CN103242291A

CN103242291A - 一种多晶型高含量苯甲酸阿格列汀的批量生产工艺

Info

Publication number: CN103242291A
Application number: CN 201310195299
Authority: CN
Inventors: 陆文通
Original assignee: HEFEI TOPWAY BIOTECHNOLOGY CO Ltd
Current assignee: HEFEI TOPWAY BIOTECHNOLOGY CO Ltd
Priority date: 2013-05-23
Filing date: 2013-05-23
Publication date: 2013-08-14

Abstract

本发明涉及一种多晶型高含量苯甲酸阿格列汀的批量生产工艺，产品无需再精制，可直接得到符合药品生产需求的合格品，其工艺是取苯甲酸5kg，置200升反应釜，加入100升纯水，搅拌升温回流1小时。反应液温度降至55～60℃后离心，用板框压滤机压滤成滤饼并在60～65℃鼓风干燥10～12小时，得白色针状晶型苯甲酸精制品2.41千克；取3.11kg阿格列汀和1.13kg上述白色针状晶型苯甲酸精制品，置于反应釜中，加入15L溶剂，加热溶解，加热至回流2～3小时，直至有白色固体析出时停止加热，自然冷却至室温，搅拌析晶10～12小时，离心，所得固体用1升所述溶剂洗涤并40～45℃鼓风干燥8～10小时，得到多晶型苯甲酸阿格列汀成品3.82千克。

Description

一种多晶型高含量苯甲酸阿格列汀的批量生产工艺

【技术领域】

本发明涉及一种多晶型高含量苯甲酸阿格列汀的批量生产工艺，产品无需再精制，可直接得到符合药品生产需求的合格品。

【背景技术】

阿格列汀为选择性的丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DPP IV)抑制剂，通过控制胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP，也被称为肠抑胃肽)的肠促胰岛素活性，有效维持血糖体内平衡(葡萄糖稳态，glucose homeostasis)。因此，它被提出作为治疗2型糖尿病的强效药。阿格列汀的苯甲酸盐(SYR-322)已经表现出令人鼓舞的抗糖尿功效。

阿格列汀化学命名为2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基甲基]苯甲腈，由以下化学结构表示：

新形式的化合物具有不同于且优于那些其他结晶形式或无定形形式的物理性质。这些包括，包装性能如摩尔体积、密度和吸湿性；热力学性能如熔融温度、蒸汽压力和溶解性；动力学性能如在不同存储条件下的溶解速度和稳定性；表面性能如表面积、润湿性、界面张力和形状；机械性能如硬度、拉伸强度、压制性(成形性)、处理性能、流动和混合性能；以及过滤特性。这些性能中任何一个的变化都会影响化合物的化学和制药工艺以及其生物利用度并且呈现的新形式通常有利于医疗用途。

WO2007/035372(US2007/0066635)公开了苯甲酸阿格列汀的两种多晶形物，一种结晶多晶形物一种无定形多晶形物，分别命名为形式A和形式1。结晶形式的特征在于在9.44、10.84、17.82、18.75、25.87和28.522θ°处存在区别性的X射线衍射峰。无定形形式的特征在于X射线粉末衍射图样中无特征峰存在，而显示出宽的光晕。无定形形式的进一步特征在于在809、868、1119、1599和1703cm-1处包括独特峰的IR光谱；在805、1280和1703cm-1位置处具有独特峰的FT-拉曼光谱；具有Tg＝70℃(开始(起始))、132℃(最大值)放热和183℃(开始温度(起始温度))吸热的差示扫描量热(循环DSC)光谱；且其热重分析的数据显示从25℃至151℃，重量损失4％。

文献J.Med.Chem.2007,50.2297-2300以6-氯尿嘧啶为起始原料，与2-氰基溴苄、碘甲烷经取代反应后，与（3R）-3-氨基哌啶哌啶双盐酸盐反应，与苯甲酸成盐得苯甲酸阿格列汀。合成路线见下：

该制备方法存在以下缺点：

起始原料6-氯尿嘧啶与2-氰基溴苄反应时，在6-氯尿嘧啶的1,3位会同时引入2-氰基苄基生成副产物

该副产物不易去除，且在后续反应中可与（3R）-3-氨基哌啶哌啶双盐酸盐发生取代反应，在终产品中生成杂质

且不易去除。

另外，在引入（R）-3-氨基哌啶取代基团时，使用（R）-3-氨基哌啶双盐酸盐作为原料，从而使该步反应不可避免产生部分3-位氨基取代的产物

且难以去除，最终影响到成品的纯度。

文献US2009/0275750以6-氯-3-甲基尿嘧啶为起始原料，与2-氰基溴苄经取代反应后，与（3R）-3-氨基哌啶哌啶双盐酸盐反应，与苯甲酸成盐得苯甲酸阿格列汀。合成路线见下：

该制备方法存在以下缺点：

以6-氯-3-甲基尿嘧啶为起始原料，虽然避免了杂质

的生成，但在引入（R）-3-氨基哌啶取代基团时，也使用（R）-3-氨基哌啶双盐酸盐作为原料，从而使该步反应同样不可避免产生部分3-位氨基取代的产物且难以去除，最终影响到成品的纯度。

【发明内容】

本发明对苯甲酸阿格列汀的制备工艺进行了改进，提供一种多晶型高含量苯甲酸阿格列汀的批量生产工艺，以解决现有技术所存在的技术问题。

本发明为解决上述技术问题所采用的技术方案是：一种多晶型高含量苯甲酸阿格列汀的批量生产工艺，包括以下步骤：

1）苯甲酸的精制：

取苯甲酸5kg，置200升反应釜，加入100升纯水，搅拌升温回流1小时。反应液温度降至55～60℃后离心，用板框压滤机压滤成滤饼并在60～65℃鼓风干燥10～12小时，得白色针状晶型苯甲酸精制品2.41千克；

2）苯甲酸阿格列汀的制备：

取3.11kg阿格列汀（HPLC：99.6%）和1.13kg上述白色针状晶型苯甲酸精制品，置于反应釜中，加入15L溶剂，加热溶解，加热至回流2～3小时，直至有白色固体析出时停止加热，自然冷却至室温，搅拌析晶10～12小时，离心，所得固体用1升所述溶剂洗涤并40～45℃鼓风干燥8～10小时，得到多晶型苯甲酸阿格列汀成品3.82千克。

本发明所述合成方法以6-氯-3-甲基尿嘧啶为起始原料，与2-氰基溴苄反应，得2-（（6-氯-2,4-二氧-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基）甲基）苯甲腈，再与叔丁氧羰基-（3R）-3-氨基哌啶反应，得N-（3-（2-氰基苄基）-1-甲基-2,6-二氧-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基）哌啶-（3R）-3-氨基甲酸叔丁酯，经三氟乙酸脱保护，再与苯甲酸成盐，得苯甲酸阿格列汀。

合成路线见下：

进一步的，步骤1）中所述白色针状晶型苯甲酸精制品的苯甲酸含量≥99.9%，其结晶所用溶剂优选纯水。

进一步的，步骤2）中的所述溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、甲醇的一种或两种以上的混合物。所述溶剂优选为无水乙醇。所述的阿格列汀与苯甲酸的成盐反应中，加入分析纯苯甲酸需要精制，成盐反应用无水乙醇做溶剂，更加环保，同时无水乙醇价格便宜，而且无水乙醇更容易除去反应中所产生的杂质。

进一步的，所述多晶型高含量苯甲酸阿格列汀的IR光谱具有的特征峰包括在711.7,1211.2,1364.8,1446.9,1615.3,1697.8,2229.9,3085.3处。

有益效果：本发明的制备工艺工序简单，且得到产物产率更高，产品纯度更高。成盐反应用无水乙醇做溶剂，更加环保，同时无水乙醇价格便宜，而且无水乙醇更容易除去反应中所产生的杂质。

【附图说明】

下面参照附图结合实施例对本发明作进一步的描述。

图1为本发明苯甲酸阿格列汀成品的X射线粉末衍射图，

图2为本发明苯甲酸阿格列汀成品的IR光谱，

图3为本发明苯甲酸阿格列汀成品的差示扫描热谱。

【具体实施方式】

阿格列汀可由CN101360723A提供方法的制备，苯甲酸来自上海苏懿化学试剂有限公司市售分析纯。

取苯甲酸5kg，置200升反应釜，加入100升纯水，搅拌升温回流1小时。反应液温度降至55～60℃后离心，滤饼并在60～65℃鼓风干燥10～12小时，得白色针状晶型苯甲酸精制品（HPLC:99.9%）2.41千克；收率：48.2%。

2苯甲酸阿格列汀的制备：

取3.11kg阿格列汀（HPLC：99.6%）和1.13kg苯甲酸精制品，置50升反应釜中。加入15L乙醇，加热溶解，加热至回流2～3小时，有白色固体析出。停止加热，自然冷却至室温，搅拌析晶10～12小时。离心，固体用1升乙醇洗涤并40～45℃鼓风干燥8～10小时。得多晶型苯甲酸阿格列汀成品（白色结晶性粉末）约3.82千克(HPLC:99.9%)，收率:90.3%。

所得多晶型苯甲酸阿格列汀的物理性质：

X射线粉末衍射图，其特征衍射线如图1所示：

位置（°2θ）	9.42	15.2	18.72	20.9	27.6
						相对强度	55	31	100	84	21

IR光谱，如图2所示，其包括在

711.7,1211.2,1364.8,1446.9,1615.3,1697.8,2229.9,3085.3处的吸收峰。

差示扫描热谱，其具有在184℃至约195℃的吸收范围，其峰186.2℃（如图3所示）。

高含量阿格列汀的制备要求：

1.由于苯甲酸中含有苯二甲酸等酸性杂质，可与阿格列汀反应生成杂质难以除去，所以要求白色针状晶型苯甲酸精制品的苯甲酸含量≥99.9%，其结晶所用溶剂优选纯水。

2.阿格列汀的含量≥99.5%.

3.溶剂可用四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、甲醇等，优选乙醇溶剂。

本发明涉及到多晶型高含量的苯甲酸阿格列汀的大批量生产工艺，苯甲酸的含量≥99.9%，阿格列汀的含量≥99.5%时；在乙醇溶剂中反应制备的苯甲酸阿格列汀无需精制，含量≥99.9%，总杂含量＜0.1%，符合药用原料要求。

尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims

1.一种多晶型高含量苯甲酸阿格列汀的批量生产工艺，其特征在于包括以下步骤：

1）苯甲酸的精制：

2）苯甲酸阿格列汀的制备：

取3.11kg阿格列汀和1.13kg上述白色针状晶型苯甲酸精制品，置于反应釜中，加入15L溶剂，加热溶解，加热至回流2～3小时，直至有白色固体析出时停止加热，自然冷却至室温，搅拌析晶10～12小时，离心，所得固体用1升所述溶剂洗涤并40～45℃鼓风干燥8～10小时，得到多晶型苯甲酸阿格列汀成品3.82千克。

2.根据权利要求1所述一种多晶型高含量苯甲酸阿格列汀的批量生产工艺，其特征在于：步骤1）中所述白色针状晶型苯甲酸精制品的苯甲酸含量≥99.9%，其结晶所用溶剂优选纯水。

3.根据权利要求1所述根据权利要求1所述一种多晶型高含量苯甲酸阿格列汀的批量生产工艺，其特征在于：步骤2）中的所述溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、甲醇的一种或两种以上的混合物。

4.根据权利要求3所述根据权利要求1所述一种多晶型高含量苯甲酸阿格列汀的批量生产工艺，其特征在于：所述溶剂是无水乙醇。

5.根据权1所述批量生产工艺制备的多晶型高含量苯甲酸阿格列汀，其特征在于：所述多晶型高含量苯甲酸阿格列汀的IR光谱具有的特征峰包括在711.7,1211.2,1364.8,1446.9,1615.3,1697.8,2229.9,3085.3处。