CN103237798A - 可用作cyp17调节剂的取代的苯并咪唑和咪唑并吡啶化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明披露了式(I)的杂芳基化合物或其药用盐，其中Z为CH或者N；W为CR3或者N；以及R1、R2和R3在本发明中定义。还披露了在治疗至少一种CYP17相关病症如癌症中使用这种化合物的方法，和包含这种化合物的药物组合物。
Description
技术领域
本发明一般地涉及可用作CYP17抑制剂的取代的苯并咪唑和咪唑并吡啶化合物。本申请提供取代的苯并咪唑和咪唑并吡啶化合物、包含这种化合物的组合物，和它们的使用方法。本发明还涉及包含至少一种本发明化合物的药物组合物，所述本发明化合物可用于治疗与CYP17酶有关的病症，例如癌症和其它增殖性疾病。
背景技术
前列腺癌是美国男性癌症相关死亡率的第二大主要原因。2007年共有218,890例与前列腺癌相关的新发病例，其中有27,000例死亡。众所周知，雄激素(诸如睾酮和二氢睾酮)在雄激素受体水平驱动前列腺和前列腺癌的增长。激素敏感的晚期前列腺癌的护理标准涉及外科睾丸切除术(surgicalcastration)或用促黄体生成释放激素激动剂/拮抗剂进行化学性阉割(chemicalcastration)，以从循环中除去性腺生成的雄激素。然而，大约90%的雄激素在睾丸中生成，其余10%通过肾上腺作用生成。因此，阉割并不能减轻所有的雄激素的作用。另外，一旦患者发展为雄激素抵抗的前列腺癌，雄激素也会在肿瘤水平生成，这使得抗雄激素治疗更加困难。
细胞色素P450CYP17负责二氢表雄甾酮(dihydroepiandrostenedione)和雄烯二酮的生物合成，上述物质是雄激素和雌激素的前体。因此人体内所有雄激素和雌激素的生成均由CYP17介导。阻断该酶将抑制性腺、肾上腺和肿瘤雄激素的生成，并且可以提供一种治疗前列腺癌和雌激素受体阳性的乳腺癌患者的新选择。
作为前列腺癌的靶点，CYP17的临床概念的证据已经通过抗真菌的酮康唑和甾体CYP17抑制剂阿比特龙(abiraterone)完成，其已经进展到前列腺癌的III期临床试验。
仍然需要用作CYP17酶抑制剂的化合物。
申请人已经发现具有CYP17抑制剂活性的有效化合物。本申请提供这些用作药物的化合物，其具有所需要的稳定性、生物利用度、治疗指数和毒性值，而上述性质就这些化合物的药物性(drugability)而言是重要的。
发明内容
通过提供式(I)的取代的苯并咪唑和咪唑并吡啶化合物(包括其盐和前药)，本发明满足了前述需要，所述式(I)的取代的苯并咪唑和咪唑并吡啶化合物(包括其盐和前药)可用作CYP17酶的抑制剂。
本发明还提供药物组合物，其包含药用载体和至少一种式(I)化合物，或其盐或前药。
本发明还提供治疗与CYP17酶的活性相关的疾病或障碍的方法，所述方法包括向哺乳动物患者给药式(I)化合物或其药用盐或前药。
本发明还提供用于制备式(I)化合物或其盐或前药的方法和中间体。
本发明还提供式(I)化合物或其药用盐或前药，在治疗中使用。
本发明还提供式(I)化合物或其药用盐或前药用于制备用于治疗癌症的药物的用途。
式(I)化合物和包含所述化合物的组合物是CYP17酶的抑制剂，以及可在治疗、预防或治愈各种CYP17酶相关病症中使用。包含这些化合物的药物组合物可用于在多种治疗领域如癌症中治疗、预防或减慢疾病或障碍的进展。
随着继续披露，本发明的这些和其它特征将以展开的形式阐述。
附图说明
通过参考下述附图说明本发明。
图1示出在短尾猴(cynomolgus monkeys)中实施例31的血浆药代动力学和血浆睾酮水平。将实施例31以1mL/kg猴的体积配制在80%PEG-400/水中并以2mg/kg口服给药。然后将制剂在时间=0小时口服给药并历时24小时取血样，以监测药物暴露和睾酮水平。(◆)实施例31(nM)；睾酮(ng/dL)。
具体实施方式
本发明的第一方面提供式(I)的取代的苯并咪唑和咪唑并吡啶化合物、其药用盐或者前药，
其中：
Z为CH或者N；
W为CR3或者N；
R1为：
(i)取代有0-4个Ra的C1-6烷基；
(ii)取代有0-4个Ra的C3-6环烷基；
(iii)-S(O)2(C1-4烷基)、-S(O)2(氟代C1-4烷基)，或者-C(O)(C1-6烷基)；
(iv)取代有0-6个Rb的芳基；
(v)取代有0-6个Rc的杂环基；或者
(vi)取代有0-6个Rc的杂芳基；
R2为：
(i)H、卤素、-CN、-ORd、-NReRe，或者-C(O)ORf；
(ii)取代有0-4个Ra的C1-6烷基；
(iii)取代有0-4个Ra的C3-6环烷基；
(iv)取代有0-6个Rb的芳基；
(v)取代有0-6个Rc的杂环基；或者
(vi)取代有0-6个Rc的杂芳基；
R3为：
(i)H、卤素、-CN、-ORd、-NReRe，或者-C(O)ORf；
(ii)取代有0-4个Ra的C1-6烷基；或者
(iii)取代有0-4个Ra的C3-6环烷基；
或者R2和R3可组合起来形成：
(i)取代有0-2个Ra的5元至6元的芳基稠合基团；或者
(ii)包含一个杂原子的5元至6元的杂芳基稠合基团，其中所述杂芳基稠合基团取代有0-2个Ra；
每个Ra独立地为卤素、-OH、-CN、C3-6环烷基、C1-2氟代烷基、C1-6烷氧基、氟代C1-2烷基、-NRfRf、取代有0-5个Rb的苯基、取代有0-4个Rb的苯氧基、取代有0-4个Rc的杂环基，和/或取代有0-4个Rb的杂芳基；
每个Rb独立地为卤素、-OH、-CN、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-2氟代烷基、C1-6烷氧基、C1-4氟代烷氧基、-NRfRf、-C(O)OH、-S(O)2(C1-4烷基)、-S(O)2NRfRf，和/或取代有0-4个Rc的杂环基；
每个Rc独立地为卤素、-CN、-OH、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-2氟代烷基、C1-6烷氧基、C1-4氟代烷氧基、-NRfRf、氮杂环丁烷基，和/或吡咯烷基，或者与相同原子连接的两个Rc可形成=O；
每个Rd为：
(i)取代有0-4个Ra的C1-4烷基；
(ii)取代有0-4个Ra的C3-6环烷基；
(iii)取代有0-6个Rb的芳基；
(iv)取代有0-6个Rc的杂环基；和/或
(v)取代有0-6个Rc的杂芳基；
每个Re独立地为：
(i)H；
(ii)取代有0-4个Ra的C1-4烷基；和/或
(iii)取代有0-4个Ra的C3-6环烷基；
或者与相同氮原子连接的两个Re可形成5-6元杂环基环，所述5-6元杂环基环具有一个额外的杂原子，并取代有0-2个独立选自以下的取代基：-CN、-OH，和/或C1-4烷基；
以及每个Rf独立地为H、C1-6烷基、C3-6环烷基、氟代C1-4烷基，和/或芳基。
一个实施方案提供式(I)化合物、其药用盐或者前药，其中Z为CH。这种实施方案的化合物具有式(II)的结构：
其中W、R1和R2在上文的本发明的第一方面中定义。
一个实施方案提供式(I)化合物、其药用盐或者前药，其中Z为N。这种实施方案的化合物具有式(III)的结构：
其中W、R1和R2在上文的本发明的第一方面中定义。
一个实施方案提供式(I)化合物、其药用盐或者前药，其中W为CR3。这种实施方案的化合物具有式(IV)的结构：
其中X、R1、R2和R3在上文的本发明的第一方面中定义。
一个实施方案提供式(I)化合物、其药用盐或者前药，其中W为N。这种实施方案的化合物具有式(V)的结构：
其中X、R1和R2在上文的本发明的第一方面中定义。
一个实施方案提供式(I)化合物、其药用盐或者前药，其中W为N以及Z为CH。这种实施方案的化合物具有式(VI)的结构：
其中R1和R2在上文的本发明的第一方面中定义。
一个实施方案提供式(I)化合物、其药用盐或者前药，其中W为N以及Z为N。这种实施方案的化合物具有式(VII)的结构：
其中R1和R2在上文的本发明的第一方面中定义。
一个实施方案提供式(I)化合物、其药用盐或者前药，其中W为CR3以及Z为CH。这种实施方案的化合物具有式(VIII)的结构：
其中R1、R2和R3在上文的本发明的第一方面中定义。
一个实施方案提供式(I)化合物、其药用盐或者前药，其中W为CR3以及Z为N。这种实施方案的化合物具有式(IX)的结构：
其中R1、R2和R3在上文的本发明的第一方面中定义。
一个实施方案提供式(I)化合物、其药用盐或者前药，其中R1为：(i)取代有0-4个Ra的C1-4烷基；(ii)取代有0-2个Ra的C3-6环烷基；(iii)-S(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2(C1-2氟代烷基)，或者-C(O)(C1-4烷基)；(iv)取代有0-4个Rb的苯基或者萘基；或者(v)取代有0-4个Rc的包含至少氮杂原子的1个环或者2个环的杂芳基。在这种实施方案中包含这样的化合物，其中R1为：(i)取代有0-3个Ra的C1-4烷基；(ii)C3-6环烷基；(iii)-S(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2(C1-2氟代烷基)，或者-C(O)(C1-4烷基)；(iv)取代有0-4个Rb的苯基；或者(v)取代有0-3个Rc的以下基团：噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并噻唑基，或者异喹啉基。在这种实施方案中还包含这样的化合物，其中R1为：(i)-CH2CN，或者-CH2CH2F、-CH2CF3，或者-CH2(苯基)；(ii)环丙基；(iii)-S(O)2(CH2CH3)或者-C(O)CH(CH3)2；或者(iv)取代有0-2个取代基的以下基团：苯基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基，或者吡嗪基，所述取代基独立选自F、Cl、-CN、-CH3、-CF3，和/或-OCH3；或者(iv)苯并噻唑基或者异喹啉基。
一个实施方案提供式(I)化合物、其药用盐或者前药，其中R2为：(i)H、F、Cl、-ORd、-NHRe，或者-C(O)O(C1-4烷基)；(ii)取代有0-4个Ra的C1-4烷基；或者(iii)C3-6环烷基。在这种实施方案中包含这样的化合物，其中R2为：(i)H、Cl、C1-2烷氧基、-NHRe，或者-C(O)OCH3；或者(ii)-CH3、-CF3、-CH2OH、-CHCl2，或者-CH2CN。在这种实施方案中还包含这样的化合物，其中R2为Cl、-CH3、-CH2OH、C1-2烷氧基，或者-NH2。
一个实施方案提供式(I)化合物、其药用盐或者前药，其中R3为：(i)H、F、Cl、-CN、-ORd、-NHRe、-C(O)O(C1-4烷基)；或者(ii)取代有0-4个Ra的C1-4烷基。在这种实施方案中包含这样的化合物，其中R3为H。
一个实施方案提供式(I)化合物、其药用盐或者前药，其中R2和R3组合起来形成：(i)取代有0-1个Ra的5元至6元的芳基稠合基团；或者(ii)包含一个杂原子的5元至6元的杂芳基稠合基团，其中所述杂芳基稠合基团取代有0-1个Ra。在这种实施方案中包含这样的化合物，其中R2和R3组合起来形成具有以下结构的取代有0-1个Ra的5元至6元的芳基稠合基团：
在这种实施方案中还包含这样的化合物，其中R2和R3组合起来形成取代有0-1个Ra的5元至6元的杂芳基稠合基团。这种化合物的实例包括：
一个实施方案提供式(I)化合物、其药用盐或者前药，其中每个Ra独立地为F、Cl、-OH、-CN、C3-6环烷基、C1-2氟代烷基、氟代C1-2烷基，和/或取代有0-4个Rb的苯基。在这种实施方案中包含这样的化合物，其中每个Ra独立地为F、-OH、-CN、-CF3，和/或取代有0-2个Rb的苯基。
一个实施方案提供式(I)化合物、其药用盐或者前药，其中每个Rb独立地为F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-2氟代烷基、C1-2烷氧基、氟代C1-2烷基、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-C(O)OH、-S(O)2(C1-4烷基)，和/或-S(O)2NRfRf。在这种实施方案中包含这样的化合物，其中每个Rb独立地为F、Cl、Br、-CN、C1-3烷基、-CF3、C1-2烷氧基、-OCF3、-C(O)OH，和/或-S(O)2NH2。
一个实施方案提供式(I)化合物、其药用盐或者前药，其中每个Rc独立地为F、Cl、Br、-CN、-OH、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-2氟代烷基、C1-2烷氧基、氟代C1-2烷基、-NH2、-NH(CH3)，和/或-N(CH3)2。在这种实施方案中包含这样的化合物，其中每个Rc独立地为F、Cl、Br、-CN、-OH、C1-3烷基、-CF3，和/或C1-2烷氧基。
一个实施方案提供式(I)化合物、其药用盐或者前药，其中Rd为取代有0-4个Ra的C1-4烷基。
一个实施方案提供式(I)化合物、其药用盐或者前药，其中每个Re独立地为H和/或取代有0-4个Ra的C1-4烷基。在这种实施方案中包含这样的化合物，其中Re为H或者C1-2氟代烷基。
一个实施方案提供式(I)化合物、其药用盐或者前药，其中：
Z为CH或者N；
W为CR3或者N；
R1为：
(i)取代有0-4个Ra的C1-4烷基；
(ii)取代有0-2个Ra的C3-6环烷基；
(iii)-S(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2(C1-2氟代烷基)，或者-C(O)(C1-4烷基)；
(iv)取代有0-4个Rb的苯基或者萘基；或者
(v)取代有0-4个Rc的包含至少氮杂原子的1个环或者2个环的杂芳基；
R2为：
(i)H、F、Cl、-ORd、-NHRe，或者-C(O)O(C1-4烷基)；
(ii)取代有0-4个Ra的C1-4烷基；或者
(iii)C3-6环烷基；
R3为：
(i)H、F、Cl、-CN、-ORd、-NHRe、-C(O)O(C1-4烷基)；或者
(ii)取代有0-4个Ra的C1-4烷基；
或者R2和R3可组合起来形成：
(i)取代有0-1个Ra的5元至6元的芳基稠合基团；或者
(ii)包含一个杂原子的5元至6元的杂芳基稠合基团，其中所述杂芳基稠合基团取代有0-1个Ra；
每个Ra独立地为F、Cl、-OH、-CN、C3-6环烷基、C1-2氟代烷基、氟代C1-2烷基，和/或取代有0-4个Rb的苯基；
每个Rb独立地为F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-2氟代烷基、C1-2烷氧基、氟代C1-2烷基、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-C(O)OH、-S(O)2(C1-4烷基)，和/或-S(O)2NRfRf；
每个Rc独立地为F、Cl、Br、-CN、-OH、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-2氟代烷基、C1-2烷氧基、氟代C1-2烷基、-NH2、-NH(CH3)，和/或-N(CH3)2；
Rd为取代有0-4个Ra的C1-4烷基；以及
每个Re独立地为H和/或取代有0-4个Ra的C1-4烷基。
一个实施方案提供式(I)化合物、其药用盐或者前药，其中：
Z为CH或者N；
W为CR3或者N；
R1为：
(i)取代有0-3个Ra的C1-4烷基；
(ii)C3-6环烷基；
(iii)-S(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2(C1-2氟代烷基)，或者-C(O)(C1-4烷基)；
(iv)取代有0-4个Rb的苯基；或者
(v)取代有0-3个Rc的以下基团：噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并噻唑基，或者异喹啉基；
R2为：
(i)H、Cl、C1-2烷氧基、-NHRe，或者-C(O)OCH3；或者
(ii)-CH3、-CF3、-CH2OH、-CHCl2，或者-CH2CN；
R3为H；
或者R2和R3可组合起来形成6元芳基稠合基团；
每个Ra独立地为F、-OH、-CN、-CF3，和/或取代有0-2个Rb的苯基；
每个Rb独立地为F、Cl、Br、-CN、C1-3烷基、-CF3、C1-2烷氧基、-OCF3、-C(O)OH，和/或-S(O)2NH2；
每个Rc独立地为F、Cl、Br、-CN、-OH、C1-3烷基、-CF3，和/或C1-2烷氧基；以及
Re为H或者C1-2氟代烷基。
一个实施方案提供式(I)化合物、其药用盐或者前药，其中：
Z为CH或者N；
W为CR3或者N；
R1为：
(i)-CH2CN，或者-CH2CH2F、-CH2CF3，或者-CH2(苯基)；
(ii)环丙基；
(iii)-S(O)2(CH2CH3)或者-C(O)CH(CH3)2；或者
(iv)取代有0-2个取代基的以下基团：苯基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基，或者吡嗪基，所述取代基独立选自F、Cl、-CN、-CH3、-CF3，和/或-OCH3；或者
(v)苯并噻唑基或者异喹啉基；以及
R2为Cl、-CH3、-CH2OH、C1-2烷氧基，或者-NH2；
R3为H；
或者R2和R3可组合起来形成6元芳基稠合基团。
一个实施方案提供式(I)化合物、其药用盐或者前药，其中所述化合物选自4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑(1)；4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(2)；4-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)噻唑(3)；4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(吡嗪-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(4)；2-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)噻唑(5)；4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(哒嗪-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(6)；2-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯甲腈(7)；4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(嘧啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑(8)；4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(9)；4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(10)；4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(11)；1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(12)；1-(5-氟吡啶-2-基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(13)；1-(6-氟吡啶-2-基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(14)；1-(3,5-二氟吡啶-2-基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(15)；1-(4-氟苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(16)；4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(17)；1-(6-氯吡啶-2-基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(18)；2-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-3-甲腈(19)；2-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)喹啉(20)；2-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯并[d]噻唑(21)；1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(22)；1-(3-氯吡啶-2-基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(23)；1-(5-氟吡啶-3-基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(24)；1-(3-氟吡啶-2-基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(25)；4-甲基-2-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)噻唑(26)；4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(27)；5-甲基-2-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)噻唑(28)；4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(嘧啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(29)；4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(30)；4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑(31)；1-苄基-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(32)；1-(乙基磺酰基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(33)；2-甲基-1-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙烷-1-酮(34)；2-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙腈(35)；1-(2-氟乙基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(36)；1-环丙基-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(37)；(3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)吡啶-4-基)甲醇(38)；4-(4-氯吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑(39)；4-(4-氯吡啶-3-基)-1-(乙基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑(40)；4-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑(41)；1-(乙基磺酰基)-4-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(42)；4-(4-甲基嘧啶-5-基)-1-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(43)；5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)嘧啶-4-胺(44)；4-(4-乙氧基嘧啶-5-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑(45)；5-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)嘧啶-4-胺(46)；5-(1-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)嘧啶-4-胺(47)；4-(1-(6-氟吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)异喹啉(48)；4-(1-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)异喹啉(49)；和7-(4-甲基吡啶-3-基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(50)。
定义
在阅读下面的详细描述后，本领域技术人员可更容易地理解本发明的特征和优点。应认识到，因为清楚的原因，上面和下面在分开实施方案的内容中描述的本发明某些特征也可组合起来以形成单一实施方案。相反，因为简明的原因，在单一实施方案的内容中描述的本发明的各种特征也可组合起来，以形成其亚组合。在本申请中确认为示例或优选的实施方案意在示例说明而非限制。
除非在本申请中另作明确规定，所提及的单数形式也可包括复数。例如，“一个(a)”和“一个(an)”可表示一个，或者一个或多个。
除非另外指出，假定具有不饱和化合价的任何杂原子具有足以满足化合价的氢原子。
在本申请中阐述的定义优先于本申请通过引用的方式并入的任何专利、专利申请和/或专利申请公开中阐述的定义。
下面列出用于描述本发明的各种术语的定义。这些定义适用于在整个说明书中使用时(除非在具体情况中将它们另外限制)的术语，无论是单独使用还是作为较大基团的一部分使用。
在整个说明书中，基团及其取代基可由本领域技术人员选择，以提供稳定的部分和化合物。
根据在本领域中使用的惯例，
在本申请的结构式中用于表示这样的键，所述键是所述部分或取代基与核心或主链结构的连接点。
本申请使用的术语“卤代”和“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
本申请使用的术语“烷基”是指支链和直链的饱和脂族烃基，其含有例如1至12个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子。烷基基团的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)以及戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)、正己基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基和4-甲基戊基。当数字出现在符号“C”后的下标位置时，所述下标更具体地定义特定基团可含有的碳原子的数目。例如，“C1-6烷基”表示具有一至六个碳原子的直链和支链烷基基团。
本申请使用的术语“卤代烷基”是指以下的烷基，其中一个或多个氢原子被一个或多个卤素原子替代，所述卤素原子的数目可从1至原本可在母体烷基中存在的氢原子的总数。卤代烷基的代表性实例包括，但不限于，氯甲基(-CH2Cl)、三氟甲基(-CF3-)，和2,2,2-三氟乙基(-CH2CF3)。当数字在符号“C”后的下标中出现时，下标更具体地限定特定卤代烷基可含有的碳原子的数目。例如，“C1-4卤代烷基”表示具有1-4个碳原子的直链和支链的卤代烷基。
本申请使用的术语“氟烷基”意在包括取代有一个或多个氟原子的支链和直链的饱和脂族烃基。例如，“C1-4氟烷基”意在包括取代有一个或多个氟原子的C1、C2、C3和C4烷基。氟烷基的代表性实例包括但不限于-CF3和-CH2CF3。
术语“氰基”是指基团-CN。
本申请使用的术语“环烷基”是指通过由饱和环碳原子除去一个氢原子而由非芳族单环或多环烃分子得到的基团。环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环戊基和环己基。当数字出现在符号“C”后的下标位置时，所述下标更具体地定义了特定的环烷基可含有的碳原子数目。例如，“C3-C6环烷基”表示具有三至六个碳原子的环烷基。
本申请使用的术语“烷氧基”是指通过氧原子而与母体分子部分连接的烷基，例如甲氧基(-OCH3)。
“氟烷氧基”和“-O(氟烷基)”表示通过氧连接基(-O-)来连接的上述氟烷基。例如，“C1-4氟烷氧基”意在包括C1、C2、C3和C4氟烷氧基。
本申请使用的术语“芳基”是指通过除去与芳环键合的一个氢从含芳环的分子衍生的原子基团。芳基的代表性实例包括但不限于苯基、萘基、茚满基、茚基，和1,2,3,4-四氢萘-5-基。
本申请使用的术语“苄基”是指其中一个氢原子被苯基取代的甲基。
术语“杂原子”是指氧(O)、硫(S)和氮(N)。
术语“杂环”或“杂环基”可以互换地使用并且是指非芳香性的3-7元单环基团和6-11元二环基团，其中所述环中的至少一个具有至少一个杂原子(O、S或N)，所述含有杂原子的环优选具有1-3个独立地选自O、S和/或N的杂原子。含有杂原子的这样的基团中的每个环可以含有1或2个氧或硫原子和/或1-4个氮原子，条件是在每个环中杂原子的总数为4或更少，并且进一步的条件是所述环含有至少一个碳原子。氮和硫原子可以是任选被氧化的且氮原子可以是任选被季铵化的。构成二环基团的稠合的环可以仅含有碳原子并且可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的。杂环基团可以连接于任何可利用的氮或碳原子上。杂环可以是未取代的或可以在化合价允许的前提下含有一个或多个取代基。
示例性的单环杂环基基团包括氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑啉基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂
基、氮杂基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、S-氧代硫吗啉基(thiamorpholinyl sulfoxide)、S,S-二氧代硫吗啉基(thiamorpholinyl sulfone)、1,3-二氧戊环和四氢-1,1-二氧代噻吩基。示例性的二环杂环基团包括奎宁环基。
术语“杂芳基”是指取代的和未取代的芳族5或6元单环基团和9或10元二环基团，所述基团在至少一个环中具有至少一个杂原子(O、S或N)，所述含有杂原子的优选具有1、2或3个独立地选自O、S和/或N杂原子。含有杂原子的杂芳基基团中的每个环可以含有1或2个氧或硫原子和/或1-4个氮原子，条件是在每个环中杂原子的总数为4或更少并且每个环具有至少一个碳原子。构成二环基团的稠合的环可以仅含有碳原子并且可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的。氮和硫原子可以是任选被氧化的且氮原子可以是任选被季铵化的。二环或三环杂芳基基团必须包括至少一个完全的芳环，但其它稠合的一个或多个环可以是芳香性的或非芳香性的。杂芳基基团可以连接于任何环的任何可利用的氮或碳原子上。杂芳基环系统可以是未取代的或可以含有一个或多个取代基。
示例性的单环杂芳基基团包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三唑基。
示例性的二环杂芳基基团包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧戊环基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹噁啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基和四氢喹啉基。
本申请采用的短语“药学上可接受的”是指这样的化合物、物质、组合物和/或剂型，其在合理的医药判断范围内适用于与人类和动物的组织接触而不引起过度的毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症，这与合理的益处/风险比例相称。
本申请使用的“药学上可接受的盐”是指披露的化合物的衍生物，其中将母体化合物通过制备其酸或碱的盐来修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基诸如胺的无机或有机酸盐；以及酸性残基诸如羧酸的碱盐或有机盐。药学上可接受的盐包括由例如无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。本发明的药学上可接受的盐可由含有碱性或酸性部分的母体化合物通过常规化学方法合成。一般地，这样的盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适当碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备；一般地，非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈为优选的。适当盐的名单出现在Remington'sPharmaceutical Sciences,17th Edition,p.1418,Mack Publishing Company,Easton,PA(1985)中，将其公开的内容通过引用的方式并入本申请。
式(I)的化合物的一种或多种盐可通过例如使式(I)的化合物与例如一当量的酸或碱在介质中反应来形成，所述介质允许新形成的盐例如沉淀析出或经低压冻干分离。式(I)的化合物可与无机酸和/或有机酸形成的示例性酸性盐包括但不限于例如乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、酸式枸橼酸盐、枸橼酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、龙胆酸盐、葡糖酸盐、葡糖二酸盐、谷氨酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、异烟酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐(mesylate)、甲磺酸盐(methanesulfonate)、硝酸盐、泛酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、糖二酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、乳酸盐和扑酸盐[即1,1′-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]盐。这样的盐可根据本领域技术人员已知的方法形成。
式(I)的化合物可与无机碱和/或有机碱形成的示例性碱性盐包括但不限于例如铵盐；碱金属盐，例如，钠盐、锂盐和钾盐；碱土金属盐，例如，钙盐和镁盐；与形成的盐，所述有机碱例如，N,N'-双苄基乙撑二胺(benzathine)、二环己基胺、2-氨基-2-(羟基甲基)丙-1,3-二醇(氨基丁三醇(trisamine或tris))、哈胺(hydrab胺)(例如N,N-二(脱氢松香基)乙二胺)、N-甲基-D-葡糖胺(N-methyl-D-glucamines)、N-甲基-D-咪唑双酰胺(N-methyl-D-glycamides)和叔丁基胺；与氨基酸(例如精氨酸和赖氨酸)形成的盐；和通过使用以下试剂以对碱性含氮基团进行季铵化而形成的盐，所述试剂为例如低级烷基卤化物(例如甲基氯、甲基溴、甲基碘、乙基氯、乙基溴、乙基碘、丙基氯、丙基溴、丙基碘、丁基氯、丁基溴和丁基碘)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯)、长链卤化物(例如癸基氯、癸基溴、癸基碘、月桂基氯、月桂基溴、月桂基碘、肉豆蔻基氯、肉豆蔻基溴、肉豆蔻基碘、硬脂基氯、硬脂基溴和硬脂基碘)和芳烷基卤化物(例如苄基溴和苯乙基溴)。这样的盐可按照本领域技术人员已知的方法来形成。
此外，式(I)的化合物在它们的制备后优选地进行分离和纯化，得到含有按重量计的量等于或大于99%的式(I)的化合物(“基本纯的”)的组合物，然后将其如本申请所述使用或配制。这样的“基本纯的”式(I)的化合物在本申请中也被认为是本发明的一部分。
任何在体内可转化得到生物活性药剂(即式(I)的化合物)的化合物为本发明范围和主旨内的前药。
本申请使用的术语“前药”包括通过以下方法形成的酰胺和氨基甲酸酯：利用本领域技术人员已知的操作，使式(I)化合物的一个或多个氨基与烷基、烷氧基或芳基取代的酰化剂反应，形成酰胺、脲、氨基甲酸酯等。
各种形式的前药是本领域公知的且参见：
a)Wermuth,C.G.et al.,The Practice of Medicinal Chemistry,Ch.31,Academic Press(1996)；
b)Bundgaard,H.,ed.,Design of Prodrugs,Elsevier(1985)；
c)Krogsgaard-Larson,P.et al.,eds.,A Textbook of Drug Design andDevelopment,Ch.5,pp.113-191,Harwood Academic Publishers(1991)；和
d)Testa,B.et al.,Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism,Wiley-VCH(2003)。
此外，式(I)的化合物在它们的制备后优选地进行分离和纯化，得到含有按重量计的量等于或大于99%的式(I)的化合物(“基本纯的”化合物I)的组合物，然后将其如本申请所述使用或配制。这样的“基本纯的”式(I)的化合物在本申请中也被认为是本发明的一部分。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”意味着表示化合物是足够稳定的，从而经受住从反应混合物中分离成有用的纯度，并形成有效的治疗剂。本发明意图涵盖稳定的化合物。
“治疗有效量”意在包括本发明化合物的单独量或要求保护的化合物的组合量或本发明化合物与有效用作CYP17酶拮抗剂或有效治疗癌症的其它活性成分的组合量。
“治疗有效量”意图包括单独使用的本发明化合物的量或要求保护的化合物的组合的量或本发明化合物与有效用作S1P1激动剂或用于治疗或预防血管疾病或自身免疫性疾病的其它活性成分的组合的量。
如本申请使用，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”涵盖在哺乳动物特别是人类中对疾病状态进行治疗，并包括：(a)在哺乳动物中预防所述疾病状态发生，特别是当所述哺乳动物易患所述疾病状态但尚未确诊患上所述疾病状态时；(b)抑制所述疾病状态，即阻止其发展；和/或(c)减轻所述疾病状态，即令所述病症消退。
本发明化合物可含有一个或多个额外的不对称碳原子，因此可按两种或更多种立体异构形式存在。本发明包括所有可能的单一立体异构体、它们的单一互变异构形式及它们的混合物。非对映异构体的分离可通过常规技术来实现，例如通过对本发明化合物或其合适的盐或衍生物的立体异构混合物进行分级结晶、色谱或HPLC。视情况而定，所述化合物的单一对映异构体也可由相应的光学纯的中间体来制备，或如下制备：使用合适的手性载体(support)对相应的外消旋体进行拆分(诸如通过HPLC)，或对非对映异构盐进行分级结晶，所述非对映异构盐通过使相应的外消旋体与合适的光学活性酸或碱反应来制备。本发明纯的或基本上纯的形式的所有立体异构体均包括在内。
本发明化合物意图包括本发明化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子数而不同质量数的原子。作为一般实例而非限制，氢的同位素包括氘与氚。碳的同位素包括13C与14C。同位素标记的本发明化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于本申请所述的方法使用适当的同位素标记的试剂替代在其它情况下所采用的未经标记的试剂来制备。
本发明还包括一类药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种无毒药用载体和/或稀释剂和/或辅料(在本申请中统称为“载体”材料)，且当期望时，所述药物组合物包含其它活性成分。式(I)的化合物可通过任何合适的途径优选以适于这样的途径的药物组合物的形式且以就所期望的治疗而言有效的剂量来给药。例如，本发明化合物和组合物可按含常规药用载体、辅料和媒介物的剂量单位制剂的形式来口服给药、粘膜给药或肠胃外(包括血管内、静脉内、腹膜内、皮下、肌内、胸骨内和输注技术)给药。例如，所述药物载体可含有甘露醇或乳糖和微晶纤维素的混合物。所述混合物可含有其它组分，例如润滑剂如硬脂酸镁和崩解剂如交聚维酮。可将所述载体混合物填充到明胶胶囊中或压制成片剂。
本发明药物活性化合物可按照常规药学方法来加工以生产用于向患者(包括人类和其它哺乳动物)给药的药剂。
对于口服给药，所述药物组合物可呈以下形式：例如片剂、胶囊剂、混悬剂或液体制剂。优选将所述药物组合物制备成含特定量活性成分的剂量单位形式。所述剂量单位的实例为片剂或胶囊剂。例如，这些片剂或胶囊剂所含的活性成分量可以是约0.5至2000mg，优选为约0.5至500mg，且更优选为约0.5至150mg。适于人类或其它哺乳动物的日剂量可基于患者的病症和其它因素而在宽范围内变化，但同样可使用常规方法来确定。
所给药的化合物量以及用本发明化合物和/或组合物对病症进行治疗的给药方案取决于各种因素，包括受试者的年龄、体重、性别、医学状态、疾病的类型、疾病的严重性、给药的途径和频率及所使用的具体化合物。因此，所述给药方案可在宽范围内变化，但可使用标准方法来常规确定。约0.01至100mg/kg体重、优选为约0.05至约50mg/kg体重且最优选为约0.05至20mg/kg体重的日剂量可以是合适的。所述日剂量可按1-4次/日来给药。
出于治疗目的，通常将本发明活性化合物与一种或多种适于所期望给药途径的辅料组合。如果口服给药，则可将所述化合物与乳糖、蔗糖、淀粉粉末、烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、聚乙烯醇和/或聚乙烯吡咯烷酮混合，然后压片或包囊以方便给药。这样的胶囊剂或片剂可包括控释制剂，所述控释制剂可按活性化合物在羟丙基甲基纤维素中的分散体形式来提供。
含式(I)的化合物的乳剂的油相可由已知成分以已知方式来构成。尽管所述相可仅包含乳化剂，但它可包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油的混合物。优选地，亲水性乳化剂与作为稳定剂的亲脂性乳化剂包含在一起。同时包含油和脂肪也是优选的。另外，乳化剂(带有或不带有稳定剂)构成所谓的乳化蜡，且所述蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质，所述乳化软膏基质形成乳膏制剂的油分散相。适于在本发明制剂中使用的乳化剂和乳剂稳定剂包括吐温60、司盘80、鲸蜡硬脂醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸钠或二硬脂酸甘油酯，这些物质单独使用或与蜡或本领域公知的其它材料一起使用。
为所述制剂选择合适的油或脂肪是基于实现所期望的化妆品性质(cosmetic property)来进行的，这是因为所述活性化合物在可能用于药物乳剂的大多数油中的溶解度是非常低的。因此，所述乳膏剂应该优选为非油腻的、非沾污的且可洗涤的产品，并具有合适的稠度以避免从管或其它容器中泄漏。可使用直链或支链的且一元或二元的烷基酯，例如二异己二酸酯、硬脂酸异鲸蜡酯、椰油脂肪酸丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯或支链酯的共混物。基于所需要的性质，这些物质可单独使用或组合使用。可选择地，可使用高熔点的脂质如白软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。
用于肠胃外给药的制剂可呈含水或非含水等渗无菌注射溶液剂或混悬剂的形式。这些溶液剂和混悬剂可由无菌粉末或颗粒使用就用于口服给药制剂所述的一种或多种载体或稀释剂或使用其它合适的分散剂或湿润剂和助悬剂来制备。可将所述化合物溶解在水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠、黄蓍胶和/或各种缓冲液中。其它辅料和给药模式在药物领域中是充分且广泛已知的。所述活性成分也可按与合适的载体(包括盐水、右旋糖或水)或与环糊精(即
)、共溶剂增溶物质(即丙二醇)或胶束增溶物质(即吐温80)在一起的组合物形式通过注射来给药。
所述无菌注射剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液剂或混悬剂，例如在丙二醇中的溶液剂。所述可接受的可使用的媒介物和溶剂是水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发油通常用作溶剂或混悬介质。就该目的而言，可使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸可用于制备注射剂。
所述药物组合物可经历常规制药操作，例如灭菌和/或可含有常规辅料，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。片剂和丸剂可额外地用肠溶衣制备。所述组合物还可包含辅料，例如湿润剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
本发明药物组合物包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及任选包含其它物质，所述其它物质选自任何药学上可接受的载体、辅料或媒介物。可供选的本发明组合物包含本申请所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、辅料或媒介物。
可在本发明药物组合物中使用的药学上可接受的载体、辅料和媒介物包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物递送系统(SEDDS)如琥珀酸D-α-生育酚聚乙二醇1000酯(d-α-tocopherolpolyethyleneglycol 1000 succinate)、在药物剂型中使用的表面活性剂如吐温类或其它类似的聚合物递送基质、血清蛋白质如人血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。也可有利地使用环糊精如α-、β-和γ-环糊精或化学改性衍生物如羟基烷基环糊精(包括2-和3-羟基丙基-环糊精)或其它可溶性衍生物以促进本申请所述制剂中的化合物递送。
用途
式(I)化合物用于治疗癌症，例如依赖于雄激素受体信号传导的癌症。这些化合物抑制CYP17酶的活性，所述CYP17酶参与雄激素和雌激素的生物合成。阻断该酶会抑制性腺、肾上腺和肿瘤雄激素的生成，并且提供一种治疗依赖于雄激素受体和雌激素受体信号传导的癌症(诸如前列腺癌和雌激素受体阳性的乳腺癌)患者的新选择。因此，所述治疗包括给予所述患者式(I)化合物或其药用盐或前药。
在一个实施方案中，提供治疗癌症的方法，其包括向需要的哺乳动物给药式(I)化合物或其药用盐或前药。这种实施方案的方法可用于治疗多种癌症，包括但不限于，乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌。优选地，使用这种实施方案的方法治疗前列腺癌或乳腺癌。在这种实施方案的一个方法中，将式(I)化合物以治疗有效量给药。
在一个实施方案中，提供治疗患者中的癌症的方法，其中所述癌症取决于CYP17活化，所述方法包括向需要的患者给药式(I)化合物或其药用盐或前药。在这种实施方案的一个方法中，给药式(I)化合物治疗前列腺癌。在这种实施方案的另一个方法中，给药式(I)化合物治疗乳腺癌。优选地，给药治疗有效量的化合物(I)。
在一个实施方案中，提供治疗良性前列腺增生症的方法，其包括向需要的哺乳动物给药式(I)化合物或其药用盐或前药。在这种实施方案中，可将式(I)化合物作为单一药物或者与一种或多种用于治疗良性前列腺增生症的其它药物组合给药。在这种实施方案的一个方法中，将式(I)化合物以治疗有效量给药。
用于治疗特定癌症的所给药的式(I)化合物的量和给药方案取决于多种因素，包括受试者的年龄、体重、性别和医学状态、疾病类型、疾病严重性、给药途径和频率及所使用的具体化合物。因此，所述给药方案可变化很大，但可使用标准方法来常规确定。约0.01至500mg/kg体重、优选为约0.05至约50mg/kg体重且最优选为约0.05至20mg/kg体重的日剂量可为合适的。所述日剂量可按1-4次/日来给药。
治疗癌症时，化学治疗剂和/或其它治疗(例如放射治疗)组合往往是有利的。第二(或第三)制剂可具有与主要治疗剂相同或不同的作用机理。使用细胞毒类药物组合可能是特别有用的，其中给予两种或多种以不同方式或在不同的细胞周期起作用的药物，和/或其中两种或多种药物具有重叠的毒性或副作用，和/或其中在治疗患者表现出的特定疾病状态时组合的药物具有明显的功效。
因此，式(I)化合物可与其它用于治疗癌症或其它增殖性疾病的抗癌治疗组合给予。本发明进一步包括式(I)化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途，和/或包括本申请式(I)化合物与说明书的包装，其中所述化合物用在与其它抗癌剂或细胞毒素剂组合和用于治疗癌症的治疗中。本发明进一步包括式(I)化合物和一种或多种其它药剂以试剂盒形式的组合，例如它们被包装在一起或置于分开的包装中作为试剂盒一起销售，或它们被包装从而一起配制。
式(I)化合物可与其它治疗剂共同配制或共同给药，所述治疗剂经选择对缓解前述病症的相关副作用尤其有效。例如，式(I)化合物可与预防恶心、过敏反应和胃刺激的药剂(诸如止吐药以及H1和H2抗组胺药)共同配制。
短语“抗癌治疗”包括但不限于例如放射治疗和手术。
其它的抗癌剂可选自以下的一个或多个：烷化剂(包括氮芥、烷基磺酸酯、亚硝基脲、氮丙啶衍生物和三氮烯)；抗血管生成剂(包括基质金属蛋白酶抑制剂)；抗代谢物(包括腺苷脱氨酶抑制剂、叶酸拮抗剂、嘌呤类似物和嘧啶类似物)；抗生素或抗体(包括单克隆抗体、CTLA-4抗体、蒽环类抗生素)；芳香酶抑制剂；细胞周期反应调节剂；酶；法呢基-蛋白(farnesyl-protein)转移酶抑制剂；激素和抗激素剂以及类固醇(包括合成类似物、糖皮质激素、雌激素/抗雌激素[例如SERMs]、雄激素/抗雄激素、妊娠素、孕酮受体激动剂以及促黄体生成激素释放激素[LHRH]激动剂和拮抗剂)；胰岛素样生长因子(IGF)/胰岛素样生长因子受体(IGFR)系统调节剂(包括IGFR1抑制剂)；整联蛋白信号传导抑制剂；激酶抑制剂(包括多激酶抑制剂和/或Src激酶或Src/abl抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶[CDK]抑制剂、panHer、Her-1和Her-2抗体、VEGF抑制剂(包括抗VEGF抗体)、EGFR抑制剂、促细胞分裂原活化蛋白[MAP]抑制剂、MEK抑制剂、Aurora激酶抑制剂、PDGF抑制剂和其它酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂)；微管破裂剂，诸如海鞘素类化合物或它们的类似物和衍生物；微管稳定剂诸如紫杉烷类和天然存在的埃坡霉素和它们的合成和半合成的类似物；微管结合和去稳定剂(包括长春花生物碱)；拓扑异构酶抑制剂；异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂；铂配位络合物；信号转导抑制剂；和其它用作抗癌和细胞毒性剂的制剂，诸如生物反应调节剂、生长因子和免疫调节剂。
上述其它治疗剂当与式(I)化合物联用时可例如按Physicians’Desk Reference(PDR)中描述的那些量或由本领域技术人员确定的那些量来使用。
在一个实施方案中，提供治疗癌症的方法，其包括向需要的哺乳动物给药式(I)化合物或其药用盐或前药；给药糖皮质激素；和任选地给药一种或多种额外的抗癌剂。适合的糖皮质激素的实例包括但不限于地塞米松和泼尼松龙。
在一个实施方案中，提供治疗癌症的方法，其包括向需要的哺乳动物给药式(I)化合物或其药用盐或前药；给药盐皮质激素受体拮抗剂；和任选地给药一种或多种额外的抗癌剂。适合的盐皮质激素受体拮抗剂的实例包括但不限于依普利酮。
在另一个实施方案中，使用式(I)化合物或其药用盐治疗前列腺癌。
在一个实施方案中，所述患者为动物。
在另一个实施方案中，所述患者为哺乳动物类，包括但不限于例如人类和家畜诸如狗、猫和马。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药用盐，用在治疗中。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗癌症包括前列腺癌的药物中的用途。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗癌症包括乳腺癌的药物中的用途。
制备方法
本发明化合物可通过包括与化学领域中公知的那些方法相似的方法的合成路线制备，特别是根据本申请提供的描述。出于说明的目的，下面的一般方案1-13示出制备本发明化合物以及重要中间体的一般方法。对于单个反应步骤的更具体的描述，参见下面的实施例部分。本领域技术人员将承认，可使用其它合成路线合成本发明化合物。尽管具体起始材料和试剂在方案中描述并在下面讨论，但是其它起始材料和试剂可容易地被取代，以提供多种本发明化合物。另外，通过下述方法制备的许多化合物可根据本发明披露的内容使用本领域技术人员公知的常规化学进一步修饰。
如方案1中所示，例如，类型I的N1-芳基取代的苯并咪唑可由具有一般结构II的芳基硼酸或者酯和类型III的苯并咪唑卤化物制备。在标准Suzuki偶合条件下，形成具有一般结构IV的产物。随后这种中间体与芳基或者杂芳基卤化物在钯催化下的反应提供类型I的N1-芳基取代的苯并咪唑。
方案1
在方案1中示出的类型II的芳基硼酸或者酯的一般结构可通过钯介导的反应用硼源由相应的卤化物V合成，或者可选择地，通过卤素-金属交换和随后与硼酸三异丙酯反应合成(方案2)。
方案2
在合成芳基硼酸或者酯II中使用的类型V的一般卤化物可来源于嘧啶基醚VII(方案3)、嘧啶基胺VIII(方案4)、4-烷基或者4-芳基嘧啶X(方案5)、4-芳基吡啶XII(方案6)，和4-环烷基XIV或者4-烷基吡啶XIV、XV(方案7和8)。这些卤化物中的每种可按以下方式合成。嘧啶基醚VII可通过用醇和碱替代相应的嘧啶基氯VI产生。嘧啶基胺VIII可在相同反应条件下由嘧啶基氯VI和氨或者伯胺或者仲胺合成。4-烷基和4-芳基取代的嘧啶可通过本领域技术人员公知的许多方法制备。方案5示出一种这样的方法，其中可用烷基或者芳基锂或者格氏试剂处理5-溴嘧啶，得到4-取代的二氢嘧啶。随后通过例如DDQ氧化，得到希望的4-取代的嘧啶X。相反，具有一般结构XII的4-芳基吡啶可通过以下方法制备：在钯催化下，使硼酸酯XI与芳基碘进行Suzuki偶合。最后，类型XIV和XV的取代的吡啶可通过以下方法合成：用强碱如LDA脱质子化3-溴吡啶，产生阴离子，然后与烷基或者环烷基酮反应，得到类型XIV的取代的吡啶，或者用烷基碘处理，得到类型XV的4-烷基吡啶。
方案3
方案4
方案5
方案6
方案7
方案8
可选择地，类型I的N1-芳基取代的苯并咪唑可由苯并咪唑中间体III与芳基或者杂芳基硼酸的基于铜的偶合制备，得到N1-芳基苯并咪唑XVI(方案9)。在标准Suzuki偶合条件下，这种中间体与具有一般结构II的芳基硼酸或者酯的反应也得到类型I的N1-芳基取代的苯并咪唑。
方案9
具有一般结构IV的中间体也可在N1-烷基、酰基和磺酰基苯并咪唑的合成中使用(方案10)。在碱和溶剂如DMF或者DMSO的存在下用烷基卤化物处理苯并咪唑IV，得到在N1处具有烷基取代的类型I的化合物。可选择地，用酰基氯或者磺酰基卤化物替代烷基卤化物，在相同反应条件下将得到也具有一般结构I的N1-酰基苯并咪唑或者N1-磺酰基苯并咪唑。
方案10
制备类型XX的与羟基甲基吡啶连接的取代的苯并咪唑的方法在方案11中示出。用具有一般结构XVII的4-甲基吡啶连接的苯并咪唑开始，与氧化物如m-CPBA反应，得到N-氧化物XVIII。用乙酸酐乙酰化N-氧化物部分，得到Boekelheide重排产物XIX。用碱如碳酸钾和甲醇皂化乙酸酯，得到具有一般结构XX的相应的羟基甲基吡啶。
方案11
如方案12中所示，具有一般结构XXV的与取代的嘧啶连接的苯并咪唑可通过以下顺序由中间体XXI合成。在碱和溶剂如DMF或者DMSO的存在下，使苯并咪唑XXI与烷基卤、磺酰基卤或者酰氯反应，得到相应的N1-取代的产物XXII。在丙酮中用过乙酸和硫酸处理这种化合物，得到4-羟基嘧啶XXIII。随后，可使羟基与三氯氧磷反应，提供4-氯嘧啶XXIV。最后，氯的替代可通过在碱的存在下用胺或者醇源处理来完成，在具有一般结构XXV的嘧啶的4-位得到胺或者醚。
方案12
方案13示出类型XXVI的N1-烷基、酰基和磺酰基咪唑并吡啶的合成。从市售咪唑并吡啶XXVII开始，用亲核碘源如HI替代氯，得到具有一般结构XXVIII的咪唑并吡啶碘化物。在碱和溶剂如DMF或者DMSO的存在下，使咪唑并吡啶XXVIII与烷基卤、磺酰基卤或者酰氯反应，得到具有一般结构XXVI的相应的N1-取代的产物。
实施例
本发明通过以下实施例来进一步定义。应该理解的是，这些实施例仅出于示例说明目的而给出。本领域技术人员可基于以上讨论和实施例而确定本发明基本特征且可在不偏离其主旨和范围的情况下做出多种变化和修饰以使本发明适于多种用途和条件。因此，本发明不限于本申请描述的说明性实施例，而是通过所附权利要求书来定义。
除非另有说明，所有温度均以摄氏度(℃)为单位。
所有反应均在干燥的氮气气氛下在连续磁力搅拌的情况下进行。所有蒸发和浓缩均在旋转蒸发仪上在减压进行。市售试剂按原样使用而不经额外纯化。溶剂是市售无水级并且不经进一步干燥或纯化即使用。使用硅胶(EMerckKieselgel60，0.040-0.060mm)进行快速色谱。
缩写
ACN 乙腈
aq. 含水
CH2Cl2 二氯甲烷
DCE 1,2-二氯乙烷
DDQ 2,3-二氯-5,6-二氰基-对-苯醌
DME 二甲醚
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
Et 乙基
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
g 克
h 小时
HCl 盐酸
HPLC 高效液相色谱
H2SO4 硫酸
KOAc 乙酸钾
LC/MS 液相色谱/质谱
LDA 二异丙基氨基锂
m-CPBA 3-氯过氧苯甲酸
Me 甲基
MeOH 甲醇
mg 毫克
min 分钟
mL 毫升
mmol 毫摩尔
μmol 微摩尔
MS 质谱
n-BuLi 正丁基锂
NH3 氨
NH4OAc 乙酸铵
ret.T或者trHPLC保留时间(分钟)
RT或者r t室温
sat或者sat'd 饱和的
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
实施例1
4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑
制备1A：4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑
向瓶中添加四(三苯基膦)钯(0)(0.129 g，0.112 mmol)、4-溴-1H-苯并[d]咪唑(0.200g，1.015mmol)、碳酸钠(0.430g，4.06mmol)，和4-甲基吡啶-3-基硼酸(0.146g，1.066mmol)。将混合物在N2下在室温搅拌10min，然后相继添加水(1.894mL)、DME(3.79mL)，和EtOH(1.894mL)。将所得混合物在N2下搅拌15min，然后在90℃加热过夜。在21.5小时后，将反应混合物冷却至室温，然后用水淬灭并用EtOAc稀释。分离各层，并用EtOAc(3X)萃取水相。将有机相合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到棕色残留物。将粗物质溶解在最少量的CH2Cl2中并色谱处理。通过硅胶色谱使用ISCO机器纯化粗物质(40g柱，40mL/min，1-20%MeOH/CH2Cl2，历时30min，tr=20min)，得到标题化合物(132mg，0.631mmol，62.1%收率)，为白色泡沫状物。ESI MS(M+H)+=210.0。HPLC峰tr=14.20分钟。纯度>99%。HPLC条件：Xbridge苯基柱，4.6x150mm。30min梯度(10-100%B)，2mL/min，23℃220nm，溶剂A：10mM NH4HCO3pH9.5/H2O:MeOH(95:5)，溶剂B：10mMNH4HCO3pH9.5/H2O:MeOH(5:95)。
实施例1：
向瓶中添加制备1A(25mg，0.119mmol)、碘化亚铜(I)(1.138mg，5.97μmol)，和碳酸铯(82mg，0.251mmol)。将反应容器配备橡胶隔膜，排空，并用N2回填。将这种排空/回填顺序再重复一次。在N2下，向此混合物添加碘苯(16.04μL，0.143mmol)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(3.77μL，0.024mmol)，和DMF(119μL)。快速密封反应瓶并搅拌内容物，同时在金属盘式加热模块(metal pie block)中于110℃加热。在24小时后，将反应混合物冷却至室温。在冷却至室温后，通过一次性烧结漏斗过滤非均相混合物并用CH2Cl2(10mL)洗涤滤饼。浓缩滤液，并通过硅胶色谱使用ISCO机器经色谱处理粗物质(12g柱，30mL/min，0-20%MeOH/CH2Cl2，历时35min)，得到标题化合物(17.5mg，0.060mmol，50.3%收率)(tr=14min)，为无色固体，和起始的吡啶基苯并咪唑(8.0mg，32%)(tr=24min)，为无色膜状物。ESI MS(M+H)+=286.1。HPLC峰tr=1.882分钟。纯度=98%。HPLC条件：YMC S5ODS柱，4.6x50mm。4min梯度(0-100%B)，4mL/min，40℃220nm，溶剂A：0.2%H3PO4/10%MeOH-90%H2O，溶剂B：0.2%H3PO4/90%MeOH-10%H2O。
表1
条件A：HPLC条件：YMC S5ODS柱，4.6x50mm。4min梯度(0-100%B)，4mL/min，40℃220nm；溶剂A：0.2%H3PO4/10%MeOH-90%H2O，溶剂B：0.2%H3PO4/90%MeOH-10%H2O。
条件B：柱：Mac-mod Halo C18，4.6x50mm，2.7-μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含有10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含有10mM乙酸铵的水；温度：45℃；梯度：0-100%B，历时4分钟，然后在100%B保持1分钟；流速：4mL/min。
以下化合物使用以下操作由制备1A和相应的卤化物合成：向16x100mm Wheaton管先后添加制备1A(1.0当量，0.1mmol)和二噁烷(500μL)。然后向此溶液添加芳基卤化物(2.0当量，0.2mmol)、碘化亚铜(0.1当量，0.01mmol)、(1R,2R)-(-)-1,2-二氨基环己烷(0.6当量，0.06mmol)，和磷酸钾(2.1当量，0.21mmol)。将管加盖，排出空气并用N2吹洗瓶。将反应混合物在
平台振荡器上以400rpm在120℃搅动过夜。然后将样品置于
中在45℃干燥2小时。将固体物质溶解在1.5mL DMF中并以此方式进行纯化。将粗物质通过制备性LC/MS用以下条件进行纯化：柱：Waters XBridge C18，19x250mm，5-μm粒子；保护柱：Waters XBridge C18，19x10mm，5-μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含有0.05%TFA的水；流动相B：95:5乙腈:含有0.05%TFA的水；相应地调节梯度以分离产物；流速：20mL/min。将含有希望产物的级份合并并且通过离心蒸发干燥。所有化合物使用以下HPLC条件分析：柱：Ascentis Express C18，4.6x50mm，2.7-μm粒子；流动相A：10:90乙腈:含有0.1%TFA的水；流动相B：90:10乙腈:含有0.1%TFA的水；温度：23℃；梯度：0-100%B，历时4分钟，然后在100%B保持1分钟；流速：4mL/min。
表2
实施例31
4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑
向制备1A(0.230g，1.10mmol)在DMSO(7.69mL)中的溶液添加碳酸铯(0.716g，2.198mmol)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(0.268g，1.154mmol)。在4小时后，将反应混合物用H2O淬灭并用EtOAc稀释。分离各层，并用EtOAc(3X)萃取水相。将合并的有机相用H2O(2X)和盐水(1X)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色残留物。将粗物质溶解在最少量的CH2Cl2中并色谱处理。通过硅胶色谱使用ISCO机器纯化粗物质(40g柱，40mL/min，1-10%MeOH/CH2Cl2，历时30min，tr=23min)，得到标题化合物(216mg，0.742mmol，67.5%收率)，为白色固体。1H NMR(500MHz，MeOD)δppm8.44(1H，d，J=5.3Hz)，8.42(1H，s)，8.27(1H，s)，7.75(1H，d，J=8.3Hz)，7.48-7.54(1H，m)，7.42(1H，d，J=5.0Hz)，7.22-7.28(1H，m)，5.24(2H，q，J=8.9Hz)，2.22(3H，s)；13C NMR(126MHz，MeOD)δppm150.50，148.99，148.97，146.07，142.32，136.51，135.56，130.49，126.84，125.27，125.25，125.36(q，J=277.9Hz，1C)，111.82，46.63(q，J=35.4Hz，1C)，20.14；ESI MS(M+H)+=292.2。HPLC峰tr=1.438分钟。纯度>99%。HPLC条件：YMC S5ODS柱，4.6x50mm。4min梯度(0-100%B)，4mL/min，40 ℃220nm，溶剂A：0.2%H3PO4/10%MeOH-90%H2O，溶剂B：0.2%H3PO4/90%MeOH-10%H2O。
实施例32
1-苄基-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑
向制备1A(25mg，0.119mmol)在DMSO(835μL)中的溶液添加碳酸铯(78mg，0.239mmol)和(溴甲基)苯(14.92μL，0.125mmol)。在4小时后，将反应混合物用NH4Cl饱和水溶液淬灭并用EtOAc稀释。分离各层，并用EtOAc(3X)萃取水相。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到棕色残留物。将粗物质溶解在最少量的CH2Cl2中并色谱处理。通过硅胶色谱使用ISCO机器纯化粗物质(12g柱，30mL/min，0-20%MeOH/CH2Cl2，历时30min，tr=15min)，得到标题化合物(21.7mg，0.070mmol，58.8%收率)，为无色膜状物。ESI MS(M+H)+=300.2。HPLC峰tr=1.537分钟。纯度=97%。HPLC条件：YMC S5ODS柱，4.6x50mm。4min梯度(0-100%B)，4mL/min，40℃220nm，溶剂A：0.2%H3PO4/10%MeOH-90%H2O，溶剂B：0.2%H3PO4/90%MeOH-10%H2O。
实施例33
1-(乙基磺酰基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑
向制备1A(25mg，0.119mmol)在DMSO(835μL)中的溶液添加碳酸铯(78mg，0.239mmol)和乙磺酰氯(11.89μL，0.125mmol)。在24小时后，将反应混合物用NH4Cl饱和水溶液淬灭并用EtOAc稀释。分离各层，并用EtOAc(3X)萃取水相。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色残留物。将粗物质溶解在最少量的CH2Cl2中并色谱处理。通过硅胶色谱使用ISCO机器纯化粗物质(12g柱，30mL/min，0-20%MeOH/CH2Cl2，历时30min，tr=9min)，得到标题化合物(10.8mg，0.036mmol，30.0%收率)，为无色膜状物。ESI MS(M+H)+=302.0。HPLC峰tr=1.385分钟。纯度>99%。HPLC条件：YMC S5ODS柱，4.6x50mm。4min梯度(0-100%B)，4mL/min，40℃220nm，溶剂A：0.2%H3PO4/10%MeOH-90%H2O，溶剂B：0.2%H3PO4/90%MeOH-10%H2O。
实施例34
2-甲基-1-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙烷-1-酮
向制备1A(25mg，0.119mmol)和碳酸铯(78mg，0.239mmol)在DMF(835μL)中的溶液添加异丁酰氯(13.77μL，0.131mmol)。在24小时后，将反应混合物用NH4Cl饱和水溶液淬灭并用EtOAc稀释。分离各层，并用EtOAc(3X)萃取水相。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色残留物。将粗物质溶解在最少量的CH2Cl2中并色谱处理。通过硅胶色谱使用ISCO机器纯化粗物质(12g柱，30mL/min，0-20%MeOH/CH2Cl2，历时30min，tr=9min)，得到标题化合物(18.4mg，0.065mmol，54.0%收率)，为无色膜状物。ESI MS(M+H)+=280.1。HPLC峰tr=1.892分钟。纯度=98%。HPLC条件：YMC S5ODS柱，4.6x50mm。4min梯度(0-100%B)，4mL/min，40℃220nm，溶剂A：0.2%H3PO4/10%MeOH-90%H2O，溶剂B：0.2%H3PO4/90%MeOH-10%H2O。
实施例35
2-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙腈
向制备1A(0.0205g，0.098mmol)在DMSO(0.685mL)中的溶液添加碳酸铯(0.064g，0.196mmol)和2-溴乙腈(6.82μL，0.098mmol)。将反应混合物在室温搅拌20小时，然后用H2O淬灭并用EtOAc(6X)萃取。将有机相合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色残留物。将粗物质通过制备性LC/MS用以下条件进行纯化：柱：Waters XBridge C18，19x250mm，5-μm粒子；保护柱：Waters XBridge C18，19x10mm，5-μm粒子；流动相A：5:95甲醇:含有0.05%TFA的水；流动相B：95:5甲醇:含有0.05%TFA的水；梯度：0-100%B，历时25分钟，然后在100%B保持5分钟；流速：20mL/min。将含有希望产物的级份合并并且通过离心蒸发干燥。将所述物质通过制备性LC/MS用以下条件进一步纯化：柱：Waters XBridge C18，19x250mm，5-μm粒子；保护柱：Waters XBridge C18，19x10mm，5-μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：0-45%B，历时25分钟，然后在45%B保持15分钟；流速：20mL/min。将含有希望产物的级份合并并且通过离心蒸发干燥，得到标题化合物(7.2mg，30%)。ESI MS(M+H)+=249.1。HPLC峰tr=1.527分钟。纯度>99%。HPLC条件：Mac-mod Halo C18，4.6x50mm，2.7-μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含有10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含有10mM乙酸铵的水；温度：45℃；梯度：0-100%B，历时4分钟，然后在100%B保持1分钟；流速：4mL/min。
实施例36
1-(2-氟乙基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑
向制备1A(0.021g，0.100mmol)在DMSO(0.702mL)中的溶液添加碳酸铯(0.065g，0.201mmol)和1-溴-2-氟乙烷(9.16μL，0.120mmol)。将反应混合物在室温搅拌15小时，然后用H2O淬灭并用EtOAc(6X)萃取。将有机相合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色残留物。将粗物质通过制备性LC/MS用以下条件进行纯化：柱：Waters XBridge C18，19x250mm，5-μm粒子；保护柱：Waters XBridge C18，19x10mm，5-μm粒子；流动相A：5:95甲醇:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5甲醇:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：15-85%B，历时25分钟，然后在85%B保持5分钟；流速：20mL/min。将含有希望产物的级份合并并且通过离心蒸发干燥，得到标题化合物(18mg，68%)。ESI MS(M+H)+=256.2。HPLC峰tr=1.512分钟。纯度>99%。HPLC条件：Mac-mod Halo C18，4.6x50mm，2.7-μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含有10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含有10mM乙酸铵的水；温度：45℃；梯度：0-100%B，历时4分钟，然后在100%B保持1分钟；流速：4mL/min。
实施例37
1-环丙基-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑
将环丙基硼酸(20.94mg，0.244mmol)、制备1A(25.5mg，0.122mmol)、碳酸钠(25.8mg，0.244mmol)、乙酸铜(II)(22.13mg，0.122mmol)，和2,2′-联吡啶(19.03mg，0.122mmol)在DCE(1219μL)中的悬浮液在70℃加热17h。将所得混合物冷却至室温，通过一次性烧结漏斗过滤，然后用NH4Cl饱和水溶液处理并用CH2Cl2稀释。分离各层，并用CH2Cl2(2X)萃取水相。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到棕色残留物。将粗物质通过制备性LC/MS用以下条件进行纯化：柱：Waters XBridge C18，19x250mm，5-μm粒子；保护柱：Waters XBridge C18，19x10mm，5-μm粒子；流动相A：5:95甲醇:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5甲醇:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：25-100%B，历时25分钟，然后在100%B保持5分钟；流速：20mL/min。将含有希望产物的级份合并并且通过离心蒸发干燥，得到标题化合物(2.1mg，6.9%)。ESI MS(M+H)+=250.2。HPLC峰tr=1.750分钟。纯度>99%。HPLC条件：Mac-mod Halo C18，4.6x50mm，2.7-μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含有10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含有10mM乙酸铵的水；温度：45℃；梯度：0-100%B，历时4分钟，然后在100%B保持1分钟；流速：4mL/min。
实施例38
(3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)吡啶-4-基)甲醇
制备38A：4-甲基-3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)吡啶1-氧化物
向实施例31(0.065g，0.223mmol)在CH2Cl2(1.449mL)中的溶液添加m-CPBA(0.046g，0.268mmol)。在6.5小时后，将反应混合物用Na2S2O3饱和水溶液淬灭并用CH2Cl2稀释。分离各层，并用NaHCO3饱和水溶液(1X)和盐水(1X)进一步洗涤有机相。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到制备38A(57mg，82%)，为灰白色泡沫状物。ESI MS(M+H)+=308.2。HPLC峰tr=1.922分钟。纯度=99%。HPLC条件：YMC S5ODS柱，4.6x50mm。4min梯度(0-100%B)，4mL/min，40℃220nm，溶剂A：0.2%H3PO4/10%MeOH-90%H2O，溶剂B：0.2%H3PO4/90%MeOH-10%H2O。
制备38B：乙酸(3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)吡啶-4-基)甲酯
将制备38A(7.4mg，0.024mmol)在乙酸酐(100μl，1.058mmol)中的溶液在室温搅拌过夜。形成浑浊黄色悬浮液。反应混合物过夜后变成均相并变成橙色。在10小时后，仅得到向希望产物的部分转化。将反应混合物在110℃加热4.5小时，然后冷却至室温。将反应混合物浓缩除去乙酸酐并在高真空下进一步干燥。将粗物质溶解在最少量的CH2Cl2中并色谱处理。通过硅胶色谱使用ISCO机器纯化粗物质(4g柱，18mL/min，1-10%MeOH/CH2Cl2，历时15min，tr=8min，最初2个点共洗脱，tr=11.5min，第三个点洗脱)，得到制备38B(3.1mg，8.87μmol，36.9%收率)，为橙色残留物。MS(ESI)：m/z=350.2[M+H]+。HPLC峰tr=1.14分钟。HPLC条件：柱：Luna C184.6x30mm3u A:10:90H2O:ACN NH4OAc/B:10:90H2O:ACN NH4OAc；0%-95%B，历时2min；4mL/min流速。
实施例38:
向制备38B(3.1mg，8.87μmol)在MeOH(100μL)中的溶液添加碳酸钾(1.962mg，0.014mmol)。在室温搅拌反应混合物。在4小时后，将反应混合物用H2O淬灭并用EtOAc稀释。形成乳液，所以添加盐水。分离各层，并用EtOAc(2X)萃取水相。将有机相合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到橙色残留物。将粗物质溶解在最少量的CH2Cl2中并色谱处理。通过硅胶色谱使用移液管柱纯化粗物质(洗脱剂1-3-5-6-10%MeOH/CH2Cl2)，得到标题化合物(0.8mg，2.447μmol，27.6%收率)，为黄色膜状物。ESI MS(M+H)+=308.2。HPLC峰tr=1.098分钟。纯度=94%。HPLC条件：YMC S5ODS柱，4.6x50mm。4min梯度(0-100%B)，4mL/min，40℃220nm，溶剂A：0.2%H3PO4/10%MeOH-90%H2O，溶剂B：0.2%H3PO4/90%MeOH-10%H2O。
实施例39
4-(4-氯吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑
制备39A：4-(4-氯吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑
向反应烧瓶添加四(三苯基膦)钯(0)(0.022g，0.019mmol)、4-溴-1H-苯并[d]咪唑(0.075g，0.381mmol)、碳酸钠(0.161g，1.523mmol)，和4-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.137g，0.571mmol)。将混合物在N2下在室温搅拌10min，然后相继添加DME(1.420mL)、EtOH(0.710mL)，和水(0.710mL)。将所得混合物在N2下搅拌15min，然后在90℃加热过夜。在21小时后，将反应混合物冷却至室温，然后用水淬灭并用EtOAc稀释。分离各层，并用EtOAc(3X)萃取水相。将有机相合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到棕色残留物。将粗物质溶解在最少量的CH2Cl2中并色谱处理。通过硅胶色谱使用ISCO机器纯化粗物质(40g柱，40mL/min，1-20%MeOH/CH2Cl2，历时30min，tr=18min)，得到制备39A(5.5mg，0.024mmol，6.29%收率)，为白色固体。MS(ESI)：m/z=230.0[M+H]+。HPLC峰tr=0.94分钟。HPLC条件：柱：Luna C184.6x30mm3μA:10:90H2O:ACNNH4OAc/B:10:90H2O:ACN NH4OAc；0%-95%B，历时2min；4mL/min流速。
实施例39:
向制备39A(5.9mg，0.026mmol)在DMSO(180μL)中的溶液添加碳酸铯(16.74mg，0.051mmol)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(5.96mg，0.026mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后用H2O淬灭并用EtOAc(6X)萃取。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到无色残留物。将粗物质通过制备性LC/MS用以下条件进行纯化：柱：Waters XBridge C18，19x250mm，5-μm粒子；保护柱：Waters XBridge C18，19x10mm，5-μm粒子；流动相A：5:95甲醇:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5甲醇:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：25-100%B，历时25分钟，然后在100%B保持5分钟；流速：20mL/min。将含有希望产物的级份合并并且通过离心蒸发干燥，得到标题化合物(4.8mg，60%)。ESI MS(M+H)+=312.0。HPLC峰tr=1.872分钟。纯度>99%。HPLC条件：Mac-mod Halo C18，4.6x50mm，2.7-μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含有10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含有10mM乙酸铵的水；温度：45℃；梯度：0-100%B，历时4分钟，然后在100%B保持1分钟；流速：4mL/min。
实施例40
4-(4-氯吡啶-3-基)-1-(乙基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑
在室温向制备39A(8.7mg，0.038mmol)和乙磺酰氯(4.31μL，0.045mmol)在DMF(265μL)中的溶液添加氢化钠(3.03mg，0.076mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。在14小时后，将反应混合物用H2O淬灭并用EtOAc稀释。分离各层，并用EtOAc(3X)萃取水相。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到无色残留物。将粗物质通过制备性LC/MS用以下条件进行纯化：柱：Waters XBridge C18，19x250mm，5-μm粒子；保护柱：WatersXBridge C18，19x10mm，5-μm粒子；流动相A：5:95甲醇:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5甲醇:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：25-100%B，历时25分钟，然后在100%B保持5分钟；流速：20mL/min。将含有希望产物的级份合并并且通过离心蒸发干燥，得到标题化合物(1.9mg，15%)。ESI MS(M+H)+=322.1。HPLC峰tr=1.885分钟。纯度=99%。HPLC条件：柱：Mac-mod Halo C18，4.6x50mm，2.7-μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含有10mM乙酸铵的水；流动相B：90:10乙腈:含有10mM乙酸铵的水；温度：45℃；梯度：0-100%B，历时4分钟，然后在100%B保持1分钟；流速：4mL/min。
实施例41
4-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑
制备41A：4-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑
向反应烧瓶添加四(三苯基膦)钯(0)(0.024g，0.021mmol)、4-溴-1H-苯并[d]咪唑·甲酸盐(0.100g，0.411mmol)、碳酸钠(0.305g，2.88mmol)，和4-甲氧基吡啶-3-基硼酸·HCl(0.234g，1.234mmol)。将混合物在N2下在室温搅拌10min，然后相继添加DME(1.535mL)、EtOH(0.768mL)，和水(0.768mL)。将所得混合物在100℃搅拌过夜。在23小时后，将反应混合物冷却至室温，然后用水淬灭并用EtOAc稀释。分离各层，并用EtOAc(3X)萃取水相。将有机相合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残留物。将粗物质溶解在最少量的CH2Cl2中并色谱处理。通过硅胶色谱使用ISCO机器纯化粗物质(24g柱，35mL/min，1-20%MeOH/CH2Cl2，历时30min，tr=26min)，得到制备41A(16.2mg，0.072mmol，17.48%收率)，为黄色固体。MS(ESI)：m/z=226.1[M+H]+。HPLC峰tr=0.89分钟。HPLC条件：柱:Luna C184.6x30mm3μA:10:90H2O:ACN NH4OAc/B:10:90H2O:ACN NH4OAc；0%-95%B，历时2min；4mL/min流速。
实施例41:
在室温向制备41A(8.3mg，0.037mmol)在DMSO(258μL)中的溶液添加碳酸铯(24.01mg，0.074mmol)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(8.98mg，0.039mmol)。在14小时后，将反应混合物用H2O淬灭并用EtOAc稀释。分离各层，并用EtOAc(6X)萃取水相。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到无色残留物。将粗物质通过制备性LC/MS用以下条件进行纯化：柱：Waters XBridge C18，19x250mm，5-μm粒子；保护柱：Waters XBridgeC18，19x10mm，5-μm粒子；流动相A：5:95甲醇:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5甲醇:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：25-100%B，历时25分钟，然后在100%B保持5分钟；流速：20mL/min。将含有希望产物的级份合并并且通过离心蒸发干燥。将所述物质通过制备性LC/MS用以下条件进一步纯化：柱：Waters XBridge C18，19x250mm，5-μm粒子；保护柱：Waters XBridge C18，19x10mm，5-μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：15-100%B，历时25分钟，然后在100%B保持5分钟；流速：20mL/min。将含有希望产物的级份合并并且通过离心蒸发干燥，得到标题化合物(5.7mg，50%)。ESI MS(M+H)+=308.2。HPLC峰tr=1.645分钟。纯度>99%。HPLC条件：Mac-mod Halo C18，4.6x50mm，2.7-μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含有10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含有10mM乙酸铵的水；温度：45℃；梯度：0-100%B，历时4分钟，然后在100%B保持1分钟；流速：4mL/min。
实施例42
1-(乙基磺酰基)-4-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑
在室温向制备41A(7.9mg，0.035mmol)和乙磺酰氯(3.99μL，0.042mmol)在DMF(245μL)中的溶液添加氢化钠(2.81mg，0.070mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。在14小时后，将反应混合物用H2O淬灭并用EtOAc稀释。分离各层，并用EtOAc(3X)萃取水相。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到无色残留物。将粗物质通过制备性LC/MS用以下条件进行纯化：柱：Waters XBridge C18，19x250mm，5-μm粒子；保护柱：WatersXBridge C18，19x10mm，5-μm粒子；流动相A：5:95甲醇:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5甲醇:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：15-100%B，历时25分钟，然后在100%B保持5分钟；流速：20mL/min。将含有希望产物的级份合并并且通过离心蒸发干燥，得到标题化合物(2.8mg，24%)。ESI MS(M+H)+=318.1。HPLC峰tr=1.625分钟。纯度=96%。HPLC条件：Mac-mod Halo C18，4.6x50mm，2.7-μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含有10mM乙酸铵的水；流动相B：90:10乙腈:含有10mM乙酸铵的水；温度：45℃；梯度：0-100%B，历时4分钟，然后在100%B保持1分钟；流速：4mL/min。
实施例43
4-(4-甲基嘧啶-5-基)-1-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑
制备43A：4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶
将氮气鼓泡至5-溴-4-甲基嘧啶(0.100g，0.578mmol)、4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(0.191g，0.751mmol)，和乙酸钾(0.129g，1.316mmol)在DMSO(2.89mL)中的混合物中，保持10min。然后添加1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.019g，0.024mmol)，并将反应混合物在90℃加热过夜。在24小时后，将反应混合物用H2O淬灭并用EtOAc(3X)萃取。将有机相合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到制备43A，为深棕色残留物。粗物质不经进一步纯化就使用。MS(ESI)：m/z=221.2[M+H]+。HPLC峰tr=1.11分钟。HPLC条件：柱:LunaC184.6x30mm3μA:10:90H2O:ACN NH4OAc/B:10:90H2O:ACN NH4OAc；0%-95%B，历时2min；4mL/min流速。
制备43B：4-(4-甲基嘧啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑
向反应烧瓶添加四(三苯基膦)钯(0)(0.012g，10.29μmol)、4-溴-1H-苯并[d]咪唑·甲酸盐(0.050g，0.206mmol)、碳酸钠(0.109g，1.029mmol)，和制备43A(0.063g，0.288mmol)。将混合物在N2下在室温搅拌10min，然后相继添加DME(0.768mL)、EtOH(0.384mL)，和水(0.384mL)。将所得混合物在90℃加热过夜。在19小时后，将反应混合物冷却至室温，然后用水淬灭并用EtOAc稀释。分离各层，并用EtOAc(3X)萃取水相。将有机相合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到深棕色残留物。将粗物质溶解在最少量的CH2Cl2中并色谱处理。通过硅胶色谱使用ISCO机器纯化粗物质(24g柱，35mL/min，1-22%MeOH/CH2Cl2，历时30min，tr=24min)，得到制备43B(12.0mg，0.057mmol，27.7%收率)，为红色残留物。MS(ESI)：m/z=211.2[M+H]+。HPLC峰tr=0.73分钟。HPLC条件：柱:Luna C184.6x30mm3μA:10:90H2O:ACN NH4OAc/B:10:90H2O:ACN NH4OAc；0%-95%B，历时2min；4mL/min流速。
实施例43:
向瓶中添加4-(4-甲基嘧啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑(10.8mg，0.051mmol)、碘化亚铜(I)(0.489mg，2.57μmol)，和碳酸铯(35.1mg，0.108mmol)。将反应容器配备橡胶隔膜，排空，并用N2回填。将这种排空/回填顺序再重复一次。在N2下向此混合物添加2-碘吡啶(10.92μL，0.103mmol)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(1.620μL，10.27μmol)，和DMF(51.4μL)。将反应瓶快速密封并搅拌内容物，同时在金属盘式加热模块中在110℃加热。在22小时后，将反应混合物冷却至室温。通过一次性烧结漏斗过滤非均相混合物并用CH2Cl2(10mL)洗涤滤饼。浓缩滤液，得到残留物。将粗物质通过制备性LC/MS用以下条件进行纯化：柱：Waters XBridge C18，19x250mm，5-μm粒子；保护柱：Waters XBridge C18，19x10mm，5-μm粒子；流动相A：5:95甲醇:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5甲醇:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：40-85%B，历时25分钟，然后在85%B保持10分钟；流速：20mL/min。将含有希望产物的级份合并并且通过离心蒸发干燥，得到标题化合物(8.3mg，56%)。ESI MS(M+H)+=288.2。HPLC峰tr=2.292分钟。纯度>99%。HPLC条件：Mac-mod Halo C18，4.6x50mm，2.7-μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含有10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含有10mM乙酸铵的水；温度：45℃；梯度：0-100%B，历时4分钟，然后在100%B保持1分钟；流速：4mL/min。
实施例44
5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)嘧啶-4-胺
制备44A：4-(嘧啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑
向反应瓶添加四(三苯基膦)钯(0)(0.024g，0.021mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(0.148g，0.718mmol)、碳酸钠(0.174g，1.646mmol)，和3-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]异噁唑(0.037g，0.100mmol)。将混合物在N2下在室温搅拌10min，然后相继添加DME(比率：2.0，体积：1.535ml)、EtOH(比率：1.000，体积：0.768ml)，和水(比率：1.000，体积：0.768ml)。将所得混合物在90℃加热过夜。在14小时后，将反应混合物冷却至室温，然后用水淬灭并用EtOAc稀释。分离各层，并用EtOAc(3X)萃取水相。将有机相合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到棕色残留物。将粗物质溶解在最少量的CH2Cl2中进行色谱处理。通过硅胶色谱使用ISCO机器纯化粗物质(24g柱，35mL/min，0-20%EtOAc/己烷，历时20min，tr=16min)，得到制备44A(22.4mg，0.113mmol，27.5%收率)，为白色固体。MS(ESI)：m/z=197.1[M+H]+。HPLC峰tr=1.31分钟。HPLC条件：柱:Luna C184.6x30mm3μA:10:90H2O:ACN NH4OAc/B:10:90H2O:ACN NH4OAc；0%-95%B，历时2min；4mL/min流速。
制备44B：4-(嘧啶-5-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑
向4-(嘧啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑·甲酸盐(0.060g，0.248mmol)在DMSO(体积：1.732ml)中的溶液添加碳酸铯(0.161g，0.495mmol)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(0.060g，0.260mmol)。将反应混合物在室温搅拌24小时，然后用H2O淬灭并用EtOAc(5X)萃取。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色液体，将其在高真空下进一步干燥，得到黄色固体。将粗物质溶解在最少量的CH2Cl2中并色谱处理。通过硅胶色谱使用ISCO机器纯化粗物质(24g柱，35mL/min，0-20%MeOH/CH2Cl2，历时23min，tr=12min)，得到制备44B(70.7mg，0.252mmol，102%收率)，为无色固体。MS(ESI)：m/z=279.1[M+H]+。HPLC峰tr=1.35分钟。HPLC条件：柱:LunaC184.6x30mm3μA:10:90H2O:ACN NH4OAc/B:10:90H2O:ACN NH4OAc；0%-95%B，历时2min；4mL/min流速。
制备44C：5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)嘧啶-4-醇
向含有在丙酮(体积：1.348ml)中的制备44B(0.063g，0.226mmol)的瓶中添加过氧乙酸(0.095ml，0.453mmol)和硫酸(0.025ml，0.453mmol)。将反应混合物回流1小时，然后冷却至室温。将反应混合物用4M NaOH中和并用CH2Cl2(8X)萃取。将有机相合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色残留物。将粗物质溶解在最少量的CH2Cl2中进行色谱处理。通过硅胶色谱使用ISCO机器纯化粗物质(12g柱，30mL/min，0-30%MeOH/CH2Cl2，历时20min，tr=15min)，得到制备44C(29mg，0.098mmol，43.1%收率)，为白色固体。MS(ESI)：m/z=295.2[M+H]+。HPLC峰tr=1.12分钟。HPLC条件：柱:Luna C184.6x30mm3μA:10:90H2O:ACN NH4OAc/B:10:90H2O:ACN NH4OAc；0%-95%B，历时2min；4mL/min流速。
制备44D：4-(4-氯嘧啶-5-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑
将制备44C(6mg，0.020mmol)在三氯氧磷(101μl，1.081mmol)中的悬浮液在90℃加热1小时，然后冷却至室温。蒸发溶剂，以及粗物质不经进一步纯化就用于后续步骤。MS(ESI)：m/z=313.1[M+H]+。HPLC峰tr=1.46分钟。HPLC条件：柱:Luna C184.6x30mm3μA:10:90H2O:ACNNH4OAc/B:10:90H2O:ACN NH4OAc；0%-95%B，历时2min；4mL/min流速。
实施例44:
向瓶中添加制备44D(6.1mg，0.020mmol)和新鲜制备的饱和的NH3/MeOH(300μL，0.020mmol)(将氨气鼓泡至MeOH中)。将反应混合物用Teflon作内衬的螺盖密封并在130℃加热。在5min后，LC-MS显示SM(起始物质):产物的～1.3:1混合物。将反应混合物在90℃再加热2小时。LC-MS显示无起始物质剩余。蒸发溶剂。将粗物质通过制备性LC/MS用以下条件进行纯化：柱：Waters XBridge C18，19x250mm，5-μm粒子；保护柱：Waters XBridge C18，19x10mm，5-μm粒子；流动相A：5:95甲醇:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5甲醇:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：5-100%B，历时25分钟，然后在100%B保持5分钟；流速：20mL/min。将含有希望产物的级份合并并且通过离心蒸发干燥，得到标题化合物(3.0mg，52%)。ESI MS(M+H)+=294.1。HPLC峰tr=1.03分钟。纯度=99%。HPLC条件：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含有10mM乙酸铵的水；流动相B：90:10乙腈:含有10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：0-100%B，历时3分钟，然后在100%B保持0.75分钟；流速：1.11mL/min。
实施例45
4-(4-乙氧基嘧啶-5-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑
向制备44D(19mg，0.061mmol)和2,2,2-三氟乙胺(6.32mg，0.064mmol)在EtOH(体积：122μl)中的溶液添加Hunig碱(23.35μl，0.134mmol)。将反应混合物回流1小时，然后冷却至室温。LC-MS仅显示乙醇盐结合产物。蒸发溶剂。将粗物质通过制备性LC/MS用以下条件进行纯化：柱：WatersXBridge C18，19x250mm，5-μm粒子；保护柱：Waters XBridge C18，19x10mm，5-μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：0-100%B，历时25分钟，然后在100%B保持5分钟；流速：20mL/min。将含有希望产物的级份合并并且通过离心蒸发干燥，得到标题化合物(9.6mg，49%)。ESI MS(M+H)+=323.1。HPLC峰tr=1.57分钟。纯度>99%。HPLC条件：Waters Acquity UPLCBEH C18，2.1x50mm，1.7-μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含有10mM乙酸铵的水；流动相B：90:10乙腈:含有10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：0-100%B，历时3分钟，然后在100%B保持0.75分钟；流速：1.11mL/min。
实施例46
5-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)嘧啶-4-胺
制备46A：4-氨基嘧啶-5-基硼酸
向瓶中添加5-溴嘧啶-4-胺(0.200g，1.149mmol)、双(频哪醇合)二硼烷(bis(pinacolato)diboron)(0.438g，1.724mmol)，和乙酸钾(0.338g，3.45mmol)。将瓶用橡胶隔膜加盖，然后排空并用N2回填。经注射器通过隔膜添加二噁烷(体积：0.120ml)。将反应混合物用N2吹扫，然后添加1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.042g，0.057mmol)。然后用Teflon螺旋阀替代隔膜并将瓶密封。将反应混合物在金属盘式加热模块中在105℃加热。在18小时后，将反应混合物冷却至室温。通过一次性烧结漏斗过滤反应混合物并用EtOAc洗涤滤饼。浓缩滤液，得到棕色固体。粗物质不经进一步纯化就使用。MS(ESI)：m/z=140.0[M+H]+。HPLC峰tr=0.24分钟。HPLC条件：柱:Luna C184.6x30mm3μA:10:90H2O:ACN NH4OAc/B:10:90H2O:ACN NH4OAc；0%-95%B，历时2min；4mL/min流速。
制备46B：4-溴-1-(2,4-二氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑
将装有4A分子筛(200mg，2.030mmol)的瓶火焰干燥，然后冷却至室温。向此瓶添加4-溴-1H-苯并[d]咪唑(0.400g，2.030mmol)、乙酸铜(II)(0.553g，3.05mmol)，和2,4-二氟苯基硼酸(0.962g，6.09mmol)，然后添加CH2Cl2(体积：10.15ml)和三乙胺(0.736ml，5.28mmol)。在室温搅拌非均相绿色反应混合物。在19小时后，通过一次性过滤漏斗过滤反应混合物，并用CH2Cl2洗涤滤饼。浓缩滤液，得到绿色残留物。将粗物质溶解在最少量的CH2Cl2中进行色谱处理。通过硅胶色谱使用ISCO机器纯化粗物质(12g柱，30mL/min，0-45%EtOAc/己烷，历时15min，tr=10.5min)，得到制备46B(7.5mg，0.024mmol，1.195%收率)，为黄色固体。MS(ESI)：m/z=311.0[M+H]+。HPLC峰tr=1.73分钟。HPLC条件：柱:Luna C184.6x30mm3μA:10:90H2O:ACN NH4OAc/B:10:90H2O:ACN NH4OAc；0%-95%B，历时2min；4mL/min流速。
实施例46:
向瓶中添加四(三苯基膦)钯(0)(1.383mg，1.197μmol)、制备46B(7.4mg，0.024mmol)、碳酸钠(10.15mg，0.096mmol)，和制备46A(5.32mg，0.038mmol)。将混合物在N2下在室温搅拌10min，然后相继添加DME(比率：2.0，体积：179μl)、EtOH(比率：1.000，体积：89μl)，和水(比率：1.000，体积：89μl)。将所得混合物在90℃加热过夜。在17小时后，将反应混合物冷却至室温，然后用水淬灭并用EtOAc稀释。分离各层，并用EtOAc(5X)萃取水相。将有机相合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到棕色残留物。将粗物质通过制备性LC/MS用以下条件进行纯化：柱：Waters XBridge C18，19x250mm，5-μm粒子；保护柱：Waters XBridge C18，19x10mm，5-μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：0-100%B，历时25分钟，然后在100%B保持5分钟；流速：20mL/min。将含有希望产物的级份合并并且通过离心蒸发干燥，得到标题化合物(2.1mg，27%)。ESI MS(M+H)+=324.1。HPLC峰tr=1.980分钟。纯度>99%。HPLC条件：Ascentis Express C18，4.6x50mm，2.7-μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含有10mM乙酸铵的水；流动相B：90:10乙腈:含有10mM乙酸铵的水；温度：35℃；梯度：0-100%B，历时4分钟，然后在100%B保持1分钟；流速：4mL/min。
实施例47
5-(1-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)嘧啶-4-胺
制备47A：4-溴-1-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑
将装有4A分子筛(189mg，1.918mmol)的圆底烧瓶火焰干燥，然后冷却至室温。向此瓶添加4-溴-1H-苯并[d]咪唑(0.378g，1.918mmol)、乙酸铜(II)(0.523g，2.88mmol)和4-氟苯基硼酸(0.805g，5.76mmol)，接着添加CH2Cl2(体积：9.59ml)和三乙胺(0.695ml，4.99mmol)。在室温搅拌非均相绿色反应混合物。在19小时后，通过一次性过滤漏斗过滤反应混合物，并用CH2Cl2洗涤滤饼。浓缩滤液，得到绿色残留物。将粗物质溶解在最少量的CH2Cl2中进行色谱处理。通过硅胶色谱使用ISCO机器纯化粗物质(24g柱，35mL/min，0-100%EtOAc/己烷，历时25min，tr=13min)，得到4-溴-1-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑(158mg，0.299mmol，15.56%收率)，为白色固体。LC-MS显示存在副产物。将所述物质再次溶解在最少量的CH2Cl2中(需要几滴MeOH)。通过硅胶色谱使用ISCO机器纯化粗物质(12g柱，30mL/min，0-25%EtOAc/己烷，历时13min，tr=10min)，得到制备47A(158mg，0.299mmol，15.56%收率)，为白色固体。LC-MS显示产物为55%纯度。将混合物通过MPLC(40g柱，36mL/min，30-60%EtOAc/己烷)进一步纯化，得到制备47A，为白色固体(51mg，9.1%)。MS(ESI)：m/z=291.0[M+H]+。HPLC峰tr=1.70分钟为产物。HPLC条件：柱:Luna C184.6x30mm3μA:10:90H2O:ACN NH4OAc/B:10:90H2O:ACN NH4OAc；0%-95%B，历时2min；4mL/min流速。
实施例47:
向瓶中添加四(三苯基膦)钯(0)(5.36mg，4.64μmol)、制备47A(27mg，0.093mmol)、碳酸钠(39.3mg，0.371mmol)，和制备46A(38.7mg，0.278mmol)。将混合物在N2下在室温搅拌10min，然后相继添加DME(比率：2.0，体积：346μl)、EtOH(比率：1.000，体积：173μl)和水(比率：1.000，体积：173μl)。将所得混合物在90℃加热过夜。在16小时后，将反应混合物冷却至室温，然后用水淬灭并用EtOAc稀释。分离各层，并用EtOAc(5X)萃取水相。将有机相合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到棕色残留物。将粗物质通过制备性LC/MS用以下条件进行纯化：柱：Waters XBridge C18，19x250mm，5-μm粒子；保护柱：Waters XBridge C18，19x10mm，5-μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：0-100%B，历时25分钟，然后在100%B保持5分钟；流速：20mL/min。将含有希望产物的级份合并并且通过离心蒸发干燥，得到标题化合物(2.2mg，7.7%)。ESI MS(M+H)+=306.1。HPLC峰tr=1.25分钟。纯度>99%。HPLC条件：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含有10mM乙酸铵的水；流动相B：90:10乙腈:含有10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：0-100%B，历时3分钟，然后在100%B保持0.75分钟；流速：1.11mL/min。
实施例48
4-(1-(6-氟吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)异喹啉
制备48A：4-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)异喹啉
向反应烧瓶添加四(三苯基膦)钯(0)(0.036g，0.031mmol)、4-溴-1H-苯并[d]咪唑·甲酸盐(0.150g，0.617mmol)、碳酸钠(0.327g，3.09mmol)，和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异喹啉(0.165g，0.648mmol)。将混合物在N2下在室温搅拌10min，然后相继添加DME(2.303mL)、EtOH(1.151mL)，和水(1.151mL)。将所得混合物在90℃加热过夜。在24小时后，将反应混合物冷却至室温，然后用水淬灭并用EtOAc稀释。分离各层，并用EtOAc(3X)萃取水相。将有机相合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色残留物。将粗物质溶解在最少量的CH2Cl2中进行色谱处理。通过硅胶色谱使用ISCO机器纯化粗物质(24g柱，35mL/min，0-20%MeOH/CH2Cl2，历时25min，tr=18min)，得到制备48A(0.133g，0.542mmol，88%收率)，为白色泡沫状物。ESI MS(M+H)+=246.2。HPLC峰tr=0.832分钟。纯度>99%。HPLC条件：YMC S5ODS柱，4.6x50mm。4min梯度(0-100%B)，4mL/min，40℃220nm，溶剂A：0.2%H3PO4/10%MeOH-90%H2O，溶剂B：0.2%H3PO4/90%MeOH-10%H2O。
实施例48:
向瓶中添加制备48A(26mg，0.106mmol)和碳酸铯(72.5mg，0.223mmol)。在N2下向此混合物添加在DMF(212μL)中的2,6-二氟吡啶(24.40mg，0.212mmol)。快速密封反应瓶并搅拌内容物，同时在金属盘式加热模块中在110℃加热。在14小时后，将反应混合物冷却至室温。通过一次性烧结漏斗过滤非均相混合物并用CH2Cl2(10mL)洗涤滤饼。浓缩滤液，得到残留物。将粗物质通过制备性LC/MS用以下条件进行纯化：柱：Waters XBridge C18，19x250mm，5-μm粒子；保护柱：Waters XBridge C18，19x10mm，5-μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：15-50%B，历时30分钟，然后在100%B保持15分钟；流速：20mL/min。将含有希望产物的级份合并并且通过离心蒸发干燥，得到标题化合物(12mg，34%)。ESI MS(M+H)+=341.2。HPLC峰tr=2.310分钟。纯度>99%。HPLC条件：柱：Mac-mod Halo C18，4.6x50mm，2.7-μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含有10mM乙酸铵的水；流动相B：90:10乙腈:含有10mM乙酸铵的水；温度：45℃；梯度：0-100%B，历时4分钟，然后在100%B保持1分钟；流速：4mL/min。
实施例49
4-(1-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)异喹啉
向瓶中添加制备48A(26mg，0.106mmol)和碳酸铯(72.5mg，0.223mmol)。在N2下向此混合物添加在DMF(212μL)中的2-氟吡啶(18.25μL，0.212mmol)。快速密封反应瓶并搅拌内容物，同时在金属盘式加热模块中在110℃加热。在14小时后，将反应混合物冷却至室温。通过一次性烧结漏斗过滤非均相混合物，并用CH2Cl2(10mL)洗涤滤饼。浓缩滤液，得到残留物。将粗物质通过制备性LC/MS用以下条件进行纯化：柱：Waters XBridgeC18，19x250mm，5-μm粒子；保护柱：Waters XBridge C18，19x10mm，5-μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：15-100%B，历时25分钟，然后在100%B保持5分钟；流速：20mL/min。将含有希望产物的级份合并并且通过离心蒸发干燥，得到标题化合物(20mg，60%)。ESI MS(M+H)+=323.2。HPLC峰tr=2.172分钟。纯度>99%。HPLC条件：柱：Mac-mod Halo C18，4.6x50mm，2.7-μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含有10mM乙酸铵的水；流动相B：90:10乙腈:含有10mM乙酸铵的水；温度：45℃；梯度：0-100%B，历时4分钟，然后在100%B保持1分钟；流速：4mL/min。
实施例50
7-(4-甲基吡啶-3-基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
制备50A：7-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将7-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(1.6g，10.42mmol)和亚磷酸(0.427g，5.21mmol)在氢碘酸(33.3mL，208.4mmol)中的悬浮液在55℃加热18小时，然后在70℃加热2小时。然后将反应混合物冷却至室温并过滤。将收集的黄色固体用大量冰冷水洗涤，然后在高真空下干燥，得到制备50A(1.96g，8mmol，77%收率)，为淡黄色固体。ESI MS(M+H)+=246.06。HPLC峰tr=1.912分钟。HPLC条件：
柱，2.0x50mm.4min.梯度(0-100%B)，0.8mL/min.，40℃254nm；溶剂A：0.1%TFA/10%MeOH-90%H2O；溶剂B：0.1%TFA/90%MeOH-10%H2O。
制备50B：7-碘-3(2,2,2-三氟乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
向制备50A(0.75g，3.06mmol)在DMSO(21.86mL)中的溶液添加碳酸铯(2.493g，7.65mmol)，接着添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(0.463mL，3.21mmol)。在室温搅拌反应混合物16小时后，将反应混合物用水淬灭并用EtOAc稀释。分离各层，并用EtOAc(3X)萃取水层。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到淡黄色油状物。将粗物质溶解在最少量的CH2Cl2中并色谱处理。通过硅胶色谱使用
机器(洗脱剂30%EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到制备50B，为白色固体(0.621g，1.899mmol，62%收率)。ESI MS(M+H)+=327.97。HPLC峰tr=3.071分钟。HPLC条件：柱，2.0x50mm.4min.梯度(0-100%B)，0.8mL/min.，40℃220nm；溶剂A：0.1%TFA/10%MeOH-90%H2O；溶剂B：0.1%TFA/90%MeOH-10%H2O。
实施例50:
在氮气气氛下，向压力瓶添加二氯[1,1′二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(0.05g，0.061mmol)、制备50B(0.4g，1.223mmol)、磷酸三钾(0.779g，3.67mmol)和4-甲基吡啶-3-基硼酸(0.251g，1.835mmol)的混合物。向此混合物添加1,4-二噁烷(4.7mL)和水(1.835mL)，并所得混合物脱气2min，然后在油浴中在85℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温并过滤。用大量MeOH洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液。将粗物质吸收在MeOH中并通过制备性HPLC使用
柱纯化，用含有0.1%TFA的含水MeOH洗脱，梯度25-95%，梯度时间14min。浓缩适当的级份，提供实施例50，为TFA盐。将盐吸附在1g MCX柱上，接着用氨在甲醇(30mL)中的2M溶液洗脱。在减压下蒸发溶剂，提供标题化合物(0.133g，36.8%收率)，为游离碱。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm8.95(1H，s)，8.85(1H，d，J=6.02Hz)，8.68(1H，d，J=5.02Hz)，8.64(1H，s)，8.15(1H，d，J=6.27Hz)，7.54(1H，d，J=5.02Hz)，5.29(2H，q，J=9.03Hz)，2.60(3H，s)。ESI MS(M+H)+=293.13。HPLC峰tr=2.015分钟。纯度=99%；HPLC条件：
柱，2.0x50mm.4min.梯度(0-100%B)，0.8mL/min.，40℃220nm；溶剂A：0.1%TFA/10%MeOH-90%H2O；溶剂B：0.1%TFA/90%MeOH-10%H2O。
生物学测定
本发明化合物的药理学性质可通过多种生物学测定来确定。已经就本发明化合物和/或其盐进行了以下示例性生物学测定。
CYP17总SPA测定
所述测定在U型底的384-孔Opti板中进行。最终测定体积为15μl，通过在测定缓冲液(50mM磷酸钾pH7.2，10%甘油)中加入7.5μl微粒体(从用CYP17稳定转染的均质化HEK2细胞制备成的高速沉淀物)、底物(3H-孕烯醇酮和NADPH)和测试化合物制备而成。将微粒体和底物在含有化合物的孔中混合来启动反应。将反应混合物在室温孵育45分钟，然后向每孔加入7.5μl的0.2N HCl来终止反应。孵育10分钟后，向终止反应混合物中加入抗-DHEA包衣的SPA珠。将板密封，并在4℃振荡孵育过夜。使珠在板上沉降1小时，采用
(Perkin-Elmer)板读数器对板进行读数。
通过与无酶对照反应物的100%抑制和仅媒介物反应物的0%抑制进行比较，计算抑制作用的数据。测定中的试剂的最终浓度为NADPH，2mM；3H-孕烯醇酮，1uM；微粒体，1.25ug/ml；0.5%Triton X-100和DMSO中的抗-DHEA-SPA珠(0.125mg/孔)，0.05%。生成剂量响应曲线，用于确定50%酶活性抑制所需的浓度(IC50)。化合物溶解在10mM的二甲基亚砜(DMSO)中，并对其11个浓度进行评价，每个一式两份。IC50值通过非线性回归分析得出。
下面的表3列出了在上文的CYP17总SPA测定中所测量的本发明的以下实施例的IC50值。通过以下实施例作为例证，本发明化合物显示人CYP17SPA的IC50值小于1μM。
表3：人CYP17抑制作用
| 实施例 | SPA IC50(nM) |
| 2 | 5.8 |
| 4 | 37 |
| 6 | 250 |
| 9 | 40 |
| 14 | 11 |
| 15 | 758 |
| 29 | 656 |
| 30 | 405 |
| 31 | 12 |
| 35 | 330 |
| 37 | 396 |
| 39 | 361 |
| 实施例 | SPA IC50(nM) |
| 44 | 674 |
| 45 | 135 |
| 46 | 797 |
CYP17裂解酶测定
人CYP17在HEK293细胞中表达，进行微粒体制备，随后用作裂解酶测定的酶源。该反应包括200nM[3H]-羟基孕烯醇酮(ARC)、200nM17-羟基孕烯醇酮(Sigma)、2mM NADPH(Calbiochem)以及CYP17-HEK293微粒体，其在DMSO或测试化合物存在下室温孵育20分钟。将化合物溶解在DMSO中，并连续稀释。通过加入0.2N HCl停止反应，使用抗小鼠YSi SPA珠(GE)缀合的抗-DHEA单克隆抗体(Abcam)捕获产物。通过Packard Top Count确定的信号强度用于计算出抑制百分数和IC50值。
Cyp17羟化酶测定
转化大肠杆菌以表达活性人CYP17，由转化的大肠杆菌制备的膜用作酶源。反应在50uL最终体积的溶液中进行，其中含有200nM hCYP17膜、25μM孕烯醇酮(Sigma)、7mM NADPH(Calbiochem)、1μM细胞色素P450还原酶(Invitrogen)和pH值7.3的50mM磷酸钠缓冲液。通过连续稀释测定缓冲液至0.2%DMSO的终浓度，测定溶于100%DMSO中的化合物的IC50。反应混合物在37℃孵育120分钟，向乙腈中加入200μL的0.02N HCl停止反应。然后将样品以750000g旋转，并将200μL的上清液转移到干净的试管中用于测定。反应产物17-α孕烯醇酮采用LC/MS进行测定。
基于Cyp17HEK293细胞的测定
用人Cyp17稳定转染HEK293细胞，并且通过LC/MS分析单个克隆的Cyp17酶活性。选择显示出强大活性的单克隆并且扩增。将细胞接种到96孔板中，将溶于DMSO的化合物的连续稀释液加入所述细胞。培养4小时后，加入200μl含有作为示踪剂的0.5μM孕烯醇酮的乙腈对反应混合物进行中和。将板以2K旋转15分钟，将上清液转移至经硅化处理的96孔板。通过LC/MS测定反应的终产物DHEA。
Cyno PK/PD第1天研究方案
动物：涉及动物及其护理的所有程序均是在符合Bristol-Myers Squibb的动物护理和使用委员会(Institutional Animal Care and Use Committee)的指导下进行的。完全发育成熟的雄性短尾猴(>4岁；5-6kg)来自圈养群体(in-house colony)。使用的所有猴子长期植入股静脉接入端口。在口服研究中，所有动物在给药前均需禁食过夜，给药4小时后进行喂养。所有动物均可自由获得水，且在整个研究过程中都是有意识的。
药物：为了在短尾猴体内进行所有的口服药物代谢动力学研究，测试化合物在聚乙二醇(PEG400)：水(80:20，v:v)中按1-5mg/mL的浓度配制。
药物治疗：通过口服管饲法给予短尾猴测试化合物。
取样：口服给药15、30和45分钟以及1、2、4、6、8、12、24、30和48小时后，从股动脉口采集血液样本。将所有血液样本采集到含肝素钠的注射器中。立即进行离心(14,000rpm，10分钟，4℃)分离血浆成分，用干冰冷冻，并储存于-20℃直至分析样本。
测试化合物的分析：将血浆样本解冻，并且用两体积的包含内标的乙腈处理。离心除去沉淀的蛋白后，通过LC/MS/MS分析等分部分上清液。
类固醇分析。将血浆样本解冻，并且按以下试剂盒的包装说明书指示进行测定：Coat-A-Count总睾酮固相RIA试剂盒、Coat-A-Count总孕酮固相RIA试剂盒和Coat-A-Count总皮质醇固相RIA试剂盒(Diagnostic ProductCorp，Siemens Healthcare Diagnostics，Deerfield，IL)。
图1示出在NHP短尾猴中用实施例31进行的1天的PK/PD研究的结果。将实施例31以1mL/kg猴的体积配制在80%PEG-400/水中并以2mg/kg口服给药。然后将制剂在时间=0小时口服给药，并历时24小时取血样，以监测药物暴露和睾酮水平。如图1中所示，与CYP17分解酶抑制剂一致，在单次口服给药实施例31后，睾酮水平降至～15ng/dL。
Claims (10)
1.式(I)化合物或其药用盐，
其中：
Z为CH或者N；
W为CR3或者N；
R1为：
(i)取代有0-4个Ra的C1-6烷基；
(ii)取代有0-4个Ra的C3-6环烷基；
(iii)-S(O)2(C1-4烷基)、-S(O)2(氟代C1-4烷基)，或者-C(O)(C1-6烷基)；
(iv)取代有0-6个Rb的芳基；
(v)取代有0-6个Rc的杂环基；或者
(vi)取代有0-6个Rc的杂芳基；
R2为：
(i)H、卤素、-CN、-ORd、-NReRe，或者-C(O)ORf；
(ii)取代有0-4个Ra的C1-6烷基；
(iii)取代有0-4个Ra的C3-6环烷基；
(iv)取代有0-6个Rb的芳基；
(v)取代有0-6个Rc的杂环基；或者
(vi)取代有0-6个Rc的杂芳基；
R3为：
(i)H、卤素、-CN、-ORd、-NReRe，或者-C(O)ORf；
(ii)取代有0-4个Ra的C1-6烷基；或者
(iii)取代有0-4个Ra的C3-6环烷基；
或者R2和R3可组合起来形成：
(i)取代有0-2个Ra的5元至6元的芳基稠合基团；或者
(ii)包含一个杂原子的5元至6元的杂芳基稠合基团，其中所述杂芳基稠合基团取代有0-2个Ra；
每个Ra独立地为卤素、-OH、-CN、C3-6环烷基、C1-2氟代烷基、C1-6烷氧基、氟代C1-2烷基、-NRfRf、取代有0-5个Rb的苯基、取代有0-4个Rb的苯氧基、取代有0-4个Rc的杂环基，和/或取代有0-4个Rb的杂芳基；
每个Rb独立地为卤素、-OH、-CN、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-2氟代烷基、C1-6烷氧基、C1-4氟代烷氧基、-NRfRf、-C(O)OH、-S(O)2(C1-4烷基)、-S(O)2NRfRf，和/或取代有0-4个Rc的杂环基；
每个Rc独立地为卤素、-CN、-OH、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-2氟代烷基、C1-6烷氧基、C1-4氟代烷氧基、-NRfRf、氮杂环丁烷基，和/或吡咯烷基，或者与相同原子连接的两个Rc可形成=O；
每个Rd为：
(i)取代有0-4个Ra的C1-4烷基；
(ii)取代有0-4个Ra的C3-6环烷基；
(iii)取代有0-6个Rb的芳基；
(iv)取代有0-6个Rc的杂环基；和/或
(v)取代有0-6个Rc的杂芳基；
每个Re独立地为：
(i)H；
(ii)取代有0-4个Ra的C1-4烷基；和/或
(iii)取代有0-4个Ra的C3-6环烷基；
或者与相同氮原子连接的两个Re可形成5-6元杂环基环，所述5-6元杂环基环具有一个额外的杂原子，并取代有0-2个独立选自以下的取代基：-CN、-OH，和/或C1-4烷基；
以及每个Rf独立地为H、C1-6烷基、C3-6环烷基、氟代C1-4烷基，和/或芳基。
2.权利要求1的化合物或其药用盐，其中：
R1为：
(i)取代有0-4个Ra的C1-4烷基；
(ii)取代有0-2个Ra的C3-6环烷基；
(iii)-S(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2(C1-2氟代烷基)，或者-C(O)(C1-4烷基)；
(iv)取代有0-4个Rb的苯基或者萘基；或者
(v)取代有0-4个Rc的包含至少氮杂原子的1个环或者2个环的杂芳基；
R2为：
(i)H、F、Cl、-ORd、-NHRe，或者-C(O)O(C1-4烷基)；
(ii)取代有0-4个Ra的C1-4烷基；或者
(iii)C3-6环烷基；
R3为：
(i)H、F、Cl、-CN、-ORd、-NHRe、-C(O)O(C1-4烷基)；或者
(ii)取代有0-4个Ra的C1-4烷基；
或者R2和R3可组合起来形成：
(i)取代有0-1个Ra的5元至6元的芳基稠合基团；或者
(ii)包含一个杂原子的5元至6元的杂芳基稠合基团，其中所述杂芳基稠合基团取代有0-1个Ra；
每个Ra独立地为F、Cl、-OH、-CN、C3-6环烷基、C1-2氟代烷基、氟代C1-2烷基，和/或取代有0-4个Rb的苯基；
每个Rb独立地为F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-2氟代烷基、C1-2烷氧基、氟代C1-2烷基、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-C(O)OH、-S(O)2(C1-4烷基)，和/或-S(O)2NRfRf；
每个Rc独立地为F、Cl、Br、-CN、-OH、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-2氟代烷基、C1-2烷氧基、氟代C1-2烷基、-NH2、-NH(CH3)，和/或-N(CH3)2；
Rd为取代有0-4个Ra的C1-4烷基；以及
每个Re独立地为H和/或取代有0-4个Ra的C1-4烷基。
3.权利要求2的化合物或其药用盐，其中：
R1为：
(i)取代有0-3个Ra的C1-4烷基；
(ii)C3-6环烷基；
(iii)-S(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2(C1-2氟代烷基)，或者-C(O)(C1-4烷基)；
(iv)取代有0-4个Rb的苯基；或者
(v)取代有0-3个Rc的以下基团：噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并噻唑基，或者异喹啉基；
R2为：
(i)H、Cl、C1-2烷氧基、-NHRe，或者-C(O)OCH3；或者
(ii)-CH3、-CF3、-CH2OH、-CHCl2，或者-CH2CN；
R3为H；
或者R2和R3可组合起来形成6元芳基稠合基团；
每个Ra独立地为F、-OH、-CN、-CF3，和/或取代有0-2个Rb的苯基；
每个Rb独立地为F、Cl、Br、-CN、C1-3烷基、-CF3、C1-2烷氧基、-OCF3、-C(O)OH，和/或-S(O)2NH2；
每个Rc独立地为F、Cl、Br、-CN、-OH、C1-3烷基、-CF3，和/或C1-2烷氧基；以及
Re为H或者C1-2氟代烷基。
4.权利要求3的化合物或其药用盐，其中：
R1为：
(i)-CH2CN，或者-CH2CH2F、-CH2CF3，或者-CH2(苯基)；
(ii)环丙基；
(iii)-S(O)2(CH2CH3)或者-C(O)CH(CH3)2；或者
(iv)取代有0-2个取代基的以下基团：苯基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基，或者吡嗪基，所述取代基独立选自F、Cl、-CN、-CH3、-CF3，和/或-OCH3；或者
(v)苯并噻唑基或者异喹啉基；以及
R2为Cl、-CH3、-CH2OH、C1-2烷氧基，或者-NH2；
R3为H；
或者R2和R3可组合起来形成6元芳基稠合基团。
5.权利要求4的化合物或其药用盐，其中：W为CH。
6.权利要求4的化合物或其药用盐，其中：W为N。
7.权利要求1的化合物或其药用盐，其中所述化合物选自
4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑(1)；
4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(2)；
4-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)噻唑(3)；
4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(吡嗪-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(4)；
2-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)噻唑(5)；
4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(哒嗪-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(6)；
2-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯甲腈(7)；
4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(嘧啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑(8)；
4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(9)；
4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(10)；
4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(11)；
1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(12)；
1-(5-氟吡啶-2-基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(13)；
1-(6-氟吡啶-2-基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(14)；
1-(3,5-二氟吡啶-2-基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(15)；
1-(4-氟苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(16)；
4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(17)；
1-(6-氯吡啶-2-基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(18)；
2-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-3-甲腈(19)；
2-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)喹啉(20)；
2-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯并[d]噻唑(21)；
1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(22)；
1-(3-氯吡啶-2-基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(23)；
1-(5-氟吡啶-3-基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(24)；
1-(3-氟吡啶-2-基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(25)；
4-甲基-2-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)噻唑(26)；
4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(27)；
5-甲基-2-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)噻唑(28)；
4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(嘧啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(29)；
4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(30)；
4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑(31)；
1-苄基-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(32)；
1-(乙基磺酰基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(33)；
2-甲基-1-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙烷-1-酮(34)；
2-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙腈(35)；
1-(2-氟乙基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(36)；
1-环丙基-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(37)；
(3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)吡啶-4-基)甲醇(38)；
4-(4-氯吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑(39)；
4-(4-氯吡啶-3-基)-1-(乙基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑(40)；
4-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑(41)；
1-(乙基磺酰基)-4-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(42)；
4-(4-甲基嘧啶-5-基)-1-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(43)；
5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)嘧啶-4-胺(44)；
4-(4-乙氧基嘧啶-5-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑(45)；
5-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)嘧啶-4-胺(46)；
5-(1-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)嘧啶-4-胺(47)；
4-(1-(6-氟吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)异喹啉(48)；
4-(1-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)异喹啉(49)；和
7-(4-甲基吡啶-3-基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(50)。
8.药物组合物，其包含药用载体和权利要求1-7中的任一项的化合物或其药用盐。
9.权利要求1-7中的任一项的化合物或其药用盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
10.权利要求1-7中的任一项的化合物或其药用盐，其用于治疗癌症的疗法中。
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