[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CN103204810A - 一种托伐普坦中间体及其制备方法 - Google Patents

一种托伐普坦中间体及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103204810A
CN103204810A CN201210008911XA CN201210008911A CN103204810A CN 103204810 A CN103204810 A CN 103204810A CN 201210008911X A CN201210008911X A CN 201210008911XA CN 201210008911 A CN201210008911 A CN 201210008911A CN 103204810 A CN103204810 A CN 103204810A
Authority
CN
China
Prior art keywords
acid
formula
compound shown
reaction
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201210008911XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN103204810B (zh
Inventor
张福利
梁小敏
萧伟
吴泰志
郭庆明
姜学书
肖立
张伟
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Jiangsu Kanion Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Jiangsu Kanion Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry, Jiangsu Kanion Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Priority to CN201210008911.XA priority Critical patent/CN103204810B/zh
Publication of CN103204810A publication Critical patent/CN103204810A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103204810B publication Critical patent/CN103204810B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓羧酸酯类化合物及其制备方法，以及利用该类化合物制备托伐普坦另一种中间体7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的方法。利用本发明所述方法制备7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓产率高，可经过一锅法制得，大幅简化了反应操作，且所用原料、试剂价廉易得，反应温和，对环境友好，适合规模化生产。

Description

一种托伐普坦中间体及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，特别涉及一种托伐普坦中间体7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓羧酸酯及其制备方法，以及利用此中间体制备托伐普坦另一种中间体7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的方法。
背景技术
托伐普坦(Tolvaptan)，化学名为7-氯-5-羟基-1-[2-甲基-4-[(2-甲基苯甲酰基)-氨基]苯甲酰基]2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓，其结构式如式IV所示：
Figure BDA0000130508100000011
式IV
托伐普坦是由日本大冢制药株式会社(Otsuka Pharm)开发的一种新型口服非肽类精氨酸加压素(AVP)V2受体拮抗剂。AVP V2受体拮抗剂在不影响患者体内电解质平衡的前提下，可以促进患者体内水分排泄，所以该药品在临床上用来治疗由充血性心衰、肝硬化以及抗利尿激酶分泌异常综合症导致的低钠血症。该药品在2009年5月19日获得FDA批准上市。
托伐普坦分子中含有一个苯并氮卓环，文献Bioorg.Med.Chem，1999，7(8)：1743-1754采用式III所示化合物与酰氯反应后经过硝基还原、与2-甲基苯甲酰氯反应制得酰胺，再经过羰基还原制得托伐普坦。式III所示化合物是合成托伐普坦的一个关键中间体。其制备托伐普坦的方法如下：
Figure BDA0000130508100000021
已有的制备式III所示化合物的方法(Bioorg.Med.Chem，1999，7(8)：1743-1754)是以式V所示的5-氯-2-[N-(3-乙氧羰基丙基)-N-(对甲苯磺酰基)]氨基苯甲酸甲酯为原料，经克莱森酯缩合制得式II所示化合物，再在浓盐酸、醋酸的作用下脱羧后制得式VI所示化合物，再与多聚磷酸反应脱除对甲苯磺酰基制得式III所示化合物。
Figure BDA0000130508100000022
式V    式II    式VI    式III
该方法存在如下明显的缺点：(1)要用到大量的盐酸和醋酸，环境污染大且醋酸的回收较困难；(2)多聚磷酸粘性极大，工业化大生产物料转移及反应操作不易；(3)反应收率不高，以式V所示化合物计，3步反应收率共48.6％。
杨妙(中国医药工业杂志，2009，40(9)：648-650)等人对上述方法进行了工艺优化，此3步反应的收率为53.6％，收率稍有提高，但是仍未克服上述缺点。
发明内容
本发明的目的是为了提供一种在制备托伐普坦过程中新的中间体化合物及其制备方法，以及利用该化合物制备7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的方法。
本发明提供了一种如式I所示的7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓羧酸酯类化合物，
Figure BDA0000130508100000031
式I
其中R为C1～C6的烷基、取代苯基、苄基或取代苄基。
其中所述取代苯基、取代苄基为任意取代的苯基和苄基，如卤代苯基、卤代苄基。
本发明还提供了一种制备如式I所示化合物的方法，式II所示化合物在酸的作用下脱除对甲苯磺酰基，得到式I所示化合物，
Figure BDA0000130508100000032
式II    式I
该反应的反应物在酸的作用下加热发生脱除对甲苯磺酰基的反应。其中所述酸为磷酸、多聚磷酸或浓硫酸中的一种或几种。
作为优选，反应所使用的酸为浓硫酸。
该反应中，反应物与所用酸的摩尔比为1∶1～50，反应温度为40℃～100℃。
作为优选，反应物与所用酸的摩尔比为1∶10～30，反应温度为50℃～80℃。
本发明所述方法使用高浓度酸对式II所示化合物进行脱对甲苯磺酰基保护基生成式I所示化合物，本法高效快速。如果使用低浓度酸，脱除对甲苯磺酰基不能完全或者根本不发生反应。
本发明还提供了一种利用式I所述化合物制备式III所示化合物的方法，式I所示化合物在稀酸的作用下发生脱羧反应，得到式III所示化合物，
Figure BDA0000130508100000041
式I    式III
该反应的反应物在稀酸的作用下加热，发生脱羧反应。其中所述稀酸为盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、多聚磷酸、硫酸、甲酸、乙酸、丙酸、卤代酸或磺酸中的一种或几种。反应温度为50℃～150℃。
作为优选，反应温度为80℃～120℃。
本发明的主要优点如下：
1)本发明所采用的方法制备式III所示化合物的收率较现有技术中报道的53.6％高，平均收率在80％以上；
2)本发明中式II所示化合物在浓酸的作用下脱除对甲苯磺酰基，反应完全后，得到的式I所示化合物不经分离，直接在反应容器中加入适量水稀释反应液，再在加热条件下发生脱羧，即可经过一锅法制得式III所示化合物，此方法大幅简化了反应操作、提高了反应收率；
3)本发明所用到的原料、试剂价廉易得，反应温和，操作简便，对环境友好，适合规模化生产。
具体实施方式
本发明公开了一种托伐普坦中间体及其制备方法，以及利用该化合物制备7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的方法。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明提供了一种如式I所示的7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓羧酸酯类化合物，
Figure BDA0000130508100000051
式I
其中R为C1～C6的烷基、取代苯基、苄基或取代苄基。
其中所述取代苯基、取代苄基为任意取代的苯基和苄基，如卤代苯基、卤代苄基。
本发明还提供了一种制备如式I所示化合物的方法，式II所示化合物在酸的作用下发生脱除对甲苯磺酰基，得到式I所示化合物，
Figure BDA0000130508100000052
式II    式I
本发明还提供了一种利用式I所述化合物制备式III所示化合物的方法，式I所示化合物在稀酸的作用下发生脱羧反应，得到式III所示化合物，
Figure BDA0000130508100000053
式I    式III
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。其中式II所示化合物可以参考文献Bioorg.Med.Chem，1999，7(8)：1743-1754及中国医药工业杂志2009，40(9)：648-650进行制备。
实施例1：7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-4-羧酸甲酯的制备
在一装有磁力搅拌机、温度计的500mL四口圆底烧瓶中，加入7-氯-5-氧代-1-对甲苯磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-4-羧酸甲酯8.1g，浓硫酸2.0g。40℃反应2小时，TLC显示反应完全后用冰盐浴冷却，缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液，调节pH7～8，100mL乙酸乙酯萃取，分液后有机相用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤后蒸除溶剂，硅胶柱层析得到式I所示化合物4.4g，淡黄色油状液体，收率87.6％。
ESI-MS(m/z)：254(M+H)，277(M+Na)，293(M+K)
1HNMR：(400MHz，CDCl3)2.10(2H，m)，3.16(2H，m)，3.77(1H，t)，3.58(3H，s)，6.54(1H，s)，6.90(1H，d)，7.55(1H，d)，7.72(1H，s)。
实施例2：7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-4-羧酸乙酯的制备
在一装有磁力搅拌机、温度计的500mL四口圆底烧瓶中，加入7-氯-5-氧代-1-对甲苯磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-4-羧酸乙酯8.4g，80％磷酸122.5g。100℃反应2小时，TLC显示反应完全后用冰盐浴冷却，缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液，调节pH7～8，100mL乙酸乙酯萃取，分液后有机相用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤后蒸除溶剂，硅胶柱层析得到式I所示化合物4.8g，淡黄色油状液体，收率89.1％。
ESI-MS(m/z)：268(M+H)，290(M+Na)，306(M+K)
1HNMR：(400MHz，CDCl3)1.30(3H，t)，2.15(2H，m)，3.11(2H，m)，3.85(1H，t)，4.20(2H，m)，5.84(1H，s)，6.88(1H，d)，7.65(1H，d)，7.79(1H，s)。
实施例3：7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-4-羧酸甲酯的制备
在一装有磁力搅拌机、温度计的500mL四口圆底烧瓶中，加入7-氯-5-氧代-1-对甲苯磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-4-羧酸甲酯8.1g，浓硫酸20.0g，多聚磷酸33.8g。70℃反应2小时，TLC显示反应完全后用冰盐浴冷却，缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液，调节pH7～8，100mL乙酸乙酯萃取，分液后有机相用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤后蒸除溶剂，硅胶柱层析得到式I所示化合物4.2g，淡黄色油状液体，收率83.6％。
ESI-MS(m/z)：254(M+H)，277(M+Na)，293(M+K)
1HNMR：(400MHz，CDCl3)2.10(2H，m)，3.16(2H，m)，3.77(1H，t)，3.58(3H，s)，6.54(1H，s)，6.90(1H，d)，7.55(1H，d)，7.72(1H，s)。
实施例4：7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的制备
在一装有磁力搅拌机、温度计和回流冷凝管的100mL四口圆底烧瓶中，加入7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-4-羧酸甲酯4.0g，3N盐酸50mL，50℃反应3小时，反应结束后用10％氢氧化钠溶液调节pH至7～8，50mL二氯甲烷萃取，分液后有机相用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤蒸除二氯甲烷后硅胶柱层析得到式III所示化合物2.8g，淡黄色固体，mp 101.0～102.0℃，收率90.3％。
MS：195(M+H)，218(M+Na)
1HNMR：(400MHz，CDCl3)1.96(2H，m)，2.40(2H，m)，3.83(2H，m)，6.88(1H，d)，7.40(1H，m)，7.59(1H，m)，7.66(1H，m)
实施例5：7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的制备
在一装有磁力搅拌机、温度计和回流冷凝管的100mL四口圆底烧瓶中，加入7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-4-羧酸乙酯4.0g，甲酸50mL，150℃反应3小时，反应结束后用10％氢氧化钠溶液调节pH至7～8，50mL二氯甲烷萃取，分液后有机相用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤蒸除二氯甲烷后硅胶柱层析得到式III所示化合物2.6g，淡黄色固体，mp 101.0～102.0℃，收率88.1％。
MS：195(M+H)，218(M+Na)
1HNMR：(400MHz，CDCl3)1.96(2H，m)，2.40(2H，m)，3.83(2H，m)，6.88(1H，d)，7.40(1H，m)，7.59(1H，m)，7.66(1H，m)
实施例6：7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的制备
在一装有磁力搅拌机、温度计和回流冷凝管的100mL四口圆底烧瓶中，加入7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-4-羧酸甲酯4.0g，氢溴酸50mL，乙酸5mL，100℃反应3小时，反应结束后用10％氢氧化钠溶液调节pH至7～8，50mL二氯甲烷萃取，分液后有机相用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤蒸除二氯甲烷后硅胶柱层析得到式III所示化合物2.7g，淡黄色固体，mp 101.0～102.0℃，收率87.1％。
MS：195(M+H)，218(M+Na)
1HNMR：(400MHz，CDCl3)1.96(2H，m)，2.40(2H，m)，3.83(2H，m)，6.88(1H，d)，7.40(1H，m)，7.59(1H，m)，7.66(1H，m)
实施例7：7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的制备
在一装有磁力搅拌机、温度计和回流冷凝管的250mL四口圆底烧瓶中，加入7-氯-5-氧代-1-对甲苯磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-4-羧酸甲酯8.1g，浓硫酸20.0g，50℃反应2小时，TLC确认原料转化完全后滴入20mL水，大量气体逸出，滴加完毕升温至80℃反应1h，TLC确认转化完全后加入饱和碳酸钠水溶液，过滤洗涤得到式III所示化合物3.3g，淡黄色固体，mp 101.0～102.0℃，收率84.6％。
MS：195(M+H)，218(M+Na)
1HNMR：(400MHz，CDCl3)1.96(2H，m)，2.40(2H，m)，3.83(2H，m)，6.88(1H，d)，7.40(1H，m)，7.59(1H，m)，7.66(1H，m)
实施例8：7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的制备
在一装有磁力搅拌机、温度计和回流冷凝管的250mL四口圆底烧瓶中，加入7-氯-5-氧代-1-对甲苯磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-4-羧酸甲酯8.4g，浓硫酸60.0g，80℃反应2小时，TLC确认原料转化完全后滴入20mL水，大量气体逸出，滴加完毕升温至120℃反应1h，TLC确认转化完全后加入饱和碳酸钠水溶液，过滤洗涤得到式III所示化合物3.2g，淡黄色固体，mp 101.0～102.0℃，收率82.1％。
MS：195(M+H)，218(M+Na)
1HNMR：(400MHz，CDCl3)1.96(2H，m)，2.40(2H，m)，3.83(2H，m)，6.88(1H，d)，7.40(1H，m)，7.59(1H，m)，7.66(1H，m)
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (12)

1.一种如式I所示的化合物，
Figure FDA0000130508090000011
式I
其中R为C1～C6的烷基、取代苯基、苄基或取代苄基。
2.一种制备如权利要求1所述化合物的方法，其特征在于，式II所示化合物在酸的作用下发生脱除对甲苯磺酰基反应，得到式I所示化合物，
Figure FDA0000130508090000012
式II    式I
其中，Ts为
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述酸为选自磷酸、多聚磷酸或浓硫酸中的一种或几种。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述酸为浓硫酸。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述酸与式II所示化合物的摩尔比为1～50∶1。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述摩尔比为10～30∶1。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述反应的温度为40℃～100℃。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述反应的温度为50℃～80℃。
9.一种利用权利要求1所述化合物制备式III所示化合物的方法，其特征在于，式I所示化合物在稀酸的作用下发生脱羧反应，得到式III所示化合物，
Figure FDA0000130508090000021
式I    式III
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述稀酸为选自盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、多聚磷酸、硫酸、甲酸、乙酸、丙酸、卤代酸或磺酸中的一种或几种。
11.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述反应的温度为50℃～150℃。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述反应的温度为80℃～120℃。
CN201210008911.XA 2012-01-12 2012-01-12 一种托伐普坦中间体及其制备方法 Active CN103204810B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210008911.XA CN103204810B (zh) 2012-01-12 2012-01-12 一种托伐普坦中间体及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210008911.XA CN103204810B (zh) 2012-01-12 2012-01-12 一种托伐普坦中间体及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103204810A true CN103204810A (zh) 2013-07-17
CN103204810B CN103204810B (zh) 2016-08-17

Family

ID=48752244

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210008911.XA Active CN103204810B (zh) 2012-01-12 2012-01-12 一种托伐普坦中间体及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103204810B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105315212A (zh) * 2014-07-31 2016-02-10 上海天慈生物谷生物工程有限公司 一种加压素拮抗药物的制备方法
CN111995576A (zh) * 2020-08-31 2020-11-27 三峡大学 多取代含氮杂环化合物的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1107146A (zh) * 1989-10-20 1995-08-23 大制药株式会社 含苯并杂环化合物的药物组合物的制备方法
JP4238978B2 (ja) * 2003-04-22 2009-03-18 大塚製薬株式会社 ベンゾアゼピン化合物及びその製造法
CN102093293A (zh) * 2011-03-02 2011-06-15 宁波人健药业集团有限公司 一种制备7-氯-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-酮的方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1107146A (zh) * 1989-10-20 1995-08-23 大制药株式会社 含苯并杂环化合物的药物组合物的制备方法
JP4238978B2 (ja) * 2003-04-22 2009-03-18 大塚製薬株式会社 ベンゾアゼピン化合物及びその製造法
CN102093293A (zh) * 2011-03-02 2011-06-15 宁波人健药业集团有限公司 一种制备7-氯-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-酮的方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
杨妙等: "7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的合成", 《中国医药工业杂志》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105315212A (zh) * 2014-07-31 2016-02-10 上海天慈生物谷生物工程有限公司 一种加压素拮抗药物的制备方法
CN105315212B (zh) * 2014-07-31 2019-06-18 上海天慈生物谷生物工程有限公司 一种加压素拮抗药物的制备方法
CN111995576A (zh) * 2020-08-31 2020-11-27 三峡大学 多取代含氮杂环化合物的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN103204810B (zh) 2016-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104230777A (zh) 一种奥拉西坦的合成方法
CN102060769B (zh) 一种托伐普坦的制备方法
CN102093194A (zh) 3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的合成新方法
CN101967118B (zh) 爱维莫潘的制备方法
CN105330582B (zh) (r)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法
CN102395591B (zh) 一种合成普拉格雷的方法
CN103435575A (zh) 1-（ 3-（ 3-（ 4-氯苯基）丙氧基）丙基）哌啶盐酸盐的制备方法
CN103664912A (zh) 一种普卡必利的合成工艺
CN102267994B (zh) 一种盐酸莫西沙星已知杂质的制备方法
CN113121342B (zh) 一种沙库必曲中间体的制备方法及应用
CN103664923B (zh) 硝呋太尔的制备方法
CN103509025A (zh) 一种盐酸依匹斯汀及其中间体的制备方法
CN103204810A (zh) 一种托伐普坦中间体及其制备方法
CN105524042B (zh) 一种制备曲格列汀的方法
CN101817783A (zh) 一种托伐普坦中间体的制备方法
CN103772189B (zh) 一种菧类化合物甲基树豆酮酸a的合成方法
CN105622380B (zh) 一种阿普斯特的制备方法及其中间体
CN103923040B (zh) 一种制备呋喃肟酸的方法
CN106748966A (zh) 一种雷米普利关键中间体的合成方法
CN103665084A (zh) 一种制备醋酸阿比特龙的方法
CN102030707A (zh) 布南色林中间体的制备方法
CN105017158B (zh) 一种顺式瑞舒伐他汀钙杂质的制备方法
CN103570698B (zh) 用于制备维拉佐酮的化合物及其中间体和应用
CN106187864A (zh) 一种由盐酸布比卡因制备高纯度布比卡因碱的方法
CN108409615B (zh) 一种合成对映纯叔丁基亚磺酰胺的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant