[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CN103172633A - 一种化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种化合物及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN103172633A
CN103172633A CN2012105599570A CN201210559957A CN103172633A CN 103172633 A CN103172633 A CN 103172633A CN 2012105599570 A CN2012105599570 A CN 2012105599570A CN 201210559957 A CN201210559957 A CN 201210559957A CN 103172633 A CN103172633 A CN 103172633A
Authority
CN
China
Prior art keywords
amino
substituted
piperidin
group
xanthine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2012105599570A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103172633B (zh
Inventor
姬建新
郭娜
程训官
成明
陈欣
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chengdu Diao Pharmaceutical Group Co Ltd
Original Assignee
Chengdu Diao Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chengdu Diao Pharmaceutical Group Co Ltd filed Critical Chengdu Diao Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority to CN201210559957.0A priority Critical patent/CN103172633B/zh
Publication of CN103172633A publication Critical patent/CN103172633A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103172633B publication Critical patent/CN103172633B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一种式I所示化合物或其药学上可接受的盐。本发明还提供了所述化合物的制备方法和用途。本发明提供的新化合物，能够有效抑制二肽基肽酶-IV活性，其效果比现有DPP-IV酶抑制剂Linagliptin更好，同时，该类化合物对DPP-IV的选择性更高，安全性更好，降低了DPP抑制剂的毒副作用，为治疗或/和预防与二肽基肽酶-IV酶活相关的疾病提供了新的用药选择。

Description

一种化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种化合物及其制备方法和用途，具体的，本发明涉及一种可抑制二肽基肽酶-IV活性的化合物。
背景技术
DPP-IV含有766个氨基酸，是位于细胞表面的丝氨酸蛋白酶，广泛存在于体内各组织、器官，如肾脏、肠道、肝脏、胎盘、子宫、前列腺、皮肤和毛细血管内皮细胞表面，其可溶性形式也存在于血浆和其他体液内。DPP-IV的活性部位是Asp-His-Ser阶段，可以选择性裂解氨基端含有脯氨酸和丙氨酸的肽链。而GLP-1(胰高血糖样肽-1)及其相关的胰高血糖样肽家族成员在该位置含有氨基酸，因而很容易被DPP-IV所降解而丧失生理活性。GLP-1具有促进胰岛素分泌、抑制胰血糖素释放、抑制胃空、保护并增加β细胞数量等作用，DPP-IV抑制剂通过抑制DPP-IV的活性来维持体内GLP-1水平，并延长GLP-1的半衰期而达到降血糖的效果。
DPP-IV抑制剂是新一代治疗糖尿病的药物，临床结果显示该类化合物具有良好的降糖效果，同时未发现其他糖尿病所产生的常见体重增加和低血糖等不良反应。2006年默克公司的抗糖尿病治疗药物西他列汀(Sitagliptin，商品名JanuviaTM)作为首个DPP-IV抑制剂成功上市。随后诺华公司的维格列汀(Vildagliptin，商品名Galvus)2007年也获得欧盟、美国等国的批准。百时美施贵宝公司的沙格列汀(Saxagliptin商品名Onglyza)、武田公司的阿格列汀(Alogliptin，商品名：NESINA)、勃林格殷格翰的林格列汀(Linagliptin，商品名Tradjenta)也先后上市，目前疗效较好的药物是林格列汀（Linagliptin），其结构式如下：
Figure BDA00002628347100011
林格列汀。
发明内容
本发明提供了一种具有良好的二肽基肽酶-IV抑制活性的化合物，及其制备方法和用途。
本发明提供了式I所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA00002628347100021
其中，
R1表示C1-8-烷基，
C3-8-链烯烃，经卤素，氨基，羟基，羧基，三氟甲基，氰基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C1-5-烷基羰基，C1-3-烷氧基羰基，C1-3-烷基胺基-羰基，C3-7-环烷基，吡咯烷基-1-基羰基，哌啶-1-基羰基，或吗啉-4-基羰基取代，
C3-8-炔基，
C1-6-烷基，经Ra取代，其中，
Ra表示卤素，氨基，羟基，羧基，三氟甲基，氰基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C1-5-烷基羰基，C1-3-烷氧基羰基，C3-7-环烷基，杂芳基，吡咯烷基-1-基羰基，哌啶-1-基羰基，吗啉-4-基羰基，N-甲基哌嗪-1-基羰基，N-乙基哌嗪-1-基羰基，
C1-6-烷基，经苯基取代，其中苯基经1-5个Rb取代，并且，
Rb独立的选自下列基团：
（1）氢
（2）未取代或被一个或多个选自下述的取代基取代的C1-10烷基：
(A)羟基
(B)氧代
(C)C1-6-烷氧基
(D)苯基-C1-6-烷氧基
(E)苯基
(F)氰基
(G)卤素
(H)-NR3R4，其中R3和R4独立选自：
(i)氢
(ii)C1-6-烷基
(iii)羟基-C1-6-烷基
(iv)苯基
(I)-NR3COR4，其中R3和R4的定义同上，
(J)-NR3COOR4，其中R3和R4的定义同上，
(K)-CONR3R4，其中R3和R4的定义同上，
(L)-COR3，其中R3的定义同上，
(M)-COOR3，其中R3的定义同上，
(N)杂环，其中该杂环选自呋喃基，噻吩基，咪唑基，嘧啶基，吡唑基，吡嗪基，恶唑基，吡啶基，哒嗪基，噻唑基，异噻唑基，三唑基，四唑基，噻二唑基，吡咯基，哌啶基，哌嗪基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并恶唑基，环氧乙烷基，
并且，其中杂环是未取代或被选自下列一个或多个取代基所取代，
(i)C1-6-烷基，未被取代的或被卤素，三氟甲基，甲氧基或苯基取代，
(ii)C1-6-烷氧基
(iii)氧代
(iv)羟基
(v)硫代
(vi)-SR3，其中R3的定义同上，
(vii)卤素
(viii)氰基
(ix)硝基
(x)苯基
(xi)三氟甲基
(xii)-(CH2)m-NR3R4，其中m为0、1、2或3，R3和R4如上定义，
(xiii)-NR3COR4，其中R3和R4的定义同上，
(xiv)-CONR3R4，其中R3和R4的定义同上，
(xv)-COOR3，其中R3的定义同上，
(xvi)-(CH2)m-OR3，其中m和R3的定义同上；
萘基-(CH2)m-基，其中m如上定义，
萘基-(CH2)m-A-(CH2)n基，其中m如上定义，并且
A表示氧原子，硫原子，胺基，羰基，氰基亚氨基甲基，羟基亚氨基甲基，C1-3-烷氧基亚胺基甲基，n表示1,2或3，
萘基-(CH2)m-B-(CH2)n基，其中m，n如上定义，并且
B表示亚甲基，经羟基，巯基，C1-3烷氧基，胺基，C1-3烷基胺基，C1-3烷基亚磺酰基，C1-3烷基磺酰基取代，
杂芳基-(CH2)m-基，其中m如上定义，
杂芳基-(CH2)m-A-(CH2)n基，其中A，m及n如上定义，
杂芳基-(CH2)m-B-(CH2)n基，其中B，m及n如上定义，
但在通式(I)中，R1不包括甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，氰基甲基，甲氧羰基甲基，苯基，苯乙基，苯基羰基甲基，被氟原子、甲基和甲氧基取代的苯基；
R2表示C1-10-烷基，
C1-6-烷基，经Rc取代，其中
Rc表示C3-6-环烷基，任选经1至3个C1-4-烷基取代，
C5-7-环烯基，任选1或2个C1-4-烷基取代，
芳基，
1至5个Rb取代的芳基，Rb如上定义，
杂芳基
1至3个Rb取代的杂芳基，Rb如上定义，
C3-8-链烯基，
C3-6-链烯基，经氟，氯，溴，或碘原子，三氟甲基，羟基，或胺基取代，
C3-8-炔基，
芳基，
芳基-C2-4-链烯基，
R3表示哌啶-1-基，其在2位，3位或4位经一个或经独立的两个胺基，甲基胺基，二甲基胺基，氰基，硝基，羟基，卤素原子，C1-3-烷基，C1-3-烷氧基取代，
3-胺基-哌啶-1-基，其中2位的氢原子与5位的氢原子一起以-CH2-CH2-桥基替代，
3-胺基-哌啶-1-基，其中2位的氢原子与6位的氢原子一起以-CH2-CH2-桥基替代，
3-胺基-哌啶-1-基，其中4位的氢原子与6位的氢原子一起以-CH2-CH2-桥基替代，
3-胺基-哌啶-1-基，其中2位和6位的亚甲基经羰基替代，
哌啶-2-基，哌啶-3-基，哌啶-4-基，
胺基，其中氮原子经Rd及Re取代，
Rd表示氢，C1-6-烷基，及
Re表示2-胺基乙基，2-(甲基胺基)乙基，或2-(二甲基胺基)乙基，2-羟基乙基，2-氰基乙基，2-硝基乙基，其中在各种情况下乙基可经一个或两个甲基，乙基，或甲胺基羰基取代，
3-胺基丙基，4-胺基丁基，
C1-4-烷基，其经2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-哌啶基，2-吗啉基，3-吗啉基，
C3-7-环烷基，其经胺基，胺基甲基，或胺基乙基取代，
C3-7-环烷基-C1-4-烷基，其中环烷基经胺基，胺基甲基，或胺基乙基取代，
吗啉-1-基，
哌嗪-1-基，
[1,4]二氮杂环庚-1-基，
[1,4]二氮杂环庚-1-基，其在3位或6位经胺基取代，
吡咯-1-基，其在2位或3位经胺基，甲基胺基，或二甲基胺基取代，
氮杂环丁-1-基，其经胺基，甲基胺基，或二甲基胺基取代，
C3-7-环烷基-胺基，其中环烷基经胺基，甲基胺基，或二甲基胺基取代，
C3-7-环烷基-胺基，其中环烷基经胺基甲基或胺基乙基取代，
N-(C3-7-环烷基)-N-(C1-3-烷基)-胺基，其中环烷基经胺基，甲基胺基，或二甲基胺基取代，
N-(C3-7-环烷基)-N-(C1-3-烷基)-胺基，其中环烷基经胺基甲基或胺基乙基取代，N-(C3-7-环烷基)-N-(C1-3-烷基)-胺基，其中环烷基经羟基甲基或羟基乙基取代，C3-7-环烷基-C1-3-烷基-胺基，其中环烷基经胺基，甲基胺基，或二甲基胺基取代，
C3-7-环烷基-C1-3-烷基-胺基，其中环烷基经胺基甲基或胺基乙基取代，
C3-7-环烷基-C1-3-烷基-胺基，其中环烷基经羟甲基或羟基乙基取代。
进一步地，所述化合物中R2为2-丁炔-1-基，R3为(R)-3-氨基-哌啶-1-基，其结构如式Ia所示：
Figure BDA00002628347100051
其中，所述R1为取代的C1-3烷基，该C1-3烷基的取代基选自：取代或未取代的含1-3个N、O或S的杂原子的9-12元饱和或不饱和稠杂环，取代或未取代的含1-3个N、O或S的杂原子的3-7元饱和或不饱和单环杂环，取代或未取代的C5-10芳香基，或，取代或未取代的C3-10环烷基；其中，所述取代的稠杂环、取代的单环杂环、取代的芳香基或取代的环烷基的取代基选自甲基、氰基、甲氧羰基、甲氧基、氧甲基、羧基、硝基或三氟甲基。
进一步地，所述R1为取代的甲基，该甲基的取代基选自：取代或未取代的苯并含1-2个N杂原子的5元杂环，取代或未取代的含1-2个N、O或S的杂原子的5-6元不饱和单环杂环，取代或未取代的苯基，或，取代或未取代的C3-6环烷基。
更进一步地，R1为取代的甲基，该甲基的取代基选自：取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的喹唑啉基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的环丙烷基；
所述喹啉基、喹唑啉基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、苯基或环丙烷基的取代基选自甲基、氰基、甲氧羰基、甲氧基、氧甲基、羧基、硝基或三氟甲基中的1~3个。
进一步优选地，所述化合物或其盐选自以下化合物：
(1)1,3-二[(喹啉-2-基)-甲基]-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤
(2)1,3-二(2-氰基苄基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤
(3)1,3-二[(3-甲氧基羰基)-苄基]-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤
(4)1,3-二[(3,5-二甲基-4-甲氧基-吡啶-2-基)-甲基]-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤
(5)1,3-二[(2-氰基吡啶-3-基)-甲基]-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤
(6)1,3-二(吡啶-2-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤
(7)1,3-二[(3,4-二甲氧基-吡啶-2-基)-甲基)]-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤
(8)1,3-二(4-羟甲基-苄基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤
(9)1,3-二(环丙基甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤
(10)1,3-二(3-氰基苄基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤
(11)1,3-二(4-氰基苄基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤
(12)1,3-二(3-羧基苄基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤
(13)1,3-二[(4-甲氧羰基)-苄基]-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤
(14)1,3-二(4-甲基-喹唑啉-2-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤
(15)1,3-二(呋喃-2-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤
(16)1,3-二(2-甲基噻唑-5-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤
(17)1,3-二(呋喃-3-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤(18)1,3-二(噻吩-2-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤(19)1,3-二(6-氰基吡啶-2-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤
(20)1,3-二(5-氰基吡啶-2-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤
(21)1,3-二(4-氰基吡啶-2-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤
(22)1,3-二(3-氰基吡啶-2-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤
(23)1,3-二(2-羧基苄基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤
(24)1,3-二(4-羧基苄基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤
(25)1,3-二(2-硝基苄基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤
(26)1,3-二(2-三氟甲基苄基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤
(27)1,3-二(2-羟基苄基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤。
更进一步优选地，所述化合物为：
1,3-二[(2-氰基吡啶-3-基)-甲基]-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤。
本发明所述“药学上可接受的盐”包括通式I或Ia化合物与对活生物体无毒性的无机酸或有机酸形成的盐，所述的无机酸或有机酸诸如有盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、苹果酸、甲酸、马来酸、乙酸、丙二酸、双羟萘酸、1,5-萘二磺酸、环己基氨基磺酸、水杨酸、己二酸、戊二酸、香草酸、草酰乙酸、抗坏血酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等，但并不局限于这些酸。
本发明还提供了制备上述通式Ia化合物的方法，该方法包括下列步骤：
(a)式II化合物与式III化合物反应生成式IV化合物，其中R1如权利要求1中所定义，X表示离去基团；
(b)式IV化合物与式V化合物反应得到式VI化合物，Y表示氨基的保护基，式VI化合物脱去保护基得到式Ia化合物
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐，在用于制备二肽基肽酶-IV抑制剂中的用途。
其中，所述二肽基肽酶-IV抑制剂是治疗或/和预防糖尿病、非胰岛素依赖性葡萄糖、高血糖、胰岛素抗性的药物。
本发明还提供了一种二肽基肽酶-IV抑制剂，它是以上述化合物或其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
本发明提供的新化合物，能够有效抑制二肽基肽酶-IV活性，其效果比现有DPP-IV酶抑制剂Linagliptin更好，同时，该类化合物对DPP-IV的选择性更高，安全性更好，降低了DPP抑制剂的毒副作用，为治疗或/和预防与二肽基肽酶-IV酶活相关的疾病提供了新的用药选择。
具体实施方式
1H NMR光谱数据测量使用Varian Mercury-600MHz核磁共振，ESI-MS使用Finnigan LCQ Deca质谱仪测定。试剂从阿法埃莎、梯希爱、爱斯特公司购得。
实施例1：化合物1（1,3-二[(喹啉-2-基)-甲基]-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤）的制备
a.中间体8-溴黄嘌呤的制备
取黄嘌呤15g，加入250mL水、7.6mL溴素，加热至100℃，溴的颜色消失即停止反应，将反应液冷却至室温，抽滤，滤饼用少量水洗涤，真空干燥，得产品18.4g；
b.中间体7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黄嘌呤
称取8-溴黄嘌呤2.3g溶于30mL DMF中，然后依次加入1.75mL DIPEA和0.9mL1-溴-2-丁炔，反应液加热至80℃，17h后停止反应，冷却至室温，然后向反应液中加入50mL水，析出白色固体，抽滤，滤饼用少量水洗涤，真空干燥10h，得产品2.1g；
c.中间体1,3-二[(喹啉-2-基)-甲基]-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴-黄嘌呤
将283mg的7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黄嘌呤溶于10mL DMF中，然后依次加入280mg K2CO3和430mg2-氯甲基喹啉盐酸盐，60℃下反应，TLC跟踪监测至原料反应完全，向反应液中加入50mL水，析出白色固体，抽滤，滤饼用少量水洗涤，真空干燥8h，得产品510mg；
d.中间体1,3-二[(喹啉-2-基)-甲基]-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)3-叔-丁氧羰基氨基哌啶-1-基]-黄嘌呤
将282mg1,3-二[(喹啉-2-基)-甲基]-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴-黄嘌呤溶于10mL DMF中，然后依次加入70mg K2CO3和110mg(R)-3-叔-丁氧羰基氨基哌啶，加热至80℃，TLC跟踪监测至原料反应完全，反应18h，冷却至室温，向反应液中加入50mL水，析出白色固体，抽滤，滤饼用少量水洗涤，真空干燥8h，得黄色固体320mg；
e.化合物1(1,3-二[(喹啉-2-基)-甲基]-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤)的制备：
将1,3-二[(喹啉-2-基)-甲基]-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)3-叔-丁氧羰基氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤300mg溶解在10mL DCM中，然后加入0.5mL TFA，加热至40℃下反应，TLC跟踪监测至原料反应完全，停止反应，减压浓缩，制备分离得到黄色固体210mg。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ:8.33(d,J=8.6Hz,1H),8.31(d,J=8.6Hz,1H),7.96-7.91(m,4H),7.78-7.74(m,2H),7.59-7.56(m,2H),7.48(d,J=8.6Hz,1H),7.44(d,J=8.6Hz,1H),5.45(s,2H),5.37(s,2H),4.99-4.91(m,2H),3.63-3.59(m,1H),3.58-3.54(m,1H),2.98-2.93(m,1H),2.80-2.76(m,1H),2.73-2.69(m,1H),1.84-1.82(m,1H),1.81(incompletely resolved t,J=2.1Hz,3H),1.76-1.71(m,1H),1.60-1.54(m,1H),1.21-1.15(m,1H).ESI-MS m/z:calc.584.2,found585.1[M+H]+
实施例2：化合物2(1,3-二(2-氰基苄基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤)的制备
本发明化合物2的制备参考实施例1，只是用2-氰基苄氯替换实施例1中的2-氯甲基喹啉盐酸盐，制备相应于通式（I）中R1为2-氰基苄基的黄嘌呤。
得到黄色固体。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ:7.87(d,J=7.8Hz,1H),7.85(d,J=7.2Hz,1H),7.67-7.62(m,2H),7.50-7.45(m,2H),7.39(d,J=7.6Hz,1H),7.29(d,J=8.0Hz,1H),5.32(s,2H),5.24(s,2H),4.97-4.91(m,2H),3.66-3.62(m,1H),3.56-3.50(m,1H),3.15-3.09(m,2H),2.99-2.96(m,1H),1.93-1.89(m,1H),1.85-1.84(m,1H),1.81(brs,3H),1.68-1.61(m,1H),1.50-1.43(m,1H).ESI-MS m/z:calc.532.2,found533.2[M+H]+
实施例3：化合物3(1,3-二[(3-甲氧基羰基)-苄基]-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤)的制备
本发明化合物3的制备参考实施例1，只是用3-甲氧基羰基-苄氯替换实施例1中的2-氯甲基喹啉盐酸盐，制备相应于通式（I）中R1为3-甲氧基羰基苄基的黄嘌呤，得到黄色固体。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ:8.03-7.98(m,1H),7.89-7.86(m,2H),7.84(d,J=6.8Hz,1H),7.63(d,J=7.9Hz,1H),7.57(d,J=7.7Hz,1H),7.50-7.45(m,2H),5.18(s,2H),5.10(s,2H),4.97-4.90(m,2H),3.83(s,3H),3.82(s,3H),3.68-3.65(m,1H),3.20-3.12(m,3H),2.01-1.96(m,1H),1.92-1.86(m,1H),1.80(brs,3H),1.71-1.65(m,1H),1.63-1.58(m,1H).ESI-MS m/z:calc.598.2,found599.2[M+H]+
实施例4：化合物4(1,3-二[(3,5-二甲基-4-甲氧基-吡啶-2-基)-甲基]-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤)的制备
本发明化合物4的制备参考实施例1，只是用2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶替换实施例1中的2-氯甲基喹啉盐酸盐，制备相应于通式（I）中R1为3，5-二甲基-吡啶-2-基的黄嘌呤，得到黄色固体。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ:8.03(s,1H),7.98(s,1H),5.12(s,2H),5.03(s,2H),4.96-4.88(m,2H),3.71(s,3H),3.70(s,3H),3.53-3.51(m,1H),3.43-3.38(m,1H),3.18-3.14(m,1H),3.07-3.02(m,1H),2.96-2.91(m,1H),2.23(s,3H),2.20(s,3H),2.13(s,6H)，1.92-1.87(m,1H),1.85-1.82(m,1H),1.79(brs,3H),1.65-1.59(m,1H),1.49-1.42(m,1H).ESI-MS m/z:calc.600.3,found623.3[M+Na]+
实施例5：化合物5(1,3-二[(2-氰基吡啶-3-基)-甲基]-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤)的制备
a.中间体1,3-二[(2-氰基吡啶-3-基)-甲基]-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴-黄嘌呤
将114mg的7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黄嘌呤溶于5mL DMF中，然后依次加入70mg K2CO3和160mg2-氰基-3-溴甲基吡啶，60℃下反应，TLC跟踪监测至原料反应完全，向反应液中加入30mL水，析出黄色固体，抽滤，滤饼用少量水洗涤，真空干燥8h，得产品216mg；
ESI-MS m/z:calc.514.1,found515.3[M+H]+
b.中间体1,3-二[(2-氰基吡啶-3-基)-甲基]-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)3-叔-丁氧羰基氨基哌啶-1-基]-黄嘌呤
将154mg1,3-二[(喹啉-2-基)-甲基]-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴-黄嘌呤溶于5mL DMF中，然后依次加入62mg K2CO3和65mg(R)-3-叔-丁氧羰基氨基哌啶，加热至80℃，TLC跟踪监测至原料反应完全，反应17h，冷却至室温，向反应液中加入30mL水，析出棕色固体，抽滤，滤饼用少量水洗涤，真空干燥8h，得棕色固体173mg；
ESI-MS m/z:calc.634.2,found635.8[M+H]+
c.化合物1(1,3-二[(2-氰基吡啶-3-基)-甲基]-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤)的制备：
将1,3-二[(2-氰基吡啶-3-基)-甲基]-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)3-叔-丁氧羰基氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤133mg溶解在10mL DCM中，然后加入0.5mL TFA，加热至40℃下反应，TLC跟踪监测至原料反应完全，停止反应，减压浓缩，制备分离得到黄色固体102mg。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ:8.69-8.66(m,1H),8.65-8.63(m,1H),7.92(d,J=8.0Hz,1H),7.82(d,J=8.0Hz,1H),7.70-7.66(m,2H),5.33(s,2H),5.25(s,2H),4.97-4.88(m,2H),3.65-3.60(m,1H),3.50-3.48(m,1H),3.22-3.18(m,1H),3.14-3.11(m,1H),3.03-3.00(m,1H),1.94-1.91(m,1H),1.86-1.82(m,1H),1.79(br s,3H),1.66-1.60(m,1H),1.54-1.46(m,1H).ESI-MS m/z:calc.534.6,found535.2[M+H]+
实施例6：化合物6(1,3-二(吡啶-2-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤)的制备
本发明化合物6的制备参考实施例1，只是用2-氯甲基吡啶替换实施例1中的2-氯甲基喹啉盐酸盐，制备相应于通式（I）中R1为吡啶-2基-甲基的黄嘌呤，得到黄色固体。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ:8.59(d,J=1.3Hz,1H),8.51(d,J=1.3Hz,1H),8.47(dd,J=4.6,1.0Hz,1H),8.43(dd,J=4.7,1.0Hz,1H),7.75(d,J=7.9Hz,1H),7.65(d,J=8.0Hz,1H),7.34(dd,J=7.9,4.9Hz,1H),7.30(dd,J=7.8,4.7Hz,1H),5.12(s,2H),5.04(s,2H),4.93-4.86(m,2H),3.66-3.62(m,1H),3.53-3.48(m,1H),3.21-3.15(m,1H),3.12-3.07(m,1H),3.01-2.98(m,1H),1.94-1.89(m,1H),1.86-1.80(m,1H),1.77(incompletelyresolved t,J=1.9Hz,3H),1.68-1.60(m,1H),1.49-1.43(m,1H).ESI-MS m/z:calc.484.6,found485.2[M+H]+
实施例7：化合物7(1,3-二[(3,4-二甲氧基-吡啶-2-基)-甲基)]-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤)的制备
本发明化合物7的制备参考实施例1，只是用2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶替换实施例1中的2-氯甲基喹啉盐酸盐，制备相应于通式（I）中R1为3，4-二甲氧基吡啶-2-基的黄嘌呤，得到黄色固体。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ:8.03(d,J=5.5Hz,1H),7.99(d,J=5.5Hz,1H),7.00(d,J=5.6Hz,1H),6.97(d,J=5.6Hz,1H),5.18(s,2H),5.11(s,2H),5.02-4.89(m,2H),3.86(s,3H),3.85(s,3H),3.81(s,3H),3.78(s,3H),3.58-3,53(m,1H),3.40-3.38(m,1H),3.21-3.18(m,1H),3.08-3.00(m,2H),1.94-1.90(m,1H),1.88-1.83(m,1H),1.79(incompletely resolved t,J=1.9Hz,3H),1.63-1.54(m,2H).ESI-MS m/z:calc.604.7,found605.1[M+H]+
实施例8：化合物8(1,3-二(4-羟甲基-苄基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤)的制备
本发明化合物8的制备参考实施例1，只是用4-羟甲基苄氯替换实施例1中的2-氯甲基喹啉盐酸盐，制备相应于通式（I）中R1为4-羟甲基苄基的黄嘌呤，得到黄色固体。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ:7.31(d,J=8.1Hz,2H),7.25(d,J=8.1Hz,2H),7.23-7.20(m,4H),5.08(s,2H),5.02(s,2H),4.97-4.89(m,2H),4.44(s,2H),4.43(s,2H),3.73-3.67(m,1H),3.53-3.51(m,1H),3.23-3.19(m,1H),3.12-3.08(m,2H),2.00-1.94(m,1H),1.91-1.85(m,1H),1.78(incompletely resolved t,J=2.0Hz,3H),1.66-1.57(m,2H).ESI-MS m/z:calc.542.6,幻und543.1[M+H]+
实施例9：化合物9(1,3-二(环丙基甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤)的制备
本发明化合物9的制备参考实施例1，只是用氯甲基环丙烷替换实施例1中的2-氯甲基喹啉盐酸盐，制备相应于通式（I）中R1为环丙基甲基的黄嘌呤，得到黄色固体。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ:4.91(s,2H),3.81(d,J=6.7Hz,2H),3.75(d,J=7.2Hz,2H),3.65-3.60(m,1H),3.50-3.47(m,1H),3.15-3.11(m,1H),3.09-3.02(m,1H),2.99-2.94(m,1H),1.96-1.90(m,1H),1.86-1.82(m,1H),1.80(incompletely resolved t,J=2.0Hz,3H),1.68-1.63(m,1H),1.50-1.43(m,1H),1.26-1.23(m,1H),1.19-1.13(m,1H),0.47-0.44(m,2H),0.42-0.39(m,4H),0.34-0.32(m,2H).ESI-MS m/z:calc.410.5,found411.3[M+H]+
实施例10：化合物10(1,3-二(3-氰基苄基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤)的制备
本发明化合物10的制备参考实施例1，只是用3-氰基苄氯替换实施例1中的2-氯甲基喹啉盐酸盐，制备相应于通式（I）中R1为3-氰基苄基的黄嘌呤，得到黄色固体。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ:7.80(s,1H),7.75(d,J=7.5Hz,1H),7.73-7.67(m,3H),7.61(d,J=7.7Hz,1H),7.53(t,J=7.8Hz,1H),7.50(t,J=7.9Hz,1H,),5.14(s,2H),5.06(s,2H),4.99-4.89(m,2H),3.69-3.64(m,1H),3.55-3.49(m,1H),3.12-3.05(m,2H),3.00-2.94(m,1H),1.95-1.89(m,1H),1.87-1.83(m,1H),1.78(brs,3H),1.66-1.61(m,1H),1.50-1.43(m,1H).ESI-MS m/z:calc.532.6,found533.3[M+H]+
实施例11：化合物11(1,3-二(4-氰基苄基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤)的制备
本发明化合物11的制备参考实施例1，只是用4-氰基基苄氯替换实施例1中的2-氯甲基喹啉盐酸盐，制备相应于通式（I）中R1为4-氰基苄基的黄嘌呤，得到黄色固体。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ:7.78(d,J=8.2Hz,2H),7.76(d,J=8.2Hz,2H),7.50(d,J=8.1Hz,2H),7.42(d,J=8.1Hz,2H),5.17(s,2H),5.09(s,2H),4.87-4.83(m,2H),3.67-3.62(m,1H),3.57-3.51(m,1H),3.20-3.12(m,1H),3.04-2.97(m,1H),2.02-1.95(m,1H),1.92-1.85(m,1H),1.78(brs,3H),1.65-1.61(m,1H),1.45-1.40(m,1H).ESI-MS m/z:calc.532.6,found556.0[M+Na]+
实施例12：化合物12(1,3-二(3-羧基苄基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤)的制备
本发明化合物12的制备参考实施例1，只是用3-氯甲基苯甲酸替换实施例1中的2-氯甲基喹啉盐酸盐，制备相应于通式（I）中R1为3-羧基苄基的黄嘌呤，得到黄色固体。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ:12.94(brs,2H),7.99(s,1H),7.84-7.81(m,2H),7.8-7.76(m,1H),7.61-7.59(m,1H),7.48-7.43(m,2H),7.40-7.35(m,1H),5.16(s,2H),5.06(s,2H),4.97-4.87(m,2H),3.67-3.65(m,1H),3.52-3.49(m,1H),3.13-3.11(m,1H),3.05-2.99(m,1H),1.95-1.90(m,1H),1.87-1.81(m,1H),1.76(brs,3H),1.68-1.60(m,1H),1.54-1.45(m,1H).ESI-MSm/z:calc.570.7,found571.5[M+H]+
实施例13：化合物13(1,3-二[(4-甲氧羰基)-苄基]-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤)的制备
本发明化合物13的制备参考实施例1，只是用4-氯甲基苯甲酸甲酯替换实施例1中的2-氯甲基喹啉盐酸盐，制备相应于通式（I）中R1为4-甲氧羰基苄基的黄嘌呤，得到黄色固体。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ:7.90(d,J=8.2Hz,2H),7.87(d,J=8.2Hz,2H),7.45(d,J=8.1Hz,2H),7.37(d,J=8.1Hz,2H),5.17(s,2H),5.09(s,2H),4.97-4.87(m,2H),3.82(s,6H),3.64-3.60(m,1H),3.52-3.48(m,1H),3.16-3.11(m,1H),3.10-3.06(m,1H),2.97-2.94(m,1H),1.94-1.88(m,1H),1.84-1.80(m,1H),1.78(brs,3H),1.65-1.58(m,1H),1.46-1.40(m,1H).ESI-MS m/z:calc.597.7,found599.1[M+H]+
实施例14：化合物14(1,3-二(4-甲基-喹唑啉-2-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤)的制备
本发明化合物14的制备参考实施例1，只是用2-氯甲基4-甲基喹唑啉替换实施例1中的2-氯甲基喹啉盐酸盐，制备相应于通式（I）中R1为4-甲基-喹唑啉-2-基的黄嘌呤，得到黄色固体。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ:8.24(d,J=8.1Hz,2H),7.92-7.89(m,2H),7.86(d,J=8.2Hz,2H),7.67-7.64(m,2H),5.41(s,2H),5.39(s,2H),4.94-4.90(m,2H),3.62-3.56(m,1H),3.52-3.46(m,2H),2.94-2.90(m,1H),2.86(s,6H),2.80-2.76(m,1H),1.78(incompletelyresolved t,J=2.0Hz,3H),1.75-1.71(m,2H),1.61-1.55(m,1H).ESI-MS m/z:calc.613.7,found615.4[M+H]+
实施例15：化合物15(1,3-二(呋喃-2-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤)的制备
本发明化合物15的制备参考实施例1，只是用2-氯甲基呋喃换实施例1中的2-氯甲基喹啉盐酸盐，制备相应于通式（I）中R1为呋喃-2-基-甲基的黄嘌呤，得到黄色固体。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ:7.54(brs,1H),7.50(brs,1H),6.38(brs,1H),6.35-6.34(m,2H),6.22(d,J=2.8Hz,1H),5.08(s,2H),5.01(s,2H),4.93-4.86(m,2H),3.66-3.62(m,1H),3.53-3.49(m,1H),3.09-3.05(m,2H),2.97-2.93(m,1H),1.94-1.90(m,1H),1.85-1.80(m,1H),1.78(brs,3H),1.67-1.58(m,1H),1.47-1.40(m,1H).ESI-MS m/z:calc.462.5,found485.1[M+Na]+
实施例16：化合物16(1,3-二(2-甲基噻唑-5-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤)的制备
本发明化合物16的制备参考实施例1，只是用4-氯甲基-2-甲基噻唑替换实施例1中的2-氯甲基喹啉盐酸盐，制备相应于通式（I）中R1为2-甲基噻唑-5-基-甲基的黄嘌呤，得到黄色固体。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ:7.20(s,1H),7.08(s,1H),5.14(s,2H),5.07(s,2H),4.98-4.89(m,2H),3.65-3.60(m,1H),3.47-3.43(m,1H),3.14-3.05(m,2H),2.59(s,3H),2.58(s,3H),1.98-1.92(m,1H),1.90-1.83(m,1H),1.79(incompletely resolved t,J=2.1Hz,3H),1.68-1.62(m,1H),1.61-1.55(m,1H).ESI-MS m/z:calc.524.7,found525.4[M+H]+
实施例17：化合物17(1,3-二(呋喃-3-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤)的制备
本发明化合物17的制备参考实施例1，只是用3-氯甲基呋喃替换实施例1中的2-氯甲基喹啉盐酸盐，制备相应于通式（I）中R1为呋喃-3-基-甲基的黄嘌呤，得到黄色固体。ESI-MS m/z:calc.462.5,found485.9[M+Na]+
实施例18：化合物18(1,3-二(噻吩-2-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤)的制备
本发明化合物18的制备参考实施例1，只是用2-氯甲基噻吩替换实施例1中的2-氯甲基喹啉盐酸盐，制备相应于通式（I）中R1为噻唑-2-基-甲基的黄嘌呤，得到黄色固体。ESI-MS m/z:calc.494.6,found517.2[M+Na]+
实施例19：化合物19(1,3-二(2-氰基吡啶-6-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤)的制备
本发明化合物19的制备参考实施例1，只是用2-氰基-6-氯甲基吡啶替换实施例1中的2-氯甲基喹啉盐酸盐，制备相应于通式（I）中R1为2-氰基-吡啶-6-基-甲基的黄嘌呤，得到黄色固体。ESI-MS m/z:calc.534.6,found535.2[M+H]+
实施例20：化合物20(1,3-二(3-氰基吡啶-6-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤)的制备
本发明化合物20的制备参考实施例1，只是用3-氰基-6-氯甲基吡啶替换实施例1中的2-氯甲基喹啉盐酸盐，制备相应于通式（I）中R1为3-氰基吡啶-6-基-甲基的黄嘌呤，得到黄色固体。ESI-MS m/z:calc.534.6,found535.4[M+H]+
实施例21：化合物21(1,3-二(4-氰基吡啶-2-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤)的制备
本发明化合物21的制备参考实施例1，只是用2-氯甲基-4-氰基吡啶替换实施例1中的2-氯甲基喹啉盐酸盐，制备相应于通式（I）中R1为4-氰基吡啶-2-基-甲基的黄嘌呤，得到黄色固体。ESI-MS m/z:calc.534.6,found535.2[M+H]+
实施例22：化合物22(1,3-二(3-氰基吡啶-2-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤)的制备
本发明化合物22的制备参考实施例1，只是用2-氯甲基-3-氰基吡啶替换实施例1中的2-氯甲基喹啉盐酸盐，制备相应于通式（I）中R1为3-氰基吡啶-2-基-甲基的黄嘌呤，得到黄色固体。ESI-MS m/z:calc.534.6,found535.5[M+H]+
实施例23：化合物23(1,3-二(2-羧基苄基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤)的制备
本发明化合物23的制备参考实施例1，只是用2-氯甲基苯甲酸替换实施例1中的2-氯甲基喹啉盐酸盐，制备相应于通式（I）中R1为2-羧基苄基的黄嘌呤，得到黄色固体。ESI-MS m/z:calc.570.6,found593.2[M+Na]+
实施例24：化合物24(1,3-二(4-羧基苄基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤)的制备
本发明化合物24的制备参考实施例1，只是用4-氯甲基苯甲酸替换实施例1中的2-氯甲基喹啉盐酸盐，制备相应于通式（I）中R1为4-羧基苄基的黄嘌呤，得到黄色固体。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.80(br s,1H),7.74(d,J=7.5Hz,1H),7.73-7.67(m,3H),7.62(d,J=7.7Hz,1H),7.56-7.50(m,2H),5.15(s,2H),5.08(s,2H),4.99-4.89(m,2H),3.69-3.64(m,1H),3.55-3.49(m,1H),3.12-3.05(m,2H),3.00-2.94(m,1H),1.95-1.89(m,1H),1.87-1.83(m,1H),1.80(brs,3H),1.66-1.61(m,1H),1.50-1.43(m,1H);ESI-MS m/z:calc.570.6,found593.5[M+Na]+
实施例25：化合物25(1,3-二(2-硝基苄基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤)的制备
本发明化合物25的制备参考实施例1，只是用1-氯甲基-2-硝基苯替换实施例1中的2-氯甲基喹啉盐酸盐，制备相应于通式（I）中R1为2-硝基苄基的黄嘌呤，得到黄色固体。ESI-MS m/z:calc.572.6,found573.7[M+H]+
实施例26：化合物26(1,3-二(2-三氟甲基苄基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤)的制备
本发明化合物26的制备参考实施例1，只是用1-氯甲基-2-三氟甲基苯替换实施例1中的2-氯甲基喹啉盐酸盐，制备相应于通式（I）中R1为2-三氟甲基苄基的黄嘌呤，得到黄色固体。ESI-MS m/z:calc.618.6,found619.1[M+H]+
实施例27：化合物27(1,3-二(2-羟基苄基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤)的制备
本发明化合物27的制备参考实施例1，只是用2-氯甲基苯酚替换实施例1中的2-氯甲基喹啉盐酸盐，制备相应于通式（I）中R1为2-羟基苄基的黄嘌呤，得到黄色固体。ESI-MS m/z:calc.514.6,found537.3[M+Na]+
以下通过药效试验进一步说明本发明的有益效果。
试验例1本发明化合物对DPP-IV酶抑制活性的体外检测试验：
反应体系中加入适量DPP-IV酶(SIGMA)、3倍浓度梯度稀释的样品盒HEPES缓冲液(25mM HEPES，140mM NaCl,1%BSA,80mM MgCl2)，同时设立空白对照(不含酶和样品)、阴性对照(不含样品)和阳性对照(阳性对照物为Linagliptin)，室温反应10min，加入底物Gly-Pro-7-amido-4-methylcoumarin(SIGMA)，室温避光反应30min，检测荧光，激发波长355nm，发射波长460nm。
根据荧光测量值计算抑制率，抑制率=[1-(样品-空白)/(阴性-空白)]*100%，应用Xlfit软件中的4ParameteriLogistic Model计算IC50。试验结果见表1所示。
表1：化合物DPP-IV体外活性测定结果
化合物编号 DPP-IV活性IC50(nM)
5 0.09
7 0.11
10 0.14
13 0.12
14 0.13
16 0.14
24 0.11
林格列汀 0.20
通过本发明化合物对DPP-IV酶抑制活性的体外检测试验可知，与阳性对照药物林格列汀相比，本发明化合物抑制DPP-IV酶活性的作用均比阳性对照好。
试验例2：本发明化合物对DPP-8和DPP-9的选择性
DPP-8、DPP-9是DPP家族的其他成员，研究发现，在抑制DPP-8、DPP-9酶活时，将引起休眠T细胞死亡，肠胃毒性及机体免疫功能等一系列毒副作用，因此，目前对DPP-4（即DPP-IV）酶抑制剂的开发中，要求提高抑制剂对DPP-4的选择性，同时降低对DPP其他家族的选择性，从而降低抑制剂的毒副作用。一般药物对DPP-4的选择性是DPP-8或DPP-9的1000倍以上。
本发明通过如下试验来测定本发明化合物对DPP的选择性。
试验方法如下：
200μL反应体系中含DPP-8（Sigma）、50mM磷酸钠缓冲液（含NaH2PO4、Na2HPO4、0.1%BSA）和样品，同时设立空白对照（不含酶和样品）和阴性对照（不含样品），37℃反应15min，加入二肽基肽酶底物Ala-Pro-AFC，37℃室温反应15min，测定荧光强度F，激发波长400nm，发射波长505nm。根据荧光强度F值计算抑制率，抑制率=[1-（F样品-F空白）/（F阴性-F空白）]×100。初筛时每个样品单浓度设双复孔，抑制率大于50%的样品进行假阳性排除实验,确证为阳性的测定IC50值，测定时每个样品梯度稀释六个浓度，每个浓度设双复孔。根据抑制率，应用Xlfit软件中的4Parameter LogisticModel计算IC50。化合物对DPP-IV的抑制剂活性与对DPP-8和DPP-9的抑制活性的比值即为选择性（单位：倍），试验结果见表2所示。
表2：化合物对酶DPP-8和DPP-9选择性测定结果
Figure BDA00002628347100181
表2数据中，倍数越高，表明化合物对DPP-IV的选择性更好，与DPP-8或DPP-9的选择性差异越大。
通过本发明化合物对DPP酶的体外检测试验可知，与阳性对照药物林格列汀相比，本发明化合物对DPP-IV的选择性更高，这就表明，本发明化合物除具有良好的DPP-IV抑制活性外，对DPP家族其他成员的酶活抑制作用更低，安全性更高，可以有效避免DPP抑制剂带来的毒副作用。

Claims (10)

1.式I所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA00002628347000011
其中，
R1表示C1-8-烷基，
C3-8-链烯烃，经卤素，氨基，羟基，羧基，三氟甲基，氰基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C1-5-烷基羰基，C1-3-烷氧基羰基，C1-3-烷基胺基-羰基，C3-7-环烷基，吡咯烷基-1-基羰基，哌啶-1-基羰基，或吗啉-4-基羰基取代，
C3-8-炔基，
C1-6-烷基，经Ra取代，其中，
Ra表示卤素，氨基，羟基，羧基，三氟甲基，氰基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C1-5-烷基羰基，C1-3-烷氧基羰基，C3-7-环烷基，杂芳基，吡咯烷基-1-基羰基，哌啶-1-基羰基，吗啉-4-基羰基，N-甲基哌嗪-1-基羰基，N-乙基哌嗪-1-基羰基，
C1-6-烷基，经苯基取代，其中苯基经1-5个Rb取代，并且，
Rb独立的选自下列基团：
（1）氢
（2）未取代或被一个或多个选自下述的取代基取代的C1-10烷基：
(A)羟基
(B)氧代
(C)C1-6-烷氧基
(D)苯基-C1-6-烷氧基
(E)苯基
(F)氰基
(G)卤素
(H)-NR3R4，其中R3和R4独立选自：
(i)氢
(ii)C1-6-烷基
(iii)羟基-C1-6-烷基
(iv)苯基
(I)-NR3COR4，其中R3和R4的定义同上，
(J)-NR3COOR4，其中R3和R4的定义同上，
(K)-CONR3R4，其中R3和R4的定义同上，
(L)-COR3，其中R3的定义同上，
(M)-COOR3，其中R3的定义同上，
(N)杂环，其中该杂环选自呋喃基，噻吩基，咪唑基，嘧啶基，吡唑基，吡嗪基，恶唑基，吡啶基，哒嗪基，噻唑基，异噻唑基，三唑基，四唑基，噻二唑基，吡咯基，哌啶基，哌嗪基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并恶唑基，环氧乙烷基，
并且，其中杂环是未取代或被选自下列一个或多个取代基所取代，
(i)C1-6-烷基，未被取代的或被卤素，三氟甲基，甲氧基或苯基取代，
(ii)C1-6-烷氧基
(iii)氧代
(iv)羟基
(v)硫代
(vi)-SR3，其中R3的定义同上，
(vii)卤素
(viii)氰基
(ix)硝基
(x)苯基
(xi)三氟甲基
(xii)-(CH2)m-NR3R4，其中m为0、1、2或3，R3和R4如上定义，
(xiii)-NR3COR4，其中R3和R4的定义同上，
(xiv)-CONR3R4，其中R3和R4的定义同上，
(xv)-COOR3，其中R3的定义同上，
(xvi)-(CH2)m-OR3，其中m和R3的定义同上；
萘基-(CH2)m-基，其中m如上定义，
萘基-(CH2)m-A-(CH2)n基，其中m如上定义，并且
A表示氧原子，硫原子，胺基，羰基，氰基亚氨基甲基，羟基亚氨基甲基，C1-3-烷氧基亚胺基甲基，n表示1,2或3，
萘基-(CH2)m-B-(CH2)n基，其中m，n如上定义，并且
B表示亚甲基，经羟基，巯基，C1-3烷氧基，胺基，C1-3烷基胺基，C1-3烷基亚磺酰基，C1-3烷基磺酰基取代，
杂芳基-(CH2)m-基，其中m如上定义，
杂芳基-(CH2)m-A-(CH2)n基，其中A，m及n如上定义，
杂芳基-(CH2)m-B-(CH2)n基，其中B，m及n如上定义，
但在通式(I)中，R1不包括甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，氰基甲基，甲氧羰基甲基，苯基，苯乙基，苯基羰基甲基，被氟原子、甲基和甲氧基取代的苯基；
R2表示C1-10-烷基，
C1-6-烷基，经Rc取代，其中
Rc表示C3-6-环烷基，任选经1至3个C1-4-烷基取代，
C5-7-环烯基，任选1或2个C1-4-烷基取代，
芳基，
1至5个Rb取代的芳基，Rb如上定义，
杂芳基
1至3个Rb取代的杂芳基，Rb如上定义，
C3-8-链烯基，
C3-6-链烯基，经氟，氯，溴，或碘原子，三氟甲基，羟基，或胺基取代，
C3-8-炔基，
芳基，
芳基-C2-4-链烯基，
R3表示哌啶-1-基，其在2位，3位或4位经一个或经独立的两个胺基，甲基胺基，二甲基胺基，氰基，硝基，羟基，卤素原子，C1-3-烷基，C1-3-烷氧基取代，
3-胺基-哌啶-1-基，其中2位的氢原子与5位的氢原子一起以-CH2-CH2-桥基替代，
3-胺基-哌啶-1-基，其中2位的氢原子与6位的氢原子一起以-CH2-CH2-桥基替代，
3-胺基-哌啶-1-基，其中4位的氢原子与6位的氢原子一起以-CH2-CH2-桥基替代，
3-胺基-哌啶-1-基，其中2位和6位的亚甲基经羰基替代，
哌啶-2-基，哌啶-3-基，哌啶-4-基，
胺基，其中氮原子经Rd及Re取代，
Rd表示氢，C1-6-烷基，及
Re表示2-胺基乙基，2-(甲基胺基)乙基，或2-(二甲基胺基)乙基，2-羟基乙基，2-氰基乙基，2-硝基乙基，其中在各种情况下乙基可经一个或两个甲基，乙基，或甲胺基羰基取代，
3-胺基丙基，4-胺基丁基，
C1-4-烷基，其经2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-哌啶基，2-吗啉基，3-吗啉基，
C3-7-环烷基，其经胺基，胺基甲基，或胺基乙基取代，
C3-7-环烷基-C1-4-烷基，其中环烷基经胺基，胺基甲基，或胺基乙基取代，
吗啉-1-基，
哌嗪-1-基，
[1,4]二氮杂环庚-1-基，
[1,4]二氮杂环庚-1-基，其在3位或6位经胺基取代，
吡咯-1-基，其在2位或3位经胺基，甲基胺基，或二甲基胺基取代，
氮杂环丁-1-基，其经胺基，甲基胺基，或二甲基胺基取代，
C3-7-环烷基-胺基，其中环烷基经胺基，甲基胺基，或二甲基胺基取代，
C3-7-环烷基-胺基，其中环烷基经胺基甲基或胺基乙基取代，
N-(C3-7-环烷基)-N-(C1-3-烷基)-胺基，其中环烷基经胺基，甲基胺基，或二甲基胺基取代，
N-(C3-7-环烷基)-N-(C1-3-烷基)-胺基，其中环烷基经胺基甲基或胺基乙基取代，
N-(C3-7-环烷基)-N-(C1-3-烷基)-胺基，其中环烷基经羟基甲基或羟基乙基取代，
C3-7-环烷基-C1-3-烷基-胺基，其中环烷基经胺基，甲基胺基，或二甲基胺基取代，
C3-7-环烷基-C1-3-烷基-胺基，其中环烷基经胺基甲基或胺基乙基取代，
C3-7-环烷基-C1-3-烷基-胺基，其中环烷基经羟甲基或羟基乙基取代。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物中R2为2-丁炔-1-基，R3为(R)-3-氨基-哌啶-1-基，其结构如式Ia所示：
Figure FDA00002628347000041
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述R1为取代的C1-3烷基，该C1-3烷基的取代基选自：取代或未取代的含1-3个N、O或S的杂原子的9-12元饱和或不饱和稠杂环，取代或未取代的含1-3个N、O或S的杂原子的3-7元饱和或不饱和单环杂环，取代或未取代的C5-10芳香基，或，取代或未取代的C3-10环烷基；
其中，所述取代的稠杂环、取代的单环杂环、取代的芳香基或取代的环烷基的取代基选自甲基、氰基、甲氧羰基、甲氧基、氧甲基、羧基、硝基或三氟甲基。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述R1为取代的甲基，该甲基的取代基选自：取代或未取代的苯并含1-2个N杂原子的5元杂环，取代或未取代的含1-2个N、O或S的杂原子的5-6元不饱和单环杂环，取代或未取代的苯基，或，取代或未取代的C3-6环烷基。
5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R1为取代的甲基，该甲基的取代基选自：取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的喹唑啉基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的环丙烷基；
所述喹啉基、喹唑啉基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、苯基或环丙烷基的取代基选自甲基、氰基、甲氧羰基、甲氧基、氧甲基、羧基、硝基或三氟甲基中的1~3个。
6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物或其盐选自以下化合物：
1,3-二[(喹啉-2-基)-甲基]-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、
1,3-二(2-氰基苄基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、
1,3-二[(3-甲氧基羰基)-苄基]-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、
1,3-二[(3,5-二甲基-4-甲氧基-吡啶-2-基)-甲基]-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、
1,3-二[(2-氰基吡啶-3-基)-甲基]-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、
1,3-二(吡啶-2-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、
1,3-二[(3,4-二甲氧基-吡啶-2-基)-甲基)]-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、
1,3-二(4-羟甲基-苄基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、
1,3-二(环丙基甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、
1,3-二(3-氰基苄基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、
1,3-二(4-氰基苄基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、
1,3-二(3-羧基苄基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、
1,3-二[(4-甲氧羰基)-苄基]-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、
1,3-二(4-甲基-喹唑啉-2-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、
1,3-二(呋喃-2-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、
1,3-二(2-甲基噻唑-5-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、
1,3-二(呋喃-3-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、
1,3-二(噻吩-2-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、
1,3-二(6-氰基吡啶-2-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、
1,3-二(5-氰基吡啶-2-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、
1,3-二(4-氰基吡啶-2-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、
1,3-二(3-氰基吡啶-2-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、
1,3-二(2-羧基苄基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、
1,3-二(4-羧基苄基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、
1,3-二(2-硝基苄基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、
1,3-二(2-三氟甲基苄基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、或、1,3-二(2-羟基苄基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤。
7.制备如权利要求2中所述式Ia化合物的方法，该方法包括下列步骤：
(a)式II化合物与式III化合物反应生成式IV化合物，其中R1如权利要求1中所定义，X表示离去基团；
(b)式IV化合物与式V化合物反应得到式VI化合物，Y表示氨基的保护基，式VI化合物脱去保护基得到式Ia化合物
Figure FDA00002628347000061
8.权利要求1-6任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，在用于制备二肽基肽酶-IV抑制剂中的用途。
9.根据权利要求9所述的用途，其特征在于：所述二肽基肽酶-IV抑制剂是治疗或/和预防糖尿病、高血糖、胰岛素抗性的药物。
10.一种二肽基肽酶-IV抑制剂，其特征在于：它是以权利要求1-6任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
CN201210559957.0A 2011-12-22 2012-12-21 一种化合物及其制备方法和用途 Active CN103172633B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210559957.0A CN103172633B (zh) 2011-12-22 2012-12-21 一种化合物及其制备方法和用途

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201110435141.2 2011-12-22
CN2011104351412 2011-12-22
CN201110435141 2011-12-22
CN201210559957.0A CN103172633B (zh) 2011-12-22 2012-12-21 一种化合物及其制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103172633A true CN103172633A (zh) 2013-06-26
CN103172633B CN103172633B (zh) 2016-08-03

Family

ID=48632885

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210559957.0A Active CN103172633B (zh) 2011-12-22 2012-12-21 一种化合物及其制备方法和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103172633B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014033746A2 (en) * 2012-08-17 2014-03-06 Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited Process for the preparation of dipeptidylpeptidase inhibitors
CN106188058A (zh) * 2015-05-29 2016-12-07 江苏天士力帝益药业有限公司 黄嘌呤衍生物
CN108503632A (zh) * 2018-06-26 2018-09-07 孟晓旭 一种吲哚类衍生物及其在糖尿病中的应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1338595A2 (en) * 2002-02-25 2003-08-27 Eisai Co., Ltd. Xanthine derivatives as DPP-IV inhibitors
CN1700911A (zh) * 2002-09-26 2005-11-23 卫材株式会社 并用药物
CN101983073A (zh) * 2008-04-03 2011-03-02 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 与其它抗糖尿病药组合的dpp-iv抑制剂、包含此类制剂的片剂，和其用途和制备方法
WO2011161161A1 (en) * 2010-06-24 2011-12-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Diabetes therapy
US20120165525A1 (en) * 2010-12-23 2012-06-28 Dipharma Francis S.R.L. Process for the preparation of linagliptin
CN103509022A (zh) * 2012-06-20 2014-01-15 成都苑东药业有限公司 黄嘌呤衍生物

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1338595A2 (en) * 2002-02-25 2003-08-27 Eisai Co., Ltd. Xanthine derivatives as DPP-IV inhibitors
CN1700911A (zh) * 2002-09-26 2005-11-23 卫材株式会社 并用药物
CN101983073A (zh) * 2008-04-03 2011-03-02 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 与其它抗糖尿病药组合的dpp-iv抑制剂、包含此类制剂的片剂，和其用途和制备方法
WO2011161161A1 (en) * 2010-06-24 2011-12-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Diabetes therapy
US20120165525A1 (en) * 2010-12-23 2012-06-28 Dipharma Francis S.R.L. Process for the preparation of linagliptin
CN103509022A (zh) * 2012-06-20 2014-01-15 成都苑东药业有限公司 黄嘌呤衍生物

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014033746A2 (en) * 2012-08-17 2014-03-06 Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited Process for the preparation of dipeptidylpeptidase inhibitors
WO2014033746A3 (en) * 2012-08-17 2014-05-30 Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited Process for preparation of dipeptidylpeptidase inhibitors
US9353114B2 (en) 2012-08-17 2016-05-31 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of dipeptidylpeptidase inhibitors
US9593119B2 (en) 2012-08-17 2017-03-14 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of dipeptidylpeptidase inhibitors
CN106188058A (zh) * 2015-05-29 2016-12-07 江苏天士力帝益药业有限公司 黄嘌呤衍生物
JP2018520120A (ja) * 2015-05-29 2018-07-26 江蘇天士力帝益薬業有限会社Ｊｉａｎｇｓｕ Ｔａｓｌｙ Ｄｉｙｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． キサンチン誘導体
CN108503632A (zh) * 2018-06-26 2018-09-07 孟晓旭 一种吲哚类衍生物及其在糖尿病中的应用
CN108503632B (zh) * 2018-06-26 2020-07-28 北京圣永制药有限公司 一种吲哚类衍生物及其在糖尿病中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN103172633B (zh) 2016-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3806855B1 (en) Glp-1 receptor agonists and uses thereof
AU2016252404B2 (en) Novel compounds
DE60204553T2 (de) Jun kinase inhibitoren
US7393847B2 (en) Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
EP3230287B1 (en) Piperidine substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives with inhibitory activity on the replication of the respiratory syncytial virus (rsv)
ES2965081T3 (es) Derivados 4-aminopirazolo[3,4-d]pirimidinil-azabiciclo y composición farmacéutica que comprende dichos derivados
JP6549109B2 (ja) スルホキシイミン置換キナゾリンならびにｍｎｋ１および／またはｍｎｋ２キナーゼ阻害薬としてのその使用
SK286975B6 (sk) Xantínové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
WO2004046148A1 (de) Neue xanthinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
NZ538936A (en) Combination drug comprising a combination of a dipeptidyl peptidase IV (DPPIV) inhibitor with biguanide
EP4200292B1 (en) 1h-benzo[d]imidazole derivatives as tlr9 inhibitors for the treatment of fibrosis
RU2645339C1 (ru) Производные 1,5-нафтиридина и ингибиторы melk, содержащие их
JP7555155B2 (ja) 新規ｐｌｋ１分解誘導化合物
CN103172633B (zh) 一种化合物及其制备方法和用途
EP3159341A1 (en) Pyridino[1,2-a]pyrimidone analogue used as pi3k inhibitor
CA3207392A1 (en) Cdk inhibitor
CN114262319B (zh) 一类双功能分子、其制备方法及其应用
WO2014048243A1 (zh) 黄嘌呤衍生物、其制备方法及用途
EP3292112B1 (en) Process for the preparation of alogliptin
DE60111849T2 (de) Purin-2,6-dione als inhibitoren des enzyms dipeptidyl-peptidase iv (dpp-iv)
CN103910734B (zh) 一种具有哌嗪结构的dpp-4抑制剂
WO2013189219A1 (zh) 黄嘌呤衍生物
CN104109147B (zh) 羟基脒基苯类衍生物及其制备方法和医药用途
EP1763529A1 (en) A process for the preparation of risperidone
TW202421151A (zh) Ｗｅｅ１抑制劑及用於治療癌症之方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant