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CN103096793A - 具有血细胞比容补偿的分析物测量方法和系统 - Google Patents

具有血细胞比容补偿的分析物测量方法和系统 Download PDF

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CN103096793A CN2011800439865A CN201180043986A CN103096793A CN 103096793 A CN103096793 A CN 103096793A CN 2011800439865 A CN2011800439865 A CN 2011800439865A CN 201180043986 A CN201180043986 A CN 201180043986A CN 103096793 A CN103096793 A CN 103096793A
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Abstract

本文描述并示出了运行具有测试仪和测试条的分析物测量系统的系统和示例性方法。在一个实施例中，所述方法可通过如下步骤实现：在参考电极和第二工作电极之间施加第一测试电压，并在所述参考电极和第一工作电极之间施加第二测试电压；将含有分析物的血样施加到所述测试条之后，测量所述第二工作电极处的第一测试电流、第二测试电流、第三测试电流和第四测试电流；测量所述第一工作电极处的第五测试电流；由所述第一测试电流、所述第二测试电流、所述第三测试电流、所述第四测试电流和所述第五测试电流估计血细胞比容校正的分析物浓度；以及通告所述血细胞比容校正的分析物浓度。

Description

具有血细胞比容补偿的分析物测量方法和系统
本申请根据巴黎公约、35USC§§119，120，或365的规定要求名称为“ANALYTE MEASUREMENT METHOD AND SYSTEM WITHHEMATOCRIT COMPENSATION”，提交于2010年9月13日的美国临时专利申请61/382,234(代理人案卷号DDI5202USPSP)的优先权，该申请全文以引用方式并入本文中。
背景技术
电化学传感器已被用于检测或测量流体样本中是否存在某种物质。电化学传感器包括试剂混合物以及一个或多个电极，其中该试剂混合物包含至少一种电子转移剂(也称为“电子介体”)和分析物特异性生物催化蛋白质(如具体的酶)。此类传感器依靠电子介体和电极表面之间的电子转移，并通过测量电化学氧化还原反应发挥作用。在电化学生物传感器系统或装置中，通过与流体样本中被测分析物的浓度相关的电信号监测电子转移反应。
利用此类电化学传感器检测体液(例如，血液或血源产物、泪液、尿液和唾液)内的分析物已开始受到重视，并且在一些情况下，对维持某些个体的健康至关重要。在保健领域，人们(例如糖尿病患者)必须对其体液内的特定组分进行监测。许多系统能够测试体液(例如，血液、尿液或唾液)，以方便地监测特定体液组分(例如，胆固醇、蛋白质和葡萄糖)的含量。糖尿病是一种因胰岛素分泌不足而导致无法适当消化糖的胰腺疾病，该病患者每日都需要认真监测血糖浓度。通过对糖尿病患者的血糖浓度进行常规测试和控制，可以降低患者眼睛、神经和肾脏严重受损的风险。
当某些血液成分存在时，会对测量产生不良影响并导致检测信号不准确，从而对电化学生物传感器产生负面影响。例如，测量不准确将会使葡萄糖读数不准，听任患者无法察觉血糖浓度的潜在威胁。作为一个例子，血液的血细胞比容含量(即红细胞在血液中所占的数量百分比)会对所得分析物浓度的测定造成错误影响。
血液中红细胞容积的变化会造成一次性电化学测试条所测得的葡萄糖读数出现差异。通常，高血细胞比容下会出现负偏倚(即计算出的分析物浓度偏低)，低血细胞比容下会出现正偏倚(即计算出的分析物浓度偏高)。在高血细胞比容下，例如，红细胞可能会阻碍酶和电化学介体的反应，降低化学溶解率，因为用于使化学反应物成溶剂化物的血浆量较低并且介体的扩散速度慢。这些因素会造成比预期葡萄糖读数偏低，因为电化学过程中产生的电流较小。相反，在低血细胞比容下，可影响电化学反应的红细胞数量比预期要少，因而测得的电流也更大。此外，血样电阻也与血细胞比容相关，这会影响电压和/或电流测量。
目前已采取了多个策略来降低或避免血细胞比容基变化对血糖造成的影响。例如，测试条被设计成具有多个可将样本中的红细胞去除的筛目，或者含有多种化合物或制剂，用以提高红细胞的粘度并减弱低血细胞比容对浓度测定的影响。为了校正血细胞比容，其他测试条包括溶血剂和被构造成测定血红蛋白浓度的系统。
此外，生物传感器还被构造成通过以下方法测量血细胞比容：使用光照射血样之后再测量光学变化，或根据样本室填充时间的函数来测定血细胞比容。这些传感器具有某些缺点。
发明内容
申请人已认识到需要这样的系统和方法，其可用来测定准确的葡萄糖浓度，并避免本领域存在的不足。
鉴于上述内容并根据一个方面，提供了操作具有测试仪和测试条的分析物测量系统的方法。测试条可包括参考电极、第一工作电极和第二工作电极，其中所述第一电极涂覆有试剂层。测试仪可包括电子电路，用于在参考电极和第一工作电极之间施加测试电压，并在参考电极和第二工作电极之间施加第二测试电压。测试仪还可包括信号处理器，用于测量多个测试电流并用于根据测试电流来计算葡萄糖浓度。该方法可通过如下步骤实现：利用测试电路在测试条的参考电极和涂覆有试剂层的第二工作电极之间施加第一测试电压，所述试剂层具有设置在其上的介体；并在参考电极和涂覆有试剂层的第一工作电极之间施加第二测试电压，所述试剂层具有设置在其上的介体；在将血样施加到测试条以使血液中的葡萄糖从一种形式的葡萄糖酶转化为另一种形式的葡萄糖酶并通过经还原的介体电化学再氧化生成电流之后，测量第二工作电极处的第一测试电流、第二测试电流、第三测试电流和第四测试电流；测量第一工作电极处的第五测试电流；使用微处理器，基于第一测试电流、第二测试电流、第三测试电流、第四测试电流和第五测试电流确定葡萄糖浓度；以及通告葡萄糖浓度。
在又一方面，提供了一种操作具有测试仪和测试条的分析物测量系统的方法。测试条可包括参考电极、第一工作电极和第二工作电极，其中所述第一电极涂覆有试剂层。测试仪可包括电子电路，用于在参考电极和第一工作电极之间施加测试电压，并在参考电极和第二工作电极之间施加第二测试电压。测试仪还可包括信号处理器，用于测量多个测试电流并用于根据测试电流来计算葡萄糖浓度。该方法可通过如下步骤实现：在参考电极和涂覆有试剂层的第二工作电极之间施加第一测试电压，并在参考电极和涂覆有试剂层的第一工作电极之间施加第二测试电压；在将含有葡萄糖的血样施加到测试条以使血液中的葡萄糖从一种形式的葡萄糖酶转化为另一种形式的葡萄糖酶并通过经还原的介体电化学再氧化生成电流之后，测量第二工作电极处的第一测试电流、第二测试电流、第三测试电流和第四测试电流；测量第一工作电极处的第五测试电流；使用以下形式的公式，由第一测试电流、第二测试电流、第三测试电流、第四测试电流和第五测试电流确定葡萄糖浓度：
Figure BDA00002912234300031
其中：
G表示葡萄糖浓度；
I1表示第一测试电流；
I2表示第二测试电流；
I3表示第三测试电流；
I4表示第四测试电流；
I5表示第五测试电流；
a、b、c、d、e、f、g、h、k、p、q和s各自表示根据经验得到的常数；截距表示由
Figure BDA00002912234300041
对参考葡萄糖浓度的曲线图的线性回归确定的截距值；并且
斜率表示由
Figure BDA00002912234300042
对所述参考葡萄糖浓度的曲线图的线性回归确定的斜率值。
在另一个实施例中，提供了一种操作具有测试仪和测试条的分析物测量系统的方法。测试条可包括参考电极、第一工作电极和第二工作电极，其中所述第一电极涂覆有试剂层。测试仪可包括电子电路，用于在参考电极和第一工作电极之间施加测试电压，并在参考电极和第二工作电极之间施加第二测试电压。测试仪还可包括信号处理器，用于测量多个测试电流并用于根据测试电流来计算葡萄糖浓度。该方法可通过以下步骤实现：在参考电极和涂覆有试剂层的第二工作电极之间施加第一测试电压，并在参考电极和涂覆有试剂层的第一工作电极之间施加第二测试电压；在将含有葡萄糖的血样施加到测试条以使血液中的葡萄糖从一种形式的葡萄糖酶转化为另一种形式的葡萄糖酶并通过经还原的介体电化学再氧化生成电流之后，测量第二工作电极处的第一测试电流、第二测试电流、第三测试电流和第四测试电流；测量第一工作电极处的第五测试电流；以及通过确定第三校正电流与第一校正电流和第二校正电流的乘积的比率来确定血细胞比容校正的测试电流。
在另一个实施例中，提供了用于测量使用者的生理流体中的葡萄糖浓度的分析物测量系统。该系统包括测试条和分析物测试仪。测试条包括具有参考电极、第一工作电极和第二工作电极的基片，所述工作电极涂覆有具有设置在其上的介体的试剂层。这些电极连接相应的接触垫。分析物测试仪包括微处理器和测试电路，该测试电路与容纳测试条的接触垫的测试条口相连，使得测试仪被构造成在生理流体沉积到电极上之后施加测试电压以引起靠近电极的生理流体的电化学转化，并在通过测试仪施加测试电压之后由以第一离散间隔、第二离散间隔、第三离散间隔、第四离散间隔和第五离散间隔测得的第一测试电流、第二测试电流、第三测试电流、第四测试电流和第五测试电流确定生理流体的血细胞比容校正的葡萄糖浓度。
在另一个实施例中，提供了用于测量生理流体中的葡萄糖浓度的分析物测量系统。该系统包括测试条和分析物测试仪。测试条包括具有参考电极、第一工作电极和第二工作电极的基片，所述工作电极涂覆有具有设置在其上的介体的试剂层。这些电极连接相应的接触垫。分析物测试仪包括微处理器和测试电路，该测试电路与容纳测试条的接触垫的测试条口相连，使得测试仪被构造成在生理流体沉积到电极上之后施加测试电压，并由测得的第一测试电流、第二测试电流、第三测试电流、第四测试电流和第五测试电流确定血细胞比容校正的葡萄糖浓度，使得复数个样本的至少98％在ISO(国际标准组织)偏倚标准的约±15％内、复数个样本的至少95％在ISO偏倚标准的约±12％内，并且所述样本的至少88％在ISO偏倚标准的约±10％内。
对于本领域的技术人员来说，当结合首先简要描述的附图的情况下，结合下面的对于示例性实施例的更详细描述时，本发明的这些和其他实施例、特征和优点将会变得显而易见。
附图说明
并入本文中并且构成本说明书一部分的附图目前示出了本发明的优选实施例，并且与上面所给出的概述和下面所给出的详细描述一起用于解释本发明的特征(其中相似的标号表示相似元件)，其中：
图1A示出了用于测量分析物浓度的系统的俯视图的示例性实施例；
图1B示出了设置在图1A的分析物测量装置中的电子组件的示例性电路板；
图2示出了测试条的分解透视图的示例性实施例；
图3示出了图2所示测试条的俯视图的示例性实施例；
图4示出了与图2和图3的测试条形成电连接的图1A所示的测试仪的功能元件的示意图的示例性实施例；
图5示出了利用图1A所示系统估计血细胞比容校正的葡萄糖浓度的方法的流程图的示例性实施例；
图6A示出了显示通过测试仪施加到测试条的测试电压的图表的示例性实施例；
图6B示出了显示当图6A的测试电压施加到测试条时所产生的测试电流的图表的示例性实施例；
图7示出了采用末端电流算法获得的测试数据的偏倚图；
图8示出了利用本发明的实施例获得的测试数据的偏倚图。
具体实施方式
应参考附图来阅读下面的详细说明，其中不同附图中的类似元件编号相同。附图未必按比例绘制，其示出了所选择的实施例且并不旨在限制本发明的范围。该详细说明以举例的方式而非限制性方式来说明本发明的原理。此说明将明确地使得本领域技术人员能够制备和使用本发明，并且描述了本发明的多个实施例、修改形式、变型形式、替代形式和用途，包括目前据信是实施本发明的最佳方式的方式。
图1A示出用于测量分析物浓度的系统100，其中系统100可包括测试仪102和测试条200。测试仪102可包括显示器104、外壳106、多个用户界面按钮108和条口110。测试仪102还可包括位于外壳106内的电子电路，如结合图1B进一步所述。测试条200的近侧部分可插入测试条口110中。显示器104可通告分析物浓度，例如葡萄糖浓度，并可用来显示提示使用者如何执行测试的用户界面。如本文所用，术语“通告”和该术语的变型指示通告可通过文本、音频、视频或所有通信模式的组合向使用者、使用者的看护人、或医疗服务提供者提供。多个用户界面按钮108允许使用者通过浏览用户界面软件来操作测试仪102。显示器104可以任选地包括背光源。
如图1B所示，设置在壳体106内的组件包括具有微控制器162的电路板150，该微控制器连接到存储器154、时钟156、运算放大器158和显示器连接器160。运算放大器158和微控制器162可操作地连接到测试条口连接器152上，该连接器上具有用于与测试条200上的相应导电轨道进行机械接触的触点152a、152b和152b。为有利于与其他数据管理装置进行通信，提供了无线收发器模块164，该模块可用于存储在装置100的存储器154中的数据的双向通信。在电路板150的另一侧上，提供了电池形式的电源(未示出)。还可以提供数据端口。应该指出的是，测试仪装置100的尺寸和构造被优选地设定成适于手持，并且收发器164可以与短距离无线网络(例如蓝牙或Wi-Fi等)或长距离无线网络(例如GSM、CDMA、3G等)中的任一者或两者一起使用。
微控制器162可电连接到测试条口152、运算放大器电路158、第一无线模块164、显示器104、非易失性存储器154、时钟156、数据端口和用户界面按钮108。通过按钮、收发器或葡萄糖测量电路输入的数据可包括代表分析物浓度的值，或在分析物浓度背景下的结合了与个体的日常生活方式相关的信息的值。与日常生活方式相关的信息可包括个体摄入的食物、使用的药物、健康检查发生率和一般的健康条件以及运动水平，这些信息结合或“标记”了使用者在某一天或某一周的具体时间的分析物浓度值。
运算放大器电路158可为两个或更多个运算放大器，其被构造成提供稳压器功能和电流测量功能中的一部分。稳压器功能可指将测试电压施加于测试条的至少两个电极之间。电流功能是指测量由施加到测试条200的测试电压所得的测试电流。电流测量可用电流-电压转换器来执行。微控制器162可为混合信号微处理器(MSP)的形式，例如为德州仪器MSP430F2419。TI-MSP430F2419可被构造成也执行稳压器功能和电流测量功能中的一部分。另外，MSP430F2419还可以包括易失性和非易失性存储器。在另一个实施例中，电子元件中的许多能够以专用集成电路(ASIC)的形式与微控制器集成。
测试条口152可被构造成与测试条200形成电连接。显示器连接器160可被构造成附接到显示器104。显示器104可为液晶显示器的形式，用于记录测得的葡萄糖水平、用于便于录入生活方式相关信息以及用于操作图形数据、图解结果和运动视频。显示器104还可包括背光源。数据端口可接纳附接到连接引线上的合适的连接器，从而使测试仪装置100能够被连接到外部装置(例如个人计算机)。数据端口可为任何允许数据传输的端口，例如为串行端口、USB端口或并行端口。时钟156可被构造成用于测量时间并且为振荡晶体的形式。
图2和3分别为测试条200的示例性分解透视图和俯视装配图，其中测试条可包括设置在基片205上的七个层。设置在基片205上的七个层可以是导电层250、绝缘层216、试剂层218、粘合剂层260、亲水层270和顶层280。测试条200可以通过一系列步骤制造，其中利用例如丝网印刷工艺将导电层250、绝缘层216、试剂层218和粘合剂层260依次沉积在基片205上。亲水层270和顶层280可以从卷料设置并层合到基片205上，作为一体的层合物或作为单独的层。如图2所示，测试条200具有远侧部分203和近侧部分204。
测试条200可包括样本容纳室292，血样可通过该样本容纳室抽取。样本容纳室292可包括位于测试条200近端处的入口。如下所述，亲水层270内包括出口或排气孔。可以将血样施加到入口，以填充样本容纳室292，从而可以测量分析物浓度。位于试剂层218附近的粘合剂层260的开口部分的侧边限定了样本容纳室292的壁，如图2所示。样本容纳室292的底部或“底板”可包括基片205、导电层250和绝缘层216的一部分。样本容纳室292的顶部或“顶板”可包括远侧亲水性部分282。
对于测试条200，如图2所示，基片205可用作用于帮助支撑随后施加的层的基底。基片205可为聚酯薄片，例如聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)材料的形式。基片205可以为卷筒形式，标称350微米厚、370毫米宽、和大约60米长。
需使用导电层250来形成电极，该电极可用于对葡萄糖进行电化学测量。导电层250可由丝网印刷到基片205上的碳墨制成。在丝网印刷工艺中，碳墨被加载到丝网上，然后利用刮墨刀将碳墨透过丝网转印。可利用约140℃的热空气来干燥印刷的碳墨。碳墨可包含VAGH树脂、炭黑、石墨和用于所述树脂、炭黑和石墨的混合物的一种或多种溶剂。更具体地讲，碳墨可掺入在碳墨中比率合适的炭黑和VAGH树脂。
对于测试条200，导电层250可包括参考电极210、第一工作电极212、第二工作电极214、参考接触垫211、第一接触垫213、第二接触垫215、参考电极轨道207、第一工作电极轨道208和第二工作电极轨道209。在图2所示的实施例中，参考电极210位于第一工作电极212和第二电极214之间，从而最大程度地减小第一工作电极212和第二电极214之间的串扰。
导电层250可由碳墨形成。参考接触垫211、第一接触垫213和第二接触垫215可被构造成电连接到测试仪。参考电极轨道207提供从参考电极210至参考接触垫211的电连续通道。类似地，第一工作电极轨道208提供从第一工作电极12至第一接触垫213的电连续通道。类似地，第二工作电极轨道209提供从第二工作电极214至第二接触垫215的电连续通道。
绝缘层216可包括孔217，该孔暴露出参考电极210、第一工作电极212和第二工作电极214的一部分，这些部分都可以被液体样本润湿。第一工作电极212、第二工作电极214和参考电极210的面积可被定义为暴露于液体样本的面积。除了限定电极面积之外，绝缘层216还可阻止液体样本接触电极轨道207、208和209。据信，应精确限定工作电极的功能面积，因为测试电流的大小与电极的有效面积成正比。例如，绝缘层216可以为从Ercon，Inc.购得的Ercon E6110-116Jet Black Insulayer油墨。此时的测试条可用等离子体处理。等离子在大气温度和压力下由高压交流电生成。所得的等离子体由电离的高能粒子组成，其以气流形式拂向下游以对基片产生作用。等离子处理用来对丝网印刷的碳基电极的表面进行改性。据信，这种表面改性可以提高碳表面的电化学活性，并增加印刷层的表面能，以使印刷层和随后印刷的层之间可以更好地粘合。另外据信，等离子体处理可改善碳表面的电化学性质，使得与介体的反应更适合作为测量周期期间的电化学反应的一部分。
试剂层218设置在导电层250和绝缘层216的一部分上，如图2所示。在一个实施例中，两个重叠的试剂层可印刷在导电层250和绝缘层216的一部分之上。
试剂层218可包含化学物质例如酶和有选择地与所关注的分析物反应的介体，以及用于维持所需pH的缓冲剂。例如，如果要测定血样中的葡萄糖，则试剂层218可以包含酶和介体，以及功能操作所必需的其他组分。酶试剂层18可以包含例如葡萄糖氧化酶、柠檬酸三钠、柠檬酸、聚乙烯醇、羟乙基纤维素、铁氰化钾、消泡剂、热解法二氧化硅、PVPVA和水。
适用于试剂层的示例性酶包括葡萄糖氧化酶、具有吡咯喹啉醌(PQQ)辅因子的葡萄糖脱氢酶和具有黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)辅因子的葡萄糖脱氢酶。适用于试剂层的示例性介体包括铁氰化物，铁氰化物在这种情况下为氧化形式。试剂层可以被构造成从生理上将葡萄糖转化成酶副产物，并且在此过程中产生一定量的经还原的介体(如铁氰化物)，经还原的介体与葡萄糖浓度值成正比。美国专利No.6,241,862中公开了关于试剂层的进一步的详细内容和电化学基分析测试条的大概描述，该专利的内容全部以引用的方式并入本申请中。
在一个实施例中，试剂层218的面积足够大，可以覆盖参考电极210、第一工作电极212和第二工作电极214的整个面积。试剂层218的宽度和长度足够大以至少占据测试条200中可用的最大电极面积。试剂层218的宽度可为约2毫米，其大于矩形孔217的宽度的两倍。
粘合剂层260包括第一粘结垫262、第二粘结垫264和第三粘结垫266，并且可以在试剂层218沉积之后设置在测试条200上。可以将粘合剂层260的各部分排列为紧邻或接触试剂层218、或局部重叠其上。粘合剂层260可包括市售的水基丙烯酸共聚物压敏粘合剂。粘合剂层260设置在绝缘层216、导电层250和基片205的一部分上。粘合剂层260将亲水层270粘结到测试条200。
亲水层270可包括远侧亲水部分272和近侧亲水部分274，如图2所示。远侧亲水部分272和近侧亲水部分274之间具有间隙276。当血液充满样本容纳室292(图3中所示)时，间隙276用作空气的侧面排气孔。亲水层270可为具有一个亲水表面(例如防雾涂层)的聚酯材料，其可从3M商购获得。
加到测试条200上的最终层是顶层280，如图2和图3所示。顶层280可包括透明部分282和不透明部分284。顶层280设置在亲水层270上并与之粘合。顶层280可为在一侧具有粘合剂涂层的聚酯。在图3中应该指出的是，透明部分282可基本上覆盖远侧亲水部分272，让使用者可视觉上确认样本容纳室292可充分填充。不透明部分238帮助使用者观察样本容纳室292中的有色流体(例如血液)和不透明部分284之间的高度对比。
通过示例性测试条进行的葡萄糖测量可基于葡萄糖氧化酶(GO)对葡萄糖的选择性氧化来进行。葡萄糖测试条中可发生的反应由下面的公式1和2概括。
公式1    葡萄糖+GO(ox)→葡萄糖酸+GO(red)
公式2  GO(red)+2Fe(CN)63 -→GO(ox)+2Fe(CN)64 -
如公式I中所示，葡萄糖被葡萄糖氧化酶的氧化形式(GO(ox))氧化成葡萄糖酸。应该指出的是，GO(ox)还可被称为“氧化酶”。在公式I的反应过程中，氧化酶GO(ox)被转化为其还原状态，其被表示为GO(red)(即，“还原酶”)。接着，如公式2中所示，还原酶GO(ox)通过与Fe(CN)63(被称作氧化介体或铁氰化物)的反应而被再氧化或转化回GO(ox)。在GO(red)重新生成回其氧化状态GO(ox)的过程中，Fe(CN)6 3-被还原或转化成Fe(CN)6 4-(被称作经还原的介体或亚铁氰化物)。
当用施加于两个电极之间的测试电压进行上述反应时，可通过在电极表面处经还原的介体电化学再氧化生成测试电流。因此，由于在理想环境下，上述化学反应过程中生成的亚铁氰化物的量与定位在电极之间的样本中葡萄糖的量成正比，所以生成的测试电流将与样本的葡萄糖含量成比例。诸如铁氰化物的介体是能够接受来自酶(例如葡萄糖氧化酶)的电子并随后将所述电子供给电极的化合物。随着样本中的葡萄糖浓度增加，所形成的经还原的介体量也增加；因此，源自经还原的介体再氧化的测试电流与葡萄糖浓度之间存在直接关系。具体地讲，电子在整个电界面上的迁移致使测试电流流动(每摩尔被氧化的葡萄糖对应2摩尔的电子)。因此，由于葡萄糖的引入而产生的测试电流能够被称为葡萄糖电流。
图4示出与测试条200对接的测试仪102的简化示意图。测试仪102可包括参考连接器180、第一连接器182和第二连接器184，它们分别与参考接触垫211、第一接触垫213和第二接触垫215形成电连接。上述三个连接器是测试条口110的一部分。进行测试时，第一测试电压源186(来自图1B的电路)可以在第二工作电极214和参考电极210之间施加测试电压VWE2。作为测试电压VWE2的结果，测试仪102可接着(经由微处理器)在第二工作电极处测量测试电流IWE2。类似地，第二测试电压源188(来自图1B的电路)在第一工作电极212和参考电极210之间施加测试电压VWE1。作为测试电压VWE1的结果，测试仪102可接着测量测试电流IWE1。在一个实施例中，测试电压VWE2和第二测试电压VWE1可以大约相等。
参见图5，现就采用上述测试仪102和测试条200的实施例来测定血细胞比容校正的分析物浓度(例如葡萄糖)的方法300进行说明。
在示例性步骤310中，提供了测试仪102和测试条200。测试仪102可包括电子电路，该电子电路可用于将第一测试电压第二测试电压施加到测试条，并用于测量分别流经第二工作电极214和第一工作电极212的电流，该电流作为由公式1和2所示测试条电化学过程进行的由GO(red)转化回其氧化状态GO(ox)的一部分。测试仪102还可包括具有一组指令的信号处理器162，该组指令用于测定本文所公开的流体样本中分析物浓度的方法。
图6A为向测试条200施加的测试电压的示例性图表。在将生物流体样本施加到测试条200之前，测试仪102处于流体检测模式，其中在第二工作电极214和参考电极210之间施加约400mV的第一测试电压。优选地同时在第一工作电极212和参考电极210之间施加约400mV的第二测试电压。作为另外一种选择，还可同时施加第二测试电压，使得施加第一测试电压的时间间隔与施加第二测试电压的时间间隔重叠。在时间t0检测生理流体之前的流体检测时间间隔tFD期间，测试仪可处于流体检测模式。在流体检测模式中，测试仪102在示例性步骤320中确定何时将流体施加到测试条200，使得流体润湿第二工作电极214和参考电极210。一旦测试仪102由于例如在第二工作电极214处测量的测试电流充分增大而识别出已施加生理流体，则测试仪102就在时间t0处分配零秒标记，并启动测试时间间隔tT。在测试时间间隔tT结束时，移除测试电压。为简单起见，图6A仅示出施加到测试条200的第一测试电压。
图6B是将图6A的测试电压施加到测试条200上时所测得的瞬变电流(即随时间变化的电流响应测量值，单位为微安)的示例性图表。通过瞬变电流所获得的测试电流I1通常表示样本中的分析物浓度，如将在以下示例性步骤370中描述的。参见图5和图6A，在示例性步骤330中，在时间t0处，在第二工作电极214和参考电极210之间施加第一测试电压，并且在第一工作电极212和参考电极210之间施加第二测试电压。在示例性步骤340中，分别在时间t2、t3、t4和t5测量在第二工作电极214处的第一测试电流I1、第二测试电流I2、第三测试电流I3和第四测试电流I4。这些电流Ii(其中i＝1，2，3，4...n)被存储或记录在测试仪的存储器单元中供分析之用。在示例性步骤340中，还在时间t6测量第一工作电极212处的第五测试电流I5。施加到测试条200的第一测试电压和第二测试电压通常为约+100mY至约+600mY。在其中电极包含碳墨而介体为铁氰化物的一个实施例中，测试电压为约+400mY。其他介体和电极材料组合将需要不同的测试电压。测试电压的持续时间通常为约5秒。通常，时间ti相对于时间t0而测量。在实践中，每个测试电流Ii是以短时间间隔获得的一组测量值(例如，在始于ti+1、以0.01秒的间隔获得的五个测量值)的平均值，其中i在从1到至少6的范围内。
参见图5，在示例性步骤350中，可利用以下公式确定血细胞比容校正的葡萄糖浓度，该公式利用在从GO(red)转变回到其氧化状态GO(ox)的过程中测得的瞬变电流：
Figure BDA00002912234300131
公式3
其中：
G为血细胞比容校正的葡萄糖浓度；
I1为第一测试电流；
I2为第二测试电流；
I3为第三测试电流；
I4为第二测试电流；
I5为第三测试电流；
a、b、c、d、e、f、g、h、k、p、q和s为根据经验得到的常数；
截距为由
Figure BDA00002912234300141
对参考葡萄糖浓度的曲线图的线性回归确定的截距值。
在一个优选的实施例中，截距可大体上等于约-2.86；并且
斜率为由
对所述参考葡萄糖浓度的曲线图的线性回归确定的斜率值。
在一个优选的实施例中，斜率可大体上等于约-0.000545。
在一个优选的实施例中，第一测试电流I1可在时间t0后的约1.98秒至约2.26秒时测得，第二测试电流I2可在时间t0后的约2.90秒至约2.98秒时测得，第三测试电流I3可在时间t0后的约3.01秒至约3.09秒时测得，第四测试电流可在时间t0后的约0.95秒至约1.03秒时测得，并且第五测试电流可在时间t0后的约4.74秒至约4.82秒时测得。
在优选的实施例中，a为约0.0158至约0.0162，b为约3.55至约3.59，c为约24.2至约24.6，d为约71.1至约71.5，e为约6.89至约6.93，f为约0.27至约0.31，g为约81.8至约82.2，h为约102至约104，k为约-453至约-455，p为约-0.0686至约-0.0690，并且q为约30.2至约30.6。
在示例性步骤360中，血细胞比容校正的葡萄糖浓度可随后通告在测试仪102上。
实例1：血细胞比容校正的葡萄糖的确定
使用10776个全血样本来测试测试条批次，这些全血样本具有三种不同的葡萄糖浓度(即，50mg/dL、150mg/dL和450mg/dL)且血细胞比容水平在29％至56％的范围内。在0.99、2.22、2.94和3.05秒测量第二工作电极处的测试电流，并在4.78秒测量第一工作电极处的测试电流。如前所述采用方法300(即，在施加测试电压前不存在反应期)确定每个数据点的血细胞比容校正的葡萄糖浓度。
另外确定了与上述相同的一组全血样本(即，10776个全血样本)的未校正的葡萄糖浓度，这些全血样本具有三种不同的葡萄糖浓度(即，50mg/dL、150mg/dL和450mg/dL)且血细胞比容水平在29％至56％的范围内。使用相同批次的测试条。对于每个样本，测量并记录5秒时的测试电流(在下文中称为“末端电流”)。随后根据存储在测试仪中的校正曲线表确定未校正的葡萄糖浓度。校正曲线可由末端电流数据生成，具体方法为将末端电流作为如在参考仪器上测得的已知葡萄糖浓度的函数绘出。
随后计算采用实例1和2中所述的三种方法(即，终点电流法、方法300和方法400)确定的每个葡萄糖浓度的偏倚，所述偏倚为对葡萄糖测量过程中的相对误差的估计值。使用以下形式的公式确定每种葡萄糖浓度的偏倚：
公式4  当G参考小于75mg/dL葡萄糖且偏倚目标为约15mg/dL或约20％时，偏倚绝对＝G计算-G参考，并且
公式5  当G参考大于或等于75mg/dL葡萄糖且偏倚目标为约15mg/dL或约20％时，
Figure BDA00002912234300151
其中偏倚绝对为绝对偏倚，
偏倚％为百分比偏倚，
G计算为通过实例1和2中描述的三种方法中的一种确定的葡萄糖浓度，并且
G参考为参考葡萄糖浓度。
应指出，公式4和公式5所施用的G参考的极限根据偏倚目标而变化。例如，如果偏倚目标为12mg/dL或15％，则公式4用于G参考小于80mg/dL葡萄糖时，并且公式5用于G参考大于或等于80mg/dL时。
图7和图8示出偏倚相对于百分比血细胞比容的偏倚图。图7示出其中末端电流被用于确定葡萄糖浓度的数据的偏倚图。末端电流测量值应用于被认为具有血细胞比容干扰的测试条的实验批次中。据信，该干扰在葡萄糖浓度读数中引入作为额外误差源的偏倚。该偏倚在标称血细胞比容(42％)处显然大致为零。朝更低的血细胞比容，血细胞比容比标称值每低1％，所引入的偏倚为大致1mg/dL，而血细胞比容比标称值每高1％，所引入的偏倚为大致-1mg/dL。据信，该误差在该批次测试条的拐角(在30％&55％)处足够大，以至于影响测试条的精度。
图8示出了如方法300确定的数据的偏倚图。该优选实施例被认为使示例性测试条的血细胞比容响应足够平坦，如下面的表1中所示。在解决这个问题的尝试中开发了此前的算法，该算法也大大地消除了血细胞比容偏倚。
遗憾的是，此类现有方法具有大的精度问题，并且不能作为单校验码实施使用。另一方面，该优选方法在使用单校验码的示例性测试条中效果良好，并且对于任何HCT/YSi分裂不增加标准偏差。
还可将来自图7和图8的数据呈现为落入不同ISO(国际标准组织)偏倚标准内的百分比，如在下面的表1中所示出。
表1：偏倚结果汇总
表1中的数据表明，相比参考方法，当使用方法300来校正用于落入每个ISO偏倚标准内的血细胞比容效应的数据时，数据的百分比增加。
如上所述，微处理器可被编程为通常执行本文所述的各种处理步骤。微处理器可为特定装置的一部分，特定装置例如血糖仪、胰岛素笔、胰岛素泵、服务器、移动电话、个人计算机或手持移动装置。此外，可使用本文所述的各种方法，使用现成的软件开发工具(例如为Visual Studio 6.0、C或C++(及其变型)、Windows 2000 Server以及SQL Server 2000)来生成软件编码。然而，所述方法可取决于用于对该方法进行编码的新软件语言的要求和可用性被转换成其他软件语言。另外，所述的各种方法一旦被转换成合适的软件编码，就可在任何计算机可读存储介质中具体化，在由合适的微处理器或计算机执行时，该计算机可读存储介质能够可操作地执行这些方法中所述的步骤连同任何其他必要的步骤。
虽然已经就特定的变型和示例性附图描述了本发明，但是本领域普通技术人员将认识到本发明不限于所描述的变型或附图。此外，在上述的方法和步骤表示以一定的次序发生某些事件的情况下，本领域的普通技术人员将认识到某些步骤的次序可被修改，并且这样的修改形式属于本发明的变型。另外，所述步骤中的某些在可能的情况下可在并行过程中同时执行，以及按如上所述按顺序进行。因此，本专利旨在涵盖本发明的变型，只要这些变型处于在权利要求中出现的本发明公开的实质内或与本发明等同。

Claims (20)

1. 一种用于确定葡萄糖浓度的方法，所述葡萄糖浓度可使用具有测试条和测试仪的系统来测量，所述测试仪具有包括微处理器的测试电路，所述方法包括：
利用所述测试电路在所述测试条的参考电极和涂覆有试剂层的第二工作电极之间施加第一测试电压，所述试剂层具有设置在其上的介体；并在所述参考电极和涂覆有试剂层的第一工作电极之间施加第二测试电压，所述试剂层具有设置在其上的介体；
在将血样施加到所述测试条以使所述血液中的葡萄糖从一种形式的酶转化为另一种形式的酶并通过经还原的介体电化学再氧化生成电流之后，测量所述第二工作电极处的第一测试电流、第二测试电流、第三测试电流和第四测试电流；
测量所述第一工作电极处的第五测试电流；
使用所述微处理器，基于所述第一测试电流、所述第二测试电流、所述第三测试电流、所述第四测试电流和所述第五测试电流确定葡萄糖浓度；以及
通告所述葡萄糖浓度。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述参考电极、所述第一电极和所述第二电极设置在单个平面上。
3. 根据权利要求1所述的方法，其中所述第一测试电流在开始所述测量后的约2.18至约2.26秒测得。
4. 根据权利要求1所述的方法，其中所述第二电流在开始所述测量后的约2.90至约2.98秒测得。
5. 根据权利要求1所述的方法，其中所述第三电流在开始所述测量后的约3.01至约3.09秒测得。
6. 根据权利要求1所述的方法，其中所述第四电流在开始所述测量后的约0.95至约1.03秒测得。
7. 根据权利要求1所述的方法，其中所述第五电流在开始所述测量后的约4.74至约4.82秒测得。
8. 根据权利要求1所述的方法，其中所述葡萄糖浓度包含使用以下形式的公式获得的值：
Figure 2011800439865100001DEST_PATH_IMAGE002
其中：
G表示所述葡萄糖浓度；
I1表示所述第一测试电流；
I2表示所述第二测试电流；
I3表示所述第三测试电流；
I4表示所述第四测试电流；
I5表示所述第五测试电流；
a、b、c、d、e、f、g、h、k、p、q和s为根据经验得到的常数；
截距表示由
对参考葡萄糖浓度的曲线图的线性回归确定的截距值；并且
斜率表示由
Figure DEST_PATH_IMAGE006
对所述参考葡萄糖浓度的曲线图的线性回归确定的斜率值。
9. 根据权利要求8所述的方法，其中a表示约0.0158至约0.0162，b表示约3.55至约3.59，c表示约24.2至约24.6，d表示约71.1至约71.5，e表示约6.89至约6.93，f表示约0.27至约0.31，g表示约81.8至约82.2，h表示约102至约104，k表示约-453至约-455，p表示约-0.0686至约-0.0690，并且q表示约30.2至约30.6。
10. 一种用于确定葡萄糖浓度的方法，所述葡萄糖浓度可使用具有测试条和测试仪的系统来测量，所述方法包括：
在参考电极和涂覆有试剂层的第二工作电极之间施加第一测试电压，并在参考电极和涂覆有试剂层的第一工作电极之间施加第二测试电压；
含有葡萄糖施加到所述测试条以使血液中的葡萄糖从一种形式的葡萄糖酶转化为另一种形式的葡萄糖酶并通过施加到所述测试条的经还原的介体电化学再氧化生成电流，测量所述第二工作电极处的第一测试电流、第二测试电流、第三测试电流和第四测试电流；
测量所述第一工作电极处的第五测试电流；
使用以下形式的公式，由所述第一测试电流、所述第二测试电流、所述第三测试电流、所述第四测试电流和所述第五测试电流确定所述葡萄糖浓度：
其中：
G表示所述葡萄糖浓度；
I1表示所述第一测试电流；
I2表示所述第二测试电流；
I3表示所述第三测试电流；
I4表示所述第四测试电流；
I5表示所述第五测试电流；
a、b、c、d、e、f、g、h、k、p、q和s各自表示根据经验得到的常数；
截距表示由
Figure DEST_PATH_IMAGE010
对参考葡萄糖浓度的曲线图的线性回归确定的截距值；并且
斜率表示由
Figure DEST_PATH_IMAGE012
对所述参考葡萄糖浓度的曲线图的线性回归确定的斜率值。
11. 根据权利要求10所述的方法，其中a表示约0.0158至约0.0162，b表示约3.55至约3.59，c表示约24.2至约24.6，d表示约71.1至约71.5，e表示约6.89至约6.93，f表示约0.27至约0.31，g表示约81.8至约82.2，h表示约102至约104，k表示约-453至约-455，p表示约-0.0686至约-0.0690，并且q表示约30.2至约30.6。
12. 一种用于确定血细胞比容校正的测试电流的方法，所述测试电流可使用具有测试条和测试仪的系统来测量，所述方法包括：
在参考电极和涂覆有试剂层的第二工作电极之间施加第一测试电压，并在参考电极和涂覆有试剂层的第一工作电极之间施加第二测试电压；
含有葡萄糖施加到所述测试条以使血液中的葡萄糖从一种形式的葡萄糖酶转化为另一种形式的葡萄糖酶并通过包含施加到所述测试条的经还原的介体电化学再氧化生成电流，测量所述第二工作电极处的第一测试电流、第二测试电流、第三测试电流和第四测试电流；
测量所述第一工作电极处的第五测试电流；以及
通过确定第三校正电流与第一校正电流和第二校正电流的乘积的比率来确定所述血细胞比容校正的测试电流。
13. 根据权利要求12所述的方法，其中所述第三校正电流包含由以下形式的公式确定的值：
ic3 = a * I 5 + b
其中：
ic3表示所述第三校正电流；
I 5 表示所述第五测试电流；并且
a和b各自表示根据经验得到的常数。
14. 根据权利要求12所述的方法，其中所述第一校正电流包含由以下形式的公式确定的值：
Figure DEST_PATH_IMAGE014
其中：
ic1表示所述第三校正电流；
I 1 表示所述第一测试电流；
I 2 表示所述第一测试电流；并且
c、d、e、f和g表示根据经验得到的常数。
15. 根据权利要求12所述的方法，其中所述第二校正电流包含由以下形式的公式确定的值：
Figure DEST_PATH_IMAGE016
其中：
ic2表示所述第三校正电流；
I 3 表示所述第三测试电流；
I 4 表示所述第四测试电流；并且
h、k、p、q和s表示根据经验得到的常数。
16. 根据权利要求12所述的方法，其中所述第一测试电流包括在开始所述测量后的约2.18至约2.26秒测得的电流；所述第二电流包括在开始所述测量后的约2.90至约2.98秒测得的电流；所述第三电流包括在开始所述测量后的约3.01至约3.09秒测得的电流；所述第四电流包括在开始所述测量后的约0.95至约1.03秒测得的电流；并且所述第五电流包括在开始所述测量后的约4.74至约4.82秒测得的电流。
17. 一种用于测量使用者的生理流体内葡萄糖浓度的分析物测量系统，所述系统包括：
包括基片的测试条，所述基片具有参考电极、第一工作电极和第二工作电极，所述工作电极涂覆有具有设置在其上的介体的试剂层，所述电极连接相应的接触垫；和
具有微处理器和测试电路的分析物测试仪，所述测试电路与容纳所述测试条的接触垫的测试条口相连，使得所述测试仪被构造成在生理流体沉积到所述电极上之后施加测试电压以引起靠近所述电极的生理流体的电化学转化，并在通过所述测试仪施加所述测试电压之后由以第一离散间隔、第二离散间隔、第三离散间隔、第四离散间隔和第五离散间隔测得的第一测试电流、第二测试电流、第三测试电流、第四测试电流和第五测试电流确定所述生理流体的血细胞比容校正的葡萄糖浓度。
18. 一种用于测量使用者的生理流体内葡萄糖浓度的分析物测量系统，所述系统包括：
包括基片的测试条，所述基片具有参考电极、第一工作电极和第二工作电极，所述工作电极涂覆有具有介体的试剂层，所述电极连接相应的接触垫；和
具有微处理器和测试电路的分析物测试仪，所述测试电路与容纳所述测试条的接触垫的测试条口相连，使得所述测试仪被构造成在生理流体沉积到所述电极上之后施加测试电压，并由测得的第一测试电流、第二测试电流、第三测试电流、第四测试电流和第五测试电流确定血细胞比容校正的葡萄糖浓度，使得复数个样本的至少98%在ISO（国际标准组织）偏倚标准的约±15%内，所述复数个样本的至少95%在ISO偏倚标准的约±12%内，并且所述样本的至少88%在ISO偏倚标准的约±10%内。
19. 根据权利要求17和18中任一项所述的系统，其中所述第一测试电流包括在开始所述测量后的约2.18至约2.26秒测得的电流；所述第二电流包括在开始所述测量后的约2.90至约2.98秒测得的电流；所述第三电流包括在开始所述测量后的约3.01至约3.09秒测得的电流；所述第四电流包括在开始所述测量后的约0.95至约1.03秒测得的电流；并且所述第五电流包括在开始所述测量后的约4.74至约4.82秒测得的电流。
20. 根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述斜率包括约-0.000545的值，并且所述截距包括约-2.86的值。
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