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CN103130723B - 一种多聚(adp-核糖)聚合酶抑制剂 - Google Patents

一种多聚(adp-核糖)聚合酶抑制剂 Download PDF

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CN103130723B CN201210504537.2A CN201210504537A CN103130723B CN 103130723 B CN103130723 B CN 103130723B CN 201210504537 A CN201210504537 A CN 201210504537A CN 103130723 B CN103130723 B CN 103130723B
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Abstract

本发明公开了一种由以下式（I）表示的邻苯二甲酰肼（酞嗪酮）类化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其在制备治疗由PARP介导的病症的药物中的应用以及其药物组合物。本发明的化合物作为DNA修复酶，多聚（ADP-核酶）聚合酶的抑制剂，可有效治疗涉及PARP酶活性的疾病，包括癌症、神经变性疾病、炎症等。

Description

一种多聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂
技术领域
本发明涉及一种多聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂，具有涉及邻苯二甲酰肼(酞嗪酮)类化合物，其组合物，以及在制备治疗与PARP酶活性相关的疾病的药物中应用。
背景技术
多聚(ADP-核糖)聚合酶(poly(ADP-ribose)polymerase，PARP)是存在于真核细胞中催化聚ADP核糖化的细胞核酶，它参与的聚ADP核糖化是真核细胞中蛋白质翻译后的重要修饰方式之一。PARP发现40多年来，其在DNA损伤修复和维持基因组稳定性方面的重要作用引起广大学者的关注，尤其是近年来对PARP与肿瘤发生的关系及利用调节PARP来提高肿瘤治疗效果的研究取得了令人鼓舞的成绩。
目前研究发现，PARP家族至少有：PARP-1，PARP-2，PARP-3，PARP-4/VPARP，端锚聚合酶(Tankyrases，TANK-1，TANK-2和TANK-3)等亚型。在人类基因组中共有16个不同基因编码PARP超家族成员这些成员都具有高度保守的由50个氨基酸残基组成的PARP催化活性区，除此之外，它们具有不同的一级结构、细胞内定位和特异底物。这说明聚ADP核糖是一类具有不同生物功能的转录后调节蛋白。
PARP-1是由1014个氨基酸残基组成的一条多肽链，分子量为113kDa，等电点在8.0～9.8之间。它是PARP家族中最早被发现，而且特性被了解得最清楚的成员。PARP-1肽链中有3个功能性结构域。①DNA结合结构域(DNA binding domain，DBD，46kDa)，位于N-末端第1～372氨基酸残基之间，包含一个核定位序列(nuclear localizationsequence，NLS)和两个锌指结构(Zn finger)。这两个锌指结构参与识别DNA缺口，其中第1个锌指结构识别DNA单链和双链断裂，它的突变会大大降低PARP的激活；第2个锌指结构只参与DNA单链断裂的识别。②自我修饰结构域(automodifieationdomain，22kDa)，位于第374-525氨基酸残基之间。PARP-1通过该结构域与ADP糖基结合，发生PARP-1自身糖基化，并且该结构域还可以使PARP-1形成二聚体。③C-末端第524-1,014氨基酸残基之间为催化结构域(catalytic domain，54kDa)。该结构域是把NAD转化为ADP核糖的基础，此序列高度保守。尤其第859-908氨基酸残基区段在脊椎动物中的保守性达100％。催化结构域由两部分组成，其中靠近N-末端部分的氨基酸残基第662-784位形成A、B、C、D、E、F六个　-螺旋，此结构是PARP特有的，螺旋区通过F　-螺旋与活性区，即NAD结合位点结合，可能与激活信号的转递有关。另外，有研究发现PARP还具有亮氨酸拉链结构，推测可能在PARP与其它蛋白质或PARP自身形成二聚体时发挥作用。
PARP-1参与DNA缺口的识别，识别DNA缺口后活化的PARP-1形成同型二聚体并催化NAD+分解成尼克酰胺和ADP核糖，利用后者为原料使核受体蛋白聚ADP核糖化，PARP-1的激活与DNA的损伤程度呈正相关，并且在DNA损伤诱发的聚ADP糖基化反应中，PARP-1可通过自身修复作用对PARP-1活性进行负反馈调节，形成DNA损伤激发的PARP-1活性循环。PARP-1的抑制研究或基因缺陷小鼠的研究可以肯定PARP-1在维持基因组稳定性方面起着关键的作用。
在人体细胞中，PARP是相当丰富的，尤其是在免疫细胞和生殖细胞中。很多生理过程中都有聚ADP核糖化发生，PRAP的多重作用包括染色质的降解、DNA的复制、DNA修复、基因的表达、细胞的分裂和分化以及细胞的凋亡。
当DNA损伤时，PARP-1酶被激活，与DNA结合，催化聚腺苷二磷酸核糖基化，从而启动了DNA的损伤控制和修复过程。同时它的过度反应将导致NAD+/ATP能量耗尽，最终导致细胞坏死。PARP-1的这种看似矛盾的双重作用引起生物学家和药物化学家的广泛兴趣。因此，抑制PARP-1活性的小分子化合物已经被广泛地作为抗肿瘤治疗、抑制神经损伤和炎症损伤的药物研究。发现和寻找PARP-1酶的抑制剂具有重要意义。
从分子水平而言，恶性肿瘤的治疗策略多数是利用损伤肿瘤细胞DNA的方法，如放疗和化疗等，来杀伤肿瘤细胞。因此针对参与DNA损伤识别、反应和修复的分子靶向治疗探索一直是近年来研究的热点。PARP-1在DNA修复、细胞死亡、增殖分化等方面发挥着重要作用，推测通过抑制PARP-1活性可抑制PARP-1介导的DNA修复机制，提高放疗和化疗对肿瘤细胞DNA的损伤，因而对肿瘤可能具有潜在治疗价值。
目前己有多种PARP-1抑制剂应用于临床药物研究，例如已开发的BSI-201、AZD-2281、ABT-888、NU1025、GP115427、AG014699、CEP-6800、AG14361和INO1001等。其中，由阿斯利康公司开发的AZD-2281(olaparib/KU-59436)是小分子口服PARP-1抑制剂，主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌和实体瘤。在2009年4月，阿斯利康公司报道了AZD-2281首次作为单药在I期临床中对胃癌表现出明显的抑制作用，且耐受性良好。目前该药物与顺铂、卡铂、紫杉醇等药物联用治疗实体瘤的研究正处于II期临床阶段。主要针对遗传性乳腺癌和卵巢癌的临床研究已进入Ⅲ期临床研究阶段。此外，辉瑞公司开发的一种新型PARP-1抑制剂AG014699有望与烷化剂TMZ联合治疗恶性黑色素瘤，该药正处于Ⅱ期临床研究阶段。
无论从分子水平、细胞水平，还是从整体水平，这些PARP-1抑制剂在联合化疗、放疗或单独化疗方面的治疗研究都取得一些重要进展。许多研究发现PARP-1抑制剂可加强多种抗肿瘤药(如烷化剂、拓扑异构酶抑制剂)的疗效。Tentori等(Blood 2002,vol.99:2241)发现NU1025可延长脑淋巴瘤荷瘤小鼠的生存期。Delaney等(Clin Cancer Res2000,vol.6:2860)采用12个人类肿瘤细胞株(包括肺、结肠、卵巢、乳腺的肿瘤细胞系各3个)，发现PARP-1抑制剂NU1025或NU10285与抗肿瘤药烷化剂(temozolomide，TMZ)或喜树碱类(topotecan，TP)联用可增强后二者对瘤细胞的生长抑制作用。NU1025和NU10285的抑瘤增强作用与二者对PARP-1的抑制强度有关。Guilford公司开发的PARP-1抑制剂GPI15427可增强TMZ的作用，明显延长多形性胶质母细胞瘤、脑淋巴瘤或颅内恶性黑色素瘤荷瘤小鼠的生存期。Calabrese等(J Natl Cancer Inst 2004,vol.96:56)研究皮下移植结肠癌细胞的小鼠发现，AG14361会增强TMZ的抗肿瘤作用。Miknyoczki等(Mol Cancer Ther 2003,vol.2:371)用PARP-1抑制剂CEP-6800分别与TMZ、CPT-11(喜树碱类)或顺铂联用治疗临床相应肿瘤(即，U251MG人类胶质母细胞瘤，HT29人类结肠腺癌和Calu-6非小细胞肺癌)的异种移植模型，研究表明CEP-6800可分别使TMZ、CPT-11或顺铂处理后的肿瘤细胞停滞于G2/M期的时间和/或比例增加，并可增强TMZ、CPT-11和顺铂对荷瘤裸鼠的治疗效果。
尽管PARP-1抑制剂联合化疗的研究表明抗肿瘤作用显著增强，但其安全性和可行性仍然是人们担忧的一个问题。Miknyoczki等的研究发现，治疗剂量的CEP-6800并未增加这三种化疗药对离体的人类肠上皮和肾脏细胞造成损害，也不增加活体小鼠TMZ的胃肠毒性和顺铂的肾脏毒性，这预示着CEP-6800具有联合化疗的价值和可行性。另外PARP-1抑制剂GPI15427由于半衰期长、生物利用度高，通过口服给药局部可达到有效药物浓度，在与TMZ联用治疗的中枢神经系统肿瘤模型取得较好疗效。
已有报道，活化的PARP在大量病态的细胞死亡中发挥作用，暗示PARP抑制剂可能在这些状况中具有治疗功效。比如中风大鼠的病灶性大脑局部缺血之后，已观察到增强的多腺苷二磷酸核糖基化，表明PARP有所活化(Tokime等，J Cereb Blood FlowMetab 1998,vol.18:991)。公布的药理学和遗传学数据支持了PARP-1抑制剂在大脑局部缺血或中风之后具有神经保护性作用的这种假设。PARP-1抑制剂能抵御大鼠大脑皮层培养中NMDA-或NO-诱导的神经毒性(Zhang等，Science 1994,vol.263:687；Eliasson等，Nature Med 1997,vol.3:1089)，观察到具有PARP-1抑制活性的系列化合物对神经有着保护作用。
Suto等(美国专利No.5,177,075)研究发现，在病灶性大脑局部缺血的大鼠模型中，在局部缺血起始前2小时和起始后2小时腹膜给药(10mg/kg)之后，强有力的PARP-1抑制剂DPQ(3,4-二氢-5-[4-(1-哌啶基)丁氧基]-1-(2H)-异喹啉酮)使梗塞体积减少了54％(永久的MCAo和90分钟两边的普通颈动脉闭塞)(Takahashi等，Brain Res 1997,vol.829:46)。在采用缝合线方法MCA闭塞2小时之后，向脑室内施用较弱的PARP-1抑制剂3-氨基苯甲酰胺(3-AB)，小鼠中的梗塞体积降低了47％(Endres等，J Cereb BloodFlow Metab 1997,vol.17:1143)。局部缺血24小时后用另一种PARP-1抑制剂3-AB处理，减缓了局部缺血组织中NAD+水平的降低，并且降低了多腺苷二磷酸核糖多聚体的合成。相类似，3-AB(10mg/kg)显著减少了大鼠病灶性局部缺血的缝合闭塞模型中的梗塞体积(Lo等，Stroke 1998,vol.29:830)。在大鼠局部缺血的永久性脑动脉闭塞模型中也观察到了3-AB(3-30mg/kg，脑室内(i.c.v.))的神经保护作用(Tokime等，J CerebBlood Flow Metab 1998,vol.18:991)。
此外PARP基因敲除小鼠(Wang,Genes Dev 1995,vol.9:509)可用于帮助确认PARP在神经变性中的作用。在局部缺血的小鼠缝合线模型中，观察到PARP-/-双等位基因敲除小鼠中的梗塞体积减少了80％，而在PARP单等位基因敲除小鼠(PARP+/-小鼠)中减少了65％。Endres等(1997)报道了在PARP-/-小鼠中梗塞体积减少了35％，而在PARP+/-动物中减少了31％。除了神经保护作用外，PARP-/-小鼠的实验表明在神经学得分上的改进并且显示在局部缺血后NAD+水平有所增加。
PARP的活化也牵涉到功能欠缺，这些欠缺可从外伤性脑损伤和脊髓损伤中反映出来。在外伤性脑损伤的受控皮层影响模型中，PARP-/-小鼠与PARP+/-小鼠比较显示，PARP抑制剂显著提高了小鼠的运动和识别功能(Whalen等，J Cereb Blood Flow Metab1999,vol.19:835)。过亚硝酸盐(Peroxynitrite)的产生和PARP的活化已在脊髓损伤大鼠中得到证实(Scott等，Ann Neurol 1999,vol.45:120)。这些结果暗示PARP的抑制剂可提供保护以避免在头部或脊柱创伤后功能丧失。
在局部缺血和再灌注之后，作为细胞中的死亡底物，PARP的作用不限于神经系统。就此而论，近期的出版物报道了各种结构不同的PARP抑制剂，包括3-AB和相关化合物，在兔子心脏局部缺血和再灌注之后减少了梗塞大小(Thiemermann等，Proc Nat AcadSci 1997,vol.94:679)。在分离的灌注兔子心脏模型中，在全身局部缺血和再灌注之后，骨骼肌的坏死也由PARP抑制剂减少。据Zingarelli和其同事(Cardiovascular Research1997,vol.36:205)报道，在大鼠心肌局部缺血/再灌注模型中，3-AB具有相似的心脏保护作用。这些体内结果得到了培养的大鼠心肌细胞实验数据的进一步支持(Gilad等，J Mol Cell Cardiol 1997,vol.29:2585)。在用氧化剂如过氧化氢、过亚硝酸盐和氧化氮供体处理之后，观察到PARP抑制剂(3-AB和尼克酰胺)保护了心肌细胞。近来证实，在心肌局部缺血和再灌注之后，小鼠中PARP表达的破坏提供了延迟的细胞损伤保护以及炎性介体的产生(Yang等，Shock 2000,vol.13:60)。这些数据支持了在心肌梗塞之后施用PARP抑制剂能有助于减缓病情的假设。
PARP活化也牵连到各种炎性疾病中发生的细胞损伤。通过促炎刺激物的巨噬细胞的活化可导致产生氧化氮和超氧阴离子，它们组合生成过亚硝酸盐，导致DNA单链断裂和PARP的活化。在众多动物模型中使用PARP抑制剂的实验支持了PARP参与炎性疾病的假设。PARP抑制剂5-吲哚-6-氨基-1,2-苯并吡喃酮在这些动物中减少了关节炎的发生率和严重性，降低了坏死的严重性和滑膜增生。在急性局部炎症的角叉藻聚糖诱导的胸膜炎模型中，3-AB抑制了炎性过程中的组织学损伤、胸膜形成和单核细胞渗入特性(Cuzzocrea等，Eur J Pharmacology 1998,vol.342:67)。
此外，PARP抑制剂还可用于治疗糖尿病。在糖尿病病人体内，血糖浓度长期处于较高水平，破坏了内皮细胞的稳定。如：高血糖会引发氧化介质从线粒体的电子传递链中释放(如NADH/NADPH氧化酶)，并能提高iNOS的表达水平，导致血管内皮的iNOS过度释放。这些因素产生的过氧化物、超氧化物导致DNA链的损伤，激活了PARP，耗竭了细胞的NAD+，由此引发的一系列病理过程导致整个细胞的功能紊乱，进而导致细胞的死亡。Heller等人发表在《生物化学杂志》中的研究论文“在胰岛细胞中，聚(ADP-核糖)聚合酶基因的失活影响氧基团和一氧化氮毒性”(J Biol Chem 1995,vol.270:11176)中讨论了PARP消耗细胞NAD+并诱导胰岛细胞死亡的倾向。Heller等人使用PARP基因失活的小鼠细胞，置于破坏DNA的试剂中后，这些突变细胞没有表现出NAD+耗尽。还发现这些突变细胞抗NO毒性的能力更强了。
新近的对现有技术的全面综述已经由Jagtap和Szabó在Nature 2005,vol.4:421中发表。被描述为PARP抑制剂的各种化合物已在下列文献中报道，Hattori等，J Med Chem2004,vol.47:4151和Menear等，J Med Chem 2008,vol.51:6581。许多其他PARP抑制化合物已是多项专利的主题。例如，描述为PARP抑制剂的化合物公开在WO 99/11645、WO 00/32579、WO 02/36599、WO 02/36599、WO 03/103666、WO 03/063874、WO2004/096779、WO 2005/023246、WO 2005/054210、WO 2006/003148、WO 2007/138355、WO 2008/017883、US 2004/0248931、US 2006/0063926和US 2007/0093489等中。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种邻苯二甲酰肼(酞嗪酮)类化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体作为新型多聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂。
本发明的另一个目的在于提供含有本发明的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体的药物组合物。
本发明的再一个目的在于提供本发明化合物在制备治疗与PARP酶活性相关的疾病的药物中应用。所述疾病包括癌症、神经变性型疾病、心血管疾病、糖尿病和炎症。
本发明进一步的目的在于提供一种用本发明的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，或者其组合物治疗与PARP酶活性相关的疾病的方法。
因此根据本发明的一个方面，本发明提供一种式(I)表示的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和立体异构体：
其中：
R选自氢、氯、氟、溴、碘、硝基、羟基、氨基、支链或直链C1-C6烷基、卤代烷基、CF3、CN、NR11R12、NH-CO-R13、O-C1-C4烷基，其中R11和R12彼此独立地为氢或C1-C4烷基，而R13是氢、C1-C4烷基、C1-C4烷基-苯基或苯；
X1、X2分别独立地选自-CH或-N，但两者不同时为-N；
X3选自氢、氯、氟、溴、碘；
Het为：
其中Y1选自CH和N，Y2选自CH和N，Y3选自CH，CF和N，其中Y1、Y2、Y3可以同时为N，也可以只有一个或两个为N；
A为4～9元饱和或不饱和单环杂环；
R'选自-C(O)R1-、-C(O)NR1-、-CO2R1-、烷基、环烷基、环烯基、烷氧基、烯氧基、饱和或不饱和单环杂环、芳香基、杂芳香基；
R1选自烷基，环烷基、环烯基、烷氧基、烯氧基、饱和或不饱和单环杂环、芳香基、杂芳香基、叔丁基；
n选自0～12；
化合物结构中出现的烷基、芳香基、环烷基、杂芳香基、饱和或不饱和单环杂环、叔丁基均可被一个或多个卤素、羟基、氰基、氨基、亚氨基、醚基、硝基、亚硝基、巯基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰胺基、磺酰胺基、羧酸、芳香基、杂芳香基、C1-20直链或支链烷基、C1-20直链或支链烯基、酰基、酰氧基、酰胺基、酰基酰胺基、脲基、烷基胺基、酯基、苯氧基、苄氧基、C3-20环烷基、C5-20环烯基、C1-20烷氧基、C1-20烯氧基、C1-20烷基硫基或C1-20卤代烷基取代；
且上述提到的杂芳香基和饱和或不饱和单环杂环中的杂原子包括N、O、S。
根据本发明的再一个方面提供一种化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中所述化合物由下式(I)表示：
其中：
R选自如下组中：氢、氯、氟、溴、碘、硝基、羟基、氨基、支链或直链C1-C6烷基、卤代烷基、CF3、CN、NR11R12、NH-CO-R13和O-C1-C4烷基，其中R11和R12彼此独立地为氢或C1-C4烷基，R13是氢、C1-C4烷基、C1-C4烷基-苯基或苯；
X1、X2分别独立地选自-CH或-N，但两者不同时为-N；
X3选自氢、氯、氟、溴和碘；
H环为：
其中Y1选自CH和N，Y2选自CH和N，且Y3选自CH、CF和N；
A环为4～9元饱和或不饱和单环杂环；
R'选自如下组中：-H，-C(O)R1、-C(O)NR1、-CO2R1、烷基、环烷基、环烯基、烷氧基、烯氧基、饱和或不饱和单环杂环、芳香基和杂芳香基；
R1选自如下组中：烷基，环烷基、环烯基、烷氧基、烯氧基、饱和或不饱和单环杂环、芳香基和杂芳香基；
n为选自0～12中的整数；
所述烷基、芳香基、环烷基、杂芳香基、饱和或不饱和单环杂环和叔丁基中的任何一个任选地被一个或多个选自如下组中的取代基所取代：卤素、羟基、氰基、氨基、亚氨基、醚基、硝基、亚硝基、巯基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰胺基、磺酰胺基、羧酸、芳香基、杂芳香基、C1-20直链或支链烷基、C1-20直链或支链烯基、酰基、酰氧基、酰胺基、酰基酰胺基、脲基、烷基氨基、酯基、苯氧基、苄氧基、C3-20环烷基、C5-20环烯基、C1-20烷氧基、C1-20烯氧基、C1-20烷基硫基和C1-20卤代烷基；和
上述提到的杂芳香基和饱和/或不饱和单环杂环中的杂原子选自N、O和S。
上述C(O)NR1、烷基氨基等包含氨基的取代基中N取代的R1或烷基可为单取代，也可为双取代，且双取代时两个取代基可以相同也可以不相同。
根据本发明的优选实施方式，H环为：
在这种情况下，优选A环为取代或未取代的包含1-3个选自N、O和S的杂原子的4-9元饱和或不饱和单环杂环；和R'选自如下组中：-H，-C(O)R1，-C(O)NR1，-CO2R1，取代或未取代的C1-10烷基，取代或未取代的C2-10烯基，取代或未取代的C3-10环烷基，取代或未取代的C5-10环烯基，取代或未取代的C1-10烷氧基，取代或未取代的C2-10烯氧基，取代或未取代的含1-3个选自N、O和S的杂原子的3-10元饱和或不饱和单环杂环，取代或未取代C6-10芳香基和取代或未取代含1-3个选自N、O和S的杂原子的C5-10杂芳香基。其中，R1选自如下组中：取代或未取代的C1-10烷基，取代或未取代的C2-10烯基，取代或未取代的C3-10环烷基，取代或未取代的C5-10环烯基，取代或未取代的C1-10烷氧基，取代或未取代的C2-10烯氧基，取代或未取代的含1-3个选自N、O和S的杂原子的3-10元饱和或不饱和单环杂环，取代或未取代的C6-10芳香基和含1-3个选自N、O和S的杂原子的C5-10杂芳香基。其中所述取代是指被至少一个选自如下组中的基团所取代：卤素、羟基、氰基、氨基、羧基、C2-10烃基醚基、硝基、C1-10烃基磺酰基、C1-10烃基磺酰胺基、C6-10芳香基、含1-3个选自N、O和S的杂原子的C5-10杂芳香基、C1-10直链或支链烷基、C1-10直链或支链烯基、C1-10烃基酰基、C1-10烃基酰氧基、C1-10烃基酰胺基、C1-10烃基酰基酰胺基、脲基、(C1-10烷基)1-2氨基、C1-10烃基酯基、苯氧基、苄氧基、C3-10环烷基、C5-10环烯基、C1-10烷氧基、C1-10烯氧基、C1-10烷基硫基和C1-10卤代烷基。
根据进一步优选的实施方式，A环可选自如下组中：哌嗪、高哌嗪、哌啶、四氢吡啶、4-羟基哌啶、2-甲基哌嗪和3-甲基哌嗪。
在这种情况下，R'选自如下组中：-H，-C(O)R1，-C(O)NR1，-CO2R1，取代或未取代的C1-10烷基，取代或未取代的C2-10烯基，取代或未取代C6-10芳香基，和取代或未取代含1-3个选自N、O和S的杂原子的C5-10杂芳香基。其中R1选自如下组中：取代或未取代的C1-10烷基，取代或未取代的C2-10烯基，取代或未取代的C3-7环烷基，取代或未取代的C5-7环烯基，取代或未取代的C1-10烷氧基，取代或未取代的含1-3个选自N、O和S的杂原子的5-7元饱和或不饱和单环杂环，取代或未取代的C6-10芳香基，和取代或未取代的含1-3个选自N、O和S的杂原子的C5-10杂芳香基。所述取代是指被至少一个选自如下组中的基团所取代：卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C6-10芳香基、C1-10直链或支链烷基、C1-10烃基酰氧基、(C1-10烷基)1-2氨基、C1-10烃基酯基、苯氧基、苄氧基、C3-7环烷基、C1-10烷氧基和C1-10卤代烷基。
根据本发明更有优选的实施方式，所述化合物由下式(II)或(III)表示：
在以上式(II)或(III)中，优选R'为-C(O)R1，其中R1选自如下组中：取代或未取代的C3-6烷基，取代或未取代的C3-6环烷基，取代或未取代的含1-2个选自N、O和S的杂原子的5-6元饱和或不饱和单环杂环和取代或未取代的苯基，所述取代是指被至少一个选自如下组中的基团所取代：卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、苯基、C1-3直链或支链烷基、(C1-3烷基)1-2氨基。
式(II)或(III)中进一步优选R为选自如下组中的基团：氢、氟、氯、溴、硝基和氨基；且X1、X2分别为-CH。
更进一步优选R'为选自如下组中的基团：任选地被选自氟、氯、硝基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲基和苯基中的一个或两个取代基所取代的乙基、丙基、丁基、戊基、环丙烷基、环丁烷基、环己烷基、苯基、吡咯烷基和哌啶基。
上述丙基、丁基和戊基可以是直链的也可以是支链的，支链更为优选。例如，丙基优选异丙基，丁基优选叔丁基、戊基优选1-乙基丙基等。
此外，本文中提及的烷基、烯基、烃基，如未特别指明则均指直链或支链的烷基、烯基、烃基。
本发明式(I)的化合物具体地可为以下化合物1-130：
本发明进一步提供一种药用组合物，包括有效量的上述化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，以及药学上可接受的载体。所述药学上可接受的载体是本领域的常规药用载体，在此不再赘述。
以上列出的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和立体异构体，以及其药用组合物可作为药物治疗由PARP介导的病症，包括抗癌、神经变性型疾病、心血管疾病、糖尿病和炎症。
因此本发明还提供所述化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，在制备治疗由PARP介导的病症的药物中的应用。所述由PARP介导的病症选自癌症、神经变性型疾病、心血管疾病、糖尿病和炎症。
所述癌症具体为组织细胞性淋巴癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、宫茎癌、脑癌、食道癌、骨癌、睾丸癌、黑色素癌、皮肤癌、上皮细胞癌、前列腺癌、鼻咽癌、口腔癌、白血病，以及脑、生殖系统、淋巴系统、消化系统肿瘤、呼吸系统肿瘤和皮肤肿瘤中的任一种。
本发明所述的化合物及其组合物可用于预防或治疗哺乳动物尤其是人中的任何与PARP活性相关的疾病或症状的发作或发展。这些症状包括对中枢神经系统的创伤性损伤，如脑损伤，以及与中枢神经系统的创伤性损伤相关的神经元变性。本发明方法可治疗的相关症状和疾病包括血管中风、心脏局部缺血、大脑局部缺血、脑血管失调如多发性硬化症，以及神经变性疾病如阿尔茨海默氏病、享廷顿氏舞蹈病以及帕金森病。
本发明所述的化合物可以治疗或预防坏死或凋亡引起的细胞损伤或死亡导致的组织损伤；可以缓解神经或心血管组织损伤，包括随后的局部缺血、心肌梗死和再灌注损伤。还可以用于治疗或预防其他的心血管疾病，例如，心绞痛、心血管缺血。
本发明所述的化合物可治疗的其他PARP相关的症状或疾病包括炎症如胸膜炎和结肠炎、内毒性休克、糖尿病、关节炎、心脏局部缺血、视网膜局部缺血、皮肤老化、慢性和急性疼痛、出血性休克等。例如，在中风症状之后，经患者施用一种或多种本发明所述的化合物以防止对脑的损伤或合损伤降到最低。
本发明还提供上述由PARP介导的病症的治疗方法，包括对患者施用有效量的权利要求1-10中任一项所述化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，或者权利要求14所述的药用组合物的步骤。
本发明所述的化合物可以纯的形式、与其他活性成分组合或与可药用非毒性赋形剂或载体组合施用。口服组合物一般包括惰性稀释载体或可食用载体。药学上相容的粘合剂和/或佐剂物质可作为组合物的一部分。片剂、药丸、胶囊和药片等可含有任意下列成分或相似性质的化合物：粘合剂如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖；分散剂如褐藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂如硬脂酸镁；助流剂如胶状二氧化硅；甜味剂如蔗糖或糖精；或调味剂如薄荷油、水杨酸甲酯或橙味剂。当剂量单位形式是胶囊时，除上述种类的物质以外，其可含有液体载体如脂肪油。此外，剂量单位形式可含有各种改进剂量单位的物理形式的其他物质，例如，糖衣、虫胶或肠溶剂。进一步，除活性化合物以外，糖浆可含有蔗糖作为甜味剂以及某些防腐剂、染料、色素和香料。
用于施用的选择性制剂包括无菌水或非水溶液、悬浮液和乳状液。非水溶剂的例子是二甲基亚砜、醇、丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油和可注射的有机酯如油酸乙酯。水性载体包括醇和水的混合物，缓冲的介质和盐水。静脉内载体包括流体和营养补充物、电解质补充物，如基于林格右旋糖的那些载体等。防腐剂和其他添加剂也可存在，如抗菌剂、抗氧化剂、螯合剂、惰性气体等。
本发明的化合物也可采用可药用盐、水合物、溶剂化物或代谢物的形式。可药用盐包括无机和有机酸的碱盐，这些酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、苹果酸、乙酸、草酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、马来酸、水杨酸、苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸等。当本发明的化合物包括酸性官能团如羧基时，则合适的可药用的羧基阳离子对本领域那些专业技术人员来说是熟知的，包括碱、碱土、铵、季铵阳离子等。
附图说明
图1是测试例3中以化合物AZD-2281为标准品通过HPLC测定得到的峰面积与标准品浓度的关系曲线图。
具体实施方式
以下进一步解释本发明的一般方法。本发明的化合物可以通过本领域中公知的方法来制备。下面以本发明的优选化合物的制备方法为例详细进行说明，但本发明化合物的制备方法并不局限于此。
方案1
邻苯二甲酸酐(1a)在冰醋酸的作用下与水合肼反应生成邻苯二甲酰肼(1b)后，在氢化钠的作用下与3-氯甲基苯甲酸乙酯(1c)反应生成3-((4-氧代-3,4-二氢-酞嗪-1-基氧基)甲基)苯甲酸乙酯(1d)，然后在碱性条件下水解生成3-((4-氧代-3,4-二氢-酞嗪-1-基氧基)甲基)苯甲酸(1e)，最后再与R’取代的氮杂环，如哌嗪、哌啶、4-羟基哌啶、四氢吡啶、1,4-二氮杂环庚烷(高哌嗪)等，在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，三乙胺，1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)条件下缩合成目标化合物。其中R’的定义如上所述。
方案2
邻苯二甲酰肼(1b)在三氯氧磷的作用下生成1，4-二氯酞嗪(2a)，再与3-羟基苯甲酸乙酯(2b)反应，得到3-(4-氯二氮杂萘-1-基氧基)苯甲酸乙酯(2c)的粗产品，粗品在冰醋酸中，加入醋酸钠生成3-(4-氧代-3,4-二氢-酞嗪-1-基氧基)苯甲酸乙酯(2d)，然后在碱性条件下水解就可以得到中间体3-(4-氧代-3,4-二氢-酞嗪-1-基氧基)苯甲酸(2e)，最后再与R’取代的氮杂环，如哌嗪、哌啶、4-羟基哌啶、四氢吡啶、1，4-二氮杂环庚烷等，在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，三乙胺，1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)条件下缩合成目标化合物。其中R’的定义如上所述。
方案3
含取代基R的邻苯二甲酸酐(3a)加水合肼/冰醋酸条件下生成R取代的邻苯二甲酰肼(3b)，接着在五氯化磷的作用下生成带取代的双氯酞嗪类化合物(3c)。另一方面，将2-氟-5-甲氧基苯甲腈(3d)在氢溴酸的作用下生成2-氟-5-羟基苯甲酸(3e)，再与甲醇成酯得到2-氟-5-羟基苯甲酸甲酯(3f)。将合成好的含取代基R的双氯酞嗪类化合物(3c)在氢化钠作用下与2-氟-5羟基苯甲酸甲酯(3f)反应就可以得到含取代基R的5-(4-氯二氮杂萘-1-基氧基)-2-氟苯甲酸甲酯(3g)，该化合物在醋酸/醋酸钠条件下回流就得到2-氟-5-(4-氧代-3,4-二氢-酞嗪-1-基氧基)苯甲酸甲酯(3h)，然后在碱性条件下水解就可以得到含取代基的2-氟-5-(4-氧代-3,4-二氢-酞嗪-1-基氧基)苯甲酸(3i)，最后再与R’取代的氮杂环，如哌嗪、哌啶、4-羟基哌啶、四氢吡啶、1，4-二氮杂环庚烷等，在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，三乙胺，1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)条件下缩合成目标化合物。其中R和R’的定义如上所述。
方案4
双氯酞嗪(2a)在氢化钠作用下与2-氟-5-羟基苯甲酸甲酯(3f)反应就可以得到5-(4-氯二氮杂萘-1-基氧基)-2-氟苯甲酸甲酯(4a)所得化合物(4a)在醋酸/醋酸钠条件下回流就得到2-氟-5-(4-氧代-3,4-二氢-酞嗪-1-基氧基)苯甲酸甲酯(4b)，再在碱性条件下水解就可以得到2-氟-5-(4-氧代-3,4-二氢-酞嗪-1-基氧基)苯甲酸(4c)，最后再与R’取代的氮杂环，如哌嗪、哌啶、4-羟基哌啶、四氢吡啶、1，4-二氮杂环庚烷等，在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，三乙胺，1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)条件下缩合成目标化合物。其中R’的定义如上所述。
下面通过具体实施例来进一步说明本发明，但本领域的技术人员应知，本发明并不仅限于这些具体实施例。
实施例
以下实施例中的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(ESI)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。1H-NMR光谱数据测定使用Varian Mercury-600MHz核磁共振测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
ESI-MS的测定使用Finnigan LCQ Deca质谱仪测定。
高效液相(HPLC)的测定使用Agilent 1200 LC，Phenomen C18柱(4.6mm*150mm,0.4μm)。
IC50值的测定Envision 2104酶标仪(Perkin Elmer公司)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
层析柱一般使用烟台黄海300～400目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可自阿法埃莎、兰卡斯特、梯希爱、韶远化学科技和爱斯特公司购得。
实施例中无特殊说明，反应均在氩气或者氮气气氛下进行。氩气或者氮气气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或者氮气气球。氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。实施例中无特殊说明，反应温度为室温。室温为最适宜的反应温度，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂体系有：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱体系和薄层色谱法的展开剂体系包括A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
中间体制备例1、2-氟-5-羟基苯甲酸甲酯的合成
将2-氟-5甲氧基苯甲腈(3d，购自阿法埃莎)(5g，33mmol)用氢溴酸(50mL)、冰醋酸(30mL)溶解后，140℃回流28小时后，将反应液用乙酸乙酯100mL稀释后，反应液依次用50mL水、饱和氯化钠溶液洗三次，。合并有机层浓缩干，得到2-氟-5羟基苯甲酸(3e)粗品，白色固体2.88g(产率56％)。1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ7.19-7.17(m,1H),7.08-7.04(m,1H),6.95-6.92(m,1H)；ESI-MS m/z:计算值156.02,实测值154.91[M-H]+。
将上面反应得到的2-氟-5-羟基苯甲酸(3e)(780mg,5mmol)用100mL甲醇溶解后，在冰浴(0℃)搅拌条件下逐滴滴加二氯亚砜(0.8mL，10mmol)，滴加完后回流2小时，反应液浓缩至干后，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)分离得到2-氟-5-羟基苯甲酸甲酯(3f)，白色固体833mg(产率98％)。1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ9.73(s,1H),7.20-7.18(m,1H),7.13-7.09(m,1H),6.99-6.97(m,1H),3.80(s,3H)；ESI-MS m/z:计算值170.04,实测值171.25[M+H]+。
中间体制备例2、3-((4-氧代-3,4-二氢-酞嗪-1-基氧基)甲基)苯甲酸(1e)的制备
邻苯二甲酸酐(1a，购自韶远化学科技)(10g，67.6mmol)溶于冰醋酸(100mL)中，于冰浴(0℃)搅拌条件下逐滴滴加水合肼(20mL)，滴完后于125℃下回流2h。TLC监测反应。冷却至室温，抽滤，用水洗至滤液pH为6.0，烘干得到邻苯二甲酰肼(1b)，白色固体10.5g(产率96％)。ESI-MS m/z计算值:162.04,实测值:173.15[M+H]+。
将邻苯二甲酰肼(1b)(10g，61.7mmol)用干燥的N，N-二甲基甲酰胺(100mL)溶于圆底烧瓶中，于0℃下加入氢化钠(1.63g，67.9mmol)，加完后搅拌0.5h，于室温下，缓慢滴加3-氯甲基苯甲酸乙酯(1c，购自韶远化学科技)(13.49g，67.9mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液，反应24h后加入乙酸乙酯，反应液依次用50mL饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠溶液洗三次，有机层干燥浓缩，得到的产品用石油醚：乙酸乙酯＝10:1柱层析，得到3-((4-氧代-3-1,4-二氢-酞嗪-1-基氧基)甲基)苯甲酸乙酯(1d)，白色固体6g(产率30％)。1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)：δ11.94(s,1H),8.24(d,1H,J＝7.50 Hz),7.97-7.95(m,1H),7.93-7.87(m,3H),7.85-7.83(m,1H),7.57-7.56(m,1H),7.48-7.45(m,1H),5.23(s,2H),4.29-4.25(m,2H),1.28-1.25(m,3H)；ESI-MS m/z:计算值324.1,实测值346.9[M+Na]+。
将3-((4-氧代-3-1,4-二氢-酞嗪-1-基氧基)甲基)苯甲酸乙酯(1d)(1g，3.1mmol)用1M的氢氧化钾水溶液完全溶解后，滴加浓盐酸至白色固体完全析出，搅拌1h后过滤，水洗至弱酸性。得到3-((4-氧代-3,4-二氢-酞嗪-1-基氧基)甲基)苯甲酸(1e)，白色固体粗品0.9g(产率98％)。ESI-MS m/z:计算值269.08,实测值270.02[M+H]+。
中间体制备例3、3-(4-氧代-3,4-二氢-酞嗪-1-基氧基)苯甲酸(2e)的合成
将邻苯二甲酰肼(1b)(1g，6.2mmol)，三氯氧磷(2.8g，18.6mmol)，N，N-二甲基甲酰胺，依次加入到反应瓶中，回流两小时后，将反应液小心缓慢倒入冰水中，然后回升至室温，过滤，滤除固体，滤液减压浓缩，用二氯甲烷快速柱层析得到1，4二氯酞嗪(2a)，淡黄色固体281mg(产率22.8％)。
室温下，依次加入1，4二氯酞嗪(2a)(277mg，1.4mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，碳酸钾(192mg，1.4mmol)，间甲酸乙酯苯酚(2b，购自韶远化学科技)(231mg，1.4mol)，120℃回流2h，用乙酸乙酯50mL稀释后，反应液依次用50mL饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗三次，合并有机相浓缩，得到3-(4-氯二氮杂萘-1-基氧基)苯甲酸乙酯(2c)粗品。，白色固体340mg(产率74％)。
将3-(4-氯二氮杂萘-1-基氧基)苯甲酸乙酯(2c)的粗品(670mg，2mmol)，醋酸(20mL)，醋酸钠(420mg，3mmol)依次加到反应瓶中，回流一小时后，用乙酸乙酯50mL稀释后，反应液依次用50mL饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗三次，合并有机相浓缩得到3-(4-氧代-3,4-二氢-酞嗪-1-基氧基)苯甲酸乙酯(2d)的粗品，白色固体589mg(产率95％)。1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)：δ11.95(s,1H),8.26(d,1H,J＝7.7 Hz),8.12(d,1H,J＝7.7 Hz),8.01-8.00(m,1H),7.97-7.95(m,1H),7.83-7.80(m,2H),7.60-7.58(m,2H),4.27(q,J＝7.2 Hz,2H),1.30(t,J＝7.2 Hz,3H)；ESI-MS m/z:计算值310.1,实测值309.4[M-H]+。
将上一步得到的3-(4-氧代-3,4-二氢-酞嗪-1-基氧基)苯甲酸乙酯(2d)(1g，3.2mmol)用1M的氢氧化钾溶液溶解，室温搅拌两小时后，再逐滴滴加浓盐酸调pH＝3，室温搅拌两小时，过滤，得到白色固体中间体3-(4-氧代-3,4-二氢-酞嗪-1-基氧基)苯甲酸(2e)，白色固体893mg(产率99％)。。1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)：δ11.96(s,1H),8.26(d,1H,J＝7.9 Hz),8.12(d,1H,J＝7.9 Hz),8.02-7.99(m,1H),7.97-7.94(m,1H),7.82-7.81(m,2H),7.56-7.55(m,2H)；ESI-MS m/z:计算值282.1,实测值281.1[M-H]+。
中间体制备例4、2-氟-5-(8-氯-4-氧代-3,4-二氢-酞嗪-1-基氧基)苯甲酸(5f)的合成
3-氯邻苯二甲酸酐(5a，购自梯希爱)(10g，54.95mmol)溶于冰醋酸(100mL)中，于0℃下逐滴滴加水合肼(20mL)，滴完后于125℃下回流2h。待反应完全后冷却至室温，抽滤，用水洗至滤液pH＝6.0，烘干得到5-氯-2，3-二氢酞嗪-1，4-二酮(5b)白色固体10.08g(产率93％)。
将5-氯-2，3-二氢酞嗪-1,4-二酮(5b)(1g，5.10mmol)、五氯化磷(2.5g，12mmol)依次加入到反应瓶中，逐渐升温到150℃，待固体融化后，于150℃加热回流2小时，然后冷却到室温，加入200mL干燥的二氯甲烷，过滤除去不溶物，滤液浓缩，用二氯甲烷快速柱层析，蒸干溶剂得到1，4-二氯-5-氯酞嗪(5c)，白色固体307mg(产率26％)。
将2-氟-5-羟基苯甲酸甲酯(3f)(940mg,5.5mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，缓慢的加入氢化钠(140mg，6mmol)，半小时后，将反应液缓慢滴加到1，4-二氯-5-氯酞嗪(5c)(1000mg，4.3mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中，继续搅拌一小时，加入乙酸乙酯250mL稀释，反应液依次用50mL5饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗三次，合并有机相浓缩干，得到2-氟-5-(8-氯-4-氧代-3,4-二氢-酞嗪-1-基氧基)苯甲酸甲酯(5d)，白色固体1.8g(产率95％)。
将2-氟-5-(8-氯-4-氧代-3,4-二氢-酞嗪-1-基氧基)苯甲酸甲酯(5d)(700mg，1.9mmol)，醋酸(20mL)，醋酸钠(420mg，3mmol)依次加到反应瓶中，回流一小时后，用50mL乙酸乙酯稀释，反应液依次用50mL饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗三次，合并有机层浓缩至干，得到2-氟-5-(8-氯-4-氧代-3,4-二氢-酞嗪-1-基氧基)苯甲酸甲酯(5e)白色固体650mg(产率95％)。1H NMR(600MHZ，DMSO-d6)：δ12.12(s,1H),8.13(d,J＝8.0 Hz,1H),7.95-8.00(m,1H),7.83-7.87(m,1H),7.74-7.77(m,1H),7.61-7.64(m,1H),7.42-7.47(m,1H),3.86(s,3H)；ESI-MS m/z；计算值348.0，实测值371.6[M+Na]+。
将上步得到的2-氟-5-(8-氯-4-氧代-3,4-二氢-酞嗪-1-基氧基)苯甲酸甲酯(5e)(1g，2.87mmol)用1M氢氧化钾溶液溶解，室温搅拌两小时后，再逐滴滴加浓盐酸调pH＝3，室温搅拌两小时，过滤，得到2-氟-5-(8-氯-4-氧代-3,4-二氢-酞嗪-1-基氧基)苯甲酸(5f)，白色固体900mg(产率90％)，ESI-MS m/z:计算值334.02,实测值357.10[M+Na]+。
5-硝基、5-氟取代的2-氟-5-(4-氧代-3,4-二氢-酞嗪-1-基氧基)苯甲酸合成与本中间体制备例4中2-氟-5-(8-氯-4-氧代-3,4-二氢-酞嗪-1-基氧基)苯甲酸的合成类似。
中间体制备例5、2-氟-5-(4-氧代-3,4-二氢-酞嗪-1-基氧基)苯甲酸(4d)的合成
2-氟-5-(4-氧代-3,4-二氢-酞嗪-1-基氧基)苯甲酸(4d)的合成与中间体制备例4中2-氟-5-(8-氯-4-氧代-3,4-二氢-酞嗪-1-基氧基)苯甲酸(5f)的合成类似，只需将起始化合物1，4-二氯-5-氯酞嗪(5c)替换为1,4-二氯-酞嗪(2a)。
2-氟-5-(4-氧代-3,4-二氢-酞嗪-1-基氧基)苯甲酸(4d)，白色固体。1H NMR(600 MHz,DMSO)δ11.93(s,1H),8.24(d,J＝7.8 Hz,1H),8.11(d,J＝7.8 Hz,1H),7.99-7.96(m,1H),7.95-7.92(m,1H),7.73-7.58(m,1H),7.60-7.58(m,1H),7.40-7.36(m,1H)；ESI-MS m/z计算值300.1,实测值301.24[M+H]+。
中间体制备例6、1-叔丁氧羰基-4-(4-氟苯甲酰基)哌嗪(6c)的合成
对氟苯甲酸(6b)(7g，50mmol)溶于二氯甲烷(100mL)，依次加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(10.5g，55mmol)，三乙胺(7.7mL，55mmol)，1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)(7.5g，55mmol)，室温搅拌半小时后，再加入1-叔丁氧羰基哌嗪(6a)(10.2g，55mmol)，室温搅拌过夜，次日加水淬灭反应，反应液依次用50mL饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗三次，浓缩有机相得到1-叔丁氧羰基-4-(4-氟苯甲酰基)哌嗪(6c)，白色固体14.8g(产率96％)。ESI-MS m/z计算值:308.15,实测值:309.25[M+H]+。
中间体制备例7、1-叔丁氧羰基-4-(环丙基甲基)哌嗪的合成
1-叔丁氧羰基哌嗪(6a)(1.86g，10mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入无水碳酸钾(829mg，6mmol)，缓慢滴加氯甲基环丙烷(7a)(1.1mL，12mmol)的二氯甲烷溶液，滴完后于室温下反应过夜后，用水洗，水层用二氯甲烷洗萃取2次，合并有机相，依次用50mL饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)分离得白色固体粉末1-叔丁氧羰基-4-(环丙基甲基)哌嗪(7b)，白色固体2.01g(产率79.0％)。ESI-MS m/z计算值:240.18,实测值:241.05[M+H]+。
中间体制备例8、1-叔丁氧羰基-4-(异丙基氨基甲酰基)哌嗪的合成
氮气保护下，将N，N'-羰基二咪唑(CDI)(1.62g，10mmol)于冰浴(0℃)下加到1-叔丁氧羰基哌嗪(6a)(1.86g，10mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)/三乙胺(1.36mL，10mmol)溶液中，搅拌1小时后，加入异丙胺(8a)(0.71g，12mmol)，室温反应过夜，加水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用50mL饱和食盐水洗3次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相得到1-叔丁氧羰基-4-(异丙基氨基甲酰基)哌嗪(8b)，淡黄色固体1.68g(产率62％)。ESI-MS m/z计算值:271.19,实测值:294.28[M+Na]+。
叔丁氧羰基哌嗪的4位上取代基为芳基、烷烃或氨基甲酰基的情况，以及1,4-二氮杂环庚的4位上取代基为芳基或烷烃的情况，其合成方法与以上中间体制备例6、7、8类似。在此不再重复说明。
实施例1
本发明化合物1按照上述方案1制备:
将1-叔丁氧羰基-4-(环丙烷羰基)哌嗪(190mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷后加入三氟醋酸(1mL)，室温搅拌至原料反应完后，用饱和碳酸氢钠溶液洗三次，浓缩有机相得到的N-(环丙烷羰基)哌嗪淡黄色固体112mg(产率97％)备用。
将3-((4-氧代-3,4-二氢-酞嗪-1-基氧基)甲基)苯甲酸(148mg，0.5mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺，依次加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(115mg，0.63mmol)、三乙胺(83.6μL，0.63mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)(81.6mg，0.63mmol)，室温搅拌半小时后加入上步所得的N-(环丙烷羰基)哌嗪，室温反应过夜后，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，水洗2次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得到白色固体，173mg(产率88％)。1H NMR(600 MHz,DMSO-d6):δ11.94(s,1H),8.21(d,1H,J＝7.68 Hz),7.99(d,1H,J＝7.86 Hz),7.94-7.92(m,1H),7.90-7.88(m,1H),7.61(d,1H,J＝7.62 Hz),7.55(s,1H),7.49(t,1H,J＝7.62 Hz),7.39(d,1H,J＝7.62 Hz),5.38(s,2H),3.87-3.47(m,8H),1.95(brs,1H),0.69-0.72(m,4H)；ESI-MS m/z:计算值432.1,实测值455.1[M+Na]+。
实施例2
本发明化合物2按照方案1制备，合成方法参考实施例1，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物2中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-苯基羰基哌啶。得到白色固体。11H NMR(600 MHz,DMSO-d6):δ11.93(s,1H),8.20(d,1H,J＝8.64Hz),8.00-7.98(m,1H),7.89-7.87(m,2H),7.60(d,1H,J＝7.14 Hz),7.54(br,1H),7.49-7.40(m,7H),5.37(s,2H),3.64-3.34(m,8H)；ESI-MS m/z:计算值468.1,实测值490.9[M+Na]+。
实施例3
本发明化合物3按照方案1制备，合成方法参考实施例1，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物3中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-丙酰基哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,DMSO-d6):δ11.94(s,1H),8.21(d,1H,J＝7.80 Hz),7.99(d,1H,J＝7.74 Hz),7.94-7.92(m,1H),7.90-7.87(m,1H),7.60(d,1H,J＝7.68 Hz),7.54(s,1H),7.49(t,1H,J＝7.62 Hz),7.38(d,1H,J＝7.56 Hz),5.38(m,2H),3.63-3.41(m,8H),2.30(br,2H),0.97(t,3H,J＝7.26 Hz)；ESI-MS m/z:计算值420.1,实测值443.1[M+Na]+。
实施例4
本发明化合物4按照方案1制备，合成方法参考实施例1，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物4中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(环己烷羰基)哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,DMSO-d6):δ11.94(s,1H),8.21(d,1H,J＝7.86 Hz),7.99(d,1H,J＝7.86 Hz),7.94-7.88(m,1H),7.90-7.88(m,1H),7.60(d,1H,J＝7.26 Hz),7.54(s,1H),7.49(t,1H,J＝7.68 Hz),7.38(d,1H,J＝7.50 Hz),5.38(s,2H),3.64-3.40(m,8H),2.09-2.06(m,3H),1.60-1.67(m,5H),1.29-1.30(m,3H)；ESI-MS m/z:计算值474.2,实测值497.2[M+Na]+。
实施例5
本发明化合物5按照方案1制备，合成方法参考实施例1，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物5中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(环戊烷羰基)哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,DMSO-d6):δ11.94(s,1H),8.21(d,1H,J＝7.86 Hz),7.99(d,1H,J＝7.80 Hz),7.94-7.92(m,1H),7.90-7.87(m,1H),7.60(d,1H,J＝7.62 Hz),7.54(s,1H),7.48(t,1H,J＝7.62 Hz),7.38(d,1H,J＝7.62 Hz),5.38(s,2H),3.56-3.49(m,8H),2.96-2.90(m,1H),1.49-1.73(m,8H)；ESI-MS m/z:计算值460.2,实测值483.2[M+Na]+。
实施例6
本发明化合物6按照方案1制备，合成方法参考实施例1，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物6中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-乙酰基哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,DMSO-d6):δ11.94(s,1H),8.21(d,1H,J＝7.68Hz),7.99(d,1H,J＝7.92 Hz),7.95-7.92(m,1H),7.90-7.88(m,1H),7.61(d,1H,J＝7.74Hz),7.54(s,1H),7.48(m,1H),7.39(d,1H,J＝7.62 Hz),5.38(s,2H),3.63-3.45(m,8H),2.07(s,3H)；ESI-MS m/z:计算值406.1,实测值429.1[M+Na]+。
实施例7
本发明化合物7按照方案2制备，
4-(3-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯氧基)-2H-酞嗪-1-酮，本发明化合物7的制备：
将1-叔丁氧羰基-4-(环丙烷羰基)哌嗪(254mg，1mmol)溶于二氯甲烷后加入三氟醋酸(1.5mL)，室温搅拌至原料反应完后，用饱和碳酸氢钠溶液洗三次，浓缩有机相只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物2中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-环己烷羰基。得到N-(环丙烷羰基)哌嗪备用。
将3-(4-氧代-3，4-二氢-酞嗪-1-基氧基)苯甲酸(54mg，0.3mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺，依次加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(220mg，1.2mmol)、三乙胺(150μL，1.2mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)(165mg，1.2mmol)，室温搅拌半小时后加入上步所得的N-(环丙烷羰基)哌嗪，室温反应搅拌过夜后，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，水洗3次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20：1)分离得到哌嗪，首先制备化合物2中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-环己烷羰基。得到白色固体。1HNMR(600 MHz,DMSO-d6):δ11.98(s,1H),8.27(d,1H,J＝7.38 Hz),8.10(d,1H,J＝7.74Hz),7.99-8.01(m,1H),7.94-7.96(m,1H),7.52(t,1H,J＝7.86 Hz),7.39-7.38(m,2H),7.28(d,1H,J＝7.62 Hz),3.33-3.81(m,8H),1.96(brs,1H),0.69-0.74(m,4H)；ESI-MSm/z:计算值418.16,实测值417.89[M-H]+。
实施例8
本发明化合物8按照方案2制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物8中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-丙酰基哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,DMSO-d6):δ11.98(s,1H),8.27(d,1H,J＝7.62Hz),8.10(d,1H,J＝7.74 Hz),7.99-8.01(m,1H),7.94-7.96(m,1H),7.51(t,1H,J＝7.83Hz),7.39-7.36(m,2H),7.28(d,J＝7.62Hz,1H),3.60-3.48(m,8H),2.33-2.29(brs,2H),0.97(t,3H,J＝7.38 Hz)；ESI-MS m/z:计算值406.16,实测值407.09[M+H]+。
实施例9
本发明化合物9按照方案2制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物9中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-苯甲酰基哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,DMSO-d6):δ11.98(s,1H),8.26(d,1H,J＝7.80Hz),8.09-8.10(m,1H),7.98-8.00(m,1H),7.96-7.93(m,1H),7.49-7.52(m,1H),7.43-7.44(m,3H),7.40-7.36(m,4H),7.28-7.27(m,1H),3.64-3.40(m,8H)；ESI-MS m/z:计算值454.16,实测值453.31[M-H]+。
实施例10
本发明化合物10按照方案2制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物10中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(环己烷羰基)哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,DMSO-d6):δ11.98(s,1H),8.26(d,1H,J＝7.56 Hz),8.10(d,1H,J＝7.80 Hz),7.98-8.01(m,1H),7.93-7.96(m,1H),7.51(t,1H,J＝7.86 Hz),7.36-7.39(m,2H),7.27(d,1H,J＝7.56 Hz),3.33-3.65(m,8H),2.50-2.64(m,1H),1.68-1.67(m,2H),1.62-1.60(m,3H),1.21-1.33(m,5H)。ESI-MS m/z:计算值460.20,实测值460.98[M+H]+。
实施例11
本发明化合物11按照方案2制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物11中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(环戊烷羰基)哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,DMSO-d6):δ11.98(s,1H),8.26(d,1H,J＝7.68Hz),8.10(d,1H,J＝7.98Hz),7.98-8.02(m,1H),7.92-7.97(m,1H),7.51(m,1H),7.33-7.40(m,2H),7.27(d,1H,J＝7.80Hz),3.33-3.65(m,8H),2.87-3.02(m,1H),1.68-1.80(m,2H),1.53-1.67(m,6H)；ESI-MS m/z:计算值446.20,实测值446.64[M+H]+。
实施例12
本发明化合物12按照方案2制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物12中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-乙酰基哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,DMSO-d6):δ11.98(s,1H),8.26(d,1H,J＝7.74Hz),8.10(d,1H,J＝7.98 Hz),7.99-8.01(m,1H),7.94-7.96(m,1H),7.51(t,1H,J＝7.83Hz),7.39-7.36(m,2H),7.27(d,1H,J＝7.62 Hz),3.33-3.65(m,8H),2.51(s,3H)；ESI-MSm/z:计算值392.15,实测值393.26[M+H]+。
实施例13
本发明化合物13按照方案2制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物13中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(4-苄氧羰基-哌啶)羰基哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,DMSO-d6):δ11.18(s,1H),7.47-7.46(d,1H,J＝7.2 Hz),7.30-7.29(d,1H,J＝7.8 Hz),7.21-7.18(m,1H),7.16-7.13(m,1H),6.72-6.70(m,1H),6.59-6.47(m,8H),4.25(s,2H),3.20-3.18(m,2H),2.77-2.54(m,8H),2.10-2.01(brs,3H),0.83-0.80(m,2H),0.64-0.58(m,2H)；ESI-MS m/z:计算值595.2,实测值617.9[M+Na]+。
实施例14
本发明化合物14按照方案1制备，合成方法参考实施例1，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物14中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-对硝基苯基哌嗪。得到淡黄色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ9.52(s,1H),8.41(d,1H,J＝7.32Hz),8.11-8.09(m,2H),8.04(d,1H,J＝7.08 Hz),7.84-7.80(m,2H),7.62(brs,1H),7.59(d,1H,J＝7.68 Hz),7.49(t,1H,J＝7.62 Hz),7.44-7.43(m,1H),6.79-6.78(m,2H)5.40(s,2H),3.94(brs,2H),3.69(brs,2H),3.46(brs,4H)；ESI-MS m/z:计算值485.17,实测值508.05[M+Na]+。
实施例15
本发明化合物15按照方案1制备，合成方法参考实施例1，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物15中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-对硝基苯甲酰基哌嗪。得到淡黄色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ9.52(s,1H),8.42-8.40(m,1H),8.30-8.29(m,2H),8.04-8.03(m,1H),7.85-7.81(m,2H),7.59-7.57(m,4H),7.48(brs,1H),7.40-7.38(m,1H),5.38(s,2H),3.81-3.46(m,8H)；ESI-MS m/z:计算值513.16,实测值536.17[M+Na]+。
实施例16
本发明化合物16按照方案1制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物16中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-苄基-1,4-二氮杂环庚烷。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ9.51(s,1H),8.41-8.39(m,1H),8.04-8.02(m,1H),7.81-7.80(m,2H),7.53-7.49(m,2H),7.45-7.40(m,1H),7.39-7.32(m,3H),7.28-7.27(m,2H),7.24-7.20(m,1H),5.36(d,2H,J＝13.2 Hz),3.81-3.79(m,2H),3.67(brs,1H),3.60(brs,1H),3.47-3.45(m,2H),2.83(brs,1H),2.73-2.72(m,1H),2.63-2.58(m,2H),1.99(brs,1H),1.78(brs,1H)；ESI-MS m/z:计算值468.22,实测值491.36[M+Na]+。
实施例17
本发明化合物17按照方案1制备，合成方法参考实施例1，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物17中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-4-羟基哌啶。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ11.92(s,1H),8.18(m,1H),8.00(d,1H,J＝7.26 Hz),7.96(brs,1H),7.88-7.83(m,2H),7.80(d,1H,J＝8.28 Hz),7.65(d,1H,J＝8.52 Hz),7.59-7.58(m,2H),7.50-7.47(m,1H),7.45-7.44(d,1H,J＝7.50 Hz),5.49(s,1H),5.39(s,1H),4.46(brs,1H),3.46-3.43(m,2H),3.14(brs,1H),2.10-1.94(m,2H),1.68(brs,1H),1.46(brs,1H)；ESI-MS m/z:计算值557.13,实测值580.2[M+Na]+。
实施例18
本发明化合物18按照方案1制备，合成方法参考实施例1，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物18中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(4-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ9.65(s,1H),8.40(d,1H,J＝9.0Hz),8.05(s,1H),7.81-7.79(m,2H),7.602-7.55(m,2H),7.50-7.45(m,2H),7.32-7.30(m,2H),7.02(d,2H,J＝8.4Hz),6.09-5.80(m,1H),5.40(s,2H),4.41(brs,1H),4.11-4.10(m,2H),3.66(brs,1H),2.50-2.37(m,2H)；ESI-MS m/z:计算值455.16,实测值478.43[M+Na]+。
实施例19
本发明化合物19按照方案1制备，合成方法参考实施例1，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物19中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(嘧啶-2-基)哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ9.95(s,1H),8.41(d,1H,J＝7.68Hz),8.30(d,2H,J＝4.68 Hz),8.04(d,1H,J＝7.92 Hz),7.85-7.83(m,1H),7.82-7.79(m,1H),7.61(s,1H),7.57(d,1H,J＝7.20 Hz),7.48(t,1H,J＝7.56 Hz),7.42(d,1H,J＝7.56 Hz),6.52(m,1H),5.39(s,2H),3.94-3.79(m,6H),3.53(brs,2H)；ESI-MS m/z:计算值442.19,实测值465.40[M+Na]+。
实施例20
本发明化合物20按照方案1制备，合成方法参考实施例1，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物20中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-叔丁氧羰基-1,4-二氮杂环庚烷。得到白色固体。1H NMR(600 Hz,CDCl3):δ10.44(s,1H),8.41(d,1H,J＝6.48 Hz),8.03(d,1H,J＝7.50 Hz),7.83-7.79(m,2H),7.53-7.50(m,2H),7.43(brs,1H),7.34(brs,1H),5.36(d,2H,J＝9.72 Hz),3.81(brs,1H),3.71(brs,1H),3.64(brs,1H),3.49-3.35(m,5H),2.02-1.97(m,1H),1.64-1.60(m,1H),1.47(s,9H)；ESI-MS m/z:计算值478.54,实测值501.44[M+Na]+。
实施例21
本发明化合物21按照方案1制备，合成方法参考实施例1，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物21中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(3-氯-苯基)-4-羟基哌啶。得到白色固体。1H NMR(600 Hz,CDCl3):δ9.87(s,1H),8.39-8.38(m,1H),8.05-8.03(m,1H),7.82-7.77(m,2H),7.57(s,1H),7.54(d,1H,J＝7.50 Hz),7.47-7.44(m,2H),7.42(d,1H,J＝7.62 Hz),7.32(d,1H,J＝7.62 Hz),7.28(t,1H,J＝7.74 Hz),7.25-7.24(m,1H),5.39(s,2H),4.69(brs,1H),3.68(m,1H),3.58(m,1H),3.32(brs,1H),2.11(brs,2H),1.87(brs,2H)；ESI-MS m/z:计算值489.95,实测值512.28[M+Na]+。
实施例22
本发明化合物22按照方案1制备，合成方法参考实施例1，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物22中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(4-氯-苯基)-4-羟基哌啶。得到白色固体。1H NMR(600 Hz,CDCl3):δ9.50(s,1H),8.40-8.38(m,1H),8.05-8.03(m,1H),7.81-7.79(m,2H),7.56(s,1H),7.54(d,1H,J＝7.50 Hz),7.46(t,1H,J＝7.56 Hz),7.42-7.39(m,3H),7.34-7.32(m,2H),5.39(s,2H),4.70(brs,1H),3.68-3.58(m,2H),3.33(brs,1H),2.14-2.12(m,1H),1.86(brs,2H),1.70(brs,1H)；ESI-MSm/z:计算值489.95,实测值512.30[M+Na]+。
实施例23
本发明化合物23按照方案1制备，合成方法参考实施例1，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物23中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-苯基哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 Hz,CDCl3):δ9.86(s,1H),8.42-8.40(m,1H),8.06-8.04(m,1H),7.84-7.79(m,2H),7.59(s,1H),7.56(d,1H,J＝7.56 Hz),7.47(t,1H,J＝7.56 Hz),7.42(d,1H,J＝7.56 Hz),7.29-7.28(m,2H),6.92-6.90(m,3H),5.40(s,2H),3.95-3.61(m,4H),3.26-3.13(m,4H)；ESI-MS m/z:计算值440.49,实测值463.26[M+Na]+。
实施例24
本发明化合物24按照方案1制备，合成方法参考实施例1，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物24中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶。得到白色固体。1H NMR(600 Hz,CDCl3):δ9.67(s,1H),8.41-8.40(m,1H),8.06-8.05(m,1H),7.82-7.78(m,2H),7.61(s,1H),7.56-7.55(m,1H),7.48-7.43(m,2H),7.36-7.32(m,4H),7.28-7.27(m,1H),6.16-6.15(m,1H),5.40(s,2H),4.41(brs,1H),4.12(brs,1H),4.00(brs,1H),3.64(brs,1H),2.68-2.55(m,2H)；ESI-MS m/z:计算值437.49,实测值460.32[M+Na]+。
实施例25
本发明化合物25按照方案2制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物25中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(4-氟-苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,DMSO):1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.97(s,1H),8.28(d,1H,J＝7.8Hz),8.13(d,1H,J＝8.4Hz),8.03-8.00(m,1H),7.80-7.95(m,1H),7.54(m,1H),7.48(m,2H),7.42-7.40(m,2H),7.33-7.32(d,1H,J＝7.8Hz),7.19-7.16(d,2H,J＝7.8Hz),6.21(m,1H),4.24(m,1H),4.10(m,1H),4.04-4.02(m,1H),3.83(m,1H),3.54(m,1H),1.99(brs,1H)；ESI-MS m/z:计算值441.15,实测值442.03[M+H]+。
实施例26
本发明化合物26按照方案2制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物26中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-异烟酰基哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,DMSO-d6):δ11.99(s,1H),8.66-8.65(m,2H),8.27-8.26(m,1H),8.10-8.08(m,1H),8.01-7.98(m,1H),7.96-7.94(m,1H),7.53-7.49(m,1H),7.39-7.35(m,4H),7.29-7.25(m,1H),3.73-3.44(m,4H),3.26-3.21(m,4H)；ESI-MSm/z:计算值455.47,实测值454.40[M-H]+。
实施例27
本发明化合物27按照方案2制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物27中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(4-氟苯甲酰基)哌嗪。得到白色固体1H NMR(600 MHz,DMSO-d6):δ11.98(s,1H),8.27(d,1H,J＝7.2Hz),8.10-8.09(m,1H),8.01-7.98(m,1H),7.96-7.93(m,1H),7.53-7.46(m,3H),7.39-7.36(m,2H),7.28-7.25(m,3H),3.63-3.41(m,8H)；ESI-MS m/z:计算值472.47,实测值471.28[M-H]+。
实施例28
本发明化合物28按照方案3制备，合成方法参考实施例1，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物28中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(4-硝基苯甲酰基)哌嗪。得到淡黄色色固体。1H NMR(600 MHZ，DMSO-d6):δ11.89(s,1H),8.27(brs,2H),7.90(brs,1H),7.80(brs,1H),7.67-7.58(m,7H),5.36(s,2H),3.68-3.42(m,8H)；ESI-MS m/z:计算值531.1,实测值554.0[M+Na]+。
实施例29
本发明化合物29按照方案3制备，合成方法参考实施例1，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物29中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(4-苄氧羰基-哌啶)羰基哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHZ,DMSO-d6):δ11.90(s,1H),7.93-7.91(m,1H),7.82-7.80(m,1H),7.67-7.58(m,2H),7.54(brs,1H),7.50-7.48(m,1H),7.40-7.39(m,1H),7.37-7.34(m,4H),7.31-7.28(m,1H),5.36(s,2H),5.06(s,2H),4.00-3.98(m,2H),3.64-3.33(m,8H),2.86(brs,3H),1.61(brs,2H),1.42(m,2H)；ESI-MSm/z:计算值627.2,实测值650.0[M+Na]+。
实施例30
本发明化合物30按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物30中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(4-苄氧羰基-哌啶)羰基哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ9.90(s,1H),8.43(d,J＝7.80 Hz,1H),8.13(d,J＝7.8 Hz,1H),7.93-7.91(m,2H),7.89-7.87(m,1H),7.35-7.30(m,7H),7.18-7.15(m,1H),5.12(s,2H),4.22(brs,2H),3.83-3.75(m,2H),3.67-3.56(m,4H),3.50-3.38(m,2H),2.88(brs,2H),2.70-2.63(m,1H),1.80-1.66(m,4H)；ESI-MS m/z:计算值613.23,实测值612.41[M-H]+。
实施例31
本发明化合物31按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物31中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(4-硝基苯甲酰基)哌嗪。得到黄色固体。白色固体。1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ11.97(s,1H),8.27-8.26(m,3H),8.12-8.08(m,1H),8.01-7.98(m,1H),7.96-7.93(m,1H),7.72-7.67(m,2H),7.47-7.34(m,3H),3.76-3.63(m,4H),3.40-3.28(m,4H).ESI-MS m/z:计算值517.14，实测值516.37[M-H]+。
实施例32
本发明化合物32按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物32中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(5-甲基异恶唑-4-羰基)哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ9.63(s,1H),8.44(d,J＝7.74 Hz,1H),8.14(d,J＝8.04 Hz,1H),7.93-7.91(m,1H),7.89-7.87(m,1H),7.33-7.31(m,2H),7.29-7.27(m,1H),7.20-7.17(m,1H),3.95-3.65(m,4H),3.59-3.41(m,4H),1.65(s,3H)。ESI-MS m/z:计算值477.14，实测值478.25[M+H]+。
实施例33
本发明化合物33按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物33中相应于通式(I)中的R’取代的A环的N-苯基哌嗪-1-甲酰胺。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,DMSO-d6):δ9.79(s,1H),8.43(d,J＝7.62Hz,1H),8.14(d,J＝7.74 Hz,1H),7.93-7.90(m,1H),7.88-7.86(m,1H),7.33–7.27(m,6H),7.18(t,1H,J＝8.52 Hz),7.06-7.03(m,1H),6.57(s,1H),3.70-3.57(m,5H),3.54-3.47(m,3H)；ESI-MS m/z:计算值487.2,实测值510.1[M+Na]+。
实施例34
本发明化合物34按照方案3制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物34中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(4-氟苯甲酰基)哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,DMSO-d6):δ12.22(s,1H),8.28-8.26(m,1H),8.05(d,J＝8.04 Hz,1H),7.88(t,1H,J＝7.95 Hz),7.49-7.48(m,2H),7.36-7.34(m,3H),7.26(t,2H,J＝8.46 Hz),3.67-3.39(m,8H)；ESI-MS m/z:计算值524.0,实测值523.0[M-H]+。
实施例35
本发明化合物35按照方案3制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物35中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-苯甲酰基哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,DMSO-d6):δ12.22(s,1H),8.27-8.26(d,J＝7.92 Hz,1H),8.05(d,J＝7.38 Hz,1H),7.88(t,1H,J＝7.89 Hz),7.44-7.34(m,8H),3.66-3.36(m,8H)；ESI-MS m/z:计算值506.0,实测值505.1[M-H]+。
实施例36
本发明化合物36按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物36中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(2-甲基噻唑-4-羰基)哌嗪。得到白色固体得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ10.17(s,1H),8.43(s,1H),8.13(d,J＝7.62 Hz,1H),7.94-7.83(m,3H),7.33-7.30(m,2H),7.17-7.16(m,1H),4.07-3.83(m,6H),3.51(brs,2H),2.73(s,3H)；ESI-MS m/z:计算值493.12,实测值493.95[M+H]+。
实施例37
本发明化合物37按照方案3制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物37中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(4-氟苯基)哌嗪。得到淡黄色固体。1H NMR(600 MHz,DMSO-d6):δ12.31(s,1H),8.32(d,J＝7.92 Hz,1H),8.24(d,J＝7.74 Hz,1H),8.18(t,1H,J＝7.95 Hz),7.50-7.48(m,2H),7.42(t,1H,J＝8.67 Hz),7.08-7.05(m,2H),7.00-6.97(m,2H),3.78(brs,2H),3.40-3.39(m,2H),3.16-3.14(m,2H),3.07-3.05(m,2H)；ESI-MS m/z:计算值507.1,实测值506.2[M+H]+。
实施例38
本发明化合物38按照方案3制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物38中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-氟苯甲酰基。得到白色固体得到白色固体。1H NMR(600 MHz,DMSO-d6):δ12.30(s,1H),8.32(d,J＝8.04 Hz,1H),8.24(d,J＝7.68 Hz,1H),8.16(t,1H,J＝7.92 Hz),7.50–7.45(m,4H),7.41-7.37(m,1H),7.28-7.25(m,2H),3.67-3.49(m,4H),3.29-3.16(m,4H)；ESI-MS m/z:计算值535.1,实测值534.3[M-H]+。
实施例39
本发明化合物39按照方案3制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物39中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-苯甲酰基哌嗪。得到淡黄色固体。1H NMR(600 MHz,DMSO-d6):δ12.32(s,1H),8.34-8.33(m,1H),8.26(d,J＝7.74 Hz,1H),8.18(t,1H,J＝7.86 Hz),7.46-7.42(m,8H),3.68-3.42(m,8H)；ESI-MS m/z:计算值517.1,实测值516.1[M-H]+。
实施例40
本发明化合物40按照方案3制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物40中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(1-苄氧羰基-哌啶)羰基哌嗪。得到黄色固体。1H NMR(600 MHz,DMSO-d6):δ12.32(s,1H),8.33(d,J＝7.74 Hz,1H),8.24(d,J＝7.74 Hz,1H),8.18(t,1H,J＝7.92 Hz),7.48-7.47(m,2H),7.42-7.40(m,1H),7.38-7.34(m,4H),7.32-7.30(m,1H),5.07(s,2H),4.01-3.99(m,2H),3.66-3.47(m,6H),3.29-3.24(m,2H),2.90-2.78(m,3H),1.65-1.62(m,2H),1.46-1.40(m,2H)；ESI-MS m/z:计算值658.2,实测值657.3[M-H]+。
实施例41
本发明化合物41按照方案3制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物41中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(4-硝基苯甲酰基)哌嗪。得到黄色固体。1H NMR(600 MHz,DMSO-d6):12.29(s,1H),8.34-8.15(m,4H),8.18(s,1H),7.71(brs,2H),7.49-7.39(m,3H),3.76-3.65(m,4H),3.44-3.36(m,2H),3.31-3.25(m,2H)；ESI-MS m/z:计算值562.1,实测值561.1[M-H]+。
实施例42
本发明化合物42按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物42中相应于通式(I)中的R’取代的A环的N-环己基哌嗪-1-甲酰胺。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,DMSO-d6):δ9.27(s,1H),8.44(d,J＝7.6 Hz,1H),8.14(d,J＝7.4 Hz,1H),7.90(m,2H),7.30(m,2H),7.17(m,1H),5.35(s,1H),4.29(m,1H),3.33(m,8H),1.98(m,4H),1.69(s,3H),1.59(s,3H)；ESI-MS m/z:计算值493.5,实测值516.1[M+Na]+。
实施例43
本发明化合物43按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物43中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-乙酰基哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,DMSO-d6):δ9.71(s,1H),8.44(d,1H,J＝7.74Hz),8.13(d,1H,J＝7.80 Hz),7.93–7.91(m,1H),7.89–7.87(m,1H),7.33-7.31(m,2H),7.19-7.16(m,1H),3.82–3.65(m,4H),3.57–3.41(m,4H),2.16(s,3H)；ESI-MS m/z:计算值410.1,实测值433.1[M+Na]+。
实施例44
本发明化合物44按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物44中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(噻唑-4-羰基)哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ9.57(s,1H),8.81-8.79(m,1H),8.44(d,J＝7.68 Hz,1H),8.14(d,J＝7.92 Hz,1H),8.09(brs,1H),7.93-7.91(m,1H),7.89-7.86(m,1H),7.35-7.31(m,2H),7.18(brs,1H),4.08-4.03(m,2H),3.91-3.83(m,4H),3.52(brs,2H)；ESI-MS m/z:计算值479.11,实测值480.24[M+H]+。
实施例45
本发明化合物45按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物45中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(2-苄氧羰基-哌啶)羰基哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ9.50(s,1H),8.44(d,J＝7.86 Hz,1H),8.15-8.13(m,1H),7.93-7.91(m,1H),7.89-7.87(m,1H),7.36-7.31(m,7H),7.20-7.18(m,1H),5.15(s,2H),4.22-4.14(m,2H),3.95-3.39(m,9H),2.99-2.77(m,2H),1.91-1.87(m,1H),1.77-1.74(m,2H),1.52-1.42(m,1H)；ESI–MS m/z:计算值613.13,实测值636.29[M+Na]+。
实施例46
本发明化合物46按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物46中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(3-苄氧羰基-哌啶)羰基哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ10.72(s,1H),8.42(d,J＝7.26 Hz,1H),8.12(d,J＝7.44 Hz,1H),7.91-7.87(m,1H),7.87-7.84(m,1H),7.30(brs,6H),7.16-7.14(m,2H),5.10(s,2H),3.99-3.65(m,4H),3.50-3.33(m,6H),1.96(brs,1H),1.88-1.63(m,5H),1.42(brs,1H)；ESI–MS m/z:计算值613.13,实测值636.48[M+Na]+。
实施例47
本发明化合物47按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物47中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(4-氧代环己烷羰基)哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ10.50(s,1H),8.42(d,J＝7.74 Hz,1H),8.12(d,J＝7.86 Hz,1H),7.92-7.90(m,1H),7.88-7.85(m,1H),7.32-7.31(m,2H),7.18-7.15(m,1H),3.84-3.62(m,6H),3.50-3.43(m,2H),2.97-2.86(m,1H),2.53(brs,2H),2.37-2.25(m,2H),2.04(brs,4H)；ESI-MS m/z:计算值492.18,实测值493.28[M+H]+。
实施例48
本发明化合物48按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物48中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(4–氰基苯甲酰基)哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,DMSO-d6):δ11.98(s,1H),8.28(d,1H,J＝7.80 Hz),8.12(brs,1H),8.03-8.00(m,1H),7.97-7.94(m,3H),7.62(brs,2H),7.49-7.36(m,3H),3.76-3.65(m,4H),3.44-3.37(m,4H)；ESI–MS m/z:计算值497.15,实测值520.12[M+Na]+。
实施例49
本发明化合物49按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物49中相应于通式(I)中的R’取代的A环的(R)4-(2-苯基丙酰基)哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ10.73(s,1H),8.41(d,J＝7.74 Hz,1H),8.10-8.09(m,1H),7.90-7.88(m,1H),7.86-7.84(m,1H),7.31-7.27(m,3H),7.23-7.20(m,4H),7.13-7.08(m,1H),3.98-3.76(m,3H),3.48-3.40(m,4H),3.22(brs,1H),2.92-2.74(m,1H),1.45-1.44(m,3H)；ESI–MS m/z:计算值500.19,实测值523.03[M+Na]+。
实施例50
本发明化合物50按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物50中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(环丙烷羰基)哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,DMSO-d6):δ10.43(s,1H),8.43(d,J＝7.86 Hz,1H),8.13(d,J＝7.86 Hz,1H),7.92-7.90(m,1H),7.88-7.85(m,1H),7.32–7.30(m,2H),7.16(t,1H,J＝8.67 Hz),3.85–3.68(m,6H),3.49-3.42(m,2H),1.76-1.69(m,1H),1.01(brs,2H),0.81-0.75(m,2H)；ESI-MS m/z:计算值436.1,实测值459.1[M+Na]+。
实施例51
本发明化合物51按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物51中相应于通式(I)中的R’取代的A环的1-(哌嗪-1-基)丙烷-1,2-二酮。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ9.97(s,1H),8.44(d,J＝7.62 Hz,1H),8.13(d,J＝7.74 Hz,1H),7.93-7.91(m,1H),7.89-7.87(m,1H),7.33-7.32(m,2H),7.20-7.15(m,1H),3.86(brs,2H),3.74(brs,1H),3.68(brs,1H),3.62(brs,1H),3.57(brs,1H),3.49(brs,2H),1.66(s,3H)；SI–MS m/z:计算值438.13,实测值460.91[M+Na]+。
实施例52
本发明化合物52按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物52中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(5-甲基异恶唑-3-羰基)哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ9.51(s,1H),8.44(d,J＝7.62 Hz,1H),8.14(d,J＝6.90 Hz,1H),7.93-7.91(m,1H),7.89-7.87(m,1H),7.34-7.30(m,2H),7.21-7.15(m,1H),6.33(d,J＝4.86 Hz,1H),4.01-3.82(m,6H),3.51(brs,2H),2.48(s,3H)；ESI–MS m/z:计算值477.14,实测值475.82[M-H]+。
实施例53
本发明化合物53按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物53中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(2,2,2-三氟乙酰基)哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ10.70(s,1H),8.42(d,1H,J＝7.80 Hz),8.13(d,1H,J＝7.80 Hz),7.90-7.93(m,1H),7.88-7.86(m,1H),7.34-7.33(m,2H),7.19-7.17(m,1H),3.87-3.66(m,6H),3.52(brs,2H)；ESI–MS m/z:计算值464.11,实测值486.93[M+Na]+。
实施例54
本发明化合物54按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物54中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(3,3,3-三氟丙酰基)哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ10.18(s,1H),8.43(d,1H,J＝7.62 Hz),8.13(d,1H,J＝7.62 Hz),7.93-7.87(m,2H),7.33-7.32(m,2H),7.19-7.16(m,1H),3.85-3.71(m,4H),3.59-3.45(m,4H),3.33-3.23(m,2H)；ESI–MS m/z:计算值478.13,实测值500.96[M+Na]+。
实施例55
本发明化合物55按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物55中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-新戊酰基哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ10.01(s,1H),8.43(d,J＝7.86 Hz,1H),8.13(d,J＝7.74 Hz,1H),7.93-7.90(m,1H),7.89-7.86(m,1H),7.32-7.28(m,2H),7.18-7.14(m,1H),3.79-3.75(m,4H),3.68-3.67(m,2H),3.42(brs,2H),1.29(s,9H)；ESI–MS m/z:计算值452.19,实测值475.05[M+Na]+。
实施例56
本发明化合物56按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物56中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(2-甲氧基乙酰基)哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ9.85(s,1H),8.44(d,J＝7.62 Hz,1H),8.13(d,J＝7.86 Hz,1H),7.93-7.92(m,1H),7.89-7.92(m,1H),7.32-7.31(m,2H),7.18-7.16(m,1H),4.12(d,2H,J＝26.4 Hz),3.81-3.57(m,6H),3.44-3.40(m,5H)；ESI–MS m/z:计算值440.15,实测值462.85[M+Na]+。
实施例57
本发明化合物57按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物57中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(2-氰基苯甲酰基)哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ9.61(s,1H),8.44(d,J＝7.20 Hz,1H),8.14(brs,1H),7.93-7.90(m,1H),7.89-7.87(m,1H),7.76-7.67(m,2H),7.57-7.48(m,2H),7.33-7.31(m,2H),7.22-7.11(m,1H),3.96-3.88(m,4H),3.58-3.36(m,4H)；ESI–MS m/z:计算值497.15,实测值520.00[M+Na]+。
实施例58
本发明化合物58按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物58中相应于通式(I)中的R’取代的A环的N-异丙基哌嗪-1-甲酰胺。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,DMSO-d6):δ11.96(s,1H),8.26(d,J＝7.80 Hz,1H),8.10(d,J＝7.80 Hz,1H),8.01-7.99(m,1H),7.96-7.93(m,1H),7.45-7.43(m,1H),7.41-7.36(m,2H),6.22(d,J＝7.38 Hz,1H),3.75-3.70(m,1H),3.58(brs,2H),3.52-3.34(m,2H),3.28-3.26(m,2H),3.214-3.207(m,2H),1.03(d,J＝6.54 Hz,6H)；ESI–MS m/z:计算值453.18,实测值476.12[M+Na]+。
实施例59
本发明化合物59按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物59中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(2-乙氧基乙酰基)哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ10.38(s,1H),8.43(d,J＝7.74 Hz,1H),8.12(d,J＝7.92 Hz,1H),7.92-7.89(m,1H),7.88-7.85(m,1H),7.32-7.30(m,2H),7.17-7.14(m,1H),4.17-4.13(m,2H),3.81(brs,2H),3.71-3.53(m,6H),3.48-3.39(brs,2H),1.24-1.19(m,3H).ESI-MS m/z:计算值454.17，实测值453.18[M-H]+。
实施例60
本发明化合物60按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物60中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-异烟酰基哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,DMSO-d6):δ9.25(s,1H),8.77-8.71(m,2H),8.45(d,J＝6.5 Hz,1H),8.14-8.13(m,1H),7.94-7.92(m,1H),7.90-7.88(m,1H),7.35-7.30(m,4H),7.21-7.11(m,1H),3.93-3.75(m,4H),3.56-3.39(m,4H)；ESI-MS m/z:计算值473.1,实测值474.02[M+H]+。
实施例61
本发明化合物61按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物61中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(2-乙基丁酰基)哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ9.45(s,1H),8.44(d,J＝7.98 Hz,1H),8.14(d,J＝7.68 Hz,1H),7.94-7.91(m,1H),7.90-7.87(m,1H),7.33-7.31(m,2H),7.19-7.17(m,1H),3.80-3.60(m,6H),3.44-3.41(m,2H),2.55-2.45(m,1H),1.70–1.67(m,2H),1.51-1.50(m,2H),0.90-0.87(m,6H).ESI-MS m/z:计算值466.20，实测值465.23[M-H]+。
实施例62
本发明化合物62按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物62中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(4，4–二氟哌啶-1-羰基)哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz，CDCl3):δ10.61(s,1H),8.41(d,J＝7.74 Hz,1H),8.11(d,J＝7.80 Hz,1H),7.91-7.88(m,1H),7.86-7.84(m,1H),7.29-7.28(m,2H),7.15-7.10(m,1H),3.84-3.74(m,2H),3.43(brs,2H),3.38-3.35(m,6H),3.30(brs,2H),1.99-1.94(m,4H)；ESI–MS m/z:计算值515.1,实测值537.95[M+Na]+。
实施例63
本发明化合物63按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物632中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(噻吩-2-羰基)哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ9.58(s,1H),8.44(d,J＝7.92Hz,1H),8.13(d,J＝7.74 Hz,1H),7.93-7.91(m,1H),7.89-7.87(m,1H),7.49-7.48(m,1H),7.34-7.31(m,3H),7.18(t,1H,J＝8.70 Hz),7.07-7.06(m,1H),3.87(brs,3H),3.80-3.79(m,3H),3.50(brs,2H)；ESI-MS m/z:计算值478.1,实测值477.2[M-H]+。
实施例64
本发明化合物64按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物64中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(3-羟丙基)哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ9.50(s,1H),8.44(d,J＝7.74 Hz,1H),8.14(d,J＝7.62 Hz,1H),7.93-7.91(m,1H),7.89-7.87(m,1H),7.30-7.29(m,2H),7.17-7.14(m,1H),3.82(t,2H,J＝5.22 Hz),3.45(brs,2H),2.69-2.66(m,6H),2.56(brs,2H),1.78-1.75(m,2H)；ESI-MS m/z:计算值426.1,实测值427.0[M+H]+。
实施例65
本发明化合物65按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物65中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-甲腈哌啶。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ9.28(s,1H),8.45(d,J＝7.68 Hz,1H),8.14(d,J＝7.92 Hz,1H),7.93-7.91(m,1H),7.90-7.87(m,1H),7.32-7.30(m,2H),7.19-7.16(m,1H),3.94-3.82(m,2H),3.59(brs,1H),3.40(brs,1H),2.95(brs,1H),2.06-1.88(m,4H)；ESI-MS m/z:计算值393.1,实测值394.1[M+H]+。
实施例66
本发明化合物66按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物66中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-异丁酰基哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ10.15(s,1H),8.43(d,J＝7.74 Hz,1H),8.13(d,J＝7.92 Hz,1H),7.93-7.90(m,1H),7.89-7.86(m,1H),7.32-7.31(m,2H),7.18-7.15(m,1H),3.81-3.56(m,6H),3.46-3.41(m,2H),2.82-2.74(m,1H),1.14-1.13(m,6H)；ESI-MS m/z:计算值438.1,实测值461.07[M+Na]+。
实施例67
本发明化合物67按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物67中相应于通式(I)中的R’取代的A环的N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ9.87(s,1H),8.44(d,J＝7.80 Hz,1H),8.13(d,J＝7.74 Hz,1H),7.92-7.90(m,1H),7.88-7.86(m,1H),7.31-7.28(m,2H),7.17-7.14(m,1H),3.80(brs,2H),3.43(brs,2H),3.33-3.31(m,2H),3.26(m,2H),2.85(s,6H)；ESI-MS m/z:计算值439.1,实测值439.95[M+H]+。
实施例68
本发明化合物68按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物68中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4–(3-三氟甲基-4甲基-苯甲酰基)哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ9.60(s,1H),8.44(d,J＝7.86 Hz,1H),8.13(d,J＝7.62 Hz,1H),7.93-7.91(m,1H),7.89-7.87(m,1H),7.69(s,1H),7.48(d,J＝7.56 Hz,1H),7.37-7.35(m,1H),7.32-7.30(m,2H),7.17(brs,1H),3.81-3.48(m,8H),2.52(s,3H)；ESI-MS m/z:计算值554.1,实测值576.98[M+Na]+。
实施例69
本发明化合物69按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物69中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-丙烯酰基哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ10.25(s,1H),8.43(d,J＝7.80 Hz,1H),8.13(d,J＝7.98 Hz,1H),7.93-7.90(m,1H),7.89-7.86(m,1H),7.33-7.31(m,2H),7.18-7.15(m,1H),6.56(brs,1H),6.32(d,1H,J＝16.86 Hz),5.75(brs,1H),3.81-3.62(m,6H),3.46(brs,2H)；ESI-MS m/z:计算值422.1,实测值444.97[M+Na]+。
实施例70
本发明化合物70按照方案70制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物2中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(2-羟基丙酰基)哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ10.09(s,1H),8.43(d,J＝7.68 Hz,1H),8.13(d,J＝7.62 Hz,1H),7.92-7.90(m,1H),7.88-7.86(m,1H),7.31(brs,2H),7.17(t,1H,J＝8.58 Hz),5.48-5.43(m,1H),4.36-3.35(m,1H),3.96-3.78(m,2H),3.66-3.44(m,6H),1.60-1.57(m,3H)；ESI-MS m/z:计算值440.0,实测值439.0[M-H]+。
实施例71
本发明化合物71按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物71中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(4，4-二氟哌啶-1-羰基)哌啶。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ9.40(s,1H),8.44(d,J＝7.74 Hz,1H),8.14(d,J＝7.98 Hz,1H),7.94-7.91(m,1H),7.89-7.86(m,1H),7.32-7.28(m,2H),7.16(t,1H,J＝8.7 Hz),4.72-4.70(m,1H),3.74(brs,3H),3.62(brs,2H),3.17(brs,1H),2.97(brs,1H),2.80(brs,1H),2.00(m,4H),1.84(brs,3H),1.71-1.69(m,1H)；ESI-MS m/z:计算值514.1,实测值515.1[M+H]+。
实施例72
本发明化合物72按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物72中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(哌啶-1-羰基)哌啶。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ9.51(s,1H),8.44(d,J＝7.80Hz,1H),8.14(d,J＝7.98 Hz,1H),7.93-7.90(m,1H),7.88-7.86(m,1H),7.32-7.28(m,2H),7.15(t,1H,J＝8.70 Hz),4.71-4.69(m,1H),3.75-3.72(m,1H),3.55(brs,2H),3.45(brs,2H),3.15(brs,1H),2.97-2.93(m,1H),2.78(brs,1H),1.83(brs,2H),1.70-1.66(m,4H),1.58-1.54(m,4H)；ESI-MS m/z:计算值478.2,实测值501.1[M+Na]+。
实施例73
本发明化合物73按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物73中相应于通式(I)中的R’取代的A环的N-苯基哌啶-4-甲酰胺。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ9.82(s,1H),8.43(d,J＝7.86Hz,1H),8.13(d,J＝7.86 Hz,1H),7.92-7.90(m,1H),7.87-7.85(m,1H),7.54(s,1H),7.51(d,2H,J＝7.38 Hz),7.31-7.29(m,3H),7.15(t,1H,J＝8.70 Hz),7.10(t,1H,J＝7.23 Hz),4.74-4.72(m,1H),3.78-3.76(m,1H),3.16(brs,1H),2.97-2.93(m,1H),2.56-2.51(m,1H),2.05-2.03(m,1H),1.95-1.84(m,3H)；ESI-MS m/z:计算值486.1,实测值485.1[M-H]+。
实施例74
本发明化合物74按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物74中相应于通式(I)中的R’取代的A环的N-乙基哌啶-4-甲酰胺。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ9.60(s,1H),8.44(d,J＝7.86Hz,1H),8.13(d,J＝7.86 Hz,1H),7.92-7.90(m,1H),7.88-7.86(m,1H),7.29-7.28(m,2H),7.15(t,1H,J＝8.70 Hz),5.54(brs,1H),4.72-4.70(m,1H),3.74-3.72(m,1H),3.31-3.27(m,2H),3.12(brs,1H),2.92-2.88(m,1H),2.34-2.31(m,1H),1.96-1.94(m,1H),1.85-1.83(m,1H),1.77-1.76(m,2H),1.13(t,J＝7.23 Hz,3H)；ESI-MS m/z:计算值438.1,实测值461.1[M+Na]+。
实施例75
本发明化合物75按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物75中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(4-(二甲基氨基)苯甲酰基)哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ9.50(s,1H),8.44(d,J＝7.68 Hz,1H),8.13(d,J＝7.62 Hz,1H),7.93-7.91(m,1H),7.89-7.86(m,1H),7.37(d,J＝8.76 Hz,2H),7.33-7.29(m,2H),7.17(t,1H,J＝8.61 Hz),6.68(d,J＝8.64 Hz,2H),3.82-3.69(m,6H),3.45(brs,2H),3.01(s,6H)；ESI-MS m/z:计算值515.1,实测值538.1[M+Na]+。
实施例76
本发明化合物76按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物76中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(3-(二甲基氨基)苯甲酰基)哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ9.39(s,1H),8.44(d,J＝7.62 Hz,1H),8.13(d,J＝7.68 Hz,1H),7.93-7.91(m,1H),7.89-7.87(m,1H),7.36-7.29(m,3H),7.18(brs,1H),6.76-6.76(m,2H),6.70-6.69(m,1H),3.79(brs,4H),3.49(brs,4H),2.98(s,6H)；ESI-MS m/z:计算值515.1,实测值538.1[M+Na]+。
实施例77
本发明化合物77按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物77中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-叔丁基哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ8.53-8.48(m,1H),8.13-8.12(m,1H),8.08(d,J＝6.90 Hz,1H),7.99-7.97(m,1H),7.91-7.87(m,3H),3.84-3.79(m,2H),3.68-3.62(m,2H),3.50-3.41(m,4H),1.59(s,9H)；ESI-MS m/z:计算值424.1,实测值447.2[M+Na]+。
实施例78
本发明化合物78按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物78中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(呋喃-2-羰基)哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ9.64(s,1H),8.44(d,J＝7.74Hz,1H),8.14(d,J＝7.92 Hz,1H),7.93-7.91(m,1H),7.89-7.87(m,1H),7.49(s 1H),7.34-7.31(m,2H),7.18(t,1H,J＝8.64 Hz),7.07(d,J＝3.36 Hz,1H),6.51-6.50(m,1H),3.92-3.84(m,6H),3.51(br,2H)；ESI-MS m/z:计算值462.13,实测值463.08[M+H]+。
实施例79
本发明化合物79按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物79中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-异丙基哌嗪。得到白色固体1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ9.07(s,1H),8.44(d,J＝7.80 Hz,1H),8.14(d,J＝7.56 Hz,1H),7.93-7.91(m,1H),7.89-7.87(m,1H),7.30-7.28(m,2H),7.15(t,1H,J＝8.52 Hz),3.81(brs,2H),3.41(brs,2H),2.75(brs,1H),2.60(brs,2H),2.50(brs,2H),1.06(d,6H,J＝6.00 Hz)；ESI-MS m/z:计算值410.18,实测值411.14[M+H]+。
实施例80
本发明化合物80按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物80中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-烯丙基哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ9.21(s,1H),8.44(d,J＝7.86 Hz,1H),8.14(d,J＝7.98 Hz,1H),7.93-7.91(m,1H),7.89-7.87(m,1H),7.29–7.28(m,2H),7.17-7.14(m,1H),5.89-5.81(m,1H),5.22-5.20(m,2H),3.82(brs,2H),3.42(brs,2H),3.04(d,2H,J＝6.36 Hz),2.54-2.53(m,2H),2.44(brs,2H)；ESI-MS m/z:计算值408.16,实测值409.15[M+H]+。
实施例81
本发明化合物81按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物81中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-3-氰基苯甲酰基哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ9.72(s,1H),8.45(d,J＝7.86Hz,1H),8.15(d,J＝7.86 Hz,1H),7.95-7.93(m,1H),7.91-7.88(m,1H),7.75-7.68(m,2H),7.66(d,J＝7.68 Hz,1H),7.58-7.56(m,1H),7.34-7.32(m,2H),7.21-7.14(m,1H),3.83(brs,4H),3.49(brs,4H)；ESI-MS m/z:计算值497.15,实测值496.22[M-H]+。
实施例82
本发明化合物82按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物82中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(1H-吡唑-1-羰基)哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,DMSO-d6):δ9.21(s,1H),8.45(d,J＝6.72 Hz,1H),8.16-8.13(m,2H),7.94-7.91(m,1H),7.90-7.87(m,1H),7.65(brs,1H),7.35-7.28(m,2H),7.20-7.17(m,1H),6.39-6.38(m,1H),4.03-3.94(m,4H),3.56(brs,2H)；ESI-MS m/z:计算值462.1,实测值485.1[M+Na]+。
实施例83
本发明化合物83按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物83中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(吗啉-4-羰基)哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ10.52(s,1H),8.42(d,J＝7.74Hz,1H),8.11(d,J＝7.80 Hz,1H),7.91-7.89(m,1H),7.87-7.84(m,1H),7.29-7.28(m,2H),7.15-7.12(m,1H),3.78(brs,2H),3.67-3.65(m,4H),3.43(brs,2H),3.35-3.34(m,2H),3.28-3.27(m,6H)；ESI-MS m/z:计算值481.18,实测值480.22[M+H]+。
实施例84
本发明化合物84按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物84中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(吡咯烷-1-羰基)哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ10.14(s,1H),8.43(d,J＝7.86 Hz,1H),8.12(d,J＝7.86 Hz,1H),7.92-7.89(m,1H),7.87-7.85(m,1H),7.30-7.29(m,2H),7.16-7.14(m,1H),3.80(brs,2H),3.43-3.41(m,2H),340-3.37(m,6H),3.31-3.29(m,2H),1.83(brs,4H)；ESI-MS m/z:计算值465.18,实测值464.30[M-H]+。
实施例85
本发明化合物85按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物85中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(哌啶-1-羰基)哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ9.19(s,1H),8.44(d,J＝7.74Hz,1H),8.13(d,J＝7.62 Hz,1H),7.94-7.91(m,1H),7.89-7.87(m,1H),7.31-7.28(m,2H),7.18-7.15(m,1H),3.82-3.79(m,2H),3.45-3.40(m,2H),3.33-3.31(m,2H),3.26-3.25(m,2H),3.24-3.22(m,4H),1.62-1.56(m,6H)；ESI-MS m/z:计算值479.20,实测值478.30[M-H]+。
实施例86
本发明化合物86按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物86中相应于通式(I)中的R’取代的A环的N-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ9.52(s,1H),8.43(d,J＝7.8 Hz,1H),8.13(d,J＝7.8 Hz,1H),7.92-7.86(m,2H),7.64-7.62(m,1H),7.57-7.56(m,2H),7.42-7.38(m,2H),7.42-7.38(m,2H),3.62-3.59(m,4H),3.53-3.48(m,4H)；ESI-MS m/z:计算值555.5,实测值554.0[M-H]+。
实施例87
本发明化合物87按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物87中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(3-硝基苯甲酰基)哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,DMSO-d6):δ11.96(m,1H),8.29(d,1H,J＝6.96 Hz),8.27–8.24(m,2H),8.10(brs,1H),8.01-7.99(m,1H),7.96-7.93(m 1H),7.87-7.86(m,1H),7.74(brs,1H),7.43(brs,3H),3.75-3.65(m,4H),3.41–3.32(m,4H)；ESI-MS m/z:计算值517.14,实测值515.99[M-H]+。
实施例88
本发明化合物88按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物88中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(2-硝基苯甲酰基)哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ9.30(m,1H),8.46-8.43(m,1H),8.23-8.18(m,1H),8.16-8.11(m,1H),7.94-7.88(m,2H),7.77-7.71(m,1H),7.64-7.57(m,1H),7.42-7.40(m,1H),7.36-7.34(m 1H),7.31-7.30(m,1H),7.23-7.20(m,1H),4.24-3.68(m,4H),3.59-3.28(m,4H)；ESI-MS m/z:计算值517.14,实测值516.10[M-H]+。
实施例89
本发明化合物89按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物89中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-丁-2-烯酰基哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ9.59(s,1H),8.44(d,J＝7.68 Hz,1H),8.14(d,J＝7.80 Hz,1H),7.94-7.91(m,1H),7.89-7.87(m,1H),7.33-7.31(m,2H),7.19-7.16(m,1H),6.96-6.90(m,1H),6.26(brs,1H),3.82-3.60(m,6H),3.44(brs,2H),1.90(brs,3H)；ESI-MS m/z:计算值436.15,实测值435.06[M-H]+。
实施例90
本发明化合物90按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物90中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-甲基哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ10.16(s,1H),8.43(d,1H,J＝7.74 Hz),8.13(d,1H,J＝7.80 Hz),7.92-7.90(m,1H),7.88-7.85(m,1H),7.29-7.27(m,2H),7.16-7.13(m,1H),3.84(brs,2H),3.45(brs,2H),2.53(brs,2H),2.45(brs,2H),2.35(s,3H)；ESI-MS m/z:计算值382.14,实测值381.17[M-H]+。
实施例91
本发明化合物91按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物91中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(恶唑-4-羰基)哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ9.73(s,1H),8.44(d,J＝7.74Hz,1H),8.26(s,1H),8.14(d,J＝7.80 Hz,1H),7.93-7.86(m,3H),7.35-7.30(m,2H),7.19-7.16(m,1H),4.23-4.09(m,2H),3.89-3.79(m,4H),3.51(brs,2H)；ESI-MS m/z:计算值463.13,实测值463.92[M+H]+。
实施例92
本发明化合物92按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物92中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(2-羟乙基)哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ10.14(s,1H),8.43(d,J＝7.80Hz,1H),8.13(d,J＝7.92 Hz,1H),7.93-7.92(m,1H),7.89-7.86(m,1H),7.29-7.26(m,2H),7.16-7.14(m,1H),3.82(brs,2H),3.67-3.65(m,2H),3.43(brs,2H),2.63-2.59(m,4H),2.53(brs,2H)；ESI-MS m/z:计算值412.15,实测值411.30[M-H]+。
实施例93
本发明化合物93按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物93中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(1H-1,2,4-三唑-1-羰基)哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,DMSO-d6):δ9.25(s,1H),8.46-8.42(m,2H),8.14(d,J＝7.86 Hz,1H),7.94-7.92(m,1H),7.90-7.88(m,1H),7.46-7.44(m,1H),7.38-7.35(m,2H),7.22-7.19(m,1H),4.02-3.99(m,4H),3.73-3.59(m,4H)；ESI-MS m/z:计算值463.1,实测值486.2[M+Na]+。
实施例94
本发明化合物94按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物94中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(四氢呋喃-2-羰基)哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,DMSO-d6):δ9.22(s,1H),8.45(d,J＝7.56 Hz,1H),8.14(d,J＝7.44 Hz,1H),7.94-7.91(m,1H),7.90-7.87(m,1H),7.32-7.31(m,2H),7.19-7.16(m,1H),4.62-4.55(m,1H),4.00-3.81(m,5H),3.72-3.50(m,5H),2.39-2.38(m,1H),2.07-2.00(m,2H),1.94-1.91(m,1H)；ESI-MS m/z:计算值466.1，实测值488.9[M+Na]+。
实施例95
本发明化合物95按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物95中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(四氢呋喃-2-羰基)哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ10.00(s,1H),8.44(d,J＝7.80 Hz,1H),8.13(d,J＝7.86 Hz,1H),7.93-7.90(m,1H),7.89-7.86(m,1H),7.32-7.31(m,2H),7.18-7.15(m,1H),4.62-4.55(m,1H),3.97-3.81(m,5H),3.69-3.39(m,5H),2.38-2.34(m,1H),2.06-1.99(m,2H),1.94-1.89(m,1H)；ESI-MS m/z:计算值466.17，实测值465.27[M-H]+。
实施例96
本发明化合物96按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物96中相应于通式(I)中的R’取代的A环的N-(4,4-二氟环己基)哌嗪-1-甲酰胺。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ9.96(d,J＝7.8Hz,1H),8.43(d,J＝7.68 Hz,1H),8.14(d,J＝7.80 Hz,1H),7.99-7.91(m,1H),7.89-7.87(m,1H),7.31–7.30(m,2H),7.18-7.15(m,1H),4.53-4.48(m,1H),3.80(brs,2H),3.44(brs,6H),2.44-2.34(m,1H),2.23-2.19(m,1H),2.11–1.72(m,5H),1.50–1.42(m,1H)；ESI-MSm/z:计算值529.19,实测值528.09[M-H]+。
实施例97
本发明化合物97按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物97中相应于通式(I)中的R’取代的A环的N-环丙基哌嗪-1-甲酰胺。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ10.14(s,1H),8.43(d,J＝7.74 Hz,1H),8.13(d,J＝7.68 Hz,1H),7.91-7.90(m,1H),7.89-7.87(m,1H),7.31-7.30(m,2H),7.17-7.14(m,1H),4.93(brs,1H),3.78(brs,2H),3.44-3.42(m,6H),0.71-0.69(m,2H),0.45(brs,2H)；ESI-MS m/z:计算值451.17,实测值450.00[M-H]+。
实施例98
本发明化合物98按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物98中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(1H-咪唑-1-羰基)哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ9.69(s,1H),8.40(d,J＝7.62 Hz,1H),8.34(s,1H),8.12(d,J＝7.86 Hz,1H),7.93-7.90(m,1H),7.88-7.86(m,1H),7.34-7.28(m,3H),7.22-7.21(m,1H),7.19-7.16(m,1H),3.90(brs,2H),3.74(brs,2H),3.68(brs,2H)3.55(brs,2H)；ESI-MS m/z:计算值462.43,实测值461.11[M-H]+。
实施例99
本发明化合物99按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物99中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(环己烷羰基)哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ10.78(s,1H),8.41(d,J＝7.74 Hz,1H),8.11(d,J＝7.80 Hz,1H),7.91-7.88(m,1H),7.86-7.84(m,1H),7.30-7.29(m,2H),7.15-7.12(m,1H),3.80-3.54(m,6H),3.44-3.39(m,2H),2.48-2.41(m,1H),1.78-1.69(m,5H),1.54-1.48(m,2H),1.29-1.21(m,3H)；ESI-MS m/z:计算值478.52,实测值477.22[M-H]+。
实施例100
本发明化合物100按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物100中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-丙酰基哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ10.69(s,1H),8.41(d,1H,J＝7.80Hz),8.11(d,1H,J＝7.86 Hz),7.90(t,1H,J＝7.41 Hz),7.86(t,1H,J＝7.38 Hz),7.31-7.29(m,2H),7.15(t,1H,J＝8.88 Hz),3.79-3.65(m,4H),3.56-3.40(m,4H),2.40-2.37(m,1H),2.32-2.31(m,1H),1.16-1.11(m,3H)；ESI-MS m/z:计算值424.42,实测值423.13[M-H]+。
实施例101
本发明化合物101按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物101中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(环戊基羰基)哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ10.14(s,1H),8.43(d,J＝7.80 Hz,1H),8.13(d,J＝7.86 Hz,1H),7.95-7.90(m,1H),7.89-7.86(m,1H),7.31-7.30(m,2H),7.18-7.15(m,1H),3.80-3.57(m,6H),3.44-3.40(m,2H),2.19(brs,1H),1.83-1.74(m,8H)；ESI-MS m/z:计算值464.49,实测值463.21[M-H]+。
实施例102
本发明化合物102按照方案3制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物102中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(4-苄氧羰基-哌啶)羰基哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,DMSO-d6):δ12.23(s,1H),8.27(d,J＝7.56 Hz,1H),8.06-8.05(m,1H),7.88(t,1H,J＝7.92 Hz),7.37-7.32(m,7H),7.31-7.28(m,1H),5.05(s,2H),3.99-3.98(m,2H),3.63-3.57(m,3H),3.51-3.44(m,5H),2.88-2.79(m,3H),1.62(brs,2H),1.44-1.37(m,2H)；ESI-MS m/z:计算值647.2,实测值646.3[M-H]+。
实施例103
本发明化合物103按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物103中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-苯甲酰基哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,DMSO-d6):δ11.98(s,1H),8.28(d,J＝7.80Hz,1H),8.12(d,J＝8.22 Hz,1H),8.03-8.00(m,1H),7.98-7.95(m,1H),7.51-7.49(m,2H),7.47-7.40(m,4H),7.28(t,2H,J＝8.64 Hz),3.74-3.36(m,8H)；ESI-MS m/z:计算值472.15,实测值471.27[M-H]+。
实施例104
本发明化合物104按照方案3制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物104中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(4-氟苯基)哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,DMSO-d6):δ12.22(s,1H),8.27-8.26(m,1H),8.06(d,J＝7.74 Hz,1H),7.88(t,1H,J＝7.95 Hz),7.37-7.34(m,3H),7.06-7.03(m,2H),6.97-6.94(m,2H),3.76-3.75(m,2H),3.39-3.37(m,2H),3.14-3.12(m,2H),3.05-3.03(m,2H)；ESI-MS m/z:计算值496.0,实测值497.0[M+H]+。
实施例105
本发明化合物105按照方案3制备，合成方法参考实施例1，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物105中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(4-苄氧羰基-哌啶)羰基哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,DMSO-d6):δ12.06(s,1H),8.10-8.08(m,1H),7.90-7.89(m,1H),7.80-7.77(m,1H),7.61(d,J＝7.50 Hz,1H),7.54(s,1H),7.49(t,J＝7.56 Hz,1H),7.39(d,J＝7.62 Hz,1H),7.37-7.28(m,5H),5.38(s,2H),5.06(s,2H),3.40-3.98(m,2H),3.62-3.38(m,8H),2.87(brs,3H),1.61(brs,2H),1.44-1.39(m,2H)；ESI-MS m/z:计算值627.3,实测值650.6[M+Na]+。
实施例106
本发明化合物106按照方案3制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物106中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(4-硝基苯甲酰基)哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,DMSO-d6):δ12.24(s,1H),8.27-8.26(m,3H),8.05(brs,1H),7.90-7.87(m,1H),7.69(brs,2H),7.36(brs,3H),3.72-3.64(m,4H),3.28-3.26(m,4H)；ESI-MS m/z:计算值551.1,实测值550.1[M+H]+。
实施例107
本发明化合物107按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物107中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(4,4-二氟环己烷羰基)哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ9.71(s,1H),8.44(d,J＝7.74 Hz,1H),8.13(d,J＝7.80 Hz,1H),7.94-7.91(m,1H),7.90-7.87(m,1H),7.33-7.31(m,2H),7.19-7.16(m,1H),3.82-3.66(m,4H),3.61-3.42(m,4H),2.61-2.54(m,1H),2.23-2.19(m,2H),1.95-1.89(m,2H),1.83-1.72(m,4H)；ESI-MS m/z:计算值514.20,实测值537.06[M+Na]+。
实施例108
本发明化合物108按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物108中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(4-苄氧羰基-吡咯烷)羰基哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ9.27(s,1H),8.44(d,J＝8.3 Hz,1H),8.13(br,1H),7.90(m,2H),7.33(m,7H),7.18(s,1H),5.15(m,2H),3.84(br,1H),3.50(m,8H),2.19(m,4H),1.91(br,2H)；ESI-MS m/z:计算值599.21,实测值622.26[M+Na]+。
实施例109
本发明化合物109按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物109中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(吡咯烷-2-羰基)哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ8.44(s,1H),8.15(d,J＝7.7 Hz,1H),7.88(m,3H),7.43(m,2H),7.19(s,1H),4.06(m,2H),3.74(m,2H),3.53(m,8H),2.63(brs,1H),2.26-2.19(m,2H)；ESI-MS m/z:计算值465.18,实测值465.98[M+H]+。
实施例110
本发明化合物110按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物110中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(4-氟苯基)哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ10.20(s,1H),8.42(d,J＝7.86Hz,1H),8.14(d,J＝7.92 Hz,1H),7.93-7.90(m,1H),7.86-7.84(m,1H),7.34-7.30(m,2H),7.17(t,1H,J＝8.67 Hz),6.97-6.94(m,2H),6.90-6.88(m,2H),3.96(brs,2H),3.58(brs,2H),3.18-3.17(m,2H),3.10(brs,2H).ESI-MS m/z:计算值462.45，实测值461.16[M-H]+。
实施例111
本发明化合物111按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物111中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(四氢呋喃-3-羰基)哌嗪。得到白色固体1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ10.16(m,1H),8.43(d,J＝7.80 Hz,1H),8.13(d,J＝7.74 Hz,1H),7.93-7.90(m,1H),7.89-7.86(m,1H),7.33–7.31(m,2H),7.19-7.16(m,1H),4.03–3.96(m,1H),3.90-3.56(m,9H),3.46–3.42(m,3H),2.25-2.20(m,1H),2.13-2.02(m,1H)；ESI-MS m/z:.466.16,实测值488.78[M+Na]+。
实施例112
本发明化合物112按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物112中相应于通式(I)中的R’取代的A环的N-(4-氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ9.59(s,1H),8.43(d,J＝7.86 Hz,1H),8.14(d,J＝7.50 Hz,1H),7.94-7.91(m,1H),7.89-7.86(m,1H),7.33-7.28(m,4H),7.24-7.23(m,2H),7.20-7.17(m,1H),6.51(s,1H),3.87(brs,2H),3.61-3.57(m,4H),3.50(brs,2H)；ESI-MS m/z:计算值521.13,实测值521.91(M+H]+。
实施例113
本发明化合物113按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物113中相应于通式(I)中的R’取代的A环的N，N-二乙基哌嗪-1-甲酰胺。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ10.09(s,1H),8.43(d,J＝7.68 Hz,1H),8.13(d,J＝7.74 Hz,1H),7.92-7.90(m,1H),7.88-7.85(m,1H),7.30–7.28(m,2H),7.16-9.13(m,1H),3.80(brs,2H),3.44(brs,2H),3.30–3.29(m,2H),3.24-3.21(m,6H),1.13(t,6H,J＝7.05 Hz)；ESI-MS m/z:计算值467.20,实测值465.93[M-H]+。
实施例114
本发明化合物114按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物114中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(四氢吡喃-4-羰基)哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ10.57(s,1H),8.41(d,J＝7.68 Hz,1H),8.12(d,J＝7.86 Hz,1H),7.91-7.89(m,1H),7.87-7.85(m,1H),7.31-7.30(m,2H),7.17-7.14(m,1H),4.00(brs,2H),3.87-3.56(m,6H),3.45-3.41(m,4H),2.76-2.69(m,1H),1.94-1.87(m,2H),1.61-1.59(m,2H)；ESI-MS m/z:计算值480.18,实测值479.14[M-H]+。
实施例115
本发明化合物115按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物115中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(4-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ10.12(s,1H),8.43(d,J＝7.80 Hz,1H),8.13(d,J＝7.56 Hz,1H),7.93-7.90(m,1H),7.89-7.86(m,1H),7.71-7.70(m,2H),7.54-7.53(m,2H),7.32(brs,2H),7.21-7.14(m,1H),3.90-3.76(m,4H),3.57-3.41(m,4H)；ESI-MS m/z:计算值540.14,实测值539.23[M-H]+。
实施例116
本发明化合物116按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物116中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(4-氟苯甲酰基)哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ10.21(s,1H),8.42(d,J＝7.74 Hz,1H),8.13(d,J＝7.74 Hz,1H),7.93-7.90(m,1H),7.88-7.86(m,1H),7.44-7.42(m,2H),7.32-7.30(m,2H),7.17-7.09(m,3H),3.81-3.27(m,8H)；ESI-MS；m/z:计算值490.15,实测值491.01[M+H]+。
实施例117
本发明化合物117按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物117中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(4-氟苄基)哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ9.33(s,1H),8.44(d,J＝7.92Hz,1H),8.13(d,J＝7.92 Hz,1H),7.93-7.91(m,1H),7.89-7.87(m,1H),7.28-7.27(m,4H),7.16-7.13(m,1H),7.01(t,2H,J＝8.58 Hz),3.81(brs,2H),3.51(brs,2H),3.45-3.38(m,2H),2.52(brs,2H),2.42(brs,2H)；ESI-MS m/z:计算值476.17,实测值475.32[M-H]+。
实施例118
本发明化合物118按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物118中相应于通式(I)中的R’取代的A环的哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600MHz，CDCl3):δ9.51(s,1H),8.44(d,J＝7.8 Hz,1H),8.13(d,J＝7.8 Hz,1H),7.91-7.87(m,2H),7.31-7.30(m,2H),7.16-7.15(m,1H),3.77(brs,2H),3.53(brs,2H),3.00(brs,2H),2.95(brs,2H)；ESI-MS m/z计算值:368.13,实测值:367.15[M-H]+。
实施例119
本发明化合物119按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物119中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-吡啶甲酰基哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ9.26(s,1H),8.62-8.56(m,1H),8.45-8.44(m,1H),8.15-8.12(m,1H),7.93-7.91(m,1H),7.89-7.87(m,1H),7.83-7.81(m,1H),7.73(brs,1H),7.39-7.28(m,3H),7.21-7.13(m,1H),3.93-3.72(m,6H),3.55-3.49(m,2H)；ESI-MS m/z计算值:437.15,实测值:437.96[M+H]+。
实施例120
本发明化合物120按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物120中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(四氢呋喃-2-羰基)哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ9.36(s,1H),8.44(d,J＝7.56 Hz,1H),8.14(d,J＝7.56 Hz,1H),7.94-7.91(m,1H),7.90-7.87(m,1H),7.32-7.31(m,2H),7.19-7.16(m,1H),4.62-4.56(m,1H),4.00-3.82(m,5H),3.70-3.46(m,5H),2.39-2.34(m,1H),2.06-2.00(m,2H),1.94-1.90(m,1H)；ESI-MS m/z:计算值466.17,实测值467.1[M+H]+。
实施例121
本发明化合物121按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物121中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(2-环丙基乙酰基)哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ9.93(s,1H),8.43(d,J＝7.68 Hz,1H),8.13(d,J＝7.86 Hz,1H),7.93-7.90(m,1H),7.89-7.86(m,1H),7.32-7.31(m,2H),7.18-7.16(m,1H),3.80-3.67(m,4H),3.57-3.42(m,4H),2.33-2.27(m,2H),1.04(brs,1H),0.59-0.58(m,2H),0.19-0.15(m,2H)；ESI-MS m/z:计算值450.17,实测值473.07[M+Na]+。
实施例122
本发明化合物122按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物122中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(2-环戊基乙酰基)哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ9.72(s,1H),8.44(d,J＝7.26 Hz,1H),8.13(d,1H,J＝7.80 Hz),7.93-7.91(m,1H),7.89-7.87(m,1H),7.32-7.31(m,2H),7.19-7.16(m,1H),3.84-3.73(m,3H),3.66(brs,1H),3.59(brs,1H),3.52(brs,1H),3.47-3.40(m,2H),2.41-2.34(m,2H),1.86(brs,2H),1.64-1.55(m,7H)；ESI-MS m/z:计算值478.20,实测值501.11[M+Na]+。
实施例123
本发明化合物123按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物123中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(1-(甲基氨基)环丙烷羰基)哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600MHZ，DMSO-d6):δ11.97(s,1H),8.26(d,J＝7.80 Hz,1H),8.11(d,J＝7.92 Hz,1H),8.01-7.99(m,1H),7.96-7.94(m,1H),7.46–7.41(m,2H),7.38(t,1H,J＝8.88 Hz),3.63-3.57(m,6H),3.27-3.26(m,2H),2.19(s,3H),0.82-0.80(m,2H),0.65-0.63(m,2H)；ESI-MS m/z:计算值465.1,实测值488.14[M+Na]+。
实施例124
本发明化合物124按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物124中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(1-(二甲基氨基)环丙烷羰基)哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600MHZ，DMSO-d6):δ11.96(s,1H),8.26(d,J＝7.92 Hz,1H),8.10(d,J＝7.80 Hz,1H),8.01-7.99(m,1H),7.96-7.94(m,1H),7.46-7.41(m,2H),7.38(t,1H,J＝8.85 Hz),3.62-3.55(m,6H),3.28-3.25(m,2H),2.14(s,6H),0.84-0.83(m,2H),0.72-0.70(m,2H)；ESI-MS m/z:计算值479.2,实测值502.12[M+Na]+。
实施例125
本发明化合物125按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物125中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(1-氨基环丙烷羰基)哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600MHZ，DMSO-d6):δ11.97(s,1H),8.26(d,J＝7.62 Hz,1H),8.11(d,J＝8.10 Hz,1H),8.01-7.99(m,1H),7.96-7.94(m,1H),7.45-7.36(m,3H),3.64-3.56(m,6H),3.26-3.20(m,2H),0.85-0.81(m,2H),0.76(brs,1H),0.63-0.62(m,1H)；ESI-MS m/z:计算值451.45，实测值450.56[M-H]+。
实施例126
本发明化合物126按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物126中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(1-(二甲基氨基)环丁烷羰基)哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600MHz，DMSO-d6):δ11.97(s,1H),8.26(d,J＝7.8 Hz,1H),8.11-8.09(m,1H),8.01-7.98(m,1H),7.96-7.93(m,1H),7.45-7.40(m,2H),7.37-7.35(m,1H),3.62-3.55(m,4H),3.52-3.47(m,2H),3.27-3.19(m,2H),2.36-2.21(m,4H),2.15(s,3H),2.11(s,3H),1.62-1.57(m,1H),1.53-1.48(m,1H)；ESI-MS m/z:计算值493.2,实测值515.98[M+Na]+。
实施例127
本发明化合物127按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物127中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(1-(甲基氨基)环丁烷羰基)哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.36(d,J＝7.8 Hz,1H),8.20(d,J＝7.8 Hz,1H),8.02-8.00(m,1H),7.97-7.94(m,1H),7.44-7.41(m,1H),7.40-7.38(m,2H),3.82-3.80(m,2H),3.68-3.66(m,2H),3.60-3.58(m,2H),3.46-2.44(m,2H),3.45(s,3H),2.68-2.63(m,2H),2.05-2.02(m,3H),1.73-1.68(m,1H)；ESI-MS m/z:计算值493.2,实测值515.98[M+Na]+。ESI-MS m/z:计算值479.20,实测值480.25[M+H]+。
实施例128
本发明化合物128按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物128中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(1-氨基环丁烷羰基)哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600MHz，DMSO-d6):δ11.97(s,1H),8.26(d,J＝7.8 Hz,1H),8.11-8.09(m,1H),8.01-7.98(m,1H),7.96-7.93(m,1H),7.45-7.43(m,1H),7.41-7.36(m,2H),3.63-3.52(m,3H),3.51-3.41(m,4H),3.36-3.32(m,1H),2.73-2.54(m,1H),2.23-2.10(m,1H),1.83-1.70(m,2H),1.64-1.57(m,1H),1.54-1.43(m,1H)；ESI-MS m/z:计算值465.2,实测值487.77[M+Na]+。
实施例129
本发明化合物129按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物129中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(1,2-二甲基吡咯烷-2-羰基)哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600MHz，DMSO-d6):δ8.36(d,J＝7.2 Hz,1H),8.20(d,J＝7.2 Hz,1H),8.02-7.99(m,1H),7.96-7.94(m,1H),7.44-7.43(m,1H),7.40-7.38(m,1H),7.32-7.29(m,1H),3.82(brs,4H),3.73(brs,2H),3.47(brs,2H),3.42(brs,1H),3.02(brs,1H),2.70(s,3H),2.38-2.34(m,1H),2.23(brs,1H),2.10(brs,1H),2.02-1.97(m,1H),1.52(s,3H)；ESI-MS m/z:计算值493.2,实测值491.96[M-H]+。
实施例130
本发明化合物130按照方案4制备，合成方法参考实施例7，只是代替N-(环丙烷羰基)哌嗪，首先制备化合物130中相应于通式(I)中的R’取代的A环的4-(2-甲基吡咯烷-2-羰基)哌嗪。得到白色固体。1H NMR(600MHz，DMSO-d6):δ8.37(d,J＝7.2 Hz,1H),8.21(d,J＝7.2 Hz,1H),8.03-8.00(m,1H),7.97-7.95(m,1H),7.46-7.42(m,1H),7.41-7.38(m,1H),7.33-7.29(m,1H),3.88-3.82(m,2H),3.81-3.77(m,2H),3.75-3.69(m,2H),3.55-3.50(m,2H),2.35-2.22(m,2H),2.08-2.00(m,2H),1.65(s,3H),1.61-1.58(m,2H)；ESI-MS m/z:计算值479.2,实测值479.93[M+H]+。
生物学评价
测试例1：聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP-1)抑制剂筛选试验
下面的体外筛选试验是用来测定本发明化合物对于PARP-酶活性的抑制作用。
实验原理
PARP-1能催化NAD+转移ADP-核糖到邻近的核蛋白如组蛋白上。本实验用购自TREVIGEN的HT Universal Chemiluminescent PARP Assay Kit With Histone-coated StripWells试剂盒利用化学发光的方法检测结合到组蛋白上的生物素的聚腺苷二磷酸核糖来判断PARP的活性。采用的阳性参照化合物为AZD-2281购自SelleckChem。
实验方法
本试剂盒采用ELISA的方法，即在包被了组蛋白的96孔板中加入Xμl/well样品、Yμl/well PARP、PARP cocktail 25μl/well,总体积为50ul/well，同时,设空白对照(不含酶和样品)和阴性对照(不含样品)，室温孵育60min；用1×PBS(+0.1％TritonX-100)洗涤两次,加入Strep-HRP 50μl/well，室温孵育60min；再用1×PBS(+0.1％TritonX-100)洗涤两次,加入化学发光底物100μl/well,测值。根据化学发光强度RLU(相对发光单位)值计算抑制率，抑制率＝[1-(RLU样品-RLU空白)/(RLU阴性-RLU空白)]×100％。测定时每个样品梯度稀释为八个浓度，设置每个浓度单孔,根据样品抑制率，应用XLfit软件中的4 Parameter Logistic Model计算IC50，结果如下表1所示。
表1：
化合物编号 IC50(PARP-1)/μM
AZD-2281 0.012
61 0.008
85 0.009
88 0.015
99 0.017
100 0.03
107 0.013
124 0.006
126 0.007
测试例2、细胞增殖抑制实验
下面的实验用于在体外条件下测定本发明所述化合物对三阴性表型的乳腺癌细胞株MDA-MB-436的的增殖抑制活性。
实验原理
单独应用PARP-1抑制剂对肿瘤抑制的研究。乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2在DNA同源重组修复中发挥重要作用。BRCA缺失细胞具有同源重组修复缺陷，如果同时抑制PARP介导的DNA修复，可使细胞DNA损伤产生增多，导致染色质失常甚至细胞死亡。
本实验选择BRCA缺失的乳腺癌细胞株MDA-MB-436，单独应用PARP抑制剂，观察其对细胞的损伤作用。化合物的抑制活性可以用IC50值来表示。
实验方法：
分别以5000个细胞/孔和3000个细胞/孔接种生长状态良好的乳腺癌细胞株MDA-MB-436至相应的96孔培养板中，在37℃、5％CO2和饱和湿度培养箱孵育过夜。次日，加入一系列浓度梯度的样品后，继续培养6天，用SRB法检测样品对细胞生长抑制的情况，计算样品的生长抑制率，应用Xlfit软件中的4 Parameter Logistic Model计算IC50，结果如下表2所示。
表2：
化合物编号 IC50(MDA-MB-436)/μM
AZD-2281 4.38
49 4.21
61 1.98
85 3.35
88 3.28
99 2.63
100 4.12
107 3.17
124 3.70
130 3.85
测试例3、溶解度测试
为使口服给药后的化合物得以在肠道吸收，固体或悬浮液剂型在进入体内循环之前必须崩解、溶解并扩散至小肠上皮细胞表面，溶解度大的化合物能更多的扩散到小肠上皮细胞表面，使得其在单位时间、单位表面积可吸收更多量的药物，不溶性化合物吸收不完全，因此口服生物利用度低(参见Drug Metabolism and Disposition,1998,26,152-163；Journal of Medicinal Chemistry,2001,44,1313-1333)。
实验原理：
本方法将过量的待测样品加入pH值为7.4的磷酸盐缓冲溶液，超声30分钟使药物不再溶解，继续在25℃的恒温条件下连续振摇24小时，使溶液中已溶解的样品成分与未溶解部分在热力学与动力学方面均达到平衡，然后过滤得到滤液。根据“2010版药典第二部附录V D高效液相色谱法”中的外标法测定滤液中的待测样品的含量，从而达到测定待测样品在pH值为7.4的磷酸盐缓冲溶液中平衡溶解度的目的。
实验方法：
AZD-2281的溶解度测定
色谱条件：
Agilent 1200 LC，Phenomen C18柱(4.6mm*150mm，0.4μm)，流动相：甲醇：水(60:40)，流速：1mL/min,柱温：25℃，波长：230nm，进样量：10μL
供试品溶液制备：
取待测化合物样品约30mg于10mL容量瓶中，加pH＝7.4缓冲液(磷酸盐)约8mL，超声30min，恒温25℃摇床振摇24小时，25℃环境下，静置半小时，用0.45μm水性滤头过滤，滤液作为供试品。
标准品溶液制备：
取标准品化合物AZD-2281于容量瓶中，用流动相溶解；分别配制一下表2中示出的不同浓度的标准储备液，进样测得峰面积。保留时间8.5min左右。以峰面积对浓度回归，得回归方程y＝29.66 x+302.82(r＝0.9997)，线性范围52.45～83.92g/mL(参见图1)。
表3
浓度(μg/mL) 52.45 83.92 104.9 239.75 239.75
面积 1765.2 2821.4 3586.6 7261.7 14568
将供试品溶液按以上色谱条件进样3次，测得峰面积，计算相应的浓度。
其余化合物的溶解度测定实验操作参考化合物AZD-2281的测定。得到的溶解度结果如下表4所示。
表4：
以上通过制备例实施例和测试例详细说明了本发明的代表性化合物的制备方法和活性及溶解特性。本发明的化合物可以通过常规的方法合成，并且与目前同类效果最佳的化合物AZD-2281相比，具有更好的活性和溶解度。

Claims (15)

1.一种化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物由下式(II)或(III)表示：
其中：
R选自如下组中：氢、氯、氟、溴、碘、硝基、羟基、氨基、支链或直链C1-C6烷基、CF3、CN和O-C1-C4烷基；
X1、X2分别独立地选自-CH或-N，但两者不同时为-N；和
R'选自如下组中：-H，-C(O)R1，-C(O)NR1，-CO2R1，取代或未取代的C1-10烷基，取代或未取代的C2-10烯基，取代或未取代C6-10芳香基，且
其中R1选自如下组中：取代或未取代的C1-10烷基，取代或未取代的C2-10烯基，取代或未取代的C3-10环烷基，取代或未取代的C5-10环烯基，取代或未取代的含1-3个选自N、O和S的杂原子的3-10元饱和或不饱和单环杂环，取代或未取代的C6-10芳香基和含1-3个选自N、O和S的杂原子的C5-10杂芳香基，
其中所述取代是指被至少一个选自如下组中的基团所取代：卤素、羟基、氰基、氨基、羧基、硝基、C6-10芳香基、C1-10直链或支链烷基、(C1-10烷基)1-2氨基、苯氧基、苄氧基、C3-10环烷基、C1-10烷氧基和C1-10卤代烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R'选自如下组中：-H，-C(O)R1，-C(O)NR1，-CO2R1，取代或未取代的C1-10烷基，取代或未取代的C2-10烯基，取代或未取代C6-10芳香基，且
其中R1选自如下组中：取代或未取代的C1-10烷基，取代或未取代的C2-10烯基，取代或未取代的C3-7环烷基，取代或未取代的C5-7环烯基，取代或未取代的含1-3个选自N、O和S的杂原子的5-7元饱和或不饱和单环杂环，取代或未取代的C6-10芳香基，和取代或未取代的含1-3个选自N、O和S的杂原子的C5-10杂芳香基，
所述取代是指被至少一个选自如下组中的基团所取代：卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C6-10芳香基、C1-10直链或支链烷基、(C1-10烷基)1-2氨基、苯氧基、苄氧基、C3-7环烷基、C1-10烷氧基和C1-10卤代烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R'为-C(O)R1，其中R1选自如下组中：取代或未取代的C3-6烷基，取代或未取代的C3-6环烷基，取代或未取代的含1-2个选自N、O和S的杂原子的5-6元饱和或不饱和单环杂环，和取代或未取代的苯基，
所述取代是指被至少一个选自如下组中的基团所取代：卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、苯基、C1-3直链或支链烷基和(C1-3烷基)1-2氨基。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R选自如下组中：氢、氟、氯、溴、硝基和氨基；且X1、X2分别为-CH。
5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R'为选自如下组中的基团：任选地被选自氟、氯、硝基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲基和苯基中的一个或两个取代基所取代的乙基、丙基、丁基、戊基、苯基。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自以下化合物：
4-(2-氟-(4-(1-苄氧羰基-哌啶)羰基哌嗪-1-羰基)苯氧基)-2H-酞嗪-1-酮，
4-(4-氟-3-(4-(4-硝基苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)苯氧基)-2H-酞嗪-1-酮，
4-(4-氟-3-(4-(5-甲基异恶唑-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯氧基-2H-酞嗪-1-酮，
4-(2-氟-5-(4-氧代-3,4-2H-酞嗪-1-基氧基)苯甲酰基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺，
5-氯-4-(4-氟-3-(4-(4-氟苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)苯氧基)-2H-酞嗪-1-酮，
5-氯-4-(4-氟-3-(4-苯甲酰基哌嗪-1-羰基)苯氧基)-2H-酞嗪-1-酮，
4-(4-氟-3-(4-(2-甲基噻唑-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯氧基-2H-酞嗪-1-酮，
4-(4-氟-3-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羰基)苯氧基)-5-硝基-2H-酞嗪-1-酮，
4-(4-氟-3-(4-(4-氟苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)苯氧基)-5-硝基-2H-酞嗪-1-酮，
4-(4-氟-3-(4-苯甲酰基哌嗪-1-羰基)苯氧基)-5-硝基-2H-酞嗪-1-酮，
5-硝基-4-(2-氟-(4-(1-苄氧羰基-哌啶)羰基哌嗪-1-羰基)苯氧基)-2H-酞嗪-1-酮，
4-(4-氟-3-(4-(4-硝基苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)苯氧基)-5-硝基-2H-酞嗪-1-酮，
N-环己基-4-(2-氟-5-(4-氧代-3,4-2H-酞嗪-1-基氧基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺，
4-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-4-氟苯氧基)-2H-酞嗪-1-酮，
4-(4-氟-3-(4-(噻唑-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯氧基)-2H-酞嗪-1-酮，
4-(2-氟-(4-(2-苄氧羰基-哌啶)羰基哌嗪-1-羰基)苯氧基)-2H-酞嗪-1-酮，
4-(2-氟-(4-(3-苄氧羰基-哌啶)羰基哌嗪-1-羰基)苯氧基)-2H-酞嗪-1-酮，
4-(4-氟-3-(4-(4-氧代环己烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯氧基)-2H-酞嗪-1-酮，
4-(4-氟-3-(4-(4-氰基苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)苯氧基)-2H-酞嗪-1-酮，
(R)-4-(4-氟-3-(4-(2-苯基丙酰基)哌嗪-1-羰基)苯氧基)-2H-酞嗪-1-酮，
4-(3-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苯氧基)-2H-酞嗪-1-酮，
1-(4-(2-氟-5-(4-氧代-3-1,4-二氢二氮杂萘-1-基氧基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)丙烷-1,2-二酮酞嗪，
4-(4-氟-3-(4-(5-甲基异恶唑-3-羰基)哌嗪-1-羰基)苯氧基)-2H-酞嗪-1-酮，
4-(4-氟-3-(4-(2,2,2-三氟乙酰基)哌嗪-1-羰基)苯氧基)-2H-酞嗪-1-酮，
4-(4-氟-3-(4-(3,3,3-三氟丙酰基)哌嗪-1-羰基)苯氧基)-2H-酞嗪-1-酮，
4-(4-氟-3-(4-新戊酰基哌嗪-1-羰基)苯氧基)-2H-酞嗪-1-酮，
4-(4-氟-3-(4-(2-甲氧基乙酰基)哌嗪-1-羰基)苯氧基-2H-酞嗪-1-酮，
4-(4-氟-3-(4-(2-氰基苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)苯氧基)-2H-酞嗪-1-酮，
4-(2-氟-5-(4-氧代-3,4-2H-酞嗪-1-基氧基)苯甲酰基)-N-异丙基-1-甲酰胺，
4-(3-(4-(2-乙氧基乙酰基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苯氧基)-2H-酞嗪-1-酮，
4-(4-氟-3-(4-异烟酰基哌嗪-1-羰基)苯氧基)-2H-酞嗪-1-酮，
4-(3-(4-(2-乙基丁酰基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苯氧基)-2H-酞嗪-1-酮，
4-(4-氟-3-(4-(4，4–二氟哌啶-1-羰基)哌嗪-1-羰基)苯氧基)-2H-酞嗪-1-酮，
4-(4-氟-3-(4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苯氧基)-2H-酞嗪-1-酮，
4-(4-氟-3-(4-(3-羟丙基)哌嗪-1-羰基)苯氧基)-2H-酞嗪-1-酮，
4-(4-氟-3-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯氧基)-2H-酞嗪-1-酮，
4-(2-氟-5-(4-氧代-3,4-2H-酞嗪-1-基氧基)苯甲酰基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺，
4-(4-氟-3-(4-(3-三氟甲基-4-甲基-苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)苯氧基)-2H-酞嗪-1-酮，
4-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-羰基)-4-氟苯氧基)-2H-酞嗪-1-酮，
4-(4-氟-3-(4-(2-羟基丙酰基)哌嗪-1-羰基)苯氧基)-2H-酞嗪-1-酮，
4-(3-(4-(4-(二甲基氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苯氧基)-2H-酞嗪-1-酮，
4-(3-(4-(3-(二甲基氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苯氧基)-2H-酞嗪-1-酮，
4-(3-(4-叔丁基哌嗪-1-羰基)-4-氟苯氧基)-2H-酞嗪-1-酮，
4-(4-氟-3-(4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苯氧基)-2H-酞嗪-1-酮，
4-(4-氟-3-(4-异丙基-1-羰基)苯氧基)-2H-酞嗪-1-酮，
4-(3-(4-烯丙基哌嗪-1-羰基)-4-氟苯氧基)-2H-酞嗪-1-酮，
4-(3-(4-3-氰基苯甲酰基哌嗪-1-羰基)-4-氟苯氧基)-2H-酞嗪-1-酮，
4-(3-(4-(1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苯氧基)-2H-酞嗪-1-酮，
4-(4-氟-3-(4-(吗啉-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯氧基)-2H-酞嗪-1-酮，
4-(4-氟-3-(4-(吡咯烷-1-羰基)哌嗪-1-羰基)苯氧基)-2H-酞嗪-1-酮，
4-(4-氟-3-(4-(哌啶-1-羰基)哌嗪-1-羰基)苯氧基)-2H-酞嗪-1-酮，
4-(4-氟-3-(4-(3-硝基苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)苯氧基)-2H-酞嗪-1-酮，
4-(4-氟-3-(4-(2-硝基苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)苯氧基)-2H-酞嗪-1-酮，
(E)-4-(3-(4-丁-2-烯酰基哌嗪-1-羰基)-4-氟苯氧基-)2H-酞嗪-1-酮，
4-(4-氟-3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯氧基)-2H-酞嗪-1-酮，
4-(4-氟-3-(4-(恶唑-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯氧基)2H-酞嗪-1-酮，
4-(4-氟-3-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羰基)苯氧基)2H-酞嗪-1-酮，
4-(3-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-羰基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苯氧基)2H-酞嗪-1-酮，
(R)-4-(4-氟-3-(4-(四氢呋喃-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苯氧基)2H-酞嗪-1-酮，
4-(4-氟-3-(4-(四氢呋喃-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苯氧基)2H-酞嗪-1-酮，
N-(4,4-二氟环己基)-4-(2-氟-5-(4-氧代-3,4-二氢-酞嗪-1-基氧基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺，
N-环丙基-4-(2-氟-5-(4-氧代-3,4-二氢-酞嗪-1-基氧基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺，
4-(3-(4-(1H-咪唑-1-羰基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苯氧基)2H-酞嗪-1-酮，
4-(3-(4-(环己烷羰基)哌嗪-1-羰基-4-氟苯氧基)2H-酞嗪-1-酮，
4-(4-氟-3-(4-丙酰基哌嗪-1-羰基)苯氧基)2H-酞嗪-1-酮，
4-(3-(4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苯氧基)2H-酞嗪-1-酮，
5氯4-(2-氟-(4-(4-苄氧羰基-哌啶)羰基哌嗪-1-羰基)苯氧基-2H-酞嗪-1-酮，
4-(3-(4-苯甲酰基哌嗪-1-羰基)-4-氟苯氧基)2H-酞嗪-1-酮，
5-氯-4-(4-氟-3-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羰基)苯氧基)2H-酞嗪-1-酮，
5-氯-4-(4-氟-3-(4-(4-硝基苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)苯氧基)2H-酞嗪-1-酮，
4-(3-(4-(4,4-二氟环己烷羰基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苯氧基)2H-酞嗪-1-酮，
1-苄氧羰基-2-(4-(2-氟-5-(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基氧基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷，
4-(4-氟-3-(4-(吡咯烷-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苯氧基)2H-酞嗪-1-酮，
4-(4-氟-3-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羰基)苯氧基)2H-酞嗪-1-酮，
4-(4-氟-3-(4-(四氢呋喃-3-羰基)哌嗪-1-羰基)苯氧基)2H-酞嗪-1-酮，
N-(4-氯苯基)-4-(2-氟-5-(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基氧基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺，
N，N-二乙基-4-(2-氟-5-(4-氧代-3,4-二氢-酞嗪-1-基氧基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺，
4-(4-氟-3-(4-(四氢吡喃-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯氧基)2H-酞嗪-1-酮，
4-(4-氟-3-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)苯氧基)2H-酞嗪-1-酮，
4-(4-氟-3-(4-(4-氟苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)苯氧基)2H-酞嗪-1-酮，
4-(4-氟-3-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)苯氧基)-2H-酞嗪-1-酮，
4-(4-氟-3-(哌嗪-1-羰基)苯氧基)2H-酞嗪-1-酮，
4-(4-氟-3-(4-(2-吡啶基)甲酰基哌嗪-1-羰基)苯氧基)2H-酞嗪-1-酮，
(S)-4-(4-氟-3-(4-(四氢呋喃-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苯氧基)2H-酞嗪-1-酮，
4-(3-(4-(2-环丙基乙酰基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苯氧基)2H-酞嗪-1-酮，
4-(3-(4-(2-环戊基乙酰基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苯氧基)2H-酞嗪-1-酮，
4-(4-氟-3-(4-(1-(甲基氨基)环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯氧基)2H-酞嗪-1-酮，
4-(3-(4-(1-(二甲基氨基)环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苯氧基)2H-酞嗪-1-酮，
4-(3-(4-(1-氨基环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苯氧基)2H-酞嗪-1-酮，
4-(3-(4-(1-(二甲基氨基)环丁烷羰基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苯氧基)2H-酞嗪-1-酮，
4-(4-氟-3-(4-(1-(甲基氨基)环丁烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯氧基)2H-酞嗪-1-酮，
4-(3-(4-(1-氨基环丁烷羰基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苯氧基)2H-酞嗪-1-酮，
(R)-4-(3-(4-(1,2-二甲基吡咯烷-2-羰基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苯氧基)2H-酞嗪-1-酮，和
(R)-4-(4-氟-3-(4-(2-甲基吡咯烷-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苯氧基)-2H-酞嗪-1-酮。
7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自以下化合物：
4-(4-氟-3-(4-(哌啶-1-羰基)哌嗪-1-羰基)苯氧基)-2H-酞嗪-1-酮，
4-(4-氟-3-(4-(2-硝基苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)苯氧基)-2H-酞嗪-1-酮，
4-(3-(4-(4,4-二氟环己烷羰基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苯氧基)2H-酞嗪-1-酮，
4-(3-(4-(1-(二甲基氨基)环丁烷羰基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苯氧基)2H-酞嗪-1-酮，
(R)-4-(4-氟-3-(4-(2-甲基吡咯烷-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苯氧基)-2H-酞嗪-1-酮。
8.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自以下化合物：
4-(4-氟-3-(4-新戊酰基哌嗪-1-羰基)苯氧基)-2H-酞嗪-1-酮，
4-(4-氟-3-(4-异丙基-1-羰基)苯氧基)-2H-酞嗪-1-酮，
4-(4-氟-3-(4-丙酰基哌嗪-1-羰基)苯氧基)2H-酞嗪-1-酮，
4-(3-(4-(1-氨基环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苯氧基)2H-酞嗪-1-酮，
4-(4-氟-3-(4-(1-(甲基氨基)环丁烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯氧基)2H-酞嗪-1-酮。
9.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物为：
4-(3-(4-(环己烷羰基)哌嗪-1-羰基-4-氟苯氧基)2H-酞嗪-1-酮。
10.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物为：
4-(3-(4-(1-(二甲基氨基)环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苯氧基)2H-酞嗪-1-酮。
11.根据权利要求1-10中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗由PARP介导的病症的药物中的应用。
12.根据权利要求11所述的应用，其中所述由PARP介导的病症选自癌症、神经变性型疾病、心血管疾病、糖尿病和炎症。
13.根据权利要求12所述的应用，所述癌症为脑、生殖系统、淋巴系统、消化系统肿瘤、呼吸系统肿瘤和皮肤肿瘤中的任一种。
14.根据权利要求12所述的应用，所述癌症为组织细胞性淋巴癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、宫颈癌、脑癌、食道癌、骨癌、睾丸癌、黑色素癌、皮肤癌、上皮细胞癌、鼻咽癌、口腔癌、白血病中的任一种。
15.一种药用组合物，包括有效量的根据权利要求1-10中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
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