
应理解，一些-C1-9杂芳基环可以互变异构体形式存在，且所述互变异构体形式是本发明的一部分且被术语“杂芳基”涵盖。因此，如果绘示化合物具有-C1-9杂芳基环，则应理解，所述化合物还可以互变异构体形式存在且反之亦然，并且本发明涵盖这两种形式。
在一个特定实施例中，X选自吡唑、三唑、苯并三唑、呋喃、四唑、吡嗪、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑、噁二唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、苯并噁唑、吡啶基咪唑和吡啶基三唑。在另一实施例中，X选自吡唑、三唑、苯并三唑、异噁唑、哒嗪、嘧啶和吡啶基三唑。在再一实施例中，X是异噁唑，且在一个具体实施例中，具有式III：
其中R1-R6、a和b如针对式I所定义。在又一实施例中，本发明化合物具有式IIIa：
其中R1、R5、R6、a和b如针对式I所定义。在再一实施例中，本发明化合物具有式IIIb：
其中R1、R5、R6、a和b如针对式I所定义。
R3部分可不存在。当存在时，R3附接到“X”基团中的碳原子，且选自：
H：
卤基，例如，氯和氟；
-C0-5亚烷基-OH，例如，-OH、-CH2OH、-CH(OH)CH3和-C(CH3)2-OH；
-NH2；
-C1-6烷基，例如，-CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2和-(CH2)3-CH3；
-CF3；
-C3-7环烷基，例如，环丙基和环己基；
-C0-2亚烷基-O-C1-6烷基，例如，-OCH3、-OCH2CH3、-CH2-OCH3和-(CH2)2-OCH3；
-C(O)R20，例如，-C(O)H和-C(O)CH3；
-C0-1亚烷基-COOR21，例如，-COOH、-CH2-COOH、-C(O)O-CH2CH3、-C(O)O-(CH2)2OCH3-C(O)O-CH2OC(O)CH3、-CH2-C(O)O-CH2OC(O)CH3、-C(O)O-CH2OC(O)O-CH3、-CH2-C(O)O-CH2OC(O)O-CH3、-C(O)O-CH(CH3)OC(O)O-CH2CH3、-C(O)O-CH(CH3)OC(O)O-CH(CH3)2、-C(O)O-CH2CH(CH3)OC(O)-环戊基、-C(O)O-CH2OC(O)O-环丙基、-C(O)O-CH(CH3)-OC(O)-O-环己基、-C(O)O-CH2OC(O)O-环戊基、-C(O)O-CH2CH(CH3)OC(O)-苯基、-C(O)O-CH2OC(O)O-苯基、-C(O)O-CH2-吡啶、-C(O)O-CH2-吡咯烷、-C(O)O-(CH2)2-吗啉基、-C(O)O-(CH2)3-吗啉基和-C(O)O-(CH2)2-SO2-CH3；
-C(O)NR22R23，例如，-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH-(CH2)2CH3、-C(O)NH-CH2COOH、-C(O)NH-(CH2)2-OH、-C(O)NH-(CH2)2-N(CH3)2、-C(O)NH-环丙基、-C(O)NH-(CH2)2-咪唑基、-C(O)N(CH3)-CH2CH(CH3)2和-C(O)N(CH3)[(CH2)2OCH3]；
-NHC(O)R24，例如，-NHC(O)-CH2CH3、-NHC(O)-(CH2)3CH3、-NHC(O)O-CH2CH3、-NHC(O)-CH2-OCH3、-NHC(O)-2-甲氧基苯基、-NHC(O)-2-氯苯基和-NHC(O)-2-吡啶；
＝O：
-NO2；
-C(CH3)＝N(OH)；
任选地经一个或两个独立地选自卤基、-OH、-CF3、-OCH3、-NHC(O)CH3和苯基的基团取代的苯基(例如，苯基、2-氯苯基、2-氟苯基、2-羟基苯基、2-三氟甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氯苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、3-NHC(O)CH3-苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、4-联苯、2，5-二氯苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，4-二氯苯基、2-甲氧基、5-氟苯基和3，4-二氯苯基)；
萘基；
吡啶基；
吡嗪基；
吡唑基，其任选地经甲基取代；
噻吩基，其任选地经甲基或卤基(例如，氯)取代；
呋喃基；和
-CH2-吗啉基。
R20部分选自H和-C1-6烷基(例如，-CH3)。R21部分选自：
H：
-C1-6烷基，例如，-CH3和-CH2CH3；
-C1-3亚烷基-C6-10芳基；
-C1-3亚烷基-C1-9杂芳基，例如，-CH2-吡啶；
-C3-7环烷基；
-[(CH2)2O]1-3CH3，例如，-(CH2)2OCH3；
-C1-6亚烷基-OC(O)R25，例如，-CH2OC(O)CH3、-CH2OC(O)O-CH3、-CH2OC(O)O-CH3、-CH(CH3)OC(O)O-CH2CH3、-CH(CH3)OC(O)O-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)OC(O)-环戊基、-CH2OC(O)O-环丙基、-CH(CH3)-OC(O)-O-环己基、-CH2OC(O)O-环戊基、-CH2CH(CH3)OC(O)-苯基和-CH2OC(O)O-苯基；
-C1-6亚烷基-NR27R28，例如，-CH2-吡咯烷；
-C1-6亚烷基-C(O)R33；
-C0-6亚烷基吗啉基，例如，-(CH2)2-吗啉基和-(CH2)3-吗啉基：
-C1-6亚烷基-SO2-C1-6烷基，例如，-(CH2)2-SO2-CH3；
例如，
R22和R23部分独立地选自：
H：
-C1-6烷基，例如，-CH3和-(CH2)2CH3；
-CH2COOH；
-(CH2)2OH；
-(CH2)2OCH3；
-(CH2)2SO2NH2；
-(CH2)2N(CH3)2；
-C0-1亚烷基-C3-7环烷基，例如，环丙基和-CH2-环丙基；和
-(CH2)2-咪唑基。
R22和R23也可一起形成饱和或部分不饱和的-C3-5杂环，所述杂环任选地经卤基、-OH、-COOH或-CONH2取代且在环中任选地含有氧原子。饱和-C3-5杂环包括氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶和吗啉，以使得实例性R3基团包括：
部分不饱和-C3-5杂环包括2，5-二氢-1H-吡咯，以使得实例性R3基团包括：
R24部分选自：
-C1-6烷基，例如，-CH2CH3和-(CH2)3CH3；
-C0-1亚烷基-O-C1-6烷基，例如，-O-CH2CH3和-CH2-OCH3；
任选地经卤基或-OCH3取代的苯基，例如，-2氯苯基或-2-甲氧基苯基；和
-C1-9杂芳基，例如，2-吡啶。
R25选自：
-C1-6烷基，例如，-CH3、-CH2CH3和-(CH2)3CH3；
-O-C1-6烷基，例如，-OCH3、-OCH2CH3和-OCH(CH3)2；
-C3-7环烷基，例如，环戊基；
-O-C3-7环烷基，例如，-O-环丙基、-O-环戊基和-O-环己基；
苯基；
-O-苯基；
-NR27R28；
-CH[CH(CH3)2]-NH2；
-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6烷基，例如，-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3；和
-CH(NH2)CH2COOCH3。
R27和R28独立地选自H、-C1-6烷基和苄基，或R27和R28一起作为-(CH2)3-6-、-C(O)-(CH2)3-或-(CH2)2O(CH2)2-；R33选自-O-C1-6烷基、-O-苄基和-NR27R28；且R34是-C1-6烷基(例如，-CH3和-C(CH3)3)或-C0-6亚烷基-C6-10芳基。
另外，R3中的各烷基任选地经1到8个氟原子取代。例如，当R3是-C0-1亚烷基-COOR21且R21是-C1-6烷基时，R3还可为例如以下等基团：-COOCH(CH3)CF3、-COOCH2CF2CF3、-COOCH(CF3)2、-COO(CH2)2CF3、-COOCH(CH2F)2、-COOC(CF3)2CH3和-COOCH(CH3)CF2CF3。
在一个实施例中，R3不存在或选自H；卤基；-C0-5亚烷基-OH；-NH2；-C1-6烷基；-CF3；-C3-7环烷基；-C0-2亚烷基-O-C1-6烷基；-C(O)R20；-C0-1亚烷基-COOR21；-C(O)NR22R23；-NHC(O)R24；＝O；-C(CH3)＝N(OH)；苯基，其任选地经一个或两个独立地选自卤基、-OH、-CF3、-OCH3、-NHC(O)CH3和苯基的基团取代；萘基；吡啶基；吡嗪基；吡唑基，其经甲基取代；噻吩基，其经甲基或卤基取代；呋喃基；和-CH2-吗啉基；R20是-C1-6烷基；R21选自H和-C1-6烷基；R22选自H和-C1-6烷基；且R23选自H、-C1-6烷基、-CH2COOH、-(CH2)2OH、-(CH2)2OCH3、-(CH2)2N(CH3)2、-C3-7环烷基和-(CH2)2-咪唑基；或R22与R23一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或吗啉，所有均任选地经-OH或-CONH2取代；且R24选自-C1-6烷基；-C0-1亚烷基-O-C1-6烷基；苯基，其经卤基或-OCH3取代；和吡啶。在其它实施例中，这些化合物具有式III。
在一个实施例中，R3不存在或选自H；卤基；-C0-5亚烷基-OH；-NH2；-C1-6烷基；-CF3；-C3-7环烷基；-C0-2亚烷基-O-C1-6烷基；-C(O)R20；-C0-1亚烷基-COOR21；-C(O)NR22R23；-NHC(O)R24；＝O；-NO2；-C(CH3)＝N(OH)；苯基，其任选地经一个或两个独立地选自卤基、-OH、-CF3、-OCH3、-NHC(O)CH3和苯基的基团取代；萘基；吡啶基；吡嗪基；吡唑基，其任选地经甲基取代；噻吩基，其任选地经甲基或卤基取代；呋喃基；和-CH2-吗啉基；且R21是H。在其它实施例中，这些化合物具有式III。
在另一实施例中，R3是-C0-1亚烷基-COOR21，且R21选自-C1-6烷基、-C1-3亚烷基-C6-10芳基、-C1-3亚烷基-C1-9杂芳基、-C3-7环烷基、-[(CH2)2O]1-3CH3、-C1-6亚烷基-OC(O)R25、-C1-6亚烷基-NR27R28、-C1-6亚烷基-C(O)R33、-C0-6亚烷基吗啉基、-C1-6亚烷基-SO2-C1-6烷基、
在本发明的一个方面中，这些化合物尤其可在本文所述合成程序中用作前药或用作中间体。在其它实施例中，这些化合物具有式III。
R4部分可不存在。当存在时，R4附接到“X”基团中的碳或氮原子，且选自：
H；
-OH；
-C1-6烷基，例如，-CH3；
-C1-2亚烷基-COOR35，例如，-CH2COOH和-(CH2)2-COOH；
-CH2OC(O)CH(R36)NH2，例如，-CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2；
-OCH2OC(O)CH(R36)NH2，例如，-OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2；
-OCH2OC(O)CH3；
-CH2OP(O)(OH)2；
-CH2CH(OH)CH2OH；
-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6烷基；
吡啶基；和
任选地经一个或一个以上选自卤基、-COOR35、-OCH3、-OCF3和-SCF3的基团取代的苯基或苄基(例如，4-氯苯基、3-甲氧基苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2-氯，5-氟苯基、3-三氟甲氧基，4-氯苯基、3-三氟甲基硫烷基，4-氯苯基、2，6-二氟，4-氯苯基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、3-羧基苄基、4-羧基苄基、3-甲氧基苄基、2-氯，5-氟苄基、3-氯，5-氟苄基、2-氟，4-氯苄基、3-氯，4-氟苄基、3-OCF3，4-氯苄基、3-SCF3，4-氯苄基、2，6-二氟，3-氯苄基、2，6-二氟，4-氯苄基和2，3，5，6-四氟，4-甲氧基苄基)。
R35部分选自：
H；
-C1-6烷基，例如，-CH3和-CH2CH3；
-C1-3亚烷基-C6-10芳基；
-C1-3亚烷基-C1-9杂芳基，例如，-CH2-吡啶；
-C3-7环烷基；
-[(CH2)2O]1-3CH3，例如，-(CH2)2OCH3；
-C1-6亚烷基-OC(O)R25，例如，-CH2OC(O)CH3、-CH2OC(O)O-CH3、-CH2OC(O)O-CH3、-CH(CH3)OC(O)O-CH2CH3、-CH(CH3)OC(O)O-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)OC(O)-环戊基、-CH2OC(O)O-环丙基、-CH(CH3)-OC(O)-O-环己基、-CH2OC(O)O-环戊基、-CH2CH(CH3)OC(O)-苯基和-CH2OC(O)O-苯基；
-C1-6亚烷基-NR27R28，例如，-CH2-吡咯烷；
-C1-6亚烷基-C(O)R33；
-C0-6亚烷基吗啉基，例如，-(CH2)2-吗啉基和-(CH2)3-吗啉基：
-C1-6亚烷基-SO2-C1-6烷基，例如，-(CH2)2-SO2-CH3；
例如，
R25、R27、R28、R33和R34部分如上文所定义。R36部分选自H、-CH(CH3)2、苯基和苄基。
另外，R4中的各烷基任选地经1到8个氟原子取代。例如，当R4是-C1-2亚烷基-COOR35且R35是-C1-6烷基时，R4还可为例如以下等基团：-COOCH(CH3)CF3、-COOCH2CF2CF3、-COOCH(CF3)2、-COO(CH2)2CF3、-COOCH(CH2F)2、-COOC(CF3)2CH3和-COOCH(CH3)CF2CF3。
R4部分还可与R3一起形成-亚苯基-O-(CH2)1-3-或-亚苯基-O-CH2-CHOH-CH2-。仅为了说明目的，将这些实施例绘示于下文，其中X为吡唑。应理解，也可使用其它X基团。
在另一特定实施例中，R4不存在或选自H；-OH；-C1-6烷基；-C1-2亚烷基-COOR35；-CH2OC(O)CH(R36)NH2；-CH2CH(OH)CH2OH；吡啶基；苯基，其任选地经一个卤基取代；和苄基，其任选地经一个或一个以上选自卤基、-COOH、-OCH3、-OCF3和-SCF3的基团取代；R35是H；且R36是-CH(CH3)2；或R3与R4一起形成-亚苯基-O-(CH2)1-3-或-亚苯基-O-CH2-CHOH-CH2-。在其它实施例中，这些化合物具有式III。
在一个实施例中，R4不存在或选自H；-OH；-C1-6烷基；-C1-2亚烷基-COOR35；-CH2OC(O)CH(R36)NH2；-CH2CH(OH)CH2OH；吡啶基；和苯基或苄基，其任选地经一个或一个以上选自卤基、-COOR35、-OCH3、-OCF3和-SCF3的基团取代；且R35是H。在其它实施例中，这些化合物具有式III。
在另一实施例中，R4选自-OCH2OC(O)CH3；-CH2OP(O)(OH)2；-C1-2亚烷基-COOR35；和苯基或苄基，其经至少一个-COOR35基团取代；其中R35选自-C1-6烷基、-C1-3亚烷基-C6-10芳基、-C1-3亚烷基-C1-9杂芳基、-C3-7环烷基、-[(CH2)2O]1-3CH3、-C1-6亚烷基-OC(O)R25；-C1-6亚烷基-NR27R28、-C1-6亚烷基-C(O)R33、-C0-6亚烷基吗啉基、-C1-6亚烷基-SO2-C1-6烷基、
在本发明的一个方面中，这些化合物尤其可在本文所述合成程序中用作前药或用作中间体。在其它实施例中，这些化合物具有式III。
用于R5和R6基团的编号如下：
整数“a”是0或1。R5部分当存在时，选自卤基、-CH3、-CF3和-CN。在一个实施例中，a是0。在另一实施例中，a是1，且R5是卤基，例如3-氯或3-氟。整数“b”是0或1到3的整数。R6部分当存在时，独立地选自卤基、-OH、-CH3、-OCH3和-CF3。在一个实施例中，b是0。在另一实施例中，b是1且R6选自Cl、F、-OH、-CH3、-OCH3和-CF3，例如2′-氯、3′-氯、2′-氟、3′-氟、2′-羟基、3′-羟基、3′-甲基、2′-甲氧基或3′-三氟甲基。在另一实施例中，b是1且R6是卤基、-CH3或-OCH3，例如3′-氯、3′-甲基或2′-甲氧基。在一个实施例中，b是2且R6是2′-氟-5′-氯、2′，5′-二氯、2′，5′-二氟、2′-甲基-5′-氯、3′-氟-5′-氯、3′-羟基-5′-氯、3′，5′-二氯、3′，5′-二氟、2′-甲氧基-5′-氯、2′-甲氧基-5′-氟、2′-羟基-5′-氟、2′-氟-3′-氯、2′-羟基-5′-氯或2′-羟基-3′-氯；且在另一实施例中，b是2且R6各自独立地为卤基，例如，2′-氟-5′-氯和2′，5′-二氯。在另一实施例中，b是3且R6各自独立地为卤基或-CH3，例如2′-甲基-3′，5′-二氯或2′-氟-3′-甲基-5′-氯。在又一实施例中，a是1且b是1且R5和R6独立为卤基，例如，3-氯和3′氯。在其它实施例中，这些化合物具有式III。特别关注的是以下各式的化合物：
联苯上的亚甲基连接基团任选地经一个或两个-C1-6烷基或环丙基取代。例如，在一个实施例中，联苯上的亚甲基连接基团未经取代；在另一实施例中，联苯上的亚甲基连接基团经一个-C1-6烷基(例如，-CH3)取代；且在又一实施例中，联苯上的亚甲基连接基团经两个-C1-6烷基(例如，两个-CH3基团)取代；在另一实施例中，联苯上的亚甲基连接基团经环丙基取代。将这些实施例分别绘示为：
在另一实施例中，R7选自H、-C1-8烷基、-C1-6亚烷基-OC(O)R10、-C0-6亚烷基吗啉基、-C1-6亚烷基-SO2-C1-6烷基和
R10是-O-C3-7环烷基；R8是H；R9是H；R2是H；R3不存在或选自H；卤基；-C0-5亚烷基-OH；-NH2；-C1-6烷基；-CF3；-C3-7环烷基；-C0-2亚烷基-O-C1-6烷基；-C(O)R20；-C0-1亚烷基-COOR21；-C(O)NR22R23；-NHC(O)R24；＝O；-C(CH3)＝N(OH)；苯基，其任选地经一个或两个独立地选自卤基、-OH、-CF3、-OCH3、-NHC(O)CH3和苯基的基团取代；萘基；吡啶基；吡嗪基；吡唑基，其经甲基取代；噻吩基，其经甲基或卤基取代；呋喃基；和-CH2-吗啉基；R20是-C1-6烷基；R21是H或-C1-6烷基；R22是H或-C1-6烷基；且R23选自H、-C1-6烷基、-CH2COOH、-(CH2)2OH、-(CH2)2OCH3、-(CH2)2N(CH3)2、-C3-7环烷基和-(CH2)2-咪唑基；或R22与R23一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或吗啉，所有均任选地经-OH或-CONH2取代；且R24选自-C1-6烷基；-C0-1亚烷基-O-C1-6烷基；苯基，其经卤基或-OCH3取代；和吡啶基；R4不存在或选自H；-OH；-C1-6烷基；-C1-2亚烷基-COOR35；-CH2OC(O)CH(R36)NH2；-CH2CH(OH)CH2OH；吡啶基；苯基，其任选地经一个卤基取代；和苄基，其任选地经一个或一个以上选自卤基、-COOH、-OCH3、-OCF3和-SCF3的基团取代；R35是H；且R36是-CH(CH3)2；或R3与R4一起形成-亚苯基-O-(CH2)1-3-或-亚苯基-O-CH2-CHOH-CH2-；a是0；或a是1且R5是3-氯；b是0；或b是1且R6是3′-氯、3′-甲基或2′-甲氧基；或b是2且R6是2′-氟-5′-氯、2′，5′-二氯、2′-甲基-5′-氯或3′-氯-5′-羟基；且联苯上的亚甲基连接基团任选地经2个甲基取代。在一个实施例中，X选自吡唑、三唑、苯并三唑、呋喃、四唑、吡嗪、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑、噁二唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、苯并噁唑、吡啶基咪唑和吡啶基三唑。
在再一实施例中，R1是-OR7；R2是H；X选自吡唑、三唑、苯并三唑、异噁唑、哒嗪、嘧啶和吡啶基三唑；R3选自H；卤基；-C0-5亚烷基-OH；-C1-6烷基；-CF3；-C3-7环烷基；-C0-2亚烷基-O-C1-6烷基；-C(O)R20；-C0-1亚烷基-COOR21；-C(O)NR22R23；-NHC(O)R24；＝O；-C(CH3)＝N(OH)；苯基，其任选地经一个或两个独立地选自卤基、-OH和-OCH3的基团取代；吡啶基；吡嗪基；和噻吩基，其经甲基或卤基取代；R4选自H；-OH；-C1-6烷基；-C1-2亚烷基-COOR35；-CH2CH(OH)CH2OH；吡啶基；和苯基，其任选地经一个卤基取代；或R3与R4一起形成-亚苯基-O-(CH2)1-3-；a是0；或a是1且R5是3-氯；b是0；或b是1且R6是3′-氯、3′-甲基或2′-甲氧基；或b是2且R6是2′-氟-5′-氯、2′，5′-二氯、2′-甲基-5′-氯或3′-氯-5′-羟基；R20是-C1-6烷基；R21是H；R22选自H和-C1-6烷基；且R23选自-C1-6烷基、-(CH2)2OCH3和-C3-7环烷基；或R22与R23一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶，所有均任选地经-OH或-CONH2取代；R24是经卤基或-OCH3取代的苯基；R35是H；联苯上的亚甲基连接基团任选地经2个甲基取代；且R7是如针对式I所定义。
式I化合物的特定群组是那些揭示于2010年12月15日申请的美国临时申请案第61/423,180号中者，此群组包括式II化合物：
其中：R1选自-OR7和-NR8R9；R7选自H；-C1-6烷基；-C1-3亚烷基-C6-10芳基；-C1-3亚烷基-C1-9杂芳基；-C3-7环烷基；-(CH2)2OCH3；-C1-6亚烷基-OC(O)R10；-CH2-吡啶；-CH2-吡咯烷；-C0-6亚烷基吗啉；-C1-6亚烷基-SO2-C1-6烷基；
其中R10选自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-7环烷基、-O-C3-7环烷基、苯基、-O-苯基、-NR12R13和-CH(NH2)CH2COOCH3；且R12和R13独立地选自H、-C1-6烷基和苄基，或R12与R13一起作为-(CH2)3-6-；R8选自H；-OH；-OC(O)R14；-CH2COOH；-O-苄基；吡啶基和-OC(S)NR15R16；其中R14选自H、-C1-6烷基、-C6-10芳基、-OCH2-C6-10芳基、-CH2O-C6-10芳基和-NR15R16；且R15与R16独立地选自H和-C1-4烷基；R9选自H；-C1-6烷基和-C(O)R17；其中R17选自H；-C1-6烷基；-C3-7环烷基；-C6-10芳基和-C1-9杂芳基；R2是H或与R1一起形成-OCHR18R19-或-NHC(O)-；其中R18和R19独立地选自H、-C1-6烷基和-O-C3-7环烷基，或R18与R19一起形成＝O；X是-C1-9杂芳基或部分不饱和-C3-5杂环；R3不存在或选自H；卤基；-C0-5亚烷基-OH；-NH2；-C1-6烷基；-C3-7环烷基；-C0-1亚烷基-O-C1-6烷基；-C(O)R20；-C0-1亚烷基-C(O)OR21；-C(O)NR22R23；-NHC(O)R24；苯基，其任选地经一个选自卤基、-CF3、-OCH3、-NHC(O)CH3和苯基的基团取代；萘基；吡啶；吡嗪；吡唑，其任选地经甲基取代；噻吩，其任选地经甲基取代；和呋喃；且R3当存在时，附接到碳原子；R20选自H和-C1-6烷基；R21选自H；-C1-6烷基；-C1-3亚烷基-C6-10芳基；-C1-3亚烷基-C1-9杂芳基；-C3-7环烷基；-(CH2)2OCH3；-C1-6亚烷基-OC(O)R25；-CH2-吡啶；-CH2-吡咯烷；-C0-6亚烷基吗啉；-C1-6亚烷基-SO2-C1-6烷基；
其中R25选自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-7环烷基、-O-C3-7环烷基、苯基、-O-苯基、-NR27R28和-CH(NH2)CH2COOCH3；且R27和R28独立地选自H、-C1-6烷基和苄基，或R27与R28一起作为-(CH2)3-6-；R22和R23独立地选自H；-C1-6烷基；-CH2COOH；-(CH2)2OH；-(CH2)2OCH3；-(CH2)2SO2NH2；-(CH2)2N(CH3)2；-C3-7环烷基和-(CH2)2-咪唑；或R22与R23一起形成饱和或部分不饱和的-C3-5杂环，所述杂环任选地经-OH、-COOH或-CONH2取代且任选地在环中含有氧原子；R24选自-C1-6烷基；-O-C1-6烷基；-CH2-O-C1-6烷基；苯基，其经-OCH3取代；和吡啶；R4选自H；-C1-6烷基；苯基或苄基，其经一个或一个以上选自卤基、-COOH、-OCH3、-OCF3和-SCF3的基团取代；且R4附接到碳或氮原子；a是0或1；R5是卤基或-CF3；且b是0或1；R6是卤基；或其医药上可接受的盐。
另外，所关注的的特定式I化合物包括那些阐述于下文实例中者以及其医药上可接受的盐。
一般合成程序
本发明化合物可利用以下一般方法、实例中所述的程序自可容易获得的起始材料制备，或通过使用那些所属领域的普通技术人员已知的其它方法、试剂和起始材料来制备。尽管以下程序可阐释本发明的特定实施例，但应理解，本发明的其它实施例同样可利用相同或类似的方法或通过使用那些所属领域的普通技术人员已知的其它方法、试剂和起始材料来制备。也应了解，除非另有说明，否则在给出典型或优选工艺条件(例如，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下也可使用其它工艺条件。在一些情况下，在室温下实施反应且不实施实际温度测量。应理解，室温可视为意指在实验室环境中在通常与环境温度相关的范围内的温度且通常可在约18℃到约30℃范围内。在其它情况下，在室温下实施反应且实际上测量并记录所述温度。尽管最佳反应条件通常会根据各种反应参数(例如，所使用的特定反应物、溶剂和数量)而改变，但那些所属领域的普通技术人员使用例行优化程序可容易地确定最佳反应条件。
另外，那些所属领域的技术人员应明了，可能需要或期望常用保护基团来防止某些官能团发生不期望反应。特定官能团的适宜保护基团以及用于所述官能团的保护和脱保护的适宜条件和试剂的选择为本领域所熟知。如果需要，可使用那些不同于本文所述程序中所阐释的保护基团。例如，许多保护基团和其引入和去除阐述于T.W.格林(Greene)和G.M.伍兹(Wuts)，有机合成中的保护基团(Protecting Groups in Organic Synthesis)，第4版，威利(Wiley)，纽约(New York)，2006和其中所引用的参考文献中。
羧基保护基团适于防止羧基发生不期望的反应，且实例包括(但不限于)甲基、乙基、叔丁基、苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)、三甲基硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)、二苯基甲基(二苯甲基，DPM)等。氨基保护基团适于防止氨基发生不期望的反应，且实例包括(但不限于)叔丁氧基羰基(BOC)、三苯甲基(Tr)、苄氧基羰基(Cbz)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、甲酰基、三甲基硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)等。羟基保护基团适于防止羟基发生不期望的反应，且实例包括(但不限于)C1-6烷基、硅烷基，包括三C1-6烷基硅烷基，例如，三甲基硅烷基(TMS)、三乙基硅烷基(TES)和叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)；酯(酰基)，包括C1-6烷酰基，例如，甲酰基、乙酰基和新戊酰基；和芳香族酰基，例如，苄酰基；芳基甲基，例如，苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；等。
可利用标准脱保护技术和试剂来去除所述保护基团且此可根据所用基团而变化。例如，当羧基保护基团是甲基时，通常使用氢氧化钠或氢氧化锂，当羧基保护基团是乙基或叔丁基时，通常使用例如TFA或HCl等酸，且当羧基保护基团是苄基时，可使用H2/Pd/C。BOC氨基保护基团可使用酸性试剂(例如存于DCM中的TFA或存于1，4-二噁烷中的HCl)去除，而Cbz氨基保护基团可通过采用催化氢化条件(例如H2(1atm)和10％Pd/C(“H2/Pd/C”))在醇系溶剂中去除。当羟基保护基团是苄基时，通常使用H2/Pd/C，而当羟基保护基团是酰基时，通常使用NaOH。
适用于这些方案中的碱包括(举例说明而非加以限制)碳酸钾、碳酸钙、碳酸钠、三乙胺、吡啶、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、N，N-二异丙基乙基胺(DIPEA)、4-甲基吗啉、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾和金属氢化物。
适用于这些方案中的惰性稀释剂或溶剂包括(举例说明而非加以限制)四氢呋喃(THF)、乙腈(MeCN)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)、甲苯、二氯甲烷(DCM)、氯仿(CHCl3)、四氯化碳(CCl4)、1，4-二噁烷、甲醇、乙醇、水等。
适宜羧酸/胺偶合试剂包括六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三-(二甲基氨基)鳞(BOP)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷基鳞(PyBOP)、六氟磷酸N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓(HATU)、1，3-二环己基碳化二亚胺(DCC)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺(EDCI)、羰二咪唑(CDI)、1-羟基苯并三唑(HOBt)等。偶合反应是在惰性稀释剂中于碱(例如DIPEA)存在时进行且在常用酰胺键形成条件下实施。
所有反应通常是在约-78℃到100℃范围内的温度下(例如，在室温下)进行。各反应可通过使用薄层色谱(TLC)、高效液相色谱(HPLC)和/或LCMS来监测直到完成。各反应可在几分钟内完成或者可能需要几小时，通常需要1-2小时且最多48小时。在完成后，所得混合物或反应产物可经进一步处理以获得所需产物。例如，可使所得混合物或反应产物经受一个或一个以上下列程序：浓缩或分配(例如，在EtOAc与水之间或在存于EtOAc中的5％THF与1M磷酸之间)；萃取(例如，用EtOAc、CHCl3、DCM、氯仿)；洗涤(例如，经饱和NaCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液、Na2CO3(5％)、CHCl3或1MNaOH)；干燥(例如，经MgSO4、经Na2SO4或在真空中)；过滤；结晶(例如，从EtOAc和己烷)；浓缩(例如，在真空中)和/或纯化(例如，硅胶色谱、急骤色谱、制备型HPLC、反相HPLC或结晶)。
式I化合物以及其盐可如方案I中所示制备：
方案I
所述方法包含使化合物1与化合物2偶合的步骤，其中R1-R6、X、a和b如针对式I所定义，且P1是H或适宜氨基保护基团，其实例包括叔丁氧基羰基、三苯甲基、苄氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、甲酰基、三甲基硅烷基和叔丁基二甲基硅烷基。当P1是氨基保护基团时，所述方法进一步包含在偶合步骤之前或在原位将式1化合物脱保护。
在R1为例如-OCH3或-OCH2CH3等基团的情况下，偶合步骤之后可为脱保护步骤以提供式I化合物，其中R1是例如-OH等基团。因此，一种制备本发明化合物的方法涉及使化合物1与化合物2偶合且利用任选的脱保护步骤来形成式I化合物或其医药上可接受的盐。
制备化合物1的方法阐述于实例中。化合物2通常可从市面购得或可使用本领域内已知的程序制备。
式I化合物以及其盐还可如方案II中所示制备：
方案II
在第一步骤中，使化合物1与化合物3偶合且使化合物3偶合到化合物4，其中Y与Z原位反应以形成R3部分。例如，当R3是-C(O)NR22R23时，Y是-COOH且Z是HNR22R23。或者，首先使化合物3偶合到化合物4，且然后使所得化合物与化合物1偶合。与方案I一样，在R1为例如-OCH3或-OCH2CH3等基团的情况下，偶合步骤之后可为脱保护步骤以提供式I化合物，其中R1是例如-OH等基团。因此，一种制备本发明化合物的方法涉及使化合物1、化合物2与化合物3偶合且利用任选的脱保护步骤来形成式I化合物或其医药上可接受的盐。
化合物3和化合物4通常可从市面购得或可使用本领域内已知的程序制备。
式I化合物以及其盐还可如方案III中所示制备：{基于实例9}
方案III
同样，与方案I和II一样，这是式I化合物(其中R1是-OH)与化合物5之间的标准偶合反应，产生式I化合物，其中R1是-NR8R9。
相信某些本文所述中间体是新颖的，且因此所述化合物作为本发明的其它方面提供，包括(例如)式1化合物和其盐：
其中P1是H或选自以下的氨基保护基团：叔丁氧基羰基、三苯甲基、苄氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、甲酰基、三甲基硅烷基和叔丁基二甲基硅烷基；且R1、R2、R5、R6、a和b如针对式I所定义。本发明的另一中间体具有式6或其盐：
其中R1P选自-O-P3、-NHP2和-NH(O-P4)；其中P2是选自以下的氨基保护基团：叔丁氧基羰基、三苯甲基、苄氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、甲酰基、三甲基硅烷基和叔丁基二甲基硅烷基；P3是选自以下的羧基保护基团：甲基、乙基、叔丁基、苄基、对甲氧基苄基、9-芴基甲基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基和二苯基甲基；P4是选自以下的羟基保护基团：-C1-6烷基、三C1-6烷基硅烷基、-C1-6烷酰基、苄酰基、苄基、对甲氧基苄基、9-芴基甲基和二苯基甲基；且R2、R3、R4、R5、R6、a、b和X如针对式I所定义。本发明的另一中间体具有式7或其盐：
其中R3P选自-C0-5亚烷基-O-P4、-C0-1亚烷基-COO-P3和经-O-P4取代的苯基；P3是选自以下的羧基保护基团：甲基、乙基、叔丁基、苄基、对甲氧基苄基、9-芴基甲基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基和二苯基甲基；P4是羟基保护基团选自-C1-6烷基、三C1-6烷基硅烷基、-C1-6烷酰基、苄酰基、苄基、对甲氧基苄基、9-芴基甲基和二苯基甲基；且R1、R2、R4、R5、R6、a、b和X如针对式I所定义。本发明的又一中间体具有式8或其盐：
其中R4P选自-O-P4；-C1-2亚烷基-COO-P3；和苯基或苄基，其经-COO-P3取代；P3是选自以下的羧基保护基团：甲基、乙基、叔丁基、苄基、对甲氧基苄基、9-芴基甲基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基和二苯基甲基；P4是选自以下的羟基保护基团：-C1-6烷基、三C1-6烷基硅烷基、-C1-6烷酰基、苄酰基、苄基、对甲氧基苄基、9-芴基甲基和二苯基甲基；且R1、R2、R3、R5、R6、a、b和X如针对式I所定义。本发明的再一中间体具有式9或其盐：
其中R3P选自-C0-5亚烷基-O-p4、-C0-1亚烷基-COO-P3和经-O-p4取代的苯基；R4P选自-O-P4；-C1-2亚烷基-COO-P3；和苯基或苄基，其经-COO-P3取代；P3是选自以下的羧基保护基团：甲基、乙基、叔丁基、苄基、对甲氧基苄基、9-芴基甲基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基和二苯基甲基；P4是选自以下的羟基保护基团：-C1-6烷基、三C1-6烷基硅烷基、-C1-6烷酰基、苄酰基、苄基、对甲氧基苄基、9-芴基甲基和二苯基甲基；且R1、R2、R5、R6、a、b和X如针对式I所定义。因此，制备本发明化合物的另一方法涉及将式1、式6、式7、式8、式9的化合物或其盐脱保护。
关于制备本发明代表性化合物或其中间体的具体反应条件和其它程序的更多细节阐述于下文所述实例中。
效用
本发明化合物具有脑啡肽酶(NEP)抑制活性，也就是说，所述化合物能够抑制酶催化活性。在另一实施例中，所述化合物对血管紧张素转化酶并不展现显著的抑制活性。化合物抑制NEP活性的能力的一个量度是抑制常数(pKi)。pKi值是到解离常数(Ki)的以10为底的对数的负值，通常以摩尔单位报告。所特别关注的本发明化合物是那些对NEP的pKi大于或等于6.0的化合物，特定来说那些pKi大于或等于7.0的化合物，且甚至更特定来说那些pKi大于或等于8.0的化合物。在一个实施例中，所关注化合物的pKi在6.0-6.9范围内；在另一实施例中，所关注化合物的pKi在7.0-7.9范围内；在又一实施例中，所关注化合物的pKi在8.0-8.9范围内；且在再一实施例中，所关注化合物的pKi在大于或等于9.0范围内。所述值可通过本领域内以及本文所述分析中所熟知的技术来测定。
化合物抑制NEP活性的能力的另一量度是表观抑制常数(IC50)，其为化合物对受NEP酶转化的底物产生半数最大抑制的摩尔浓度。pIC50值是IC50的以10为底数的对数的负值。所特别关注的本发明化合物包括那些展现对NEP的pIC50大于或等于约5.0的化合物。所关注的化合物还包括那些对NEP的pIC50≥约6.0或对NEP的pIC50≥约7.0的化合物。在另一实施例中，所关注化合物对NEP的pIC50在约7.0-11.0范围内；且在另一实施例中，在约8.0-11.0范围内，例如在约8.0-10.0范围内。
应注意，在一些情况下，本发明化合物可能具有较弱的NEP抑制活性。在所述情况下，所属领域的技术人员应认识到，这些化合物仍可用作研究工具。
用以确定本发明化合物的性质(例如NEP抑制活性)的实例性分析阐述于实例中且包括(举例说明而非加以限制)测量NEP抑制的分析(阐述于分析1中)。有用的二级分析包括测量ACE抑制(还阐述于分析1中)和氨肽酶P(APP)抑制的分析(阐述于萨皮齐欧(Sulpizio)等人(2005)药理学与实验治疗学杂志(JPET)315：1306-1313)。在麻醉大鼠中评价对ACE和NEP活体内抑制效能的药物效应动力学分析阐述于分析2中(还参见西莫(Seymour)等人(1985)高血压(Hypertension)7(增刊I)：I-35-I-42和维格尔(Wigle)等人(1992)加拿大生理学与药理学期刊(Can.J.Physiol.Pharmacol).70：1525-1528)，其中ACE抑制测量为血管紧张素I升压响应的抑制百分比，且NEP抑制测量为尿环鸟苷3′，5′-单磷酸(cGMP)输出量增加。
有许多活体内分析可用于确定本发明化合物的其它效用。有意识的具有自发性高血压的大鼠(SHR)模型是肾素依赖性高血压模型，且阐述于分析3中。还参见英腾茛(Intengan)等人(1999)循环(Circulation)100(22)：2267-2275和班德仰(Badyal)等人(2003)印度药理学期刊(Indian Journal of Pharmacology)35：349-362)。有意识的脱氧皮质酮乙酸盐(DOCA-盐)大鼠模型是用于测量NEP活性的体积依赖性高血压模型且阐述于分析4中。还参见特拉帕尼(Trapani)等人(1989)心血管药理学期刊(J.Cardiovasc.Pharmacol.)14：419-424，英腾茛等人(1999)高血压34(4)：907-913和班德仰等人(2003)见上文)。DOCA-盐模型尤其可用于评估测试化合物降低血压的能力以及测量测试化合物防止或延迟血压升高的能力。Dahl盐敏感性(DSS)高血压大鼠模型是对食盐(NaCl)敏感的高血压模型，且阐述于分析5中。还参见拉普(Rapp)(1982)高血压4：753-763。阐述于(例如)加藤(Kato)等人(2008)心血管药理学期刊51(1)：18-23中的肺动脉高血压的大鼠野百合碱模型是肺动脉高血压临床治疗功效的可靠预测指标。心力衰竭动物模型包括用于心力衰竭的DSS大鼠模型和主动脉-腔静脉瘘模型(AV shunt)，后者阐述于(例如)诺林(Norling)等人(1996)美国肾脏病学会杂志(J.Amer.Soc.Nephrol.)7：1038-1044中。可使用其它动物模型(例如热板、甩尾和福尔马林测试)来测量本发明化合物的止痛性质，以及神经性疼痛的脊神经结扎(SNL)模型。例如，参见马尔伯格(Malmberg)等人(1999)神经科学实验室指南(CurrentProtocols in Neuroscience)8.9.1-8.9.15。
预计，本发明化合物在上文所列示的任何分析或在相似特性的分析中抑制NEP酶。因此，上述分析可用于测定本发明化合物的治疗效用，例如，其作为抗高血压剂或止泻剂的效用。本发明化合物的其它性质和效用可使用那些所属领域的技术人员所熟知的其它活体外和活体内分析来证实。式I化合物可为活性药物以及前药。因此，当论述本发明化合物的活性时，应理解，任何所述前药可在分析中不展现预计活性，而是预计它们会在代谢后展现所需活性。
预计，本发明化合物可用于治疗和/或预防响应NEP抑制的医学病况。因此预计，患有通过抑制NEP酶或通过增加其肽底物的水平来治疗的疾病或病症的患者可通过投与治疗有效量的本发明化合物来治疗。例如，预计，通过抑制NEP，所述化合物可加强由NEP代谢的内源性肽(例如，利钠肽、铃蟾肽、缓激肽、降钙素、内皮素、脑啡肽、神经降压肽、P物质和血管活性肠肽)的生物效应。因此，预计，这些化合物具有其它生理作用，例如，对肾脏、中枢神经、生殖系统和胃肠道系统的作用。
在本发明的一个实施例中，通过投与呈活性形式的本发明化合物(即式I化合物)来治疗患有通过抑制NEP酶来治疗的疾病或病症的患者，其中R1选自-OR7和-NR8R9，R7是H，R8是H或-OH，R9是H，且R2-R6、a、b和X如针对式I所定义。
在另一实施例中，通过投与活体外代谢以形成式I化合物的化合物来治疗患者，其中R1选自-OR7和-NR8R9，R7是H，R8是H或-OH，R9是H，且R2-R6、a、b和X如针对式I所定义。在一实例性实施例中，通过投与活体外代谢以形成式I化合物II的化合物来治疗患者，其中R1是-OR7且R7是H。
在另一实施例中，通过投与于R1基团处呈前药形式的本发明化合物(即式I化合物)来治疗患者，其中：
R1是-OR7；且R7选自-C1-8烷基、-C1-3亚烷基-C6-10芳基、-C1-3亚烷基-C1-9杂芳基、-C3-7环烷基、-[(CH2)2O]1-3CH3、-C1-6亚烷基-OC(O)R10、-C1-6亚烷基-NR12R13、-C1-6亚烷基-C(O)R31、-C0-6亚烷基吗啉基、-C1-6亚烷基-SO2-C1-6烷基、
R1是-NR8R9；R8选自-OC(O)R14、-CH2COOH、-O-苄基、吡啶基和-OC(S)NR15R16；且R9是H；或
R1是-NR8R9；R8选自-OC(O)R14、-CH2COOH、-O-苄基、吡啶基和-OC(S)NR15R16；且R9是-C1-6烷基或-C(O)R17；
R1是-NR8R9；R8选自H或-OH；且R9选自-C1-6烷基和-C(O)R17；
R1是-OR7且R2与R7一起形成-CR18R19-；或
R1是-NR8R9且R2与R8一起形成-C(O)-；
且R10、R12-R17、R31、R32、R3-R6、a、b和X如针对式I所定义。在一实例性实施例中，通过投与于R1基团处呈前药形式且具有式III的本发明化合物来治疗患者。
心血管疾病
预计，通过加强血管活性肽(如利钠肽和缓激肽)的效应，本发明化合物可用于治疗和/或预防例如心血管疾病等医学病况。例如，参见洛斯罗魁斯(Roques)等人(1993)药理学评论(Pharmacol.Rev.)45：87-146和登普西(Dempsey)等人(2009)美国病理学杂志(Amer.J.of Pathology)174(3)：782-796。所特别关注的心血管疾病包括高血压和心力衰竭。高血压包括(举例说明而非加以限制)：原发性高血压(primary hypertension)，还称作原发性高血压(essential hypertension)或特发性高血压；继发性高血压；伴有肾脏疾病的高血压；伴有或不伴有肾脏疾病的严重高血压；肺高血压，包括肺动脉高血压；和顽固性高血压。心力衰竭包括(举例说明而非加以限制)：充血性心力衰竭；急性心力衰竭；慢性心力衰竭，例如左心室射血分数降低的心力衰竭(还称作收缩性心力衰竭)或左心室射血分数保持的心力衰竭(还称作舒张性心力衰竭)；和伴有或不伴有肾脏疾病的急性和慢性失代偿性心力衰竭。因此，本发明的一个实施例涉及治疗高血压、尤其原发性高血压或肺动脉高血压的方法，其包含向患者投与治疗有效量的本发明化合物。
对于原发性高血压的治疗来说，治疗有效量通常是足以降低患者血压的量。这将包括轻度到中度高血压与严重高血压二者。当用于治疗高血压时，所述化合物可与例如以下等其它治疗剂组合投与：醛固酮拮抗剂、醛固酮合成酶抑制剂、血管紧张素转化酶抑制剂和双重作用的血管紧张素转化酶/脑啡肽酶抑制剂、血管紧张素转化酶2(ACE2)活化剂和刺激剂、血管紧张素-II疫苗、抗糖尿病剂、抗脂质剂、抗血栓形成剂、AT1受体拮抗剂和双重作用的AT1受体拮抗剂/脑啡肽酶抑制剂、β1-肾上腺素能受体拮抗剂、双重作用的β-肾上腺素能受体拮抗剂/α1-受体拮抗剂、钙通道阻断剂、利尿剂、内皮素受体拮抗剂、内皮素转化酶抑制剂、脑啡肽酶抑制剂、利钠肽等、利钠肽清除受体拮抗剂、一氧化氮供体、非类固醇抗炎剂、磷酸二酯酶抑制剂(具体来说PDE-V抑制剂)、前列腺素受体激动剂、肾素抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂和活化剂和其组合。在本发明的一个特定实施例中，将本发明化合物与AT1受体拮抗剂、钙通道阻断剂、利尿剂或其组合进行组合，且用于治疗原发性高血压。在本发明的另一特定实施例中，将本发明化合物与AT1受体拮抗剂组合，且用于治疗伴有肾脏疾病的高血压。当用于治疗顽固性高血压时，所述化合物可与例如醛固酮合成酶抑制剂等其它治疗剂组合投与。
对于肺动脉高血压的治疗来说，治疗有效量通常是足以降低肺血管阻力的量。其它治疗目标是改进患者的运动能力。例如，在临床环境中，治疗有效量可为改进患者舒适地步行6分钟时间(涵盖约20-40米距离)的能力的量。当用于治疗肺动脉高血压时，所述化合物可与例如以下等其它治疗剂组合投与：α-肾上腺素能受体拮抗剂、β1-肾上腺素能受体拮抗剂、β2-肾上腺素能受体激动剂、血管紧张素转化酶抑制剂、抗凝血剂、钙通道阻断剂、利尿剂、内皮素受体拮抗剂、PDE-V抑制剂、前列腺素类似物、选择性血清素再摄取抑制剂和其组合。在本发明的一个特定实施例中，将本发明化合物与PDE-V抑制剂或选择性血清素再摄取抑制剂组合且用于治疗肺动脉高血压。
本发明的另一实施例涉及治疗心力衰竭、特定来说充血性心力衰竭(包括收缩性与舒张性充血性心力衰竭二者)的方法，其包含向患者投与治疗有效量的本发明化合物。通常，治疗有效量是足以降低血压和/或改进肾脏功能的量。在临床环境中，治疗有效量可为足以改进心脏血液动力学(例如降低楔压、右房压、充盈压和血管阻力)的量。在一个实施例中，所述化合物是作为静脉剂型投与。当用于治疗心力衰竭时，所述化合物可与例如以下等其它治疗剂组合投与：腺苷受体拮抗剂、晚期糖化终产物裂解剂、醛固酮拮抗剂、AT1受体拮抗剂、β1-肾上腺素能受体拮抗剂、双重作用的β-肾上腺素能受体拮抗剂/α1-受体拮抗剂、糜蛋白酶抑制剂、地高辛(digoxin)、利尿剂、内皮素转化酶(ECE)抑制剂、内皮素受体拮抗剂、利钠肽等、利钠肽清除受体拮抗剂、一氧化氮供体、前列腺素类似物、PDE-V抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶活化剂和刺激剂和加压素受体拮抗剂。在本发明的一个特定实施例中，将本发明化合物与醛固酮拮抗剂、β1-肾上腺素能受体拮抗剂、AT1受体拮抗剂或利尿剂组合，且用于治疗充血性心力衰竭。
腹泻
预计，作为NEP抑制剂，本发明化合物抑制内源性脑啡肽降解，且因此所述化合物还可用于治疗腹泻，包括感染性和分泌性/水性腹泻。例如，参见鲍默(Baumer)等人(1992)肠(Gut)33：753-758；法新(Farthing)(2006)消化性疾病(Digestive Diseases)24：47-58；和马尔赛-科利亚多(-Collado)(1987)欧洲药理学杂志(Eur.J.Pharmacol.)144(2)：125-132。当用于治疗腹泻时，本发明化合物可与一种或一种以上其它止泻剂组合。
肾脏疾病
预计，通过加强血管活性肽(如利钠肽和缓激肽)的效应，本发明化合物增强肾脏功能(参见陈(Chen)等人(1999)循环100：2443-2448；利普金(Lipkin)等人(1997)国际肾脏(Kidney Int.)52：792-801；和迪索勒(Dussaule)等人(1993)临床科学(Clin.Sci.)84：31-39)且可用于治疗和/或预防肾脏疾病。所特别关注的肾脏疾病包括糖尿病性肾病、慢性肾脏疾病、蛋白尿且尤其急性肾脏损伤或急性肾衰竭(参见沙可夫斯基(Sharkovska)等人(2011)临床实验室(Clin.Lab.)57：507-515和牛瓦兹(Newaz)等人(2010)肾衰竭(Renal Failure)32：384-390)。当用于治疗肾脏疾病时，所述化合物可与例如血管紧张素转化酶抑制剂、AT1受体拮抗剂和利尿剂等其它治疗剂组合投与。
预防性治疗
预计，通过加强利钠肽的效应，由于利钠肽的抗肥大和抗纤维化效应(参见波特(Potter)等人(2009)实验药理学手册(Handbook of Experimental Pharmacology)191：341-366)，因此本发明化合物还可用于预防性治疗，例如，预防心肌梗塞后心功能不全发展、预防血管成形术后动脉再狭窄、预防血管手术后血管壁变厚、预防动脉粥样硬化和预防糖尿病性血管病。
青光眼
预计，通过加强利钠肽的效应，本发明化合物可用于治疗青光眼。例如，参见戴斯特霍斯特(Diestelhorst)等人(1989)国际眼科学(International Ophthalmology)12：99-101。当用于治疗青光眼时，本发明化合物可与一种或一种以上其它抗青光眼剂组合。
疼痛缓解
预计，作为NEP抑制剂，本发明化合物抑制内源性脑啡肽降解且因此所述化合物还可用作止痛剂。例如，参见洛斯罗魁斯等人(1980)自然(Nature)288：286-288和萨那瓦拉(Thanawala)等人(2008)当代药物靶体(Current Drug Targets)9：887-894。当用于治疗疼痛时，本发明化合物可与例如以下等一种或一种以上其它镇痛药组合：氨肽酶N或二肽基肽酶III抑制剂、非类固醇抗炎剂、单胺再摄取抑制剂、肌肉松弛剂、NMDA受体拮抗剂、阿片受体激动剂、5-HT1D血清素受体激动剂和三环抗抑郁剂。
其它效用
由于具有NEP抑制性质，因此预计，本发明化合物还可用作止咳剂，并且还可用于治疗与肝硬化相关的门静脉高压症(参见参苏(Sansoe)等人(2005)肝脏病学杂志(J.Hepatol.)43：791-798)、癌症(参见维塞利(Vesely)(2005)研究医学杂志(J.InvestigativeMed.)53：360-365)、抑郁(参见罗宝(Noble)等人(2007)关于治疗靶标的专家观点(Exp.Opin.Ther.Targets)11：145-159)、月经失调、未足月产、先兆子痫、子宫内膜异位症、生殖障碍(例如，男性和女性不育、多囊卵巢综合征、植入失败)及男性和女性性功能障碍，包括男性勃起功能障碍和女性性唤起障碍。更具体来说，预计，本发明化合物可用于治疗女性性功能障碍(参见派德(Pryde)等人(2006)医药化学杂志(J.Med.Chem.)49：4409-4424)，其通常定义为女性患者难以或不能在性表达中获得满足。此涵盖各种各样的女性性异常，包括(举例说明而非加以限制)低活跃性性欲障碍、性唤起障碍、性高潮障碍和性交疼痛障碍。当用于治疗所述病症、尤其是女性性功能障碍时，本发明化合物可与一种或一种以上下列第二药剂组合：PDE-V抑制剂、多巴胺激动剂、雌激素受体激动剂和/或拮抗剂、雄激素和雌激素。由于具有NEP抑制性质，因此预计，本发明化合物还具有抗炎性质，且预计其尤其在与他汀类药物(statin)组合使用时同样具有效用。
最近研究表明，NEP在胰岛素缺乏性糖尿病和饮食诱导性肥胖中调节神经功能中起作用。阔培(Coppey)等人(2011)神经药理学(Neuropharmacology)60：259-266。因此，由于具有NEP抑制性质，因此预计本发明化合物还可用于提供保护以免遭受由糖尿病或饮食诱导性肥胖引起的神经损害。
每一剂量所投与本发明化合物的量或每天投与的总量可预先确定或可基于个别患者考虑多个因素来确定，所述多个因素包括患者病况的特性和严重程度、所治疗的病况、患者的年龄、体重和总体健康状况、患者对活性剂的耐受性、投与途径、考虑的药理学问题(例如，所投与化合物和任一第二药剂的活性、功效、药物代谢动力学和毒理学特征)等。对患有疾病或医学病况(例如，高血压)的患者的治疗可以预定剂量或治疗医师所确定的剂量开始，且持续需要的时间段以预防、改善、抑制或减轻所述疾病或医学病况的症状。通常会对经受所述治疗的患者实施常规监测以测定疗法的有效性。例如，在治疗高血压时，可利用血压测量来测定治疗的有效性。本文所述其它疾病和病况的类似指标已为人所熟知且治疗医师可容易地得到。医师连续监测可确保在任一给定时间投与最适宜量的本发明化合物且有利于确定治疗的持续时间。此在还投与第二药剂时尤为重要，因为其选择、剂量和疗法持续时间也需要调整。以此方式，可在治疗期间对治疗方案和投药时间表进行调整，以便投与展现所需有效性的最低量的活性剂且另外投与仅持续成功治疗所述疾病或医学病况所需要的时间。
研究工具
由于本发明化合物具有NEP酶抑制活性，因此，所述化合物还可用作调查或研究具有NEP酶的生物系统或试样的研究工具以(例如)研究NEP酶或其肽底物起作用的疾病。具有NEP酶的任何适宜生物系统或试样均可用于可在活体外或活体内进行的所述研究中。适用于所述研究的代表性生物系统或试样包括(但不限于)细胞、细胞提取物、质膜、组织试样、分离的器官、哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、天竺鼠、兔子、狗、猪、人类等)等，其中哺乳动物尤其引人关注。在本发明的一个特定实施例中，通过投与NEP抑制量的本发明化合物来抑制哺乳动物中的NEP酶活性。本发明化合物还可通过使用所述化合物进行生物学分析而用作研究工具。
当用作研究工具时，通常使包含NEP酶的生物系统或试样与NEP酶抑制量的本发明化合物接触。在使所述生物系统或试样暴露于所述化合物之后，使用常用程序和设备来测定抑制NEP酶的效应，例如，通过测量结合分析中的受体结合或测量功能性分析中的配体介导的变化来达成。暴露涵盖使细胞或组织与所述化合物接触、向哺乳动物投与所述化合物(例如，经腹膜内、经口、静脉内、经皮下或吸入投与)等。此测定步骤可涉及测量响应(定量分析)或可涉及观察(定性分析)。测量响应涉及(例如)使用常用程序和设备测定化合物对生物系统或试样的效应(例如，酶活性分析)和测量功能性分析中酶底物或产物介导的变化。可使用分析结果来确定化合物的活性水平以及达成所需结果所需的量(也就是说，NEP酶抑制量)。通常，测定步骤将涉及测定抑制NEP酶的效应。
另外，本发明化合物可用作评估其它化学化合物的研究工具，且因此还可用于筛选分析中以发现(例如)具有NEP抑制活性的新化合物。以这种方式，本发明化合物可在分析中用作标准物以比较使用测试化合物和使用本发明化合物所获得的结果以鉴别具有大致相当或优良活性的那些测试化合物(如果存在)。例如，将测试化合物或测试化合物群组的pKi数据与本发明化合物的pKi数据进行比较以鉴别那些具有所需性质的测试化合物，例如，具有与本发明化合物大致相当或优于本发明化合物的pKi值的测试化合物(如果存在)。本发明的此方面包括(作为单独实施例)产生比较数据(使用适当分析)及分析测试数据二者以鉴别出所关注的测试化合物。因此，测试化合物可在生物学分析中通过包含下述步骤的方法予以评估：(a)使用测试化合物进行生物学分析以提供第一分析值；(b)使用本发明化合物进行生物学分析以提供第二分析值；其中步骤(a)是在步骤(b)之前、之后或与步骤(b)同时实施；和(c)比较来自步骤(a)的第一分析值与来自步骤(b)的第二分析值。实例性生物学分析包括NEP酶抑制分析。
医药组合物和调配物
本发明化合物通常是以医药组合物或调配物的形式投与患者。所述医药组合物可通过任何可接受的投与途径投与所述患者，所述投与途径包括(但不限于)经口、直肠、阴道、鼻、吸入、局部(包括经皮)、经眼睛和非经肠投与模式。此外，本发明化合物可(例如)以每天多个剂量(例如，每天两次、三次或四次)、每天单个剂量或每周单个剂量经口投与。应理解，适用于特定投与模式的本发明化合物的任何形式(也就是说，游离碱、游离酸、医药上可接受的盐、溶剂合物等)均可用于本文所论述的医药组合物中。
因此，在一个实施例中，本发明涉及包含医药上可接受的载剂和本发明化合物的医药组合物。如果需要，组合物可含有其它治疗剂和/或调配剂。当论述组合物时，“本发明化合物”在本文中还可称为“活性剂”以将其与所述调配物的其它组份(例如，载剂)区别开。因此，应理解，术语“活性剂”包括式I化合物以及所述化合物的医药上可接受的盐、溶剂合物和前药。
本发明医药组合物通常含有治疗有效量的本发明化合物。然而，那些所属领域的技术人员应认识到，医药组合物可含有大于治疗有效量(例如，整体组合物)或小于治疗有效量(也就是说，经设计用于多次投与以达成治疗有效量的个别单位剂量)。通常，所述组合物将含有约0.01-95wt％的活性剂，包括约0.01-30wt％，例如，约0.01-10wt％，实际量取决于调配物本身、投与途径、投药频率等。在一个实施例中，适于口服剂型的组合物可含有(例如)约5-70wt％或约10-60wt％的活性剂。
任一常用载剂或赋形剂均可用于本发明医药组合物中。特定载剂或赋形剂、或载剂或赋形剂组合的选择将取决于正用于治疗特定患者的投与模式或医学病况的类型或疾病状态。关于这一点，用于特定投与模式的适宜组合物的制备完全属于那些熟悉医药领域者的范围内。另外，用于所述组合物中的载剂或赋形剂可从市面购得。出于进一步举例说明的目的，常用调配技术阐述于雷明顿(Remington)：药物科学与实践(The Scienceand Practice of Pharmacy)，第20版，利平科特威廉姆斯与怀特公司(Lippincott Williams &White)，巴尔的摩(Baltimore)，马里兰(Maryland)(2000)；和H.C.安塞尔(H.C.Ansel)等人的医药剂型与药物递送系统(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)，第7版，利平科特威廉姆斯与怀特公司，巴尔的摩，马里兰(1999)中。
可用作医药上可接受的载剂的材料的代表性实例包括(但不限于)以下物质：糖，例如，乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如，玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素(例如，微晶纤维素)和其衍生物，例如，羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，例如，可可油和栓剂蜡；油，例如，花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如，丙二醇；多元醇，例如，甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，例如，油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如，氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无致热源的水；等渗盐水；林格氏溶液(Ringer’s solution)；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；压缩的推进剂气体，例如，氯氟碳化合物和氢氟碳化合物；和其它用于医药组合物中的无毒相容性物质。
医药组合物通常通过将活性剂与医药上可接受的载剂和一种或一种以上可选成份彻底并充分地混合或掺和来制备。随后可使用常用程序和设备将所得均匀掺和的混合物成形为片剂、胶囊、药丸等或加载到药罐、药筒、分配器等中。
在一个实施例中，所述医药组合物适于经口投与。适于经口投与的组合物可呈以下形式：胶囊、片剂、药丸、菱形片剂、扁囊剂、糖衣片、粉末、颗粒；存于水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；水包油或油包水液体乳液；酏剂或糖浆；等；其各自含有预定量的活性剂。
当打算以固体剂型(胶囊、片剂、药丸等)经口投与时，所述组合物通常将包含活性剂和一种或一种以上医药上可接受的载剂(例如，柠檬酸钠或磷酸二钙)。固体剂型还可包含：填充剂或增量剂，例如，淀粉、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；粘合剂，例如，羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；保湿剂，例如，甘油；崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和/或碳酸钠；溶液阻断剂，例如，石蜡；促吸收剂，例如，季铵化合物；润湿剂，例如，鲸蜡醇和/或甘油单硬脂酸酯；吸收剂，例如，高岭土和/或膨润土；润滑剂，例如，滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和/或其混合物；着色剂；和缓冲剂。
脱模剂、润湿剂、涂布剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于所述医药组合物中。用于片剂、胶囊、药丸等的实例性涂布剂包含那些用于肠溶包膜的试剂，例如，乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、乙酸偏苯三酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素等。医药上可接受的抗氧化剂的实例包括：水溶性抗氧化剂，例如，抗坏血酸、氢氯酸半胱氨酸、硫酸氢钠、偏亚硫酸钠、亚硫酸钠等；油溶性抗氧化剂，例如，棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸、山梨酶、酒石酸、磷酸等。
还可使用(例如)各种比例的羟丙基甲基纤维素或其它聚合物基质、脂质体和/或微球体来调配组合物以减缓或控制释放活性剂。另外，本发明医药组合物可含有遮光剂且可调配成可任选地以延迟方式仅(或优先)在胃肠道的某一部分中释放活性剂。可使用的包埋成份的实例包括聚合物质和蜡。所述活性剂还可呈任选地具有一种或一种以上上述赋形剂的微胶囊形式。
适于经口投与的液体剂型包括(举例说明)医药上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。液体剂型通常包含活性剂和惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油(例如，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和山梨醇酐脂肪酸酯和其混合物。悬浮液可含有悬浮剂，例如，乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨醇酐酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶和其混合物。
当打算用于经口投与时，本发明医药组合物可以单位剂型进行包装。术语“单位剂型”是指适用于投与患者的物理离散单位，也就是说，各单位含有经计算可单独或与一种或一种以上额外单位组合产生期望治疗效果的预定量的活性剂。例如，所述单位剂型可为胶囊、片剂、药丸等。
在另一实施例中，本发明组合物适于吸入投与且通常可呈气溶胶或粉末形式。所述组合物通常使用例如雾化器、干粉吸入器或定量吸入器等熟知递送装置来投与。雾化装置产生高速空气流，使组合物以雾气形式喷雾输送到患者的呼吸道中。实例性雾化调配物包含溶于载剂中形成溶液或微粉化并与载剂组合形成具有可吸入大小的微粉化粒子悬浮液的活性剂。干粉吸入器以自由流动性粉末形式投与活性剂，所述自由流动粉末在吸气期间分散于患者的气流中。实例性干粉调配物包含与例如乳糖、淀粉、甘露醇、右旋糖、聚乳酸、聚丙交酯-共-乙交酯和其组合等赋形剂干燥掺和的活性剂。定量吸入器使用经压缩的推进剂气体排放测定量的活性剂。实例性定量调配物包含所述活性剂在例如氯氟碳化合物或氢氟烷等液化推进剂中的溶液或悬浮液。所述调配物的可选组份包括共溶剂(例如，乙醇或戊烷)和表面活性剂(例如，山梨醇酐三油酸酯、油酸、卵磷脂、甘油和月桂基硫酸钠)。所述组合物通常是通过将经冷冻或加压的氢氟烷添加到含有活性剂、乙醇(如果存在)和表面活性剂(如果存在)的适宜容器中来制备。将活性剂微粉化并随后与推进剂组合以制备悬浮液。或者，可通过在活性剂的微粉化粒子上喷雾干燥表面活性剂涂层来制备悬浮液调配物。随后将调配物加载到气溶胶药罐中，所述药罐构成吸入器的一部分。
本发明化合物还可非经肠投与(例如，经皮下、静脉内、肌内或腹膜内注射)。对于所述投与来说，以无菌溶液、悬浮液或乳液形式提供活性剂。用于制备所述调配物的实例性溶剂包括水、盐水、低分子量醇(例如，丙二醇)、聚乙二醇、油、明胶、脂肪酸酯(例如，油酸乙酯)等。非经肠调配物还可含有一种或一种以上抗氧化剂、增溶剂、稳定剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。表面活性剂、其它稳定剂或pH-调节剂(酸、碱或缓冲剂)和抗氧化剂尤其可用于稳定所述调配物，例如，最小化或避免可存于所述化合物中的酯和酰胺连接的水解。这些调配物可通过使用无菌可注射介质、无菌剂、过滤、辐照或加热使其无菌。在一个特定实施例中，所述非经肠调配物包含环糊精水溶液作为医药上可接受的载剂。适宜环糊精包括含有六个或六个以上通过连接键在1，4位连接的α-D-吡喃葡萄糖单元的环状分子，如在淀粉酶、β-环糊精或环庚直链淀粉中。实例性环糊精包括环糊精衍生物，例如，羟丙基和磺丁基醚环糊精，例如羟丙基-β-环糊精和磺丁基醚-β-环糊精。用于所述调配物的实例性缓冲剂包括基于羧酸的缓冲剂，例如，柠檬酸盐、乳酸盐和马来酸盐缓冲溶液。
本发明化合物还可使用已知的经皮递送系统和赋形剂经皮投与。例如，可将所述化合物与渗透促进剂(例如，丙二醇、聚乙二醇单月桂酸酯、氮杂环烷-2-酮等)混合并纳入到贴片或类似递送系统中。如果需要，可将其它赋形剂(包括胶凝剂、乳化剂和缓冲剂)用于所述经皮组合物中。
第二药剂
本发明化合物可用作疾病的单独治疗或可与一种或一种以上其它治疗剂组合以获得所需治疗效应。因此，在一个实施例中，本发明医药组合物含有与本发明化合物共投与的其它药物。例如，组合物可进一步包含一种或一种以上药物(还称作“第二药剂”)。所述治疗剂为本领域所熟知，且包括腺苷受体拮抗剂、α-肾上腺素能受体拮抗剂、β1-肾上腺素能受体拮抗剂、β2-肾上腺素能受体激动剂、双重作用的β-肾上腺素能受体拮抗剂/α1-受体拮抗剂、晚期糖化终产物裂解剂、醛固酮拮抗剂、醛固酮合成酶抑制剂、氨肽酶N抑制剂、雄激素、血管紧张素转化酶抑制剂和双重作用的血管紧张素转化酶/脑啡肽酶抑制剂、血管紧张素转化酶2活化剂和刺激剂、血管紧张素-II疫苗、抗凝血剂、抗糖尿病剂、止泻剂、抗青光眼剂、抗脂质剂、镇痛剂、抗血栓形成剂、AT1受体拮抗剂和双重作用的AT1受体拮抗剂/脑啡肽酶抑制剂和多功能血管紧张素受体阻断剂、缓激肽受体拮抗剂、钙通道阻断剂、糜蛋白酶抑制剂、地高辛、利尿剂、多巴胺激动剂、内皮素转化酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、雌激素、雌激素受体激动剂和/或拮抗剂、单胺再摄取抑制剂、肌肉松弛剂、利钠肽等、利钠肽清除受体拮抗剂、脑啡肽酶抑制剂、一氧化氮供体、非类固醇抗炎剂、N-甲基d-天冬氨酸受体拮抗剂、阿片受体激动剂、磷酸二酯酶抑制剂、前列腺素类似物、前列腺素受体激动剂、肾素抑制剂、选择性血清素再摄取抑制剂、钠通道阻断剂、可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂和活化剂、三环抗抑郁剂、加压素受体拮抗剂和其组合。本文对这些药剂的具体实例进行了详细说明。
因此，在本发明的再一方面中，医药组合物包含本发明化合物、第二活性剂和医药上可接受的载剂。第三、第四等活性剂也可包括在所述组合物中。在组合疗法中，所投与本发明化合物的量以及第二药剂的量可小于单一疗法中通常投与的量。
本发明化合物可与第二活性剂物理混合以形成含有两种药剂的组合物；或者各药剂存在于分开且不同的组合物中，所述组合物同时或在不同的时间投与患者。例如，可使用常用程序和设备将本发明化合物与第二活性剂组合以形成包含本发明化合物和第二活性剂的活性剂组合。另外，可将活性剂与医药上可接受的载剂组合以形成包含本发明化合物、第二活性剂和医药上可接受的载剂的医药组合物。在此实施例中，通常将所述组合物的组份混合或掺和以产生物理混合物。随后使用本文所述任何途径以治疗有效量投与所述物理混合物。
或者，活性剂在投与患者之前可保持分开且不同。在此实施例中，投与之前所述试剂并未物理混合在一起，而是同时或在不同时间作为不同组合物投与。所述组合物可分开包装或可一起包装于试剂盒中。当在单独时间投与时，第二药剂通常将在投与本发明化合物之后不足24小时时投与，在从投与本发明化合物的同时到投药后约24小时之间的任一时间。这还称作依序投与。因此，可使用两种片剂-一种片剂对应一种活性成份-来同时或依序经口投与本发明化合物与另一活性剂，其中依序可意指在投与本发明化合物后立即或在一定预定时间后(例如，1小时后或3小时后)投与。也涵盖，第二药剂可在投与本发明化合物后24小时以上投与。或者，所述组合可通过不同投与途径来投与，也就是说，一种经口投与而另一种通过吸入投与。
在一个实施例中，所述试剂盒包含足以实施本发明方法的数量的第一剂型，包含本发明化合物；和至少一种其它剂型，包含一种或一种以上本文所述的第二药剂。第一剂型和第二(或第三等)剂型共同包括治疗有效量的活性剂以治疗或预防患者的疾病或医学病况。
当包括第二药剂时，其以治疗有效量存在以使得他们在与本发明化合物共投与时通常以产生治疗有益效应的量投与。第二药剂可呈医药上可接受的盐、溶剂合物、光学纯立体异构体等形式。所述第二药剂还可呈前药形式，例如，具有经酯化的羧酸基团的化合物。因此，本文所列示第二药剂打算包括所有所述形式，并且可自市面购得或可使用常用程序和试剂制备。
在一个实施例中，本发明化合物是与腺苷受体拮抗剂组合投与，所述腺苷受体拮抗剂的代表性实例包括(但不限于)那普茶碱(naxifylline)、罗咯茶碱(rolofylline)、SLV-320、茶碱和托那潘菲林(tonapofylline)。
在一个实施例中，本发明化合物是与α-肾上腺素能受体拮抗剂组合投与，所述α-肾上腺素能受体拮抗剂的代表性实例包括(但不限于)多沙唑嗪(doxazosin)、哌唑嗪(prazosin)、坦洛新(tamsulosin)和特拉唑嗪(terazosin)。
本发明化合物还可与β1-肾上腺素能受体拮抗剂(“β1-阻断剂”)组合投与。代表性β1-阻断剂包括(但不限于)醋丁洛尔(acebutolol)、阿普洛尔(alprenolol)、胺磺洛尔(amosulalol)、阿罗洛尔(arotinolol)、阿替洛尔(atenolol)、苯呋洛尔(befunolol)、倍他洛尔(betaxolol)、贝凡洛尔(bevantolol)、比索洛尔(bisoprolol)、波吲洛尔(bopindolol)、布新洛尔(bucindolol)、布库洛尔(bucumolol)、布非洛尔(bufetolol)、丁呋洛尔(bufuralol)、布尼洛尔(bunitrolol)、布拉洛尔(bupranolol)、布布瑞丁(bubridine)、丁非洛尔(butofilolol)、卡拉洛尔(carazolol)、卡替洛尔(carteolol)、卡维地洛(carvedilol)、塞利洛尔(celiprolol)、塞他洛尔(cetamolol)、氯拉洛尔(cloranolol)、地来洛尔(dilevalol)、依泮洛尔(epanolol)、艾司洛尔(esmolol)、茚诺洛尔(indenolol)、拉贝洛尔(labetalol)、左布诺洛尔(levobunolol)、甲吲洛尔(mepindolol)、美替洛尔(metipranolol)、美托洛尔(metoprolol)(例如，琥珀酸美托洛尔和酒石酸美托洛尔)、甲氧苯心安(moprolol)、纳多洛尔(nadolol)、萘肟洛尔(nadoxolol)、奈必洛尔(nebivolol)、尼普地洛(nipradilol)、氧烯洛尔(oxprenolol)、喷布洛尔(penbutolol)、喷布洛尔(penbutolol)、吲哚洛尔(pindolol)、普拉洛尔(practolol)、丙萘洛尔(pronethalol)、普萘洛尔(propranolol)、索他洛尔(sotalol)、苏非洛尔(sufinalol)、他林多尔(talinodol)、特他洛尔(tertatolol)、替利洛尔(tilisolol)、噻吗洛尔(timolol)、托利洛尔(toliprolol)和希苯洛尔(xibenolol)和其组合。在一个特定实施例中，β1-拮抗剂选自阿替洛尔、比索洛尔、美托洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和其组合。通常，β1-阻断剂将以足以提供约2-900mg/剂量的量投与。
在一个实施例中，本发明化合物是与β2-肾上腺素能受体激动剂组合投与，所述β2-肾上腺素能受体激动剂的代表性实例包括(但不限于)沙丁胺醇(albuterol)、比托特罗(bitolterol)、非诺特罗(fenoterol)、福莫特罗(formoterol)、茚达特罗(indacaterol)、异他林(isoetharine)、左旋沙丁胺醇(levalbuterol)、奥西那林(metaproterenol)、吡布特罗(pirbuterol)、舒喘灵(salbutamol)、沙甲胺醇(salmefamol)、沙美特罗(salmeterol)、特布他林(terbutaline)、维兰特罗(vilanterol)等。通常，β2-肾上腺素能受体激动剂将以足以提供约0.05-500μg/剂量的量投与。
在一个实施例中，本发明化合物是与晚期糖化终产物(AGE)裂解剂组合投与，所述晚期糖化终产物(AGE)裂解剂包括(举例说明而非加以限制)阿拉贝(alagebrium或ALT-711)和TRC4149。
在另一实施例中，本发明化合物是与醛固酮拮抗剂组合投与，所述醛固酮拮抗剂的代表性实例包括(但不限于)依普利酮(eplerenone)、螺内酯(spironolactone)和其组合。通常，醛固酮拮抗剂将以足以提供约5-300mg/天的量投与。
在一个实施例中，本发明化合物是与氨肽酶N或二肽基肽酶III抑制剂组合投与，所述氨肽酶N或二肽基肽酶III抑制剂的实例包括(举例说明而非加以限制)苯丁抑制素(bestatin)和PC18(2-氨基-4-甲基磺酰基丁烷硫醇、甲硫氨酸硫醇)。
本发明化合物还可与血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂组合投与。代表性ACE抑制剂包括(但不限于)喹那普利(accupril)、阿拉普利(alacepril)、贝那普利(benazepril)、贝那普利拉(benazeprilat)、卡托普利(captopril)、西那普利(ceranapril)、西拉普利(cilazapril)、地拉普利(delapril)、依那普利(enalapril)、依那普利拉(enalaprilat)、福辛普利(fosinopril)、福辛普利拉(fosinoprilat)、咪达普利(imidapril)、赖诺普利(lisinopril)、莫昔普利(moexipril)、蒙诺(monopril)、莫维普利(moveltipril)、喷托普利(pentopril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、喹普利拉(quinaprilat)、雷米普利(ramipril)、雷米普利拉(ramiprilat)、乙酸沙拉新(saralasin acetate)、螺普利(spirapril)、替莫普利(temocapril)、群多普利(trandolapril)、佐芬普利(zofenopril)和其组合。在一特定实施例中，ACE抑制剂选自：贝那普利、卡托普利、依那普利、赖诺普利、雷米普利和其组合。通常，ACE抑制剂将以足以提供约1-150mg/天的量投与。
在另一实施例中，本发明化合物是与双重作用的血管紧张素转化酶/脑啡肽酶(ACE/NEP)抑制剂组合投与，所述双重作用的血管紧张素转化酶/脑啡肽酶(ACE/NEP)抑制剂的实例包括(但不限于)AVE-0848((4S，7S，12bR)-7-[3-甲基-2(S)-硫烷基丁酰胺基]-6-侧氧基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯丙氮卓-4-甲酸)；AVE-7688(伊利帕曲(ilepatril))和其母体化合物；还可包括BMS-182657(2-[2-氧代-3(S)-[3-苯基-2(S)-硫烷基丙酰胺基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯丙氮卓-1-基]乙酸)；CGS-26303([N-[2-(联苯-4-基)-1(S)-(1H-四唑-5-基)乙基]胺基]甲基膦酸)；CGS-35601(N-[1-[4-甲基-2(S)-硫烷基戊酰胺基]环戊基羰基]-L-色氨酸)；法西多曲(fasidotril)；法西多曲拉(fasidotrilate)；依那普利拉；ER-32935((3R，6S，9aR)-6-[3(S)-甲基-2(S)-硫烷基戊酰胺基]-5-氧代全氢噻唑并[3，2-a]氮杂卓-3-甲酸)；杰帕曲拉；MDL-101264((4S，7S，12bR)-7-[2(S)-(2-吗啉基乙酰基硫基)-3-苯基丙酰胺基]-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯丙氮卓-4-甲酸)；MDL-101287([4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[2-(羧甲基)-3-苯基丙酰胺基]-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯丙氮卓-4-甲酸)；奥马曲拉；RB-105(N-[2(S)-(巯基甲基)-3(R)-苯基丁基]-L-丙氨酸)；山帕曲拉；SA-898((2R，4R)-N-[2-(2-羟基苯基)-3-(3-巯基丙酰基)噻唑烷-4-基羰基]-L-苯丙氨酸)；Sch-50690(N-[1(S)-羧基-2-[N2-(甲烷磺酰基)-L-赖氨酰基胺基]乙基]-L-缬氨酰基-L-酪氨酸)和其组合。在一个特定实施例中，所述ACE/NEP抑制剂选自：AVE-7688、依那普利拉、法西多曲、法西多曲拉、奥马曲拉、山帕曲拉和其组合。
在一个实施例中，本发明化合物是与血管紧张素转化酶2(ACE2)活化剂或刺激剂组合投与。
在一个实施例中，本发明化合物是与血管紧张素-II疫苗组合投与，所述血管紧张素-II疫苗的实例包括(但不限于)ATR12181和CYT006-AngQb。
在一个实施例中，本发明化合物是与抗凝血剂组合投与，所述抗凝血剂的代表性实例包括(但不限于)：香豆素，例如华法林(warfarin)；肝素；和直接凝血酶抑制剂，例如阿加曲班(argatroban)、比伐卢定(bivalirudin)、达比加群(dabigatran)和来匹卢定(lepirudin)。
在又一实施例中，本发明化合物是与抗糖尿病剂组合投与。代表性抗糖尿病剂包括可注射药物以及经口有效的药物和其组合。可注射药物的实例包括(但不限于)胰岛素和胰岛素衍生物。经口有效药物的实例包括(但不限于)：双胍类(biguanide)，例如二甲双胍(metformin)；胰高血糖素拮抗剂；α-葡糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖(acarbose)和米格列醇(miglitol)；二肽基肽酶IV抑制剂(DPP-IV抑制剂)，例如阿格列汀(alogliptin)、地那列汀(denagliptin)、利拉利汀(linagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、西他列汀(sitagliptin)和维格列汀(vildagliptin)；美格列奈(meglitinide)，例如瑞格列奈(repaglinide)；噁二唑烷二酮；磺酰脲，例如氯磺丙脲、格列美脲(glimepiride)、格列甲嗪(glipizide)、格列本脲(glyburide)和妥拉磺脲(tolazamide)；噻唑烷二酮，例如吡格列酮(pioglitazone)和罗格列酮(rosiglitazone)和其组合。
在另一实施例中，本发明化合物是与止泻治疗组合投与。代表性治疗选择包括(但不限于)经口再水合溶液(ORS)、洛哌丁胺(loperamide)、地芬诺酯(diphenoxylate)和次水杨酸铋。
在又一实施例中，本发明化合物是与抗青光眼剂组合投与。代表性抗青光眼剂包括(但不限于)：α-肾上腺素能激动剂，例如溴莫尼定(brimonidine)；β1-肾上腺素能受体拮抗剂；局部β1-阻断剂，例如倍他洛尔、左布诺洛尔和噻吗洛尔；碳酸酐酶抑制剂，例如乙酰唑胺、布林唑胺(brinzolamide)或多佐胺(dorzolamide)；胆碱能激动剂，例如西维美林(cevimeline)和DMXB-假木贼因(anabaseine)；肾上腺素化合物；缩瞳剂，例如匹鲁卡品(pilocarpine)；和前列腺素类似物。
在又一实施例中，本发明化合物是与抗脂质剂组合投与。代表性抗脂质剂包括(但不限于)：胆固醇基酯转移蛋白质抑制剂(CETP)，例如安塞曲匹(anacetrapib)、达塞曲匹(dalcetrapib)和托塞曲匹(torcetrapib)；他汀类药物，例如阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、罗舒伐他汀(rosuvastatin)和辛伐他汀(simvastatin)；和其组合。
在一个实施例中，本发明化合物是与抗血栓形成剂组合投与。代表性抗血栓形成剂包括(但不限于)阿司匹林(aspirin)；抗血小板剂，例如氯吡格雷(clopidogrel)、普拉格雷(prasugrel)和噻氯匹定(ticlopidine)；肝素；和其组合。
在一个实施例中，本发明化合物是与AT1受体拮抗剂(还称作血管紧张素II 1型受体阻断剂(ARB))组合投与。代表性ARB包括(但不限于)阿比沙坦(abitesartan)、阿齐沙坦(azilsartan)(例如，阿齐沙坦美多索米(azilsartan medoxomil))、苄基氯沙坦(benzyllosartan)、坎地沙坦(candesartan)、坎地沙坦西酯(candesartan cilexetil)、依利沙坦(elisartan)、恩布沙坦(embusartan)、依罗他索沙坦(enoltasosartan)、依普罗沙坦(eprosartan)、EXP3174、福沙坦(fonsartan)、福拉沙坦(forasartan)、格来西氯沙坦(glycyllosartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、异托林(isoteoline)、氯沙坦(losartan)、美多西米(medoximil)、米法沙坦(milfasartan)、奥美沙坦(olmesartan)(例如，奥美沙坦酯(olmesartan medoxomil))、奥普米沙坦(opomisartan)、普拉沙坦(pratosartan)、利匹沙坦(ripisartan)、沙普立沙坦(saprisartan)、沙拉新(saralasin)、沙美新(sarmesin)、TAK-591、他索沙坦(tasosartan)、替米沙坦(telmisartan)、缬沙坦(valsartan)、佐拉沙坦(zolasartan)和其组合。在一特定实施例中，ARB选自阿齐沙坦美多索米、坎地沙坦西酯、依普罗沙坦、氯沙坦、奥美沙坦酯、厄贝沙坦、沙普立沙坦、他索沙坦、替米沙坦、缬沙坦和其组合。实例性盐和/或前药包括坎地沙坦西酯、甲磺酸依普罗沙坦、氯沙坦钾盐和奥美沙坦酯。通常，所述ARB将以足以提供约4-600mg/剂的量投与，其中实例性日剂量是在20-320mg/天范围内。
本发明化合物还可与例如AT1受体拮抗剂/脑啡肽酶抑制剂(ARB/NEP)抑制剂等双重作用剂组合投与，所述双重作用剂的实例包括(但不限于)2008年4月23日申请的均颁予阿莱格雷蒂(Allegretti)等人的美国公开案第2008/0269305号和第2009/0023228号中所述的化合物，例如化合物4′-{2-乙氧基-4-乙基-5-[((S)-2-巯基-4-甲基戊酰基氨基)-甲基]咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯-2-甲酸。
本发明化合物还可与多功能血管紧张素受体阻断剂组合投与，如库尔茨(Kurtz)和克莱因(Klein)(2009)高血压研究(Hypertension Research)32：826-834中所述。
在一个实施例中，本发明化合物是与缓激肽受体拮抗剂(例如，艾替班特(icatibant，HOE-140))组合投与。预计，此组合疗法可呈现预防血管性水肿或缓激肽水平升高的其它不想要的结果的优点。
在一个实施例中，本发明化合物是与钙通道阻断剂组合投与。代表性钙通道阻断剂包括(但不限于)氨氯地平(amlodipine)、阿尼帕米(anipamil)、阿雷尼平(aranipine)、巴尼地平(barnidipine)、苄环烷(bencyclane)、贝尼地平(benidipine)、苄普地尔(bepridil)、克仑硫卓(clentiazem)、西尼地平(cilnidipine)、桂利嗪(cinnarizine)、地尔硫卓(diltiazem)、依福地平(efonidipine)、依高地平(elgodipine)、依他苯酮(etafenone)、非洛地平(felodipine)、芬地林(fendiline)、氟桂利嗪(flunarizine)、戈洛帕米(gallopamil)、伊拉地平(isradipine)、拉西地平(lacidipine)、乐卡地平(lercanidipine)、利多氟嗪(lidoflazine)、洛美利嗪(lomerizine)、马尼地平(manidipine)、米贝拉地尔(mibefradil)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼古地平(niguldipine)、尼鲁地平(niludipine)、尼伐地平(nilvadipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、尼伐地平(nivaldipine)、哌克昔林(perhexiline)、普尼拉明(prenylamine)、瑞西丁(ryo sidine)、司莫地尔(semotiadil)、特罗地林(terodiline)、噻帕米(tiapamil)、维拉帕米(verapamil)和其组合。在一特定实施例中，钙通道阻断剂选自氨氯地平、苄普地尔、地尔硫卓、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼鲁地平、尼莫地平、尼索地平、瑞西丁、维拉帕米和其组合。通常，钙通道阻断剂将以足以提供约2-500mg/剂量的量投与。
在一个实施例中，本发明化合物是与糜蛋白酶抑制剂(例如TPC-806和2-(5-甲酰基氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)-N-[{3，4-二氧代-1-苯基-7-(2-吡啶基氧基)}-2-庚基]乙酰胺(NK3201))组合投与。
在一个实施例中，本发明化合物是与利尿剂组合投与。代表性利尿剂包括(但不限于)：碳酸酐酶抑制剂，例如，乙酰唑胺和双氯非那胺(dichlorphenamide)；袢利尿剂，其包括磺酰胺衍生物，例如，乙酰唑胺、安布赛特(ambuside)、阿佐塞米(azosemide)、布美他尼(bumetanide)、布他唑胺(butazolamide)、氯米非那胺(chloraminophenamide)、氯非那胺(clofenamide)、氯帕胺(clopamide)、氯索隆(clorexolone)、二磺法胺(disulfamide)、依索唑胺(ethoxzolamide)、呋塞米(furosemide)、美夫西特(mefruside)、醋甲唑胺(methazolamide)、吡咯他尼(piretanide)、托拉塞米(torsemide)、曲帕胺(tripamide)和希帕胺(xipamide)，以及非磺酰胺利尿剂，例如，依他尼酸(ethacrynic acid)和其它苯氧基乙酸化合物，例如，替尼酸(tienilic acid)、茚达立酮(indacrinone)和喹卡酯(quincarbate)；渗透压性利尿剂，例如，甘露醇(mannitol)；保钾利尿剂，其包括醛固酮拮抗剂，例如，螺内酯和Na+通道抑制剂，例如，阿米洛利(amiloride)和氨苯蝶啶；噻嗪和噻嗪样利尿剂，例如，阿尔噻嗪(althiazide)、苄氟噻嗪(bendroflumethiazide)、苄氢氯噻嗪(benzylhydrochlorothiazide)、苄噻嗪(benzthiazide)、布噻嗪(buthiazide)、氯噻酮(chlorthalidone)、氯噻嗪(chlorothiazide)、环戊噻嗪(cyclopenthiazide)、环噻嗪(cyclothiazide)、依匹噻嗪(epithiazide)、乙噻嗪(ethiazide)、芬喹唑(fenquizone)、氟甲噻嗪(flumethiazide)、氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氢氟噻嗪(hydroflumethiazide)、吲达帕胺(indapamide)、甲氯噻嗪(methyclothiazide)、美替克仑(meticrane)、美托拉宗(metolazone)、对氟噻嗪(paraflutizide)、泊利噻嗪(polythiazide)、喹乙宗(quinethazone)、四氯噻嗪(teclothiazide)、和三氯噻嗪(trichloromethiazide)；和其组合。在一特定实施例中，利尿剂选自阿米洛利、布美他尼、氯噻嗪、氯噻酮、双氯非那胺、依他尼酸、呋塞米、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、吲达帕胺、甲氯噻嗪、美托拉宗、托拉塞米、氨苯蝶啶和其组合。所述利尿剂将以足以提供约5-50mg/天(更为通常地，6-25mg/天)的量投与，其中常用计量为6.25mg、12.5mg或25mg/天。
本发明化合物还可与内皮素转化酶(ECE)抑制剂组合投与，所述内皮素转化酶抑制剂的实例包括(但不限于)磷酸阿米酮(phosphoramidon)、CGS 26303和其组合。
在一特定实施例中，本发明化合物是与内皮素受体拮抗剂组合投与。代表性内皮素受体拮抗剂包括(但不限于)：影响内皮素A受体的选择性内皮素受体拮抗剂，例如阿伏生坦(avosentan)、安立生坦(ambrisentan)、阿曲生坦(atrasentan)、BQ-123、克拉生坦(clazosentan)、达卢生坦(darusentan)、西他生坦(sitaxentan)和齐泊腾坦(zibotentan)；和影响内皮素A与B受体二者的双内皮素受体拮抗剂，例如波生坦(bosentan)、马西替坦(macitentan)、替唑生坦(tezosentan))。
在又一实施例中，本发明化合物是与一种或一种以上HMG-CoA还原酶抑制剂(还称作他汀类药物)组合投与。代表性他汀类药物包括(但不限于)阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀、罗舒伐他汀和辛伐他汀。
在一个实施例中，本发明化合物是与单胺再摄取抑制剂组合投与，所述单胺再摄取抑制剂的实例包括(举例说明而非加以限制)去甲肾上腺素再摄取抑制剂，例如阿托西汀(atomoxetine)、安非他酮(buproprion)和安非他酮代谢物羟基安非他酮、马普替林(maprotiline)、瑞波西汀(reboxetine)和维洛沙嗪(viloxazine)；选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)，例如西酞普兰(citalopram)和西酞普兰代谢物去甲基西酞普兰、达泊西汀(dapoxetine)、依他普仑(escitalopram)(例如，草酸艾司西酞普兰)、氟西汀和氟西汀去甲基代谢物诺氟西汀(norfluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)(例如，马来酸氟伏沙明)、帕罗西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)和舍曲林代谢物去甲基舍曲林；双血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)，例如比西发定(bicifadine)、度洛西汀(duloxetine)、米那普仑(milnacipran)、奈法唑酮(nefazodone)和文拉法辛(venlafaxine)；和其组合。
在另一实施例中，本发明化合物是与肌肉松弛剂组合投与，所述肌肉松弛剂的实例包括(但不限于)：卡立普多(carisoprodol)、氯唑沙宗(chlorzoxazone)、环苯扎林(cyclobenzaprine)、二氟尼柳(diflunisal)、美他沙酮(metaxalone)、美索巴莫(methocarbamol)和其组合。
在一个实施例中，本发明化合物是与利钠肽或类似物组合投与，所述利钠肽或类似物的实例包括(但不限于)：卡培立肽(carperitide)、CD-NP(尼罗药业，Nile Therapeutics)、CU-NP、奈西立肽(nesiritide)、PL-3994(帕拉丁科技公司，Palatin Technologies，Inc.)、乌拉立肽(ularitide)、申得立肽(cenderitide)和小川(Ogawa)等人(2004)生物化学杂志(J.Biol.Chem.)279：28625-31所述的化合物。这些化合物还称作利钠肽受体-A(NPR-A)激动剂。在另一实施例中，本发明化合物是与例如以下等利钠肽清除受体(NPR-C)拮抗剂组合投与：SC-46542、cANF(4-23)和AP-811(维利(Veale)(2000)生物有机化学与医药化学通讯(Bioorg Med Chem Lett)10：1949-52)。例如，AP-811当与NEP抑制剂硫甲基氧代苯丙甘氨酸组合时显示协同作用(韦格纳(Wegner)(1995)临床与实验高血压(Clin.Exper.Hypert.)17：861-876)。
在另一实施例中，本发明化合物是与脑啡肽酶(NEP)抑制剂组合投与。代表性NEP抑制剂包括(但不限于)：AHU-377；坎沙曲；坎沙曲拉；右卡多曲(dexecadotril)((+)-N-[2(R)-(乙酰基硫甲基)-3-苯基丙酰基]甘氨酸苄基酯)；CGS-24128(3-[3-(联苯-4-基)-2-(膦酰基甲基氨基)丙酰胺基]丙酸)；CGS-24592((S)-3-[3-(联苯-4-基)-2-(膦酰基甲基氨基)丙酰胺基]丙酸)；CGS-25155(N-[9(R)-(乙酰基硫甲基)-10-氧代-1-氮杂环癸-2(S)-基羰基]-4(R)-羟基-L-脯氨酸苄基酯)；3-(1-氨基甲酰基环己基)丙酸衍生物，阐述于颁予海浦沃斯(Hepworth)等人(辉瑞(Pfizer)公司)的WO 2006/027680中；JMV-390-1(2(R)苄基-3-(N-羟基氨基甲酰基)丙酰基-L-异亮胺酰基-L-亮氨酸)；依卡曲尔(ecadotril)；磷酸阿米酮；反-硫甲基氧代苯丙甘氨酸(retrothiorphan)；RU-42827(2-(巯基甲基)-N-(4-吡啶基)苯丙酰胺)；RU-44004(N-(4-吗啉基)-3-苯基-2-(硫烷基甲基)丙酰胺)；SCH-32615((S)-N-[N-(1-羧基-2-苯基乙基)-L-苯基丙胺酰基]-β-丙氨酸)和其前药SCH-34826((S)-N-[N-[1-[[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]羰基]-2-苯基乙基]-L-苯基丙胺酰基]-β-丙氨酸)；塞洛芬(sialorphin)；SCH-42495(N-[2(S)-(乙酰基硫烷基甲基)-3-(2-甲基苯基)丙酰基]-L-甲硫氨酸乙基酯)；斯滨洛芬(spinorphin)；SQ-28132(N-[2-(巯基甲基)-1-氧代-3-苯基丙基]亮氨酸)；SQ-28603(N-[2-(巯基甲基)-1-氧代-3-苯基丙基]-β-丙氨酸)；SQ-29072(7-[[2-(巯基甲基)-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]庚酸)；硫甲基氧代苯丙甘氨酸和其前药消旋卡多曲(racecadotril)；UK-69578(顺-4-[[[1-[2-羧基-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]环戊基]羰基]氨基]环己烷甲酸)；UK-447，841(2-{1-[3-(4-氯苯基)丙基氨基甲酰基]-环戊基甲基}-4-甲氧基丁酸)；UK-505，749((R)2-甲基-3-{1-[3-(2-甲基苯并噻唑-6-基)丙基氨基甲酰基]环戊基}丙酸)；5-联苯-4-基-4-(3-羧基丙酰基胺基)-2-甲基戊酸和5-联苯-4-基-4-(3-羧基丙酰基胺基)-2-甲基戊酸乙基酯(WO 2007/056546)；达格鲁曲(daglutril)[(3S，2′R)-3-{1-[2′-(乙氧基羰基)-4′-苯基丁基]-环戊-1-羰基氨基}-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯丙氮卓-1-乙酸]，阐述于颁予凯黛(Khider)等人(诺华制药(Novartis AG))的WO 2007/106708中；和其组合。在一特定实施例中，NEP抑制剂选自AHU-377、坎沙曲、坎沙曲拉、CGS-24128、磷酸阿米酮、SCH-32615、SCH-34826、SQ-28603、硫甲基氧代苯丙甘氨酸和其组合。在一特定实施例中，NEP抑制剂是例如达格鲁曲等化合物，其还具有作为内皮素转化酶(ECE)与NEP二者的抑制剂的活性。也可使用其它双重作用的ECE/NEP化合物。NEP抑制剂将以足以提供约20-800mg/天的量投与，其中典型日剂量是在50-700mg/天范围内，更通常地，100-600或100-300mg/天。
在一个实施例中，本发明化合物是与一氧化氮供体组合投与，所述一氧化氮供体的实例包括(但不限于)尼可地尔(nicorandil)；有机硝酸酯，例如戊四硝酯(pentaerythritoltetranitrate)；和斯德酮亚胺(sydnonimine)，例如林西多明(linsidomine)和吗多明(molsidomine)。
在又一实施例中，本发明化合物是与非类固醇抗炎剂(NSAID)组合投与。代表性NSAID包括(但不限于)：阿西美辛(acemetacin)、乙酰基水杨酸、阿氯芬酸(alclofenac)、阿明洛芬(alminoprofen)、氨芬酸(amfenac)、氨普立糖(amiprilose)、阿莫西林(amoxiprin)、阿尼罗酸(anirolac)、阿扎丙宗(apazone，azapropazone)、贝诺酯(benorilate)、苯噁洛芬(benoxaprofen)、苯哌立隆(bezpiperylon)、溴哌莫(broperamole)、布氯酸(bucloxic acid)、卡洛芬(carprofen)、环氯茚酸(clidanac)、双氯芬酸(diclofenac)、二氟尼柳(diflunisal)、地弗他酮(diftalone)、依诺利康(enolicam)、依托度酸(etodolac)、依托考昔(etoricoxib)、芬布芬(fenbufen)、芬氯酸(fenclofenac)、芬克洛酸(fenclozic acid)、非诺洛芬(fenoprofen)、芬替酸(fentiazac)、非普拉宗(feprazone)、氟芬那酸(flufenamic acid)、氟苯柳(flufenisal)、氟洛芬(fluprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、呋罗芬酸(furofenac)、异丁芬酸(ibufenac)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、吲哚洛芬(indoprofen)、伊索克酸(isoxepac)、伊索昔康(isoxicam)、酮洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、洛非咪唑(lofemizole)、氯诺昔康(lornoxicam)、甲氯芬那酸盐(meclofenamate)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、美沙拉秦(mesalamine)、咪洛芬(miroprofen)、莫非布宗(mofebutazone)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、尼氟酸(niflumic acid)、奥沙普秦(oxaprozin)、奥匹那克(oxpinac)、羟布宗(oxyphenbutazone)、保泰松(phenylbutazone)、吡罗昔康(piroxicam)、吡洛芬(pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、双水杨酯(salsalate)、舒多昔康(sudoxicam)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、舒林酸(sulindac)、舒洛芬(suprofen)、替诺昔康(tenoxicam)、硫平酸(tiopinac)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、硫噁洛芬(tioxaprofen)、托芬那酸(tolfenamic acid)、托美丁(tolmetin)、三氟米酯(triflumidate)、齐多美辛(zidometacin)、佐美酸(zomepirac)和其组合。在一特定实施例中，NSAID选自依托度酸、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、美洛昔康、萘普生、奥沙普秦、吡罗昔康和其组合。
在一个实施例中，本发明化合物是与N-甲基d-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂组合投与，所述N-甲基d-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂的实例包括(举例说明而非加以限制)包括金刚烷胺(amantadine)、右美沙芬(dextromethorphan)、右丙氧芬(dextropropoxyphene)、氯胺酮(ketamine)、凯托米酮(ketobemidone)、美金刚(memantine)、美沙酮(methadone)等。
在再一实施例中，本发明化合物是与阿片受体激动剂(还称作阿片受体止痛剂)组合投与。代表性阿片受体激动剂包括(但不限于)：丁丙诺啡(buprenorphine)、布托啡诺(butorphanol)、可待因(codeine)、二氢可待因(dihydrocodeine)、芬太尼(fentanyl)、氢可酮(hydrocodone)、氢吗啡酮(hydromorphone)、左洛啡烷(levallorphan)、左啡诺(levorphanol)、哌替啶(meperidine)、美沙酮、吗啡、纳布啡(nalbuphine)、纳美芬(nalmefene)、纳洛芬(nalorphine)、纳洛酮(naloxone)、纳曲酮(naltrexone)、纳洛芬(nalorphine)、羟考酮(oxycodone)、羟吗啡酮(oxymorphone)、喷他佐辛(pentazocine)、丙氧芬(propoxyphene)、曲马朵(tramadol)和其组合。在某些实施例中，阿片受体激动剂选自可待因、二氢可待因、氢可酮、氢吗啡酮、吗啡、羟考酮、羟吗啡酮、曲马朵和其组合。
在一特定实施例中，本发明化合物是与磷酸二酯酶(PDE)抑制剂、尤其PDE-V抑制剂组合投与。代表性PDE-V抑制剂包括(但不限于)阿伐那菲(avanafil)、罗地那非(lodenafil)、米罗那非(mirodenafil)、西地那非(sildenafil，)、他达拉非(tadalafil，)、伐地那非(vardenafil，)和乌地那非(udenafil)。
在另一实施例中，本发明化合物是与前列腺素类似物(还称作类前列腺素或前列环素类似物)组合投与。代表性前列腺素类似物包括(但不限于)贝前列素钠(beraprost sodium)、比马前列素(bimatoprost)、依前列醇(epoprostenol)、伊洛前列素(iloprost)、拉坦前列素(latanoprost)、他氟前列素(tafiuprost)、曲伏前列素(travoprost)和曲罗尼尔(treprostinil)，其中比马前列素、拉坦前列素和他氟前列素尤其引人关注。
在又一实施例中，本发明化合物是与前列腺素受体激动剂组合投与，所述前列腺素受体激动剂的实例包括(但不限于)比马前列素、拉坦前列素、曲伏前列素等。
本发明化合物还可与肾素抑制剂组合投与，所述肾素抑制剂的实例包括(但不限于)阿利克仑(aliskiren)、依那吉仑(enalkiren)、瑞米吉仑(remikiren)和其组合。
在另一实施例中，本发明化合物是与选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)组合投与。代表性SSRI包括(但不限于)：西酞普兰和西酞普兰代谢物去甲基西酞普兰、达泊西汀、依他普仑(例如，草酸艾司西酞普兰)、氟西汀和氟西汀去甲基代谢物诺氟西汀、氟伏沙明(例如，马来酸氟伏沙明)、帕罗西汀、舍曲林和舍曲林代谢物去甲基舍曲林和其组合。
在一个实施例中，本发明化合物是与5-HT1D血清素受体激动剂组合投与，所述5-HT1D血清素受体激动剂的实例包括(举例说明而非加以限制)曲坦(triptan)，例如阿莫曲普坦(almotriptan)、阿维曲普坦(avitriptan)、依来曲普坦(eletriptan)、夫罗曲普坦(frovatriptan)、那拉曲坦(naratriptan)、利扎曲普坦(rizatriptan)、舒马普坦(sumatriptan)和佐米曲普坦(zolmitriptan)。
在一个实施例中，本发明化合物是与钠通道阻断剂组合投与，所述钠通道阻断剂的实例包括(举例说明而非加以限制)卡马西平(carbamazepine)、磷苯妥英(fosphenytoin)、拉莫三嗪(lamotrigine)、利多卡因(lidocaine)、美西律(mexiletine)、奥卡西平(oxcarbazepine)、苯妥英(phenytoin)和其组合。
在一个实施例中，本发明化合物是与可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂或活化剂组合投与，所述可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂或活化剂的实例包括(但不限于)阿他西呱(ataciguat)、利奥西呱(riociguat)和其组合。
在一个实施例中，本发明化合物是与三环抗抑郁剂(TCA)组合投与，所述三环抗抑郁剂(TCA)的实例包括(举例说明而非加以限制)阿米替林(amitriptyline)、氧阿米替林(amitriptylinoxide)、布替林(butriptyline)、氯米帕明(clomipramine)、地美替林(demexiptiline)、地昔帕明(desipramine)、二苯西平(dibenzepin)、二甲他林(dimetacrine)、多苏列平(dosulepin)、多塞平(doxepin)、丙米嗪(imipramine)、氧米帕明(imipraminoxide)、洛非帕明(lofepramine)、美利曲辛(melitracen)、美他帕明(metapramine)、硝沙西平(nitroxazepine)、去甲替林(nortriptyline)、诺昔替林(noxiptiline)、哌泊非嗪(pipofezine)、丙吡西平(propizepine)、普罗替林(protriptyline)、奎纽帕明(quinupramine)和其组合。
在一个实施例中，本发明化合物是与加压素受体拮抗剂组合投与，所述加压素受体拮抗剂的实例包括(举例说明而非加以限制)考尼伐坦(conivaptan)和托伐普坦(tolvaptan)。
组合第二治疗剂还可有助于本发明化合物的进一步组合疗法。例如，本发明化合物可与利尿剂和ARB、或钙通道阻断剂和ARB、或利尿剂和ACE抑制剂、或钙通道阻断剂和他汀类药物组合。具体实例包括ACE抑制剂依那普利(呈马来酸盐形式)与利尿剂氢氯噻嗪的以商标出售的组合、或钙通道阻断剂氨氯地平(呈苯磺酸盐形式)与ARB奥美沙坦(呈奥美沙坦酯前药形式)的组合、或钙通道阻断剂与抑制素的组合全部均可与本发明化合物一起使用。例如α2-肾上腺素能受体激动剂和加压素受体拮抗剂等其它治疗剂也可有助于于组合疗法。实例性α2-肾上腺素能受体激动剂包括可乐定(clonidine)、右美托咪定(dexmedetomidine)和胍法辛(guanfacine)。
下列调配物阐释本发明的代表性医药组合物。
用于经口投与的实例性硬明胶胶囊
将本发明化合物(50g)、440g经喷雾干燥乳糖和10g硬脂酸镁充分地掺和。随后将所得组合物加载到硬明胶胶囊中(500mg组合物/胶囊)。或者，将本发明化合物(20mg)与淀粉(89mg)、微晶纤维素(89mg)和硬脂酸镁(2mg)充分地掺和。随后使该混合物经过45号网目美国筛并加载到硬明胶胶囊中(200mg组合物/胶囊)。
或者，将本发明化合物(30g)、第二药剂(20g)、440g经喷雾干燥乳糖和10g硬脂酸镁充分地掺和并处理，如上文所述。
用于经口投与的实例性明胶胶囊调配物
将本发明化合物(100mg)与聚氧化乙烯山梨醇酐单油酸酯(50mg)和淀粉(250mg)充分地掺和。随后将所述混合物加载到明胶胶囊中(400mg组合物/胶囊)。或者，将本发明化合物(70mg)和第二药剂(30mg)与聚氧乙烯山梨醇酐单月桂酸酯(50mg)和淀粉粉末(250mg)充分地掺和，并将所得混合物加载到明胶胶囊中(400mg组合物/胶囊)。
或者，将本发明化合物(40mg)与微晶纤维素(艾维素(Avicel)PH103；259.2mg)和硬脂酸镁(0.8mg)充分地掺和。随后将所述混合物加载到明胶胶囊(尺寸1号，白色，不透明)中(300mg组合物/胶囊)。
用于经口投与的实例性片剂调配物
使本发明化合物(10mg)、淀粉(45mg)和微晶纤维素(35mg)经过20号网目美国筛并充分地混合。在50℃至60℃下将如此制得的颗粒干燥并使其经过16号网目美国筛。将聚乙烯基吡咯烷酮(4mg，作为存于无菌水中的10％溶液)的溶液与羧甲基淀粉钠(4.5mg)、硬脂酸镁(0.5mg)和滑石粉(1mg)混合且随后使所述混合物经过16号网目美国筛。随后向所述颗粒中添加羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉。混合后，将所述混合物在压片机上压制以提供重100mg的片剂。
或者，将本发明化合物(250mg)与微晶纤维素(400mg)、发烟二氧化硅(10mg)和硬脂酸(5mg)充分地掺和。随后压制所述混合物以形成片剂(665mg组合物/片剂)。
或者，将本发明化合物(400mg)与玉米淀粉(50mg)、交联羧甲基纤维素钠(25mg)、乳糖(120mg)和硬脂酸镁(5mg)充分地掺和。随后压制所述混合物以形成单痕片剂(600mg组合物/片剂)。
或者，将本发明化合物(100mg)与玉米淀粉(100mg)和明胶水溶液(20mg)充分地掺和。将混合物干燥且研磨成精细粉末。然后将微晶纤维素(50mg)和硬脂酸镁(5mg)与明胶调配物混合，造粒且压制所得混合物以形成片剂(100mg本发明化合物/片剂)。
用于经口投与的实例性悬浮液调配物
混合以下成份以形成每10mL悬浮液含有100mg本发明化合物的悬浮液：
用于经口投与的实例性液体调配物
适宜液体调配物是具有基于羧酸的缓冲液(例如，柠檬酸、乳酸盐和马来酸盐缓冲溶液)的调配物。例如，将本发明化合物(其可与DMSO预混合)与100mM柠檬酸铵缓冲液掺和在一起且将pH调节到pH5，或与100mM柠檬酸溶液掺和在一起且将pH调节到pH2。所述溶液还可包括稳定赋形剂，例如环糊精，例如所述溶液可包括10wt％羟丙基-β-环糊精。
其它适宜调配物包括5％NaHCO3溶液，含有或不含环糊精。
用于注射投与的实例性可注射调配物
将本发明化合物(0.2g)与0.4M乙酸钠缓冲溶液(2.0mL)掺和在一起。根据需要使用0.5N盐酸水溶液或0.5N氢氧化钠水溶液将所得溶液的pH调整至pH为4，且随后添加足量注射用水以提供20mL的总体积。随后使所述混合物经过无菌滤器(0.22微米)过滤以提供适合通过注射投与的无菌溶液。
用于吸入投与的实例性组合物
将本发明化合物(0.2mg)微粉化且随后与乳糖(25mg)掺和在一起。随后将此经掺和的混合物加载到明胶吸入药筒中。例如，使用干粉吸入器投与药筒内含物。
或者，使本发明的微粉化化合物(10g)分散于通过将卵磷脂(0.2g)溶于脱矿质水(200mL)中所制成的溶液中。将所得悬浮液喷雾干燥且随后微粉化以形成包含平均直径小于约1.5μm的粒子的微粉化组合物。随后将微粉化组合物加载到含有加压1，1，1，2-四氟乙烷的定量式吸入器药筒中，当通过所述吸入器投与时加载量足以提供每剂量约10μg到约500μg的本发明化合物。
或者，将本发明化合物(25mg)溶于柠檬酸盐缓冲(pH5)等渗盐水(125mL)中。将所述混合物搅拌并实施超声处理直到所述化合物溶解。检查溶液的pH值并且根据需要通过缓慢添加1NNaOH水溶液将其调整至pH5。使用雾化器装置投与溶液，所述装置提供每剂量约10μg到约500μg的本发明化合物。
实例
提供以下制备和实例来阐释本发明的具体实施例。然而，除非明确说明，否则所述具体实施例并不打算以任何方式限制本发明的范围。
除非另有说明，否则下述缩写具有下述含义，且本文使用且未定义的任何其它缩写具有其公认的标准含义：
AcOH    酸
(Boc)2O 二碳酸二叔丁基酯；
DCC     二环已基碳化二亚胺
DCM     二氯甲烷(dichloromethane或methylene chloride)
DIBAL   二异丁基氢化铝
DIPEA   N，N-二异丙基乙胺
DMAP    4-二甲基氨基吡啶
DMF     N，N-二甲基甲酰胺
DMSO    二甲基亚砜
Dnp     2，4-二硝基苯基
EDCI    N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺
Et3N    三乙胺
Et2O    二乙醚
EtOAc   乙酸乙酯
EtOH    乙醇
HATU    六氟磷酸N，N，N’，N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓
HCTU    (六氟磷酸2-(6-氯-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基亚胺鎓)
HEPES 4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸
HOAt         1-羟基-7-氮杂苯并三唑
LiHMDS       六甲基二硅烷胺化锂
Mca          (7-甲氧基香豆素-4-基)酰基
MeCN         乙腈
MeOH         甲醇
Pd(PPh3)4     四(三苯基膦)钯(0)
DPP-Pd 基于二氧化硅的二苯基膦钯(II)催化剂
Pd(0)  基于二氧化硅的钯(0)催化剂
TFA          三氟乙酸
THF          四氢呋喃
除非另有说明，否则例如试剂、起始材料和溶剂等所有材料均自商业供应商(例如，西格玛-奥德里奇(Sigma-Alarich)、弗卢卡瑞戴尔-哈恩(Fluka Riedel-de)等)购得且未经进一步纯化即使用。
除非另有说明，否则在氮气氛下实施反应。通过薄层色谱(TLC)、分析型高效液相色谱(分析型HPLC)和质谱来监测反应进程，其详情在具体实例中给出。分析型HPLC中所用溶剂如下：溶剂A为98％H2O/2％MeCN/1.0mL/L TFA；溶剂B为90％MeCN/10％H2O/1.0mL/L TFA。
按照各制备或实例中的具体阐述来处理反应物；通常通过萃取和其它纯化方法(例如，温度-和溶剂-依赖性结晶和沉淀)来纯化反应混合物。另外，按照常规通过制备型HPLC纯化反应混合物，通常使用麦克锁(Microsorb)C18和麦克索(Microsorb)BDS柱填充物和常用洗脱剂。通常通过液相色谱质谱(LCMS)测量反应进程。通过核奥沃豪斯效应光谱(Nuclear Overhauser effect spectroscopy，NOE)进行同分异构体的表征。按照常规通过质谱和1H-NMR谱来实施反应产物的表征。对于NMR测量来说，将试样溶于氘化溶剂(CD3OD、CDCl3或DMSO-d6)中并利用瓦里安杰米那(Varian Gemini)2000仪器(400MHz)在标准观察条件下获得1H-NMR谱。化合物的质谱鉴别是使用电喷射电离法(ESMS)利用API150EX型应用型生物系统(Applied Biosystems)(福斯特市(Foster City)，CA)仪器或1200LC/MSD型安捷伦(Agilent)(帕罗奥托(Palo Alto)，CA)仪器来实施。
制备1
氧代二过氧基钼(吡啶)(六甲基磷三酰胺)
MoO3→MoO5·H2O·(Me2N)3PO→MoO5·(Me2N)3PO→MoO5·Py·(Me2N)3PO
在搅拌的同时合并氧化钼(MoO3；30g，0.2mol)和30％过氧化氢(150mL)。将反应器皿置于在40℃下平衡的油浴中且加热直到内部温度达到35℃。然后去除加热浴且替换为水浴以控制温和放热的反应，以便维持35-40℃的内部温度。在初始放热期(约30分钟)后，将反应器皿返回到40℃油浴并搅拌总共3.5小时，形成具有少量白色悬浮固体的黄色溶液。在冷却到20℃后，过滤溶液且将所得黄色滤液冷却到10℃(冰浴，同时搅拌)并且经5分钟逐滴添加六甲基磷三酰胺((Me2N)3PO；HMPA；37.3g，0.2mol)，形成黄色结晶沉淀。在10℃下搅拌持续总共15分钟，且过滤产物并压干。在真空中30分钟后，合并滤饼与MeOH(20mL)并在40℃下搅拌。缓慢地添加额外MeOH直到固体溶解。在冰箱中冷却饱和溶液，生成黄色固体(表现为针状物)。以物理方式破裂固体团块，过滤并用冷MeOH(20-30mL)洗涤，生成氧代二过氧基钼(水溶液)(六甲基磷三酰胺)(MoO5·H2O·HMPA，46-50g)。
在蔽光的真空干燥器中在0.2mm Hg下经氧化磷将MoO5·H2O·HMPA干燥24小时，生成略带吸湿性的黄色固体MoO5·HMPA。将MoO5·HMPA(36.0g，0.1mol)溶于THF(150mL)中并过滤溶液以去除任何沉淀。然后在20℃下搅拌滤液，同时经10分钟添加无水吡啶(8.0g，0.1mol)。收集黄色结晶产物，用无水THF(25mL)和无水醚(200mL)洗涤且在真空干燥器(1小时，0.2mm Hg)中干燥，生成微细黄色固体状标题化合物氧代二过氧基钼(吡啶)(六甲基磷三酰胺)(MoO5·Py·HMPA)(36-38g)。
制备2
(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
在-5℃下在氮中经1小时向(R)-3-联苯-4-基-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(50g，146.5mmol)、麦德鲁姆酸(Meldrum’s acid)(23.3g，161.1mmol)和DMAP(27.8g，227mmol)存于无水DCM(500mL)中的搅拌溶液中添加DCC(33.3g，161.1mmol)存于无水DCM(200mL)中的溶液。在-5℃下将混合物搅拌8小时，然后冷藏过夜，在此期间，沉淀出二环己基脲的微小晶体。在过滤后，用5％KHSO4(4×200mL)、饱和NaCl水溶液(1×200mL)洗涤混合物并经MgSO4干燥过夜。蒸发所得溶液，得到淡黄色固体状粗制化合物1(68g)。LC-MS：[M+Na]：490，[2M+Na]：957。
在-5℃下在氮中向粗制化合物1(68g，146.5mmol)存于无水DCM(1000mL)中的溶液中添加AcOH(96.8g，1.6mol)。在-5℃下将所得混合物搅拌0.5小时，然后经2小时分几小份添加NaBH4(13.9g，366mmol)。在-5℃下再搅拌1小时后，添加饱和NaCl水溶液(300mL)。用饱和NaCl水溶液(2×300mL)、然后水(2×300mL)洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发，得到粗制化合物2，通过色谱(己烷∶EtOAc＝5∶1)进一步纯化所述粗制化合物，得到淡黄色固体状经纯化化合物2(46g)。LC-MS：[M+Na]：476，[2M+Na]：929。
在氮中将经纯化化合物2(46g，101mmol)存于无水甲苯(300mL)中的搅拌溶液加热到回流并保持3小时。在蒸发溶剂后，通过色谱(己烷∶EtOAc＝10∶1)纯化残余物，生成淡黄色固体状标题化合物(27g)。
LC-MS：[M+Na]：374，[2M+Na]：725；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.64-7.62(m，4H)，7.51-7.46(m，2H)，7.42-7.39(m，1H)，7.39-7.30(m，2H)，4.50-4.43(m，1H)，3.27-3.89(m，1H)，2.88-2.80(m，1H)，2.48-2.42(m，2H)，2.09-1.88(m，2H)，1.66(s，9H)。
制备3
(2R，4R)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基戊酸乙酯和(2R，4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基戊酸乙 酯
步骤1：在-65℃下在氮中经15分钟向(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(4.4g，12.4mmol)存于无水THF(70mL)中的搅拌溶液中添加1M LiHMDS存于THF(28mL)中的溶液。在-65℃下搅拌3小时后，添加氧代二过氧基钼(吡啶)(六甲基磷三酰胺)(9g，18.6mmol)。在-35℃下将混合物再搅拌2小时，然后添加饱和Na2S2O3水溶液(60mL)。收集有机层并用饱和NH4Cl水溶液(60mL×3)和饱和NaCl水溶液(60mL×2)洗涤，然后经Na2SO4干燥，且在减压下去除溶剂，生成粗制产物，通过色谱(己烷∶EtOAc＝5∶1)进一步纯化所述粗制产物，生成白色固体状化合物1(1.8g)。LC-MS：[2M+Na]：757。
步骤2：在0℃下在氮中向化合物1(1.8g，5.0mmol)存于无水DCM(50mL)中的溶液中添加DMAP(122mg，1mmol)和Et3N(1.5g，14.9mmol)。在0℃下搅拌0.5小时后，经15分钟添加苄基氯(1.0g，7.4mmol)。在0℃下将混合物再搅拌2小时，然后添加饱和NaHCO3水溶液(50mL)。收集有机层并用饱和NaHCO3水溶液(50mL×2)和饱和NaCl水溶液(50mL×1)洗涤，然后经Na2SO4干燥。过滤出固体并浓缩滤液，生成粗制产物，通过色谱(己烷∶EtOAc＝4∶1)进一步纯化所述粗制产物，生成白色固体状化合物2A(471mg)和化合物2B(883mg)。LC-MS：[M+Na]：494；[2M+Na]：965。
化合物2A：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝8.02(m，2H)，7.57-7.25(m，12H)，5.42(m，1H)，4.50(m，1H)，3.26-3.21(m，1H)，2.90(m，1H)，2.58(m，1H)，2.15-2.05(m，1H)，1.62(m，9H)
化合物2B：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝8.06(m，2H)，7.58-7.18(m，12H)，5.53-5.41(m，1H)，4.39(m，1H)，3.57-3.54(m，1H)，2.87-2.80(m，1H)，2.48-2.44(m，1H)，1.98(m，1H)，1.63(m，9H)。
步骤3：在室温下在氮中向化合物2A(471mg，1mmol)存于无水EtOH(10mL)中的搅拌溶液中添加无水K2CO3(691mg，5mmol)。在室温下搅拌20小时后，过滤出固体。向滤液中添加水(30mL)、DCM(30mL)和饱和NaCl水溶液(5mL)。分离水层并用DCM(30mL×3)萃取。用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，并浓缩，生成粗制产物，通过色谱(己烷∶EtOAc＝6∶1)进一步纯化所述粗制产物，生成白色固体状化合物3(275mg)。LC-MS：[M+Na]：436，[2M+Na]：849。
步骤4：在-30℃下向EtOH(5mL)中添加乙酰氯(685mg)。在-30℃下搅拌1小时后，添加化合物3(275mg，665μmol)存于无水EtOH(5mL)中的溶液。将混合物加热到25℃且在25℃下搅拌3小时。在蒸发溶剂后，用无水冷Et2O(10mL)洗涤残余物，生成白色固体HCl盐形式的(2R，4R)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基戊酸乙酯(207mg)。LC-MS：[M+H]：314，[2M+Na]：649。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝7.99(m，3H)，7.66-7.64(m，4H)，7.48-7.35(m，5H)，6.08(m，1H)，4.21(m，1H)，4.09-4.05(m，2H)，3.52(m，1H)，2.97-2.95(m，2H)，1.89-1.87(m，2H)，1.19-1.14(m，3H)。
步骤5：在室温下在氮中向化合物2B(883mg，1.9mmol)存于无水EtOH(15mL)中的搅拌溶液中添加无水K2CO3(1293mg，9.4mmol)。在室温下搅拌20小时后，过滤出固体。向滤液中添加水(30mL)、DCM(30mL)和饱和NaCl水溶液(5mL)。分离水层并用DCM(30mL×3)萃取。用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，并浓缩，生成粗制产物，通过色谱(己烷∶EtOAc＝6∶1)进一步纯化所述粗制产物，生成白色固体状化合物4(524mg)。LC-MS：[M+Na]：436，[2M+Na]：849。
步骤6：在-30℃下向EtOH(8mL)中添加乙酰氯(1300mg)。在-30℃下搅拌1小时后，添加化合物4(524mg，1.3mmol)存于无水EtOH(8mL)中的溶液。将混合物加热到25℃且在25℃下搅拌3小时。在蒸发溶剂后，用无水冷Et2O(10mL)洗涤残余物，生成白色固体HCl盐形式的(2R，4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基戊酸乙酯(395mg)。LC-MS：[M+H]：314，[2M+Na]：649。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝8.14(m，3H)，7.66-7.62(m，4H)，7.47-7.31(m，5H)，5.87-5.85(m，1H)，4.34(m，1H)，4.08-4.00(m，2H)，3.48(m，1H)，3.09(m，1H)，2.85-2.81(m，1H)，1.88(m，1H)，1.76(m，1H)，1.15-1.10(m，3H)。
(2R，4R)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基戊酸乙酯的替代合成
在氮中将[(S)-2-联苯-4-基-1-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-[1，3]二噁烷-5-基甲基)乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(143g，320mmol)存于无水甲苯(1L)中的溶液中加热到回流过夜。在减压下去除溶剂，得到(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，所述酯未经进一步纯化即使用且将其添加到3N HCl存于EtOAc(1.2L)中的溶液中。在室温下将所得混合物搅拌3小时。在真空中去除溶剂。在EtOAc(300mL)中重结晶残余物，生成第一批脱保护的化合物(56g)。使母液经受色谱柱(通过1∶1的EtOAc和己烷到100％EtOAc洗脱)，生成第二批脱保护的化合物(8g)。在-78℃下向脱保护的化合物(64g，250mmol)存于无水THF(500mL)中的悬浮液中逐滴添加BuLi(100mL，2.5M，存于己烷中)。在搅拌0.5小时后，逐滴添加新戊酰氯(34g，0.28mol)。在-78℃下将混合物搅拌1小时。然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，且用EtOAc萃取混合物。经MgSO4干燥萃取物并浓缩，生成白色固体状(S)-5-联苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2-酮(85g)。
将(S)-5-联苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2-酮(40g，120mmol)溶于无水THF(400mL)中且在-78℃下在氮中搅拌。经5分钟向其中逐滴添加双(三甲基硅烷基)酰胺钠的1.5当量的2.0M THF溶液。在氮中在-78℃下将淡黄色混合物搅拌20分钟，随后缓慢逐滴添加氧氮杂环丙烷(53g，180mmol)存于THF中的200mL溶液。将混合物搅拌0.5小时。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，并用EtOAc(1L)萃取混合物。用1N HCl(1L)洗涤萃取物，经MgSO4干燥，并浓缩到500mL体积。过滤沉淀的白色固体，在添加硅胶(200g)后浓缩滤液，以去除溶剂。将残余物置于预先填充有己烷的硅胶(900g)柱(8×80cm)上。首先用DCM∶己烷(1∶1)实施洗脱。在完全收集氧氮杂环丙烷和亚胺后，用DCM对柱实施洗脱，获得黄色油状(3R，5R)-5-联苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-羟基吡咯烷-2-酮(21g，98％纯度)。
将(3R，5R)-5-联苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-羟基吡咯烷-2-酮(56g，0.156mol)溶于EtOH(700mL)和12N HCl(700mL)中。将混合物加热到90～95℃并保持20小时。在80℃水浴上在减压下浓缩混合物。将EtOH(100mL)添加到残余物中，并过滤所得混合物，生成黄色固体。将此固体悬浮于3N HCl/EtOH(800mL)中。将混合物回流3小时。将溶液浓缩到缩小体积(约200mL体积)并添加醚(200mL)。过滤所得微黄色固体且在减压下干燥，生成(2R，4R)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基戊酸乙酯(43g)。
制备4
(2R，4R)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基戊酸丁基酯
在冰浴中冷却1-丁醇(40mL，400mmol)且逐滴添加乙酰氯直到达成4N HCl的浓度。将混合物升温到室温。将(2R，4R)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基戊酸乙酯(HCl盐；250mg，710μmol)添加到酸化丁醇(15mL)中且将混合物加盖并加热到80℃保持3小时。在真空中干燥所得产物，生成白色/橙色片状固体HCl盐形式的标题化合物(220mg)。
实例1
A.(2R，4R)-4-[(5-乙酰基-2H-吡唑-3-羰基)氨基]-5-联苯-4-基-2-羟基戊酸乙酯(R 7 ＝ -CH 2 CH 3 )
将(2R，4R)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基戊酸乙酯(HCl盐；500mg，1mmol，1.0当量)、5-乙酰基-2H-吡唑-3-甲酸(330.4mg，2.1mmol，1.5当量)和HATU(820mg，2.1mmol，1.5当量)合并于DMF(5mL)中，并将所得混合物搅拌2分钟。添加DIPEA(750μL)并将混合物搅拌1小时。在真空中干燥混合物，并使用反相色谱(10-70％MeCN/H2O；0.05％TFA，经70分钟)纯化产物，生成TFA盐形式的标题化合物(300mg，98％纯度)。MS m/z[M+H]+计算值C25H27N3O5，450.20；实验值450.2。
B.(2R，4R)-4-[(5-乙酰基-2H-吡唑-3-羰基)氨基]-5-联苯-4-基-2-羟基戊酸(R 7 ＝H)
将一部分(200mg)经纯化乙酯(化合物A)溶于EtOH(约10mL)中，并添加10N NaOH以使溶液呈碱性(约200μL)。经1小时监测混合物直到最终脱保护完成。用等体积(约200μL)AcOH酸化混合物且在真空中干燥。使用反相色谱纯化产物，生成TFA盐形式的标题化合物(160mg；100％纯度)。MS m/z[M+H]+计算值C23H23N3O5，422.16；实验值422.2。
C.(2R，4R)-4-[(5-乙酰基-2H-吡唑-3-羰基)氨基]-5-联苯-4-基-2-羟基戊酸丁基酯(R 7 ＝-(CH 2 ) 3 CH 3 )
将(2R，4R)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基戊酸丁基酯(HCl盐；500mg，1mmol，1.0当量)、3-乙酰基-1H-吡唑-5-甲酸(330.4mg，2.1mmol，1.5当量)和HATU(820mg，2.1mmol，1.5当量)合并于DMF(5mL)中，并将所得混合物搅拌2分钟。添加DIPEA(750μL)并将混合物搅拌1小时。在真空中干燥混合物，且使用反相色谱纯化产物，生成TFA盐形式的标题化合物(45mg；95％纯度)。MS m/z[M+H]+计算值C27H31N3O5，478.23；实验值478.4。
D.(2R，4R)-4-[(5-乙酰基-2H-吡唑-3-羰基)氨基]-5-联苯-4-基-2-羟基戊酸2-甲氧基 乙酯(R 7 ＝-(CH 2 ) 2 OCH 3 )
通过将乙酰氯(约400μL)逐滴添加到10mL无水醇中来制备存于2-甲氧基乙醇中的饱和HCl溶液。向此溶液中添加(2R，4R)-4-[(5-乙酰基-2H-吡唑-3-羰基)氨基]-5-联苯-4-基-2-羟基戊酸乙酯(21.3mg，47.4μmol)并将所得混合物加热到60℃且保持1-2小时。在真空中干燥所述材料。然后使用反相色谱纯化产物，生成TFA盐形式的标题化合物(10mg；100％纯度)。MS m/z[M+H]+计算值C26H29N3O6，480.21；实验值480.4。
E.(2R，4R)-4-[(5-乙酰基-2H-吡唑-3-羰基)氨基]-5-联苯-4-基-2-羟基戊酸5-甲基-2- 氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲酯(R 7 ＝-CH 2 -5-甲基-[1，3]二氧杂环戊烯-2-酮)
将(2R，4R)-4-[(5-乙酰基-2H-吡唑-3-羰基)氨基]-5-联苯-4-基-2-羟基戊酸(20mg，50μmol)溶于无水DMF(2mL)中。添加碳酸铯(50mg，0.2mmol)，且在0℃下将所得混合物搅拌1小时。添加4-氯甲基-5-甲基-1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮(20mg，0.1mmol)且在室温下将所得混合物搅拌过夜。添加EtOAc(20mL)且用饱和NaCl水溶液(100mL)洗涤混合物，然后在真空中干燥。使用反相色谱纯化所述材料，生成TFA盐形式的标题化合物(5mg，100％纯度)。MS m/z[M+H]+计算值C28H27N3O8，534.18；实验值534.4。
F.(2R，4R)-4-[(5-乙酰基-2H-吡唑-3-羰基)氨基]-5-联苯-4-基-2-羟基戊酸2-吗啉-4- 基-乙酯(R 7 ＝-(CH 2 ) 2 -吗啉)
将(2R，4R)-4-[(5-乙酰基-2H-吡唑-3-羰基)氨基]-5-联苯-4-基-2-羟基戊酸(50mg，120μmol，1.1当量)和HATU(42mg，110μmol，1.0当量)合并于DMF(5mL)中且将所得混合物搅拌2分钟。添加4-吗啉乙醇(73mg，560μmol，5.0当量)，随后添加DIPEA。将所得混合物搅拌1小时，然后在真空中干燥所述材料。然后使用反相色谱纯化产物，生成TFA盐形式的标题化合物(约4mg，95％纯度)。MS m/z[M+H]+计算值C29H34N4O6，535.25；实验值535.4。
G.(2R，4R)-4-[(5-乙酰基-2H-吡唑-3-羰基)氨基]-5-联苯-4-基-2-羟基戊酸2-甲烷磺 酰基乙酯(R 7 ＝-(CH 2 ) 2 -SO 2 -CH 3 )
将2-(甲基磺酰基)乙醇(690mg，5.6mmol)升温到40℃且在搅拌的同时添加0.5当量乙酰氯并保持5分钟。添加(2R，4R)-4-[(5-乙酰基-2H-吡唑-3-羰基)氨基]-5-联苯-4-基-2-羟基戊酸乙酯(50mg，110μmol)且将反应器皿加盖并加热到70℃且保持2小时。然后使用反相色谱纯化产物，生成TFA盐形式的标题化合物(约28mg，95％纯度)。MS m/z[M+H]+计算值C26H29N3O7S，528.17；实验值528.4。
制备5
乙酰氧基(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯
在0℃下在氮中在搅拌的同时将2-氧代乙酸乙酯(50％)(74g，724.8mmol，1.0当量)逐滴添加到亚磷酸二乙酯(50g，362.1mmol，1.0当量)存于甲苯(100mL)中的溶液中。在0℃下在搅拌的同时逐滴添加Et3N(110g，1.1mol，3.0当量)。在室温下将所得溶液搅拌1小时。在0℃下在搅拌的同时向混合物中逐滴添加乙酸酐(37g，362.4mmol，1.0当量)。在室温下将所得溶液搅拌过夜。用2N HCl将溶液的pH值调节到6。用DCM(3×150mL)萃取所得溶液且合并有机层，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。将残余物加载到具有EtOAc∶己烷(1∶2～1∶5)的硅胶柱上，生成淡黄色液体状标题化合物(52g)。
制备6
[(R)-2-联苯-4-基-1-(甲氧基甲基氨基甲酰基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
步骤1：在搅拌的同时在氮中合并N-t-Boc-D-酪氨酸(80.0g，284.4mmol，1.0当量)、O，N-二甲基-羟胺盐酸盐(33.3g，341.4mmol，1.2当量)、1-乙基-3-((3-二甲基氨基)-丙基)碳化二亚胺盐酸盐(81.8g，426.7mmol，1.5当量)、羟基苯并三唑(57.6g，426.4mmol，1.5当量)和DCM(干燥)(800mL)。将所得混合物冷却到0℃且经40分钟在搅拌的同时逐滴添加Et3N(44.0g，434.8mmol，1.53当量)。在室温下将所得溶液搅拌过夜，然后用饱和NaHCO3水溶液(2×300mL)洗涤。分离有机层，并再用DCM(200mL)萃取水层。合并有机相，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，生成黄色固体状粗制化合物1(100g)。
步骤2：在搅拌的同时在氮中合并化合物1(100.0g，粗制，308.3mmol，1.0当量)、吡啶(61.0g，771.2mmol，2.5当量)和DCM(干燥)(1000mL)。将所得混合物冷却到-20℃且然后在-20℃下在搅拌的同时经30分钟逐滴添加三氟甲磺酸酐(104.0g，368.6mmol，1.2当量)。然后在-20℃至-15℃下将所得溶液搅拌30分钟。然后通过添加水(250mL)淬灭反应。用0.5N NaOH溶液(2×300mL)和15％柠檬酸溶液(2×300mL)洗涤所得混合物。再用DCM(200mL)萃取碱性水层，并合并有机相，经Na2SO4干燥，且在真空中浓缩。将残余物加载到具有EtOAc∶己烷(0～1∶5)的硅胶柱上，生成浅黄色油状化合物2(97.7g)。
步骤3：在搅拌的同时在氮中合并苯基硼酸(53.0g，434.7mmol，2.03当量)、碳酸钾(45.0g，325.6mmol，1.52当量)、四(三苯基膦)钯(0)(12.5g，10.8mmol，0.05当量)和甲苯(经蒸馏)(800mL)。将所得悬浮液脱气并加热到80℃，然后添加化合物2(97.7g，214.1mmol，1.0当量)的200mL甲苯溶液。在80℃下将稠悬浮液搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程，其指示不完全反应。在通过色谱回收粗制产物/起始材料混合物后，添加额外的苯基硼酸(21.2g)、碳酸钾(18.0g)、四(三苯基膦)钯(0)(5.0g)且将所得混合物悬浮于甲苯(经蒸馏)(700mL)中。将所得混合物加热到80℃，并搅拌过夜。在完成后，通过添加水(300mL)淬灭反应。用EtOAc(2×300mL)萃取混合物并合并有机层。用饱和NaCl水溶液(1×300mL)洗涤有机相，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。将残余物加载到具有EtOAc∶己烷(0～1∶3)的硅胶柱上，生成白色固体状标题化合物(50.0g)。
制备7
((R)-2-联苯-4-基-1-甲酰基乙基)氨基甲酸叔丁基酯
在氮中合并[(R)-2-联苯-4-基-1-(甲氧基甲基氨基甲酰基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(7.5g，19.5mmol，1.0当量)与THF(经蒸馏)(100mL)。在-5～0℃下经30分钟时间分几批将氢化锂铝(750mg，19.8mmol，1.0当量)添加到所得搅拌溶液中。在-5-0℃下将所得溶液搅拌30分钟。然后通过添加KHSO4(6.6g)存于水(35mL)中的溶液淬灭反应。合并所得溶液与1N HCl(75mL)溶液，并搅拌5分钟。添加EtOAc(100mL)并用EtOAc(3×100mL)萃取所得溶液且合并有机层，生成黄色油状标题化合物(6.3g)。
制备8
(R)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基戊酸乙酯
步骤1：在氮中将乙酰氧基(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(15.6g，55.3mmol，1.2当量)存于THF(干燥)(150mL)中的溶液冷却到-78℃。在-78℃下在搅拌的同时逐滴添加LiHMDS(1M，存于THF)(55.3mL，1.2当量)。在此温度下搅拌30分钟后，经15分钟逐滴添加((R)-2-联苯-4-基-1-甲酰基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(15.0g，粗制，1.0当量)存于THF(干燥)(30mL)中的溶液。在-78℃下持续搅拌1.5小时，然后将混合物倾倒到具有水(200mL)和EtOAc(200mL)的冷溶液中。重复地分离有机层并再用EtOAc(2×100mL)萃取水层。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，并蒸发，且通过急骤色谱(EtOAc/己烷＝0～1∶10)纯化残余物，得到白色固体状化合物1(10.5g)。
步骤2：在氮中合并化合物1(10.5g，23.2mmol，1.0当量)存于EtOH(无水)(100mL)中的搅拌溶液与钯碳(1.0g)。在室温下用氢将混合物吹扫4次且然后使氢鼓泡2小时。过滤出钯碳，且在真空中浓缩滤液，生成浅黄色油状粗制化合物2(10.0g)，将所述粗制化合物不进一步纯化即使用。
步骤3：合并存于EtOH(无水)(100mL)中的化合物2(10.0g，22.0mmol，1.0当量)与碳酸钾(6.1g，44.1mmol，2.0当量)并在室温下将所得溶液搅拌2小时。过滤出固体并在真空中浓缩滤液。将残余物加载到硅胶柱(EtOAc/己烷＝0～1∶5)，生成白色固体状化合物3(6.0g)。
步骤4：在室温下将化合物3(6.0g，14.5mmol，1.0当量)溶于DCM(干燥)(120mL)中，且经5～6小时将HCl鼓泡到混合物中。观察到固体沉淀。将混合物浓缩到一半体积，然后过滤。收集固体且用冷EtOAc洗涤，并经减压干燥，生成灰白色固体HCl盐形式的标题化合物(4.2g)。LC-MS(ES，m/z)：314[M-HCl+H]+。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ(ppm)＝8.07(s，1.9H)，7.96(s，1.2H)，7.65-7.69(m，4.0H)，7.45-7.50(m，2.0H)，7.33-7.39(m，3.0H)，6.05-6.07(m，0.63H)，5.88-5.90(m，0.88H)，4.32-4.38(m，0.80H)，4.18-4.31(m，0.51H)，4.05-4.11(m，2H)，3.50(s，1H)，2.75-3.05(m，2.8H)，1.83-1.94(m，1H)，1.71-1.82(m，1H)，1.10-1.20(m，3.3H)。
实例2
A.5-((1R，3S)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-3-羟丙基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-甲 酸(R 7 ＝-CH 2 CH 3 )
B.5-((1R，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-3-羟丙基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-甲 酸(R 7 ＝-CH 2 CH 3 )
C.5-((1R，3S)-1-联苯-4-基甲基-3-羧基-3-羟丙基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-甲酸(R 7 ＝ H)
D.5-((1R，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-羟基-3-羟丙基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-甲酸(D；R 7 ＝H)
将(R)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基戊酸乙酯(500mg，1.6mmol，1.0当量)、3，5-吡唑二甲酸(250mg，1.6mmol，1.6当量)和HATU(610mg，1.6mmol，1.0当量)合并于DMF(5mL)中，并将所得混合物搅拌2分钟。添加DIPEA(1mL)并将混合物搅拌1小时。在真空中干燥混合物，并使用反相色谱(10-70％MeCN/H2O；0.05％TFA，经70分钟)纯化产物，生成TFA盐形式的5-((R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-3-羟丙基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-甲酸。
通过制备型HPLC分离此材料，使用反相色谱纯化且在真空中干燥，生成TFA盐形式的化合物A和B。将化合物A和B各自溶于EtOH(约100mL)中，并添加10N NaOH以使溶液呈碱性(约200μL)。经1小时监测各混合物直到最终脱保护完成。用等体积(约200μL)AcOH酸化各混合物且在真空中干燥。使用反相色谱纯化产物，生成TFA盐形式的化合物C(52mg；100％纯度；MS m/z[M+H]+计算值C22H21N3O6，424.14；实验值424.2)和化合物D(65mg；100％纯度；MS m/z[M+H]+计算值C22H21N3O6，424.14；实验值424.2)。
E.5-((1R，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-丁氧基羰基-3-羟基-丙基氨基甲酰基)-1H-吡唑-3- 甲酸(R 7 ＝-(CH 2 ) 3 CH 3 )
将(2R，4R)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基戊酸丁基酯(HCl盐；108mg，286μmmol，1.0当量)，3，5-吡唑二甲酸(66.9mg，429μmol，1.5当量)和HATU(160mg，430μmol，1.5当量)合并于DMF(5mL)中，且将所得混合物搅拌2分钟。添加DIPEA(150μL)并将混合物搅拌1小时。在真空中干燥混合物，且使用反相色谱纯化产物，生成TFA盐形式的标题化合物(60mg；98％纯度)。MS m/z[M+H]+计算值C26H29N3O6，480.21；实验值480.4。
实例3
A.(2S，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-({5-[(2-甲氧基乙基)甲基氨基甲酰基]-2H-吡唑-3- 羰基}氨基)戊酸乙酯(R 7 ＝-CH 2 CH 3 )
B.(2R，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-({5-[(2-甲氧基乙基)甲基氨基甲酰基]-2H-吡唑-3- 羰基}氨基)戊酸乙酯(R 7 ＝-CH 2 CH 3 )
C.(2S，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-({5-[(2-甲氧基乙基)甲基氨基甲酰基]-2H-吡唑-3- 羰基}氨基)戊酸(R 7 ＝H)
D.(2R，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-({5-[(2-甲氧基乙基)甲基氨基甲酰基]-2H-吡唑-3- 羰基}氨基)戊酸(R 7 ＝H)
将(R)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基戊酸乙酯(900mg，3.0mmol，1.0当量)、3，5-吡唑二甲酸(448mg，2.9mmol，1.0当量)、N-(2-甲氧基乙基)甲基胺(256mg，2.9mmol，1.0当量)和HATU(1090mg，2.9mmol，1.0当量)合并于DMF(5mL)中，并将所得混合物搅拌2分钟。添加DIPEA(1mL)并将混合物搅拌1小时。在真空中干燥混合物，并使用反相色谱(10-70％MeCN/H2O；0.05％TFA，经70分钟)纯化产物，生成TFA盐形式的(R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-({5-[(2-甲氧基乙基)甲基氨基甲酰基]-2H-吡唑-3-羰基}氨基)-戊酸乙酯(25mg)。
通过制备型HPLC分离此材料，使用反相色谱纯化且在真空中干燥，生成TFA盐形式的化合物A和B。将化合物A和B各自溶于EtOH(约10mL)中，并添加10N NaOH以使溶液呈碱性(约200μL)。经1小时监测各混合物直到最终脱保护完成。用等体积(约200μL)AcOH酸化各混合物且在真空中干燥。使用反相色谱纯化产物，生成TFA盐形式的化合物C(20.6mg；100％纯度；MS m/z[M+H]+计算值C26H30N4O6，495.22；实验值495.22)和D(8.3mg；100％纯度；MS m/z[M+H]+计算值C26H30N4O6，495.22；实验值495.22)。
实例4
A.(2R，4R)-4-{[5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2H-吡唑-3-羰基]氨基}-5-联苯-4-基-2-羟基戊 酸乙酯(R 7 ＝-CH 2 CH 3 )
将(2R，4R)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基戊酸乙酯(HCl盐；100mg，286μmol，1.0当量)、3，5-吡唑二甲酸(66.9mg，429μmol，1.5当量)和HATU(160mg，430μmol，1.5当量)合并于DMF(5mL)中，并将所得混合物搅拌2分钟。添加DIPEA(150μL)并将混合物搅拌1小时。添加氮杂环丁烷盐酸盐(40.0mg，429μmol，1.5当量)与第二当量的HATU，并短暂地搅拌混合物。添加额外的DIPEA(2.0当量)并搅拌混合物。在真空中干燥混合物，然后使用反相色谱(10-70％MeCN/H2O；0.05％TFA，经70分钟)纯化，生成TFA盐形式的标题化合物(20mg；95％纯度)。MS m/z[M+H]+计算值C27H30N4O5，491.22；实验值491.4。
B.(2R，4R)-4-{[5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2H-吡唑-3-羰基]氨基}-5-联苯-4-基-2-羟基- 戊酸(R 7 ＝H)
将(2R，4R)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基戊酸乙酯(HCl盐；50mg，0.1mmol，1.0当量)、3，5-吡唑二甲酸单水合物(29.9mg，173μmol，1.2当量)和HATU(82mg，210μmol，1.5当量)合并于DMF(5mL)中，并将所得混合物搅拌2分钟。添加DIPEA(75μL)并将混合物搅拌1小时。添加氮杂环丁烷盐酸盐(20.0mg，214μmol，1.5当量)与第二当量的HATU，并短暂地搅拌混合物。在真空中干燥混合物，生成粗制酯。将粗制酯溶于EtOH(约10mL)中，并添加10N NaOH以使溶液呈碱性(约200μL)。经1小时监测混合物直到最终脱保护完成。用等体积(约200μL)AcOH酸化混合物且在真空中干燥。使用反相色谱纯化产物，生成TFA盐形式的标题化合物(17mg；95％纯度)。MS m/z[M+H]+计算值C25H26N4O5，463.19；实验值463.4。
实例5
A.(2R，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-{[5-(吡咯烷-1-羰基)-2H-吡唑-3-羰基]氨基}戊酸乙 酯(R 7 ＝-CH 2 CH 3 )
将(2R，4R)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基戊酸乙酯(HCl盐；85mg，240μmol，1.0当量)、3，5-吡唑二甲酸单水合物(40mg，0.2mmol，1.0当量)和HATU(90mg，0.2mmol，1.0当量)合并于DMF(5mL)中，并将所得混合物搅拌2分钟。添加DIPEA(150μL)并将混合物搅拌1小时。添加第二当量的HATU，随后添加吡咯烷(20.3μL，243μmol，1.0当量)(1N，存于THF)和第二当量的DIPEA。在完成反应后，在真空中干燥混合物，然后使用反相色谱(10-70％MeCN/H2O；0.05％TFA，经70分钟)纯化，生成TFA盐形式的标题化合物(65mg；98％纯度)。MS m/z[M+H]+计算值C28H32N4O5，505.24；实验值505.4。
B.(2R，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-{[5-(吡咯烷-1-羰基)-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}戊酸 (R 7 ＝H)
将(2R，4R)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基戊酸乙酯(HCl盐；50mg，0.1mmol，1.0当量)、3，5-吡唑二甲酸单水合物(20.0mg，0.1mmol，1.0当量)和HATU(50mg，0.1mmol，1.0当量)合并于DMF(5mL)中，并将所得混合物搅拌2分钟。添加DIPEA(75μL)并将混合物搅拌1小时。添加第二当量的HATU，随后添加吡咯烷(20.0mg，280μmol，2.0当量)和第二当量的DIPEA。在真空中干燥混合物，生成粗制酯。将粗制酯溶于EtOH(约10mL)中，并添加10N NaOH以使溶液呈碱性(约200μL)。经1小时监测混合物直到最终脱保护完成。用等体积(约200μL)AcOH酸化混合物且在真空中干燥。使用反相色谱纯化产物，生成TFA盐形式的标题化合物(25mg；95％纯度)。MS m/z[M+H]+计算值C26H28N4O5，477.21；实验值477.0。
实例6
A.(2R，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-[(2-羟基嘧啶-5-羰基)氨基]戊酸乙酯(R 7 ＝-CH 2 CH 3 )
B.(2R，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-[(2-羟基嘧啶-5-羰基)氨基]戊酸(R 7 ＝H)
将(2R，4R)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基戊酸乙酯(HCl盐；200mg，572μmol，1.0当量)和2-羟基嘧啶-5-甲酸(88.1mg，629μmol)悬浮于DMF(5.0mL)中。添加HATU(239mg，629μmol)，随后添加DIPEA(299μL)，并在室温下搅拌所得混合物直到反应完成(经2小时)。将混合物分成两个相等部分并浓缩所述两个溶液。通过制备型HPLC(10-70％MeCN/H2O)纯化一部分，产生TFA盐形式的化合物A(59.2mg)。MS m/z[M+H]+计算值C24H25N3O5，436.18；实验值436.4。将其余部分溶于THF(2.0mL)中。添加存于水(2.0mL)中的LiOH单水合物(120mg，2.9mmol)并在室温下将混合物搅拌约1小时。通过添加AcOH淬灭反应并浓缩溶液。通过制备型HPLC(10-70％MeCN/H2O)纯化粗制产物，生成TFA盐形式的化合物B(27.8mg)。MS m/z[M+H]+计算值C22H21N3O5，408.15；实验值408.4。
实例7
A.(2R，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-[(3-羟基异噁唑-5-羰基)氨基]戊酸乙酯(R 7 ＝ -CH 2 CH 3 )
将3-羟基异噁唑-5-甲酸(81.2mg，629μmol，1.1当量)溶于DMF(5.0mL)中。添加DIPEA(299μL)和HOAt(85.6mg，629μmol，1.1当量)，随后添加EDCI(111μL，1.1当量)。将溶液搅拌5分钟。然后添加(2R，4R)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基戊酸乙酯(HCl盐；200mg，572μmol，1.0当量)并在室温下将所得混合物搅拌过夜。浓缩混合物，并通过制备型HPLC(10-70％MeCN/H2O)纯化粗制产物，生成TFA盐形式的标题化合物(50.8mg，98％纯度)。MS m/z[M+H]+计算值C23H24N2O6，425.16；实验值425.4。
B.(2R，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-[(3-羟基异噁唑-5-羰基)氨基]戊酸(R 7 ＝H)
将(2R，4R)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基戊酸乙酯(HCl盐；200mg，572μmol，1.0当量)和3-羟基异噁唑-5-甲酸(81.2mg，629μmol)悬浮于DMF(5.0 mL)中。添加HATU(239mg，629μmol)，随后添加DIPEA(299μL)，并在室温下将所得混合物搅拌过夜。浓缩混合物且粗制化合物不进一步纯化即使用。将粗制材料溶于THF(3.0mL)中。添加存于水(3.0mL)中的LiOH单水合物(240mg，5.7mmol)并在室温下将混合物搅拌约1小时。浓缩混合物，并通过制备型HPLC(10-70％MeCN/H2O)纯化粗制产物，生成TFA盐形式的标题化合物(36.6mg，97％纯度)。MS m/z[M+H]+计算值C21H20N2O6，397.13；实验值397.2。
C.(2R，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-[(3-羟基异噁唑-5-羰基)氨基]戊酸5-甲基-2-氧代 -[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲酯(R 7 ＝-CH 2 -5-甲基-[1，3]二氧杂环戊烯-2-酮)
将(2R，4R)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基-戊酸乙酯盐酸酸(1.6g，4.6mmol，1.0当量)溶于DCM(100mL)中并冷却到0℃。添加固体状二碳酸二叔丁基酯(1.2g，5.4mmol，1.2当量)，随后添加DIPEA(1.6mL，9.1mmol)。在室温下将所得混合物搅拌过夜。通过急骤色谱(0-75％EtOAc/己烷)纯化产物，然后将所述产物溶于EtOH中，且添加足够当量的10N NaOH以使溶液呈碱性(pH＝14)。监测反应直到脱保护完成(约1小时)。添加EtOAc(200mL)并用1N HCl(100mL)、随后饱和NaCl水溶液(100mL)洗涤混合物。保留有机层并经无水MgSO4干燥10分钟，然后过滤并抽真空到干燥，生成(2R，4R)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基戊酸(1.2g)。
将(2R，4R)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基戊酸(500mg，1.0mmol，1.0当量)溶于无水DMF(10.0mL)中。将溶液冷却到0℃并添加碳酸铯(465mg，1.4mmol，1.1当量)。将混合物搅拌30分钟并添加4-氯甲基-5-甲基-1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮(212mg，1.4mmol，1.1当量)。在0℃下将所得混合物再搅拌1小时，然后在搅拌的同时升温到室温。将混合物进一步搅拌过夜。添加EtOAc(20mL)，随后用饱和NaCl水溶液(100mL)洗涤。在真空中干燥产物并使用反相色谱(10-70％MeCN/H2O；0.05％TFA，经70分钟)纯化，生成(2R，4R)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基戊酸5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲酯。在室温下将此材料溶于存于二噁烷中的4N HCL中并搅拌2小时。在真空中干燥所述材料，然后与甲苯共沸，生成(2R，4R)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基戊酸5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲酯，所述酯不进一步纯化即用于下一个步骤中。
将(2R，4R)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基戊酸5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲酯(100mg，0.3mmol，1.0当量)和3-羟基异噁唑-5-甲酸(50.5mg，391μmol，1.5当量)合并于DMF(5mL)中并将所得混合物搅拌2分钟。添加DIPEA并将所得混合物搅拌1小时。在真空中干燥所述材料，然后使用反相色谱纯化，生成标题化合物(40mg，98％纯度)。MS m/z[M+H]+计算值C26H24N2O9，509.15；实验值509.4。
实例8
A.(2R，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-{[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-羰基]氨基}戊 酸乙酯(R 7 ＝-CH 2 CH 3 )
将(2R，4R)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基戊酸乙酯(HCl盐；100mg，0.3mmol，1.0当量)、5-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-甲酸(73mg，429μmmol，1.5当量)和HATU(160mg，430μmol，1.5当量)合并于DMF(5mL)中，并将所得混合物搅拌2分钟。添加DIPEA(149μL)并将混合物搅拌1小时。在完成反应后，在真空中干燥混合物，然后使用反相色谱(10-70％MeCN/H2O；0.05％TFA，经70分钟)纯化，生成TFA盐形式的标题化合物(50mg)。MS m/z[M+H]+计算值C26H31N3O5，466.23；实验值466.4。
B.(2R，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-{[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-羰基]氨基}戊 酸(R 7 ＝H)
将(2R，4R)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基戊酸乙酯(HCl盐；60mg，0.2mmol，1.0当量)、5-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-甲酸(43.8mg，257μmol，150当量)和HATU(98mg，260μmol，1.5当量)合并于DMF(5mL)中，并将所得混合物搅拌2分钟。添加DIPEA(89.6μL)并将混合物搅拌1小时。在真空中干燥混合物，生成粗制酯。将粗制酯溶于EtOH(约10mL)中，并添加10N NaOH以使溶液呈碱性(约200μL)。经1小时监测混合物直到最终脱保护完成。用等体积(约200μL)AcOH酸化混合物且在真空中干燥。使用反相色谱纯化产物，生成TFA盐形式的标题化合物(30mg)。MS m/z[M+H]+计算值C24H27N3O5，438.20；实验值438.4。
实例9
2-羟基嘧啶-5-甲酸((1R，3R)-1-联苯-4-
基甲基-3-氨基甲酰基-3-羟丙基)酰胺
将(2R，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-[(2-羟基嘧啶-5-羰基)氨基]戊酸(14.5mg，35.6μmol，1.0当量)和HATU(13.5mg，35.6μmol，1.0当量)合并于DMF(5mL)中，并将所得混合物搅拌2分钟。添加存于二噁烷中的0.5M氨，随后添加DIPEA(12.4μL)。将所得混合物搅拌1小时，然后在真空中干燥。使用反相色谱(10-70％MeCN/H2O；0.05％TFA，经70分钟)纯化产物，生成标题化合物(2mg)。MS m/z[M+H]+计算值C22H22N4O4，407.16；实验值407.4。
还依照本文实例中所述的程序并替换为合适的起始材料和试剂来制备实例10到15中具有下式的化合物：
实例10
这些化合物是以母体化合物形式或以TFA盐形式制备。
1.(R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-[(3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)氨基]戊酸乙酯(TFA盐)
2.(2R，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-[(3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)氨基]戊酸(TFA盐)
3.(2R，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-[(1-羟基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸
4.(2R，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-[(1-羟基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸乙酯(TFA盐)
5.(R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-[(1H-[1，2，4]三唑-3-羰基)氨基]戊酸乙酯(TFA盐)
6.(R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-[(1H-[1，2，4]三唑-3-羰基)氨基]戊酸(TFA盐)
7.(R)-5-联苯-4-基-4-{[1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-羰基]-氨基}-2-羟基戊酸(TFA盐)
8.(2R，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-[(5-羟基-1H-[1，2，4]三唑-3-羰基)氨基]-戊酸乙酯(TFA盐)
9.(2R，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-[(5-羟基-1H-[1，2，4]三唑-3-羰基)氨基]-戊酸(TFA盐)
10.(R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-[(5-吡啶-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-羰基)氨基]戊酸(TFA盐)
11.(R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-[(5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-羰基)氨基]戊酸(TFA盐)
12.(2R，4R)-5-联苯-4-基-4-[(5-氯-2H-[1，2，4]三唑-3-羰基)氨基]-2-羟基戊酸
实例11
这些化合物都是以TFA盐形式制备。
1.3-[5-((R)-1-联苯-4-基甲基-3-羧基-3-羟丙基氨基甲酰基)-苯并三唑-1-基甲基]-苯并ic acid
2.4-[5-((1R，3S)-1-联苯-4-基甲基-3-羧基-3-羟丙基氨基甲酰基)-苯并三唑-1-基甲基1-苯甲酸
3.(R)-4-[(1H-苯并三唑-5-羰基)氨基]-5-联苯-4-基-2-羟基戊酸
4.(R)-5-联苯-4-基-4-[(7-氟-1H-苯并三唑-5-羰基)氨基]-2-羟基-戊酸
5.(R)-5-联苯-4-基-4-[(7-氯-1H-苯并三唑-5-羰基)氨基]-2-羟基-戊酸乙酯
6.(R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-[(7-甲基-3H-苯并三唑-5-羰基)氨基]戊酸
7.(R)-5-联苯-4-基-4-[(4-氯-1H-苯并三唑-5-羰基)氨基]-2-羟基-戊酸
8.(R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-[(2-甲基-苯并噁唑-6-羰基)-氨基]-戊酸
9.(R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-[(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羰基)-氨基]-戊酸
10.(R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-[(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-6-羰基)-氨基]-戊酸乙酯
11.(R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-[(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-6-羰基)-氨基]-戊酸
12.(2S，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-[(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-6-羰基)-氨基]-戊酸乙酯
13.(2S，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-[(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-6-羰基)-氨基]-戊酸
14.(2R，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-[(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-6-羰基)-氨基]-戊酸乙酯
15.(2R，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-[(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-6-羰基)-氨基]-戊酸
实例12
这些化合物是以母体化合物形式或以TFA盐形式制备。
1.5-((R)-1-联苯-4-基甲基-3-羧基-3-羟丙基氨基甲酰基)呋喃-2-甲酸(TFA盐)
2.5-((R)-1-联苯-4-基甲基-3-羧基-3-羟丙基氨基甲酰基)噻吩-2-甲酸
3.(2R，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-[(3-甲氧基异噁唑-5-羰基)氨基]-戊酸
4.(2R，4R)-5-联苯-4-基-4-{[3-(4-氯苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-2-羟基-戊酸(TFA盐)
5.(2R，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-{[3-(2-甲氧基-苄酰基氨基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-戊酸(TFA盐)
6.(2R，4R)-5-联苯-4-基-4-{[3-(2-氯苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-2-羟基-戊酸(TFA盐)
7.(2R，4R)-5-联苯-4-基-4-[(3-环己基-异噁唑-5-羰基)-氨基]-2-羟基-戊酸(TFA盐)
8.(2R，4R)-5-联苯-4-基-4-{[3-(3-氟苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-2-羟基-戊酸
9.(2R，4R)-5-联苯-4-基-4-{[3-(2-氟苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-2-羟基-戊酸
10.(2R，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-{[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-戊酸(TFA盐)
11.(2R，4R)-5-联苯-4-基-4-{[3-(2，5-二氯苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-2-羟基-戊酸
12.(2R，4R)-5-联苯-4-基-4-{[3-(3，4-二氯苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-2-羟基-戊酸
13.(2R，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-{[3-(2-甲氧基-苯基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
14.5-((1R，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-羧基-3-羟基-丙基氨基甲酰基)-异噁唑-3-甲酸
15.(2R，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-{[5-(2-甲氧基-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-戊酸(TFA盐)
16.(2R，4R)-5-联苯-4-基-4-{[5-(2-氯苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-2-羟基-戊酸(TFA盐)
17.(2R，4R)-5-联苯-4-基-4-{[5-(4-氯苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-2-羟基-戊酸(TFA盐)
18.(2R，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-{[5-(3-甲氧基-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-戊酸(TFA盐)
19.(2R，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-[(5-吗啉-4-基甲基-异噁唑-3-羰基)-氨基]-戊酸(TFA盐)
20.(2R，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-{[5-(4-甲氧基-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-戊酸(TFA盐)
21.(2R，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-{[5-(2-羟基-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-戊酸(TFA盐)
22.(2R，4R)-5-联苯-4-基-4-{[5-(2-氯苄酰基氨基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-2-羟基-戊酸(TFA盐)
23.(2R，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-[(2-苯基-噁唑-5-羰基)-氨基]-戊酸(TFA盐)
24.(2R，4R)-4-[(2-乙酰基氨基-噻唑-5-羰基)-氨基]-5-联苯-4-基-2-羟基-戊酸(TFA盐)
25.(2R，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-{[2-(2-甲氧基-苄酰基氨基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-戊酸(TFA盐)
26.(2R，4R)-5-联苯-4-基-4-{[3-(2-氯苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-羰基]-氨基}-2-羟基-戊酸
27.(2R，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-[(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-羰基)-氨基]-戊酸
实例13
这些化合物是以母体化合物形式或以TFA盐形式制备。
1.5-((R)-1-联苯-4-基甲基-3-羧基-3-羟丙基氨基甲酰基)-吡嗪-2-甲酸(TFA盐)
2.(2R，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-[(嘧啶-5-羰基)-氨基]-戊酸乙酯(TFA盐)
-XR3R4＝
3.6-((R)-1-联苯-4-基甲基-3-羧基-3-羟丙基氨基甲酰基)-哒嗪-3-甲酸(TFA盐)
4.(R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-[(6-羟基哒嗪-3-羰基)-氨基]-戊酸乙酯
5.(R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-[(6-羟基哒嗪-3-羰基)-氨基]-戊酸(TFA盐)
-XR3R4＝
6.(R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-[(6-氧代-1,4,5,6-四氢-哒嗪-3-羰基)-氨基]-戊酸
-XR3R4＝
7.6-((R)-1-联苯-4-基甲基-3-羧基-3-羟丙基氨基甲酰基)烟酸
-XR3R4＝
实例 R1 R3 R4 式 MS m/z:[M+H]+
计算值 实验值
8 -OH -COOH H C24H22N2O6 435.15 435.2
8.5-((R)-1-联苯-4-基甲基-3-羧基-3-羟丙基氨基甲酰基)-吡啶-2-甲酸
实例14
此化合物是以母体化合物形式制备。
1.(R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-[(1H-四唑-5-羰基)氨基]戊酸
实例15
这些化合物是以TFA盐形式制备。
1.(R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-[(1H-吡唑-3-羰基)氨基]戊酸
2.(2R，4R)-5-联苯-4-基-4-[(5-羧甲基-1H-吡唑-3-羰基)氨基]-2-羟基-戊酸
3.(2R，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-[(5-羟基甲基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-戊酸
4.(2R，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-[(5-甲氧基甲基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-戊酸
5.5-((1R，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-羧基-3-羟丙基氨基甲酰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
6.5-((R)-1-联苯-4-基甲基-3-羧基-3-羟丙基氨基甲酰基)-2-(4-氯-3-三氟甲基硫烷基-苄基)-2H-吡唑-3-甲酸
7.5-((R)-1-联苯-4-基甲基-3-羧基-3-羟丙基氨基甲酰基)-2-(3-氯苄基)-2H-吡唑-3-甲酸
8.5-((R)-1-联苯-4-基甲基-3-羧基-3-羟基-丙基氨基甲酰基)-2-(4-氯-2，6-二氟苄基)-2H-吡唑-3-甲酸
9.5-((R)-1-联苯-4-基甲基-3-羧基-3-羟基-丙基氨基甲酰基)-2-(2-氯苄基)-2H-吡唑-3-甲酸
10.5-((R)-1-联苯-4-基甲基-3-羧基-3-羟基-丙基氨基甲酰基)-2-(2-氯-5-氟苄基)-2H-吡唑-3-甲酸
11.5-((R)-1-联苯-4-基甲基-3-羧基-3-羟基-丙基氨基甲酰基)-2-(3-氯-5-氟苄基)-2H-吡唑-3-甲酸
12.5-((R)-1-联苯-4-基甲基-3-羧基-3-羟基-丙基氨基甲酰基)-2-(4-氯-3-三氟甲氧基苄基)-2H-吡唑-3-甲酸
13.5-((R)-1-联苯-4-基甲基-3-羧基-3-羟基-丙基氨基甲酰基)-2-(4-氯-2-氟苄基)-2H-吡唑-3-甲酸
14.5-((R)-1-联苯-4-基甲基-3-羧基-3-羟基-丙基氨基甲酰基)-2-(3-氯-4-氟苄基)-2H-吡唑-3-甲酸
15.5-((R)-1-联苯-4-基甲基-3-羧基-3-羟基-丙基氨基甲酰基)-2-(4-氯苄基)-2H-吡唑-3-甲酸
16.5-((R)-1-联苯-4-基甲基-3-羧基-3-羟基-丙基氨基甲酰基)-2-(3-氯-2，6-二氟苄基)-2H-吡唑-3-甲酸
17.5-((R)-1-联苯-4-基甲基-3-羧基-3-羟基-丙基氨基甲酰基)-2-(3-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-甲酸
18.5-((R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-3-羟基-丙基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-甲酸乙酯
19.(R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-羰基)氨基]戊酸
20.(2R，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-[(5-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-戊酸
21.(2R，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-[(5-吡啶-3-基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-戊酸
22.(R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-[(5-吡嗪-2-基-1H-吡唑-3-羰基)氨基]-戊酸
23.(R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-[(1＇-甲基-2H，1＇H-[3，4＇]联吡唑基-5-羰基)氨基]-戊酸
24.(R)-5-联苯-4-基-4-{[5-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-羰基]氨基}-2-羟基-戊酸
25.(2R，4R)-5-联苯-4-基-4-{[5-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-2-羟基-戊酸
26.(2R，4R)-5-联苯-4-基-4-{[5-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-2-羟基-戊酸
27.(2R，4R)-5-联苯-4-基-4-{[5-(2，5-二氯苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-2-羟基-戊酸
28.(2R，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-{[5-(2-羟基-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-戊酸
29.(2R，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-{[5-(2-羟基-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-戊酸乙酯
30.(2R，4R)-5-联苯-4-基-4-{[1-(2，3-二羟基-丙基)-5-(2-羟基-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-2-羟基-戊酸
31.(R)-4-{[5-(3-乙酰基氨基-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]氨基}-5-联苯-4-基-2-羟基戊酸
32.(2R，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-{[5-(2-甲氧基-苄酰基氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-戊酸
33.(2R，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-[(5-苯基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-戊酸
34.(R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-[(1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-羰基)氨基]-戊酸
35.(2R，4R)-5-联苯-4-基-4-[(1-羧甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-2-羟基-戊酸
36.(2R，4R)-5-联苯-4-基-4-{[1-(2-羧基-乙基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-2-羟基-戊酸
37.(R)-5-联苯-4-基-4-[(5-呋喃-2-基-1H-吡唑-3-羰基)氨基]-2-羟基-戊酸
38.(R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-[(5-萘-2-基-1H-吡唑-3-羰基)氨基]-戊酸
39.(R)-5-联苯-4-基-4-[(5-联苯-4-基-1H-吡唑-3-羰基)氨基]-2-羟基-戊酸
40.(R)-5-联苯-4-基-4-{[5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-羰基]氨基}-2-羟基-戊酸
41.(2R，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-{[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-羰基]氨基}戊酸5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲酯
42.(R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-{[5-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}-戊酸
43.(2S，4R)-5-联苯-4-基-4-{[5-(3-氨基甲酰基吡咯烷-1-羰基)-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}-2-羟基-戊酸乙酯
44.(2S，4R)-5-联苯-4-基-4-{[5-(3-氨基甲酰基吡咯烷-1-羰基)-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}-2-羟基-戊酸
45.(2R，4R)-5-联苯-4-基-4-{[5-(3-氨基甲酰基吡咯烷-1-羰基)-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}-2-羟基-戊酸乙酯
46.(2R，4R)-5-联苯-4-基-4-{[5-(3-氨基甲酰基吡咯烷-1-羰基)-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}-2-羟基-戊酸
47.(2R，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-{[5-(4-羟基哌啶-1-羰基)-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}-戊酸乙酯
48.(2R，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-{[5-(4-羟基哌啶-1-羰基)-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}-戊酸
49.(2S，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-{[5-(4-羟基哌啶-1-羰基)-2H-吡唑-3-羰基]氨基}-戊酸乙酯
50.(2S，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-{[5-(4-羟基哌啶-1-羰基)-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}-戊酸
51.(R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-{[5-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}-戊酸乙酯
52.(2S，4R)-5-联苯-4-基-4-[(5-环丙基氨基甲酰基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-2-羟基戊酸乙酯
53.(R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-{[5-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-羰基]氨基}戊酸
54.(2R，4R)-5-联苯-4-基-4-[(5-环丙基氨基甲酰基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-2-羟基戊酸乙酯
55.(2S，4R)-5-联苯-4-基-4-[(5-环丙基氨基甲酰基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-2-羟基戊酸
56.(R)-5-联苯-4-基-4-{[5-(羧甲基-氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}-2-羟基-戊酸
57.(2R，4R)-5-联苯-4-基-4-[(5-环丙基氨基甲酰基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-2-羟基戊酸
58.(R)-5-联苯-4-基-4-[(5-氨基甲酰基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-2-羟基-戊酸乙酯
59.(R)-5-联苯-4-基-4-[(5-氨基甲酰基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-2-羟基-戊酸
60.(2R，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-[(5-甲基氨基甲酰基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]戊酸
61.(R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-[(5-丙基氨基甲酰基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]戊酸
62.(2R，4R)-5-联苯-4-基-4-[(5-二甲基氨基甲酰基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-2-羟基-戊酸乙酯
63.(2R，4R)-5-联苯-4-基-4-[(5-二甲基氨基甲酰基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-2-羟基-戊酸
64.(2S，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-{[5-(异丁基-甲基-氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}-戊酸乙酯
65.(2S，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-{[5-(异丁基甲基-氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-羰基]氨基}-戊酸
66.(2R，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-{[5-(异丁基甲基-氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-羰基]氨基}-戊酸乙酯
67.(2R，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-{[5-(异丁基甲基-氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-羰基]氨基}-戊酸
68.(2R，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-({5-[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基氨基甲酰基]-2H-吡唑-3-羰基}氨基)戊酸乙酯
69.(2R，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-({5-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基氨基甲酰基]-2H-吡唑-3-羰基}氨基)戊酸
70.(R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-{[5-(2-羟基-乙基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}-戊酸
71.(R)-5-联苯-4-基-4-{[5-(2-二甲基氨基-乙基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}-2-羟基-戊酸
72.(R)-5-联苯-4-基-4-[(5-环丙基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-2-羟基-戊酸
73.(R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-[(5-异丙基-2H-吡唑-3-羰基)氨基]-戊酸
74.(R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-[(5-丙基-2H-吡唑-3-羰基)氨基]-戊酸
75.(R)-5-联苯-4-基-4-[(5-丁基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-2-羟基-戊酸
76.(R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-[(5-苯基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-戊酸
77.(2R，4R)-5-联苯-4-基-4-{[2-(2-羧基-乙基)-5-苯基-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}-2-羟基-戊酸
78.(2R，4R)-5-联苯-4-基-4-{[2-(2，3-二羟基-丙基)-5-(2-羟基-苯基)-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}-2-羟基-戊酸
79.(2R，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-{[5-(2-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}-戊酸
80.(2R，4R)-5-联苯-4-基-4-{[5-(2，5-二甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}-2-羟基-戊酸
81.(R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-{[5-(2-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}-戊酸
82.(R)-5-联苯-4-基-4-{[5-(4-氟苯基)-2H-吡唑-3-羰基]氨基}-2-羟基-戊酸
83.(2R，4R)-5-联苯-4-基-4-{[5-(4-氯苯基)-2H-吡唑-3-羰基]-
84.(2R，4R)-5-联苯-4-基-4-{[5-(2-氯苯基)-2H-吡唑-3-羰基]氨基}-2-羟基-戊酸
85.(2R，4R)-5-联苯-4-基-4-{[5-(2-氯苯基)-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}-2-羟基-戊酸乙酯
86.(2R，4R)-5-联苯-4-基-4-{[5-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}-2-羟基-戊酸
87.(2R，4R)-5-联苯-4-基-4-{[5-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}-2-羟基-戊酸异丙基酯(HCL盐)
88.(2R，4R)-5-联苯-4-基-4-{[5-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}-2-羟基-戊酸乙酯
89.(2R，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-{[5-(5-甲基噻吩-2-基)-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}-戊酸
90.(2R，4R)-5-联苯-4-基-4-{[5-(5-氯噻吩-2-基)-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}-2-羟基-戊酸
91.(R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-[(5-丙酰基氨基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-戊酸
92.(R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-[(5-戊酰基氨基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-戊酸
93.(R)-5-联苯-4-基-4-[(5-乙氧基羰基氨基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-2-羟基-戊酸
94.(R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-{[5-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}-戊酸
95.(R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-{[5-(2-甲氧基-苄酰基氨基)-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}-戊酸
96.(2R，4R)-5-联苯-4-基-4-{[5-(2-氯苄酰基氨基)-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}-2-羟基-戊酸
97.(2R，4R)-5-联苯-4-基-4-{[5-(2-氯苄酰基氨基)-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}-2-羟基-戊酸乙酯
98.(2R，4R)-5-联苯-4-基-4-{[5-(2-氯苄酰基氨基)-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}-2-羟基-戊酸异丁基酯
99.(2R，4R)-5-联苯-4-基-4-{[5-(2-氯苄酰基氨基)-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}-2-羟基-戊酸异丙基酯
100.(R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-({5-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-2H-吡唑-3-羰基}-氨基)-戊酸
101.(R)-4-[(5-氨基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-5-联苯-4-基-2-羟基-戊酸
102.(2R，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-[(5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-戊酸
103.(2R，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-[(5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-戊酸乙酯
104.(2R，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-[(5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-戊酸异丁基酯
105.(2R，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-[(5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-戊酸5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲酯
106.(2R，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-[(5-吡嗪-2-基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]戊酸
107.(2R，4R)-4-[(5-乙酰基-2H-吡唑-3-羰基)氨基]-5-联苯-4-基-2-羟基-戊酸1-环己基氧基羰基氧基乙酯
108.5-乙酰基-2H-吡唑-3-甲酸((1R，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-氨基甲酰基-3-羟丙基)酰胺
109.(2R，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-{[5-((S)-1-羟基乙基)-2H-吡唑-3-羰基]氨基}戊酸
110.(2R，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-{[5-((R)-1-羟基乙基)-2H-吡唑-3-羰基]氨基}戊酸
111.(2R，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-[(5-{1-[(E)-羟基亚氨基]-乙基}-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-戊酸
112.(2R，4R)-5-联苯-4-基-4-[(5-丁基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-2-羟基-戊酸
113.(R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-[(1H-吡唑-4-羰基)氨基]戊酸
实例16
依照本文实例中所述的程序并替换为合适的起始材料和试剂来制备具有下式的TFA盐形式的化合物。
1.(2R，4R)-5-联苯-4-基-4-[(4，5-二氢-6-氧杂-3，3a-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羰基)-氨基]-2-羟基-戊酸
2.(2R，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-[(8-氧杂-11，14-二氮杂-三环[9.2.1.02，7]十四-1(14)，2，4，6，12-五烯-12-羰基)-氨基]-戊酸
3.(2R，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-[(10-氧杂-5，6-二氮杂-三环[9.4.0.02，6]十五-1(15)，2，4，11，13-五烯-4-羰基)-氨基]-戊酸
4.(2R，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-[((S)-8-羟基-10-氧杂-5，6-二氮杂-三环[9.4.0.02，6]十五-1(15)，2，4，11，13-五烯-4-羰基)-氨基]-戊酸
5.(2R，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-[((R)-8-羟基-10-氧杂-5，6-二氮杂-三环[9.4.0.02，6]十五-1(15)，2，4，11，13-五烯-4-羰基)-氨基]-戊酸
6.(2R，4R)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-[(5-氧杂-3，3a-二氮杂-环戊[a]萘-2-羰基)-氨基]-戊酸
制备9
(S)-2-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
在-5℃下向(R)-2-氨基-3-(4-溴苯基)丙酸(50g，0.2mol)存于MeCN(700mL)的溶液中添加NaOH(16.4g，0.4mol)存于水(700mL)中的溶液。在搅拌10分钟后，添加(Boc)2O(44.7g，0.2mol)存于MeCN(100mL)中的溶液。将混合物升温到室温并搅拌过夜。在蒸发MeCN后，在-5℃下用DCM(800mL)稀释残余物并用1M HCl酸化到pH＝2。用DCM(3×200mL)萃取水性部分。用饱和NaCl水溶液(500mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩，生成白色固体状化合物1(66.5g)。LC-MS：366(M+Na)，709(2M+Na)。
经1小时在-5℃在氮中向化合物1(66.5g，193μmol)、麦德鲁姆酸(33.4g，232mmol)和DMAP(37.7g，309mmol)存于无水DCM(600mL)中的溶液中逐滴添加DCC(47.9g，232mmol)存于无水DCM(200mL)中的溶液。在-5℃下将混合物搅拌8小时，然后冷藏过夜。观察到二环己基脲的晶体。过滤混合物，用5％KHSO4(5×200mL)、饱和NaCl水溶液(200mL)洗涤，并经冷藏过夜的无水MgSO4干燥。然后蒸发溶液，生成淡黄色固体状粗制化合物2(91g)。LC-MS：492(M+Na)，961(2M+Na)。
在-5℃下在氮中向粗制化合物2(91g，193mmol)存于无水DCM(1L)中的溶液中添加AcOH(127.5g，2.1mol)。在-5℃下将混合物搅拌30分钟，然后经1小时分几小份添加NaBH4(18.3g，483mmol)。在-5℃下再搅拌1小时后，添加饱和NaCl水溶液(500mL)。用饱和NaCl水溶液(2×300mL)和水(2×300mL)洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩，生成粗制产物，通过用Et2O洗涤来进一步纯化所述粗制产物，生成淡黄色固体状化合物3(68g)。LC-MS：478(M+Na)，933(2M+Na)。
在氮中使化合物3(68g，149mmol)存于无水甲苯(500mL)中的溶液回流3小时。在蒸发溶剂后，通过色谱(己烷∶EtOAc＝10∶1)纯化残余物，生成淡黄色油状标题化合物(38g)。LC-MS：376(M+Na)，729(2M+Na)。
制备10
(2R，4R)-4-氨基-5-(4-溴苯基)-2-羟基戊酸乙酯
在-5℃下在氮中向(S)-2-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(38g，107mmol)存于无水DCM(250mL)中的溶液中添加TFA(20mL，0.27mol)。将混合物升温到室温并搅拌过夜。在蒸发溶剂后，用EtOAc(300mL)稀释残余物并用饱和NaHCO3水溶液(3×200mL)、水(200mL)、饱和NaCl水溶液(250mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，生成淡黄色固体状粗制化合物1(24g)。LC-MS：254(M+H)。
在0℃下在氮中经30分钟向NaH(8.6g，250mmol)存于无水THF(200mL)中的溶液中逐滴添加化合物1(24g，94mmol)存于无水THF(200mL)中的溶液。将混合物升温到室温并搅拌2小时。在冷却到0℃后，经30分钟逐滴添加新戊酰氯(18g，150mmol)。将混合物升温到室温并搅拌过夜。用饱和NH4Cl水溶液(300mL)淬灭反应并用EtOAc(3×200mL)萃取。用饱和NaCl水溶液(300mL)洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，生成粗制产物，通过色谱(己烷∶EtOAc＝25∶1)进一步纯化所述粗制产物，生成淡黄色固体状化合物2(18g)。LC-MS：360(M+Na)。
在-78℃下在氮中经30分钟向化合物2(18g，53mmol)存于无水THF(250mL)中的溶液中逐滴添加HMDSNa(47.7mL，96mmol)。在-78℃下搅拌90分钟后，经30分钟逐滴添加(+)-(8，8-二氯樟脑基磺酰基)氧氮杂环丙烷(31.6g，106mmol)的溶液。在-78℃下搅拌2小时后，用饱和NH4Cl水溶液(400mL)淬灭反应并用EtOAc(3×300mL)萃取。用饱和NaCl水溶液(300mL)洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制产物，通过色谱(己烷∶EtOAc＝15∶1)进一步纯化所述粗制产物，生成淡黄色固体状化合物3(8.9g)。LC-MS：376(M+Na)。
在100℃下将化合物3(8.9g，25mmol)存于浓缩HCl(81mL，81mmol)中的溶液加热16小时。然后浓缩混合物，生成粗制产物，通过用Et2O洗涤进一步纯化所述粗制产物，生成淡黄色固体HCl盐形式的化合物4(7g)。LC-MS：323(M+H)。
在室温下合并化合物4(7g，22mmol)存于EtOH(10mL)中的溶液与存于EtOH(120mL，960mmol)中的8M HCl。在50℃下将混合物加热16小时，然后浓缩。通过用Et2O洗涤进一步纯化粗制产物，生成淡黄色固体HCl盐形式的标题化合物(6g)。LC-MS：352(M+H)。
制备11
1-羟基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸
合并1-羟基-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸乙酯(2.0g，13mmol)和EtOH(25mL)与氢氧化锂单水合物(1.6g，38.2mmol)和水(10mL)的预溶解溶液，并在室温下搅拌4小时。将混合物部分地浓缩并用HCl酸化以引起沉淀。过滤固体并在真空中干燥，生成标题化合物(1.3g)。
制备12
(2R，4R)-5-(4-溴-苯基)-2-羟基-4-[(1-羟基-1H-1，2，3-三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸乙酯
合并1-羟基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸(163mg，1.3mmol)，)、HCTU(523mg，1.3mmol)和DMF并在室温下搅拌5分钟。添加DIPEA(661μL，3.8mmol)和(2R，4R)-4-氨基-5-(4-溴苯基)-2-羟基戊酸乙酯(4mg，1.3mmol)并将所得混合物搅拌10分钟。在减压下蒸发反应混合物并纯化(C18柱；存于具有0.05％TFA的水中的20-70％MeCN)，生成标题化合物(330mg)。
实例17
A.(2R，4R)-5-(3′-氯联苯-4-基)-2-羟基-4-[(1-羟基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]戊酸
将1-羟基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸(17.6mg，136μmol)和HCTU(56.4mg，136μmol)合并于DMF中并在室温下搅拌5分钟。添加DIPEA(71.2μl，409μmol)和(2R，4R)-4-氨基-5-(4-溴苯基)-2-羟基戊酸乙酯(43mg，140μmol)并将所得混合物搅拌10分钟。在减压下蒸发反应混合物并纯化(C18反相柱)。合并纯化材料与3-氯苯基硼酸、频哪醇酯(48.1mg，202μmol)、K2CO3(41.8mg，302μmol)、EtOH(1ml)和水(0.3ml)。去除(高真空)氧并在氮中快速添加Pd(0)(0.09mmol/g载量；112mg，10.1μmol)。在100℃下将混合物微波处理20分钟，然后浓缩。将所述材料再溶于AcOH中并通过制备型HPLC纯化，生成标题化合物(12mg；95％纯度)。MS m/z[M+H]+计算值C20H19ClN4O5，431.10；实验值431.4。
B(2R4R)-5-(3′-氯联苯-4-基)-2-羟基-4-[(1-羟基-1H-[123]三唑-4-羰基)-氨基]戊酸 乙酯
合并(2R，4R)-5-(4-溴-苯基)-2-羟基-4-[(1-羟基-1H-1，2，3-三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸乙酯(120mg，281μmol)和3-氯苯基硼酸、频哪醇酯(120mg，506μmol)与K2CO3(116mg，842μmol)、EtOH(3mL)和水(0.8mL)。然后添加DPP-Pd(280μmol/g载量；1mg，28μmol)且在90℃下加热混合物并通过LC/MS监测反应。在2小时后终止反应，且将混合物过滤、浓缩并纯化(C18反相柱；存于具有0.05％TFA的水中的30-70％MeCN)。添加存于二噁烷(1.5mL，6.0mmol)中的EtOH(5.0mL，86mmol)和4M HCl且在室温下将所得混合物搅拌40分钟，然后浓缩并纯化(C18反相柱；存于具有0.05％TFA中水中的30-90％MeCN)，生成标题化合物(20mg；95％纯度)。MS m/z[M+H]+计算值C22H23ClN4O5，459.14；实验值459.4。
实例18
依照本文实例中所述的程序并替换为合适的起始材料和试剂来制备具有下式的母体化合物形式或TFA盐形式的化合物。
1.(2R，4R)-5-(3′-氯联苯-4-基)-2-羟基-4-[(3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸乙酯(TFA盐)
2.(2R，4R)-5-(3′-氯联苯-4-基)-2-羟基-4-[(1H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸(TFA盐)
3.(2R，4R)-5-(3′-氯联苯-4-基)-2-羟基-4-[(3-羟基-3H-苯并三唑-5-羰基)-氨基]-戊酸
4.(2R，4R)-5-(3′-氯联苯-4-基)-2-羟基-4-[(3-羟基-3H-苯并三唑-5-羰基)-氨基]-戊酸乙酯
5.(2R，4R)-5-(3′-氯联苯-4-基)-2-羟基-4-[(3-羟基-3H-苯并三唑-5-羰基)-氨基]-戊酸异丁基酯
6.(2R，4R)-5-(3′-氯联苯-4-基)-2-羟基-4-[(3-羟基-3H-苯并三唑-5-羰基)-氨基]-戊酸异丙基酯
7.(2R，4R)-4-[(3-乙酰基-异噁唑-5-羰基)-氨基]-5-(3′-氯联苯-4-基)-2-羟基-戊酸
8.(2R，4R)-5-(3′-氯联苯-4-基)-2-羟基-4-[(3-甲氧基-异噁唑-5-羰基)-氨基]-戊酸
9.(2R，4R)-5-(3′-氯-联苯-4-基)-4-[(3-氯-异噁唑-5-羰基)-氨基]-2-羟基-戊酸
10.(2R，4R)-5-(3′-氯-联苯-4-基)-2-羟基-4-[(3-异丙基-异噁唑-5-羰基)-氨基]-戊酸
11.(2R，4R)-5-(3′-氯-联苯-4-基)-2-羟基-4-[(3-丙基-异噁唑-5-羰基)-氨基]-戊酸
12.(2R，4R)-5-(3′-氯-联苯-4-基)-2-羟基-4-[(3-异丁基-异噁唑-5-羰基)-氨基]-戊酸
13.(2R，4R)-5-(3′-氯-联苯-4-基)-2-羟基-4-{[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-异噁唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
14.(2R，4R)-4-[(3-叔丁基-异噁唑-5-羰基)-氨基]-5-(3′-氯-联苯-4-基)-2-羟基-戊酸
15.(2R，4R)-5-(3′-氯联苯-4-基)-4-{[5-(2-氯苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-2-羟基-戊酸
16.(2R，4R)-5-(3′-氯联苯-4-基)-2-羟基-4-{[5-(2-羟基苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-戊酸
17.(2R，4R)-5-(3′-氯联苯-4-基)-2-羟基-4-{[5-(2-羟基-苯基)-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}-戊酸(TFA盐)
18.(2R，4R)-5-(3′-氯联苯-4-基)-2-羟基-4-{[5-(2-羟基-苯基)-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}-戊酸乙酯(TFA盐)
19.(2R，4R)-5-(3′-氯联苯-4-基)-2-羟基-4-[(5-吡嗪-2-基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-戊酸(TFA盐)
20.(2R，4R)-5-(3′-氯-联苯-4-基)-2-羟基-4-[(5-吡嗪-2-基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-戊酸乙酯
21.(2R，4R)-5-(3′-氯-联苯-4-基)-2-羟基-4-[(5-吡嗪-2-基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-戊酸异丁基酯
22.(2S，4S)-5-(3′-氯-联苯-4-基)-2-羟基-4-[(5-吡嗪-2-基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-戊酸5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲酯(TFA盐)
23.(2R，4R)-5-(3′-氯联苯-4-基)-2-羟基-4-[(5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-戊酸(TFA盐)
24.(2R，4R)-5-(3′-氯-联苯-4-基)-2-羟基-4-[(5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-戊酸乙酯
25.(2R，4R)-5-(3′-氯-联苯-4-基)-2-羟基-4-[(5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-戊酸异丁基酯
26.(2R，4R)-5-(3′-氯-联苯-4-基)-2-羟基-4-[(5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-戊酸异丙基酯
27.(2R，4R)-4-{[5-(2-氯苄酰基氨基)-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}-5-(3′-氯联苯-4-基)-2-羟基-戊酸(TFA盐)
28.(2R，4R)-4-{[5-(2-氯-苄酰基氨基)-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}-5-(3′-氯-联苯-4-基)-2-羟基-戊酸乙酯(TFA盐)
29.(2R，4R)-4-{[5-(2-氯-苄酰基氨基)-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}-5-(3′-氯-联苯-4-基)-2-羟基-戊酸异丁基酯(TFA盐)
30.(2R，4R)-4-{[5-(2-氯-苄酰基氨基)-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}-5-(3′-氯-联苯-4-基)-2-羟基-戊酸异丙基酯(TFA盐)
31.(2R，4R)-5-(3′-氯-联苯-4-基)-2-羟基-4-{[5-(2-甲氧基-苄酰基氨基)-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}-戊酸
32.(2R，4R)-5-(3′-氯-联苯-4-基)-2-羟基-4-{[5-(1-羟基-乙基)-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}-戊酸
33.(2R，4R)-5-(3′-氯-联苯-4-基)-2-羟基-4-[(5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-戊酸乙酯(TFA盐)
34.(2R，4R)-5-(3′-氯联苯-4-基)-2-羟基-4-[(5-吡啶-3-基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-戊酸(TFA盐)
35.(2R，4R)-5-(3′-氯-联苯-4-基)-2-羟基-4-[(5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-戊酸
36.(2R，4R)-5-(3′-氯-联苯-4-基)-2-羟基-4-[(5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-戊酸异丁基酯
37.(2R，4R)-5-(3′-氯-联苯-4-基)-2-羟基-4-[(5-羟基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-戊酸(TFA盐)
38.(2R，4R)-5-(3′-氯-联苯-4-基)-4-{[1-(2-氟-苯基)-5-羟基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-2-羟基-戊酸
39.(2R，4S)-5-(3′-氯-联苯-4-基)-4-{[1-(3-氯-苯基)-5-羟基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-2-羟基-戊酸
40.(2R，4R)-5-(3′-氯-联苯-4-基)-4-[(5-乙氧基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-2-羟基-戊酸
41.(2R，4R)-5-(3′-氯联苯-4-基)-2-羟基-4-[(5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-戊酸(TFA盐)
42.(2R，4R)-5-(3′-氯-联苯-4-基)-4-{[1-(3-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-羰基]-氨基}-2-羟基-戊酸
43.(2R，4R)-5-(3′-氯-联苯-4-基)-4-{[1-(2-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-羰基]-氨基}-2-羟基-戊酸
44.(2R，4R)-5-(3′-氯-联苯-4-基)-4-{[1-(4-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-羰基]-氨基}-2-羟基-戊酸
45.(2R，4R)-5-(3′-氯联苯-4-基)-2-羟基-4-[(5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-羰基)-氨基]-戊酸(TFA盐)
46.(2R，4R)-5-(3′-氯联苯-4-基)-4-[(5-氯-1H-[1，2，4]三唑-3-羰基)-氨基]-2-羟基-戊酸(TFA盐)
47.(2R，4R)-5-(3′-氯联苯-4-基)-2-羟基-4-[(5-氧代-1-苯基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-羰基)-氨基]-戊酸(TFA盐)
48.(2R，4R)-4-[(1-苄基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-羰基)-氨基]-5-(3′-氯联苯-4-基)-2-羟基-戊酸(TFA盐)
49.(2R，4R)-5-(3′-氯联苯-4-基)-2-羟基-4-[(6-氧代-1-苯基-1，6-二氢-哒嗪-3-羰基)-氨基]-戊酸(TFA盐)
50.(2R，4R)-5-(3′-氯联苯-4-基)-2-羟基-4-[(6-羟基-哒嗪-3-羰基)-氨基]-戊酸(TFA盐)
实例19
依照本文实例中所述的程序并替换为合适的起始材料和试剂来制备具有下式的母体化合物形式的化合物。
1.(2R，4R)-5-(2′，5′-二氯联苯-4-基)-2-羟基-4-[(1-羟基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸
2.(2R，4R)-5-(2′，5′-二氯-联苯-4-基)-2-羟基-4-[(1-羟基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸异丁基酯
3.(2R，4R)-5-(2′，5′-二氯-联苯-4-基)-2-羟基-4-[(1-羟基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸异丙基酯
4.(2R，4R)-5-(2′，5′-二氯-联苯-4-基)-2-羟基-4-[(1-羟基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸乙酯
5.(2R，4R)-5-(2′，5′-二氯-联苯-4-基)-2-羟基-4-[(1-羟基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸庚基酯
6.(2R，4R)-5-(5′-氯-2′-氟联苯-4-基)-2-羟基-4-[(1-羟基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸
7.(2R，4R)-5-(5′-氯-2′-氟联苯-4-基)-2-羟基-4-[(1-羟基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸异丁基酯
8.(2R，4R)-5-(5′-氯-2′-氟联苯-4-基)-2-羟基-4-[(1-羟基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸异丙基酯
9.(2R，4R)-5-(5′-氯-2′-氟联苯-4-基)-2-羟基-4-[(1-羟基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸乙酯
10.(2R，4R)-5-(5′-氯-2′-氟联苯-4-基)-2-羟基-4-[(1-羟基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸庚基酯
11.(2R，4R)-4-{[1-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰氧基甲氧基)-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基]-氨基}-5-(5′-氯-2′-氟-联苯-4-基)-2-羟基-戊酸异丙基酯
12.(2R，4R)-5-(5′-氯-2′-甲基-联苯-4-基)-2-羟基-4-[(1-羟基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸
13.(2R，4R)-5-(5′-氯-2′-甲基-联苯-4-基)-2-羟基-4-[(1-羟基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸异丁基酯
14.(2R，4R)-5-(5′-氯-2′-甲基-联苯-4-基)-2-羟基-4-[(1-羟基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸异丙基酯
15.(2R，4R)-5-(5′-氯-2′-甲基-联苯-4-基)-2-羟基-4-[(1-羟基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸乙酯
16.(2R，4R)-5-(5′-氯-2′-甲基-联苯-4-基)-2-羟基-4-[(1-羟基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸庚基酯
17.(2R，4R)-2-羟基-4-[(1-羟基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-5-(2′-甲氧基-联苯-4-基)-戊酸
18.(2R，4R)-4-[(3-乙酰氧基甲氧基-3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-5-(5′-氯-2′-氟-联苯-4-基)-2-羟基-戊酸
19.(2R，4R)-5-(5′-氯-2′-氟-联苯-4-基)-2-羟基-4-[(3-甲氧基-异噁唑-5-羰基)-氨基]-戊酸
20.(2R，4R)-5-(5′-氯-2′-氟-联苯-4-基)-2-羟基-4-[(5-氧代-1-苯基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-羰基)-氨基]-戊酸
21.(2R，4R)-4-[(3-乙酰氧基甲氧基-3H-苯并三唑-5-羰基)-氨基]-5-(2′，5′-二氯-联苯-4-基)-2-羟基-戊酸
22.(2R，4R)-4-{[3-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰氧基甲氧基)-3H-苯并三唑-5-羰基]-氨基}-5-(3′-氯-联苯-4-基)-2-羟基-戊酸异丁基酯
实例20
依照本文实例中所述的程序并替换为合适的起始材料和试剂来制备具有下式的母体化合物形式或TFA盐形式的化合物。
1.(2R，4R)-5-(3-氯联苯-4-基)-2-羟基-4-[(1H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸(TFA盐)
2.(2R，4R)-5-(3-氯联苯-4-基)-2-羟基-4-[(3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸
3.(2R，4R)-5-(3-氯-联苯-4-基)-4-{[1-(3-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-羰基]-氨基}-2-羟基-戊酸
4.(2R，4R)-5-(3-氯-联苯-4-基)-2-羟基-4-[(5-氧代-1-苯基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-羰基)-氨基]-戊酸
5.(2R，4R)-5-(3-氯-联苯-4-基)-4-[(5-二甲基氨基甲酰基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-2-羟基-戊酸
6.(2R，4R)-5-(3-氯-联苯-4-基)-2-羟基-4-({5-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基甲酰基]-2H-吡唑-3-羰基}-氨基)-戊酸
7.(2R，4R)-4-[(5-乙酰基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-5-(3-氯-联苯-4-基)-2-羟基-戊酸
8.(2R，4R)-5-(3-氯-联苯-4-基)-2-羟基-4-[(5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-戊酸(TFA盐)
9.(2R，4R)-5-(3-氯-联苯-4-基)-2-羟基-4-[(5-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-戊酸(TFA盐)
实例21
依照本文实例中所述的程序并替换为合适的起始材料和试剂来制备具有下式的母体化合物形式的化合物。
1.(2R，4R)-5-(3，3′-二氯联苯-4-基)-2-羟基-4-[(3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸
2.(2R，4R)-5-(3，3′-二氯-联苯-4-基)-2-羟基-4-[(5-甲氧基甲基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-戊酸
制备13
(2R，4R)-5-(4-溴苯基)-2-羟基-4-[(3-羟基-3H-苯并三唑-5-羰基)-氨基]-戊酸乙酯
将HCTU(837mg，2.0mmol)添加到1-羟基-1H-1，2，3-苯并三唑-6-甲酸(362mg，2.0mmol)的溶液中并在室温下将混合物搅拌10分钟。然后添加DIPEA(529μL，3.0mmol)和(2R，4R)-4-氨基-5-(4-溴苯基)-2-羟基-戊酸乙酯(320mg，1.0mmol)并在室温下将所得混合物搅拌15分钟。在真空中浓缩混合物并纯化(C18柱，55g，存于具有5％TFA的水中的20-70％MeCN)所得残余物，生成白色固体状标题化合物(365mg)。
实例22
(2R，4R)-5-(5′-氯-2′-氟联苯-4-基)-2-羟基-4-[(3-羟基-3H-苯并三唑-5-羰基)-氨基]-戊酸
将(0.3mmol/g载量；37.4mg，10μmol)添加到(2R，4R)-5-(4-溴苯基)-2-羟基-4-[(3-羟基-3H-苯并三唑-5-羰基)-氨基]-戊酸乙酯(50.0mg，105μmol)、苯基硼酸(157μmol，1.5当量)和K2CO3(43.4mg，314μmol)存于EtOH(500μL)和水(150μL)中的溶液中，并在100℃下将反应混合物加热10分钟。将混合物冷却到室温，此后添加存于水中的1.0M LiOH(838μL，838μmol)并将混合物搅拌30分钟。过滤混合物，在真空中浓缩滤液，且通过制备型HPLC纯化，生成标题化合物(17.9mg；98％纯度)。MS m/z[M+H]+计算值C24H20ClFN4O5，499.11；实验值499.2。
实例23
依照本文实例中所述的程序并替换为合适的起始材料和试剂来制备具有下式的母体化合物形式或TFA盐形式的化合物。
1.(2S，4S)-2-羟基-4-[(3-羟基-3H-苯并三唑-5-羰基)-氨基]-5-(3′-甲基-联苯-4-基)-戊酸
2.(2S，4S)-5-(5′-氯-2′-甲基-联苯-4-基)-2-羟基-4-[(3-羟基-1H-苯并三唑-5-羰基)-氨基]-戊酸
3.(2S，4S)-2-羟基-4-[(3-羟基-3H-苯并三唑-5-羰基)-氨基]-5-(2′-甲氧基-联苯-4-基)-戊酸
4.(2S，4S)-5-(2′，5′-二氯联苯-4-基)-2-羟基-4-[(3-羟基-3H-苯并三唑-5-羰基)-氨基]-戊酸
5.(2R，4R)-5-(2′，5′-二氯联苯-4-基)-2-羟基-4-[(3-羟基-3H-苯并三唑-5-羰基)-氨基]-戊酸乙酯
6.(2R，4R)-5-(2′，5′-二氯联苯-4-基)-2-羟基-4-[(3-羟基-3H-苯并三唑-5-羰基)-氨基]-戊酸异丁基酯
7.(2R，4R)-5-(2′，5′-二氯联苯-4-基)-2-羟基-4-[(3-羟基-3H-苯并三唑-5-羰基)-氨基]-戊酸异丙基酯(TFA盐)
8.(2S，4S)-5-(3′-氯-5′-羟基-联苯-4-基)-2-羟基-4-[(3-羟基-3H-苯并三唑-5-羰基)-氨基]-戊酸
制备14
(S)-2-(1-联苯-4-基-1-甲基乙基)-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
在10℃下分几小份向2-(4-溴苯基)乙腈(130.0g，0.7mol)和碘甲烷(103.9mL，1.7mol)存于THF(1.0L)中的溶液中添加NaH(存于矿物油中的60％悬浮液，66.7g，1.7mol)。在完成添加后，在10℃下将混合物再搅拌2小时。将混合物倾倒到冰水(2.0L)中并用EtOAc(1.5L)萃取。用饱和NaCl水溶液洗涤有机层，经无水MgSO4干燥并浓缩，生成黄色油状化合物1(175g，含有矿物油)，所述化合物1不进一步纯化即直接使用。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.52(d，J＝9.0Hz，2H)，7.38(d，J＝9.0Hz，2H)，1.72(s，6H)。
在-78℃下向化合物1(175g，含有矿物油)存于DCM(1.0L)中的溶液中逐滴添加DIBAL(1.0M溶液，存于DCM中，700mL，0.70mol)。在-78℃下将反应混合物搅拌1.5小时且然后小心地用3.0N HCl(1.0L)淬灭。在室温下将所得混合物搅拌过夜且用饱和NaCl水溶液洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥并浓缩，生成黄色油状化合物2(180g)，所述化合物2不进一步纯化即直接使用。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.48(s，1H)，7.53(d，J＝11.0Hz，2H)，7.17(d，J＝11.0Hz，2H)，1.46(s，6H)。
向NaCN(32.7g，存于1.0L H2O中，0.7mol)的水溶液中添加(NH4)2CO3(380g，4.0mol)和化合物2(180g)。使反应混合物回流过夜且然后在减压下在75℃下浓缩。将水(350mL)添加到残余物中并再次浓缩混合物。将残余物悬浮于石油醚(700mL)和水(250mL)中并在室温下将所得混合物搅拌15分钟。通过过滤收集沉淀并干燥，生成白色固体状化合物3(150g)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.39(s，1H)，8.05(s，1H)，7.48(d，J＝9.0Hz，2H)，7.28(d，J＝9.0Hz，2H)，4.17(s，1H)，1.42(s，3H)，1.34(s，3H)。
在120℃下将化合物3(150g，0.51mol)存于6.0N NaOH(400mL)和乙烷-1，2-二醇(300mL)中的悬浮液搅拌38小时。将混合物冷却到室温并用HCl溶液中和。通过过滤收集沉淀并干燥，生成白色固体状化合物4(250g，含有NaCl盐)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.35(d，J＝9.0Hz，2H)，7.17(d，J＝9.0Hz，2H)，3.22(s，1H)，1.16(s，3H)，1.15(s，3H)。
在5℃下向化合物4(250g，含有NaCl盐)存于MeOH(1.0L)中的悬浮液中逐滴添加亚硫酰氯(72.0mL，1.0mol)。使混合物回流过夜并在减压下去除溶剂。使残余物在DCM(1.0L)与饱和NaHCO3水溶液(1.5L)之间分配。用饱和NaCl水溶液洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥并浓缩，生成相应甲酯(90.0g)。在0℃下将2-苯基乙酰氯(48.6g，0.32mol)逐滴添加到所述酯(90.0g)和Et3N(56.5mL，0.41mol)存于DCM(1.0L)中的溶液中并在0℃下将混合物搅拌30分钟。分别用1.0N HCl(500mL)和饱和NaCl水溶液洗涤混合物。经无水Na2SO4干燥有机层并浓缩，生成化合物5(120g)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.32(m，5H)，7.18(m，2H)，6.95(m，2H)，5.68(br s，1H)，4.76(d，J＝9.0Hz，1H)，3.57(s，3H)，3.53(d，J＝5.0Hz，2H)，1.30(s，3H)，1.25(s，3H)。
向化合物5(120g，0.30mol)存于MeOH(500mL)中的溶液中添加4.0N NaOH(200mL)。在室温下将混合物搅拌4小时且然后用3.0N HCl将pH调节到pH＝1。用EtOAc(2×300mL)萃取所得混合物。用饱和NaCl水溶液洗涤合并的萃取物，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。从EtOAc/己烷重结晶残余物，生成化合物6(82.0g)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.41(d，J＝6.0Hz，2H)，7.22(m，5H)，6.99(d，J＝6.0Hz，2H)，4.65(d，J＝9.0Hz，1H)，3.52(d，J＝14.0Hz，1H)，3.36(d，J＝14.0Hz，1H)，1.34(s，3H)，1.30(s，3H)。
用3.0N LiOH将化合物6(82.0g，0.21mol)存于蒸馏水(3.0L)中的悬浮液调节到pH＝8.5并形成透明溶液。添加固定的青霉素酶(20.0g)并在37℃下将所得混合物搅拌60小时。过滤混合物并用3.0N HCl将滤液调节到pH＝1且用EtOAc萃取。用饱和NaCl水溶液洗涤合并的萃取物，经无水Na2SO4干燥并浓缩，生成化合物7(59.0g，80％ee，含有2-苯基乙酸)。
使化合物7(59.0g，含有2-苯基乙酸)存于6.0N HCl(500mL)中的悬浮液回流过夜。用EtOAc(300mL)洗涤混合物并在减压下浓缩水相，生成呈其盐酸盐形式的相应氨基酸。将所述盐溶于水(300mL)中并将溶液调节到pH＝11。添加(Boc)2O(33.0g，0.2mol)存于丙酮(200mL)中的溶液并在室温下将混合物搅拌2小时。用己烷(200mL)洗涤混合物并将水相调节到pH＝2。用EtOAc(2×300mL)萃取所得混合物。用饱和NaCl水溶液洗涤合并的萃取物，经无水Na2SO4干燥并浓缩，生成白色固体状化合物8(37.0g)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ9.48(br s，1H)，7.46(d，J＝7.0Hz，2H)，7.26(d，J＝7.0Hz，2H)，5.02(br s，1H)，4.56(d，J＝9.0Hz，1H)，1.39(s，9H)。
用氮将化合物8(37.0g，0.1mol)存于二噁烷(200mL)和1.0N K2CO3(200mL)中的混合物脱气30分钟，随后添加苯基硼酸(13.4g，0.1mol)和Pd(PPh3)4(1.6g，1.4mmol)。在75℃下将混合物加热8小时，且随后冷却到室温。用EtOAc/己烷(150mL，1∶1)洗涤混合物且将水相调节到pH＝2并用EtOAc(2×300mL)萃取。用饱和NaCl水溶液洗涤合并的萃取物，经无水Na2SO4干燥并浓缩，生成白色固体状化合物9(31.0g，84％产率)。
将化合物9(31.0g，84mmol)、麦德鲁姆酸(13.3g，92mmol)和DMAP(15.4g，0.13mol)存于DCM(400mL)中的溶液冷却到-5℃并经1小时添加DCC(19.0g，92mmol)存于DCM(200mL)中的溶液。在-5℃下将混合物搅拌过夜。过滤出沉淀并分别用1.0N HCl(2×700mL)和饱和NaCl水溶液洗涤滤液。在经无水MgSO4干燥含有化合物10的有机层后，将其不进一步浓缩即用于下一步骤。
将化合物10存于DCM(600mL)中的溶液冷却到-5℃并添加AcOH(45.0mL)。然后经30分钟分几小份添加NaBH4(7.0g，0.2mol)并在-5℃下将混合物搅拌3小时。逐滴添加水(50.0mL)，随后添加饱和NaCl水溶液(450mL)。用水(2×300mL)和饱和NaHCO3水溶液(2×300mL)洗涤有机层，经无水MgSO4干燥并浓缩，生成灰白色固体状化合物11(32.0g，75％ee)。在从EtOH重结晶后，获得手性纯化合物11(13.0g)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.61(m，10H)，4.46(br s，1H)，4.26(m，1H)，3.72(br s，1H)，2.23(m，1H)，1.79(s，3H)，1.76(s，3H)，1.48(s，6H)，1.39(s，9H)。
使化合物11(13.0g，27.0mmol)存于甲苯(100.0mL)中的溶液回流3小时。在蒸发溶剂后，从己烷/EtOAc(3∶1)重结晶残余物，生成白色固体状标题化合物(8.0g)。
制备15
(2R，4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基-5-甲基己酸乙酯
在室温下将(S)-2-(1-联苯-4-基-1-甲基乙基)-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(14.0g，36.9mmol，外消旋)存于3.0N HCl-EtOAc溶液(150mL)中的混合物搅拌3小时。在减压下去除溶剂，生成白色固体状化合物1(10.0g)。
在-78℃下向化合物1(10.0g，35.8mmol)存于THF(80.0mL)中的溶液中逐滴添加BuLi(2.5M，存于己烷，15.0mL)。在将混合物搅拌30分钟后，逐滴添加新戊酰氯(4.8mL，39.4mmol)。在-78℃下将混合物搅拌1小时且然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭。用EtOAc萃取所得混合物且用饱和NaCl水溶液洗涤合并的萃取物，经无水MgSO4干燥并浓缩。通过急骤柱色谱在硅胶上纯化残余物，生成白色固体状化合物2(9.0g)。
在-78℃下向化合物2(9.0g，24.7mmol)存于THF(50.0mL)中的溶液中逐滴添加双(三甲基硅烷基)酰胺钠(2.0M，存于THF中，18.5mL，37.0mmol)。将混合物搅拌20分钟并逐滴添加氧氮杂环丙烷衍生物(10.8g，37.0mmol)存于THF(30.0mL)中的溶液。在-78℃下将混合物搅拌30分钟且然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭。用EtOAc(1.0L)萃取所得混合物且用1.0N HCl和饱和NaCl水溶液洗涤萃取物，经无水MgSO4干燥并蒸发，以去除大部分溶剂。过滤出沉淀并浓缩滤液。通过急骤柱色谱在硅胶(DCM∶己烷＝1∶1到DCM)上纯化残余物，生成化合物3(4.3g，外消旋)。使此外消旋体经受手性AD-柱色谱，提供手性纯化合物3(1.4g)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.63(m，4H)，7.49(m，4H)，4.83(d，1H)，3.29(m，1H)，2.31(m，2H)，1.40(s，3H)，1.36(s，3H)，1.28(s，9H)。LC-MS(ESI)：m/z 380.1[M+H]+。
在90～95℃下将化合物3(1.7g，160mmol)存于EtOH(15.0mL)和12.0N HCl(15.0mL)中的溶液加热20小时。去除溶剂并在回流下用3.0N HCl-EtOH溶液(25.0mL)将残余物再处理3小时。在去除溶剂后，通过制备型HPLC纯化残余物，生成泡沫样固体HCl盐形式的标题化合物(0.6g)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.88(br s，3H)，7.68(m，4H)，7.49(m，4H)，7.35(m，1H)，6.11(br s，1H)，4.11(br s，1H)，4.05(q，2H)，3.61(br s，1H)，1.67(m，2H)，，1.40(s，3H)，1.36(s，3H)，1.09(t，3H)。LC-MS(ESI)：m/z 342.1[M+H]+。
实例24
5-[(S)-2-联苯-4-基-1-((R)-2-羧基-2-羟基-乙基)-2-甲基-丙基氨基甲酰基]-1H-吡唑-3-甲酸
将(2R，4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟基-5-甲基-己酸乙酯(70mg，0.2mmol)、3，5-吡唑二甲酸(32mg，0.2mmol)和HCTU(85mg，0.2mmol)合并于DMF(5mL)中并搅拌2分钟。添加DIPEA(79mg，0.6mmol)并在50℃下将所得混合物搅拌1小时。在减压下蒸发反应混合物。将粗制材料溶于EtOH中，添加足够当量的10N NaOH，以使混合物呈碱性。经1小时密切监测反应直到最终脱保护完成。然后用等体积的乙酸将混合物再酸化并在减压下蒸发。使用反相色谱(10-70％MeCN梯度)纯化产物，生成TFA盐形式的标题化合物(14mg；90％纯度)。MS m/z[M+H]+计算值C24H25N3O6，452.17；实验值452.2。
实例25
依照本文实例中所述的程序并替换为合适的起始材料和试剂来制备具有下式的母体化合物形式或TFA盐形式的化合物。
1.(2R，4S)-5-联苯-4-基-2-羟基-5-甲基-4-[(1H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-己酸(TFA盐)
2.(2R，4S)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-[(1-羟基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-5-甲基-己酸(TFA盐)
3.(2R，4S)-5-联苯-4-基-2-羟基-4-[(3-羟基-异噁唑-5-羰基)-氨基]-5-甲基-己酸
分析1
用于定量抑制剂对人类和大鼠NEP和人类ACE的效能的活体外分析
使用如下文所述活体外分析来测定化合物对人类和大鼠脑啡肽酶(EC 3.4.24.11；NEP)以及人类血管紧张素转化酶(ACE)的抑制活性。
从大鼠肾脏提取NEP活性
从斯普拉-道来氏(Sprague Dawley)成年大鼠的肾脏制备大鼠NEP。将整个肾脏在冷磷酸盐缓冲盐水(PBS)中洗涤并以每克肾脏5mL缓冲液的比率置于冰冷溶解缓冲液(1％曲拉通X-114(Triton X-114)，150mM NaCl，50mM三(羟甲基)氨基甲烷(Tris)pH 7.5；波迪尔(Bordier)(1981)生物化学杂志256：1604-1607)中培育。使用波利楚(polytron)手持式组织研磨机在冰上匀质化试样。在3℃下将均质物在浮桶式转头中以1000×g下离心5分钟。将沉降物再悬浮于20mL冰冷溶解缓冲液中并在冰上培育30分钟。随后将试样(15-20mL)层铺到25mL冰冷缓冲液层(6％w/v蔗糖，50mM pH 7.5Tris，150mM NaCl，0.06％，曲拉通X-114)上，加热到37℃并保持3-5分钟)且在室温下于浮桶式转头中以1000×g离心3分钟。吸出两个顶层，剩下含有丰富膜部分的粘性油状沉淀。添加甘油达50％浓度并将试样储存在-20℃下。使用BCA检测系统用牛血清白蛋白(BSA)作为标准物来定量蛋白质浓度。
酶抑制分析
重组人类NEP和重组人类ACE可在市面上获得(安迪系统(R&D Systems)，明尼阿波利斯(Minneapolis)，明尼苏达州，目录号分别为1182-ZN和929-ZN)。在NEP和ACE分析中分别使用荧光肽底物Mca-D-Arg-Arg-Leu-Dap-(Dnp)-OH(梅黛洛斯(Medeiros)等人(1997)比利时医学和生物学研究期刊(Braz.J.Med.Biol.Res.)30：1157-62；阿拉斯贝(Anaspec)，圣荷西(San Jose)，加利福尼亚州)和Abz-Phe-Arg-Lys(Dnp)-Pro-OH(阿劳约(Araujo)等人(2000)生物化学(Biochemistry)39：8519-8525；巴亨(Bachem)，托伦斯(Torrance)，加利福尼亚州)。
在37℃下在384孔白色不透明板中在分析缓冲液(NEP：50mM HEPES，pH 7.5，100mM NaCl，0.01％聚乙二醇山梨醇酐单月桂酸酯(吐温-20(Tween-20))，10μM ZnSO4；ACE：50mM HEPES，pH 7.5，100mM NaCl，0.01％吐温-20，1μM ZnSO4)中使用10μM浓度的荧光肽底物实施分析。各别酶的使用浓度可使1μM底物在37℃下20分钟后发生定量蛋白质水解。
在10μM到20pM的浓度范围内分析测试化合物。将测试化合物添加到酶中并在37℃下培育30分钟，然后通过添加底物来起始反应。在37℃下培育20分钟后，通过将冰乙酸添加到最终浓度为3.6％(v/v)来终止反应。
在荧光计上将激发波长和发射波长分别设定为320nm和405nm来读取平板。抑制常数是通过数据的非线性回归使用以下方程式(格拉夫派得(GraphPad)软件公司，圣地亚哥，加利福尼亚州)获得：
v＝v0/[1+(I/K′)]
其中v是反应速率，v0是未受抑制的反应速率，I是抑制剂浓度且K′是表观抑制常数。
在此分析中测试本发明化合物且发现其对人类NEP的pKi值如下。一般来说，在此活体外分析中，前药化合物不抑制所述酶，或未测试(n.d.)前药，因为预计没有活性。
n.d.＝未测定
分析2
对麻醉大鼠的ACE和NEP活性的药物效应动力学(PD)分析
用120mg/kg(腹膜内)仲丁硫巴比妥(inactin)将雄性斯普拉-道来氏大鼠血压正常的大鼠麻醉。在麻醉后，向颈静脉、颈动脉(PE 50管)和膀胱(PE50扩口管)插入导管并实施气管切开术(铁氟龙(Tetlon)针头，大小为14号)以利于自发呼吸。随后使所述动物稳定60分钟时间且在整个过程中连续地输注5mL/kg/h盐水(0.9％)以保持其含水并确保产生尿。在整个实验过程中通过使用加热垫来维持体温。在60分钟稳定期结束时，经静脉内(i.v.)向动物给予两剂量血管紧张素I(1.0μg/kg，用于ACE抑制剂活性)，所述剂量间隔15分钟。在给予第二剂量的血管紧张素I后15分钟时，用媒剂或测试化合物治疗所述动物。在5分钟后，另外通过静脉内浓注心房利钠肽(ANP；30μg/kg)来治疗所述动物。在ANP治疗后立即开始尿收集(到预称重的埃彭道夫管(eppendorftube)中)并持续60分钟。在进入尿收集30分钟和60分钟时，用血管紧张素I再次攻击所述动物。使用诺特科德(Notocord)系统(卡拉马祖(Kalamazoo)，MI)实施血压测量。将尿试样在-20℃下冷冻直到用于cGMP分析。通过酶免疫分析使用市售试剂盒(分析设计(Assay Designs)，安阿伯(Ann Arbor)，密歇根州(Michigan)，目录号为901-013)测定尿cGMP浓度。以重量分析法测定尿体积。尿道cGMP输出量计算为尿输出量与尿cGMP浓度的乘积。ACE抑制是通过定量对血管紧张素I的升压响应的抑制％来评价。NEP抑制是通过定量ANP-诱导尿道cGMP输出量升高的增强作用来估计。
分析3
对有意识的高血压SHR模型中抗高血压效应的活体内评估
使具有自发性高血压的大鼠(SHR，14-20周龄)在到达测试地点后适应最少48小时，这些大鼠可自由地获取食物和水。对于血压记录来说，对这些动物手术植入小型啮齿类无线电发射器(遥测单元；DSI TA11PA-C40或C50-PXT型，数据科学公司(Data ScienceInc.)，美国)。将连接到发射器的导管的尖端插入到髂分岔上方的降主动脉中并用组织粘合剂固定就位。使发射器保持在腹膜内并固定到腹壁，同时用不可吸收的缝线缝合腹部切口。用缝线和钉针缝合外部皮肤。通过合适的术后护理使所述动物恢复。在实验当天，将笼中的动物置于遥测接收器单元的顶部上以适应测试环境并进行基线记录。在进行至少2小时的基线量测后，然后向动物给予媒剂或测试化合物且一起持续到给药后24小时进行血压测量。在研究期间使用诺特科德软件(卡拉马祖，MI)连续地记录数据并作为电子数字信号存储。所测量参数是血压(收缩压、舒张压和平均动脉压)和心率。
分析4
对有意识的DOCA-盐大鼠高血压模型中抗高血压效应的活体内评估
使CD大鼠(雄性，成年，200-300克，查尔斯河实验室(Charles River Laboratory)，美国)在到达测试地点后适应最少48小时，然后将它们置于高盐饮食中。在高盐饮食(食物中有8％NaCl或饮用水中有1％NaCl)开始后一週，经皮下植入乙酸脱氧皮质酮(DOCA)颗粒(100mg，90天释放时间，美国创新研究所(Innovative Research of America)，萨拉索塔(Sarasota)，佛罗里达州)并实施单侧肾切除术。此时，也对所述动物手术植入小型啮齿类无线电发射器用于血压测量(详情参见分析3)。通过合适的术后护理使所述动物恢复。研究设计、数据记录和测量的参数类似于针对分析3所述。
分析5
对有意识的Dahl/SS大鼠高血压模型中抗高血压效应的活体内评估
使Dahl盐敏感性雄性大鼠(Dahl/SS，6-7周龄，来自查尔斯河实验室，美国)在到达测试地点后适应至少48小时，然后将它们置于8％NaCl高盐饮食(TD.92012，哈伦(Harlan)，美国)中，然后手术植入小型啮齿类无线电发射器用于血压测量(详情参见分析3)。通过合适的术后护理使所述动物恢复。在开始高盐饮食后约4到5周时，预计这些动物会有高血压。在确认高血压等级后，使用这些动物进行研究，同时持续高盐饮食以维持其高血压等级。研究设计、数据记录和测量的参数类似于分析3中所述。
尽管已参照本发明的具体方面或实施例来阐述本发明，但那些所属领域的技术人员应理解，在不脱离本发明的真实精神和范围的情况下可作出各种改变或可代替等效内容。另外，根据适用专利法和条例所允许的程度，本文中所引用的所有出版物、专利和专利申请案都是全文以引用方式并入本文中，其并入程度如同每个文件均单独地以引用方式并入本文中一般。

Claims (28)

1.一种式I化合物，
其中：
R1选自-OR7和-NR8R9；
R2是H或-P(O)(OH)2，或R2与R7一起形成-CR18R19-或与R8一起形成-C(O)-；
X是-C1-9杂芳基；
R3不存在或选自H；卤基；-C0-5亚烷基-OH；-NH2；-C1-6烷基；-CF3；-C3-7环烷基；-C0-2亚烷基-O-C1-6烷基；-C(O)R20；-C0-1亚烷基-COOR21；-C(O)NR22R23；-NHC(O)R24；＝O；-NO2；-C(CH3)＝N(OH)；苯基，其任选地经一个或两个独立地选自卤基、-OH、-CF3、-OCH3、-NHC(O)CH3和苯基的基团取代；萘基；吡啶基；吡嗪基；吡唑基，其任选地经甲基取代；噻吩基，其任选地经甲基或卤基取代；呋喃基；和-CH2-吗啉基；且R3当存在时，附接到碳原子；
R4不存在或选自H；-OH；-C1-6烷基；-C1-2亚烷基-COOR35；-CH2OC(O)CH(R36)NH2；-OCH2OC(O)CH(R36)NH2；-OCH2OC(O)CH3；-CH2OP(O)(OH)2；-CH2CH(OH)CH2OH；-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6烷基；吡啶基；和苯基或苄基，其任选地经一个或一个以上选自卤基、-COOR35、-OCH3、-OCF3和-SCF3的基团取代；且R4当存在时，附接到碳或氮原子；
或R3与R4一起形成-亚苯基-O-(CH2)1-3-或-亚苯基-O-CH2-CHOH-CH2-；
a是0或1；R5选自卤基、-CH3、-CF3和-CN；
b是0或1到3的整数；R6各自独立地选自卤基、-OH、-CH3、-OCH3和-CF3；
R7选自H、-C1-8烷基、-C1-3亚烷基-C6-10芳基、-C1-3亚烷基-C1-9杂芳基、-C3-7环烷基、-[(CH2)2O]1-3CH3、-C1-6亚烷基-OC(O)R10、-C1-6亚烷基-NR12R13、-C1-6亚烷基-C(O)R31、-C0-6亚烷基吗啉基、-C1-6亚烷基-SO2-C1-6烷基、
R10选自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-7环烷基、-O-C3-7环烷基、苯基、-O-苯基、-NR12R13、-CH[CH(CH3)2]-NH2、-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6烷基和-CH(NH2)CH2COOCH3；且R12和R13独立地选自H、-C1-6烷基和苄基；或R12和R13一起作为-(CH2)3-6-、-C(O)-(CH2)3-或-(CH2)2O(CH2)2-；R31选自-O-C1-6烷基、-O-苄基和-NR12R13；且R32是-C1-6烷基或-C0-6亚烷基-C6-10芳基；
R8选自H、-OH、-OC(O)R13、-CH2COOH、-O-苄基、-吡啶基和-OC(S)NR15R16；R14选自H、-C1-6烷基、-C6-10芳基、-OCH2-C6-10芳基、-CH2O-C6-10芳基和-NR15R16；且R15和R16独立地选自H和-C1-4烷基；
R9选自H、-C1-6烷基和-C(O)-R17；且R17选自H、-C1-6烷基、-C3-7环烷基、-C6-10芳基和-C1-9杂芳基；
R18和R19独立地选自H、-C1-6烷基和-O-C3-7环烷基，或R18与R19一起形成＝O；
R20选自H和-C1-6烷基；
R21和R35独立地选自H、-C1-6烷基、-C1-3亚烷基-C6-10芳基、-C1-3亚烷基-C1-9杂芳基、-C3-7环烷基、-[(CH2)2O]1-3CH3、-C1-6亚烷基-OC(O)R25、-C1-6亚烷基-NR27R28、-C1-6亚烷基-C(O)R33、-C0-6亚烷基吗啉基、-C1-6亚烷基-SO2-C1-6烷基、
R25选自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-7环烷基、-O-C3-7环烷基、苯基、-O-苯基、-NR27R28、-CH[CH(CH3)2]-NH2、-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6烷基和CH(NH2)CH2COOCH3；R27和R28独立地选自H、-C1-6烷基和苄基；或R27和R28一起作为-(CH2)3-6-、-C(O)-(CH2)3-或-(CH2)2O(CH2)2-；R33选自-O-C1-6烷基、 -O-苄基和-NR27R28；且R34是-C1-6烷基或-C0-6亚烷基-C6-10芳基；
R22和R23独立地选自H、-C1-6烷基、-CH2COOH、-(CH2)2OH、-(CH2)2OCH3、-(CH2)2SO2NH2、-(CH2)2N(CH3)2、-C0-1亚烷基-C3-7环烷基和-(CH2)2-咪唑基；或R22与R23一起形成饱和或部分不饱和的-C3-5杂环，所述杂环任选地经卤基、-OH、-COOH或-CONH2取代；且任选地在所述环中含有氧原子；
R24选自-C1-6烷基；-C0-1亚烷基-O-C1-6烷基；苯基，其任选地经卤基或-OCH3取代；和-C1-9杂芳基；且
R36选自H、-CH(CH3)2、苯基和苄基；
其中R1、R3和R4中的各烷基任选地经1到8个氟原子取代；且
其中联苯上的亚甲基连接基团任选地经一个或两个-C1-6烷基或环丙基取代；
或其医药上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X选自吡唑、咪唑、三唑、苯并三唑、呋喃、吡咯、四唑、吡嗪、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、噁二唑、噻二唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、吡啶基咪唑和吡啶基三唑。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中X选自吡唑、三唑、苯并三唑、呋喃、四唑、吡嗪、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑、噁二唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、苯并噁唑、吡啶基咪唑和吡啶基三唑。
4.根据权利要求3所述的化合物，其具有式III：
5.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的化合物，其中R1选自-OR7和-NR8R9，R7是H，R8是H或-OH，且R9是H。
6.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的化合物，其中：
R1是-OR7；且R7选自-C1-8烷基、-C1-3亚烷基-C6-10芳基、-C1-3亚烷基-C1-9杂芳基、-C3-7环烷基、-[(CH2)2O]1-3CH3、-C1-6亚烷基-OC(O)R10、-C1-6亚烷基-NR12R13、-C1-6亚烷基-C(O)R31、-C0-6亚烷基吗啉基、-C1-6亚烷基-SO2-C1-6烷基、
R1是-NR8R9；R8选自-OC(O)R14、-CH2COOH、-O-苄基、吡啶基和-OC(S)NR15R16；且R9是H；或
R1是-NR8R9；R8选自-OC(O)R14、-CH2COOH、-O-苄基、吡啶基和-OC(S)NR15R16；且R9是-C1-6烷基或-C(O)R17；
R1是-NR8R9；R8选自H和-OH；且R9选自-C1-6烷基和-C(O)R17；
R1是-OR7且R2与R7一起形成-CR18R19-；或
R1是-NR8R9且R2与R8一起形成-C(O)-。
7.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的化合物，其中R1是-OR7，且R7选自H、-C1-8烷基、-C1-6亚烷基-OC(O)R10、-C0-6亚烷基吗啉基、-C1-6亚烷基-SO2-C1-6烷基和
R10是-O-C3-7环烷基；且R32是-CH3。
8.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的化合物，其中R1是-NR8R9，其中R8是H且R9是H。
9.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的化合物，其中R2是H。
10.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的化合物，其中R3不存在或选自H； 卤基；-C0-5亚烷基-OH；-NH2；-C1-6烷基；-CF3；-C3-7环烷基；-C0-2亚烷基-O-C1-6烷基；-C(O)R20；-C0-1亚烷基-COOR21；-C(O)NR22R23；-NHC(O)R24；＝O；-NO2；-C(CH3)＝N(OH)；苯基，其任选地经一个或两个独立地选自卤基、-OH、-CF3、-OCH3、-NHC(O)CH3和苯基的基团取代；萘基；吡啶基；吡嗪基；吡唑基，其任选地经甲基取代；噻吩基，其任选地经甲基或卤基取代；呋喃基；和-CH2-吗啉基；且R21是H。
11.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的化合物，其中R3是-C0-1亚烷基-COOR21；且R21选自-C1-6烷基、-C1-3亚烷基-C6-10芳基、-C1-3亚烷基-C1-9杂芳基、-C3-7环烷基、-[(CH2)2O]1-3CH3、-C1-6亚烷基-OC(O)R25、-C1-6亚烷基-NR27R28、-C1-6亚烷基-C(O)R33、-C0-6亚烷基吗啉基、-C1-6亚烷基-SO2-C1-6烷基、
12.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的化合物，其中R3不存在或选自H；卤基；-C0-5亚烷基-OH；-NH2；-C1-6烷基；-CF3；-C3-7环烷基；-C0-2亚烷基-O-C1-6烷基；-C(O)R20；-C0-1亚烷基-COOR21；-C(O)NR22R23；-NHC(O)R24；＝O；-C(CH3)＝N(OH)；苯基，其任选地经一个或两个独立地选自卤基、-OH、-CF3、-OCH3、-NHC(O)CH3和苯基的基团取代；萘基；吡啶基；吡嗪基；吡唑基，其经甲基取代；噻吩基，其经甲基或卤基取代；呋喃基；和-CH2-吗啉基；R20是-C1-6烷基；R21选自H和-C1-6烷基；R22选自H和-C1-6烷基；且R23选自H、-C1-6烷基、-CH2COOH、-(CH2)2OH、-(CH2)2OCH3、-(CH2)2N(CH3)2、-C3-7环烷基和-(CH2)2-咪唑基；或R22与R23一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或吗啉，所有均任选地经-OH或-CONH2取代；且R24选自-C1-6烷基；-C0-1亚烷基-O-C1-6烷基；苯基，其经卤基或-OCH3取代；和吡啶。
13.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的化合物，其中R4不存在或选自H；-OH；-C1-6烷基；-C1-2亚烷基-COOR35；-CH2OC(O)CH(R36)NH2；-CH2CH(OH)CH2OH；吡啶基；和苯基或苄基，其任选地经一个或一个以上选自卤基、-COOR35、-OCH3、-OCF3和-SCF3的基团取代；且R35是H。
14.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的化合物，其中R4选自 -OCH2OC(O)CH3；-CH2OP(O)(OH)2；-C1-2亚烷基-COOR35；和苯基或苄基，其经至少一个-COOR35基团取代；其中R35选自-C1-6烷基、-C1-3亚烷基-C6-10芳基、-C1-3亚烷基-C1-9杂芳基、-C3-7环烷基、-[(CH2)2O]1-3CH3、-C1-6亚烷基-OC(O)R25、-C1-6亚烷基-NR27R28、-C1-6亚烷基-C(O)R33、-C0-6亚烷基吗啉基、-C1-6亚烷基-SO2-C1-6烷基、
15.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的化合物，其中R4不存在或选自H；-OH；-C1-6烷基；-C1-2亚烷基-COOR35；-CH2OC(O)CH(R36)NH2；-CH2CH(OH)CH2OH；吡啶基；苯基，其任选地经一个卤基取代；和苄基，其任选地经一个或一个以上选自卤基、-COOH、-OCH3、-OCF3和-SCF3的基团取代；R35是H；且R36是-CH(CH3)2；或R3和R4一起形成-亚苯基-O-(CH2)1-3-或-亚苯基-O-CH2-CHOH-CH2-。
16.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的化合物，其中a是0；或a是1且R5是3-氯。
17.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的化合物，其中b是0；或b是1且R6是3′-氯、3′-甲基或2′-甲氧基；或b是2且R6是2′-氟-5′-氯、2′，5′-二氯、2′-甲基-5′-氯或3′-氯-5′-羟基。
18.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的化合物，其中所述联苯上的所述亚甲基连接基团经2个甲基取代。
19.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1是-OR7；R7选自H、-C1-8烷基、-C1-6亚烷基-OC(O)R10、-C0-6亚烷基吗啉基、-C1-6亚烷基-SO2-C1-6烷基和
R10是-O-C3-7环烷基；R32是-CH3；R8是H；R9是H；
R2是H；
X选自吡唑、三唑、苯并三唑、呋喃、四唑、吡嗪、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑、噁二唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、苯并噁唑、吡啶基咪唑和吡啶基三唑；
R3不存在或选自H；卤基；-C0-5亚烷基-OH；-NH2；-C1-6烷基；-CF3；-C3-7环烷基；-C0-2亚烷基-O-C1-6烷基；-C(O)R20；-C0-1亚烷基-COOR21；-C(O)NR22R23；-NHC(O)R24；＝O；-C(CH3)＝N(OH)；苯基，其任选地经一个或两个独立地选自卤基、-OH、-CF3、-OCH3、-NHC(O)CH3和苯基的基团取代；萘基；吡啶基；吡嗪基；吡唑基，其经甲基取代；噻吩基，其经甲基或卤基取代；呋喃基；和-CH2-吗啉基；
R4不存在或选自H；-OH；-C1-6烷基；-C1-2亚烷基-COOR35；-CH2OC(O)CH(R36)NH2；-CH2CH(OH)CH2OH；吡啶基；苯基，其任选地经一个卤基取代；和苄基，其任选地经一个或一个以上选自卤基、-COOH、-OCH3、-OCF3和-SCF3的基团取代；
或R3与R4一起形成-亚苯基-O-(CH2)1-3-或-亚苯基-O-CH2-CHOH-CH2-；
a是0；或a是1且R5是3-氯；
b是0；或b是1且R6是3′-氯、3′-甲基或2′-甲氧基；或b是2且R6是2′-氟-5′-氯、2′，5′-二氯、2′-甲基-5′-氯或3′-氯-5′-羟基；
R20是-C1-6烷基；
R21选自H和-C1-6烷基；
R22选自H和-C1-6烷基；且R23选自H、-C1-6烷基、-CH2COOH、-(CH2)2OH、-(CH2)2OCH3、-(CH2)2N(CH3)2、-C3-7环烷基和-(CH2)2-咪唑基；或R22与R23一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或吗啉，所有均任选地经-OH或-CONH2取代；
R24选自-C1-6烷基；-O-C1-6烷基；-CH2-O-C1-6烷基；苯基，其经卤基或-OCH3取代；和吡啶基；
R35是H；
R36是-CH(CH3)2；且
所述联苯上的所述亚甲基连接基团任选地经2个甲基取代。
20.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1是-OR7；
R2是H；
X选自吡唑、三唑、苯并三唑、异噁唑、哒嗪、嘧啶和吡啶基三唑；
R3选自H；卤基；-C0-5亚烷基-OH；-C1-6烷基；-CF3；-C3-7环烷基；-C0-2亚烷基-O-C1-6烷基；-C(O)R20；-C0-1亚烷基-COOR21；-C(O)NR22R23；-NHC(O)R24；＝O；-C(CH3)＝N(OH)；苯基，其任选地经一个或两个独立地选自卤基、-OH和-OCH3的基团取代；吡啶基；吡嗪基；和噻吩基，其经甲基或卤基取代；
R4选自H；-OH；-C1-6烷基；-C1-2亚烷基-COOR35；-CH2CH(OH)CH2OH；吡啶基；和苯基，其任选地经一个卤基取代；或R3与R4一起形成-亚苯基-O-(CH2)1-3-；
a是0；或a是1且R5是3-氯；
b是0；或b是1且R6是3′-氯、3′-甲基或2′-甲氧基；或b是2且R6是2′-氟-5′-氯、2′，5′-二氯、2′-甲基-5′-氯或3′-氯-5′-羟基；
R20是-C1-6烷基；
R21是H；
R22选自H和-C1-6烷基；且R23选自-C1-6烷基、-(CH2)2OCH3和-C3-7环烷基；或R22与R23一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶，所有均任选地经-OH或-CONH2取代；
R24是经卤基或-OCH3取代的苯基；
R35是H；且
所述联苯上的所述亚甲基连接基团任选地经2个甲基取代。
21.一种制备根据权利要求1到20中任一权利要求所述的化合物的方法，其包含使式1化合物与式2化合物偶合以产生式I化合物的步骤：
其中P1是H或选自以下的氨基保护基团：叔丁氧基羰基、三苯甲基、苄氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、甲酰基、三甲基硅烷基和叔丁基二甲基硅烷基；且其中当P1是氨基保护基团时，所述方法进一步包含将所述式1化合物脱保护，
其中R1-R6、a和b如权利要求1到20中任一权利要求所定义的。
22.一种可用于合成根据权利要求1到20中任一权利要求所述的化合物的中间体， 其具有式1：
其中P1是H或选自以下的氨基保护基团：叔丁氧基羰基、三苯甲基、苄氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、甲酰基、三甲基硅烷基和叔丁基二甲基硅烷基；或其盐，
其中R1、R2、R5、R6、a和b如权利要求1到20中任一权利要求所定义的。
23.一种制备根据权利要求1到20中任一权利要求所述的化合物的方法，其包含将选自以下的化合物或其盐脱保护的步骤：
其中R1P选自-O-P3、-NHP2和-NH(O-P4)；R3P选自-C0-5亚烷基-O-P4、-C0-1亚烷基-COO-P3和经-O-P4取代的苯基；R4P选自-O-P4；-C1-2亚烷基-COO-P3；和苯基或苄基，其经-COO-P3取代；P2是选自以下的氨基保护基团：叔丁氧基羰基、三苯甲基、苄氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、甲酰基、三甲基硅烷基和叔丁基二甲基硅烷基；P3是选自以 下的羧基保护基团：甲基、乙基、叔丁基、苄基、对甲氧基苄基、9-芴基甲基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基和二苯基甲基；且P4是选自以下的羟基保护基团：-C1-6烷基、三C1-6烷基硅烷基、-C1-6烷酰基、苄酰基、苄基、对甲氧基苄基、9-芴基甲基和二苯基甲基，
其中R1-R6、a和b如权利要求1到20中任一权利要求所定义的。
24.一种可用于合成根据权利要求1到20中任一权利要求所述的化合物的中间体，其选自：
或其盐；其中R1P选自-O-P3、-NHP2和-NH(O-P4)；R3P选自-C0-5亚烷基-O-P4、-C0-1亚烷基-COO-P3和经-O-P4取代的苯基；R4P选自-O-P4；-C1-2亚烷基-COO-P3；和苯基或苄基，其经-COO-P3取代；P2是选自以下的氨基保护基团：叔丁氧基羰基、三苯甲基、苄氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、甲酰基、三甲基硅烷基和叔丁基二甲基硅烷基；P3是选自以下的羧基保护基团：甲基、乙基、叔丁基、苄基、对甲氧基苄基、9-芴基甲基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基和二苯基甲基；且P4是选自以下的羟基保护基团：-C1-6烷基、三C1-6烷基硅烷基、-C1-6烷酰基、苄酰基、苄基、对甲氧基苄基、9-芴基甲基和二苯基甲基，
其中R1-R6、a和b如权利要求1到20中任一权利要求所定义的。
25.一种医药组合物，其包含根据权利要求1到20中任一权利要求所述的化合物和医药上可接受的载剂。
26.根据权利要求25所述的医药组合物，其进一步包含选自以下的治疗剂：腺苷受体拮抗剂、α-肾上腺素能受体拮抗剂、β1-肾上腺素能受体拮抗剂、β2-肾上腺素能受体激动剂、双重作用的β-肾上腺素能受体拮抗剂/α1-受体拮抗剂、晚期糖化终产物裂解剂、醛固酮拮抗剂、醛固酮合成酶抑制剂、氨肽酶N抑制剂、雄激素、血管紧张素转化酶抑制剂和双重作用的血管紧张素转化酶/脑啡肽酶抑制剂、血管紧张素转化酶2活化剂和刺激剂、血管紧张素-II疫苗、抗凝血剂、抗糖尿病剂、止泻剂、抗青光眼剂、抗脂质剂、镇痛剂、抗血栓形成剂、AT1受体拮抗剂和双重作用的AT1受体拮抗剂/脑啡肽酶抑制剂以及多功能血管紧张素受体阻断剂、缓激肽受体拮抗剂、钙通道阻断剂、糜蛋白酶抑制剂、地高辛、利尿剂、多巴胺激动剂、内皮素转化酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、雌激素、雌激素受体激动剂和/或拮抗剂、单胺再摄取抑制剂、肌肉松弛剂、利钠肽和其类似物、利钠肽清除受体拮抗剂、脑啡肽酶抑制剂、一氧化氮供体、非类固醇抗炎剂、N-甲基d-天冬氨酸受体拮抗剂、阿片受体激动剂、磷酸二酯酶抑制剂、前列腺素类似物、前列腺素受体激动剂、肾素抑制剂、选择性血清素再摄取抑制剂、钠通道阻断剂、可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂和活化剂、三环抗抑郁剂、加压素受体拮抗剂和其组合。
27.根据权利要求26所述的医药组合物，其中所述治疗剂是AT1受体拮抗剂。
28.一种根据权利要求1到20中任一权利要求所述的化合物的用途，其用于制造用以治疗高血压、心力衰竭或肾脏疾病的药剂。
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