CN103102259B

CN103102259B - 一种布洛芬水合物晶体、及含该水合物晶体的药物组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN103102259B
Application number: CN201110436960.9A
Authority: CN
Inventors: 石均平; 朱正兵
Original assignee: HAINAN ZHENGRUI PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd
Current assignee: Hainan Herui Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2011-12-23
Filing date: 2011-12-23
Publication date: 2014-02-26
Anticipated expiration: 2031-12-23
Also published as: CN103102259A

Abstract

本发明涉及一种布洛芬水合物晶体及含该水合物晶体的药物组合物及其制备方法。该水合物晶体的分子式为C₁₃H₁₈O₂·H₂O，X-射线粉末衍射谱图特征峰在2θ为6.8°、11.4°、12.0°、12.8°、14.8°、15.9°、17.9°、19.4°、20.0°、21.6°、23.4°、24.2°、24.8°和30.6°处显示。本发明的布洛芬水合物晶体在一定程度上改善了布洛芬的溶解性。而含有该晶体的布洛芬注射液具有较好的稳定性，与几种注射液配伍后其不溶性微粒较少，能完全符合《中国药典》2010版的规定，而且配伍后在放置4h后其不溶性微粒依然能完全符合《中国药典》2010版的规定。

Description

一种布洛芬水合物晶体、及含该水合物晶体的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种布洛芬水合物晶体、及含有该水合物晶体的制剂及其制备方法。

背景技术

布洛芬：

化学名称为：α-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸

结构式为：

分子式：C₁₃H₁₈O₂

布洛芬为非甾体抗炎药(NSAIDs)，其消炎、镇痛、解热作用显著，不良反应小，在世界范围内得到广泛应用，目前已成为全球最畅销的非处方药之一。布洛芬抗炎解热作用的机制可能与抑制前列腺素的合成有关，其通过抑制环氧化酶(COX)进而抑制前列腺素合成，缓解因前列腺素聚集引起的炎症反应、发热和疼痛。布洛芬能明显抑制前列腺素E2(PGE₂)、肿瘤坏死因子(TNF)、白介素-1(IL-1)、巨噬细胞炎性蛋白(MIP)等炎症介质的释放，从而减轻炎症的充血肿胀。布洛芬的退热作用是通过调节下丘脑体温调节完成的。事实上，布洛芬及其它NSAIDs的疗效及不良反应大部分都可通过前列腺素合成受抑制这一点来解释，因为前列腺素除了是疼痛、炎症、血小板聚集的介质，同时也是胃的保护剂和肾脏血流灌注的调节物质。最新研究表明，COX存在两种亚型，即COX-1和COX-2。虽然两种亚型的基因不同，但是它们在氨基酸顺序上有60％的同源性，且其底物结合区的氨基酸构象和催化区域几乎是相同的，因此两种亚型都能催化花生四烯酸转化为前列腺素H₂(PGH₂)，并最终生成PGE₂等。

布洛芬是一种疗效适中的非甾体抗炎药(NSAIDs)，具有可预测的药代动力学，而且没有因代谢物而产生的潜在毒性。布洛芬水溶性不好，所以目前临床上大都是布洛芬口服制剂，如片剂、胶囊、分散片、口服混悬液等普通制剂，和其他非甾体抗炎药一样，存在溶解度小、吸收慢、生物利用度低、起效相对较慢，对儿童、老年人和不能吞咽固体制剂的患者带来不便；此外口服布洛芬对胃肠道存有一定的刺激性，长时间服用会给患者带来不适感。2009年6月11日，Cμmberland pharms公司研制开发的布洛芬注射液，商品名CALDOLOR，规格400mg/4ml和800mg/8ml，经美国FDA批准上市，该品为首个治疗疼痛和发热的布洛芬静脉注射新制剂。

国内也有很多相关的专利申请，如CN1585635A公开了一种含有精氨酸和布洛芬水溶液的药物组合物，此组合物中精氨酸与布洛芬的摩尔比不到1∶1，以及提供制备此组合物的方法。CN102100686A公开了一种药物组合物及其制备方法、用途。它是以布洛芬和精氨酸以1∶1的摩尔配比量为药用活性成分，与药学上可接受的辅料组合而成，该组合物可以制成口服制剂和注射制剂，用于发热、炎症、疼痛等相关症状的治疗。CN101810568A提供一种含有布洛芬的注射剂及其制备方法，该注射剂其稳定性好，安全性高，治疗效果好，本发明所述注射剂含有布洛芬和精氨酸，其中精氨酸∶布洛芬的摩尔比大于或等于1∶1。CN101940547A公开了布洛芬注射液的制备方法，其特征在于由布洛芬和碱性助溶剂制备成的更加稳定的注射液。碱性助溶剂为精氨酸、赖氨酸、组氨酸、无水乙二胺和二乙醇胺等中一种或几种。该工艺操作简单易行，易于工业化大生产。CN101991549A涉及一种解热、镇痛及抗炎的药物组合物注射剂，此组合物中精氨酸与布洛芬的摩尔比为1.01∶1-1.5∶1，更具体提供此组合物的制备方法。此注射剂包含高温灭菌的注射液及低温冷冻干燥的冻干粉针。“布洛芬注射液的制备及其稳定性考察”以精氨酸作为助溶剂，与布洛芬按1∶1摩尔比配制布洛芬注射液。

可见，上述注射液的制备均是采用加入助溶剂精氨酸以增加布洛芬的溶解度来实现的。本发明人在对布洛芬进行了大量的研究后发现，上述方法虽然一定程度上解决了布洛芬的溶解度问题，但经进一步的研究后发现，上述布洛芬注射液的不溶性微粒虽然在配伍初期能够符合《中国药典》2010版的规定，但随着放置时间的延长，不溶性微粒变化较大，在放置1h后均不符合《中国药典》2010版的规定。而静脉输液中的不溶性微粒可对人体造成危害，如较大的不溶性微粒可造成局部循环障碍，引起血管栓塞；微粒过多则可造成局部堵塞和供血不足，并进一步导致组织缺氧，产生水肿和静脉炎，还可引起肉芽肿、过敏反应、热源样反应等，均可对人体造成危害。

发明内容

为克服上述缺陷，本发明人从布洛芬原料药入手，对其进行了大量的研究，制得了一种布洛芬水合物新晶体，该晶体在一定程度上改善了布洛芬的溶解性。因此，本发明的首要目的就在于提供这种布洛芬水合物新晶体。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种布洛芬水合物晶体，其分子式为C₁₃H₁₈O₂·H₂O。

药物多晶型在制剂中的研究和应用广泛，通过改变药物的结晶形态和晶型，对于药物的稳定性，溶解度和溶解速度，生物利用度等都有影响。药物结晶过程通常和许多因素有关，如溶剂类型、温度和降温速度、结晶环境如离子强度、氢键的生成等。布洛芬晶体是针状结晶，近年来有多人对其进行了转晶的研究，得到各种形态的晶体。这些晶体有附聚成晶簇的晶体，表面形态光滑的晶体，球形化的晶体，盘状未附聚晶体，立方形晶体和均匀盘状体晶体等。本发明人在对布洛芬原料药进行了大量的研究后制得了一种布洛芬水合物新晶体。该晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图(见图1)特征峰在2θ为6.8°、11.4°、12.0°、12.8°、14.8°、15.9°、17.9°、19.4°、20.0°、21.6°、23.4°、24.2°、24.8°和30.6°处显示。

“布洛芬晶体转晶与表征”利用两种不同的有机溶剂乙醇和异丙醇以及三种添加剂葡萄糖、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基磺酸钠，通过非溶剂法转晶制得了不同形态的布洛芬晶体，使用X射线粉晶衍射对其进行了表征。“布洛芬结晶基础数据测定及溶析结晶新工艺研究”系统地研究了结晶操作条件对结晶过程的影响，公开了四种不同的布洛芬产品的粉末衍射图。经比较发现，本发明的X射线粉末衍射图与上述布洛芬产品的X射线粉末衍射图不同，是一种新的布洛芬水合物晶体。

经溶解度试验发现，本发明的布洛芬水合物晶体在一定程度上改善了布洛芬的溶解性。

本发明还同时提供所述布洛芬水合物晶体的制备方法，该方法包括如下步骤：

1)取布洛芬粗品，加入四氢呋喃和乙醇的混合溶剂，50～60℃水浴加热搅拌溶解，得到布洛芬四氢呋喃/乙醇溶液；

2)向步骤1)所得的布洛芬四氢呋喃/乙醇溶液中加入活性炭搅拌吸附，趁热过滤，收集滤液，静置；

3)待滤液静置至室温后在超声场下向其中滴加去离子水，至结晶析出；

4)关闭超声场，静置，过滤，用三氯甲烷、乙醇洗涤，干燥，得到所述的布洛芬水合物晶体。

其中：步骤1)中所述的四氢呋喃和乙醇的混合溶剂的用量为布洛芬粗品重量的4～8倍；这里的用量为体积，重量为质量，即体积为重量的倍数，单位为L/kg或者mL/g。

所述四氢呋喃和乙醇的混合溶剂中四氢呋喃和乙醇的体积比为3∶1～8∶1。

步骤3)中所述超声场的功率为0.4～0.6KW。

步骤4)中所述的静置为在20～25℃下静置4-8小时。

本发明还进一步提供一种含有本发明前述的布洛芬水合物晶体或者本发明所述的制备方法制得的布洛芬水合物晶体的药物组合物。

根据前述的药物组合物，其中，所述的药物组合物为由所述的布洛芬水合物晶体、精氨酸和注射用水制成的注射液，其中布洛芬水合物晶体和精氨酸的摩尔比为1∶1～1.1∶1，优选1.02∶1～1.07∶1，更优选1.05∶1。

本发明人对所制得的布洛芬注射液的不溶性微粒进行了测定，惊喜地发现，本发明的布洛芬注射液具有较好的稳定性，与几种注射液配伍后其不溶性微粒较少，能完全符合《中国药典》2010版的规定，而且配伍后在放置4h后其不溶性微粒依然能完全符合《中国药典》2010版的规定。

更进一步的，本发明还提供所述注射液的制备方法，该方法包括如下步骤：

1)取注射用水置于已清洁的配液灌中，加入精氨酸，搅拌使溶解，得到溶液；

2)再按所述比例称取布洛芬水合物晶体加入上述溶液中，搅拌使溶解，加注射用水至全量，搅拌使混合均匀；

3)加入针用活性炭，搅拌吸附，脱炭，过滤，中间产品检验合格后灌装、封口、灭菌、检漏、灯检和包装得所述的注射剂。

根据前述的制备方法，其中，步骤1)中所述的注射用水为40～60℃的注射用水。

步骤1)中注射用水为注射用水全量的80％。

溶液配制过程中，注射用水的温度对产品的质量可能具有一定的影响。本发明考察了不同温度的注射用水配制的样品，并结合生产实际，确定注射用水的温度为40～60℃。

根据前述的制备方法，其中，步骤3)为：加入0.1％(W/V)的针用活性炭，搅拌吸附20分钟后脱炭；先用0.45μm的微孔滤膜粗滤，再用0.2μm的微孔滤膜精滤；中间产品检验合格后灌装、封口；采用115℃湿热灭菌30min，检漏；灯检、包装得所述的注射剂。

本发明中，所述的中间产品检验合格为控制溶液pH值为8.0～8.5，含量为95％～105％。

本发明对活性炭吸附工艺和灭菌工艺条件进行了考察，确定采用本发明的上述工艺可取得较好的效果。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

(1)本发明所提供的布洛芬水合物新晶体在一定程度上改善了布洛芬的溶解性；

(2)本发明所提供的布洛芬注射液具有较好的稳定性，与几种注射液配伍后其不溶性微粒较少，能完全符合《中国药典》2010版的规定，而且配伍后在放置4h后其不溶性微粒依然能完全符合《中国药典》2010版的规定；

(3)本发明所提供的方法工艺稳定、重现性好，产品质量稳定，适合于工业化大生产。

附图说明

图1为本发明的布洛芬水合物晶体的X-射线粉末衍射图；

图2为本发明的布洛芬水合物晶体的热重分析图。

具体实施方式

以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。

【实施例1】布洛芬水合物晶体的制备

(1)取布洛芬粗品，加入四氢呋喃和乙醇的混合溶剂，50～60℃水浴加热搅拌溶解，得到布洛芬四氢呋喃/乙醇溶液；

(2)向步骤1)所得的布洛芬四氢呋喃/乙醇溶液中加入活性炭搅拌吸附，趁热过滤，收集滤液，静置；

(3)待滤液静置至室温后在超声场下向其中滴加去离子水，至结晶析出；

(4)关闭超声场，静置，过滤，用三氯甲烷、乙醇洗涤，干燥，得到所述的布洛芬水合物晶体。

该晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图(见图1)中特征峰在2θ为6.8°、11.4°、12.0°、12.8°、14.8°、15.9°、17.9°、19.4°、20.0°、21.6°、23.4°、24.2°、24.8°和30.6°处显示。

采用美国Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG热分析仪，热重分析实验表明(见图2)：该实施例制备的布洛芬水合物晶体中含8.031％的水份，这与含1个结晶水(理论值为8.026％)的结果在误差范围之内。

以下为实施例2-7，操作步骤同实施例1，具体工艺参数见下表1：

表1、实施例2-7

对实施例2-7所制得的布洛芬水合物晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相似，采用美国Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG热分析仪得到的热重分析图与实施例1相似。

【制剂实施例1】布洛芬注射液的制备

处方：

布洛芬水合物晶体

制备工艺：

1)取处方量80％的注射用水置于已清洁的配液灌中，加入所述用量的精氨酸，搅拌使溶解，得到溶液；

2)再按所述用量称取实施例1所制备的布洛芬水合物晶体加入上述溶液中，搅拌使溶解，加注射用水至全量，搅拌使混合均匀；

【制剂实施例2】布洛芬注射液的制备

处方：

布洛芬水合物晶体

制备工艺：

1)称取处方量80％的40℃的注射用水置于已清洁的配液灌中，加入所述用量的精氨酸，搅拌使溶解；

2)再取所述用量的实施例2所制得的布洛芬水合物晶体加入上述溶液中，搅拌使溶解，加注射用水至全量，搅拌使混合均匀；

3)加入0.1％(W/V)的针用活性炭，搅拌吸附20分钟后脱炭；先用0.45μm的微孔滤膜粗滤，再用0.2μm的微孔滤膜精滤；中间产品检验(控制溶液pH值为8.0～8.5，含量为95％～105％)合格后；灌装、封口；采用115℃湿热灭菌30min，检漏；灯检、包装得成品。

【制剂实施例3】布洛芬注射液的制备

处方：

布洛芬水合物晶体

制备工艺：同制剂实施例2，所不同的是步骤1)注射用水为60℃的注射用水，步骤2)中的布洛芬水合物晶体为实施例3所制得的布洛芬水合物晶体。

【制剂实施例4】布洛芬注射液的制备

处方：

布洛芬水合物晶体

制备工艺：同制剂实施例2，所不同的是步骤1)注射用水为50℃的注射用水，步骤2)中的布洛芬水合物晶体为实施例4所制得的布洛芬水合物晶体。

【制剂实施例5】布洛芬注射液的制备

处方：

布洛芬水合物晶体

制备工艺：同制剂实施例2，所不同的是步骤1)注射用水为48℃的注射用水，步骤2)中的布洛芬水合物晶体为实施例5所制得的布洛芬水合物晶体。

【制剂实施例6】布洛芬注射液的制备

处方：

布洛芬水合物晶体

制备工艺：同制剂实施例2，所不同的是步骤1)注射用水为55℃的注射用水，步骤2)中的布洛芬水合物晶体为实施例6所制得的布洛芬水合物晶体。

试验例1

溶解度测定

本发明参照“布洛芬3种晶型的制备及其溶解度测定”【侯秀清，戚雪勇等.布洛芬3种晶型的制备及其溶解度测定[J]江苏药学与临床研究，2003，11(6)：62-63】中溶解度的测定方法对本发明所制备的布洛芬水合物晶体及现有技术的布洛芬的溶解度进行了测定，结果见表2。

试验样品：本发明实施例1-7所制备的布洛芬水合物晶体；

对照样品：按照“布洛芬3种晶型的制备及其溶解度测定”制备的I-PG晶型。

表1、不同温度下布洛芬样品的溶解度

(×10^-4mol/L)

样品	22℃	25℃	28℃	31℃	34℃	37℃
							实施例1	26.13	26.87	27.32	27.93	27.93	27.93
实施例2	26.14	26.88	27.33	27.92	27.92	27.92
							实施例3	26.15	26.87	27.34	27.95	27.95	27.95
实施例4	26.17	26.86	27.35	27.93	27.93	27.93
							实施例5	26.18	26.87	27.36	27.92	27.92	27.92
实施例6	26.17	26.88	27.35	27.93	27.93	27.93
							实施例7	26.18	26.85	27.34	27.95	27.95	27.95
对照品	3.64	3.95	4.28	4.61	4.61	4.61

从上表可以看出，本发明所制得的布洛芬水合物晶体在一定程度上改善了布洛芬的溶解性。

试验例2

低温和冻融试验

1、低温试验

取上述制剂实施例1的样品，在2～8℃条件下放置2天，然后在40℃加速条件下考察2天，如此循环三次后取样检测本品性状、颜色、pH值、有关物质和含量。结果见表4。

2、冻融试验

取上述处方7的样品，在-10～-20℃条件下放置2天，然后在40℃加速条件下考察2天，如此循环三次后取样检测本品性状、颜色、pH值、有关物质和含量。结果见表2。

表2、低温和冻融试验考察结果

结果由表2可知，本品经低温和冻融试验，结果各项指标均无明显变化。表明本品较稳定。

试验例3

1、配液温度考察

为考察本品在溶液配制过程中，注射用水的温度对产品质量的影响，本发明分别采用不同温度的注射用水进行样品配制，按每种温度各配制溶液100ml计算，具体方法如下：

称取精氨酸8.8g分置于4个100ml的烧杯，分别加入温度为200C、400C、600C和800C的注射用水各80ml，搅拌使溶解，分别称取布洛芬原料10g置于上述溶液中，搅拌使溶解，再补加相同温度的注射用水至100ml，混匀，用0.2μm的微孔滤膜滤过，按4ml/支灌装于安瓿瓶中，采用1150C湿热灭菌30min。分别在灭菌前、灭菌后取样检测溶液的性状、pH值、颜色、有关物质和含量。结果见表3。

表3、配液温度考察结果

结果由表3可知，分别采用不同温度的注射用水配制的样品，质量检查各项指标无明显差异，均比较稳定；但研究过程中发现当配液温度增加时，可以加快布洛芬原料的溶解速度。因此，结合生产实际，本发明将本品的溶液配制温度控制在40℃～60℃较合适。

2、活性炭吸附工艺研究

注射液在生产过程中通常需采用活性炭吸附去除热原，同时活性炭还具有助滤脱色作用。其在注射剂中的一般用量为0.1％～0.5％，本试验对活性炭用量及吸附时间进行了考察，按每种用量的活性炭各配制溶液100ml计算，具体方法如下：

称取精氨酸61.7g，加入560ml(80％)注射用水(温度500C)，搅拌使溶解，称取布洛芬原料70g置于上述溶液中，搅拌使溶解，再补加注射用水至700ml，搅拌均匀。将上述700ml药液均分为7份，每份100ml，分别加入0％、0.05％(20min)、0.05％(30min)、0.1％(20min)、0.1％(30min)、0.2％(20min)和0.2％(30min)的针用活性炭，吸附时间分别为20min和30min，用0.45μm的微孔滤膜滤过脱炭，再用0.2μm的微孔滤膜滤过，按4ml/支灌封，采用1150C湿热灭菌30min。以溶液的性状、pH值、颜色、有关物质和含量为考察指标。结果见表4。

表4、活性炭吸附试验考察结果

由以上考察结果可知，用不同用量的活性炭吸附不同时间，药液的性状、pH值、溶液颜色和有关物质均无明显变化；但随活性炭用量和吸附时间的增加，药液的含量会略有下降。在吸附时间相同的情况下，随活性炭用量的增加样品含量略有下降，有关物质也略有降低；在活性炭用量相同的情况下，随吸附时间的增加药液的含量也略有下降，有关物质无明显差异。

结论：综合以上活性炭吸附试验研究结果，本发明选用0.1％(W/V)的活性炭常规用量吸附20分钟。通过对本品小试和中试样品的研究，采用0.1％(W/V)的活性炭用量吸附20分钟，可以保证最终产品的细菌内毒素是合格的。

3、灭菌工艺条件的选择

注射剂灭菌工艺是保证其质量和安全性的重要工艺过程，为保证灭菌有效性和制剂的无菌保证水平，小容量注射剂的灭菌应采取终端灭菌工艺，即过度杀灭法(F0≥12)和残存概率法(8≤F0＜12)，本发明在实验室条件下对灭菌条件进行选择，即在实验室最差条件下考察。试制3批小试样品(规格4ml：0.4g，批号20101201、20101202、20101203)分别用过度杀灭法(F0≥12)和残存概率法(8≤F0＜12)对小试样品进行灭菌，比较灭菌前后小试样品性状、pH值、颜色、有关物质、4-异丁基苯乙酮和含量等的变化。

样品试制方法同上，按每批100瓶试制，每个灭菌条件各50瓶。试验结果见表5。

表5、灭菌工艺条件的选择试验考察结果

由上表结果可见，本品采用115℃湿热灭菌30min(8≤F0＜12)和121℃湿热蒸汽灭菌15min(F0≥12)前后的比较，115℃湿热灭菌30min(8≤F0＜12)灭菌前后药液质量无明显变化；而121℃湿热蒸汽灭菌15min，pH值有所下降，4-异丁基苯乙酮的含量有所增加。

结论：根据灭菌工艺考察结果，结合在生产过程中同时控制微生物的负荷量，故选择115℃湿热灭菌30min(8≤F0＜12)的灭菌条件可以满足本品无菌保障水平。

比较例1

依据美国FDA批准上市产品布洛芬注射液(商品名CALDOLOR)说明书中的用法用量，Caldolor静脉输注之前须稀释。稀释至终浓度为4mg/ml或更少。释放的稀释液包括5％葡萄糖注射液、0.9％氯化钠注射液或乳酸钠林格注射液。该比较例考察了布洛芬注射液与3种注射液配伍后不溶性微粒的变化。

1、试验样品及试剂、实验条件

样品：①试验药：按照本发明制剂实施例2制得的布洛芬注射液；

②对照药：按照CN102100686A实施例1制得的布洛芬注射液。

配伍注射液：①5％葡萄糖注射液；

②0.9％氯化钠注射液；

③乳酸钠林格注射液。

供试品溶液：取上述两种布洛芬注射液样品各1支，分别加入上述三种配伍注射液100ml中，配制成每1ml含布洛芬4mg的供试品溶液。

实验条件：在室温条件(20℃)日光下进行。

考察项目：与配伍注射液配伍后第0、1、2、3、4小时的不溶性微粒。

2、方法及结果

按照《中国药典》2010版附录IX C对放置0～4h后的各供试品溶液进行不溶性微粒测定，结果见表6。

表6、布洛芬注射液与5％葡萄糖注射液配伍后不溶性微粒测定结果

表7、布洛芬注射液与0.9％氯化钠注射液配伍后不溶性微粒测定结果

表8、布洛芬注射液与乳酸钠林格注射液配伍后不溶性微粒测定结果

从上述结果可以看出，对照药与上述四种注射液配伍后不溶性微粒变化比较大，在放置1h后不溶性微粒不符合《中国药典》2010版规定，而本发明的试验药与上述四种注射液配伍后放置4h后不溶性微粒很少，均能完全符合《中国药典》2010版的规定。

对本发明其他制剂实施例所制备的布洛芬注射液也进行了相似的比较试验，其获得的结果相似。

Claims

1.一种布洛芬水合物晶体，其分子式为C₁₃H₁₈O₂·H₂O；所述布洛芬水合物晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图特征峰在2θ为6.8°、11.4°、12.0°、12.8°、14.8°、15.9°、17.9°、19.4°、20.0°、21.6°、23.4°、24.2°、24.8°和30.6°处显示。

2.权利要求1所述的布洛芬水合物晶体的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：

1）取布洛芬粗品，加入四氢呋喃和乙醇的混合溶剂，50～60℃水浴加热搅拌溶解，得到布洛芬四氢呋喃/乙醇溶液；其中，所述的四氢呋喃和乙醇的混合溶剂的用量为布洛芬粗品重量的4～8倍，所述四氢呋喃和乙醇的混合溶剂中四氢呋喃和乙醇的体积比为3:1～8:1；

2）向步骤1）所得的布洛芬四氢呋喃/乙醇溶液中加入活性炭搅拌吸附，趁热过滤，收集滤液，静置；

3）待滤液静置至室温后在超声场下向其中滴加去离子水，至结晶析出；

4）关闭超声场，静置，过滤，用三氯甲烷、乙醇洗涤，干燥，得到所述的布洛芬水合物晶体。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤3）中所述超声场的功率为0.4～0.6KW。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤4）中所述的静置为在20～25℃下静置4-8小时。

5.含有权利要求1所述的布洛芬水合物晶体的药物组合物。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为由所述的布洛芬水合物晶体、精氨酸和注射用水制成的注射液，其中布洛芬水合物晶体和精氨酸的摩尔比为1：1～1.1：1。

7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，布洛芬水合物晶体和精氨酸的摩尔比为1.02：1～1.07：1。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，布洛芬水合物晶体和精氨酸的摩尔比为1.05：1。

9.一种权利要求6或7或8所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

1）取注射用水置于已清洁的配液灌中，加入精氨酸，搅拌使溶解，得到溶液；

2）再按所述比例称取布洛芬水合物晶体加入上述溶液中，搅拌使溶解，加注射用水至全量，搅拌使混合均匀；

3）加入针用活性炭，搅拌吸附，脱炭，过滤，中间产品检验合格后灌装、封口、灭菌、检漏、灯检和包装得所述的注射液。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤1）中所述的注射用水为40～60℃的注射用水。

11.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤3）为：加入0.1%的针用活性炭，搅拌吸附20分钟后脱炭；先用0.45μm的微孔滤膜粗滤，再用0.2μm的微孔滤膜精滤；中间产品检验合格后灌装、封口；采用115℃湿热灭菌30min，检漏；灯检、包装得所述的注射液。