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CN103209979A - 治疗剂976 - Google Patents

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CN103209979A
CN103209979A CN2011800423636A CN201180042363A CN103209979A CN 103209979 A CN103209979 A CN 103209979A CN 2011800423636 A CN2011800423636 A CN 2011800423636A CN 201180042363 A CN201180042363 A CN 201180042363A CN 103209979 A CN103209979 A CN 103209979A
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L.A.M.约翰逊
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B.C.I.勒夫贝格
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Abstract

本文披露了如本文所描述的式I的氮杂环丁烷基化合物、

Description

治疗剂976
发明领域
本发明涉及式I的某些取代的(3-(4-(氨基甲基)苯氧基或苯基硫代)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮化合物，涉及制备这些化合物的方法，涉及它们在治疗与黑色素聚集激素相关的疾病或病况，例如肥胖、与肥胖相关的病况、焦虑和抑郁中的用途，并且涉及包含它们的药物组合物。
发明背景
据认为黑色素聚集激素（MCH）的作用涉及到焦虑、抑郁、肥胖和与肥胖相关的病症。已经发现MCH是进食行为和能量平衡的主要调节者并且是353-氨基酸孤独G-蛋白-偶联-受体（GPCR）——称为SLC-1（也称为GPR24）——的天然配体。SLC-1与促生长素抑制素受体是顺序地同源性的，并且经常被称为“黑色素聚集激素受体”（MCH受体类型1、MCH1受体或MCHR1）。
在缺乏MCH1受体的小鼠中，不存在对MCH的增加的摄食应答，并且观察到消瘦显型，表明这种受体负责调节MCH的摄食作用。还已经显示，MCH受体拮抗剂阻断MCH的摄食作用，并且减轻饮食诱导的肥胖小鼠的体重&肥胖症。MCH1受体的分配和序列的保存表明人和啮齿类中这一受体的相似作用。因此，已经提出MCH受体拮抗剂作为对肥胖和以过分地进食和体重为特征的其它病症的治疗。
出现的证据也表明MCHR1在调节情绪和压力中起作用。在中枢神经系统内，MCHR1mRNA和蛋白分配在不同的下丘脑核与边缘结构中，下丘脑核例如室旁核（PVN）和伏核壳（nucleus accumbensshell）；边缘结构包括例如，海马、隔膜、扁桃体、蓝斑以及背缝神经核，据认为其全部牵涉到情绪和压力的调节中。
已经报导将MCH引入内侧视前区会诱发焦虑，但是也已经报导了MCH注射的相反的抗焦虑状效果。将MCH注射进入伏核壳（其中MCHR1是富含的）降低大鼠强迫游泳试验中的活动性，表明令其抑郁的效果。还已经报导MCHR1拮抗剂显示啮齿动物试验中抗抑郁和抗焦虑类效果，表明MCHR1在抑郁和焦虑中的作用。
因此，认为MCH拮抗剂可能为无数人提供益处，可能减轻焦虑和抑郁并且用于治疗肥胖和与肥胖相关的病况。
具有双环中心核的MCH受体拮抗剂披露在WO2006/066173（苯并噻唑核或苯并恶唑中心核）和US2005/0222161（苯并咪唑核）中。
我们的共同未决申请WO2010/0125390披露了式I化合物
Figure BDA00002874584800021
或其药学上可接受的盐，其中
R1表示H、氟、氯、溴、氰基、由一个或更多个氟任选地取代的C1-3烷基，或由一个或更多个氟任选地取代的C1-2烷氧基；
A表示O或S；
R2和R3独立地表示H、氟、氯、溴、由一个或更多个氟代任选地取代的C1-4烷基，或由一个或更多个氟任选地取代的C1-4烷氧基；条件是R2和R3不位于相互的间位；
R4和R5独立地表示H或C1-4烷基；并且
X和Y独立地表示O或CH2，条件是X与Y不同；以及这些化合物在治疗与黑色素聚集激素相关的疾病或病况，例如肥胖、与肥胖相关的病况、焦虑和抑郁中的用途。
发明概述
本发明提供为MCH受体拮抗剂并且因此可能用于治疗焦虑、抑郁、肥胖和与肥胖相关的病况的化合物。
发明详述
本发明提供式I的化合物
Figure BDA00002874584800031
或其药学上可接受的盐，其中
R1表示H、氟、氯、溴、氰基、由一个或更多个氟任选地取代的C1-4烷基、由一个或更多个氟代任选地取代的C1-2烷氧基或由一个或更多个氟任选地取代的C1-3烷基硫代基；
R2表示H或氟；
R4表示式-NRaRb的基团，其中
a）Ra和Rb独立地表示：1）H2）由一个或更多个以下基团任选地取代的C1-4烷基：氟、羟基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基，其中C3-6环烷基由一个或更多个以下基团任选地取代：羟基、C1-4烷氧基或氟3）由一个或更多个以下基团任选地取代的C3-6环烷基：羟基、C1-4烷氧基或氟4）其中亚烷基链由一个或多个C1-4烷基任选地取代的C1-4烷氧基C2-4亚烷基或5）Ra表示H、C1-4烷基或C3-6环烷基并且Rb表示基团-L-R8，其中L表示键或由一个或多个C1-4烷基任选地取代的C1-4亚烷基链和R8表示碳连接的包含选自氧和氮的1或2个杂原子的4-7元饱和的单环杂环，该杂环由一个或多个以下基团任选地取代：羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷酰基；或
b）Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起表示饱和的4至7元单环杂环，任选地包含附加的氧、硫、SO或SO2，条件是这个附加原子或基团通常通过至少两个碳原子与氮原子隔开并且其中该环由一个或更多个以下基团任选地取代：氟、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C3-6环烷基或由羟基或C1-4烷氧基或一个或更多个氟任选地取代的C1-4烷基，条件是通过杂原子与环连接的取代基不位于与任何环杂原子相邻的碳原子处；或
c）Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起表示包含附加的氮的饱和的4至7元单环杂环，该杂环在附加的氮原子处由以下基团任选地取代：C1-4烷酰基、苯甲酰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基磺酰基、氨基甲酰基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、N,N-二C1-4烷基氨基甲酰基或C1-4烷基；
R5表示H或由一个或更多个氟或以下基团中的一个任选地取代的C1-3烷基：羟基或C1-4烷氧基；
R6和R7独立地表示H、氟、氯、溴、由一个或更多个氟任选地取代的C1-4烷基、由一个或更多个氟任选地取代的C1-4烷氧基；条件是R6和R7不位于相互的间位；以及
A表示O或S。
应当理解，为了清晰与携带R4和R5的碳原子连接的氢从式I中省略。还应当理解术语“饱和的4至7元单环杂环”不包括螺环化合物。
在式I的化合物的具体的基团中，A表示O。
在式I的化合物的具体的基团中，A表示S。
在式I的化合物的具体的基团中，R4表示式-NRaRb的基团，其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起表示饱和的4至6元单环杂环，任选地包含附加的氧、硫、SO或SO2，条件是这种附加的原子或基团总是被至少两个碳原子隔开并且其中该环由一个或更多个以下基团任选地取代：氟、羟基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基，或由羟基、C1-4烷氧基或一个或更多个氟任选地取代的C1-4烷基，条件是通过杂原子与环连接的取代基不位于与任何环杂原子相邻的碳原子处。
在式I的化合物的具体的基团中，R4表示式-NRaRb的基团，其中Ra表示H并且Rb表示：1）由一个或更多个以下基团任选地取代的C1-4烷基：氟、羟基、C1-4烷氧基，或C3-6环烷基，其中C3-6环烷基由一个或更多个以下基团任选地取代：羟基、C1-4烷氧基或氟2）由一个或更多个以下基团任选地取代的C3-6环烷基：羟基、C1-4烷氧基或氟3）C1-4烷氧基C2-4亚烷基，其中亚烷基链由一个或更多个C1-4烷基任选地取代，或4）Ra表示H、C1-4烷基或C3-6环烷基，以及Rb表示-L-R8，其中L表示键或由一个或更多个C1-4烷基任选地取代的C1-4亚烷基链并且R8表示包含选自氧和氮的1或2个杂原子的碳连接的4-7元饱和的单环杂环，该杂环由一个或多个以下基团任选地取代：羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷酰基。
在另一方面，本发明提供式II表示的式I的化合物
Figure BDA00002874584800051
或其药学上可接受的盐，其中
R1表示H、氟、氯、溴、由一个或更多个氟任选地取代的C1-4烷基或由一个或多个氟代任选地取代的C1-2烷氧基；
R2表示H或氟；
Ra和Rb独立地表示：
a）Ra和Rb独立地表示：1）H，2）由一个或多个以下基团任选地取代的C1-4烷基：氟、羟基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基，其中C3-6环烷基由一个或更多个以下基团任选地取代：羟基或C1-4烷氧基或一个或更多个氟3）由一个或更多个以下基团任选地取代的C3-6环烷基：羟基、C1-4烷氧基或氟4）其中亚烷基链由一个或更多个C1-4烷基任选地取代的C1-4烷氧基C2-4亚烷基，或5）Ra表示H、C1-4烷基或C3-6环烷基，以及Rb表示基团-L-R8，其中L表示键或由一个或更多个C1-4烷基任选地取代的C1-4亚烷基链，以及R8表示包含选自氧和氮的1或2个杂原子的碳连接的4-7元饱和的单环杂环，其由一个或多个以下基团任选地取代：羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷酰基；或
b）Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起表示
1）由一个或多个以下基团任选地取代的吡咯烷环（pyrrolidinoring）：氟、C1-4烷氧基、羟基或由羟基任选地取代的C1-4烷基，条件是通过杂原子与环连接的取代基不位于与氮原子相邻的碳原子处；或
2）吗啉环(morpholino ring)；或
3）在附加氮原子处由C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基或C1-4烷基任选地取代的哌嗪环(piperazino ring)；或
4）由一个或多个以下基团任选地取代的氮杂环丁烷环(azetidinoring)：氟、羟基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基或由羟基、C1-4烷氧基或一个或更多个氟代任选地取代的C1-4烷基，条件是通过杂原子与环连接的取代基不位于与任何环杂原子相邻的碳原子处；或
5）由一个或更多个以下基团任选地取代的哌啶环(piperdino)：氟、羟基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基，和由羟基、C1-4烷氧基或一个或更多个氟任选地取代的C1-4烷基；
R6和R7独立地表示H、氟、氯、C1-4烷基或C1-4烷氧基，条件是R6和R7不位于相互的间位。
在另一方面，本发明提供由式IIA表示的式I的化合物
Figure BDA00002874584800061
或其药学上可接受的盐，其中
R1表示H、氟、氯、溴、由一个或更多个氟任选地取代的C1-4烷基或由一个或更多个氟任选地取代的C1-2烷氧基；
Ra和Rb独立地表示
a）H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基C2-4亚烷基，其中亚烷基链由一个或更多个C1-4烷基任选地取代，或Ra和Rb独立地表示基团-L-R8，其中L表示键或由一个或多个C1-2烷基任选地取代的C1-4亚烷基链，以及R8表示四氢呋喃基或四氢吡喃基，其每个由一个或更多个以下基团任选地取代：羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷酰基；或
b）Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起表示
1）由一个或更多个以下基团任选地取代的吡咯烷环：C1-4烷氧基、羟基或由羟基任选地取代的C1-4烷基，条件是通过杂原子与环连接的取代基不位于与氮原子相邻的碳原子处，
2）吗啉环或
3）在附加的氮原子处由C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基或C1-4烷基任选地取代的哌嗪环；或
4）由一个或更多个以下基团任选地取代的氮杂环丁烷环：羟基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基，或由羟基或C1-4烷氧基任选地取代的C1-4烷基，条件是通过杂原子与环连接的取代基不位于与任何环杂原子相邻的碳原子处；或
5）由一个或多个以下基团任选地取代的哌啶环：氟、羟基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基或由羟基或C1-4烷氧基或一个或更多个氟任选地取代的C1-4烷基；
R6和R7独立地表示H、氟、氯、C1-4烷基或C1-4烷氧基，条件是R6和R7不位于相互的间位。
R6和R7独立地表示H、氯、氟、C1-4烷基或C1-4烷氧基，条件是R6和R7不位于相互的间位。
在进一步实施方式中，本发明提供式III的化合物
Figure BDA00002874584800081
或其药学上可接受的盐
其中R1表示H或甲氧基；
Ra和Rb独立地表示H或甲基，条件是Ra和Rb中至少一个表示甲基；以及
R6和R7独立地表示H或甲基，条件是R6和R7中至少一个表示甲基。
在进一步实施方式中，本发明提供式IIIA的化合物
Figure BDA00002874584800082
或其药学上可接受的盐
其中R1表示H或甲氧基；
其中R2表示H或氟代；
R6和R7独立地表示H、氯或甲基，条件是R6和R7中至少一个表示H；
R3a表示H、氟、羟基或由羟基或一个或更多个氟任选地取代的C1-4烷基；以及
R3b表示H或由羟基任选地取代的C1-4烷基。
在进一步实施方式中，本发明提供式IIIB的化合物
Figure BDA00002874584800091
或其药学上可接受的盐
其中R1表示H或甲氧基；
R2表示H或氟；
R6和R7独立地表示H或甲基，条件是R6和R7中仅一个表示甲基；
R9表示H、氟、羟基或由羟基或一个或更多个氟任选地取代的C1-4烷基；以及
R10表示H或由羟基任选地取代的C1-4烷基。
在进一步实施方式中，本发明提供式IIIC的化合物
Figure BDA00002874584800092
或其药学上可接受的盐
其中R1表示H或甲氧基；
R6和R7独立地表示H或甲基，条件是R6和R7中仅一个表示甲基；
R9表示H、氟、羟基或由羟基或一个或更多个氟任选地取代的C1-4烷基；以及
R10表示H或由羟基任选地取代的C1-4烷基。
每个可变基团的优选值如下。若适合，这些值可以用于前文或后文界定的任何值、定义、权利要求、方面或实施方式。具体地，每个可以被用作对式（I）（包括式II、IIA、III、IIIA、IIIB和IIIC）的最广泛的界定的个体限制。而且，每个以下值可以用于结合一个或更多个其它以下值以限制最广泛的界定，或式(I)（包括式II、IIA、III、IIIA、IIIB和IIIC）的任何下位-界定。
1）R1表示H、氯、氟、甲氧基、甲基、氰基、三氟代甲基、二氟代甲氧基、三氟代甲氧基或甲基硫代。
2）R1表示H或甲氧基。
3）R2表示H。
4）R4表示如前面所描述的任选地取代的氮杂环丁烷基（azetidino）。
5）R4表示如前面所描述的任选地取代的吡咯烷基（pyrrolidino）。
6）R4表示如前面所描述的任选地取代的哌啶基（piperidino）。
7）R4表示如前面所描述的任选地取代的吗啉基（morpholino）。
8）R4表示如前面所描述的任选地取代的哌嗪基（piperazino）。
9）R4表示二(C1-4烷基氨基）基团。
10）R4表示单(C1-4烷基）氨基基团。
11）R4表示吡咯烷基、吗啉基、4-甲基哌嗪-1-基、3-甲氧基吡咯烷基、3-羟基吡咯烷基、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-甲基磺酰基哌嗪-1-基、二甲基氨基、甲基氨基、3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基、3-羟基甲基氮杂环丁烷-1-基、3-环丙基-3-羟基氮杂环丁烷-1-基、3-羟基氮杂环丁烷-1-基、2-甲氧基乙基(甲基)氨基、甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基、甲基((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基、环丙基氨基、3-(二氟代甲基)氮杂环丁烷-1-基、4-(羟基甲基)-4-甲基哌啶-1-基、3-乙基-3-羟基氮杂环丁烷-1-基、3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基；4-氟代-4-(羟基甲基)哌啶-1-基、3-(羟基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基、4-羟基氮杂环庚烷-1-基、4-羟基-4-甲基氮杂环庚烷-1-基或4-(羟基甲基)哌啶-1-基。
12）R4表示吡咯烷基、吗啉基、4-甲基哌嗪-1-基、3-甲氧基吡咯烷基、3-羟基吡咯烷基、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-甲基磺酰基哌嗪-1-基、二甲基氨基、甲基氨基、3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基、3-羟基甲基氮杂环丁烷-1-基、3-环丙基-3-羟基氮杂环丁烷-1-基、3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基、3-羟基氮杂环丁烷-1-基、2-甲氧基乙基(甲基)氨基、甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基、甲基((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基、环丙基氨基、3-(二氟代甲基)氮杂环丁烷-1-基、4-(羟基甲基)-4-甲基哌啶-1-基、3-乙基-3-羟基氮杂环丁烷-1-基、3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基、4-氟代-4-(羟基甲基)哌啶-1-基或4-(羟基甲基)-4-甲基哌啶-1-基。
13）R4表示吡咯烷基、吗啉基、4-甲基哌嗪-1-基、3-甲氧基吡咯烷基、3-羟基吡咯烷基、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-甲基磺酰基哌嗪-1-基或4-二甲基氨基。
14）R4表示吡咯烷基、吗啉基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙酰基哌嗪-1-基或4-二甲基氨基。
15）R4表示二甲基氨基。
16）R4表示3-(二氟代甲基)氮杂环丁烷-1-基或3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基。
17）R4表示4-(羟基甲基)-4-甲基哌啶-1-基。
18）R5表示H或甲基。
19）R5表示H。
20）R6和R7独立地表示H、氟、氯、由一个或更多个氟任选地取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基。
21）R6和R7独立地表示H、氟、氯、甲基、甲氧基或三氟代甲基。
22）R6和R7独立地表示H、氟、甲基或甲氧基。
23）A是O。
24）A是S。
25）R1表示H、氟、氯、溴、由一个或更多个氟任选地取代的C1-4烷基或由一个或更多个氟任选地取代的C1-4烷氧基。
26）R4表示式-NRaRb的基团，其中Ra和Rb独立地表示
a）H、C1-4烷基、C3-6环烷基、其中亚烷基链由一个或更多个C1-4烷基任选地取代的C1-4烷氧基C2-4亚烷基，或Ra表示H、C1-4烷基或C3-6环烷基，以及Rb独立地表示基团-L-R8，其中L表示键或由一个或更多个C1-2烷基任选地取代的C1-4亚烷基链，以及R8表示四氢呋喃基或四氢吡喃基，其每个由一个或更多个以下基团任选地取代：羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷酰基；或
b）Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起表示
1）由一个或更多个以下基团任选地取代的吡咯烷环：C1-4烷氧基、羟基，或C1-4烷基，条件是通过杂原子与环连接的取代基不位于与氮原子相邻的碳原子处，
2）吗啉环或
3）哌嗪环，其由C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基或C1-4烷基在附加的氮原子处任选地取代；以及
4）氮杂环丁烷环，其由羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基，或由羟基或C1-4烷氧基任选地取代的C1-4烷基任选地取代，条件是通过杂原子与环连接的取代基不位于与任何环杂原子相邻的碳原子处。
27）R4表示式-NRaRb的基团，其中Ra表示H以及Rb表示
a）H、C1-4烷基、C3-6环烷基、其中亚烷基链由一个或更多个C1-4烷基任选地取代的C1-4烷氧基C2-4亚烷基，或者Ra表示H、C1-4烷基或C3-6环烷基以及Rb独立地表示基团-L-R8，其中L表示键或由一个或更多个C1-2烷基任选地取代的C1-4亚烷基链以及R8表示四氢呋喃基或四氢吡喃基，其每个由一个或多个以下基团任选地取代：羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷酰基；或
b）Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起表示
1）由一个或多个以下基团任选地取代的吡咯烷环：C1-4烷氧基、羟基或C1-4烷基，条件是通过杂原子与环连接的取代基不位于与氮原子相邻的碳原子处。
2）吗啉环或
3）哌嗪环，其由C1-4烷酰基；C1-4烷基磺酰基或C1-4烷基在附加的氮原子处任选地取代；以及
4）氮杂环丁烷环，其由羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基，或由羟基或C1-4烷氧基任选地取代的C1-4烷基任选地取代，条件是通过杂原子与环连接的取代基不位于与任何环杂原子相邻的碳原子处。
28）R4表示式-NRaRb的基团，其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起表示由一个或多个以下基团任选地取代的吡咯烷环：氟、C1-4烷氧基、羟基、C1-4烷基或羟基C1-4烷基，条件是通过杂原子与环连接的取代基不位于与氮原子相邻的碳原子处。
29）R4表示式-NRaRb的基团，其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起表示由一个或更多个以下基团任选地取代的吡咯烷环：甲氧基、羟基、甲基或羟基甲基，条件是通过杂原子与环连接的取代基不位于与氮原子相邻的碳原子处。
30）R4表示式-NRaRb的基团，其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起表示由一个或更多个以下基团任选地取代的哌啶环：氟、C1-4烷氧基、羟基、C1-4烷基或羟基C1-4烷基，条件是通过杂原子与环连接的取代基不位于与氮原子相邻的碳原子处。
31）R4表示式-NRaRb的基团，其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起表示由一个或更多个以下基团任选地取代的哌啶环：甲氧基、羟基、甲基或羟基甲基，条件是通过杂原子与环连接的取代基不位于与氮原子相邻的碳原子处。
32）R4表示式-NRaRb的基团，其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起表示由一个或更多个以下基团任选地取代的氮杂环庚烷环：氟、C1-4烷氧基、羟基、C1-4烷基或羟基C1-4烷基，条件是通过杂原子与环连接的取代基不位于与氮原子相邻的碳原子处。
33）R4表示式-NRaRb的基团，其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起表示由一个或更多个以下基团任选地取代的氮杂环庚烷环：甲氧基、羟基、甲基或羟基甲基，条件是通过杂原子与环连接的取代基不位于与氮原子相邻的碳原子处。
术语“任选地包含附加的氧、硫、SO或SO2的饱和的4至7元单环杂环”包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、全氢氮杂基（perhydroazepinyl）、全氢氧氮杂环庚烷基（perhydrooxazepinyl）、哌啶基或高哌啶基（homopiperidinyl），其每个可如之前所描述被任选地取代。术语“包含附加的氮的饱和的4至7元单环杂环”包括哌嗪基、高哌嗪基或咪唑烷基，其每个可如之前所描述被任选地取代。
术语“包含选自氧和氮的1或2个杂原子的碳连接的4-7元饱和的单环杂环”包括氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1,4-二噁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、全氢氮杂基、全氢氧氮杂环庚烷基、哌啶基或高哌啶基。这些环中的每个如前面所描述被任选地取代。
术语“C1-4烷基”指包含1至4各碳原子的直链的或支链的烷烃基。示例性基团包括甲基；乙基；丙基；异丙基；1-甲基丙基；正丁基；叔丁基；以及异丁基。
术语“C1-4烷氧基”指通式-ORa的基团，其中Ra选自C1-4烷基。示例性烷氧基包括，但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基或异丁氧基。
在进一步的方面，本发明提供以下化合物中的一个或更多个：
(5-(4-氯代苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)(3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)(3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)(3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(5-(4-氟代苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)(3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-(三氟代甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-对甲苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(3-甲氧基-4-(吗啉基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(3-甲氧基-4-(吗啉基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(2-甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)(3-(2-甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(3-(2-甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-对甲苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)(3-(2-甲基-4-(吗啉基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(3-(2-甲基-4-(吗啉基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-对甲苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(2-甲基-4-(吗啉基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(5-(4-氯代苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)(3-(2-甲基-4-(吗啉基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(3-(4-((二甲基氨基)甲基)-2-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((二甲基氨基)甲基)-2-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((二甲基氨基)甲基)-2-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-对甲苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(5-(4-氯代苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)(3-(2-甲基-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(3-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-对甲苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
1-(4-(4-(1-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-羰基)氮杂环丁烷-3-基氧基)苯甲基)哌嗪-1-基)乙酮；
1-(4-(4-(1-(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-羰基)氮杂环丁烷-3-基氧基)苯甲基)哌嗪-1-基)乙酮；
1-(4-(4-(1-(5-(4-氯代苯基)-1,3,4-噁二唑-2-羰基)氮杂环丁烷-3-基氧基)苯甲基)哌嗪-1-基)乙酮；
(3-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-氟代苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-氟代苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-氟代苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-对甲苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(3-氟代-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(3-氟代-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(3-氟代-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(3-氟代-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-(甲基硫代)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-(三氟代甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(5-(4-氯代苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)(3-(4-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(5-(4-(二氟代甲氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)(3-(4-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(3-(4-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((二甲基氨基)甲基)-2,3-二氟代苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((二甲基氨基)甲基)-2,3-二氟代苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(5-(4-(二氟代甲氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)(3-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(5-(4-氯代苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)(3-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)(3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)-3-(三氟代甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)(3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)-3-(三氟代甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(3-(3-氯代-4-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(3-氯代-4-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(3-氯代-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(3-氯代-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(5-(4-(二氟代甲氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)(3-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-氟代苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(3-(3-甲氧基-2-甲基-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(3-甲基-4-((甲基氨基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)(3-(2-甲基-4-((甲基氨基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(3-(4-((3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((3-环丙基-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(2-氯代-4-((3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(2-氯代-4-((3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)(3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基硫代)氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(3-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基硫代)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)苯基硫代)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯基硫代)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((甲基氨基)甲基)苯基硫代)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苯基硫代)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((甲基((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)甲基)苯基硫代)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((环丙基氨基)甲基)苯基硫代)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯基硫代)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((3-(二氟代甲基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((4-(羟基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)甲基)-3-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((3-乙基-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((3-乙基-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((3-乙基-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((3-乙基-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-3-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((3-乙基-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((3-乙基-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-3-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(2-氯代-4-((3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(2-氯代-4-((3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-3-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((4-氟代-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((4-(羟基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)甲基)-3-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((4-(羟基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((3-(羟基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(+)(3-(4-((3-(羟基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(-)(3-(4-((3-(羟基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((3-(羟基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(+)(3-(4-((3-(羟基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(-)(3-(4-((3-(羟基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((4-羟基氮杂环庚烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(+)(3-(4-((4-羟基氮杂环庚烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(-)(3-(4-((4-羟基氮杂环庚烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((4-羟基-4-甲基氮杂环庚烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(+)(3-(4-((4-羟基-4-甲基氮杂环庚烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(-)(3-(4-((4-羟基-4-甲基氮杂环庚烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((4-羟基-4-甲基氮杂环庚烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(+)(3-(4-((4-羟基-4-甲基氮杂环庚烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(-)(3-(4-((4-羟基-4-甲基氮杂环庚烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((4-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
3-(4-((3-(羟基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(+)3-(4-((3-(羟基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(-)3-(4-((3-(羟基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((3-(羟基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(+)(3-(4-((3-(羟基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
(-)(3-(4-((3-(羟基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；和
(3-(4-((4-乙基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
或其药学上可接受的盐。
本发明还提供一个来自上面列表的化合物或任何数量的上面的1与106之间例如1与92之间或例如1与83之间的化合物。在另一方面，本发明提供上面任何定义中界定的式I（包括式II、IIA、III、IIIA、IIIB和IIIC)的化合物，但不包括直接地上面的化合物列表中的任何一个或更多个化合物。
从这一点出发，在描述中式I的化合物包括可选择地每个下面的式的化合物：II、IIA、III、IIIA、IIIB和IIIC。
本文还描述包括式I的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体和/或稀释剂的药物组合物。
本文还进一步描述用于治疗或预防其中调节MCH1受体是有益的的疾病或病况的方法，该方法包括向需要这种治疗或预防的温血动物施用治疗有效量的式I的化合物，或其药学上可接受的盐。
本文又进一步描述根据式I的化合物,或其药学上可接受的盐，或它们的混合物在用于治疗或预防其中调节MCH1受体是有益的的疾病或病况中的用途。
本文甚至进一步描述根据式I的化合物，或其药学上可接受的盐，或它们的混合物在制备用于治疗或预防其中调节MCH1受体是有益的的疾病或病况的药物中的用途。
本文还进一步描述式I的化合物或其药学上可接受的盐作为药物的用途。
除非另外说明，术语“MCHR”指黑色素聚集激素受体蛋白1（MCHR1）。
术语“治疗（treat）”、“治疗（treating）”和“治疗（treatment）”指调节疾病和/或与其相随的症状。
术语“预防（prevent）”、“预防（preventing）”和“预防（prevention）”指减少或消除疾病和/或与其相随的症状。
术语“调节（modulate）”、“调节（modulates）”、“调节（modulating）”或“调节（modulation）”，如本文所用，指例如至少一种MCHR的激活（例如，激动剂活性）或抑制（例如，拮抗剂活性）。
术语“药学上可接受的”，如本文所用，表明被确定为“药学上可接受的”主题物质是适合的并且对于向患者/受试者施用是生理学上可接受的。例如，术语“药学上可接受的盐”表示适合的并且生理学上可接受的盐。
术语“预防”，如本文所用，指（i）预防疾病和/或病况的发展；和/或（ii）在疾病和/或病况已经发展的情况中防止疾病和/或病况的恶化。
如本文所用，术语“MCHR-介导的病况或疾病”指服从MCHR活性剂调节的病况或疾病。
术语“治疗有效量”指足以调节所治疗的病况或疾病的一种或更多种症状的化合物的量。
进一步的实施方式涉及如本文描述的化合物，其中一个或更多个原子是相同元素的同位素，例如11C、13C、14C或氘。在具体的实施方式中，用氚标记化合物。这些同位素标记的化合物通过结合标记的起始原料合成或，在氚的情况下，通过已知方法将氢置换成氚来合成。已知方法包括（1）亲电性卤化，然后在氚源的存在下还原卤素原子，例如，通过在钯催化剂的存在下用氚气氢化，或（2）在氚气和适合的有机金属（例如钯）催化剂的存在下进行置换氢与氚。
用氚标记的化合物可以用于鉴定能够结合MCH1受体并通过MCH1受体的激动、部分激动或拮抗来调节活性的新颖的药物化合物。这种氚-标记的化合物可以被用于测定这些化合物的置换的试验，以评估结合到MCH1受体的配体的结合。
在甚至进一步的实施方式中，本文披露的化合物可以另外包括一个或更多个同位素原子。在这一实施方式的具体形式中，化合物包括同位素卤素。这些标记的化合物通过已知方法通过结合标记的起始原料合成。在具体的实施方式中，同位素选自：18F、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br或82Br。在更具体的实施方式中，同位素是18F。
将理解，当本发明的化合物包含一个或更多个手性中心时，本发明的化合物可以对映异构体形式或非对映体形式或作为外消旋混合物存在，和被分离为对映异构体形式或非对映体形式或外消旋混合物。本发明包括式I的化合物的任何可能的对映异构体、非对映体、外消旋体、或它们的混合物。可以例如，通过外消旋体的手性色谱分离，例如使用Chiralpak
Figure BDA00002874584800241
IA柱（由Chiral Technologies Europe供应）或ChiralcelOJ柱（由Chiral Technologies Europe供应），通过由光学活性的原料合成或通过基于下文描述的方法的不对称合成来制备本发明的化合物的光学活性形式。
将进一步理解本发明涵盖式I的化合物的互变异构体。
将理解，本发明的某些化合物可以溶剂化物形式，例如水合物，以及非溶剂化物的形式存在。将进一步理解本发明涵盖式I的化合物的所有这些溶剂合物形式。
式I的化合物也可以形成盐。因此，当本文提及式I的化合物时，除非另外指明，这些提及包括其盐。在一个实施方式中，式I的化合物形成药学上可接受的盐。在另一实施方式中，式I的化合物形成可以例如被用于分离和/或纯化式I的化合物的盐。
通常，根据式I的化合物的药学上可接受的盐可以通过使用本领域熟知的标准方法获得。这些标准方法包括，但不限于，例如，使足够碱性的化合物（例如，烷基胺）与适合的酸（例如）盐酸或乙酸反应以得到生理学上可接受的阴离子。
在一种实施方式中，根据式I的化合物可以被转化成其药学上可接受的盐或溶剂化物，具体地，酸加成盐，诸如，例如，盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
通常，可以根据以下方案和本领域技术人员的公知常识和/或根据下面实施例中列出的方法制备式I的化合物。本领域普通技术人员可以容易地选择溶剂、温度、压力和其它反应条件。原料是商业上可获得的或本领域技术人员容易制备的。组合技术可以被用于制备例如其中中间体具有适合这些技术的基团的化合物。
术语“氨基保护基”指能够连接到氨基以防止氨基参与在包含氨基的分子上的其它地方发生的反应的公认的部分。可接受的氨基保护基包括但不限于，例如，描述在“有机合成中的保护基(Protective Groupin Organic Synthesis)”，第2版，John Wiley&Sons，1991中的氨基保护基。氨基保护基可以例如是氨基甲酸乙酯型保护基（也被称为氨基甲酸酯保护基），包括但不限于，例如，芳基烷基氧基羰基，诸如，例如，苯甲基氧基羰基；和烷氧基羰基，诸如，例如，甲氧基羰基和叔丁氧基羰基。通常，氨基保护基是叔丁氧基羰基。
可通过以下制备式I的化合物
a）使式IV的化合物与式V的化合物发生反应
Figure BDA00002874584800261
其中R4、R5、R6、R7和A如之前所定义
Figure BDA00002874584800262
其中R1和R2如之前所定义的并且L1表示离去基团，例如C1-4烷氧基；或
b）在碱例如Cs2CO3的存在下，任选地在溶剂例如DMF或DMA的存在下，以及在0℃至150℃特别地在50℃至120℃的范围内的温度下式VI的化合物与式VII的化合物发生反应
Figure BDA00002874584800263
其中R4、R5、R6、R7和A如之前所定义
其中R1和R2如之前所定义的并且L2表示离去基团，例如甲磺酰氧基或甲苯磺酰基氧基；或
c）任选地在溶剂例如DMF的存在下，和任选地在碱例如胺例如N-乙基-N-异丙基丙-2-胺的存在下，在0℃至150℃的范围内具体地在5℃至50℃的范围内的温度下使式VIII的化合物与式IX的化合物发生反应
Figure BDA00002874584800271
其中Ra和Rb如之前所定义。
其中R1、R2、R5、R6、R7和A如之前所定义并且L3表示离去基团，例如卤，具体地氯或溴；或
d）在还原剂例如三乙氧基硼氢化钠的存在下，在适合的溶剂例如二氯甲烷中，使式VIII的化合物与式IX的化合物发生反应，其中Ra和Rb如之前所定义，其中R1、R2、R5、R6、R7和A如之前所定义，以及L3表示氧代基团。
如果式V的化合物是酯，那么可通过使式IV的化合物与式V的酯任选地在溶剂例如乙醇的存在下在0℃至150℃，特别地在50℃至120℃的温度范围内发生反应获得式I的化合物。
式IV和式VI的化合物可按照下面方案1所示制备以及通过类似于实施例中描述的那些方法来制备。
方案1
Figure BDA00002874584800281
步骤1
通过使式VIII的化合物，其中Ra和Rb如之前所定义，与式X的醛或酮衍生物，其中A、R5、R6和R7如之前所定义，和还原剂（例如三乙氧基硼氢化钠）在适合的溶剂例如二氯甲烷中反应，获得根据式VI的化合物。
步骤2
在碱例如Cs2CO3的存在下，在适合的溶剂例如DMF的存在下，通过使式VI的化合物与式XII的氮杂环丁烷化合物反应获得根据式XI的化合物，
其中PG表示胺保护基，例如叔丁氧基羰基，并且L4表示离去基团，例如甲磺酰氧基或甲苯磺酰基氧基。
步骤3
通过用脱保护剂例如HCl在适合的溶剂例如二氯甲烷中处理式XI的化合物获得根据式IV的化合物。
可根据熟知的方法，例如Journal fuer Praktische Chemie,327,109-116(1985)中描述的那些，使用根据式XIII的苯甲酰肼化合物制备式V的化合物，
Figure BDA00002874584800291
其中R1和R2如之前所定义。
式IX和VII的化合物可按照下面方案2中所示以及通过类似于实施例中描述的方法制备。
方案2
Figure BDA00002874584800292
步骤1
通过使式V的化合物，其中L1和R1和R2如之前所定义，与3-羟基氮杂环丁烷或其盐在碱（例如三乙胺）的存在下，任选地在催化剂例如氰化钠的存在下，在适合的溶剂（例如甲醇）中反应，获得根据式IX的化合物。
步骤2
通过用醇活化剂，例如甲磺酰氯，在碱例如三乙胺的存在下，在适合的溶剂例如二氯甲烷中处理式IX的化合物，获得根据式VII的化合物，其中R1、R2和L2如之前所定义。
式VIII、X、XII和XIII的化合物是商业上可获得的或可根据本领域那些技术人员熟知的方法易于制备。
式IV、V、VI、VII、IX和XI的某些化合物被认为是新颖的并且在本文被作为本发明进一步的方面要求被保护。在本发明优选的方面，这些化合物处于基本上纯的形式，例如大于50%纯，特别地大于95%纯以及更特别地大于99%纯。
进一步的实施方式涉及用于治疗或预防其中调节MCH1受体有益的疾病或病况的方法，该方法包括向需要这种治疗或预防的温血动物施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
更具体的实施方式涉及用于治疗或预防其中调节MCH1受体有益的疾病或病况的方法，该方法包括向需要这种治疗或预防的温血动物施用治疗有效量的拮抗作用的（antagonistic）式I的化合物。
进一步的实施方式涉及根据式I的化合物，或其药学上可接受的盐，或它们的混合物用于治疗或预防其中调节MCH1受体有益的疾病或病况的用途。
更具体的实施方式涉及拮抗作用的式I的化合物，或其药学上可接受的盐用于治疗或预防其中调节MCH1受体有益的疾病或病况的用途。
进一步的实施方式涉及根据式I的化合物，或其药学上可接受的盐，在制备用于治疗或预防其中调节MCH1受体有益的疾病或病况的药物中的用途。
再进一步的实施方式涉及使用根据式I的化合物，或其药学上可接受的盐作为药物。
另一实施方式涉及包含根据式I的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体和/或稀释剂的药物组合物。
进一步的实施方式涉及用于治疗或预防温血动物中本文提及的起因于MCH1受体功能紊乱的疾病或病况的药物组合物，该药物组合物包括用于治疗或预防这些疾病或病况的治疗有效量的式I的化合物，或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。
在一个实施方式中，温血动物是哺乳动物，包括但不限于，例如人和家畜，例如狗、猫和马。
在进一步实施方式中，温血动物是人。
在一种实施方式中，根据式I的化合物可以被用于治疗或预防的疾病和/或病况包括，但不限于，例如，心境障碍、焦虑症和进食障碍。
示例性心境障碍包括但不限于例如，抑郁症，例如主要的抑郁症和心境恶劣障碍；双相抑郁和/或双相狂躁，例如双相I（包括但不限于具有狂躁的、抑郁的或混合事件的那些）和双相II；（躁郁）循环性气质性障碍（cyclothymiac’s disorder(s)）；焦虑性抑郁；以及归因于一般性医学病况的心境障碍。
示例性焦虑症包括但不限于例如，不具有场所恐惧症的恐惧症；具有场所恐惧症的恐惧症；不具有恐惧症历史的场所恐惧症；特异恐怖症；社会恐怖症；强迫观念-强迫性病症；压力相关的病症；创伤后压力病症；急性压力病症；广泛性焦虑症；以及归因于一般性医学病况的广泛性焦虑症。
示例性进食障碍，包括但不限于，例如肥胖。
上面的病况和病症中的许多被定义于例如American PsychiatricAssociation：Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders（美国精神病学协会：精神障碍的诊断和统计手册），第四版，TextRevision,Washington,DC,American Psychiatric Association,2000。
另一实施方式涉及用于治疗或预防心境障碍、焦虑症或进食障碍的方法，该方法包括向需要这种治疗或预防的温血动物施用治疗有效量的根据式I的化合物，或其药学上可接受的盐。
又一实施方式涉及用于治疗或预防至少一种心境障碍的方法，该方法包括向需要这种治疗或预防的温血动物施用治疗有效量的根据式I的化合物，或其药学上可接受的盐。
又一其它实施方式涉及用于治疗或预防至少一种焦虑症的方法，该方法包括向需要这种治疗或预防的温血动物施用治疗有效量的根据式I的化合物，或其药学上可接受的盐。
又一更进一步的实施方式涉及用于治疗或预防至少一种进食障碍的方法，该方法包括向需要这种治疗或预防的温血动物施用治疗有效量的根据式I的化合物，或其药学上可接受的盐。
另一个实施方式提供用于治疗或预防温血动物中选自焦虑、抑郁和肥胖的至少一种疾病或病况的方法，该方法包括向需要这种治疗或预防的所述动物施用治疗有效量的根据式I的化合物。
又一实施方式提供用于治疗或预防温血动物中的焦虑的方法，该方法包括向需要这种治疗或预防的所述动物施用治疗有效量的根据式I的化合物。
进一步的实施方式提供用于治疗或预防温血动物中的普通焦虑症的方法，该方法包括向需要这种治疗或预防的所述动物施用治疗有效量的根据式I的化合物。
又一其它实施方式提供用于治疗或预防温血动物中的抑郁的方法，该方法包括向需要这种治疗或预防的所述动物施用治疗有效量的根据式I的化合物。
又一更进一步的实施方式提供用于治疗或预防温血动物中的肥胖的方法，该方法包括向需要这种治疗或预防的所述动物施用治疗有效量的根据式I的化合物。
更具体的实施方式涉及用于治疗或预防其中调节MCH1受体有益的疾病或病症的方法，该方法包括向需要这种治疗或预防的温血动物施用治疗有效量的拮抗作用的式I的化合物。
进一步的实施方式涉及用于治疗或预防温血动物中选自焦虑、抑郁和肥胖的疾病或病况的方法，该方法包括向需要这种治疗或预防的所述动物施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
进一步的实施方式涉及用于治疗或预防温血动物中的焦虑的方法，该方法包括向需要这种治疗或预防的所述动物施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
又进一步的实施方式涉及用于治疗或预防温血动物中广泛焦虑症的方法，该方法包括向需要这种治疗或预防的所述动物施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
进一步的实施方式涉及用于预防或治疗温血动物中的抑郁的方法，该方法包括向需要这种治疗或预防的所述动物施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
进一步的实施方式涉及用于治疗或预防温血动物中的肥胖的方法，该方法包括向需要这种治疗或预防的所述动物施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
甚至又进一步的实施方式涉及式I的化合物，或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防其中调节MCH1受体有益的疾病或病况。
更具体的实施方式涉及拮抗作用的式I的化合物，或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防其中调节MCH1受体有益的疾病或病况。
进一步的实施方式涉及式I的化合物，或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防选自心境障碍、焦虑症和进食障碍的疾病或病况。
又进一步的实施方式涉及式I的化合物，或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防心境障碍。
甚至进一步的实施方式涉及式I的化合物，或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防焦虑症。
甚至又进一步的实施方式涉及式I的化合物，或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防进食障碍。
又更进一步的实施方式涉及式I的化合物，或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防选自焦虑、抑郁和肥胖的疾病或病况。
又更进一步的实施方式涉及式I的化合物，或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防焦虑。
又更进一步的实施方式涉及式I的化合物，或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防广泛焦虑症。
甚至又更进一步的实施方式涉及用于治疗或预防抑郁的式I的化合物，或其药学上可接受的盐，或它们的混合物。
又一其它实施方式涉及用于治疗或预防肥胖的式I的化合物，或其药学上可接受的盐。
又进一步的实施方式涉及式I的化合物，或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防其中调节MCH1受体有益的疾病或病况的药物中的用途。
进一步的实施方式涉及式I的化合物，或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防选自心境障碍、焦虑症和进食障碍的疾病或病况的药物中的用途。
又进一步的实施方式涉及在制备用于治疗或预防心境障碍的药物中使用式I的化合物，或其药学上可接受的盐。
又进一步的实施方式涉及在制备用于治疗或预防焦虑症的药物中使用式I的化合物，或其药学上可接受的盐。
又更进一步的实施方式涉及在制备用于治疗或预防进食障碍的药物中使用式I的化合物，或其药学上可接受的盐。
甚至进一步的实施方式涉及在制备用于治疗或预防选自焦虑、抑郁和肥胖的疾病或病况的药物中使用式I的化合物，或其药学上可接受的盐。
又甚至进一步的实施方式涉及在制备用于治疗或预防焦虑的药物中使用式I的化合物，或其药学上可接受的盐。
再甚至进一步的实施方式涉及在制备用于治疗或预防广泛焦虑症的药物中使用式I的化合物，或其药学上可接受的盐。
在又更进一步的实施方式涉及在制备用于治疗或预防抑郁的药物中使用式I的化合物，或其药学上可接受的盐。
另一个实施方式涉及在制备用于治疗或预防肥胖的药物中使用式I的化合物，或其药学上可接受的盐。
进一步的实施方式涉及使用式I的化合物或其药学上可接受的盐治疗或预防胰岛素耐性、肝脂肪变性（hepatic steatosis）（包括NASH）、脂肪肝或睡眠呼吸暂停。
又更进一步的实施方式涉及使用式I的化合物，或其药学上可接受的盐作为药物。
其它实施方式涉及包含式I的化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体和/或稀释剂的药物组合物。
进一步的实施方式涉及用于治疗或预防本文提及的起因于MCH1受体功能紊乱的温血动物中的疾病或病况的药物组合物，其包括对治疗或预防这些疾病或病况的治疗有效的有效量的式I的化合物，或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。
在一种实施方式中，温血动物是哺乳动物类，包括但不限于，例如人和家畜，例如，狗、猫和马。
在进一步的实施方式中，温血动物是人。
又一其它的实施方式提供用于制备式I的化合物的至少一种方法。
在又一其它实施方式中，可以任选地与药学上可接受的稀释剂或载体一起，与选自以下的至少一种其它药学上活性的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物、或其前药向温血动物如需要这种治疗性治疗的人并行地（concurrently）、同时地、顺序地或单独地施用式I的化合物或其药学上可接受的盐和/或包含式I的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物或制剂：
（i）抗抑郁剂，包括但不限于，例如阿戈美拉汀、阿米替林、阿莫沙平、安非他酮、西酞普兰、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、度洛西汀、艾扎索南(elzasonan)、依他普仑、氟伏沙明、氟西汀、吉哌隆、丙咪嗪、伊沙匹隆、马普替林、去甲替林、奈法唑酮、帕罗西汀、苯乙肼、普罗替林、雷美尔通(ramelteon)、瑞波西汀、罗巴佐坦、舍曲林、西布曲明、硫异西汀(thionisoxetine)、反苯环丙胺（tranylcypromaine）、曲唑酮、曲米帕明、文拉法辛和其等同物以及药学上活性的异构体和代谢物；
（ii）非典型抗精神病药包括但不限于，例如,喹硫平和其药学上活性的异构体和代谢物；
（iii）抗精神病药包括但不限于，例如,氨磺必利、阿立哌唑、阿塞那平(asenapine)、苯并异噁唑(benzisoxidil)、联苯芦诺(bifeprunox)、卡马西平、氯氮平、氯丙嗪、二苯瓤蔓(debenzapine)、双丙戊酸钠(divalproex)、度洛西汀、左旋佐匹克隆(eszopiclone)、氟哌啶醇、伊潘立酮、拉莫三嗪、洛沙平、美索达嗪、奥氮平、帕潘立酮、哌拉平、奋乃静、吩噻嗪、苯基丁基哌啶、匹莫齐特、丙氯拉嗪、利培酮、舍吲哚、舒必利、舒普罗酮、舒立克隆、硫利达嗪、三氟拉嗪、曲美托嗪、丙戊酸盐、丙戊酸、佐匹克隆、佐替平、齐拉西酮和其等同物以及药学上活性的异构体和代谢物；
（iv）抗焦虑剂包括但不限于，例如，阿奈螺酮、阿扎哌隆(azapirone)、苯二氮卓类、巴比妥类如阿地唑仑、阿普唑仑、苯列西泮(balezepam)、苯他西泮、溴西泮、溴替唑仑、丁螺环酮、氯硝西泮、氯氮卓酸盐(clorazepate)、氯氮卓、环丙西泮、地西泮、苯海拉明、艾司唑仑、非诺班、氟硝西泮、氟西泮、膦西泮、劳拉西泮、氯甲西泮、甲丙氨酯、咪达唑仑、硝西泮、奥沙西泮、普拉西泮、夸西泮、瑞氯西泮、曲卡唑酯、曲匹泮、替马西泮、三唑仑、乌达西泮、唑拉西泮和其等同物以及药学上活性的异构体和代谢物；
（v）抗惊厥药包括但不限于，例如，卡马西平、丙戊酸盐、拉莫三嗪（lamotrogine）、加巴喷丁和其等同物以及药学上活性的异构体和代谢物；
（vi）阿尔兹海默治疗剂包括但不限于，例如，多奈哌齐、美金刚、他克林和其等同物以及药学上活性的异构体和代谢物；
（vii）帕金森氏综合征治疗剂包括但不限于，例如，司来吉兰、左旋多巴、Requip、普拉克索，MAOB抑制剂（诸如司来吉兰（selegeline）和雷沙吉兰）、comP抑制剂（诸如托卡朋）、A-2抑制剂、多巴胺再摄取抑制剂、NMDA拮抗剂、尼古丁激动剂、多巴胺激动剂、神经元一氧化氮合酶抑制剂，和其等同物以及药学上活性的异构体和代谢物；
（viii）偏头痛治疗剂包括但不限于，例如，阿莫曲坦、金刚烷胺、溴隐亭、布他比妥、卡麦角林、氯醛比林、依来曲普坦、夫罗曲普坦、利舒脲、那拉曲坦、培高利特、普拉克索、利扎曲普坦、罗匹尼罗、舒马普坦、佐米曲普坦、佐米格（zomitriptan），和其等同物以及药学上活性的异构体和代谢物；
（ix）中风治疗剂包括但不限于，例如，阿昔单抗、（组织蛋白溶酶原）激活酶、NXY-059、胞磷胆碱、克罗奈汀、去氨普酶、瑞匹诺坦(repinotan)、曲索罗地(traxoprodil)，和其等同物以及药学上活性的异构体和代谢物；
（x）尿失禁治疗剂包括但不限于，例如，达非那新(darafenacin)、黄酮哌酯(falvoxate)、奥昔布宁、丙哌维林、罗巴佐坦、索利那辛(solifenacin)、托特罗定和其等同物以及药学上活性的异构体和代谢物；
（xi）神经性疼痛治疗剂包括但不限于，例如，加巴喷丁、利多卡因（lidoderm）、普瑞巴林（pregablin）和其等同物以及药学上活性的异构体和代谢物；
（xii）感情伤害性疼痛治疗剂包括但不限于，例如，塞来考昔、艾托考昔、罗美昔布、罗非昔布、伐地考昔、双氯芬酸、洛索洛芬、萘普生、扑热息痛和其等同物以及药学上活性的异构体和代谢物；
（xiii）失眠症治疗剂包括但不限于，例如，阿伐美拉汀、阿洛巴比妥、阿洛米酮、异戊巴比妥、苯佐他明、仲丁巴比妥、卡普脲、三氯乙醛、氯哌喹酮、氯乙双酯、环庚吡奎醇、乙氯维诺、依托咪酯、格鲁米特、哈拉西汀、羟嗪、甲氯喹酮、褪黑激素、甲苯比妥、甲喹酮、咪达氟、尼索氨酯、戊巴比妥、苯巴比妥、二异丙酚、雷美尔通、克来米特、三氯福司、司可巴比妥、扎来普隆、唑吡坦，和其等同物以及药学上活性的异构体和代谢物；
（xiv）情绪稳定剂包括但不限于，例如,卡马西平、双丙戊酸钠、加巴喷丁、拉莫三嗪、锂、奥氮平、喹硫平、丙戊酸盐、丙戊酸、维拉帕米，和其等同物以及药学上活性的异构体和代谢物；
（xv）胰岛素或胰岛素类似物；
（xvi）胰岛素促分泌剂包括磺脲（例如优降糖（glibenclamide）、格列吡嗪），膳食葡萄糖调节剂（例如氯茴苯酸类(meglitinde)例如瑞格列奈和那格列奈）；
（xvii）二肽基肽酶IV抑制剂（例如沙格列汀、西格列汀、阿格列汀(aloglitptin)或维格列汀）；
（xviii）胰岛素敏感剂，包括PPARγ激动剂（例如吡格列酮和罗格列酮）以及具有合并的PPARα和γ活性的剂；
（xix）调节肝脏葡萄糖平衡的剂（例如双胍类例如二甲双胍、果糖1,6-二磷酸酶抑制剂、糖原磷酸化酶（phopsphorylase）抑制剂、糖原合成酶激酶抑制剂）；
（xx）设计成降低葡萄糖从肠吸收的剂（例如α葡糖苷酶抑制剂例如阿卡波糖）；
（xxi）防止葡萄糖由肾重吸收的剂（例如SGLT-2抑制剂例如达格列净（dapagliflozin）或卡奈格列净(canagliflozin)）；
（xxii）用于治疗长期的高血糖症的并发症的剂（例如醛糖还原酶抑制剂）；
（xxiii）抗肥胖化合物，例如奥利司他（EP129748）或西布曲明（GB2,184,122和US4,929,629）；
（xxiv）抗异常脂肪血症剂（anti-dyslipidaemia agents）例如，HMG-CoA还原酶抑制剂（例如，他汀类例如罗苏伐他汀）；PPARα激动剂（贝特类例如非诺贝特、氯贝丁酯和吉非贝齐）；胆汁酸多价螯合剂（考来烯胺）；胆固醇吸收抑制剂（植物甾烷醇(plant stanols)、合成抑制剂）；胆汁酸吸收抑制剂（IBATi）和烟酸及类似物（尼克酸和缓释制剂）；
（xxv）抗高血压剂例如β阻断剂（例如阿替洛尔,普萘洛尔）；ACE抑制剂（例如赖诺普利）；钙拮抗剂（例如硝苯地平）；血管收缩素受体拮抗剂（例如坎地沙坦），α拮抗剂和利尿剂（例如呋塞米、苄噻嗪）；
（xxvi）止血调节剂例如抗凝剂，纤维蛋白溶解的活化剂；凝血酶拮抗剂；因子Xa抑制剂；因子VIIa抑制剂；抗血小板剂（例如阿司匹林、氯吡格雷）；抗凝血药（肝素和低分子量类似物，水蛭素）以及华法林；
（xxvii）拮抗胰高血糖素的作用的药剂；
（xxviii）抗炎剂，例如非甾体抗炎药（例如阿司匹林）和甾体抗炎剂（例如可的松）；
（xxix）抗高血压化合物例如血管收缩素转换酶（ACE）抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、肾上腺素阻断剂（andrenergic blocker）、α肾上腺素阻断剂、β肾上腺素阻断剂、混合的α/β肾上腺素阻断剂、肾上腺素兴奋剂、钙通道阻滞剂、AT-1受体阻断剂、促尿盐排泄剂、利尿剂或血管扩张剂；
（xxx）PDK抑制剂；
（xxxi）植物甾醇类化合物；
（xxxii）11βHSD-1抑制剂；
（xxxiii）UCP-1、2或3活化剂；
（xxxiv）CB1受体调节剂例如反相激动剂或拮抗剂例如利莫那班或他伦那班特(taranabant)；
（xxxv）NPY受体调节剂；例如NPY激动剂或NPY2激动剂或NPY5拮抗剂；
（xxxvi）MC4r调节剂例如MC4r激动剂；
（xxxvii）MC3r调节剂例如MC3r激动剂；
（xxxviii）阿立新受体调节剂例如拮抗剂；
（xxxix）核受体例如LXR，FXR，RXR，GR，ERRα、β，PPARα、β、γ、δ和RORα的调节剂；
（xl）DGAT1抑制剂；
（xli）DGAT2抑制剂；
（xlii）DGAT2反义寡核苷酸；
（xliii）脂肪酸合酶抑制剂；
（xliv）CETP（胆固醇酯转移蛋白）抑制剂；
（xlv）胆固醇吸收拮抗剂；
（xlvi）MTP（微粒体转移蛋白）抑制剂；
（xlvii）普罗布可(probucol)；
（xlviii）GLP-1激动剂；
（xlix）葡糖激酶调节剂
l）生长素释放肽(ghrelin)抗体；
li）拮抗剂；
lii）GPR119激动剂，以及
liii）其它黑色素聚集激素（MCH）调节剂例如MCH-1拮抗剂。
当结合式I的化合物或其药学上可接受的盐或它们的混合物使用时，可例如以Physicians’Desk Reference(PDR)中显示的量或以其他方式按照本领域普通技术人员中的一个所确定的量使用上面其它药学上活性的化合物。
对于本文提及的用途、方法、药物和组合物，使用的式I化合物或其药学上可接受的盐或它们的混合物的量和施用的剂量可随着使用的式I化合物或其药学上可接受的盐或其混合物，和/或期望的施用和/或治疗模式而变化。然而，总地来说，当根据式I的化合物或药学上可接受的盐，或其混合物以约0.1mg/kg动物体重至约20mg/kg动物体重的日用剂量施用时，获得满意的结果。这些剂量可以分开的剂量每天1至4次给予或以持续释放形式给予。对于男性，总日用剂量可以，例如，在约5mg至约1,400mg，以及更具体地约10mg至约100mg的范围内。适合口服施用的单位剂量形式通常包括，例如，与至少一种固体和/或液体药用载体、润滑剂和/或稀释剂混合的约2mg至约1,400mg的至少一种根据式I的化合物、或药学上可接受的盐、或其混合物。
然而，对于任何具体的受试者，具体的剂量水平和剂量频率可以变化并且通常取决于多种因素，包括但不限于，例如，施用形式中的具体的式I化合物，或药学上可接受的盐或其混合物的生物利用度；具体的式I化合物，或药学上可接受的盐或其混合物的代谢稳定性和作用时长；受试者的种类、年龄、体重、综合健康、性别和饮食；施用的模式和时间；排泄速率；药物并用；和具体病况的严重程度。
可通过适合待治疗的病况的任何方式和待递送的I的化合物、或药学上可接受的盐、或其混合物的量施用根据式I的化合物，或药学上可接受的盐，或其混合物。
根据式I的化合物、或药学上可接受的盐、或其混合物可以常规药物组合物的形式通过任何途径被施用，途径包括但不限于，例如，口服地、肌内地、皮下地、局部地、鼻内地、硬膜外地、腹膜内地、胸内地（intrathoracially）、静脉内地、阴道内地、脑室内地（intracerebroventricularly）和注射进关节地。
在一种实施方式中，施用途径是口服地、静脉内地或肌内地。
式I的化合物或药学上可接受的盐或其混合物可单独使用或以适合的药物制品的形式用于经肠施用或经肠外施用。
可接受的固体药物组合物包括但不限于例如，散剂、片剂、可分散颗粒、胶囊、偏囊剂和栓剂。
在固体药物组合物中，药学上可接受的载体包括但不限于例如，至少一种固体、至少一种液体及其混合物。固体载体也可以是稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、胶囊化材料和/或片剂崩解剂。适合的载体包括但不限于例如，碳酸镁；硬脂酸镁；滑石；乳糖；糖；粘胶质；糊精；淀粉；西黄菁胶；甲基纤维素；羧甲基纤维素钠；低熔点蜡；可可油；及其混合物。
可通过例如，将很好地分散的固体与至少一种很好地分散的式I的化合物或药学上可接受的盐或其混合物混合，制备散剂。
可通过例如，将至少一种根据式I的化合物或药学上可接受的盐或其混合物以适合的比例与具有必需的粘合性质的药学上可接受的载体混合并压制成期望的形状和大小来制备片剂。
可通过例如，将至少一种式I的化合物或药学上可接受的盐或其混合物与至少一种适合的非刺激性赋形剂（其在直肠温度下是液体但在低于直肠温度的温度下是固体）混合，其中首先将该非刺激性赋形剂熔化并将式I化合物分散在其中。然后将熔化的均相的混合物倒入便利的大小的定型物并允许冷却和固化。示例性非刺激性赋形剂包括但不限于例如，可可油；甘油胶；氢化植物油；不同分子量的聚乙二醇的混合物；以及聚乙二醇脂肪酸酯。
可接受的液体药物组合物包括但不限于例如，溶液、混悬液和乳液。
适合肠外施用的示例性液体药物组合物包括但不限于例如，至少一种根据式I的化合物或药学上可接受的盐或其混合物的无菌水或水丙二醇溶液；至少一种根据式I的化合物或药学上可接受的盐或其混合物的聚乙二醇水溶液。
可通过将至少一种根据式I的化合物或药学上可接受的盐或其混合物溶解在水中并按照期望加入适合的着色剂、调味剂、稳定剂和/或增稠剂，来制备用于口服施用的含水溶液。
可通过将至少一种很好地分散的式I的化合物或药学上可接受的盐或其混合物与粘性材料，例如天然合成的树胶（a natural syntheticgum）、树脂、甲基纤维素和羧甲基纤维素钠一起分散在水中，来制备用于口服施用的含水混悬液。
在一种实施方式中，药物组合物包含约0.05%至约99%w（重量百分比）的至少一种根据式I的化合物或药学上可接受的盐或其混合物。所有重量百分比基于总的组合物。
在另一实施方式中，药物组合物包含约0.10%至约50%w（重量百分比）的至少一种根据式I的化合物或药学上可接受的盐或其混合物。所有重量百分比基于总的组合物。
本文还提供用于制备药物组合物的方法，该方法包括将成分混合或组合(compound)在一起并将混合的成分形成片剂或栓剂；将成分装入胶囊；或将成分溶解以形成可注射溶液。
试验方法：
MCH结合试验：
黑色素聚集激素（MCH）的结合可用使用[125I]MCH和表达人黑色素聚集激素受体1（MCHR1）的膜的放射性配体-结合试验来测定。结合到MCHR1的配体可通过它们与[125I]MCH的结合竞争的能力被鉴定。
[125I]MCH可购自Perkin Elmer（NEK373050UC25μCi）。膜（2.20mg/mL）可由表达人MCH受体1的CHOK1细胞（如从EuroScreen可获得的那些）制备。Trizma、BSA、NaCl和MgCl26H2O可购买自Sigma。人MCH可购自Bachem（0.5mg,cat#H-1482）。
饱和结合试验可在包括3mM MgCl2和0.05%BSA的50mMTris，pH7.4中进行。为了进行试验，将100μL的2倍连续稀释的放射性配体[125I]MCH加到浅的96孔板的孔中。之后加入10μL的包含膜的试验缓冲液，最终蛋白浓度是20μg/mL。将混合物在室温下孵育1h，之后使用细胞收集器（Skatron）滤过用0.1%PEI处理的Wallac A-过滤器。将收集的膜用300μL/孔的洗涤缓冲液（50mMTris，pH7.4，包含5mM MgCl2和50mMNaCl）洗涤三次，然后风干过夜或在60℃干燥。通过闪烁计数法测定125I。
可在配体竞争结合测定中使用在试验化合物（在固定浓度或一系列浓度下）的存在下进行的[125I]MCH结合试验。对于剂量应答试验，化合物可以是试验板中3倍连续地稀释的以产生浓度范围。对于单一点试验，[125I]MCH和膜可以是预混合的并且然后转移至试验板，最终膜蛋白和放射性配体浓度分别是20μg/mL和0.04nM。
为了分析来自饱和结合的数据，将cpm转化成dpm，并且使用卖主提供的放射性比度计算nM放射性配体浓度。
可使用等式(1)分析饱和结合数据：
B = B max [ [ I 125 ] MCH ] K d + [ [ I ] MCH ] 125 ( 1 )
其中B是结合的配体的浓度，Bmax是结合的配体的最大浓度，以及Kd是配体的分离常数。
百分比抑制（%Inh）可使用等式(2)计算：
可通过使用非线性二乘法分析（non-linear squares analysis）的常规方法计算IC50值。
MCHR1受体激活试验：
黑色素聚集激素受体1（MCHR1）是与包括Gαi/o亚单位的异源三聚G蛋白相互作用的G-蛋白偶联受体。MCH与MCHR1结合导致在与激活的受体关联的Gαi/o蛋白上GDP转换成GTP。这种激活可通过测定结合到与膜关联的受体上的GTP类似物（GTPγ35S）的量来定量。GTPγ35S不被G-蛋白的内GTP酶活性水解，而是形成稳定的复合物。因而MCH1受体的激活可通过测定结合到由表达这些受体的细胞制备的膜上的GTPγ35S的量来定量。膜可通过过滤分离或可结合到SPA小珠（Amersham）上。然后可将结合的GTPγ35S通过确定存在的35S的量定量。因而通过竞争配体抑制MCH结合可在这种竞争配体存在下通过结合到膜的GTPγ35S的量的下降来评估。
IC 50 值
实施例的化合物在上面参考的试验中试验时具有低于约100nM的IC50值。实施例化合物的IC50值在下文表1中列出。
表1
Figure BDA00002874584800451
Figure BDA00002874584800461
Figure BDA00002874584800471
Figure BDA00002874584800481
以下化合物不具有低于100nM的IC50值：(3-(4-((双(2-甲氧基乙基)氨基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮、(3-(3-(二氟代甲氧基)-4-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮、[3-[4-[(二环丙基氨基)甲基]-3-甲基-苯氧基]氮杂环丁烷-1-基]-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮和(3-(4-((氧杂环丁烷-3-基氨基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮。在一种实施方式中这些化合物通过附加条件被排除在本发明之外。
本发明的某些化合物是特别有优势的，因为它们显示了它们的MCH活性与它们的hERG活性之间的选择性。
实施例
在以下实施例中进一步限定本发明。应当理解仅通过说明给予实施例。从上面的讨论和实施例，本领域技术人员可以确定本发明的必需的特征，可作各种改变和更改以使本发明适应各种用途和条件，而不偏离本发明的精神和范围。结果，本发明不受下文列出的说明性实施例的限制，但受本文所附权利要求的限定。
总的来说，式I的化合物可根据本领域技术人员的普通知识和/或使用实施例中列出的方法和/或随后的中间部分来制备。本领域普通技术人员可容易地选择溶剂、温度、压力和其它反应条件。原料是商业上可获得的和/或本领域技术人员易于制备的。例如在中间体具有适合这些技术的基团时，组合技术可以被用于化合物的制备。
本文使用以下缩写：ACN：乙腈；APCI：大气压化学电离；aq.：含水的；BOC：1,1-二甲基乙氧基羰基；Cs2CO3：碳酸铯；DCM：二氯甲烷；DIAD：二异丙基偶氮二碳酸酯；DIBAL-H：二异丁基铝氢化物；DIPEA：N,N-二异丙基乙基胺；DMSO：二甲基亚砜；EDCI：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；Et2O：二乙基醚；EtOAc：乙酸乙酯；EtOH：乙醇；h：小时；HPLC：高效液相色谱；HCl：给定了摩尔浓度的盐酸或使用除水之外的溶剂时的氯化氢气体；H2O：水；K2CO3：碳酸钾；LC：液相色谱；MeOH：甲醇；MgSO4：硫酸镁；min：分钟；MS：质谱；NaCl：氯化钠；NH4Cl：氯化铵；NaHCO3：碳酸氢钠；Na2SO4：硫酸钠；NH3：氨；NMR：核磁共振；psi：磅每平方英寸；RT：室温；sat.：饱和的；TBTU：2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基四氟硼氢化异脲（isouronium tetrafluoroborate）；TEA：三乙胺；TFA：三氟乙酸；和THF：四氢呋喃。
熔点可使用熔点仪测定或通过差示扫描量热法（DSC）测定。
LC/MS HPLC方法:Waters Acquity UPLC Column Acquity UPLCBEH C18，1.7um，2.1×100mm。在5.8分钟内在60℃，于pH10的碳酸铵缓冲液(40mM NH3+6.5mM H2CO3)中，5-95%乙腈梯度。流速0.8mL/min。
化学IUPAC名称通过Cambridge Soft Corporation,Cambridge,MA02140,USA提供的软件产生。
实施例1
(5-(4-氯代苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)(3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮
Figure BDA00002874584800501
1A.3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
Figure BDA00002874584800502
在氮气下将NaH(55-65%在油中的分散体，0.62g,14.3mmol)在干燥的DMF(20mL)中的混合物通过冰浴冷却。滴加4-(吡咯烷-1-基甲基)苯酚-参见例如Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,15,3834-3837(2005)-(2.1g,11.9mmol)在DMF(20mL)中的溶液。将混合物搅拌一小时并且然后加入DMF(10.0mL)中的3-[(甲基磺酰基)氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(3.9g,15.5mmol)。将混合物加热至80℃过夜并且然后冷却至RT。加入水(150mL)并且将混合物用EtOAc(100mL)萃取三次。将合并的有机溶液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物通过柱色谱法在SiO2上使用10-100%EtOAc/庚烷作为洗脱液纯化两次。使用0.5%NH3于MeOH/DCM中作为洗脱液进一步纯化产物。获得2.5g(64%)的1A。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ1.43(s,9H),1.77(s,4H),2.47(s,4H),3.54(s,2H)，3.95-4.02(m,2H)，424-4.30(m,2H),4.82-4.88(m,1H)，6.67(d,2H),7.23(d,2H).
1B.1-(4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)苯甲基)吡咯烷
Figure BDA00002874584800511
将1A(5.2g,15.5mmol)在DCM(50mL)中的溶液用TFA(10g,88mmol)处理并在RT搅拌17h。将反应混合物浓缩并且然后使用DCM共蒸发。将残余物溶解在水中并且通过加入NaOH将pH调至pH10。用DCM将溶液萃取几次并将有机溶液滤过分相器。通过蒸发除去溶剂。获得3.1g(85%)的油状的1B。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.69-1.83(m,4H),2.43-2.57(m,4H),3.53(s,2H)，373-381(m,2H),3.87-3.92(m,2H),4.93-5.01(m,1H),6.68(d,2H),7.20(d,2H).
1.2-(4-氯代苯基)-5-({3-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯氧基]氮杂环丁烷 -1-基}羰基)-1,3,4-噁二唑
将1B(1.0g,4.3mmol)和5-(4-氯代苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯-参见例如WO97/05131-(1.2g,4.7mmol)的混合物在120℃加热4h。将残余物通过柱色谱法在SiO2上使用5%三乙胺于EtOAc中作为洗脱液纯化。获得0.46g(24%)的固体状1。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ169-1.88(m,4H),2.38-2.69(m,4H)，3.57(s,2H),4.26-4.38(m,1H),4.61-4.68(m,1H),4.72-4.79(m,1H),5.05-5.20(m,2H),6.74(d，2H),7.29(d,2H),7.52(d,2H),8.10(d,2H),MS(APCI+)m/z439[M+H]+,
LC纯度：96%。
实施例2
(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)(3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮
将1B(62mg,0.27mmol)与5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯-参见例如Journal fuer Praktische Chemie,327,109-16(1985)-(79mg,0.32mmol)的混合物溶解在乙醇(3mL)中。将混合物回流3h。通过蒸发除去溶剂并将残余物分配在DCM与NaHCO3水溶液（饱和的）之间。将混合物滤过分相器并通过蒸发除去溶剂。将产物从冷的甲醇中结晶。获得65mg(56%)的白色固体状2。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.72-1.84(m，4H)，2.41-2.54(m，4H)，3.57(s，2H)，3.90(s，3H)，4.28-4.34(m，1H)，4.59-4.69(m，1H)，4.71-4.80(m，1H)，5.02-5.18(m，2H)，6.72(d，2H)，7.04(d，2H)，7.27(d，2H)，8.10(d，2H)，MS(APCI+)m/z435[M+H]+
LC纯度：97%。
实施例3
(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)(3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯氧基)氮杂环
丁烷-1-基)甲酮
将1B(200mg,0.86mmol)与5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯-商业上可获得的-(244mg,1.12mmol)的混合物溶解在乙醇(3mL)中。将混合物在120℃在微波炉中加热45min。冷却后，产物从溶液中沉淀并且在冰箱中进一步冷却过夜。将晶体滤出，用冷的甲醇洗涤并干燥。获得226mg(65%)的白色固体状3。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.73-1.84(m,4H),2.43-2.55(m,4H),3.57(s,2H),4.29-4.38(m,1H),4.60-4.69(m,1H),4.72-4.80(m,1H),5.02-5.18(m，2H)，6.73(d，2H)，7.24-7.30(m，2H)，7.50.7.62(m，3H)，8.17(d，2H)，MS(APCI+)m/z405[M+H]+
LC纯度：96%。
实施例4
(5-(4-氟代苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)(3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮
Figure BDA00002874584800531
将1B(200mg,0.86mmol)与5-(4-氟代苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯-商业上可获得的-(264mg,1.12mmol)的混合物溶解在乙醇(3mL)中。将混合物在120℃在微波炉中加热30min。冷却后，产物从溶液中沉淀并且在冰箱中进一步冷却30min。将晶体滤出，用冷的甲醇洗涤并干燥。获得219mg(60%)的白色固体状4。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ1.71-1.84(m,4H),2.43-2.54(m,4H),3.56(s,2H)，4.29-4.39(m,1H),4.59-4.69(m,1H),4.71-4.81(m，1H),5.02-5.17(m,2H)，6.70-6.76(m,2H),7.19-7.30(m,4H),8.15-8.21(m，2H)，MS(APCI+)m/z423[M+H]+
LC纯度：96%。
实施例5
(3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-(三氟代甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮甲酸盐
Figure BDA00002874584800541
将1B(200mg,0.86mmol)与5-(4-三氟代甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯-商业上可获得的-(320mg,1.12mmol)的混合物溶解在乙醇(4mL)中。将混合物在微波炉中在120℃加热25min。将溶剂通过蒸发除去。将残余物通过制备型色谱法在Kromasil C8柱(10μm250×20ID mm)上使用水/乙腈/甲酸(95/5/0.2)中10-80%乙腈的梯度洗脱，100mL/min，来纯化。将级份收集，合并并冷冻干燥。获得250mg(56%)的白色固体状5。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.97-2.09(m,4H),3.05-3.29(m,4H),4.12(s,2H),4.28-4.37(m，1H)，4.61-4.70(m，1H)，4.70-4.80(m，1H)，5.03-5.19(m，2H)，6.79(d，2H)，7.41(d，2H)，7.79(d，2H)，8.27(d，2H)，8.44(s，1H)MS(APCI+)m/z473[M+H]+
LC纯度：98%。
实施例6
(3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-对甲苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮盐酸盐
Figure BDA00002874584800542
6A.2-(2-(4-甲基苯甲酰基)肼基)-2-氧代乙酸乙酯
将4-甲基苯甲酰肼(6g,40mmol)溶解在DCM(100mL)中并加入三乙胺(7.3g,80mmol)。用冰浴将溶液冷却并滴加氯代(氧代)乙酸乙酯(5.5g,40mmol)。滴加完毕后将反应在0℃搅拌1h并在rt搅拌2h。将反应混合物用0.2M HCl、NaHCO3水溶液（饱和的）和盐水洗涤。将有机溶液滤过分相器并通过蒸发除去溶剂。获得8.1g(81%)的白色固体状6A。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.36(t,3H),2.38(s，3H)，4.35(q，2H)7.21(d，2H)，7.73(d，2H).
6B.5-对甲苯基-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯
Figure BDA00002874584800551
将6A(8.1g,32.4mmol)溶解在甲苯(200ml)和吡啶(2.6mL,32.4mmol)中。加入亚硫酰氯(9.6g,81mmol)并将反应回流8h。将溶剂蒸发并将残余物分配在DCM与NaHCO3水溶液（饱和的）之间。将有机相用0.1M HCl和NaHCO3水溶液（饱和的）进一步洗涤，滤过分相器并通过蒸发除去溶剂。获得7.0g(93%)的灰白色固体状6B。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.48(t,3H),2.44(s,3H),4.54(q,2H),7.34(d,2H),8.04(d,2H).
6C.2-(4-甲基苯基)-5-({3-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯氧基]氮杂环丁 烷-1-基}羰基)-1,3,4-噁二唑盐酸盐
将1B(0.12g,0.52mmol)和5-(4-甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯6B(0.13g,0.57mmol)的混合物在120℃加热2.5h。将残余物通过柱色谱法在SiO2上使用MeOH/DCM中2-5%NH3作为洗脱剂进行纯化。通过蒸发除去溶剂并向残余物加入HCl在二乙基醚中的溶液。一小时之后通过过滤将形成的沉淀分离。获得0.12g(50%)的固体状6。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.82-2.08(m，4H)，2.52(s，3H)4.06-4.29(m，3H)，4.58-4.81(m，2H)，5.12-5.34(m，2H)，7.04(d,2H),7.48-7.62(m,4H)，8.05(d,2H),MS(APCI+)m/z419[M+H]+
LC纯度：93%。
实施例7
(3-(3-甲氧基-4-(吗啉基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
7A.3-甲氧基-4-(吗啉基甲基)苯酚
Figure BDA00002874584800562
将4-羟基-2-甲氧基苯甲醛(1.0g,6.57mmol)和吗啉(2.0g,23.0mmol)在50ml二氯乙烷中的混合物在rt下搅拌1h。经20分钟分几部分地加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.0g,9.44mmol)。将反应混合物在rt搅拌过夜。加入NaHCO3水溶液（饱和的），分离相并且将水相用DCM萃取一次。通过蒸发除去溶剂并将残余物通过柱色谱法在SiO2上使用EtOAc中5%三乙胺作为洗脱液纯化。获得1.19g(81%)的固体状7A。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.41-2.71(m,4H),3.52(s,2H),3.72(s,3H),3.69-3.79(m,4H),6.27(d,1H),6.32(s,1H),7.10(d,1H).
7B.3-(3-甲氧基-4-(吗啉基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基 酯
Figure BDA00002874584800571
将NaH(在油中的55-65%分散体，0.30g，6.88mmol)在干燥的DMF(5mL)中的混合物在氮气下通过水浴冷却。经15分钟滴加7A(1.17g,5.24mmol)在DMF(10mL)中的溶液。将混合物搅拌一小时并且然后加入DMF(10mL)中的3-[(甲基磺酰基)氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.7g,6.77mmol)。将混合物加热至80℃持续3天并且然后冷却至RT。加入水和一些NaOH水溶液并且将混合物用EtOAc萃取三次。将合并的有机溶液干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物通过柱色谱法在SiO2上使用EtOAc中5%三乙胺作为洗脱液纯化。获得2.1g(104%)的无色油状7B。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.45(s,9H),2.39-2.56(m,4H),3.48(s,2H),3.65-3.75(m,4H),3.79(s,3H),3.95-4.04(m，2H)，4.23-4.33(m，2H)，4.82-4.91(m，1H)，6.19(d，1H)，6.38(s，1H)，7.21(d,1H).
7C.4-(4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-甲氧基苯甲基)吗啉
Figure BDA00002874584800581
将7B(2.1g,5.47mmol)在DCM(20mL)中的溶液用TFA(10g,88mmol)处理并在RT搅拌2h。将反应混合物浓缩并将残余物溶解在NaHCO3水溶液（饱和的）中并用DCM萃取几次以及将有机溶液滤过分相器。通过蒸发除去溶剂并将残余物通过柱色谱法在SiO2上使用EtOAc中10%三乙胺和10%MeOH作为洗脱液纯化。获得1.0g(66%)的无色油状7C。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.40-2.53(m,4H),3.47(s,2H),3.66-3.74(m,4H),3.78(s，3H),3.77-3.84(m,2H),3.89-3.97(m,2H),4.94-5.04(m,1H),6.23(d，1H)，6.37(s，1H)，7.19(d，1H)
7.4-[2-甲氧基-4-({1-[(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)羰基]氮杂环丁烷 -3-基}氧基)苯甲基]吗啉
将7C(0.25g,0.90mmol)、5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(0.22g,1.00mmol)和EtOH(2mL)的混合物在微波炉中在120℃加热60min。将混合物在RT下过夜。通过过滤将形成的沉淀分离并且然后用EtOH洗涤。获得0.18g(45%)固体状7。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.33-2.66(m,4H),3.50(s,2H),3.65-3.78(m,4H),3.81(s,3H),4.29-4.39(m,1H),4.59-4.70(m,1H),4.72-4.80(m,1H),5.02-5.19(m,2H),6.25(d，1H)，6.42(s，1H)，7.26(s，1H)，7.50-7.63(m，3H)，8.13-8.20(m，2H)，MS(APCI+)m/z451[M+H]+
LC纯度：99%。
实施例8
(3-(3-甲氧基-4-(吗啉基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
Figure BDA00002874584800591
使用实施例7中描述的类似程序使用7C(0.25g,0.90mmol)和5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(0.25g,1.00mmol)作为原料得到0.23g(54%)的固体状8。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.40-2.55(m，4H)，3.50(s，2H)，3.68-3.77(m，4H)，3.80(s，3H)，3.89(s，3H)，4.28-4.36(m,1H)，4.59-4.78(m,2H),5.02-5.17(m,2H),6.21-6.28(m,1H),6.39-6.44(m，1H),7.02(d,2H),7.25(s，1H),8.10(d,2H),MS(APCI+)m/z481[M+H]+
LC纯度：98%。
实施例9
(3-(2-甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
Figure BDA00002874584800592
9A.2-甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯酚
Figure BDA00002874584800593
将二氯乙烷(100mL)中4-羟基-3-甲基苯甲醛(3.27g,24mmol)和1-甲基哌嗪(2.7g,27.0mmol)的混合物在rt下搅拌30min。分几部分地加入三乙酰氧基硼氢化钠(6.2g,29mmol)并将反应混合物在rt下搅拌过夜。加入又一部分的1-甲基哌嗪并继续搅拌24h。加入NaHCO3水溶液（饱和的），分相，用氯化钠将水相饱和并用DCM萃取两次。将合并的有机溶液干燥（MgSO4）和蒸发，并将残余物通过柱色谱法在SiO2上使用EtOAc:MeOH95:5中0-20%MeOH作为洗脱液纯化。获得3.50g(66%)的固体状9A。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.21(2，3H),2.29(s，3H),2.32-2.72(bm,8H),3.42(s,2H),6.55(d,1H),6.90(d,1H),7.02(s,1H).
9B.3-(2-甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1- 甲酸叔丁酯
Figure BDA00002874584800601
在氮气下将NaH(在油中的55-65%分散体，0.50g,11.5mmol)在干燥的DMF(10mL)中的混合物通过冰浴冷却。经15分钟滴加9A(2.0g,9.1mmol)在DMF(15mL)中的溶液。将混合物搅拌15分钟并且然后加入DMF(15mL)中的3-[(甲基磺酰基)氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(3.0g,11.8mmol)。将混合物加热至80℃过夜并且然后冷却至RT。加入水和一些NaOH水溶液并将混合物用DCM萃取三次。将合并的有机溶液干燥（MgSO4）并蒸发。将残余物通过柱色谱法在SiO2上使用EtOAc中5%三乙胺作为洗脱液纯化。获得2.18g(64%)的无色油状9B。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.45（s，9H)，2.22(s，3H)，2.28(s，3H)，2.30-2.63(bm，8H),3.40(s,2H),3.96-4.04(m,2H),4.24-4.34(m,2H),4.79-4.89(m,1H),6.37(d,1H)7.03(d，1H)，7.11(s，1H)
9C.1-(4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-甲基苯甲基)-4-甲基哌嗪
将9B(2.18g,5.81mmol)在DCM(40mL)中的溶液用TFA(10g,88mmol)处理并在0℃搅拌3h。将反应混合物浓缩并将残余物溶解在NaHCO3水溶液（饱和的）中并用DCM萃取几次。将有机溶液滤过分相器。通过蒸发除去溶剂并将残余物通过柱色谱法在SiO2上使用EtOAc中10%三乙胺和10%MeOH作为洗脱液纯化。获得1.44g(90%)无色油状9C。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.22(s,3H),2.28(s,3H),2.27-2.70(bm,8H),3.40(s,2H),3.75-3.85(m,2H),3.88-3.98(m,2H),4.92-5.02(m,1H),6.43(d,1H),7.01(d，1H)，7.09(s，1H).
9.1-甲基-4-[3-甲基-4-({1-[(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)羰基]氮杂环 丁烷-3-基}氧基)苯甲基]哌嗪
将9C(200mg,0.74mmol)、5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(0.17g,0.77mmol)和甲苯(20mL)的混合物在回流下煮沸持续6h。将混合物部分地浓缩并且然后在回流下进一步煮沸持续30h。通过蒸发除去溶剂并将残余物通过制备型色谱法在Kromasil C8柱上使用水/乙酸(0.2%)中乙腈梯度纯化。合并纯的级份并通过蒸发和然后通过冷冻干燥除去溶剂。获得140mg(41%)泡沫状9。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ2.13(s,3H),2.19(s,3H),2.20-2.45(bm,8H),2.54(s,2H),4.05-4.15(m,1H)，4.49-4.69(m,2H),5.04-5.20(m,2H),6.67(d,1H),7.01-7.14(m,2H),7.60-7.75(m,3H),8.07(d,2H),MS(APCI+)m/z448[M+H]+
LC纯度：99%。
实施例10
(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)(3-(2-甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮
Figure BDA00002874584800621
将9C(0.20g,0.74mmol)、5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(0.18g,0.73mmol)和甲苯(3mL)的混合物在微波炉中在130℃下加热1h和然后在140℃下加热2h。通过蒸发除去溶剂并将残余物通过制备型色谱法在Kromasil C8柱上使用水/乙酸(0.2%)中的乙腈梯度纯化。合并纯的级份并通过蒸发和然后通过冷冻干燥除去溶剂。获得0.31g(88%)的泡沫状10。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.23(s，3H),2.30(s,3H)，2.30-2.75(bm,8H),3.42(s,2H),3.84(s,3H)4.27-4.37(m,1H),4.59-4.80(m,2H),4.99-5.17(m,2H),6.43(d,1H),7.97-7.17(m,4H),8.09(d,2H),MS(APCI+)m/z478[M+H]+
LC纯度：98%。
实施例11
(3-(2-甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-对甲苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
Figure BDA00002874584800622
使用实施例10中描述的类似程序使用9C(0.20g,0.73mmol)和6B(0.19g,0.82mmol)作为原料得到0.26g(77%)的泡沫状11。
1H NMR(500MHz，CDCl3):δ2.24(s,3H),2.33(s,3H)，2.44(s,3H)2.36-2.76(bm,8H),3.44(s,2H),4.29-4.37(m,1H),4.61-4.80(m,2H),5.01-5.18(m，2H),6.44(d,1H),7.03-7.17(m,2H),7.33(d,2H),8.05(d,2H)，MS(APCI+)m/z462[M+H]+
LC纯度：96%。
实施例12
(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)(3-(2-甲基-4-(吗啉基甲基)-苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮
Figure BDA00002874584800631
12A.3-(2-甲基-4-(吗啉基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基 酯
Figure BDA00002874584800632
在氮气下将NaH(在油中的55-65%分散体，0.55g,12.5mmol)在干燥的DMF(10mL)中的混合物通过冰浴冷却。经10分钟滴加2-甲基-4-(吗啉-4-基甲基)苯酚-参见WO2006133567-(2.0g,9.6mmol)在DMF(25mL)中的溶液。将混合物搅拌一小时并且然后加入DMF(15mL)中的3-[(甲基磺酰基)氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(3.2g,12.5mmol)。将混合物加热至80℃过夜并且然后冷却至RT。加入水(150mL)并且将混合物用EtOAc(100mL)萃取三次。将残余物通过柱色谱法在SiO2上使用10-75%EtOAc/庚烷作为洗脱液纯化。使用MeOH/DCM中0.5%NH3作为洗脱液进一步纯化产物。获得2.6g(75%)油状12A。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.45(s，9H)，2.22(s，3H),2.34-2.49(m,4H),3.40(s,2H),3.62-3.76(m,4H),3.94-4.07(m,2H),4.23-4.35(m,2H),4.79-4.92(m,1H),6.38(d,1H),7.03(d，1H),7.11(s，1H)
12B.4-(4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-甲基苯甲基)吗啉
Figure BDA00002874584800641
将12A(2.6g,7.17mmol)在MeOH(10mL)中的溶液用MeOH中的HCl(40ml,50mmol)处理并在RT下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并将残余物溶解在水(15mL)中。将溶液用EtOAc洗涤。将DCM(100mL)加到水相并且然后加入K2CO3水溶液(饱和的,20mL)。将两相分离并将有机溶液滤过分相器。通过蒸发除去溶剂。获得1.8g(96%)无色油状12B。
1H NMR(600MHz，CDCl3):δ2.21(s，3H)，2.33-2.48(m,4H),3.38(s,2H),3.63-3.73(m,4H),3.74-3.84(m，2H),3.87-3.96(m,2H),4.91-5.02(m，1H)，6.43(d，1H)，7.01(d，1H)，7.09(s，1H).
12.4-{4-[(1-{[5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]羰基}氮杂环 丁烷-3-基)氧基]-3-甲基苯甲基}吗啉
使用油浴将12B(0.18g,0.69mmol)与5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(0.19g,0.75mmol)的混合物加热至120℃持续3h。加入乙醇(0.1mL)并将混合物进一步加热至120℃持续30min。将产物通过柱色谱法用DCM和然后MeOH/DCM(0.5-2%)洗脱来纯化。获得0.23g(71%)的固体状12。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ2.22(s,3H)，2.33-2.50(m,4H),3.39(s,2H)3.60-3.77(m,4H),3.86(s,3H),4.26-4.36(m,1H),4.57-4.78(m,2H),4.99-5.16(m,2H),6.42(d,1H),6.99(d,2H),7.05(d,1H),7.12(s,1H),8.07(d,2H),MS(APCI+)m/z465[M+H]+
LC纯度：99%。
实施例13
(3-(2-甲基-4-(吗啉基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-对甲苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
Figure BDA00002874584800651
使用实施例12中描述的类似的程序使用12B(0.18g,0.69mmol)和6B(0.18g,0.75mmol)作为原料得到0.22g(72%)的固体状13。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ2.23(s,3H),2.34-2.48(m,7H),3.39(s，2H)3.64-3.74(m,4H),4.27-4.36(m,1H),4.60-4.77(m，2H),5.01-5.15(m,2H),6.43(d,1H),7.06(d，1H)，7.13(s，1H)，7.31(d，2H)，8.02(d，2H)，MS(APCI+)m/z449[M+H]+
LC纯度：99%。
实施例14
(3-(2-甲基-4-(吗啉甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
使用实施例12中描述的类似的程序使用12B(0.17g,0.65mmol)和5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(0.16g,0.71mmol)作为原料得到0.20g(72%)的固体状14。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.18(s,3H),2.23-2.53(m,4H),3.34(s，2H)3.50-3.81(m,4H),4.16-4.38(m,1H),4.48-4.80(m,2H)，4。88-5.20(m，2H)，6.26-6.50(m，1H)，6。89-7.17(m，2H)，7.33.7.65(m，3H)，7.95-8。23(m，2H)，MS(APCI+）m/z435[M+H]+
LC纯度：99%。
实施例15
(5-(4-氯代苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)(3-(2-甲基-4-(吗啉基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮
使用实施例12中描述的类似的程序使用12B(0.17g,0.65mmol)和5-(4-氯代苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(0.18g,0.71mmol)作为原料得到0.24g(79%)的固体状15。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ2.23(s，3H)，2.36-2.48(m，4H)，3.40(s，2H)3.65-3.74(m，4H)，4.29-4.37(m，1H)，4.62-4.78(m，2H)，5.02-5.16(m，2H)，6.43(d，1H)，7.06(d，1H)，7.14(s，1H)，7.51(d，2H)，8.09(d，2H)，MS(APCI+)m/z469[M+H]+
LC纯度：99%。
实施例16
(3-(4-((二甲基氨基)甲基)-2-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
Figure BDA00002874584800662
16A.3-(4-((二甲基氨基)甲基)-2-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲 酸叔丁酯甲酸盐
Figure BDA00002874584800663
在氮气下将NaH(在油中55-65%分散体，0.35g,8.7mmol)在干燥的DMF(10mL)中的混合物通过冰浴冷却。经10分钟滴加4-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基苯酚-商业上可获得的-(1.1g,6.7mmol)在DMF(5mL)中的溶液。将混合物搅拌30分钟并且然后加入DMF(5mL)中的3-[(甲基磺酰基)氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.84g,7.3mmol)。将混合物加热至80℃过夜并且然后冷却至RT。加入水(100mL)并且将混合物用EtOAc(50mL)萃取三次。将合并的有机相通过分相器干燥并通过蒸发除去溶剂。将残余物通过制备型色谱法在Kromasil C8柱(10μm250x20ID mm)上使用水/乙腈/甲酸(95/5/0.2)中10-50%乙腈的梯度、100mL/min进行纯化。将级份收集，合并并在真空中浓缩。加入DCM并将溶液滤过分相器并通过蒸发浓缩。获得1.93g(91%)的无色油状16A。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.45(s,9H),2.37(s,3H),2.62(s,6H),3.97(s,2H),3.92-4.04(m,2H),4.24-4.35(m,2H),4.81-4.92(m,1H),6.59(d,1H),6.62(s,1H)，7.35(d，1H)，8.42(s，1H).
16B.1-(4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-甲基苯基)-N,N-二甲基甲胺
Figure BDA00002874584800671
将中间体16A(1.9g,5.93mmol)溶解在4.0M的HCl在MeOH(30mL)中的溶液中并将反应混合物在RT下搅拌过夜。将混合物浓缩并将残余物溶解在水中。将水溶液用NaOH(1.0M)水溶液碱化至pH＝10并且然后用DCM(4×30mL)萃取。将合并的有机相滤过分相器并通过蒸发除去溶剂。获得1.02g(78%)的无色油状16B。
1HNMR(500MHz,CDCl3):δ2.21(s,6H),2.33(s,3H),3.30(s,2H),3.73-3.84(m,2H),3.85-3.96(m，2H)，4.91-5.03(m，1H)，6.52(d，1H)，6.58(s，1H)，7.11(d，1H)。
16.N,N-二甲基-1-[3-甲基-4-({1-[(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)羰基]氮杂 环丁烷-3-基}氧基)苯基]甲胺
将中间体16B(0.25g,1.13mmol)与5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(0.27g,1.25mmol)在微波小瓶中混合，然后将其密封。将混合物在预热的油浴中熔化并然后使用油浴在120℃下搅拌15min。经注射器将EtOH(0.2mL)加到反应混合物中并将混合物在120℃再搅拌3h。向混合物加入EtOH(5mL)并将沉淀在rt下搅拌20min。将沉淀过滤，用EtOH(20mL)和然后Et2O(3mL)洗涤。在真空中干燥产物。获得0.26g(57%)的固体状16。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.23(s,6H),2.35(s,3H),3.32(s，2H),4.29-4.37(m,1H),4.60-4.69(m,1H),4.71-4.79(m,1H),5.02-5.17(m,2H),6.52-6.57(m，1H)，6.61(s，1H)，7.17(d，1H)，7.50-7.62(m，3H)，8.17(d，2H)，MS(APCI+)m/z393[M+H]+
LC纯度：98%。
实施例17
(3-(4-((二甲基氨基)甲基)-2-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
Figure BDA00002874584800681
使用实施例16中描述的类似方法使用16B(0.23g,1.04mmol)和5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(0.28g,1.14mmol)作为原料得到从乙醇结晶得到的0.25g(56%)的固体状17。m.p.137℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.24(s,6H)，2.35(s,3H),3.33(s,2H),3.89(s,3H),4.27-4.37(m,1H),4.59-4.68(m,1H),4.70-4.78(m，1H),5.01-5.16(m,2H)，6.52-6.58(m，1H)，6.59-6.63(m，1H)，7.02(d，2H)，7.17(d，1H)，8.10(d，2H)，MS(APCI+)m/z423[M+H]+
LC纯度：94%。
实施例18
(3-(4-((二甲基氨基)甲基)-2-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-对甲苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
Figure BDA00002874584800691
使用实施例16中描述的类似程序使用16B(0.22g,1.00mmol)和6B(0.26g,1.10mmol)作为原料得到0.21g(52%)的固体状18。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.25(s，6H),2.35(s,3H),2.45(s，3H),3.35(s,2H)4.284.37(m,1H),4.59-4.68(m,1H)，4.70-4.78(m,1H),5.02-5.17(m，2H),6.5(d,1H),6.61(s,1H),7.18(d,1H),7.34(d,2H),8.05(d,2H),MS(APCI+)m/z407[M+H]+
LC纯度：95%。
实施例19
(5-(4-氯代苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)(3-(2-甲基-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮
Figure BDA00002874584800692
19A.3-(2-甲基-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔 丁基酯
Figure BDA00002874584800693
在氮气下将NaH(在油中的55-65%分散体，0.14g,3.4mmol)在干燥的DMF(10mL)中的混合物通过冰浴冷却。经10分钟滴加4-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基苯酚-参见WO2006136924-(0.5g,2.6mmol)在DMF(5mL)中的溶液。将混合物搅拌30分钟并且然后加入DMF(5mL)中的3-[(甲基磺酰基)氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(1.84g,7.3mmol)。将混合物加热至80℃过夜并且然后冷却至RT。加入水(100mL)并将混合物用EtOAc(50mL)萃取三次。将合并的有机相滤过分相器并通过蒸发除去溶剂。将残余物通过制备型色谱法在Kromasil C8柱(10μm250×20ID mm)上使用水/乙腈/甲酸(95/5/0.2)中的10-50%乙腈梯度来纯化，100mL/min。将级份收集，合并并在真空中浓缩。加入DCM并将溶液滤过分相器并通过蒸发浓缩。获得0.75g(82%)的无色油状19A。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.45(s，9H)，1.92-2.08(m,4H),2.37(s,3H)，3.01-3.20(m,4H),3.91-4.03(m,2H),4.08(s,2H),4.23-4.35(m,2H),4.79-4.91(m,1H)，6.58(d，1H)，6.61(s，1H)，7.38(d，1H)，8.49(s，1H).
19B.1-(4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-甲基苯甲基)吡咯烷
Figure BDA00002874584800701
将中间体19A(0.75g,2.15mmol)溶解在4.0M的HCl在MeOH(20mL)中的溶液并将反应混合物在RT下搅拌过夜。将混合物浓缩并将残余物溶解在水中。将溶液用NaOH水溶液(1.0M)碱化至pH＝10并用DCM(4×30mL)萃取三次。将合并的有机相滤过分相器并通过蒸发除去溶剂。获得0.43g(72%)的无色油状9B。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.71-1.83(m,4H),2.33(s,3H),2.43-2.55(m,4H),3.52(s，2H),3.73-3.85(m,2H),3.85-3.96(m,2H),4.91-5.03(m，1H),6.52(d,1H),6.57(s,1H),7.17(d,1H).
19.2-(4-氯代苯基)-5-({3-[2-甲基-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯氧基]氮 杂环丁烷-1-基}羰基)-1,3,4-噁二唑
使用实施例16中描述的类似程序使用19B(0.20g,0.80mmol)和5-(4-氯代苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(0.22g,0.88mmol)作为原料得到0.21g(46%)的固体状19。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.72-1.84(m，4H)，2.35(s，3H)，2.43-2.58(m，4H)，3.54(s，2H)，4.28-4.36(m，1H)，4.59-4.68(m，1H)，4.70-4.78(m，1H)，5.02-5.16(m，2H)，6.55(d，1H)，6.60(s，1H)，7.23(d，1H),7.52(d,2H)，8.11(d,2H)，MS(APCI+)m/z453[M+H]+
LC纯度：94%。
实施例20
(3-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
Figure BDA00002874584800711
20A.4-((二甲基氨基)甲基)-3-甲基苯酚
Figure BDA00002874584800721
向4-羟基-2-甲基苯甲醛(5.0g,37mmol)和二甲胺盐酸盐(12g,147mmol)在DCM(200mL)的混合物中加入三乙胺(10mL,73mmol)。分几部分地加入三乙酰氧基硼氢化钠(9.3g,44mmol)并将反应混合物在rt下搅拌过夜。加入水(20mL)并通过蒸发浓缩溶液。加入THF(100mL)和NaHCO3水溶液(饱和的,30mL)并分离两相。将NaCl(3-4g)加到水相并且将其用THF(50mL)萃取两次。蒸发合并的溶液。将EtOAc(150mL)加到残余物并分离两相。将有机相干燥(Na2SO4)并蒸发至干燥。获得5.8g(96%)的油状20A。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ2.08(s，6H)，2.21(s,3H),3.19(s,2H),6.49(d,1H),6.54(s,1H),6.92(d,1H).
20B.3-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸 叔丁基酯
Figure BDA00002874584800722
在氮气下将NaH(在油中的55-65%分散体，1.0g,23mmol)在干燥DMF(25mL)中的混合物通过冰浴冷却。经10分钟滴加20A(2.9g,18mmol)在DMF(20mL)中的溶液。将混合物搅拌一小时并且然后加入DMF(15mL)中的3-[(甲基磺酰基)氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(5.3g,21mmol)。将混合物加热至80℃过夜并且然后冷却至RT。加入水(200mL)并将混合物用EtOAc(100mL)萃取三次。将合并的有机相干燥(MgSO4)并通过蒸发除去溶剂。将残余物通过柱色谱法在SiO2上使用5-75%EtOAc/庚烷作为洗脱液纯化。将产物使用MeOH/DCM中0.5%NH3作为洗脱液进一步纯化。获得3.1g(55%)的半固体状20B。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ1.44(s，9H),2.21(s,6H),2.32(s,3H),3.29(s,2H),3.93-4.02(m,2H)，4.21-4.32(m，2H)，4.79-4.89(m，1H)，6.48(d，1H)，6.55(s，1H)，7.12(d，1H).
20C.1-(4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-甲基苯基)-N,N-二甲基甲胺
将中间体20B(3.1g,9.7mmol)溶解在MeOH(10mL)中并加入MeOH中的HCl(1.25M,50mL)。将反应混合物在RT下搅拌过夜。将混合物浓缩，将残余物溶解在水(15mL)中并加入DCM(100mL)。伴随搅拌加入K2CO3水溶液(饱和的,30mL)并通过分相器分离两相。通过蒸发除去溶剂。获得1.96g(92%)的无色油状20C。
1H NMR(600MHz，CDCl3):δ2.21(s,6H),2.32(s，3H),3.29(s,2H),3.71-3.83(m,2H),3.84-3.95(m,2H)，4.92-5.02(m，1H),6.51(d,1H),6.57(s,1H),7.10(d,1H).
20.1-{4-[(1-{[5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]羰基}氮杂环丁 烷-3-基)氧基]-2-甲基苯基}-N,N-二甲基甲胺
使用实施例16中描述的类似的程序使用20C(0.16g,0.73mmol)和5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(0.20g,0.80mmol)作为原料得到0.23g(74%)的固体状20。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ2.21(s，6H)，2.33(s，3H)，3.30(s，2H)，3.87(s，3H)，4.27-4.35(m，1H)，4.58-4.66(m，1H)，4.69-4.76(m，1H)，5.00-515(m,2H)，6.53(d，1H)，6.58(s，1H)，7.00(d，2H)，7.14(d，1H)，8.08(d,2H)，MS(APCI+)m/z423[M+H]+
LC纯度：98%。
实施例21
(3-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
Figure BDA00002874584800741
将中间体20C(0.16g,0.73mmol)和5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(0.17g,0.80mmol)在微波小瓶中混合在一起。将小瓶密封并然后使用油浴将混合物在120℃搅拌2小时。将混合物冷却至室温。将产物通过柱色谱法用DCM与MeOH(氨饱和的)/DCM(梯度,0.5-2%)洗脱纯化。通过蒸发除去溶剂并且将半固体状残余物用Et2O研磨。获得0.27g(93%)结晶固体产物m.p.135℃。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ2.21(s，6H),2.34(s,3H),3.31(s,2H),4.28-4.35(m,1H),4.59-4.67(m，1H)，4.70-4.78(m，1H)，5.01-5.15(m，2H)，6.54(d，1H)，6.局6(s，1H)，7.15(d，1H)，7.49-7.62(m，3H)，8.16(d，2H)，MS(APCI+)m/z393[M+H]+
LC纯度：99%。
实施例22
(3-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-对甲苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
Figure BDA00002874584800742
使用实施例21中描述的类似程序使用20C(0.16g,0.73mmol)和6B(0.19g,0.80mmol)作为原料得到0.24g(83%)的固体状22。
1H NMR(400MHz，CDCl3):δ2.22(s,6H),2.35(s,3H),2.44，(s,3H)，3.31(4,2H),4.28-4.36(m，1H)，4.59-4.68(m，1H)，4.70-4.78(m，1H)，5.00-5.16(m，2H)，6.54(d，1H)，6.60(s,1H),7.16(d,1H),7.33(d,2H),8.04(d,2H)，MS(APCI+)m/z407[M+H]+
LC纯度：98%。
实施例23
1-(4-(4-(1-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-羰基)氮杂环丁烷-3-基氧基)苯甲基)哌嗪-1-基)乙酮
Figure BDA00002874584800751
23A.3-(4-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸 叔丁基酯
Figure BDA00002874584800761
在微波小瓶中，加入4-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]苯酚(1.0g,4.3mmol)-参见EP50298-3-[(甲基磺酰基)氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g,4.0mmol)和Cs2CO3(1.5g,4.6mmol)以及DMF(10mL)。将混合物在微波炉中在140℃下加热60分钟。加入水(40mL)并将悬浮液用EtOAc(50mL)萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2CO3)并通过蒸发除去溶剂。将残余物与甲苯共蒸发。获得1.5g(68%)的23A。
23B.1-(4-(4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)苯甲基)哌嗪-1-基)乙酮
Figure BDA00002874584800762
将中间体23A(1.5g,2.7mmol)溶解在MeOH(20mL)中，加入4.0M的HCl在MeOH(2mL)中的溶液并将反应混合物在RT搅拌一小时。将混合物浓缩并将残余物用EtOH共蒸发几次。将残余物用THF研磨并且然后加入DCM(50mL)和K2CO3水溶液(5g溶解在5mL水)。分离相之后，将有机相干燥(Na2CO3)并通过蒸发除去溶剂。获得0.55g(71%)的23B。
23.1-乙酰基-4-[4-({1-[(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)羰基]氮杂环丁 烷-3-基}氧基)苯甲基]哌嗪
将23B(0.16g,0.53mmol)和5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(0.11g,0.50mmol)在微波小瓶中与甲苯(3mL)混合在一起。将混合物在微波炉中在140℃加热30min。通过蒸发除去溶剂。将产物通过制备型色谱法在Kromasil C8柱上用乙腈和0.1M NH4OAc洗脱纯化。合并的级份浓缩并用1M NaOH将将水溶液调节pH到pH9。将混合物用EtOAc萃取并将有机层经Na2SO4干燥。通过蒸发除去溶剂。获得24mg(10%)泡沫状产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.08(s,3H)，2.32-2.47(m,4H)，3.37-3.54(m,4H),3.62(s,2H),4.29-4.40(m,1H),4.59-4.70(m,1H),4.71-4.82(m,1H),5.02-5.19(m,2H),6.74(d,2H),7.26(d,2H),7.49-7.64(m,3H),8.16(d,2H),MS(APCI+)m/z462[M+H]+,
LC纯度：93%。
实施例24
1-(4-(4-(1-(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-羰基)氮杂环丁烷-3-基氧基)苯甲基)哌嗪-1-基)乙酮
Figure BDA00002874584800771
使用实施例23中描述的类似的程序使用23B(0.16g,0.53mmol)和5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(0.12g,0.50mmol)作为原料得到62mg(24%)的泡沫状24。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.08(s,3H),2.36-2.45(m，4H),3.40-3.51(m,4H),3.57-3.56(m,2H),3.89(s,3H),4.29-4.37(m，1H),4.59-4.69(m,1H),4.70-4.79(m,1H)，5.02-5.16(m,2H),6.74(d,2H),7.02(d,2H),7.25(d,2H),8.10(d,2H),MS(APCI+)m/z492[M+H]+
LC纯度：99%。
实施例25
1-(4-(4-(1-(5-(4-氯代苯基)-1,3,4-噁二唑-2-羰基)氮杂环丁烷-3-基氧基)苯甲基)哌嗪-1-基)乙酮
Figure BDA00002874584800781
使用实施例23中描述的类似程序使用23B(0.16g,0.53mmol)和5-(4-氯代苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(0.12g,0.50mmol)作为原料得到7mg(3%)的泡沫状25。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.95(s,3H)，2.19-2.36(m,4H),3.24-3.41(m,4H)，3.47(s,2H)，4.13-4.25(m,1H),4.47-4.67(m,2H),4.91-5.06(m,2H),6.62(d,2H),7.13(d,2H),7.40(d,2H),7.97(d,2H)
LC纯度：95%。
实施例26
(3-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-氟代苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
Figure BDA00002874584800782
26A.4-((二甲基氨基)甲基)-3-氟代苯酚
Figure BDA00002874584800783
将2-氟代-4-羟基苯甲醛(3.0g,21mmol)溶解在二氯乙烷(80mL)中。通过冰浴冷却混合物并将二甲胺鼓泡通入溶液中持续20分钟。将溶液在0℃搅拌30分钟。分几部分地加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.4g,26mmol)并将反应混合物在rt下搅拌过夜。将水(50mL)加到反应中，将浆液转移到分液漏斗中并用0.5M NaOH将水相碱化至pH＝10。相难以分离因而加入一些MeOH和盐水。将水相用DCM萃取几次并将合并的有机相滤过分相器并通过蒸发除去溶剂。获得2.5g(70%)的固体状26A。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.33(s,6H),3.49(s,2H),6.32-6.40(m,2H),7.00-7.07(m,1H).
26B.3-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-氟代苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲 酸叔丁基酯
Figure BDA00002874584800791
在氮气下将NaH(在油中的55-65%分散体，0.31g,7.7mmol)在干燥的DMF(10mL)中的混合物通过冰浴冷却。经10分钟滴加26A(1.0g,5.9mmol)在DMF(10mL)中的溶液。将混合物搅拌30分钟并且然后加入DMF(10mL)中的3-[(甲基磺酰基)氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(1.63g,6.5mmol)。将混合物加热至80℃过夜并且然后冷却至RT。加入水(100mL)并将混合物用EtOAc(50mL)萃取三次。将合并的有机相滤过分相器并且通过蒸发除去溶剂。将残余物通过制备型色谱法在Kromasil C8柱上(10μm250×20ID mm)使用水/乙腈/甲酸(95/5/0.2)中10-50%乙腈梯度纯化，100mL/min。将级份收集，合并并在真空中浓缩。加入DCM并将溶液滤过分相器并通过蒸发浓缩。获得1.2g(55%)的固体状26B。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.45(s，9H),2.58(s，6H),3.90(s,2H),3.95-4.05(m,2H),4.25-4.35(m,2H),4.81-4.92(m，1H),6.45-6.65(m,2H),7.35-7.45(m,1H),8.42(s,1H).
26C.1-(4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-氟代苯基)-N,N-二甲基甲胺
Figure BDA00002874584800792
将中间体26B(1.2g,3.7mmol)溶解在4.0M的HCl在MeOH(20mL)中的溶液并将反应混合物在RT下搅拌超过四小时。将混合物浓缩并将残余物溶解在水中。用NaOH水溶液(1.0M)将水溶液碱化至pH＝10并用DCM(4×30mL)萃取。将合并的有机相滤过分相器并通过蒸发除去溶剂。获得0.71g(86%)的无色油状26C。
1HNMR(500MHz,CDCl3):δ2.24(s,6H),3.41(s,2H),3.73-3.83(m,2H),3.87-3.97(m,2H),4.90-5.02(m,1H),6.41-6.55(m,2H),7.16-7.24(m,1H).
26.1-[2-氟代-4-({1-[(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)羰基]氮杂环丁烷 -3-基}氧基)苯基]-N,N-二甲基甲胺
使用实施例16中描述的类似的程序使用26B(0.20g,0.90mmol)和5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(0.21g,0.96mmol)作为原料得到0.30g(86%)固体状26。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.25(s,6H),3.44(s,2H),4.29-4.37(m,1H)，4.61-4.70(m,1H),4.72-4.80(m,1H),5.02-5.18(m,2H),6.47-6.57(m,2H),7.23-7.31(m,2H)，7.49-7.63(m,3H),8.16(d,2H),MS(APCI+)m/z397[M+H]+
LC纯度：98%。
实施例27
(3-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-氟代苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
Figure BDA00002874584800801
使用实施例16中描述的类似的程序使用26B(0.18g,0.79mmol)和5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(0.22g,0.87mmol)作为原料得到0.12g(37%)固体状27。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.25(s,6H),3.44(s,2H)，3.89(s，3H),4.28-4.36(m,1H),4.60-4.69(m，1H)，4.71-4.79(m,1H),5.01-5.17(m，2H)，6.47-6.58(m,2H),7.02(d,2H),7.23-7.31(m,2H),8.10(d,2H),MS(APCI+)m/z427[M+H]+
LC纯度：99%。
实施例28
(3-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-氟代苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-对甲苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
Figure BDA00002874584800811
使用实施例16中描述的类似程序使用26B(0.20g,0.87mmol)和6B(0.22g,0.96mmol)作为原料得到0.10g(29%)的固体状28。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.26(s，6H),2.45(s,3H),3.44(s,2H)，4.28-4.36(m,1H),4.61-4.69(m,1H),4.72-4.80(m,1H)，501-5.17(m,2H),6.47-6.58(m,2H),7.22-7.30(m,2H),7.31-7.37(m,2H),8.05(d,2H),MS(APCI+)m/z411[M+H]+
LC纯度：98%。
实施例29
(3-(3-氟代-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
Figure BDA00002874584800812
29A.1-(2-氟代-4-甲氧基苯甲基)-4-甲基哌嗪
将2-氟代-4-甲氧基苯甲醛(6.0g,39mmol)溶解在二氯乙烷(100mL)中并加入1-甲基哌嗪(4.5g,45mmol)，将溶液在rt下搅拌30分钟。分几部分地加入三乙酰氧基硼氢化钠(10g,47mmol)并将反应混合物在rt下搅拌过夜。将Na2CO3水溶液(饱和的)加到反应中并分离相。将水相用DCM萃取两次并将合并的有机相滤过分相器并且通过蒸发除去溶剂。获得9.3g(100%)的棕色油状29A。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.28(s，3H),2.30-2.70(bm,8H)，3.53(s,2H),3.78(s,3H),6.53-6.71(m，2H),7.17-7.27(m,1H).
29B.3-氟代-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯酚
Figure BDA00002874584800822
将29A(3.1g,13mmol)溶解在HBr(浓的,25mL)中并将混合物回流5小时。加入固体Na2CO3以中和该混合物，然后用EtOAc萃取。将有机相干燥(MgSO4)并将溶剂蒸发以得到0.7g残余物。将固体NaCl加到水相，用THF进一步萃取。合并有机相并通过蒸发除去溶剂以得到2.7g的棕色半固体。加入THF/EtOAc混合物，产物结晶并被滤出。获得1.3g(45%)的29B。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.48(s,3H),3.00-3.70(bm,8H),3.43(s,2H),6.48-6.61(m，2H),7.08-7.17(m,1H).
29C.3-(3-氟代-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1- 甲酸叔丁基酯
Figure BDA00002874584800823
在氮气下将NaH(在油中的55-65%分散体，0.50g,11.5mmol)在干燥DMF(10mL)中的混合物通过冰浴冷却。经10分钟滴加29B(1.3g,5.8mmol)在DMF(25mL)中的溶液。将混合物搅拌20分钟并且然后加入DMF(15mL)中的3-[(甲基磺酰基)氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(1.7g,6.9mmol)。将混合物加热至80℃持续六天然后冷却至RT。加入水和一些NaOH水溶液并且将混合物用EtOAc萃取三次。将合并的有机溶液干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物通过柱色谱法在SiO2上使用EtOAc中5%三乙胺作为洗脱液纯化。获得0.98g(45%)无色油状29C。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.45(s,9H),2.28(s,3H),2.28-2.72(bm,8H),3.52(s,2H),3.91-4.03(m,2H),4.22-4.33(m，2H),4.76-4.89(m,1H),6.39-6.52(m,2H),7.19-7.28(m,1H).
29D.1-(4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-氟代苯甲基)-4-甲基哌嗪
Figure BDA00002874584800831
将29C(0.9g,2.4mmol)在DCM(20mL)中的溶液用TFA(10g,88mmol)处理并在0℃下搅拌4h。将反应混合物浓缩并将残余物溶解在NaHCO3水溶液（饱和的）中。将混合物用DCM萃取三次并将有机溶液滤过分相器。通过蒸发除去溶剂。获得0.21g(32%)的无色油状29D。
1H NM/R(500MHz,CDCl3):δ2.2s(s,3H),2.28-2.68(bm,8H)，3.52(s,2H),3.69-3.85(m,2H),3.85-4.02(m，2H),4.88-5.03(m，1H),6.36-6.58(m,2H),7.15-7.27(m,1H).
29.1-[2-氟代-4-({1-[(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)羰基]氮杂环丁烷 -3-基}氧基)苯甲基]-4-甲基哌嗪
使用实施例10中描述的类似程序使用29D(0.10g,0.36mmol)和5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(0.10g,0.46mmol)作为原料得到67mg(41%)的泡沫状29。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ2.10(s，3H)，2.12-2.50（bm，8H)，3.43(s，2H)，4.05-4.16(m，1H)，4.50-4.70(m，2H)，5.03-5.23(m,2H),6.68-6.84(m,2H),7.25-7.37(m,1H),7.57-7.75(m,3H),8.00-8.13(m，2H),MS(APCI+)m/z452[M+H]+
LC纯度：97%。
实施例30
(3-(3-氟代-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
使用实施例10中描述的类似程序使用29D(0.10g,0.36mmol)和5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(0.11g,0.43mmol)作为原料得到52mg(30%)的泡沫状29。
Figure BDA00002874584800841
1H NMR(500MHz,MeOD):δ2.27(s,3H),2.20-2.70(bm,8H),3.56(s,2H),3.90(s,3H),4.16-4.27(m,1H),4.63-4.75(m,2H),5.08-5.26(m,2H),6.62-6.77(m,2H),7.12(d,2H)，7.30-7.40(m，1H)，8.08(d，2H)，MS(APCI+)m/z481[M+H]+
LC纯度：97%。
实施例31
(3-(3-氟代-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
Figure BDA00002874584800851
31A.3-氟代-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯酚
Figure BDA00002874584800852
向2-氟代-4-羟基苯甲醛(0.42g,3.00mmol)在DCM(15mL)中的溶液加入吡咯烷(0.26g,3.60mmol)。搅拌20min之后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.76g,3.60mmol)并将反应混合物搅拌过夜。然后将混合物用DCM稀释并转移至分液漏斗中。加入水，用0.1M的NaOH溶液碱化至pH9-10并用DCM萃取6次。将有机层干燥（分相器）并在真空中浓缩。获得0.55g(94%)的固体状31A。
1H NMR(500MHz，CDCl3):δ1.85(s，4H)，2.70(s，4H)，3.60(s，2H)，6.25(m，2H)，7.00(m，1H).
31B.3-(3-氟代-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔 丁基酯
Figure BDA00002874584800853
使用实施例29C中描述的类似程序使用31A(6.6g,33.8mmol)和3-(甲基磺酰基氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(10.2g,40.6mmol)作为原料得到9.4g(80%)的固体状31B。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.45(s，9H)，1.77(m，4H)，2.52(m，4H)，3.61(s，2H)，3.99(m，2H)，4.27(m，2H)，4.84(m，1H),6.43(dd,1H),6.49(dd,1H),7.27(t,1H),MS(APCI+)m/z351[M+H]+.
.31C.1-(4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-氟代苯甲基)吡咯烷
Figure BDA00002874584800861
使用实施例29D中描述的类似程序使用31B(9.44g,26.9mmol)作为原料得到6.05g(90%)的油状31C。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.77(m,4H),2.52(m,4H),3.61(s,2H),3.77(m,2H),3.91(m,2H),4.95(m,1H),6.45(m,1H),6.52(m,1H),7.25(m,1H),MS(APCI+)m/z251[M+H]+.
31.(3-(3-氟代-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯 基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
使用实施例16中描述的类似程序使用31C(0.11g,0.44mmol)和5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(0.10g,0.48mmol)作为原料得到130mg(71%)的固体状31。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.80(s，4H)，2.50(s，4H)，3.65(s，2H)，4.30(m，1H)，4.65(m，1H)，4.75(m，1H)，5.05(m，1H)，5.15(m,1H),6.50(m,2H),7.30(t,1H),7.55(m,3H),8.20(d,2H),MS(APCI+)m/z423[M+H]+
LC纯度：95%。
实施例32
(3-(3-氟代-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
Figure BDA00002874584800871
使用实施例16中描述的类似程序使用31C(2.10g,8.40mmol)和5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(2.30g,9.23mmol)作为原料得到2.90g(76%)的固体状32。
H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.78(s，4H)，2.54(s，4H)，3.63(s，2H)，3.89(s，3H)，4.32(dd，1H)，4.64(dd，1H)，4.74(dd，1H),5.05(m,1H),5.12(dd,1H),6.51(m,2H),7.02(d,2H),7.31(t,1H),8.10(d,2H),MS(APCI+)m/z453[M+H]+
LC纯度：96%。
实施例33
(3-(4-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
33A.3-(4-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
Figure BDA00002874584800882
使用实施例29C中描述的类似程序使用4-((二甲基氨基)甲基)苯酚(8.4g,55.5mmol)和3-(甲基磺酰基氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(16.8g,66.7mmol)作为原料得到14.8g(75%)的油状33A。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ1.40(s，9H),2.55(s,6H),3.90(s,2H),4.00(m,2H),4.30(m,2H),4.85(m,1H),6.75(d,2H),7.35(d,2H),MS(APCI+)m/z307[M+H]+.
33B.1-(4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)苯基)-N,N-二甲基甲胺
Figure BDA00002874584800883
使用实施例29D中描述的类似程序使用33A(0.14g,0.51mmol)作为原料得到0.10g(95%)的油状33B。MS(APCI+)m/z207[M+H]+.
33.(3-(4-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基 -1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
使用实施例16中描述的类似程序使用33B(0.10g,0.48mmol)和5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(0.12g,0.53mmol)作为原料得到69mg(38%)的固体状33。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.24(s，6H)，3.37（s，2H)，4.34(dd，1H)，4.65(dd，1H)，4.77(dd，1H)，5.10(m，2H)，6.74(d，2H)，7.24(m，2H)，7.55(m，3H)，8.15(d，2H)，MS(SPCI+)m/z379[M+H]+
LC纯度：95%。
实施例34
(3-(4-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-(甲基硫代)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
Figure BDA00002874584800901
使用实施例16中描述的类似程序使用33B(0.12g,0.58mmol)和5-(4-(甲基硫代)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯-参见例如WO93/13083-(0.17g,0.64mmol)作为原料得到81mg(33%)固体状34。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.22(s，6H),2.53(s,3H),3.36(s,2H),4.32(dd,1H)，4.63(dd,1H),4.73(dd,1H),5.09(m,2H),6.72(d,2H),7.23(d,2H),7.33(d,2H),8.03(d，2H)，MS(APCI+）m/z425[M+H]+
LC纯度：94%。
实施例35
(3-(4-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-(三氟代甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
Figure BDA00002874584800902
使用实施例16中描述的类似程序使用33B(0.21g,0.75mmol)和5-(4-(三氟代甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(0.24g,0.84mmol)作为原料得到150mg(44%)的固体状35。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ2.25(s,6H),3.45(s,2H),4.22(dd,1H),4.69(m,2H),5.17(m,2H)，6.86(d，2H)，7.29(d，2H)，7.92(d，2H)，8.33(d，2H)，MS(APCI+)m/z447[M+H]+
LC纯度：94%。
实施例36
(5-(4-氯代苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)(3-(4-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮
Figure BDA00002874584800921
将中间体33B(0.19g,0.92mmol)溶解在DCM(3mL)中并且然后加入5-(4-氯代苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(0.23g,0.92mmol)。在氮气下加入三甲基铝(0.51mL，己烷中2M，1.0mmol)。将反应混合物在RT下搅拌过夜。将混合物在冰浴中冷却并小心地用水猝灭。将混合物滤过硅藻土并用水洗涤，之后用DCM洗涤。将滤液转移至分液漏斗并将有机层分离，干燥（分相器）和蒸发。加入DMSO(5mL)和乙醇(5mL)并将混合物过滤。将产物使用制备型HPLC（梯度：经30min30-75%乙腈，0.2%乙酸铵水性缓冲液）纯化。将产物级份合并并蒸发。加入DCM并将溶液干燥（分相器）和在真空中浓缩。获得0.23g(59%)的固体状36。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.29(s,6H),3.44(s,2H),4.34(dd,1H),4.65(d,1H),5.10(m,2H),6.75(d,2H),7.27(d,2H)，7.52(d,2H),8.11(d2H),MS(APCI+)m/z413[M+H]+
LC纯度：93%。
实施例37
(5-(4-(二氟代甲氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)(3-(4-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮
37A.5-(4-(二氟代甲氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯
Figure BDA00002874584800932
使用实施例6A和实施例6B中描述的类似程序使用4-二氟代甲氧基苯甲酰肼(2.0g,10mmol)作为原料得到2.5g(89%)的固体状37A。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.49(t,3H)，4.55(m,2H),6.60(t,1H),7.27(d，2H),8.19(d,2H).
37.(5-(4-(二氟代甲氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)(3-(4-((二甲基氨 基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮
使用实施例36中描述的类似程序使用33B(0.19g,0.92mmol)和37A(0.26g,0.92mmol)作为原料得到62mg(15%)的固体状37。
1H NMR(500MHz，CDCl3):δ2.27(s,6H),3.44(s,2H)，4.35(dd，1H),4.66(dd,1H)，4.77(dd，1H)，5.10(m，2H)，6.62(t，1H)，6.75(d，2H)，7.28(m，4H)，8.19(d，2H)，MS(APCI+)m/z445[M+H]+
LC纯度：94%。
实施例38
(3-(4-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
使用实施例16中描述的类似程序使用33B(0.15g,0.73mmol)和5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(0.18g,0.73mmol)作为原料得到180mg(61%)的固体状38。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ2.23(s,6H),3.37(s,2H),3.90(s,3H)，4.33(dd,1H),4.63(m,1H),4.76(dd,1H),5.10(m,2H)，6.74(d,2H),7.02(d，2H),7.24(d,2H)，8.10(d,2H),MS(APCI+)m/z409[M+H]+
LC纯度：92%。
实施例39
(3-(4-((二甲基氨基)甲基)-2,3-二氟代苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
Figure BDA00002874584800942
39A.1-(4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2,3-二氟代苯基)-N,N-二甲基甲 胺二盐酸盐
Figure BDA00002874584800943
使用实施例20A、20B和20C中描述的类似程序使用2,3-二氟代-4-羟基苯甲醛和二甲胺作为原料得到0.67g(69%)的固体状39A。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ2.69(s,6H),4.04(m,2H),4.28(s，2H)，4.45(m，2H)，5.20(m，1H)，6.97(t，1H)，7.52(t，1H)，9.53(b，1H)，9.59(b，1H),11.05(b,1H),MS(APCI+)m/z243[M+H]+.
39.(3-(4-((二甲基氨基)甲基)-2,3-二氟代苯氧基)氮杂环丁烷-1- 基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
使用实施例36中描述的类似程序使用39A(0.32g,1.00mmol)和5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(0.24g,1.10mmol)作为原料得到65mg(15%)的固体状39。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.27(s,6H)，3.46(s，2H)，4.39(dd，1H)，4.65(dd，1H)，4.82(m，1H)，5.13(m，2H)，6.52(t，1H)，7.04(t,1H),7.54(t,2H),7.60(t,1H)，8.16(d,2H),MS(APCI+)m/z415[M+H]+
LC纯度：89%。
实施例40
(3-(4-((二甲基氨基)甲基)-2,3-二氟代苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
Figure BDA00002874584800961
使用实施例36中描述的类似程序使用39A(0.18g,0.57mmol)和5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(0.19g,0.77mmol)作为原料得到170mg(69%)的固体状40。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ2.26(s，6H)，3.47(s，2H)，3.89(s，3H)，4.39(d，1H)，4.65(dd，1H)，4.81(m，1H)，5.13(m,2H),6.51(t，1H)，7.02(m,3H),8.09(d,2H),MS(APCI+)m/z445[M+H]+
LC纯度：94%。
实施例41
(3-(4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
Figure BDA00002874584800962
41A.1-(4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)苯甲基)氮杂环丁烷
使用实施例20A、20B和20C中描述的类似程序使用氮杂环丁烷和4-羟基苯甲醛作为原料得到0.44g(39%)的油状41A。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.06(m,2H),3.18(m,4H),3.35(t，1H),3.48(s,2H)，3.66(t，1H)，3.8-5.0(m，3H)，6.71(m，2H)，7.16(d，2H).
41.(3-(4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲 氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
使用实施例36中描述的类似程序使用41A(0.10g,0.46mmol)和5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(0.13g,0.52mmol)作为原料得到130mg(68%)的固体状41。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ2.08(m，2H)，3.19(t，4H)，3.51(s，2H)，3.89(s，3H)，4.32(d，1H)，4.64(dd，1H)，4.74(d，1H),5.06(m,1H),5.11(m,1H),6.72(d,2H),7.02(d，2H),7.21(d,2H),8.10(d，2H),MS(APCI+)m/z421[M+H]+
LC纯度：95%。
实施例42
(3-(4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
Figure BDA00002874584800971
使用实施例36中描述的类似程序使用41A(0.10g,0.46mmol)和5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(0.12g,0.55mmol)作为原料得到135mg(75%)的固体状42。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.08(m,2H)，3.20(t，4H)，3.51(s，2H)，4.33(d，1H)，4.65(dd，1H)，4.75(d，1H)，5.07(m，1H)，5.13(m，1H)，6.73(d，2H)，7.22(d，2H)，7.56(t，2H)，7.65(t，1H)，8.15(d，2H)，MS(APCI+)m/z391[M+H]+
LC纯度：96%。
实施例43
(5-(4-(二氟代甲氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)(3-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮
使用实施例36中描述的类似程序使用20C(0.24g,1.09mmol)和37A(0.31g,1.09mmol)作为原料得到200mg(40%)的固体状43。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.24(s,6H),2.36(s,3H),3.33(s,2H),4.33(dd,1H),4.65(dd,1H),4.74(dd,1H),5.07(m,1H),5.12(m,1H),6.55(d,1H),6.62(t,1H),7.18(d,1H),7.27(d,2H),8.19(d,2H),MS(APCI+)m/z459[M+H]+
LC纯度：97%。
实施例44
(5-(4-氯代苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)(3-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮
Figure BDA00002874584800982
使用实施例36中描述的类似程序使用20C(0.24g,1.09mmol)和5-(4-氯代苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸酯(0.28g,1.11mmol)作为原料得到320mg(69%)的固体状44。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.25(s，6H)，2.34(s，3H)，3.37(s，2H)，4.33(dd，1H)，4.65(dd，1H)，4.74(dd，1H)，5.05(m,1H),5.12(m,1H)，6.55(dd,1H),6.60(d,1H),7.17(d,1H),7.52(d,2H)，8.10(d,2H),MS(APCI+)m/z427[M+H]+
LC纯度：97%。
实施例45
(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)(3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)-3-(三氟代甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮
45A.1-(4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-(三氟代甲基)苯甲基)吡咯烷
Figure BDA00002874584800992
使用实施例29A、29B、29C和29D中描述的类似程序使用吡咯烷和4-甲氧基-2-(三氟代甲基)苯甲醛作为原料得到0.58g(20%)的油状45A。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.78(s,4H)，2.53(d，4H)，3.71(s，2H)，3.80(m，2H)，3.93(m，2H)，5.01(m，1H)，6.87(dd，1H)，7.00(d,1H),7.64(d,1H),MS(APCI+)m/z301[M+H]+.
45.(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)(3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)-3-(三氟代 甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮
使用实施例16中描述的类似程序使用45A(0.19g,0.65mmol)和5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(0.15g,0.71mmol)作为原料得到230mg(77%)的固体状45。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.81(s,4H),2.55(s,4H),3.74(s,2H),4.35(dd,1H),4.67(dd,1H),4.78(dd,1H),5.14(m,2H)6.93(d,1H),7.05(d,1H),7.54(t,2H),7.60(t,1H),7.73(d,1H),8.17(d,2H),MS(APCI+)m/z473[M+H]+
LC纯度：97%。
实施例46
(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)(3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)-3-(三氟代甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮
Figure BDA00002874584801001
使用实施例16中描述的类似程序使用45A(0.18g,0.59mmol)和5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(0.16g,0.65mmol)作为原料得到210mg(70%)的固体状46。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ1.81(s，4H)，2.55(s，4H)，3.74(s，2H)，3.90(s，3H)，4.33(dd，1H)，4.67(dd，1H)，4.76(dd,1H),5.12(m,2H),6.92(d,1H)，7.03(m，3H),7.73(d,1H),8.10(d,2H),MS(APCI+)m/z503[M+H]+
LC纯度：97%。
实施例47
(3-(3-氯代-4-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
47A.1-(4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-氯代苯基)-N,N-二甲基甲胺
Figure BDA00002874584801003
使用实施例20A、20B和20C中描述的类似程序使用二甲胺和2-氯代-4-羟基苯甲醛作为原料得到0.13g(10%)的油状47A。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.26(s,6H),3.45(s,2H)，3.78(m,2H)，3.92(m，2H)，4.96(m，1H)，6.65(d，1H)，6.76(d，1H)，7.27(m，1H).
47.(3-(3-氯代-4-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1- 基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
使用实施例16中描述的类似程序使用47A(70mg,0.29mmol)和5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(75mg,0.30mmol)作为原料得到105mg(82%)的固体状47。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ2.20(s，6H),3.48(s,2H)，3.90(s,3H),4.32(dd,1H),4.65(dd,1H),4.74(dd,1H),5.06(m,1H),5.13(dd,1H),6.68(dd,1H),6.80(d,1H),7.02(d,2H),7.35(d,1H),8.10(d,2H),MS(APCI+)m/z443[M+H]+
LC纯度：91%。
实施例48
(3-(3-氯代-4-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
Figure BDA00002874584801021
使用实施例16中描述的类似程序使用47A(70mg,0.29mmol)和5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(70mg,0.32mmol)作为起始材料得到70mg(58%)的固体状48。
1H NMR(500MHz，CDCl3):δ2.20(s，6H)，3.41(s，2H)，4.25(dd，1H)，4.59(dd，1H)，4.70(dd，1H)，4.99(m，1H)，5.07(dd，1H)，6.62(dd，1H)，6.74(d，1H)，7.28(d，1H)，7.47(t，2H)，7.52(t，1H)，8.10(d，2H)，MS(APCI+)m/z413[M+H]+
LC纯度：95%。
实施例49
(3-(3-氯代-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
Figure BDA00002874584801022
49A.1-(4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-氯代苯甲基)-4-甲基哌嗪
Figure BDA00002874584801023
使用实施例20A、20B和20C中描述的类似程序使用1-甲基哌嗪和2-氯代-4-羟基苯甲醛作为原料得到0.32g(32%)的油状49A。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.29(s,3H),2.3-2.7(m,8H),3.55(s，2H)，3.78(m，2H)，3.92(m，2H)，4.96(m，1H)，6.64(d，1H)，6.74(d，1H)，7.31(m，1H)，MS(APCI+)m/z296[M+H]+.
49.(3-(3-氯代-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1- 基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
使用实施例16中描述的类似程序使用49A(2.7g,9.1mmol)和5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(2.5g,10.0mmol)作为原料得到2.9g(64%)的固体状49。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.28(s,3H),2.3-2.7(m,8H),3.56(s,2H)，3.88(s,3H),4.32(dd,1H),4.63(dd,1H)，4.74(dd,1H),5.05(m,1H),5.11(m,1H),6.67(dd,1H),6.78(d,1H),7.02(d,2H),7.39(d,1H),8.09(d,2H),MS(APCI+)m/z498[M+H]+
LC纯度：95%。
实施例50
(3-(3-氯代-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
Figure BDA00002874584801031
使用实施例16中描述的类似程序使用49A(0.14g,0.47mmol)和5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(0.15g,0.69mmol)作为原料得到70mg(31%)的固体状50。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6):δ2.13(s,3H),2.3-2.5(m,8H),3.45(s,2H),4.09(dd,1H)，4.53(dd,1H),4.62(dd,1H),5.09(m1H),5.17(m,1H),6.88(dd,1H),6.97(d,1H),7.37(d,1H),7.62(t,2H),7.68(t,1H),8.05(d，2H)，MS(APCI+)m/z468[M+H]+
LC纯度：98%。
实施例51
(5-(4-(二氟代甲氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)(3-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-氟代苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮
使用实施例16中描述的类似程序使用26C(0.15g,0.65mmol)和37A(0.20g,0.71mmol)作为原料得到35mg(12%)的固体状51。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.25(s,6H),3.43(s,2H),4.33(dd,1H),4.65(dd,1H),4.74(dd,1H),5.06(m,1H),5.13(m，1H),6.51(m,2H),7.27(m,3H),8.17(d,2H),MS(APCI+)m/z463[M+H]+
LC纯度：95%。
实施例52
(3-(3-甲氧基-2-甲基-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
Figure BDA00002874584801052
52A.4-羟基-2-甲氧基-3-甲基苯甲醛
Figure BDA00002874584801053
将2-甲氧基-3-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯甲醛-对于制备参见例如Journal of Medicinal Chemistry,41,4819-4832(1998)-(2.10g,8.4mmol)溶解在乙醇(40mL)中然后加入HCl(2M，40mL)。20分钟之后将溶液在减压下浓缩。将残余物水溶液用EtOAc萃取两次并将合并的有机溶液用盐水洗涤。将溶液经Na2SO4干燥并通过蒸发除去溶剂。将产物用石油醚洗涤。获得1.0g(72%)的固体状52A。
1H NMR(500MHz，CDCl3):δ2.05(s，3H)，3.78(s，3H)，6.74(d，1H)，7.49(d，1H)，10.05(s，1H).
52B.1-(4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-甲氧基-3-甲基苯甲基)吡咯烷
Figure BDA00002874584801061
使用实施例31A、31B和31C中描述的类似程序使用吡咯烷和52A作为原料得到0.25g(30%)的油状52B。
1H NMR(500MHz，CDCl3):δ1.75(s，4H)，2.16(s，3H)，2.51(s，4H)，3.70(s，2H)，3.74(s，3H)，3.79(m，2H)，3.91(m，2H)，4.97(m，1H)，6.29(d，1H)，7.11(d，1H)，MS(APCI+)m/z277[M+H]+.
52.(3-(3-甲氧基-2-甲基-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷 -1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮
使用实施例16中描述的类似程序使用52B(0.25g，0.90mmol)和5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酸乙酯(0.34g，1.36mmol)作为原料得到160mg(37%)的固体状52。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.77(s，4H)，2.19(s，3H)，2.52(s，4H)，3.60(s，2H)，3.76(s，3H)，3.89(s，3H)，4.35(dd，1H)，4.66(dd，1H)，4.75(dd，1H)，5.07(m，1H)，5.13(dd，1H)，6.29(d，1H)，7.02(d，2H)，7.17(d，1H)，8.10(d，2H)，MS(APCI+)m/z479[M+H]+
LC纯度：95%。
实施例53
(3-(3-甲基-4-((甲基氨基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮
Figure BDA00002874584801071
53A.(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
Figure BDA00002874584801072
向5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(0.40g,1.83mmol)在干燥的甲醇(5mL)中的澄清溶液加入氰化钠(18mg,0.37mmol)。在环境温度下加入3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(0.45g,2.84mmol)和三乙胺(0.40mL,2.84mmol)在甲醇(5mL)中的溶液。搅拌20min之后加入水(20mL)和二氯甲烷(30mL)。分层并将水相用二氯甲烷(30mL)萃取两次。蒸发合并的有机层。然后将粗产物用甲苯(5mL)处理，过滤，用甲苯(5mL)洗涤并在真空中干燥。获得0.40g(90%)的固体状53A。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.84(dd,1H),4.31(m,2H),4.56(m,1H)，4.79(dd,1H),5.87(d,1H),7.64(m，3H)，8.05(d，2H),MS(APCI+)m/z246[M+H]+.
53B.1-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-羰基)氮杂环丁烷-3-基甲磺酸酯
将53A(2.00g,8.16mmol)在二氯甲烷(200mL)中的悬浮液在冰浴中冷却。加入三乙胺(1.58mL,11.42mmol)，之后加入甲磺酰氯(0.85mL,11.01mmol)。加毕之后，除去冷却浴。将混合物搅拌过夜并且然后转移至分液漏斗中。将混合物用水洗涤并且然后用NaHCO3水溶液洗涤。将有机溶液干燥（分相器）并蒸发。获得2.58g(98%)的固体状53B。
1H NMR(500MHz，CDCl3):δ3.13(s,3H),4.43(dd,1H),4.64(dd,1H),4.87(dd,1H)，5.12(dd，1H)，5.40(m，1H)，7.54(t，2H)，7.59(t，1H)，8.15(d，2H)，MS(APCI+)m/z324[M+H]+.
53C.2-甲基-4-(1-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-羰基)氮杂环丁烷-3-基氧 基)苯甲醛
Figure BDA00002874584801081
在氮气下向4-羟基-2-甲基苯甲醛(0.11g,0.79mmol)和53B(0.20g,0.62mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入Cs2CO3(0.24g,0.74mmol)。将混合物在90℃搅拌20h，冷却至RT并且然后用DCM稀释。将固体滤出并将滤液蒸发。将产物分两种场合通过制备型HPLC(Kromasil,C8)用乙腈的梯度和乙酸与水的混合物(0.2%)洗脱纯化。将纯的级份合并并浓缩。用DCM萃取残余物水溶液并将有机溶液蒸发。获得162mg(72%)的固体状53C。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.66(s,3H),4.34(d,1H),4.69(dd,1H),4.76(d，1H),5.17(m，2H)，6.64(d，1H)，6.72(dd，1H)，7.53(t，2H)，7.59(t，1H)，7.78(d，1H)，8.15(d1H),10.14(s,1H),MS(APCI+)m/z364[M+H]+.
53.(3-(3-甲基-4-((甲基氨基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯 基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
将钛(IV)异丙氧化物(0.20mL,0.68mmol)加到甲胺的甲醇溶液（0.75mL2M,1.50mmol）中。将产生的溶液加到53C(162mg,0.45mmol)中然后加入甲醇(1mL)。60min之后，加入DCM(5mL)并且将溶液搅拌2h。加入硼氢化钠(21mg,0.56mmol)并将混合物搅拌60min。加入水并将混合物滤过硅藻土并将固体用DCM大量地（extensively）洗涤。将滤液进一步滤过分相器并将有机溶液蒸发。将产物通过制备型HPLC(Kromasil,C8)用乙腈梯度和乙酸与水的混合物(0.2%)洗脱纯化。将纯的级份合并并冻干两次。获得74mg(44%)的固体状53。
1NMR(500MHz,CDCl3):δ2.27(s，3H),2.3-2.6(m,4H),3.62(m,2H),4.24(dd，1H),4.56(dd,1H),4.66(dd,1H),4.99(m,1H),5.04(m,1H),6.49(d,1H),6.54(s,1H),7.15(d,1H),7.46(t,2H),7.51(t,1H),8.08(d,2H),MS(APCI+)m/z379[M+H]+
LC纯度：99%。
实施例54
(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)(3-(2-甲基-4-((甲基氨基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮
54A.4-(1-(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-羰基)氮杂环丁烷-3- 基氧基)-3-甲基苯甲醛
Figure BDA00002874584801092
使用实施例53A、53B和53C中描述的类似程序使用5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯作为原料得到0.37g(38%)的固体状54A。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.32(s，3H),3.89(s，3H),4.36(d,1H),4.72(dd,1H),4.80(d,1H),5.17(m，2H),6.62(d,1H),7.02(d,2H),7.71(d,1H)，7.74(s，1H)，8.10(d，2H)，9.89(s，1H)，MS(APCI+)m/z394[M+H]+.
54.(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)(3-(2-甲基-4-((甲基氨基) 甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮
使用实施例53中描述的类似程序使用54A(0.33g,0.84mmol)作为原料得到130mg(38%)的固体状54。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.25(s，3H),2.46(s,3H)，3.67(s,2H),3.89(s,3H),4.33(m,1H),4.65(m,1H),4.75(m,1H)，5.06(m,1H),5.13(m,1H),6.45(d,1H),7.03(d,2H),7.08(d,1H),7.16(s,1H),8.10(d,2H),MS(APCI+)m/z409[M+H]+
LC纯度：98%。
实施例55
(3-(4-((3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
55A.4-(1-(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-羰基)氮杂环丁烷-3- 基氧基)苯甲醛
Figure BDA00002874584801112
使用实施例53A、53B和53C中描述的类似程序使用5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯作为原料得到0.47g(32%)固体状55A。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ3.89(s,3H),4.36(d,1H),4.70(dd,1H),4.79(m,1H)，5.18(m,2H),6.91(d,2H),7.03(d,2H),7.88(d，2H),8.10(d,2H)，9.93(s，1H)，MS(APCI+)m/z380[M+H]+.
55.(3-(4-((3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1- 基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
将中间体55A(0.15g,0.40mmol)溶解在干燥的DCM(6mL)中并加入3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(64mg,0.51mmol)之后加入三乙胺(0.071mL,0.51mmol)。将反应混合物在RT下搅拌30min并且然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(126mg,0.59mmol)。将混合物搅拌2h并且然后用DCM稀释并转移至分液漏斗。将有机层用Na2CO3水溶液洗涤，干燥（分相器）和蒸发。将粗的产物通过快速柱色谱法用DCM与MeOH(30:1)（含2M NH3）的混合物洗脱纯化。获得135mg(76%)的固体状55。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.93(m,2H),3.25(s,3H),3.58(m,4H),3.89(s,3H),4.05(m,1H),4.32(m,1H),4.63(m,1H),4.75(m,1H),5.06(m1H)，5.11(m，1H)，6.73(d，1H)，7.02(d，2H)，7.22(d，2H)，8.10(d，2H)，MS(APCI+)m/z451[M+H]+
LC纯度：97%。
实施例56
(3-(4-((3-环丙基-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
Figure BDA00002874584801121
使用实施例55中描述的类似程序使用55A(0.15g,0.40mmol)和3-环丙基氮杂环丁烷-3-醇(77mg,0.51mmol)-对于制备参见例如WO2009018415-作为原料得到166mg(88%)的固体状56。
1HNMR(500MHz,CDCl3):δ0.44(m,2H)，0.55(m，2H),1.20(m,1H),3.03(d,2H)，3.22(d，3H),3.60(s,2H),3.89(s,3H),4.32(m,1H),4.64(m，1H),4.75(m,1H),5.06(m,1H),5.11(m,1H),6.73(d,2H),7.02(d,2H)，7.23(d,2H),8.10(d,2H),MS(APCI+)m/z477[M+H]+,
LC纯度：92%。
实施例57
(3-(2-氯代-4-((3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
57A.3-氯代-4-(1-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-羰基)氮杂环丁烷-3-基氧 基)苯甲醛
Figure BDA00002874584801132
使用实施例53C中描述的类似程序使用53B(1.0g,3.10mmol)和3-氯代-4-羟基苯甲醛(0.50g,3.19mmol)作为原料得到0.54g(45%)的固体状57A。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ4.34(m,1H),4.77(m，2H)，5.25(m，1H)，5.36(m，1H)，7.05(d，1H)，7.62(m，3H)，7.7-8.1(m，2H)，8.14(d，2H)，9.87(s，1H)，MS(APCI+)m/z384[M+H]+.
57.(3-(2-氯代-4-((3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂 环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
使用实施例55中描述的类似程序使用57A(0.12g,0.31mmol)和3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(50mg,0.40mmol)作为原料得到60mg(43%)固体状57。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ3.02(m,2H),3.25(s,3H),3.55(m，2H),3.59(s,2H),4.04(m，1H),4.29(d,1H)，4.73(m,2H),5.19(m，2H),6.84(d,1H),7.21(d,1H),7.38(s,1H),7.59(t,2H),7.65(t,1H),8.14(d，2H),MS(APCI+)m/z456[M+H]+
LC纯度：96%。
实施例58
(3-(2-氯代-4-((3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
Figure BDA00002874584801141
使用实施例55中描述的类似程序使用57A(0.12g,0.31mmol)和3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(40mg,0.37mmol)作为原料得到50mg(36%)的固体状58。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ2.65(m,2H),2.95(m,2H),3.58(m,2H),4.28(dd,1H),4.35(m，1H),4.73(m,2H),5.19(m,2H),6.83(d,1H),7.20(d,1H),7.37(s,1H),7.59(t,2H),7.64(t,1H),8.14(d,2H),MS(APCI+)m/z441[M+H]+
LC纯度：97%。
实施例59
(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)(3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基硫代)氮杂环丁烷-1-基)甲酮
Figure BDA00002874584801142
59A.3-(4-(甲氧基羰基)苯基硫代)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
Figure BDA00002874584801143
将4-巯基苯甲酸甲酯(3.00g,17.8mmol)和3-(甲基磺酰基氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(4.48g,17.8mmol)溶解在DMF(30mL)中。加入Cs2CO3(6.97g,21.4mmol)并将混合物在90℃下搅拌3小时，然后冷却至室温。加入EtOAc(50ml)并将固体滤出。将滤液用饱和的K2CO3水溶液(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且然后蒸发。将残余物通过柱色谱法用庚烷、EtOAc/庚烷(5:95，然后10:90)洗脱纯化。获得3.10g(53%)的固体状59A。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.45(s,9H),3.89(m,2H),3.90(s,3H),4.11(m，1H)，4.42(t，2H)，7.16(d，2H)，7.95(d，2H).
59B.4-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基硫代)苯甲酸
Figure BDA00002874584801151
向59A(2.2g,6.8mmol)在THF(30mL)中的溶液滴加LiOH(0.33g,13.7mmol)在水(30mL)中的溶液。将混合物在RT下搅拌15h并且然后在旋转蒸发仪上浓缩直至除去大部分有机溶剂。将水溶液通过外部冰浴冷却并在EtOAc的存在下通过滴加HCl(0.2M)水溶液将pH调至pH3。将水层用EtOAc进一步萃取并将合并的有机溶液用盐水洗涤。将溶液在Na2SO4上干燥然后蒸发。获得2.0g(95%)的粉末状59A。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.44(s，9H),3.90(m,2H),4.13(m,1H),4.44(t,2H),7.19(d,2H),8.01(d,2H).
59C.3-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基硫代)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
Figure BDA00002874584801152
将吡咯烷(0.60g,8.4mmol)加到59B(2.0g,6.5mmol)和DCM(25mL)溶液中。将混合物冷却至0℃并且然后按给定顺序加入DIPEA和TBTU。将混合物在0℃搅拌20min并且然后在RT搅拌1.5h。将溶液用Na2CO3(1M)水溶液洗涤并且然后蒸发有机溶液。将产物通过硅胶色谱法使用DCM中1-5%甲醇纯化。获得2.3g(98%)的油状59C。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.42(s，9H)，1.89(m，4H)，3.41(m，2H)，3.62(m，2H)，3.86(m，2H)，4.04(m，1H)，4.34(m,2H),7.19(d，2H),7.45(d,2H),MS(APCI+)m/z363[M+H]+.
59D.(4-(氮杂环丁烷-3-基硫代)苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮
Figure BDA00002874584801161
向59C(1.40g,3.89mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液加入HCl溶液（二噁烷中4M,20mL）。将混合物在RT下搅拌过夜并且然后通过蒸发除去溶剂。将残余物分配在DCM与水之间。将有机溶液用HCl水溶液(0.1M)萃取。通过小心地加入Na2CO3的饱和水溶液将合并的水溶液pH调至pH＞11。将混合物用DCM萃取几次。通过蒸发除去溶剂。获得0.56g(55%)的油状59D。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.88(m,2H),1.94(m,2H),3.43(m,2H),3.62(m,2H),3.68(m，2H)，4.04(m，2H)，4.29(m，1H)，7.19(d，2H)，7.44(d，2H)，MS(APCI+)m/z263[M+H]+.
59E.1-(4-(氮杂环丁烷-3-基硫代)苯甲基)吡咯烷
Figure BDA00002874584801162
在氮气下将中间体59D(0.56g,2.1mmol)溶解在干燥THF(4mL)中。滴加LiAlH4的THF溶液(5mL1M,5mmol)。将混合物在50℃搅拌5h。伴随冷却以给定顺序小心地加入水(0.2mL)、15%NaOH水溶液(0.2mL)和水(0.2mL)。将混合物搅拌一小时并将固体滤出。通过蒸发除去溶剂。获得0.37g(70%)的油状59D。
1H NMR(500MHz,DMSOd6):δ1.64(m,4H)，2.37(m,4H),2.94.2(m,6H),7.0-7.3(m,4H)，MS(APCI+)m/z249[M+H]+.
59.(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)(3-(4-(吡咯烷-1-基甲基) 苯基硫代)氮杂环丁烷-1-基)甲酮
使用油浴将中间体59E(0.37g,1.5mmol)和5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(0.48g,1.9mmol)混合并加热至120℃持续2h。将产物通过使用1-5%甲醇/DCM（其中甲醇包含氨(2M)）的快速色谱法纯化。当加入乙醚时产物结晶并将固体在真空中干燥。获得0.16g(24%)的固体状59。
1HNMR(500MHz,CDCl3):δ1.81(m,4H),2.51(m,4H),3.62(m,2H),3.89(s,3H),4.18(m,2H),4.63(m,2H),5.11(m,1H),7.02(d,2H),7.27(m,4H),8.09(d,2H),MS(APCI+)m/z451[M+H]+
LC纯度：97%。
实施例60
(3-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基硫代)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
Figure BDA00002874584801171
60A.(3-(4-(羟基甲基)苯基硫代)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁 二唑-2-基)甲酮
Figure BDA00002874584801172
将(4-巯基苯基)甲醇(2.38g,17.0mmol)和53B(5.00g,15.5mmol)在DMF(80mL)中混合。加入Cs2CO3(6.05g,18.56mmol)。将混合物在90℃下搅拌过夜并且然后冷却至室温。加入乙酸乙酯(150mL)并将混合物用水(50mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层合并，干燥（MgSO4）并蒸发至干燥。将残余物通过柱色谱法用乙酸乙酯/庚烷(20:80、40:60和然后60:40)洗脱来纯化。获得3.5g(61%)的固体状60A。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ4.19(m,2H),4.64(m,2H),4.69(s,2H),5.10(m,1H),7.34(m,4H),7.53(t，2H),7.59(t,1H),8.15(d,2H)，MS(APCI+)m/z368[M-H]+.
60B.(3-(4-(氯代甲基)苯基硫代)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁 二唑-2-基)甲酮
Figure BDA00002874584801181
将中间体60A(3.48g,9.47mmol)溶解在二氯甲烷(150mL)中并将混合物在冰浴中冷却。伴随搅拌，滴加亚硫酰氯(0.76mL,10.4mmol)。30min之后除去冷却浴。将混合物搅拌2.5h并且然后蒸发至干燥。将残余物通过柱色谱法用二氯甲烷洗脱纯化。获得2.93g(80%)的固体状60B。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ4.22(m,2H),4.57(s,2H),4.65(m,2H),5.14(m,1H),7.29(d,2H),7.36(d,2H)，7.53(t,2H),7.59(t,1H),8.16(d,2H),MS(APCI+)m/z386[M+H]+.
60.(3-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基硫代)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基 -1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
将二甲胺盐酸盐(0.10g,1.24mmol)和60B(0.16g,0.41mmol)在DCM(5ml)中混合。加入三乙胺(0.290ml,2.07mmol)并将混合物在RT下搅拌2.5h。加入更多的三乙胺(0.290ml,2.07mmol)和二甲胺盐酸盐(0.10g,1.24mmol)。将混合物在RT下搅拌过夜并且然后用DCM(10ml)稀释。将混合物用水洗涤，滤过分相器并然后蒸发。将残余物通过柱色谱法用MeOH(2M)/DCM(1:99,2:98)中NH3洗脱纯化。获得0.14g(84%)的固体状60。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.20(s,6H),3.38(s，2H),4.16(m,2H),4.61(m,2H),5.07(m，1H),7.50(t,2H),7.56(t,1H),8.12(d,2H),MS(APCI+)m/z395[M+H]+
LC纯度：97%。
实施例61
(3-(4-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)苯基硫代)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮盐酸盐
Figure BDA00002874584801191
使用实施例60中描述的类似程序使用60B(0.16g,0.41mmol)和2-甲氧基-N-甲基乙胺(0.037g,0.41mmol)作为原料得到胶状的中性形式的期望化合物。然后将残余物溶解在MeOH(2ml)中随之加入MeOH中HCl(1.25M,2ml)。一会儿之后，将其蒸发至干燥。将残余物用MeOH/乙醚研磨。获得0.16g(80%)的固体状61。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ2.64(s,3H),3.15(m,1H),3.23(m,1H),3.27(s,3H),3.73(m,2H),3.98(m,1H),4.25(dd,1H),4.34(dd,1H),4.47(m,2H),4.68(m,1H),5.15(m,1H),7.35(d,2H),7.5-7.7(m,5H),8.04(d,2H),11.0(m,1H),MS(APCI+)m/z439[M+H]+
LC纯度：88%。
实施例62
(3-(4-((3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯基硫代)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
Figure BDA00002874584801192
使用实施例60中描述的类似程序使用60B(0.16g,0.41mmol)和3-甲氧基氮杂环丁烷(0.070g,0.83mmol)作为原料得到0.15g(82%)的胶状62。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.90(t,2H),3.21(s,3H),3.55(m,4H),4.01(m,1H),4.14(m,2H),4.59(m，2H)，5.07(m,1H),7.23(m,4H),7.49(t,2H),7.54(t，1H)，8.10(d，2H)，MS(APCI+)m/z437[M+H]+
LC纯度：94%。
实施例63
(3-(4-((甲基氨基)甲基)苯基硫代)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮盐酸盐
Figure BDA00002874584801201
使用实施例60中描述的类似程序（盐形式参见实施例61）使用60B(0.16g,0.41mmol)和甲胺(1.7mL2M于THF中,3.3mmol)作为原料得到0.12g(68%)的固体状63。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ2.51(s,3H),3.98(m,1H),4.07(m,2H),4.44(m,2H),4.68(m,1H),5.13(m,1H),7.36(d,2H)，7.52(d，2H)，7.63(t,2H)，7.68(t,1H)，8.04(d,2H),9.27(m,1H),MS(APCI+)m/z381[M+H]+
LC纯度：97%。
实施例64
(3-(4-((甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苯基硫代)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
Figure BDA00002874584801211
使用实施例60中描述的类似程序使用60B(0.18g,0.47mmol)和N-甲基四氢-2H-吡喃-4-胺(0.064g,0.56mmol)作为原料得到0.14g(65%)的固体状64。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.61(m,2H),1.71(m，2H),2.13(s,3H),2.57(m,1H),3.32(t,2H),3.52(s，2H),3.98(m,2H),4.14(m，2H)，4.58(m，2H)，5.05(m，1H)，7.25(s，4H)，7.47(t，2H)，7.53(t，1H)，8.09(d，2H)，MS(APCI+)m/z465[M+H]+
LC纯度：98%。
实施例65
(3-(4-((甲基((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)甲基)苯基硫代)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
Figure BDA00002874584801212
使用实施例60中描述的类似程序使用60B(0.17g,0.44mmol)和N-甲基-1-(四氢呋喃-3-基)甲胺(0.066g,0.57mmol)作为原料得到0.092g(45%)的固体状65。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.56(m，1H)，1.97(m，1H)，2.16(s，3H)，2.32(m，2H)，2.46(m，1H)，3.44(m，3H)，3.69(m,1H),3.77(m，1H),3.83(m,1H),4.17(m,2H),4.60(m,2H),5.06(m,1H),7.25(s,4H),7.49(t,2H)，7.55(t,1H),8.10(d,2H)，MS(APCI+)m/z465[M+H]+
LC纯度：97%。
实施例66
(3-(4-((环丙基氨基)甲基)苯基硫代)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
Figure BDA00002874584801221
使用实施例60中描述的类似程序使用60B(0.18g,0.47mmol)和环丙基胺(0.080g,1.40mmol)作为原料得到0.090g(48%)的固体状66。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.36(m,4H),2.00(m,1H)，3.78(s，(s，2H)，4.14(m，2H)，4.58(m，2H)，5.04(m，1H)，7.25(s，4H)，7.47(t，2H)，7.55(t，1H)，8.10(d,2H),MS(APCI+)m/z407[M+H]+
LC纯度：97%。
实施例67
(3-(4-((3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯基硫代)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
将氮杂环丁烷-3-基甲醇盐酸盐(55mg,0.44mmol)和60B(156mg,0.40mmol)在乙腈(10ml)中混合。向悬浮液加入碳酸钾(0.13g,0.93mmol)。将混合物加热至80℃（油浴）持续3小时。将混合物冷却至室温。加入乙腈(10ml)并过滤混合物。将滤液蒸发至干燥。将残余物通过制备型HPLC使用水/乙腈/氨95/5/0.2缓冲液中20-85%乙腈的梯度经25分钟，流速19mL/min，纯化。获得99mg(56%)的固体状67。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.61(m,1H),3.0-3.5(m,5H),3.54(m,2H)，3.71(m,2H),4.13(m,2H),4.59(m,2H)，5.06(m,1H),7.23(m,4H),7.47(t,2H)，7.55(t，1H)，8.10(d，2H)，MS(APCI+)m/z437[M+H]+
LC纯度：97%。
实施例68
(3-(4-((3-(二氟代甲基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
Figure BDA00002874584801232
68A.4-(1-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-羰基)氮杂环丁烷-3-基氧基)苯甲 醛
Figure BDA00002874584801241
将4-羟基苯甲醛(1.10g,9.17mmol)、碳酸铯(3.49g,10.70mmol)和53B(2.70g,7.64mmol)与DMF(80mL)混合。将混合物在110℃下搅拌18h并且然后冷却至RT。滤出固体并蒸发滤液。将残余物用甲醇处理并将形成的固体通过过滤收集。在真空下干燥得到1.8g(62%)的米黄色固体状68A。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ3.X5(s,3H),4.13(dd,1H),4.57(dd,1H),4.65(dd,1H).5.12(dd,1H),5.29(m,1H),7.10(d,2H),7.16(d,2H),7.90(d.2H),8.00(d,2H),9.90(s,1H),MS(APCI+)m/z380[M+H]+.
68B. 3-(二氟代甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
在氮气下将3-甲酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(0.93g,5.02mmol)溶解在DCM(2mL)中。加入溶解在DCM(2mL)中的Deoxofluor(1.9g,8.60mmol)，然后，伴随搅拌，加入催化量的乙醇(60μL)。将混合物在RT下搅拌24h并且然后倒入DCM(50mL)和NaHCO3水溶液(50mL)的混合物中。将两层剧烈地搅拌直到不再释放气体。将有机溶液滤过分相器并且然后通过蒸发除去溶剂。获得1.10g(96%)的油状68B。
1HNMR(500MHz,CDCl3):δ1.44(s,9H),2.93(m,1H),3.88(m.2H).4.00(m,2H),5.94(t,1H).
68C.3-(二氟代甲基)氮杂环丁烷盐酸盐
Figure BDA00002874584801251
将68B(1.10g,5.31mmol)溶解在HCl在二噁烷中的溶液(4M,5mL)中。将混合物在RT下搅拌一天并且然后蒸发并与乙醇一起共蒸发几次。获得0.8g(100%)的黄色油状HCl加合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ3.07(m,1H)，3.85(m，2H),4.00(m,2H),6.34(t,1H).
68.(3-(4-((3-(二氟代甲基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁 烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
向68A(0.20g,0.57mmol)在DCM(3mL)中的悬浮液加入68C(0.25g,1.72mmol)，之后加入DIPEA(0.30mL,1.72mmol)。加入三乙氧基硼氢化钠(0.24g,1.15mmol)。将混合物在RT下搅拌5h并且然后用DCM稀释。将溶液用NaHCO3水溶液洗涤然后滤过分相器。通过蒸发除去溶剂。将产物在硅胶柱上使用DCM中的1-4%甲醇（其中甲醇包含2M氨）纯化。从乙醚中研磨产物并在罩中干燥后获得47mg(19%)的固体状68。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.86(m1H),3.19(m,2H),3.36(m,2H),3.55(s,2H),4.34(dd,1H)，4.64(dd,1H),4.78(dd,1H),5.07(m,1H),5.11(m,1H),5.99(t,1H),6.74(d,2H),7.22(d,2H),7.54(t,2H),7.59(t,1H)，8.16(d，2H)，MS(APCI+)m/z441[M+H]+
LC纯度：90%。(3-(4-((3-(二氟代甲基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮的样品从DCM/Et2O重结晶，m.p.147℃(纯度99%)。
实施例69
(3-(4-((4-(羟基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)甲基)-3-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
Figure BDA00002874584801261
69A.3-(4-甲酰基-3-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
Figure BDA00002874584801262
将氢化钠(60%,0.12g,3.10mmol)在DMF(4ml)中的浆液通过冰浴冷却。在氮气下，加入DMF(2ml)中的4-羟基-2-甲基苯甲醛。将混合物搅拌30min并且然后加入DMF(4ml)中的3-(甲基磺酰基氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯。使用油浴将混合物加热至100℃持续3天然后冷却至RT。伴随搅拌加入水(100ml)。将混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机溶液干燥(MgSO4)并且然后蒸发。将残余物通过硅胶色谱法用EtOAc/庚烷(10:90)洗脱纯化。获得120mg(20%)的部分纯化的油状69A。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.46(s,9H),2.64(s,3H),4.01(m,2H),4.33(m,2H)，4.94(m,1H),6.60(d,1H),6.66(dd,1H),7.76(d,1H),10.13(s，1H).
69B.3-(4-((4-(羟基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)甲基)-3-甲基苯氧基) 氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
Figure BDA00002874584801271
向69A(3.00g,10.3mmol)在DCM(50mL)中的溶液加入(4-甲基哌啶-4-基)甲醇(2.56g,15.5mmol)之后加入DIPEA(3.60mL,20.6mmol)。将反应混合物在RT下搅拌20min并且然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(6.55g,30.9mmol)。将混合物在RT下搅拌过夜并且然后用饱和的Na2CO3水溶液洗涤。将水层用DCM萃取几次。将有机层滤过分相器并然后蒸发。获得3.1g(74%)的油状产物。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.95(s,3H),1.33(m,2H),1.45(s,9H),1.51(m,2H),2.26(m,2H),2.30(s,3H),2.51(m,2H),3.38(s,2H),3.39(s,2H),3.99(m,2H),4.27(m,2H)，4.84(m，1H)，6.48(dd，1H)，6.56(d，1H)，7.16(d，1H)，MS(APCI+)m/z405[M+H]+.
69C.(1-(4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-甲基苯甲基)-4-甲基哌啶-4- 基)甲醇
Figure BDA00002874584801281
向69B(3.10g,7.66mmol)在DCM(100mL)中的溶液加入TFA(30mL)并将反应混合物在RT下搅拌2h。将混合物转移至分液漏斗并加水。将水相用Na2CO3小心地碱化。将有机层分离并将碱性水层用萃取十次。将合并的有机层滤过分相器并通过蒸发除去溶剂。将残余物溶解在THF(30mL)和NaOH水溶液(1M,40mL)的混合物中。将混合物在RT下搅拌4h并且然后使用旋转蒸发仪将溶液浓缩。将残余物水溶液用DCM萃取几次。将水层用饱和的NaHCO3溶液稀释并将混合物用DCM进一步萃取。将合并的有机层滤过分相器并通过蒸发除去溶剂。获得1.65g(71%)的油状69C。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.95(s,3H),1.32(m，2H)，1.54(m，2H)，2.32(m，2H)，2.54(m，2H)，3.38(s，2H)，3.42(s，2H)，3.83(m，2H),3.95(m,2H),4.97(m,1H),6.50(dd,1H),6.57(s，1H),7.16(d,1H),MS(APCI+)m/z305[M+H]+.
69.(3-(4-((4-(羟基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)甲基)-3-甲基苯氧基)氮 杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
向69C(1.65g,5.42mmol)在甲醇(25mL)中的溶液加入商业上可获得的5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(1.30g,5.96mmol)，之后加入氰化钠(53mg,1.10mmol)。将反应混合物在RT下搅拌过夜。通过蒸发除去溶剂并将残余物溶解在DCM中。将溶液用NaHCO3洗涤，滤过分相器并且然后蒸发至几乎干燥。加入乙醚并将形成的固体滤出并用乙醚洗涤。将产物在真空中干燥以得到1.85g(72%)的结晶状固体69，m.p.167℃.
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ0.96(s,3H),1.31(m,2H),1.52(m,2H)2.28(m,2H),2.34(s,3H)，2.51(m,2H),3.38(s,2H),3.40(s,2H),4.31(dd,1H),4.62(dd,1H),4.73(dd,1H),5.05(m,1H),5.13(m,1H),6.54(dd,1H)，6.60(d，1H),7.18(d，1H)，7.53(t，2H)，7.59(t，1H)，8.17(d，2H)，MS(APCI+)m/z477[M+H]+
LC纯度：99%。
实施例70
(3-(4-((3-乙基-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
Figure BDA00002874584801291
70A.3-乙基氮杂环丁烷-3-醇三氟代乙酸盐
Figure BDA00002874584801292
将3-乙基-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(2.3g,11.43mmol)溶解在DCM(10mL)中并加入TFA(15mL)。将反应混合物在RT下搅拌2.5h并且然后蒸发混合物。加入乙醇并将混合物再次蒸发以得到3.0g(100%)的70A。
1H MMR(500MHz,CDCl3):δ0.96(t，3H)，1.81(q，2H)，3.94(m，4H).
70.(3-(4-((3-乙基-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1- 基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
向55A(0.20g,0.53mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入70A(0.20g,0.93mmol)，之后加入DIPEA(0.17mL,0.95mmol)。将混合物在RT下搅拌20min并且然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.22g,1.05mmol)。将混合物在RT下搅拌过夜并且然后用Na2CO3水溶液洗涤。将有机溶液滤过分相器并且然后通过蒸发除去溶剂。将产物在硅胶柱上使用乙酸乙酯然后用于DCM中的5%甲醇（其中甲醇包括2M氨）纯化。获得128mg(52%)的固体状70。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.95(t,3H),1.77(q，2H)，3.02(d，2H)，3.30(d，2H)，3.60(s，2H)，3.88(s，3H)，4.32(m，1H)，4.63(m，1H),4.72(m,1H),5.10(m，2H),6.71(d,2H),7.01(d，2H),7.22(d,2H),8.10(d，2H),MS(APCI+)m/z465[M+H]+
LC纯度：97%。
实施例71
(3-(4-((3-乙基-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
Figure BDA00002874584801301
71A.4-(1-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-羰基)氮杂环丁烷-3-基氧基)苯甲 醛
Figure BDA00002874584801302
将中间体53B(5.0g,15.5mmol)溶解在DMA(40mL)中并加入4-羟基苯甲醛(2.17g,17.8mmol)之后加入Cs2CO3(5.8g,17.8mmol)。将混合物在110℃搅拌5h。加入水并将混合物用DCM萃取两次。将溶液滤过分相器并通过蒸发除去溶剂。将醚加到残余物中并将形成的固体过滤并用乙醚洗涤。产物在真空中干燥以得到3.58g(66%)的米黄色固体71A。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ4.37(m,1H),4.70(m,1H),4.79(m,1H),5.18(m,2H),6.91(d,2H),7.53(t,2H),7.60(t,1H),7.87(d,2H),8.16(d,2H)9.92(s，1H).
71.(3-(4-((3-乙基-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁 烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
使用实施例70中描述的类似程序使用71A和70A作为原料得到185mg(30%)的固体状71。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.95(t,3H),1.76(q,2H),3.02(d,2H),3.26(d,2H),3.58(s,2H),4.29(m,1H),4.61(m,1H),4.72(m,1H),5.10(m,2H),6.71(d,2H),7.21(d,2H)，7.51(t，2H),7.55(t,1H),8.13(d,2H),MS(APCI+))m/z435[M+H]+
LC纯度：94%。
实施例72
(3-(4-((3-乙基-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
Figure BDA00002874584801311
使用实施例70中描述的类似程序使用54A和70A作为原料得到93mg(38%)的固体状72。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.95(t,3H),1.77(q,2H)，2.23(s,3H),3.02(d,2H),3.29(d，2H),3.57(s，2H),3.89(s,3H),4.33(m,1H),4.65(m,1H),4.72(m，1H),5.07(m,1H),5.11(m,1H)，6.44(d,1H),7.05(m，4H)，8.09(d，2H)，MS(APCI+)m/z479[M+H]
LC纯度：99%。
实施例73
(3-(4-((3-乙基-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-3-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
Figure BDA00002874584801321
73A.(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2- 基)甲酮
Figure BDA00002874584801322
向5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯-参见例如Journalfuer Praktische Chemie,327,109-116(1985)-(0.50g,2.01mmol)在干燥甲醇(10ml)中的悬浮液加入氰化钠(20mg,0.40mmol)。在环境温度下加入3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(0.26g,2.42mmol)在甲醇(2ml)中的溶液然后加入三乙胺(0.34mL,2.42mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。加入水(20ml)和二氯甲烷(30ml)。期望的产物中的一些沉淀并将其滤出。过滤后分离两层并将水相用二氯甲烷(30ml)萃取两次。将合并的的有机层经MgSO4干燥并蒸发溶液。总地来说，获得0.43g(77%)的固体状73A。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.82(dd,1H),3.84(s，3H),4.30(m,2H),4.55(m,1H),4.77(dd,1H),5.85(d,1H),7.16(d，2H),7.98(d,2H),MS(APCI+)m/z276[M+H]+.
73B.1-(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-羰基)氮杂环丁烷-3-基甲 磺酸酯
将73A(5.45g,19.8mmol)在二氯甲烷(100ml)中的悬浮液在冰浴中冷却。加入三乙胺(4.4mL,31.7mmol)之后加入甲磺酰氯(2.3mL,29.7mmol)。加毕之后，除去冷却浴。将混合物搅拌7h。将混合物转移至分液漏斗并用水洗涤之后用NaHCO3水溶液（饱和的）洗涤。将有机溶液干燥（分相器）并蒸发。加入二氯甲烷(50mL)和乙醚(200mL)并过滤固体产物。将产物用乙醚洗涤两次并且然后在真空中干燥。获得5.03g(72%)的固体状73B。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ3.13(s,3H),3.90(s,3H),4.42(dd,1H),4.64(dd,1H),4.86(dd,1H),5.11(dd,1H),5.40(m,1H),7.02(d,2H),8.09(d，2H),MS(APCI+)m/z354[M+H]+.
73C.4-(1-(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-羰基)氮杂环丁烷-3- 基氧基)-2-甲基苯甲醛
Figure BDA00002874584801331
使用实施例71A中描述的类似程序使用73B和4-羟基-2-甲基苯甲醛作为原料得到9.4g(67%)的固体状73C。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ267(s，3H),3.89(s,3H),4.37(m,1H)，4.70(m,1H)，4.78(m，1H)，5.15(m，2H)，6.65(s，1H)，6.74(d，1H)，7.02(d，2H)，7.78(d，1H)，8.11(d,2H),10.2(s,1H).
73.(3-(4-((3-乙基-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-3-甲基苯氧基)氮 杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
使用实施例70中描述的类似程序使用73C和70A作为原料得到100mg(41%)的固体状73。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.98(t，3H)，1.80(q，2H)，2.30(s，3H)，2.98(m，2H)，3.33(d，2H)，3.57(s，2H)，3.89(s，3H),4.32(m,1H),4.63(m,1H),4.73(m,1H),5.05(m，1H),5.11(m,1H),6.54(d,1H),6.59(s，1H),7.03(d,2H),7.16(d,1H),8.10(d,2H),MS(APCI+)m/z479[M+H]+
LC纯度：96%。
实施例74
(3-(4-((3-乙基-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
Figure BDA00002874584801341
74A.3-甲基-4-(1-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-羰基)氮杂环丁烷-3-基氧 基)苯甲醛
Figure BDA00002874584801342
使用实施例71A中描述的类似程序使用53B和4-羟基-3-甲基苯甲醛作为原料得到0.8g(28%)的固体状74A。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.33(s,3H),4.40(m,1H),4.71(m,1H)，4.82(m,1H)，5.19(m，2H)，6.61(s，1H)，7.54(t，2H)，7.60(t，1H)，7.73(d，1H)，7.75(s，1H)，8.18(d，2H)，9.89(s，1H).
74.(3-(4-((3-乙基-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)氮 杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
使用实施例70中描述的类似程序使用74A和70A作为原料得到35mg(11%)的固体状74。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.95(t，3H)，1.78(q，2H)，2.24(s，3H)，3.01(d，2H)，3.31(d，2H)，3.57(s，2H)，4.35(m，1H),4.68(m,1H),4.75(m,1H),5.07(m,1H),5.12(m,1H),6.45(d，1H),7.06(d,1H),7.11(s，1H)，7.52(t，2H)，7.60(t，1H)，8.16(d，1H)，MS(APCI+)m/z449[M+H]+
LC纯度：97%。
实施例75
(3-(4-((3-乙基-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-3-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
Figure BDA00002874584801351
使用实施例70中描述的类似程序使用53C和70A作为原料得到189mg(50%)的固体状75。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)：δ0.84(t,3H),1.59(q,2H),2.21(s,3H),2.79(d,2H),3.16(d，2H),3.46(s,2H),4.04(m，1H),4.48(m,1H),4.59(m，1H),4.97(s，1H),5.05(m，2H),6.62(d,1H),6.66(s,1H),7.12(d,1H),7.62(t,2H),7.66(t，1H),8.04(d,2H),MS(APCI+)m/z449[M+H]+
LC纯度：91%。
实施例76
(3-(4-((3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
Figure BDA00002874584801361
使用实施例70中描述的类似程序使用55A和3-甲基氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐作为原料得到124mg(52%)的固体状76。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.45(s,3H),3.42(d,2H),3.56(d,2H),3.77(s，2H),3.89(s,3H),4.31(m,1H),4.65(m,1H),4.76(m,1H),5.08(m,1H),5.13(m,1H),6.78(d,2H),7.02(d，2H),7.29(d,2H),8.10(d,2H),MS(APCI+)m/z451[M+H]+
LC纯度：96%。
实施例77
(3-(4-((3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
Figure BDA00002874584801362
使用实施例70中描述的类似程序使用71A和3-甲基氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐作为原料得到20mg(16%)的固体状77。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.50(s,3H),3.14(d,2H),3.33(d,2H),3.63(s,2H),4.32(m,1H),4.64(m,1H),4.76(m,1H),5.05(m,1H),5.12(m,1H),6.74(d,2H),7.24(d,2H)，7.53(t,2H),7.59(t,1H),8.16(d,2H),MS(APCI+)m/z421[M+H]+
LC纯度：88%。
实施例78
(3-(2-氯代-4-((3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
Figure BDA00002874584801371
78A.3-氯代-4-(1-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-羰基)氮杂环丁烷-3-基氧 基)苯甲醛
Figure BDA00002874584801372
使用实施例71A中描述的类似程序使用53B和3-氯代-4-羟基苯甲醛作为原料得到51mg(10%)的固体状78A。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ4.44(m,1H),4.75(m,1H),4.87(m,1H),5.22(m,2H),6.75(s,1H),7.53(t,2H)，7.61(t，1H),7.80(d,1H),7.98(s，1H),8.18(d,2H),9.90(s，1H).
78.(3-(2-氯代-4-((3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯氧基)氮 杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
使用实施例70中描述的类似程序使用78A和3-甲基氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐作为原料得到34mg(56%)的固体状78。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.50(s,3H),3.07(d,2H),3.30(d,2H),3.57(s,2H),4.39(m，1H)，4.65(m，1H)，4.81(m，1H)，5.13(m，2H)，5.29(s，1H)，6.59(m，2H)，7.13(d，1H)，7.35(s，1H)，7.53(t，2H)，7.59(t，1H)，8.16(d，2H)，MS(APCI+)m/z455[M+H]+
LC纯度：93%。
实施例79
(3-(2-氯代-4-((3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
Figure BDA00002874584801381
79A.3-氯代-4-(1-(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-羰基)氮杂环 丁烷-3-基氧基)苯甲醛
Figure BDA00002874584801382
使用实施例71A中描述的类似程序使用73B和3-氯代-4-羟基苯甲醛作为原料得到80mg(15%)的固体状79A。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ3.89(s,3H),4.43(m,1H)，4.74(m,1H)，4.85(m,1H)，5.21(m,2H),6.75(s,1H),7.02(d,2H),7.79(d,1H),7.97(s,1H),8.11(d，2H),9.89(s，1H).
79.(3-(2-氯代-4-((3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯氧基)氮 杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
使用实施例70中描述的类似程序使用79A和3-甲基氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐作为原料得到29mg(31%)的固体状79。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.51(s,3H),3.04(d,2H),3.28(d,2H),3.57(s,2H),3.89(s，3H)，4.41(m，1H)，4.65(m，1H)，4.80(m，1H)，5.10(m，2H)，5.30(s，1H)，7.01(d，2H)，7.13(s,1H),7.36(s，1H),8.09(d,2H),MS(APCI+)m/z485[M+H]+
LC纯度：88%。
实施例80
(3-(4-((3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-3-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
将73C(0.12g,0.31mmol)和3-甲基氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(0.041g,0.34mmol)与DCM(3ml)混合。加入三乙胺(0.085ml,0.61mmol)和然后三乙酰氧基硼氢化钠(0.129g,0.61mmol)。将混合物在RT下搅拌过夜并且然后用DCM(10ml)稀释。将混合物用NaHCO3水溶液（饱和的4ml）洗涤并且然后将有机溶液滤过分相器。通过蒸发除去溶剂并且将残余物通过硅胶色谱法用DCM中1-2%甲醇（其中甲醇包含氨(2M)）洗脱产物来纯化。获得81mg(57%)的标题化合物，其从乙酸乙酯重结晶得到结晶状固体，m.p.121℃、137℃和145℃。
1H NMR(500MHz，CDCl3):δ1.51(s，3H)，2.30(s，3H)，3.01(d，2H)，3.30(d，2H)，3.56（s，2H)，3.89(s，3H)，4.30(m，1H),4.62(m,1H),4.72(m,1H),5.03(m,1H),5.10(m，1H),6.53(d,1H),6.60(s,1H),7.03(d,2H),7.16(d,1H),8.09(d,2H),MS(APCI+)m/z465[M+H]+
LC纯度：97%。
实施例81
(3-(4-((4-氟代-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
Figure BDA00002874584801392
81A.(4-氟代哌啶-4-基)甲醇盐酸盐
在0℃在N2下向4-氟代-4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(21g,0.09mol)在干燥乙醚(200mL)中的搅拌的溶液中滴加HCl/乙醚(4M,100mL)。加毕之后，允许混合物升温至RT并搅拌过夜。将反应混合物浓缩以除去溶剂并将残余物用乙醚洗涤。
1H NMR(400MHz,D2O):δ1.78(m,2H),2.05(m,2H),3.15(m,2H)，3.31(m，2H)，3.57(d，2H)，m/z134[M+H]+.
81.(3-(4-((4-氟代-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1- 基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
使用实施例70中描述的类似程序使用55A和81A作为原料得到21mg(16%)的固体状81。
1H NMR(500MHz，CDCl3):δ1.60(m，4H)，2.15(m，2H)，2.57(m，2H)，3.36(m，2H)，3.83(s，2H)，4.05(m，1H)，4.50(m，1H)，4.59(m，1H)，4.88(m，2H)，5.08(m，1H)，6.82(d，2H)，7.15(d，2H)，7.22(m，2H)，7.98(d，2H)，MS(APCI+)m/z497[M+H]+
LC纯度：95%。
实施例82
(3-(4-((4-(羟基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)甲基)-3-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
Figure BDA00002874584801402
将73C(0.12g,0.31mmol)与(4-甲基哌啶-4-基)甲醇盐酸盐(0.051g,0.31mmol)和DCM(3ml)混合。加入三乙胺(0.085ml,0.61mmol)和然后三乙酰氧基硼氢化钠(0.129g,0.61mmol)。将混合物在RT下搅拌过夜并且然后用DCM(10ml)稀释。将混合物用NaHCO3水溶液(饱和的4ml)洗涤并且然后将有机溶液滤过分相器。通过蒸发除去溶剂并将残余物通过硅胶色谱法用DCM中1-3%甲醇（其中甲醇包含氨(2M)）洗脱来纯化。将产物从DCM/乙醚研磨。获得102mg(66%)的固体状标题化合物。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.95(s，3H)，1.32(m，2H)，1.53(m，2H)，2.30(m，2H)，2.34(s，3H)，2.53(m，2H)，3.38(m，2H)，3.42(s，2H)，3.89(s，3H)，4.32(m，1H)，4.63(m，1H)，4.72(m，1H)，5.04(m，2H)，5.10(m，1H)，6.55(d，2H)，6.59(s，1H)，7.03(d，2H)，7.19(m，2H)，8.10(d，2H)，MS(APCI+)m/z507[M+H]+
LC纯度：98%。
实施例83
(3-(4-((4-(羟基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
Figure BDA00002874584801411
向55A(5.03g,13.3mmol)在DCM(250mL)中的溶液加入(4-甲基哌啶-4-基)甲醇盐酸盐(2.4g,14.6mmol)之后加入DIPEA(2.5mL,14.6mmol)。将混合物在RT下搅拌20min，之后加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.6g,26.5mmol)和MeOH(5mL)。将反应混合物在RT下搅拌过夜。再加入(4-甲基哌啶-4-基)甲醇(360mg,2.7mmol),DIPEA(0.5ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.1g,5.2mmol)并将混合物在RT下搅拌3天。加入甚至更多的三乙酰氧基硼氢化钠(2g,9.5mmol)并将混合物再搅拌2h。加入另一部分的三乙酰氧基硼氢化钠(4g,19mmol)并将混合物放置在RT下过夜。然后将混合物用饱和的Na2CO3水溶液洗涤。将有机层滤过分相器并且通过蒸发除去溶剂。将粗的产物通过快速色谱法用EtOAc开始并且然后用DCM中5%甲醇（其中甲醇包含氨(2M)）洗脱产物来纯化。将纯的级份合并并蒸发。将残余物用乙醚研磨并获得3.55g(54%)的结晶状固体产物，m.p.102℃和146℃。
1H NMR(500MHz，CDCl3):δ0.94(s,3H),1.33(m，2H)，1.55(m，2H)，2.28(m，2H)，2.53(m，2H)，3.37(m，2H)，3.47(s，2H)，3.88(s，3H),4.33(m,1H),4.62(m,1H),4.72(m，1H)，5.06(m,1H)，5.11(m,1H),6.71(d,2H)，7.00(d，2H)，7.26(m，2H)，8.08(d，2H)，MS(APCI+)m/z493[M+H]+
LC纯度：97%。
实施例84
(3-(4-((3-(羟基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
Figure BDA00002874584801421
84A.(3-甲基吡咯烷-3-基)甲醇盐酸盐
将3-(羟基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯（0.31g,1.44mmol,参见WO2009132986）溶解在甲醇中HCl(1.25M,3.5mL,4.32mmol)。将反应混合物在RT下搅拌过夜并且然后将混合物蒸发。加入乙醇并将混合物再次蒸发以得到243mg。将粗产物不经纯化用于下一步骤。
84.(3-(4-((3-(羟基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环 丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
将中间体55A(0.165g,0.43mmol)、中间体84A(3-甲基吡咯烷-3-基)甲醇盐酸盐(0.099g,0.65mmol)和TEA(0.241mL,1.74mmol)在二氯甲烷(4mL)中混合。将混合物在RT下搅拌30min并且然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.184g,0.87mmol)，并且将混合物在RT下搅拌过夜。加入NaHCO3水溶液(饱和的,4mL)和二氯甲烷(4mL)并将混合物滤过分相器并通过蒸发除去溶剂。将产物通过制备型反相HPLC在pH10下纯化然后在pH3下再纯化以得到21mg(10%)。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ1.01(s,3H),1.31-1.39(m，1H)，1.57-1.65(m，1H)，2.07(d，1H)，2.43-2.49(m，2H)，3.13-3.25(m，3H)，3.46-3.53(m，2H)，3.88(s，3H)，4.06-4.14(m，1H)，4.51-4.67(m，2H)，5.05-5.19(m，2H)，6.85(d，2H)，7.15-7.31(m，4H)，8.02(d，2H)
LC纯度：93%。
本领域技术人员将理解标题化合物是手性的。个体对映异构体：
(+)(3-(4-((3-(羟基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；和
(-)(3-(4-((3-(羟基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；
通过手性色谱法通过使用ChiralpakIA柱(由Chiral TechnologiesEurope供应)在40℃下使用包括庚烷/THF/三乙胺65/35/0.2的流动相和315nM的用于检测产物的UV波长获得。
第一级份E1(-)(3-(4-((3-(羟基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮旋光度-10.8°[c.1.0,ACN](EE＝99.3%)(IC5028nM).
第二级份E2(+)(3-(4-((3-(羟基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮旋光度+9.7°[c.1.0,ACN](EE＝83.8%)(IC5024nM).
实施例85
(3-(4-((3-(羟基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
Figure BDA00002874584801441
将中间体71A(0.15g,0.43mmol)、中间体84A(0.098g,0.64mmol)和TEA(0.238mL,1.72mmol)在二氯甲烷(4mL)中混合。将混合物在RT下搅拌30min并且然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.182g,0.86mmol)并将混合物在RT下搅拌过夜。加入NaHCO3水溶液(饱和的,4mL)和二氯甲烷(4mL)，将混合物滤过分相器并通过蒸发除去溶剂。将产物通过制备型反相HPLC在pH10下纯化以得到21mg(11%)。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ1.00(s，3H)，1.3-1.39(m，1H)，1.57-1.64(m，1H)，2.05(d，1H)，2.41-2.48(m，2H)，3.14-3.24(m，2H)，3.43-3.51(m，2H)，4.07-4.14(m，1H)，4.54-4.73(m，3H)，5.07-5.19(m，2H)，6.85(d，2H)，7.25(d，2H)，7.63-7.73(m，3H)，8.09(d，2H)
LC纯度：94%。
本领域技术人员将理解标题化合物是手性的。个体对映异构体：
(+)(3-(4-((3-(羟基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；和
(-)(3-(4-((3-(羟基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
通过如实施例84中描述的手性色谱法获得。
实施例86
(3-(4-((4-羟基氮杂环庚烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
Figure BDA00002874584801451
将中间体55A(0.10g,0.26mmol)、氮杂环庚烷-4-醇盐酸盐(0.052g,0.34mmol,参见WO2011019090)和TEA(0.146mL,1.05mmol)在二氯甲烷(4mL)中混合。将混合物在RT下搅拌1h，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.112g,0.53mmol)并将混合物在RT下搅拌过夜。加入NaHCO3水溶液(饱和的,3mL)和二氯甲烷(3mL)，将混合物滤过分相器并且通过蒸发除去溶剂。将产物通过制备型反相HPLC在pH10纯化以得到88mg(70%)。
1H NMR(600MHz，DMSO)δ1.38-1.85(m，7H)，2.37-2.65(m，3H)，3.53(s，2H)，3.71-3.77(m，1H)，3.88(s，3H)，4.05-4.14(m，1H)，4.31-4.46(m，1H)，4.5-4.67(m，2H)，5.05-5.2(m，2H)，6.85(d，2H)，7.17-7.29(m，4H)，8-8.05(m，2H)
LC纯度：94%。
本领域技术人员将理解标题化合物是手性的。个体对映异构体：
(+)(3-(4-((4-羟基氮杂环庚烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮和
(-)(3-(4-((4-羟基氮杂环庚烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
通过如实施例84中描述的手性色谱法获得。
实施例87
(3-(4-((4-羟基-4-甲基氮杂环庚烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
Figure BDA00002874584801461
将中间体71A(0.15g,0.43mmol)、(0.098g,0.64mmol)4-甲基氮杂环庚烷-4-醇盐酸盐(0.062g,1.15mmol，参见Helvetica ChimicaActa,45,1823-32,(1962))和TEA(0.159mL,1.15mmol)在二氯甲烷(4mL)中混合。将混合物在RT下搅拌30min，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.182g,0.86mmol)并将混合物在RT下搅拌过夜。加入NaHCO3水溶液(饱和的,3mL)和二氯甲烷(3mL)，将混合物滤过分相器并通过蒸发除去溶剂。将产物通过制备型反相HPLC在pH10纯化两次以得到53mg(40%)。
1H NMR(600MHz，DMSO)δ1.11(s，3H)，1.35-1.45(m，1H)，1.55-1.74(m，5H)，2.32-2.64(m，4H)，3.46-3.55(m，2H)，4.04-4.16(m，1H)，4.52-4.67(m，2H)，5.05-5.2(m，2H)，6.85(d，2H)，7.25(d，2H)，7.61-7.73(m，3H)，8.05-8.11(m，2H)
LC纯度：96%。
本领域技术人员将理解标题化合物是手性的。个体对映异构体：
(+)(3-(4-((4-羟基-4-甲基氮杂环庚烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮和
(-)(3-(4-((4-羟基-4-甲基氮杂环庚烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
通过如实施例84中描述的手性色谱法获得。
实施例88
(3-(4-((4-羟基-4-甲基氮杂环庚烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
Figure BDA00002874584801471
将中间体55A(0.10g,0.26mmol)、4-甲基氮杂环庚烷-4-醇盐酸盐(0.057g,0.34mmol，参见Helvetica Chimica Acta,45,1823-32,(1962))和TEA(0.146mL,1.05mmol)在二氯甲烷(4mL)中混合。将混合物在RT下搅拌1h，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.112g,0.53mmol)并将混合物在RT下搅拌过夜。加入NaHCO3水溶液(饱和的,3mL)和二氯甲烷(3mL)，将混合物滤过分相器并通过蒸发除去溶剂。将产物通过制备型反相HPLC在pH10纯化以得到83mg(64%)。
1H NMR(600MHz，DMSO)δ1.11(s，3H)，1.35-1.8(m，7H)，2.31-2.65(m，3H)，3.51(s，2H)，3.88(s，3H)，4.07-4.12(m，1H)，4.51-4.66(m，2H）,5.06-5.18(m，2H)，6.85(d，2H)，7.16-7.3(m，4H)，8-8.06(m，2H)
LC-纯度：92%。
本领域技术人员将理解标题化合物是手性的。个体对映异构体：
(+)(3-(4-((4-羟基-4-甲基氮杂环庚烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮和
(-)(3-(4-((4-羟基-4-甲基氮杂环庚烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
通过如实施例84中描述的手性色谱法获得。
实施例89
(3-(4-((4-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
Figure BDA00002874584801481
将哌啶-4-基甲醇(0.04g,0.35mmol)溶解在二氯甲烷(2mL)中并加入TEA(0.052ml,0.38mmol)。加入中间体55A(0.11g,0.29mmol)，之后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.123g,0.58mmol)。将混合物在RT下搅拌过夜。加入二氯甲烷(10mL)和NaHCO3(饱和的2mL)，将混合物滤过分相器并通过蒸发除去溶剂。将产物通过制备型反相HPLC在pH10纯化以得到81mg(58%)。
1H NMR(600MHz，DMSO)δ1.05-1.17(m，2H)，1.28-1.39(m，1H)，1.57-1.66(m，2H)，1.82-1.92(m，2H）,2.75-2.84(m，2H)，3.19-3.27(m，3H)，3.83-3.92(m，3H)，4.06-4.13(m，1H)，4.37-4.45(m，1H)，4.5-4.67(m，2H)，5.04-5.19(m，2H)，6.85(d，2H)，7.16-7.27(m，4H)，8-8.05(m，2H)，MS(APCI+)m/z479[M+H]+
LC-纯度：99%。
实施例90
(3-(4-((3-(羟基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
Figure BDA00002874584801482
将中间体84A(0.095g,0.63mmol)溶解在二氯甲烷(6mL)、THF(1mL)和TEA(0.106mL,0.76mmol)中。加入中间体74A(0.120g,0.31mmol)并将混合物在RT下搅拌5min，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.129g,0.61mmol)。将混合物在RT下搅拌21h。加入NaHCO3水溶液(8%,6mL)，将混合物滤过分相器，加入二氯甲烷(4mL)并通过蒸发除去溶剂。将产物通过制备型HPLC在碱性条件下纯化之后冻干得到(0.106g,71%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.01(s，3H)，1.57-1.71(m，1H)，1.95-2.42(m，6H)，2,8-3.09(m，2H)，3.3-3.41(m，1H)，3.44-3.59(m，3H)，3.89(s，3H)，4.27-4.38(m，1H)，4.59-4.83(m，2H)，5-5.22(m，2H)，6.44(d，1H)，6.96-7.17(m，4H)，8.10(d，2H)，MS(APCI+)m/z493[M+H]+
LC纯度：91%。
本领域技术人员将理解标题化合物是手性的。个体对映异构体：
(+)(3-(4-((3-(羟基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮和
(-)(3-(4-((3-(羟基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
通过如实施例84中描述的手性色谱法获得。
实施例91
(3-(4-((3-(羟基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
Figure BDA00002874584801491
将中间体84A(0.097g,0.64mmol)溶解在二氯甲烷(6mL)、THF(1mL)和TEA(0.106mL,0.76mmol)中。加入中间体73C(0.120g,0.31mmol)并将混合物在RT下搅拌5min。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.129g,0.61mmol)。将混合物在RT下搅拌21h。加入NaHCO3水溶液(8%,4mL)，将混合物滤过分相器，加入二氯甲烷(4mL)并通过蒸发除去溶剂。将产物通过制备型HPLC在碱性条件下纯化之后冻干得到(0.114g,76%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.01(s,3H),1.56-1.71(m，1H)，1.93-2.21(m，2H)，2.22-2.39(m，4H)，2.77-2.92(m，1H)，2.94-3.09(m，1H)，3.25-3.39(m，1H)，3.41-3.62(m，3H)，3.89(s，3H)，4.25-4.39(m，1H)，4.54-4.8(m，2H)，4.99-5.18(m，2H)，6.47-6.66(m，2H)，7.02(d，2H)，7.08-7.19(m，1H)8.10(d，2H)，MS(APCI+)m/z493[M+H]+
LC纯度：99%。
本领域技术人员将理解标题化合物是手性的。个体对映异构体：
(+)(3-(4-((3-(羟基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮和
(-)(3-(4-((3-(羟基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮通过如实施例84中描述的手性色谱法获得。
实施例92
(3-(4-((4-乙基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
Figure BDA00002874584801501
向4-(1-(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-羰基)氮杂环丁烷-3-基氧基)苯甲醛(0.55g,1.45mmol)在DCM(30mL)中的溶液加入(4-乙基哌啶-4-基)甲醇(0.27g,1.88mmol,1.3当量)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.615g,2.90mmol,2当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，随后转移至分液漏斗中，用饱和的Na2CO3溶液洗涤，干燥（分相器）并在减压下浓缩。将粗产物通过使用50g快速（snap）柱上的Biotage(用EtOAc洗脱(10CV)，然后EtOAc/MeOH(含2M NH3)(20:1)洗脱，在UV291nm处收集)的自动快速柱色谱法纯化。合并纯的产物级份并蒸发以得到白色固体状产物。从DCM/Et2O中重结晶得到280mg，38%的白色固体状产物(纯度＞99%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.82(t,3H),1.37-1.56(m，6H)，2。30-2.46(m，4H)，3.45（2xs，4H)，3.89(s，3H)，4.33(dd，1H)，4.64(dd，1H),4.74(dd，1H),5.035.15(m，2H),6.72(d，2H),7.02(d,2H)，7.25(d，2H),8.1(d，2H),MS(APCI+)m/z507[M+H]+.

Claims (15)

1.式I的化合物
Figure FDA00002874584700011
或其药学上可接受的盐，其中
R1表示H、氟、氯、溴、氰基、由一个或更多个氟任选地取代的C1-4烷基、由一个或更多个氟任选地取代的C1-2烷氧基，或由一个或更多个氟任选地取代的C1-3烷基硫代基团；
R2表示H或氟；
R4表示式-NRaRb的基团，其中
a)Ra和Rb独立地表示：1)H；2)由一个或更多个以下基团任选地取代的C1-4烷基：氟、羟基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基，其中C3-6环烷基是由一个或更多个以下的基团：羟基、C1-4烷氧基或氟任选地取代；3)由一个或更多个以下基团任选地取代的C3-6环烷基：羟基、C1-4烷氧基或氟；4)C1-4烷氧基C2-4亚烷基，其中亚烷基链由一个或更多个C1-4烷基任选地取代，或5)Ra表示H、C1-4烷基或C3-6环烷基以及Rb表示基团-L-R8，其中L表示键或由一个或更多个C1-4烷基任选地取代的C1-4亚烷基链，以及R8表示包含选自氧和氮的1或2个杂原子的碳连接的4-7元饱和单环杂环，该杂环由一个或更多个以下基团任选地取代：羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷酰基；或
b)Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起表示任选地包含附加的氧、硫、SO或SO2的饱和的4至7元单环杂环，条件是这一附加的原子或基团总是通过至少两个碳原子与氮原子分离并且其中所述环是由一个或更多个以下基团任选地取代的：氟、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C3-6环烷基或由羟基或C1-4烷氧基或一个或更多个氟任选地取代的C1-4烷基，条件是通过杂原子与环连接的取代基不位于与任何环杂原子相邻的碳原子处；或
c)Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起表示包含附加的氮的饱和的4至7元单环杂环，所述杂环在附加的氮原子处由以下基团任选地取代：C1-4烷酰基、苯甲酰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基磺酰基、氨基甲酰基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、N，N-二C1-4烷基氨基甲酰基或C1-4烷基；
R5表示H或由一个或更多个氟或一个以下基团任选地取代的C1-3烷基：羟基或C1-4烷氧基；
R6和R7独立地表示H、氟、氯、溴、由一个或更多个氟任选地取代的C1-4烷基、由一个或更多个氟任选地取代的C1-4烷氧基；条件是R6和R7不位于相互的间位；并且
A表示O或S。
2.如权利要求1中所述的式I的化合物，其中A表示O。
3.如权利要求1中所述的式I的化合物，其由式II表示：
Figure FDA00002874584700021
或其药学上可接受的盐，其中
R1表示H、氟、氯、溴、由一个或更多个氟任选地取代的C1-4烷基或由一个或更多个氟代任选地取代的C1-2烷氧基；
R2表示H或氟；
Ra和Rb独立地表示：
a)Ra和Rb独立地表示：1)H 2)由一个或更多个以下基团任选地取代的C1-4烷基：氟、羟基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基，其中C3-6环烷基是由一个或多个以下基团：羟基或C1-4烷氧基或一个或更多个氟任选地取代的；3)由一个或更多个以下基团任选地取代的C3-6环烷基：羟基、C1-4烷氧基或氟；4)C1-4烷氧基C2-4亚烷基，其中亚烷基链由一个或更多个C1-4烷基任选地取代，或5)Ra表示H、C1-4烷基或C3-6环烷基以及Rb表示基团-L-R8，其中L表示键或由一个或更多个C1-4烷基任选地取代的C1-4亚烷基，以及R8表示包含选自氧和氮的1或2个杂原子的碳连接的4-7元饱和单环杂环，其由一个或多个以下基团任选地取代：羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷酰基；或
b)Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起表示
1)由一个或更多个以下基团任选地取代的吡咯烷环：氟、C1-4烷氧基、羟基或任选地由羟基取代的C1-4烷基，条件是通过杂原子与环连接的取代基不位于与氮原子相邻的碳原子处；或
2)吗啉环；或
3)在附加的氮原子处由C1-4烷酰基；C1-4烷基磺酰基或C1-4烷基任选地取代的哌嗪环，或
4)由一个或多个以下基团任选地取代的氮杂环丁烷环：氟、羟基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基或由羟基、C1-4烷氧基或一个或多个氟任选地取代的C1-4烷基，条件是通过杂原子与环连接的取代基不位于与任何环杂原子相邻的碳原子处；或
5)由一个或多个以下基团任选地取代的哌啶环：氟、羟基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基和由羟基、C1-4烷氧基或一个或更多个氟任选地取代的C1-4烷基；
R6和R7独立地表示H、氟、氯、C1-4烷基或C1-4烷氧基，条件是R6和R7不位于相互的间位。
4.如权利要求1中所述的式I的化合物，其由式IIA表示：
Figure FDA00002874584700031
或其药学上可接受的盐，其中
R1表示H、氟、氯、溴、由一个或更多个氟任选地取代的C1-4烷基或由一个或更多个氟任选地取代的C1-2烷氧基；
Ra和Rb独立地表示：
a)H、C1-4烷基、C3-6环烷基、其中亚烷基链由一个或更多个C1-4烷基任选地取代的C1-4烷氧基C2-4亚烷基，或Ra和Rb独立地表示基团-L-R8，其中L表示键或由一个或多个C1-2烷基任选地取代的C1-4亚烷基链，以及R8表示四氢呋喃基或四氢吡喃基，其每个由一个或更多个以下基团任选地取代：羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷酰基；或
b)Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起表示
1)由一个或更多个以下基团任选地取代的吡咯烷环：C1-4烷氧基、羟基或C1-4烷基，条件是通过杂原子与环连接的取代基不位于与氮原子相邻的碳原子处，
2)吗啉环或
3)在附加的氮原子处由C1-4烷酰基；C1-4烷基磺酰基或C1-4烷基任选地取代的哌嗪环；
4)由一个或更多个以下基团任选地取代的氮杂环丁烷环：羟基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基或由羟基或C1-4烷氧基任选地取代的C1-4烷基，条件是通过杂原子与环连接的取代基不位于与任何环杂原子相邻的碳原子处；或
5)由一个或更多个以下基团任选地取代的哌啶环：氟、羟基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基或由羟基或C1-4烷氧基或一个或更多个氟任选地取代的C1-4烷基；
R6和R7独立地表示H、氟、氯、C1-4烷基或C1-4烷氧基，条件是R6和R7不位于相互的间位。
R6和R7独立地表示H、氯、氟、C1-4烷基或C1-4烷氧基，条件是R6和R7不位于相互的间位。
5.根据权利要求1所述的式I的化合物，其由式III表示：
Figure FDA00002874584700051
或其药学上可接受的盐
其中R1表示H或甲氧基；
Ra和Rb独立地表示H或甲基，条件是Ra和Rb中至少一个表示甲基；以及
R6和R7独立地表示H或甲基，条件是R6和R7中至少一个表示甲基。
6.根据权利要求1所述的式I的化合物，其由式IIIA表示：
Figure FDA00002874584700052
或其药学上可接受的盐
其中R1表示H或甲氧基；
其中R2表示H或氟；
R6和R7独立地表示H、氯或甲基，条件是R6和R7中的一个表示H；
R3a表示H、氟、羟基或由羟基或一个或更多个氟任选地取代的C1-4烷基；以及
R3b表示H或由羟基任选地取代的C1-4烷基。
7.根据权利要求1所述的式I的化合物，其由式IIIB表示：
Figure FDA00002874584700061
或其药学上可接受的盐
其中R1表示H或甲氧基；
R2表示H或氟；
R6和R7独立地表示H或甲基，条件是R6和R7中仅一个表示甲基；
R9表示H、氟、羟基或由羟基或一个或更多个氟任选地取代的C1-4烷基；以及
R10表示H或由羟基任选地取代的C1-4烷基。
8.根据权利要求1所述的式I的化合物，其由式IIIC表示：
Figure FDA00002874584700062
或其药学上可接受的盐
其中R1表示H或甲氧基；
R6和R7独立地表示H或甲基，条件是R6和R7中仅一个表示甲基；
R9表示H、氟、羟基或由羟基或一个或更多个氟任选地取代的C1-4烷基；以及
R10表示H或由羟基任选地取代的C1-4烷基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其选自以下化合物中的一个或更多个：
(5-(4-氯代苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)(3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)(3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)(3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(5-(4-氟代苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)(3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-(三氟代甲基)苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-对甲苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(3-甲氧基-4-(吗啉代甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(3-甲氧基-4-(吗啉代甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(2-甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)(3-(2-甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(3-(2-甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-对甲苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)(3-(2-甲基-4-(吗啉代甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(3-(2-甲基-4-(吗啉代甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-对甲苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(2-甲基-4-(吗啉代甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(5-(4-氯代苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)(3-(2-甲基-4-(吗啉代甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(3-(4-((二甲基氨基)甲基)-2-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((二甲基氨基)甲基)-2-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((二甲基氨基)甲基)-2-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-对甲苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(5-(4-氯代苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)(3-(2-甲基-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(3-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-对甲苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
1-(4-(4-(1-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-羰基)氮杂环丁烷-3-基氧基)苯甲基)哌嗪-1-基)乙酮；
1-(4-(4-(1-(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-羰基)氮杂环丁烷-3-基氧基)苯甲基)哌嗪-1-基)乙酮；
1-(4-(4-(1-(5-(4-氯代苯基)-1，3，4-噁二唑-2-羰基)氮杂环丁烷-3-基氧基)苯甲基)哌嗪-1-基)乙酮；
(3-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-氟代苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-氟代苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-氟代苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-对甲苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(3-氟代-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(3-氟代-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(3-氟代-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(3-氟代-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-(甲基硫代)苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-(三氟代甲基)苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(5-(4-氯代苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)(3-(4-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(5-(4-(二氟代甲氧基)苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)(3-(4-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(3-(4-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((二甲基氨基)甲基)-2，3-二氟代苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((二甲基氨基)甲基)-2，3-二氟代苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(5-(4-(二氟代甲氧基)苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)(3-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(5-(4-氯代苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)(3-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)(3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)-3-(三氟代甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)(3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)-3-(三氟代甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(3-(3-氯代-4-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(3-氯代-4-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(3-氯代-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(3-氯代-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(5-(4-(二氟代甲氧基)苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)(3-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-氟代苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(3-(3-甲氧基-2-甲基-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(3-甲基-4-((甲基氨基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)(3-(2-甲基-4-((甲基氨基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(3-(4-((3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((3-环丙基-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(2-氯代-4-((3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(2-氯代-4-((3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)(3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基硫代)氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(3-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基硫代)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)苯基硫代)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯基硫代)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((甲基氨基)甲基)苯基硫代)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苯基硫代)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((甲基((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)甲基)苯基硫代)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((环丙基氨基)甲基)苯基硫代)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯基硫代)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((3-(二氟代甲基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((4-(羟基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)甲基)-3-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((3-乙基-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((3-乙基-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((3-乙基-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((3-乙基-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-3-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((3-乙基-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((3-乙基-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-3-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(2-氯代-4-((3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(2-氯代-4-((3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-3-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((4-氟代-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((4-(羟基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)甲基)-3-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((4-(羟基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((3-(羟基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(+)(3-(4-((3-(羟基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(-)(3-(4-((3-(羟基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((3-(羟基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(+)(3-(4-((3-(羟基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(-)(3-(4-((3-(羟基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((4-羟基氮杂环庚烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(+)(3-(4-((4-羟基氮杂环庚烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(-)(3-(4-((4-羟基氮杂环庚烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((4-羟基-4-甲基氮杂环庚烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(+)(3-(4-((4-羟基-4-甲基氮杂环庚烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(-)(3-(4-((4-羟基-4-甲基氮杂环庚烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((4-羟基-4-甲基氮杂环庚烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(+)(3-(4-((4-羟基-4-甲基氮杂环庚烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(-)(3-(4-((4-羟基-4-甲基氮杂环庚烷-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((4-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
3-(4-((3-(羟基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(+)3-(4-((3-(羟基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(-)3-(4-((3-(羟基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((3-(羟基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(+)(3-(4-((3-(羟基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(-)(3-(4-((3-(羟基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；和
(3-(4-((4-乙基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
或其药学上可接受的盐。
10.一种包含根据权利要求1-9中任一项所述的至少一种化合物和药学上可接受的载体和/或稀释剂的药物组合物。
11.一种用于治疗或预防其中调节MCH1受体是有益的疾病或病况的方法，所述方法包括向需要这种治疗或预防的温血动物施用治疗有效量的根据权利要求1-9中任一项所述的化合物。
12.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，所述化合物用于治疗或预防其中调节MCH1受体是有益的疾病或病况中。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中所述疾病或病况是肥胖。
14.一种用于制备根据权利要求1所述的式I的化合物的方法，所述方法包括：
a)使式IV的化合物与式V的化合物发生反应，
其中R4、R5、R6、R7和A如之前所定义
Figure FDA00002874584700152
其中R1和R2如之前所定义，以及L1表示离去基团；或
b)在碱的存在下、任选地在溶剂的存在下、在0至150℃的温度范围内使式VI的化合物与式VII的化合物发生反应
其中R4、R5、R6、R7和A如之前所定义
Figure FDA00002874584700154
其中R1和R2如之前所定义，以及L2表示离去基团；或
c)任选地在溶剂的存在下、任选地在碱的存在下、在0至150℃的温度范围内使式式VIII的化合物与式IX的化合物发生反应
Figure FDA00002874584700161
其中Ra和Rb如之前所定义
Figure FDA00002874584700162
其中R1、R2、R5、R6、R7和A如之前所定义，以及L3表示离去基团；或
d)在还原剂的存在下、在适合的溶剂中使式VIII的化合物与式IX的化合物发生反应，其中Ra和Rb如之前所定义，其中R1、R2、R5、R6、R7和A如之前所定义，以及L3表示氧代。
15.如权利要求14中定义的式IV、V、VI、VII、IX或XI的中间体化合物。
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