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CN103059042B - 噻吩类衍生物及其在药学中的用途 - Google Patents

噻吩类衍生物及其在药学中的用途 Download PDF

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CN103059042B CN201110315704.4A CN201110315704A CN103059042B CN 103059042 B CN103059042 B CN 103059042B CN 201110315704 A CN201110315704 A CN 201110315704A CN 103059042 B CN103059042 B CN 103059042B
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石健
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Abstract

在本发明涉及的化合物为一种丙肝病毒的抑制剂。此外,本发明阐述了包含该化合物的药物组合物,及这类抑制剂在治疗丙肝病毒感染中的用途。

Description

噻吩类衍生物及其在药学中的用途
技术领域
本发明涉及噻吩类衍生物,噻吩类衍生物的药物组合物,及将该噻吩类衍生物用于治疗、预防丙肝病毒(HCV)感染和抑制HCV复制。
背景技术
丙肝病毒(HCV)感染是全球诱发肝脏疾病的主要原因,据世界卫生组织(WHO)估计,目前全球有1.7亿到2亿的慢性丙肝感染者,约占全球人口的3%,且每年新增丙肝患者300万~400万人。据美国疾病预防控制中心(CDC)统计,仅美国的慢性丙肝患者就接近300万人,全美每年新增丙肝患者30万人。在中国,调查数据显示,丙肝抗体阳性率为3.2%,约有4000万患者。急性丙肝虽然临床表现较轻,但易发展成慢性,约50-80%的患者会发展为慢性肝炎甚至肝硬化和肝癌,据报道,感染丙肝后20年,肝硬化发生为10-15%。2008年中国报告的丙肝发病人数约12万,是2003年的6倍。目前丙肝死亡率在全球所有疾病中排在第十位,在中国,丙肝死亡率排在第五位。
目前,丙肝的标准治疗方法是聚乙二醇化干扰素(PEG-IFN)与利巴韦林合用。市场上销售的PEG-IFN包括先灵葆雅公司的PEG-Intron、罗氏公司的Pegasys;利巴韦林包括先灵葆雅公司的Rebetol、罗氏公司的Copegus,及其各种各样的仿制药。但从持续病毒应答率(SVR)来看,目前的这种标准治疗方法效果不是很理想,对于1a/1b型患者的临床治愈率约为50%。且目前这种疗法的用药时间比较长,比如HCV I型的丙肝患者,需要连续用药48周,同时还经常发生严重的不良反应,如伴有精神方面的问题、出现流行性感冒样症状和产生血液学毒性,从而造成现有疗法的成功治愈率还不到10%,因此,开发一种全新机制的、更加高效低毒的HCV抑制剂显得尤为重要。
HCV基因组是一种黄病毒科的单链RNA(+),约9600个碱基对编码了共3009-3030个氨基酸的多肽。该多肽被蛋白酶切割为10个具有 不同功能的蛋白,其中包括核心蛋白——Core,外壳糖蛋白——E1,E2,非结构性蛋白——NS2,NS3(具有丝氨酸蛋白酶活性,解旋酶活性),NS4A,NS4B,NS5A,NS5B(具有RdRP活性),以及1个功能未知的蛋白——p7(最近发现它可能是一种离子通道)在蛋白成熟过程中,Core,E1,E2和p7间的切割依靠细胞内的信号肽酶完成,NS2和NS3则依靠自身的半胱氨酸蛋白酶活性实现自催化断裂,其余蛋白间的切割由成熟后的NS3完成。(Michael P.Manns et al.,Nature Reviews Drug Discovery,6,991-1001(2007))。
病毒基因复制酶NS5B是病毒的RNA依赖RNA聚合酶,具有以RNA为模板的RNA复制活性,负责HCV基因组的复制。NS5B基因是HCV特有,在各种基因型的HCV病毒中都高度保守,而且其在哺乳动物细胞基因组中缺乏对应基因。未感染的细胞通常并不表达RNA依赖的RNA(Raffaele De Francesco,Antiviral Research,58:1-16(2003)),因此,NS5B成为治疗丙型肝炎的理想靶点。
上世纪70年代,研究者发现部分患者因为输血感染了一种新的病原体。被感染者出现非A,非B型肝炎症状,于是将引起这类感染的病原体命名为C型(丙型)肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)。1989年,HCV的基因组才第一次被分离和确认。如今,全球范围内已发现6种HCV基因型(1-6型)及70余个亚型。不同基因型病毒在全球的分布也存在较大差异,其中1,2,3型病毒呈全球分布,欧美地区以1a型为主,而包括中国在内的远东地区,1b,2a,2b型更为常见,其中1b型为主要优势株。1a和1b占所有被感染人数的78.1%。(Peter Simmonds et al.,Hepathology,42:962-973(2005))。基于此,有必要开发出能够抑制1a和1b亚型的HCV抑制剂。在以前的文献中,已经报道了噻吩羧酸类化合物可以作为作用于NS5B聚合酶的HCV抑制剂(WO2002/100851,WO2005/O63734,WO2007/O71434)。
本领域需要更多成药性质更好的可作为NS5B聚合酶抑制剂的化合物。
发明内容
本发明涉及的化合物,药物组合物和用途,可用于(a)预防、治疗HCV感 染;(b)抑制HCV复制。
一方面,本发明提供了一种具有通式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐,
其中,R1选自C5-C7环烷基,C5-C6芳基。所述基团可被1个或多个选自下组的取代基取代:卤素,羟基,三氟甲基,三氟甲氧基,C1-C4烷基和C1-C4烷氧基;
R2选自C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C3-C7环烷基,C4-C7杂环;所述基团可被1个或多个选自下组的取代基取代:卤素,羟基,肟基,三氟甲基,三氟甲氧基,-NRaRb,-SO2Rc,-SO2NRdRe,-CONRfRg,-NRhCORi,-NR5SO2R6,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基或C3-C7环烷基;
A为羟基,金属醇盐,C1-C 6烷氧基, 或-NR5SO2R6
其中,U为-O-或-NH-,V为-O-或一个单键,W为-O-或一个单键,R5
R6独立地选自氢或C1-C6烷基或C6-C14芳基;
R3选自氢,C1-C6烷基,C 5-C6芳基;
R4选自氢,C1-C6烷基,C3-C7环烷基;
X选自C5-C6芳基;
Y选自C8-C10杂芳基;所述基团可被1个或多个选自下组的取代基取代:卤素,羟基,三氟甲基,三氟甲氧基,-NRaRb,-SO2Rc,-SO2NRdRe,-CONRfRg,-NRhCORi,-NR5SO2R6,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基或C3-C7环烷基;
L为一个连接基团,它将Y和X连接起来并一起组成一个5-8元的环,它选自-CH2-,-CH2-O-,-CH2-NR7-,-CH2-CH2-,-CH2-CH2-O-,-CH2-CH2-CH2-O-,-CH2-CH2-CH2-NR7-;
R7选自氢,C1-C6烷基;
上述中,Ra,Rb,Rc,Rd,Re,Rf,Rg,Rh,Ri独立地选自氢或C1-C6烷基或C6-C14芳基;Rm独立地选自氢或C1-C6烷基。
优选的,所述R1选自未取代的环己基,或一个或多个选自下组的取代基取代的环己基:卤素,羟基,三氟甲基,甲基;
更优选的,上述R1选自反式-4-甲基环己基;R1选自1个或多个卤素取代的苯基;
优选的,所述R2选自C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C3-C7环烷基,C4-C7杂环。所述基团可被1个或多个选自下组的取代基取代:卤素,羟基,肟基,三氟甲基,三氟甲氧基,-NRaRb,-SO2Rc,-SO2NRdRe,-CONRfRg,-NRhCORi,-NR5SO2R6,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基或C3-C7环烷基;
更优选的,上述R2选自乙基,正丙基,异丙基,环丙烷基甲基,环戊基甲基,环丙级、环丁基、环己基,羟基环己基,肟基环己基,甲氧基环己基,4-哌啶基,N-甲基-4-哌啶基,N-甲磺酰-4-哌啶基,N-甲酰胺基-4-哌啶基,六氢吡喃基,硫代环己基,亚砜环己基,砜环己基,(四氢-2H-吡喃-4位,N-2-(N`,N`-二甲基氨基)乙酰基哌啶-4-位,4、4-二氟环己基,4-氟环己基,4、4-二氟环己基。
优选的,所述A选自羟基;
A选自C1-C6烷氧基或 其中,U为-O-或-NH-,V为-O-或一个单键,W为-O-或一个单键;
更优选的,上述A选自-OCH3,-OCH2CH3, 
优选的,所述X选自C5-C6芳基;X选噻吩或苯基;
优选的,所述Y选自C8-C10杂芳基;所述基团可被1个或多个选自下组的取代基取代:卤素,羟基,三氟甲基,三氟甲氧基,-NRaRb,-SO2Rc,-SO2NRdRe,-CONRfRg,-NRhCORi,-NR5SO2R6,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基或C3-C7环烷基;上述Ra,Rb,Rc,Rd,Re,Rf,Rg,Rh,Ri,R5,R6独立地选自氢或C1-C6烷基或C6-C14芳基。
更优选的,上述Y选自苯并咪唑,吲哚,咪唑[1,2-a]吡啶;所述基团可被1个或多个选自下组的取代基取代:卤素,羟基,三氟甲基, 三氟甲氧基,-NRaRb,-SO2Rc,-SO2NRdRe,-CONRfRg,-NRhCORi,-NR5SO2R6,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基或C3-C7环烷基;上述Ra,Rb,Rc,Rd,Re,Rf,Rg,Rh,Ri,R5,R6独立地选自氢或C1-C6烷基或C6-C14芳基。
优选的,所述L选自一个连接基团,它将Y和X连接起来并一起组成一个5-8元的环,它选自-CH2-,-CH2-O-,-CH2-NR7-,-CH2-CH2-NR7-,-CH2-CH2-,-CH2-CH2-O-,-CH2-CH2-CH2-O-,-CH2-CH2-CH2-NR7-;
优选的,上述的连接在噻吩5位的Y-L-X组成的并环结构选自:
上述所述并环结构可被1个或多个选自下组的取代基取代:卤素,羟基,三氟甲基,三氟甲氧基,-NRaRb,-SO2Rc,-SO2NRdRe,-CONRfRg,-NRhCORi,-NR5SO2R6,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基或C3-C7环烷基。
优选的,所述化合物选自:
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(5-氧-6a-10-11-三氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(10-硝基-5-氧-6a-10-11-三氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(10-氨基-5-氧-6a-10-11-三氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(9-硝基-5-氧-6a-10-11-三氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(9-氨基-5-氧-6a-10-11-三氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(10-氯-5-氧-6a-10-11-三氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(10-羟基-5-氧-6a-10-11-三氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(10-二甲氨基-5-氧-6a-10-11-三氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(6,7-二氢-5-氧-7a-12-二氮杂二苯并[a,e]薁-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(6H-吲哚并[1,2-e][1,5]苯并唑辛,14-氮杂,7,8-二氢-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(6,7-二氢-5-氧-7a-11-12-三氮杂二苯并[a,e]薁-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((2,4-二氯苯基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(反式-4-羟基环己基)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸盐酸盐;
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸盐酸盐;
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲砜基-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸盐酸盐;
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己 基)羰基)(1-氨甲酰-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸盐酸盐;
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(反式-4-氨基环己基)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(4-羟基亚胺环己基)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(5-6-二氢-5-6a-11-三氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(4,5-二氢-4,11-二氮杂噻并[2’,3’:3,4]吡啶并[1,2-a]吲哚-2-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(四氢吡喃-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)乙基氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)丙基氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(环丙基甲基)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(四氢硫吡喃-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-氧化四氢硫吡喃-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)((1,1-二氧化四氢硫吡喃)-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(反式-4-甲氧基环己基)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(顺式-4-羟基环己基)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(反式-4-羟基环己基)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰 基)(反式-4-羟基环己基)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(反式-4-甲氧基环己基)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(11氢-茚并[1’,2’:4,5]咪唑[1,2-a]吡啶-2-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(反式-4-羟基环己基)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(11氢-茚并[1’,2’:4,5]咪唑[1,2-a]吡啶-2-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩甲酸特戊酰氧甲酯;
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩甲酸异丙氧酰氧甲酯;
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩甲酸(1-乙氧酰氧乙酯);
(R)5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩甲酰(缬氨酸甲酯);
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(反式-4-甲氧基环己基)氨基)-2-噻吩甲酸特戊酰氧甲酯;
5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(反式-4-甲氧基环己基)氨基)-2-噻吩甲酸特戊酰氧甲酯;
5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(反式-4-羟基基环己基)氨基)-2-噻吩甲酸特戊酰氧甲酯;
5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩甲酸特戊酰氧甲酯;
5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩甲酸异丙氧酰氧甲酯;
5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩甲酸(1-乙氧酰氧乙酯);
5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(顺式-4-羟基环己基)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(四氢-2H-吡喃-4位)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)环丁基)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(2-呋喃基甲基)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)环丁基)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸盐酸盐;
5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸钠;
5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(2-呋喃基甲基)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)环戊基甲基氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)环戊基甲基氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(反式-4-羟基环己基)氨基)-2-噻吩羧酸钾;
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(N-2-(N`,N`-二甲基氨基)乙酰基哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(N-2-(N`,N`-二甲基氨基)乙酰基哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸盐酸盐;
5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(N-2-(N`,N`-二甲基氨基)乙酰基哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(N-2-(N`,N`-二甲基氨基)乙酰基哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸盐酸盐;
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(4、4-二氟环己基)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(4、4-二氟环己基)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩甲酸环己酰氧甲酯;
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(顺式-4-氟环己基)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(2-四氢呋喃基甲基)氨基)-2-噻吩羧酸;或
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(2-四氢呋喃基甲基)氨基)-2-噻吩羧酸。
另一方面,本发明提供了一种药用组合物,所述组合物含有药学上可接受的载体和药学上有效量的所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面,本发明提供了一种所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的用途,可用于制备抑制丙肝病毒复制的药物。
另一方面,本发明提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备防治丙肝病毒感染的药物方面的应用。
具体实施方式
在一方面,本文所述化合物是是噻吩类衍生物。更具体的,本文所述的是通式I表示的化合物或其药学上可接受的盐,溶剂化物或前药。在一方面,本文所述的化合物作为HCV抑制剂具有广泛的治疗作用。
化合物
在本发明的一方面,提供了一种式I化合物或其药学上可接受的盐,溶剂化物或前药:
其中,R1选自C5-C7环烷基,C5-C6芳基。所述基团可被1个或多个选自下组的取代基取代:卤素,羟基,三氟甲基,三氟甲氧基,C1-C4烷基和C1-C4烷氧基;
R2选自C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C3-C7环烷基,C4-C7杂环;所述基团可被1个或多个选自下组的取代基取代:卤素,羟基,肟基,三氟甲基,三氟甲氧基,-NRaRb,-SO2Rc,-SO2NRdRe,-CONRfRg,-NRhCORi,-NR5SO2R6,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基或C3-C7环烷基;
A为羟基,金属醇盐,C1-C6烷氧基, 或-NR5SO2R6
其中,U为-O-或-NH-,V为-O-或一个单键,W为-O-或一个单键,R5,R6独立地选自氢或C1-C6烷基或C6-C14芳基;
R3选自氢,C1-C6烷基,C5-C6芳基;
R4选自氢,C1-C6烷基,C3-C7环烷基;
X选自C5-C6芳基;
Y选自C8-C10杂芳基;所述基团可被1个或多个选自下组的取代基取代:卤素,羟基,三氟甲基,三氟甲氧基,-NRaRb,-SO2Rc,-SO2NRdRe,-CONRfRg,-NRhCORi,-NR5SO2R6,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基或C3-C7环烷基;
L为一个连接基团,它将Y和X连接起来并一起组成一个5-8元的环,它选自-CH2-,-CH2-O-,-CH2-NR7-,-CH2-CH2-,-CH2-CH2-O-,-CH2-CH2-CH2-O-,-CH2-CH2-CH2-NR7-;
R7选自氢,C1-C6烷基;
上述中,Ra,Rb,Rc,Rd,Re,Rf,Rg,Rh,Ri独立地选自氢或C1-C6烷基或C6-C14芳基;Rm独立地选自氢或C1-C6烷基。
在本发明的一方面,所述R1选自未取代的环己基,或一个或多个选自下组的取代基取代的环己基:卤素,羟基,三氟甲基,甲基;
在另一优选例中,上述R1选自反式-4-甲基环己基;R1选自1个或多个卤素取代的苯基;
在本发明的一方面,所述R2选自C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C3-C7环烷基,C4-C7杂环。所述基团可被1个或多个选自下组的取代基取代:卤素,羟基,肟基,三氟甲基,三氟甲氧基,-NRaRb,-SO2Rc,-SO2NRdRe,-CONRfRg,-NRhCORi,-NR5SO2R6,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基或C3-C7环烷基;
在另一优选例中,上述R2选自乙基,正丙基,异丙基,环丙烷基甲基,环戊基甲基,环丙级、环丁基、环己基,羟基环己基,肟基环己基,甲氧基环己基,4-哌啶基,N-甲基-4-哌啶基,N-甲磺酰-4-哌啶基,N-甲酰胺基-4-哌啶基,六氢吡喃基,硫代环己基,亚砜环己基,砜环己基,(四氢-2H-吡喃-4位,N-2-(N`,N`-二甲基氨基)乙酰基哌啶-4-位,4、4-二氟环己基,4-氟环己基,4、4-二氟环己基。
在本发明的一方面,所述A选自羟基;
A选自C1-C6烷氧基或 其中,U为-O-或-NH-,V为-O-或一个单键,W为-O-或一个单键;
在另一优选例中,上述A选自-OCH3,-OCH2CH3, 
在本发明的一方面,所述X选自C5-C6芳基;在另一优选例中,X选噻吩或苯基;
在本发明的一方面,所述Y选自C8-C10杂芳基;所述基团可被1个或多个选自下组的取代基取代:卤素,羟基,三氟甲基,三氟甲氧基,-NRaRb,-SO2Rc,-SO2NRdRe,-CONRfRg,-NRhCORi,-NR5SO2R6,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基或C3-C7环烷基;上述Ra,Rb,Rc,Rd,Re,Rf,Rg,Rh,Ri,R5,R6独立地选自氢或C1-C6烷基或C6-C14芳基。
在另一优选例中,上述Y选自苯并咪唑,吲哚,咪唑[1,2-a]吡啶;所述基团可被1个或多个选自下组的取代基取代:卤素,羟基,三氟甲 基,三氟甲氧基,-NRaRb,-SO2Rc,-SO2NRdRe,-CONRfRg,-NRhCORi,-NR5SO2R6,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基或C3-C7环烷基;上述Ra,Rb,Rc,Rd,Re,Rf,Rg,Rh,Ri,R5,R6独立地选自氢或C1-C6烷基或C6-C14芳基。
在本发明的一方面,所述L选自一个连接基团,它将Y和X连接起来并一起组成一个5-8元的环,它选自-CH2-,-CH2-O-,-CH2-NR7-,-CH2-CH2-NR7-,-CH2-CH2-,-CH2-CH2-O-,-CH2-CH2-CH2-O-,-CH2-CH2-CH2-NR7-;
在另一优选例中,上述的连接在噻吩5位的Y-L-X组成的并环结构选自:  上述所述并环结构可被1个或多个选自下组的取代基取代:卤素,羟基,三氟甲基,三氟甲氧基,-NRaRb,-SO2Rc,-SO2NRdRe,-CONRfRg,-NRhCORi,-NR5SO2R6,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基或C3-C7环烷基。
以上说明的对于不同变量的基团的任何组合在此都给予预期。
式(I)化合物包括但不限于下述:
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2-噻吩羧酸(化合物1);
5-(5-氧-6a-10-11-三氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2-噻吩羧酸(化合物2);
5-(10-硝基-5-氧-6a-10-11-三氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2-噻吩羧酸(化合物3);
5-(10-氨基-5-氧-6a-10-11-三氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2-噻吩羧酸(化合物4);
5-(9-硝基-5-氧-6a-10-11-三氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2-噻吩羧酸(化合物5);
5-(9-氨基-5-氧-6a-10-11-三氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2-噻吩羧酸(化合物6);
5-(10-氯-5-氧-6a-10-11-三氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2-噻吩羧酸(化合物7);
5-(10-羟基-5-氧-6a-10-11-三氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2-噻吩羧酸(化合物8);
5-(10-二甲氨基-5-氧-6a-10-11-三氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2-噻吩羧酸(化合物9);
5-(6,7-二氢-5-氧-7a-12-二氮杂二苯并[a,e]薁-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2-噻吩羧酸(化合物10);
5-(6H-吲哚并[1,2-e][1,5]苯并唑辛,14-氮杂,7,8-二氢-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2-噻吩羧酸(化合物11);
5-(6,7-二氢-5-氧-7a-11-12-三氮杂二苯并[a,e]薁-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2-噻吩羧酸(化合物12);
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((2,4-二氯苯基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2-噻吩羧酸(化合物13);
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(反式-4-羟基环己基)氨基)-2-噻吩羧酸(化合物14);
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸盐酸盐(化合物15);
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸盐酸盐(化合物16);
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲砜基-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸盐酸盐(化合物17);
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-氨甲酰-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸盐酸盐(化合物18);
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(反式-4-氨基环己基)氨基)-2-噻吩羧酸(化合物19);
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(4-羟基亚胺环己基)氨基)-2-噻吩羧酸(化合物20);
5-(5-6-二氢-5-6a-11-三氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2-噻吩羧酸(化合物21);
5-(4,5-二氢-4,11-二氮杂噻并[2’,3’:3,4]吡啶并[1,2-a]吲哚-2-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2-噻吩羧酸(化合物22);
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(四氢吡喃-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸(化合物23);
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)乙基氨基)-2-噻吩羧酸(化合物24);
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)丙基氨基)-2-噻吩羧酸(化合物25);
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(环丙基甲基)氨基)-2-噻吩羧酸(化合物26);
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(四氢硫吡喃-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸(化合物27);
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-氧化四氢硫吡喃-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸(化合物28);
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)((1,1-二氧化四氢硫吡喃)-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸(化合物29);
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己 基)羰基)(反式-4-甲氧基环己基)氨基)-2-噻吩羧酸(化合物30);
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(顺式-4-羟基环己基)氨基)-2-噻吩羧酸(化合物31);
5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(反式-4-羟基环己基)氨基)-2-噻吩羧酸(化合物32);
5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(反式-4-羟基环己基)氨基)-2-噻吩羧酸(化合物33);
5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸(化合物34);
5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(反式-4-甲氧基环己基)氨基)-2-噻吩羧酸(化合物35);
5-(11氢-茚并[1’,2’:4,5]咪唑[1,2-a]吡啶-2-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(反式-4-羟基环己基)氨基)-2-噻吩羧酸(化合物36);
5-(11氢-茚并[1’,2’:4,5]咪唑[1,2-a]吡啶-2-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2-噻吩羧酸(化合物37);
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩甲酸特戊酰氧甲酯(化合物38);
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩甲酸异丙氧酰氧甲酯(化合物39);
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩甲酸(1-乙氧酰氧乙酯)(化合物40);
(R)5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩甲酰(缬氨酸甲酯)(化合物41);
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(反式-4-甲氧基环己基)氨基)-2-噻吩甲酸特戊酰氧甲酯(化合物42);
5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(反式-4-甲氧基环己基)氨基)-2-噻吩甲酸特戊酰氧甲酯(化合物43);
5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(反式-4-羟基基环己基)氨基)-2-噻吩甲酸特戊酰氧甲酯(化合物44);
5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩甲酸特戊酰氧甲酯(化合物45);
5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩甲酸异丙氧酰氧甲酯(化合物46);
5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩甲酸(1-乙氧酰氧乙酯)(化合物47);
5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(顺式-4-羟基环己基)氨基)-2-噻吩羧酸(化合物48);
5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(四氢-2H-吡喃-4位)氨基)-2-噻吩羧酸(化合物49);
5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)环丁基)氨基)-2-噻吩羧酸(化合物50);
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(2-呋喃基甲基)氨基)-2-噻吩羧酸(化合物51);
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)环丁基)氨基)-2-噻吩羧酸(化合物52);
5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸盐酸盐(化合物53);
5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸钠(化合物54);
5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(2-呋喃基甲基)氨基)-2-噻吩羧酸(化合物55);
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己 基)羰基)环戊基甲基氨基)-2-噻吩羧酸(化合物56);
5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)环戊基甲基氨基)-2-噻吩羧酸(化合物57);
5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(反式-4-羟基环己基)氨基)-2-噻吩羧酸钾(化合物58);
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(N-2-(N`,N`-二甲基氨基)乙酰基哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸(化合物59);
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(N-2-(N`,N`-二甲基氨基)乙酰基哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸盐酸盐(化合物60);
5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(N-2-(N`,N`-二甲基氨基)乙酰基哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸(化合物61);
5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(N-2-(N`,N`-二甲基氨基)乙酰基哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸盐酸盐(化合物62);
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(4、4-二氟环己基)氨基)-2-噻吩羧酸(化合物63);
5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(4、4-二氟环己基)氨基)-2-噻吩羧酸(化合物64);
5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩甲酸环己酰氧甲酯(化合物65);
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(顺式-4-氟环己基)氨基)-2-噻吩羧酸(化合物66);
5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(2-四氢呋喃基甲基)氨基)-2-噻吩羧酸(化合物67);或
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(2-四氢呋喃基甲基)氨基)-2-噻吩羧酸(化合物68)。
化合物的合成
以上说明的式(I)化合物可使用标准的合成技术或公知的技术与文中结合的方法来合成。此外,在此提到的溶剂,温度和其他反应条件可以改变。
用于式(I)化合物的合成的起始物料可以由合成或从商业来源上获得,如,但不限于Aldrich Chemical Co.(Milwaukee,Wis.)或Sigma Chemical Co.(St.Louis,Mo.)。本文所述的化合物和其他具有不同取代基的有关化合物可使用公知的技术和原料来合成,包括发现于March,ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4thEd.,(Wiley 1992);Carey和Sundberg,ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4thEd.,Vols.A和B(Plenum 2000,2001),Green和Wuts,PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3rdEd.,(Wiley 1999)中的方法。化合物制备的一般方法可通过使用适当的试剂和在此提供的分子式中引入不同基团的条件来改变。
流程I:右边片断碘代物4的合成
首先,3-氨基噻吩2-甲酸甲酯1与各种酰氯在有机碱中,如三乙胺等缩合得到2。随后化合物2在强碱作用下与卤代物发生取代反应得到3。接着化合物3在低温下发生碘代反应得到右边的片断:5-位取代的碘代物4。
中间体3也可通过流程II的方法来制备。
流程II:中间体3的等效合成
3-氨基噻吩2-甲酸甲酯1与各种醛或者酮发生还原胺化反应生成5,随后化合物5与各种酰氯在高温下缩合即可得到3。
流程III:硼酸酯中间体10的合成
左边的片断可以通过邻苯(芳基,如吡啶,噻吩等)二胺6与2-羟基-4-溴苯甲酸7(优选的式I化合物用到的原料)缩合后脱水关环得到化合物8。化合物8随后与烷基二溴代物在碱性条件下(如碳酸钾), 关环得到四环化合物9。然后再用联硼酸频那醇酯处理后可得到硼酸酯中间体10。
流程IV:目标分子11的合成
将右边片断的碘代物4与左边的硼酸酯片断在封管里发生Suzuki偶联与皂化后可得到所需的目标分子11,该目标分子为优选的式(I)的化合物的一种。
目标化合物11也可以通过以下制备方法得到。
流程V:目标化合物11的等效合成
将流程I中的中间体3直接用硼酸三甲酯和碱,如LDA处理可得到硼酸酯化合物12,随后12与流程III中的卤代物中间体9先发生Suzuki偶联后皂化可得到所需的目标分子11,该目标分子为优选的式(I)的化合物的一种。
当目标化合物11为前药时,可以通过以下制备方法得到。
流程VI:前药15的合成
将得到的酸11与卤代物13(X为卤原子)在碳酸铯等碱进行取代 反应可得到酯类前药;或者酸11与各种氨基酸酯14以及各种缩合试剂一起反应可得到肽类前药。该前药为优选的式(I)的化合物的一种(其中,T为-CH-或者-N-)。
目标化合物11也可以通过以下制备方法得到。
流程VII:目标化合物11的等效合成
将苯肼(苯可用其他芳基替代,如吡啶,噻吩等)17与2-羟基-4-溴苯乙酮16(优选的式I化合物用到的原料)先生成亚胺18,然后在多聚磷酸作用下重排关环得到化合物19。化合物19随后与烷基二溴代物在碱性条件下(如碳酸钾),关环得到四环化合物20。然后按流程V的方法与硼酸12发生Suzuki偶联与皂化后可得到所需的目标分子11,该目标分子为优选的式(I)的化合物的一种。
流程VIII:目标化合物11的等效合成
将5-溴茚酮溴代后得到中间体21,然后与2-氨基吡啶在极性溶剂中回流关环得到溴代物22。然后按流程V的方法与硼酸12发生Suzuki偶联与皂化后可得到所需的目标分子11,该目标分子为优选的式(I)的化合物的一种。
式(I)化合物的合成在实施例中概述。
化合物的进一步形式
应清楚的是,某些式(I)化合物可呈现互变异构现象。式(I)化合物可以以未溶剂化的形式存在,也可以以溶剂化的形式存在。甚至,本发明某些式(I)化合物可以存在多晶现象。
式(I)化合物的适合的药学上可接受的盐可以是式(I)化合物的酸加成盐,可以包括(但不限于)与如下无机酸形成的盐:如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、以及与有机酸形成的盐,而有机酸则指乙酸、草酸、丁二酸、酒石酸、甲磺酸和马来酸;可以是具有足够酸性的式(I)化合物的盐,如碱金属盐或碱土金属盐(钙盐、镁盐或铵盐等)。式(I)化合物的另一种适合的药学上可接受的盐可以是在给予式(I)化合物后在人或动物体内形成的盐。该化合物也可以以酯、氨基甲酸酯或其他常规的“前体药物”的形式(当以这种形式给药时,在体内可转化成活性部分)。
术语
本发明中的各基团一般具有如下意义:
术语“烷基”指直链或支链饱和的、含有1-8个碳原子(较佳地1-6个碳原子)的脂族烃类基团;C1-n烷基则表示1-n个碳原子的饱和的脂烃基,包括直链和支链基团(例如“C1-20烷基”,是指该基团为烷基,且烷基的碳链碳原子数量在1~20之间,即含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等,直至包括20个碳原子的烷基。而该1-20的限制并不包 括烷基上的取代的碳原子数,如取代烷氨基中的“烷基”,当没有特别限制其碳原子数时,仅指其中指明的烷基部分的碳原子数为1-20,而并不包括烷基上的取代基的碳原子数以及氨基上的其他取代基的碳原子数。而采用“C1-8烷基”的表述则表示该烷基中含有1~8个碳原子的烷基。)“烯基”包括含有至少一个碳碳双键和2-8个碳原子(较佳地2-6个碳原子)的直链和支链烃基;“炔基”包括含有至少一个碳碳三键和2-8个碳原子(较佳地2-6个碳原子)的直链和支链烃基。卤代烷基,表示卤素原子取代的烷基,该取代包括单取代和多取代,其中烷基的概念如上所述。C1~8卤代烷基,是指卤代烷基中的烷基的碳原子数为1~8。卤代烷基指烷基上H原子被卤素原子取代的基团;如全氟烷基是指烷基上的H全部被F取代的基团。
本文的术语“芳基”指芳族体系,可以是单环或原本稠合的或连接在一起的多芳环,从而使至少一部分稠合或连接的环形成共轭的芳系。芳基基团包括但不限制于:苯基、萘基、四氢萘基。芳基可被任选取代,如可被1-4个选自下组的基团所取代的芳基或杂环:卤素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基或芳硫基。较佳地,取代基是卤素、C1-C4烷基。
杂环基,是指含有N、O、S等杂原子的由3到8个环原子的环状基团,在该基团中,杂原子可以只含有N原子,也可以含有O或S原子。其中杂原子的数目可以为一个,也可以为多个。该杂环可以为饱和的类环烷结构,也可以为不饱和的芳环类结构。更具体地,该术语含氮杂环基包括但不限于吡咯基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、哌嗪基、嘧啶基、咪唑基等。杂环还可包括任何多环,其中任一上述杂环可稠合于芳环。
卤素指F、Cl、Br、或I。
术语“键”或“单键”指两个原子间或两个片断间(当通过键来连接的原子被认为是大结构的一部分时)的化学键。一方面,当本文所述的基团是一个键时,缺少参考基团,允许在剩余的确定基团间形成一个键。
术语“元环”包括任何环状结构。术语“元”意为表示构成环的骨架原子的数量。这样,如,环己基,吡啶基,吡喃基,噻喃基是六元环,环戊基,吡 咯基,呋喃基和噻吩基是五元环。
术语“片断”指分子的具体部分或官能团。化学片断通常被认为是包含在或附在分子中的化学实体。
术语“任选取代”或“取代”指参考基团可以被一个或多个额外基团所取代,额外基团单独地且独立的选自于,烷基,环烷基,芳基,杂芳基,杂脂环烃,羟基,烷氧基,烷硫基,芳硫基,烷亚砜基,芳亚砜基,烷砜基,芳砜基,氰基,卤基,羰基,硫代羰基,硝基,卤烷基,氟烷基和氨基,包括单取代和双取代的氨基基团及其被保护的衍生物。举例说明,任选取代可以是卤化物,-CN,-NO2或LsRs,其中每个Ls独立的选自于一个键,-O-,-C(=O)-,-C(=O)O-,-S-,-S(=O)-,-S(=O)2-,-NH-,-NHC(=O)-,-C(=O)NH-,S(=O)2NH-,-NHS(=O)2,-OC(=O)NH-,-NHC(=O)O-,或-(C1-C6烷基);每个Rs选自于氢,烷基,氟烷基,杂烷基,环烷基,芳基,杂芳基或杂环烷基。可以形成以上取代基的保护衍生物的保护基可以参考Greene和Wuts。一方面,任选取代基选自于卤素,CF3,OH,CN,NO2,SO3H,SO2NH2,SO2Me,NH2,COOH,CONH2,烷氧基,-N(CH3)2和烷基。
在某些具体实施例中,所述化合物具有一个或多个立构中心,且每个中心以R或S型独立存在。在此提到的化合物包括所有非对映体形,对映体形,差向构体形和它们的适当混合物。立体异构体可通过如手性色谱柱对立体异构体分离的方法得到。
本文所述的方法和分子式包括使用N-氧化物(如果合适),结晶形式(也被称为多晶型)或式(I)结构化合物的药学上可接受的盐,和具有相同活性的这些化合物的活性代谢物。在某些情况下,化合物可能作为互变异构体而存在。所有的互变异构体包括在此提到的化合物的范围之内。在某个具体实施例中,所述化合物以溶剂化形式存在,药学上可接受的溶剂如水,乙醇等。在其它具体实施例中,所述化合物以非溶剂化形式存在。
缩略语:
DMF=N,N-二甲基甲酰胺
NMR=核磁共振波谱法
LDA=二异丙氨基锂
THF=四氢呋喃
PE=石油醚
EA=乙酸乙酯 
MS=质谱法
DCM=二氯甲烷
Me OH=甲醇
DMSO=二甲亚砜
mCPBA=间氯过氧苯甲酸
HOBt=1-羟基苯并三唑
DBU=1,5-二氮杂二环[5.4.0]十一-5-烯
特定药学及医学术语
术语“可接受的”,如本文所用,指一个处方组分或活性成分对一般治疗目标的健康没有过分的有害影响。
本文所用术语“HCV感染”指HCV病毒经血液或其它传播方式到达新的有机体,并进入有机体的宿主细胞,开始自我复制与增殖。。
如本文所用的术语“HCV抑制”指化合物可以降低体外培养的和人体感染的HCV病毒的复制能力和再感染能力。具体表现为宿主细胞内或血液中的HCV遗传物质RNA的拷贝数减少。
术语“联合给药”或其类似术语,如本文所用,指将几种所选的治疗药物给一个病人用药,以相同或不同的给药方式在相同或不同的时间给药。
术语“受试者”或“病人”包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物包括但不限于,哺乳类:人、非人灵长类如猩猩、猿及猴类;农业动物如牛、马、山羊、绵羊、猪;家畜如兔、狗;实验动物包括啮齿类,如大鼠、小鼠及豚鼠等。非哺乳类动物包括但不限于,鸟、鱼等。在一优选例中,所选哺乳动物是人。
术语“治疗”、“治疗过程”或“疗法”如本文所用,包括缓和、抑制或改善疾病的症状或状况;抑制并发症的产生;改善或预防潜在代谢综合症;抑制疾病或症状的产生,如控制疾病或情况的发展;减轻疾病或症状;使疾病或症状减退;减轻由疾病或症状引起的并发症,或预防或治疗由疾病或症状引起的征兆。
如本文所用,某一化合物或药物组合物药物组合物,给药后,可以使某一疾病、症状或情况得到改善,尤指其严重度得到改善,延迟发病,减缓病情进展,或减少病情持续时间。无论固定给药或临时给药、持续给药或断续给药,可以归因于或与给药有关的情况。
治疗用途和给药途径
本发明还包括药物组合物以及治疗方法,它包括给哺乳动物施用有效量的式I化合物。本发明的化合物可用于治疗:HCV感染。优选的,所述哺乳动物是人。
当化合物用于上述用途时,它们可与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合,如溶剂、稀释剂等,而且可以用如下形式口服给药:片剂、胶囊、可分散的粉末、颗粒或悬浮液(含有如约0.05-5%悬浮剂)、糖浆(含有如约10-50%糖)、和酏剂(含有约20-50%乙醇),或者以无菌可注射溶液或悬浮液形式(在等渗介质中含有约0.05-5%悬浮剂)进行非肠胃给药。例如,这些药物制剂可含有与载体混合的约25-90%,通常约为5%-60%(重量)的活性成分。
所用的活性成分的有效剂量可随所用的化合物、给药的模式和待治疗的疾病的严重程度而变化。然而,通常当本发明的化合物每天以约0.5-500mg/kg动物体重的剂量给予时,能得到令人满意的效果,较佳地每天以2-4次分开的剂量给予,或以缓释形式给药。对大部分大型哺乳动物而言,每天的总剂量约为1-100mg,较佳地约为2-80mg。适用于内服的剂量形式,包含与固态或液态药学上可接受的载体密切混合的约0.5-500mg的活性化合物。可调节此剂量方案以提供最佳治疗应答。例如,由治疗状况的迫切要求,可每天给予若干次分开的剂量,或将剂量按比例地减少。
这些活性化合物可通过口服以及静脉内、肌内或皮下等途径给药。固态载体包括:淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和白陶土,而液态载体包括:无菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油),只要适合活性成分的特性和所需的特定给药方式。在制备药物组合物中通常使用的佐剂也可有利地被包括,例如调味剂、色素、防腐剂和抗氧化剂如维生素E、维生素C、BHT和BHA。
从易于制备和给药的立场看,优选的药物组合物是固态组合物,尤其是片剂和固体填充或液体填充的胶囊。化合物的口服给药是优选的。
这些活性化合物也可肠胃外或腹腔内给药。也可在适当混合有表面活性剂(如羟丙基纤维素)的水中制备这些活性化合物(作为游离碱或药 学上可接受的盐)的溶液或悬浮液。还可在甘油、液体、聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散液。在常规储存和使用条件下,这些制剂中含有防腐剂以防止微生物生长。
适应于注射的药物形式包括:无菌水溶液或分散液和无菌粉(用于临时制备无菌注射溶液或分散液)。在所有情况中,这些形式必须是无菌的且必须是流体以易于注射器排出流体。在制造和储存条件下必须是稳定的,且必须能防止微生物(如细菌和真菌)的污染影响。载体可以是溶剂或分散介质,其中含有如水、醇(如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、它们的适当混合物和植物油。
本发明人经研究发现,本发明的苯并噻吩羧酸类化合物首次发现,其能够作用于NS5B聚合酶,并在体内高效的抑制HCV病毒。将丙肝病毒暴露于有效浓度的化合物中时,丙肝病毒可被有效的杀灭。所以本发明的化合物可以用于制备用于治疗HCV感染的药物,当然,药物中可以包含药学上可接受的载体。
在本说明书中被描述的所有特征(包括任何所述的权利要求和摘要),和/或任何方法或过程中涉及的所有步骤,均有可能以任意一种组合存在,除非某些特征或步骤在同一组合中是相互排斥的。
相对于现有技术中的方案,本发明的优点是:
本发明找到了一种预防和治疗丙肝病毒感染的新化合物,令人意想不到是其具有很强的杀灭丙肝病毒效果。将该化合物与感染丙肝病毒的所述细胞一起培养时,可以发现其可以对细胞内丙肝病毒的至少一些成分进行干扰。
本发明找到了一种全新分子骨架结构的化合物,它能在体外高效的抑制丙肝病毒NS5B聚合酶,从而在体内可能具有抗丙肝病毒活性。与类似结构的NS5B聚合酶抑制剂相比,其抑制活性更高。
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明,否则所 有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。
本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的,例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。
除非另行定义,文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外,任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
概述。1H-NMR谱使用Bruker-400核磁共振仪,化学位移的单位是百万分之一,内标是四甲基硅烷。耦合常数(J)接近0.1Hz。使用的缩略语如下说明:s,单重峰;d,双重峰;t,三重峰;q,四重峰;qu,五重峰;m,多重峰;br,光谱。质谱使用Waters2795带有电喷雾电离(ESI)的单重四极杆质谱仪。使用硅胶进行柱层析。
实施例1化合物11-1:5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2-噻吩羧酸
按照流程I,III,IV的方法来合成。
中间体2-1:3-((反式-4-甲基环己基)羰基)氨基-2-噻吩羧酸甲酯
按照流程I,氮气保护下将3-氨基-2-噻吩羧酸甲酯(2.5g,16mmol)溶解于二氯甲烷(10.0mL)中,加入三乙胺(6.72mL,48mmol),冷却到0℃。在搅拌的条件下滴加反式-4-甲基环己基甲酰氯(3.8g,24mmol)的二氯甲烷溶液(10.0mL),将反应溶液升至室温,搅拌过夜。加入饱和Na2CO3水溶液和二氯甲烷,萃取三次。有机相用水洗,饱和食盐水洗,Na2SO4干燥,过滤浓缩得固体。使用甲醇重结晶,得到中间体2-1(2.0g),白色固体,收率44.3%。
ESI-MS m/z282.3(M+H)+
中间体3-1:3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2-噻吩羧酸异丙酯
按照流程I,氮气保护下将中间体2-1(2g,7.1mmol)溶解于DMF(20.0mL)中,0℃下分批缓慢加入NaH(3.4g,142mmol)。继续搅拌30分钟,然后在该温度下缓慢滴加2-碘代异丙烷(9.7g,56mmol),将反应溶液升至室温,搅拌1天。加入乙酸乙酯(20mLx3),萃取三次。有机相用水洗,饱和食盐水洗,Na2SO4干燥,过滤浓缩后柱层析,得到白色固体3-1(1.0g),收率56.3%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.53(d,J=5.1Hz,1H),6.86(d,J=5.1Hz,1H),5.21-5.10(m,1H),4.99-4.82(m,1H),1.94-1.79(m,1H),1.69-1.62(m,2H),1.62-1.52(m,4H),1.42-1.34(m,1H),1.31(d,J=4.8Hz,6H),1.13(d,J=6.6Hz,3H),0.90(d,J=6.9Hz,3H),0.77(d,J=6.6Hz,3H),0.68-0.47(m,2H);ESI-MS m/z352.5(M+H)+
中间体4-1:5-碘-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2-噻吩羧酸异丙酯
按照流程I,氮气保护下将LDA(0.9mL,1.8mmol,2M in THF)加入反应瓶中,冷却至-78℃后缓慢滴加中间体3-1(0.2g,0.61mmol)的THF(2mL)溶液。继续搅拌10分钟,然后在该温度下缓慢滴加I2(0.31g,1.2mmol)的THF(2mL)溶液,继续搅拌半小时后加入饱和氯化铵淬灭反应。加入乙酸乙酯萃取三次。有机相用水洗,饱和食盐水洗,Na2SO4干燥,过滤浓缩后柱层析(PE/EA=10∶1)得到白色固体4-1(200mg),收率72%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.05(s 1H),5.20-5.09(m,1H),4.97-4.84(m,1H),1.99-1.85(m,1H),1.70-1.65(m,2H),1.62-1.60(m,2H),1.57-1.54(m,1H),1.46-1.39(m,1H),1.32(d,J=6.3Hz,6H),1.16(d, J=6.6Hz,3H),0.94(d,J=6.6Hz,3H),0.83(d,J=6.3Hz,3H),0.74-0.62(m,2H)。
中间体8-1:2-(1H-苯并[d]咪唑-2-位)-5-溴苯酚
按照流程III,将邻苯二胺(2g,18.5mmol),2-羟基-4溴苯甲酸(8.04g,37mmol)和POCl3(26.9g,176mmol)加入到水热反应釜中,然后在密闭体系中升至100℃搅拌过夜。浓缩后加入氢氧化钠溶液调节pH=12。乙酸乙酯萃取(100mLx3),有机相用水洗,饱和食盐水洗,Na2SO4干燥,过滤浓缩后柱层析(PE/EA=10∶1)得到白色固体8-1(2.23g),收率44%。
ESI-MS m/z290.1(M+H)+
中间体9-1:3-溴-5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴
按照流程III,将K2CO3(3.74g,27.1mmol)加入到中间体9-1(1.12g,3.88mmol)的DMF(12mL)溶液中,加热到100℃搅拌1小时后,缓慢滴入二溴甲烷(6.74g,38.8mmol),并保持在该温度下继续反应3.5小时。浓缩后乙酸乙酯萃取(50mLx3),有机相用水洗,饱和食盐水洗,Na2SO4干燥,过滤浓缩后柱层析(PE/EA=20/1)得到白色固体9-1(1.033g),收率88.3%。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.96(d,J=7.5Hz,1H),7.74(d,J=5.7Hz,1H),7.68(d,J=5.7Hz,1H),7.53(s,1H),7.48(d,J=7.5Hz,1H),7.33-7.28(m,2H),6.31(s,2H).
中间体10-1:3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-位)-5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴
按照流程III,将溴代物9-1(460mg,1.5mmol),联硼酸频那醇酯(780mg,3mmol),AcOK(450mg,4.58mmol)和PdCl2(122mg,0.15mmol)加入到水热反应釜中,并加入二氧六环(6mL)。然后在密闭体系中升至110℃搅拌4小时。浓缩后乙酸乙酯萃取(50mLx3),有机相用水洗,饱和食盐水洗,Na2SO4 干燥,过滤浓缩后柱层析(PE/EA=20∶1)得到白色固体10-1(100mg),收率18.8%。
ESI-MS m/z349.2(M+H)+
化合物11-1
按照流程IV,将碘代物4-1(85mg,0.18mmol),硼酸酯10-1(100mg,0.28mmol),饱和Na2CO3(a.q.3mL)和Pd(PPh3)4(20.8mg,0.018mmol)加入到水热反应釜中,并加入DMF(6mL)。然后在密闭体系中升至110℃搅拌4小时。随后加入NaOH(a.q.,3mL)并在100℃继续搅拌30分钟。浓缩后用2N HCl调节pH=3。乙酸乙酯萃取(20mLx3),有机相用水洗,饱和食盐水洗,Na2SO4干燥,过滤浓缩后柱层析(DCM/MeOH=10/1)得到白色固体11-1(20mg),收率13.1%。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.02(d,J=8.1Hz,1H),7.71-7.63(m,2H),7.56-7.53(m,1H),7.36(s,1H),7.29-7.25(m,3H),6.28(s,2H),4.67-4.58(m,1H),2.00-1.90(m,1H),1.53-1.40(m,4H),1.21-1.05(m,3H),1.08(d,J=6.0Hz,3H),0.89(d,J=6.6Hz,3H),0.72(d,J=6.0Hz,3H),0.84-0.55(m,2H);ESI-MS m/z530.7(M+H)+.
实施例2化合物11-2:5-(5-氧-6a-10-11-三氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2-噻吩羧酸
按照实施例1中制备化合物11-1的方法,将原料邻苯二胺换成2,3-吡啶二胺可制备得到化合物11-2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J=5.1Hz,1H),8.19-8.12(m,2H),7.79-7.73(m,3H),7.39-7.35(m,1H),6.34(s,2H),4.81-4.72(m,1H),2.00-1.91(m,1H),1.67-1.46(m,4H),1.27-1.20(m,3H),1.16(d,J=6.6Hz,3H),0.91(d,J=7.2Hz,3H),0.75(d,J=6.6Hz,3H),0.67-0.52(m,2H);ESI-MS m/z531.7(M+H)+.
实施例3化合物11-3:5-(10-硝基-5-氧-6a-10-11-三氮杂苯并[a] 芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2-噻吩羧酸
按照实施例1中制备化合物11-1的方法,将原料邻苯二胺换成1-硝基-2,3-苯二胺可制备得到化合物11-3。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.26(d,J=8.7Hz,1H),8.16-8.14(m,2H),7.56(d,J=7.5Hz,1H),7.45-7.40(m,1H),7.16(s,1H),6.48(s,2H),5.01-4.92(m,1H),2.05-1.94(m,1H),1.76-1.46(m,7H),1.20(d,J=6.3Hz,3H),0.98(d,J=7.5Hz,3H),0.79(d,J=6.3Hz,3H),0.71-0.60(m,2H);ESI-MS m/z575.6(M+H)+.
实施例4化合物11-4:5-(10-氨基-5-氧-6a-10-11-三氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2-噻吩羧酸
将化合物11-3(50mg,0.09mmol)加入到1.5%CH3COOH的水溶液中(10mL),加入铁粉(50mg,0.9mmol)后升温至80℃后搅拌1小时。乙酸乙酯萃取(20mLx3),有机相用水洗,饱和食盐水洗,Na2SO4干燥,过滤浓缩后重结晶得到褐色固体11-4(5mg),收率10%。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.16-8.00(m,2H),7.64-7.57(m,2H),7.44-7.34(m,2H),6.41(s,2H),4.75-4.59(m,1H),1.99-1.88(m,1H),1.60-1.40(m,3H),1.31-1.23(m,4H),1.09(d,J=6.3Hz,3H),0.90(d,J=7.5Hz,3H),0.70(d,J=6.3Hz,3H),0.61-0.40(m,2H);ESI-MS m/z545.6(M+H)+
实施例5化合物11-5:5-(9-硝基-5-氧-6a-10-11-三氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2-噻吩羧酸
按照实施例1中制备化合物11-1的方法,将原料邻苯二胺换成4-硝基-1,2-苯二胺可制备得到化合物11-5。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,0.4H),8.62(s,0.6H),8.28-8.14(m,2H),7.92(d,J=9.2Hz,1H),7.77-7.72(m,3H),6.47(s,0.8H),6.43(s,1.2H),4.79-4.71(m,1H),2.05-1.96(m,2H),1.67-1.45(m,6H),1.14(d,J=8.4Hz,3H),0.92(d,J=6.8Hz,3H),0.76(d,J=6.8Hz,3H),0.67-0.50(m,2H);ESI-MS m/z531(M-H)-.
实施例6化合物11-6:5-(9-氨基-5-氧-6a-10-11-三氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2-噻吩羧酸
按照实施例4中制备化合物11-4的方法制备得到化合物11-6。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02-7.97(m,1H),7.66-7.63(m,3H),7.39-7.32(m,1H),6.69-6.61(m,2H),6.19(s,0.8H),6.14(s,1.2H),4.76-4.73(m,1H),2.02-1.96(m,1H),1.66-1.35(m,7H),1.15(d,J=6.8Hz,3H),0.92(d,J=6.8Hz,3H),0.76(d,J=6.8Hz,3H),0.67-0.53(m,2H);ESI-MS m/z545.0(M+H)+.
实施例7化合物11-7:5-(10-氯-5-氧-6a-10-11-三氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2-噻吩羧酸
按照实施例1中制备化合物11-1的方法制备得到化合物11-7。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(d,J=8.0Hz,1H),7.73(d,J=10.4Hz,1H),7.57-7.47(m,2H),7.41(s,1H),7.35-7.29(m,2H),6.53(s,2H),4.68-4.60(m,1H),2.20-2.10(m,1H),2.00-1.80(m,2H),1.58-1.30(m,5H),1.12(d,J=6.8Hz,3H),0.87(d,J=6.8Hz,3H),0.75(d,J=6.8Hz,3H),0.64-0.52(m,2H);ESI-MS m/z520(M-COOH)-.
实施例8化合物11-8:5-(10-羟基-5-氧-6a-10-11-三氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2-噻吩羧酸
按照实施例1中制备化合物11-1的方法制备得到化合物11-8。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,J=8.0Hz,1H),7.75-7.68(m,4H),7.33-7.29(m,2H),6.33(s,2H),4.76-4.73(m,1H),2.03-1.98(m,3H),1.66-1.49(m,5H),1.17(d,J=6.4Hz,3H),0.87(d,J=6.4Hz,3H),0.76(d,J=6.4Hz,3H),0.64-0.52(m,2H);ESI-MS m/z545.0(M+H)+.
实施例9化合物11-9:5-(10-二甲氨基-5-氧-6a-10-11-三氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2-噻吩羧酸
按照实施例1中制备化合物11-1的方法制备得到化合物11-9。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(d,J=8.8Hz,1H),7.73-7.70(m,3H),7.45(d,J=8.0Hz,1H),7.23(t,J=8.0Hz,1H),7.06(d,J=8.0Hz,1H),6.39(s,2H),4.76-4.73(m,1H),2.77(s,6H),2.09-1.98(m,3H),1.62-1.40(m,5H),1.15(d,J=6.4Hz,3H),0.93(d,J=6.4Hz,3H),0.76(d,J=6.4Hz,3H),0.66-0.54(m,2H);ESI-MS m/z573.0(M+H)+.
实施例10化合物11-10:5-(6,7-二氢-5-氧-7a-12-二氮杂二苯并[a,e]薁-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2-噻吩羧酸
按照实施例1中制备化合物11-1的方法,将原料二溴甲烷换成1-溴-2-氯乙烷可制备得到化合物11-10。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(d,J=8.8Hz,1H),7.72-7.70(m,1H),7.61-7.55(m,2H),7.49-7.47(m,2H),7.29-7.20(m,2H),4.72-4.65(m,5H),2.05-1.80(m,1H),1.76-1.73(m,1H),1.57-1.45(m,2H),1.40-1.23(m,4H),1.04(d,J=6.4Hz,3H),0.92(d,J=6.8Hz,3H),0.74(d,J=6.4Hz,3H),0.73-0.52(m,2H);ESI-MS m/z544.6(M+H)+.
实施例11化合物11-11:5-(6H-吲哚并[1,2-e][1,5]苯并唑辛,14-氮杂,7,8-二氢-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2-噻吩羧酸
按照实施例1中制备化合物11-1的方法,将原料二溴甲烷换成1-溴-3-氯正丙烷可制备得到化合物11-11。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84(d,J=8.4Hz,1H),7.73-7.64(m,5H),7.34-7.25(m,2H),4.76-4.73(m,1H),4.40-4.35(m,2H),4.20-4.15(m,2H),2.03-1.98(m,3H),1.70-1.40(m,3H),1.30-1.23(m,4H),1.14(d,J=6.8Hz,3H),0.92(d,J=6.8Hz,3H),0.75(d,J=6.8Hz,3H),0.70-0.52(m,2H);ESI-MS m/z558.7(M+H)+.
实施例12化合物11-12:5-(6,7-二氢-5-氧-7a-11-12-三氮杂二苯并[a,e]薁-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2-噻吩羧酸
按照实施例7中制备化合物11-7的方法,可制备得到化合物11-12。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(d,J=8.8Hz,1H),8.38-8.37(m,1H),8.13(d,J=8.8Hz,1H),7.57-7.50(m,3H),7.36-7.33(m,1H),4.72-4.67(m,5H),2.14-1.94(m,1H),1.81-1.72(m,1H),1.67-1.50(m,3H),1.45-1.20(m,3H),1.14(d,J=6.4Hz,3H),0.94(d,J=6.8Hz,3H),0.75(d,J=6.4Hz,3H),0.69-0.40(m,2H);ESI-MS m/z545.7(M+H)+.
实施例13化合物11-13:5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((2,4-二氯苯基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2-噻吩羧酸
按照实施例1中制备化合物11-1的方法,将原料反式-4-甲基环己基甲酰氯换成2,4-二氯苯甲酰氯可制备得到化合物11-13。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(d,J=4.8Hz,1H),7.80(s,1H),7.73(d,J=6.8Hz,1H),7.68(d,J=6.8Hz,1H),7.64(s,1H),7.61(d,J=8.0Hz,1H),7.48(s,1H),7.35-7.26(m,4H),6.32(s,2H), 4.89-4.82(m,1H),2.00-1.90(m,1H),1.40(d,J=6.4Hz,3H),1.06(d,J=6.4Hz,3H);ESI-MS m/z578(M)+.
实施例14化合物11-14:5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(反式-4-羟基环己基)氨基)-2-噻吩羧酸
按照流程II,III,V的方法来合成。
中间体5-1:3-(1,4-二氧螺[4,5]癸烷-8-位)胺基)-2-噻吩羧酸甲酯
按照流程II,氮气保护下将3-氨基-2-噻吩羧酸甲酯(1.0g,6.4mmol)、1,4-环己二酮单乙二醇缩酮(1.0g,6.4mmol)和二丁基二氯化锡(195mg,0.64mmol)溶解于THF(4.0mL)中。室温下搅拌10分钟后,加入苯基硅烷(760mg,7mmol),继续搅拌过夜。浓缩后加入乙酸乙酯,萃取三次。有机相用水洗,饱和食盐水洗,Na2SO4干燥,过滤浓缩柱层析后(PE/EA=100/1)得到中间体5-1(1.4g),白色固体,收率77.8%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(d,J=5.2Hz,1H),6.65(d,J=5.2Hz,1H),3.96(s,4H),3.81(s,3H),3.50-3.40(m,1H),2.03-1.99(m,2H),1.86-1.79(m,2H),1.66-1.64(m,4H).
中间体3-2:3-(反式-4-甲基-N-(1,4-二氧螺[4,5]癸烷-8-位)环己基羰胺)-2-噻吩羧酸甲酯
按照流程II,氮气保护下将中间体5-1(1g,3.4mmol)、反式-4-甲基环己基甲酰氯(2.2g,13.7mmol)和溶解于甲苯(8.0mL)中,置于水热反应釜中后加入吡啶(1.6mL,20.4mmol),然后将密闭的反应系统加热到100℃搅拌过夜。加入饱和Na2CO3水溶液和乙酸乙酯,萃取三次。有机相用水洗,饱和食盐水洗,Na2SO4干燥,过滤浓缩后重结晶得到中间体3-2(640mg),白色固体,收率46%。
ESI-MS /z422.5(M+H)+
中间体12-1:5-甲氧羰基-4-(反式-4-甲基-N-(1,4-二氧螺[4,5]癸烷-8-位)环己基羰胺)-2-噻吩硼酸
按照流程V,氮气保护下将中间体3-2(0.3g,0.7mmol)溶于THF(2mL)。0℃下滴加硼酸三甲脂(222mg,2.1mmol)。随后缓慢滴加LDA(2M in THF,1.1mL)。继续搅拌1小时后加入2N HC l淬灭反应。浓缩后加入乙酸乙酯萃取三次。有机相用水洗,饱和食盐水洗,Na2SO4干燥,过滤浓缩后得到淡黄色固体12-1(320mg),收率72%。
ESI-MS m/z466.3(M+H)+
中间体23-1:5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1,4-二氧螺[4,5]癸烷-8-位)氨基)-2-噻吩羧酸甲酯
按照流程V,将溴代物9-1(130mg,0.4mmol),饱和Na2CO3(a.q.1.5mL)和Pd(PPh3)4(46mg,0.04mmol)加入到二二氧六环中(6mL),加热到100℃搅拌10分钟后加入硼酸12-1(300mg,0.6mmol)的DMF(6mL)溶液。然后在回流下搅拌15分钟后过滤浓缩。乙酸乙酯萃取(20mLx3),有机相用水洗,饱和食盐水洗,Na2SO4干燥,过滤浓缩后得到褐色油状物23-1(400mg),不用纯化继续投入下一步反应。
中间体25-1:5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(反式-4-羟基环己基)氨基)-2-噻吩羧酸甲酯
步骤1:
将中间体23-1(0.4g,粗品)溶于乙酸乙酯(8mL),加入2N HCl(8mL)后加热到50℃搅拌过夜。乙酸乙酯萃取(15mLx3),有机相用水洗,饱和食盐水洗,Na2SO4干燥,过滤浓缩后得到褐色油状物酮化合物24-1(400mg),不用纯化继续投入下一步反应。
步骤2:
将上述油状物重新溶于乙醇(8mL),然后在室温下分批加入NaBH4(15mg,0.4mmol)。该反应液继续搅拌1小时后再加入另一部分NaBH4(45mg,1.2mmol),搅拌过夜。浓缩后乙酸乙酯萃取(15mLx3),有机相用水洗,饱和食盐水洗,Na2SO4干燥,过滤浓缩后柱层析(DCM/MeOH=100/1)得到淡黄色固体25-1(300mg)。
ESI-MS m/z600.6(M+H)+
化合物11-14:
将中间体25-1重新溶于甲醇(6mL),然后在室温下加入2N NaOH(2 mL)。该反应液在回流条件下继续搅拌1小时后。浓缩后用2N HCl酸化,过滤后乙酸乙酯重结晶得到化合物11-14(130mg),收率44.5%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(d,J=8.0Hz,1H),7.77-7.65(m,5H),7.45-7.27(m,2H),6.35(s,2H),4.94-4.79(m,1H),3.40(m,1H),2.67-2.55(m,1H),2.22-2.11(m,2H),2.03-1.94(m,3H),1.80-1.27(m,10H),0.76(d,J=6.4Hz,3H),0.71-0.53(m,2H);ESI-MS m/z584(M-H)-.
实施例15化合物111-15:5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸盐酸盐
中间体23-2:5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)((1-叔丁氧羰基哌啶)-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸甲酯
按照实施例14中制备化合物11-14的方法,将原料1,4-环己二酮单乙二醇缩酮换成N-Boc保护的哌啶酮可制备得到中间体23-2。
ESI-MS m/z685.8(M+H)+
中间体24-2:5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸甲酯
将中间体23-2(1.8g,2.6mmol)溶解于乙酸乙酯(10mL)中,然后加 入2N HCl(10mL),将反应液升至50℃搅拌2小时。冷却后,用1N NaOH中和反应液,乙酸乙酯萃取(15mLx3),有机相用水洗,饱和食盐水洗,Na2SO4干燥,过滤重结晶得到淡黄色固体24-2(1.3g),收率86.7%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(d,J=8.0Hz,1H),7.80-7.68(m,5H),7.34-7.30(m,2H),6.35(s,2H),4.50-4.42(m,1H),3.80(s,3H),2.96-2.84(m,2H),2.51-2.40(m,2H),2.05-1.92(m,2H),1.79-1.67(m,2H),1.60-1.40(m,8H),0.75(d,J=6.4Hz,3H),0.68-0.50(m,2H);ESI-MS m/z585.8(M+H)+
化合物11-15
按照实施例14中制备化合物11-14的方法,将中间体24-2水解后得到化合物11-15。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),8.17(d,J=8.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.77-7.72(m,4H),7.37-7.33(m,2H),6.37(s,2H),4.69-4.62(m,1H),3.30-3.20(m,2H),3.03-2.96(m,2H),2.03-1.96(m,3H),1.85-1.40(m,7H),0.76(d,J=6.4Hz,3H),0.71-0.52(m,2H);ESI-MS m/z571(M+H)+
实施例16化合物11-16:5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸盐酸盐
步骤1
中间体24-2(200mg,0.3mmol),HCHO(45%)(0.1mL,0.45mmol)和醋酸(0.05mL)溶于二氯甲烷(6mL),回流30分钟后,加入三乙酰氧基硼氢化钠(95mg,0.45mmol)。继续搅拌10分钟后,加入饱和碳酸钠淬灭反应。二氯甲烷萃取(15mLx3),有机相用水洗,饱和食盐水洗,Na2SO4干燥,过滤得到淡黄色固体,不用纯化,直接投入下一步反应。
步骤2
按照实施例14中制备化合物11-14的方法,将上述中间体水解后得到化合物11-16。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),8.21(d,J=8.0Hz,1H),7.83(s,1H),7.80-7.72(m,4H),7.42-7.34(m,2H),6.40(s,2H),4.69-4.62(m,1H),3.16-3.05(m,2H),2.66(s,3H),2.06-1.96(m,3H),1.91-1.82(m,2H),1.70-1.45(m,6H),1.30-1.10(m,3H),0.76(d,J=6.4Hz,3H),0.71-0.53(m,2H);ESI-MS m/z 585(M+H)+
实施例17化合物11-17:5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲砜基-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸盐酸盐
按照实施例16中制备化合物11-16的方法,将中间体24-2和甲磺酰氯缩合后水解得到化合物11-17。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(d,J=8.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.77-7.69(m,4H),7.34-7.28(m,2H),6.35(s,2H),4.51-4.46(m,1H),3.62-3.53(m,2H),2.84(s,3H),2.80-2.77(m,2H),2.03-1.95(m,3H),1.82-1.79(m,1H),1.68-1.45(m,6H),1.33-1.24(m,2H),0.76(d,J=6.4Hz,3H),0.69-0.55(m,2H);ESI-MS m/z649(M+H)+
实施例18化合物11-18:5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-氨甲酰-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸盐酸盐
按照实施例16中制备化合物11-16的方法,将中间体24-2和甲氨基甲酰氯缩合后水解得到化合物11-18。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(d,J=8.0Hz,1H),7.76-7.69(m,5H),7.34-7.30(m,2H),6.35(s,2H),6.30(brs,1H),4.56-4.45(m,1H),4.06-3.87(m,2H),2.75-2.65(m,2H),2.47(s,3H),2.06-1.95(m,3H),1.86-1.80(m,1H),1.71-1.42(m,6H),1.30-1.20(m,2H),0.76(d,J=6.4Hz,3H),0.71-0.48(m,2H);ESI-MS m/z628(M+H)+
实施例19化合物11-19:5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(反式-4-氨基环己基)氨基)-2-噻吩羧酸
步骤1
中间体18-2:5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(反式-4-氨基环己基)氨基)-2-噻吩羧酸甲酯
按照实施例14中制备化合物11-14的方法,将中间体24-1(200mg,0.34mmol)和醋酸铵(78mg,1mmol)溶于乙醇(10mL),室温下搅拌20分钟后,分批加入NaBH3CN(64mg,1mmol)。该反应液继续搅拌2小时后浓缩, 乙酸乙酯萃取(15mLx3),有机相用水洗,饱和食盐水洗,Na2SO4干燥,过滤浓缩后柱层析得到淡黄色固体25-2(60mg)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(d,J=10.4Hz,1H),7.82-7.69(m,5H),7.37-7.26(m,2H),6.35(s,2H),4.44-4.27(m,1H),3.80(s,3H),3.08-3.00(m,1H),2.04-1.78(m,5H),1.70-1.30(m,8H),1.10-0.97(m,3H),0.75(d,J=6.0Hz,3H),0.69-0.48(m,2H);ESI-MS m/z599(M+H)+
步骤2
化合物11-19:
按照实施例14中制备化合物11-14的方法,将中间体25-2水解后得到化合物11-19。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(d,J=8.4Hz,1H),8.08(brs,2H),7.78-7.72(m,5H),7.38-7.30(m,2H),6.37(s,2H),4.38-4.32(m,1H),2.90-2.82(m,1H),2.03-1.91(m,5H),1.79-1.75(m,1H),1.67-1.36(m,9H),1.06-0.97(m,1H),0.76(d,J=6.8Hz,3H),0.67-0.50(m,2H);ESI-MSm /z585(M+H)+
实施例20化合物11-20:5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(4-羟基亚胺环己基)氨基)-2-噻吩羧酸
按照实施例19中制备化合物11-19的方法,将中间体24-1和盐酸羟氨脱水缩合后水解得到化合物11-20。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(d,J=9.6Hz,1H),8.05(d,J=8.4Hz,1H),7.73-7.67(m,2H),7.59-7.57(m,2H),7.40(s,1H),7.32-7.27(m,2H),6.31(s,2H),4.58-4.52(m,1H),3.24-3.06(m,2H),2.03-1.940(m,5H),1.84-1.35(m,8H),1.00-0.86(m,1H),0.75(d,J=6.4Hz,3H),0.66-0.50(m,2H);ESI-MS m/z599(M+H)+
实施例21化合物11-21:5-(5-6-二氢-5-6a-11-三氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2-噻吩羧酸
按照实施例1中制备化合物11-1的方法,将原料2-羟基-4-溴苯甲酸换成2-硝基-4-溴苯甲酸并在关环前将硝基还原成氨基后可制备得到化合物11-21。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J=8.0Hz,1H),7.78-7.73(m,2H),7.58(s,1H),7.40-7.38(m,3H),7.31(s,1H),5.72(s,2H),4.81-4.74(m,1H),2.00-1.90(m,3H),1.62-1.40(m,5H),1.16(d,J=6.8Hz,3H),0.92(d,J=6.8Hz,3H),0.76(d,J=6.4Hz,3H),0.68-0.54(m,2H);ESI-MS m/z529(M+H)+.
实施例22化合物11-22:5-(4,5-二氢-4,11-二氮杂噻并[2’,3’:3,4]吡啶并[1,2-a]吲哚-2-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2-噻吩羧酸
按照实施例21中制备化合物11-21的方法,将原料2-羟基-4-溴苯甲酸换成3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯可制备得到化合物11-22。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54-7.50(m,2H),7.27(s,1H),7.21-7.14(m,2H),7.11(s,1H),7.03(s,1H),5.54(s,2H),4.70-4.67(m,1H),2.14-2.09(m,1H),2.03-1.96(m,1H),1.62-1.50(m,3H),1.46-1.26(m,3H),1.10(d,J=6.8Hz,3H),0.94(d,J=6.8Hz,3H),0.76(d,J=6.4Hz,3H),0.66-0.54(m,2H);ESI-MS m/z532(M-H)-
实施例23化合物11-23:5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(四氢吡喃-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸
按照实施例14中制备化合物11-14的方法,将原料1,4-环己二酮单乙二醇缩酮换成四氢吡喃-4-酮可制备得到化合物11-23。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(d,J=8.8Hz,1H),7.74-7.62(m,3H),7.60(s,1H),7.47(s,1H),7.34-7.28(m,2H),6.32(s,2H),4.58-4.47(m,1H),3.86-3.77(m,2H),2.82-2.75(m,2H),2.13-2.06(m,1H),1.78-1.75(m,3H),1.64-1.35(m,5H),1.12-1.07(m,3H),0.75(d,J=6.8Hz,3H),0.68-0.49(m,2H);ESI-MS m/z526(M-COOH)-
实施例24化合物11-24:5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)乙基氨基)-2-噻吩羧酸
按照实施例14中制备化合物11-14的方法,将原料1,4-环己二酮单乙二醇缩酮换成乙醛可制备得到化合物11-24。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(d,J=8.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.76-7.70(m,4H),7.35-7.28(m,2H),6.34(s,2H),3.79-3.74(m,1H),2.15-1.98(m,1H),1.69-1.27(m,8H),1.04(t,J=6.8Hz,3H),0.76(d,J=6.4Hz,3H),0.68-0.56(m,2H);ESI-MS m/z516(M+H)+
实施例25化合物11-25:5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)丙基氨基)-2-噻吩羧酸
按照实施例14中制备化合物11-14的方法,将原料1,4-环己二酮单乙二醇缩酮换成丙醛可制备得到化合物11-25。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(d,J=7.6Hz,1H),7.75-7.66(m,5H),7.35-7.27(m,2H),6.34(s,2H),3.81-3.73(m,1H),2.17-2.10(m,1H),1.71-1.56(m,4H),1.48-1.30(m,6H),0.85(t,J=7.6Hz,3H),0.76(d,J=6.4Hz,3H),0.70-0.56(m,2H);ESI-MS m/z528(M-H)-
实施例26化合物11-26:5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(环丙基甲基)氨基)-2-噻吩羧酸
按照实施例14中制备化合物11-14的方法,将原料1,4-环己二酮单乙二醇缩酮换成环丙基甲醛可制备得到化合物11-26。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(d,J=8.8Hz,1H),7.74-7.63(m,5H),7.28-7.26(m,2H),6.32(s,2H),3.75-3.68(m,1H),2.20-2.10(m,1H),1.72-1.56(m,4H),1.40-1.30(m,4H),0.90-0.80(m,1H),0.76(d,J=6.4Hz,3H),0.70-0.56(m,2H),0.34(d,J=8.4Hz,2H),0.02-(-0.10)(m,2H);ESI-MS m/z540(M-H)-
实施例27化合物11-27:5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(四氢硫吡喃-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸
按照实施例14中制备化合物11-14的方法,将原料1,4-环己二酮 单乙二醇缩酮换成四氢硫吡喃-4-酮可制备得到化合物11-27。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(d,J=8.4Hz,1H),7.75-7.62(m,4H),7.53(s,1H),7.36-7.24(m,2H),6.33(s,2H),4.43-4.30(m,1H),2.81-2.55(m,4H),2.26-2.00(m,3H),1.78-1.35(m,5H),1.30-1.10(m,4H),0.75(d,J=6.0Hz,3H),0.69-0.48(m,2H);ESI-MS m/z588(M+H)+
实施例28化合物11-28:5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-氧化四氢硫吡喃-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸
将化合物11-27用mCPBA氧化后得到化合物11-28。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(d,J=6.8Hz,1H),7.73-7.70(m,2H),7.60-7.58(m,2H),7.49(s,1H),7.33-7.27(m,2H),6.32(s,2H),4.59-4.53(m,1H),2.82-2.65(m,4H),2.20-1.90(m,3H),1.80-1.30(m,9H),0.75(d,J=6.4Hz,3H),0.66-0.48(m,2H);ESI-MS m/z602(M-H)-
实施例29化合物11-29:5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)((1,1-二氧化四氢硫吡喃)-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸
将化合物11-27用过量mCPBA氧化后得到化合物11-29。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(d,J=8.4Hz,1H),7.74-7.67(m,2H),7.64-7.60(m,2H),7.55(s,1H),7.34-7.26(m,2H),6.32(s,2H),4.70-4.65(m,1H),3.40-3.30(m,2H),3.04-2.94(m,2H),2.35-2.29(m, 1H),2.20-1.96(m,4H),1.81-1.36(m,7H),0.76(d,J=6.4Hz,3H),0.70-0.52(m,2H);ESI-MS m/z617(M-H)-
实施例30化合物11-30:5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(反式-4-甲氧基环己基)氨基)-2-噻吩羧酸
按照实施例14中制备化合物11-14的方法,将中间体25-1甲基化后可制备得到化合物11-30。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(d,J=7.6Hz,1H),7.77-7.56(m,5H),7.35-7.26(m,2H),6.33(s,2H),4.38-4.29(m,1H),3.16(s,3H),2.96-2.85(m,1H),2.04-1.85(m,4H),1.82-1.73(m,1H),1.67-1.40(m,6H),1.26-1.05(m,5H),0.74(d,J=6.8Hz,3H),0.69-0.45(m,2H);ESI-MSm/z597(M-H)-.
实施例31化合物11-31:5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(顺式-4-羟基环己基)氨基)-2-噻吩羧酸
按照实施例14中制备化合物11-14的方法,将中间体25-1进行Mitsunobu翻转后可制备得到化合物11-31。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(d,J=8.4Hz,1H),7.72-7.65(m,4H),7.56(s,1H),7.34-7.25(m,2H),6.32(s,2H),4.38-4.30(m,1H),4.15(s,1H),3.73(s,1H),2.03-1.90(m,1H),1.70-1.10(m,15H),0.73 (d,J=6.4Hz,3H),0.69-0.50(m,2H);ESI-MS m/z583(M-H)-.
实施例32化合物11-32:5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(反式-4-羟基环己基)氨基)-2-噻吩羧酸
中间体18:5-溴-2-(1-(2-苯腙)乙基)苯酚
按照流程VII,将2-羟基-4-溴苯乙酮(0.5g,2.5mmol)和苯肼(0.54g,5mmol)溶解在甲苯(6mL)中,然后在回流条件下搅拌1小时。浓缩,乙酸乙酯萃取(25mLx3),有机相用水洗,饱和食盐水洗,Na2SO4干燥,过滤浓缩后柱层析得到淡黄色固体18(630mg),收率71.4%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.73(s,1H),7.39-7.33(m,3H),7.19(s,1H),7.06-7.00(m,4H),2.36(s,3H).
中间体19:5-溴-2-(1H-吲哚-2-位)苯酚
按照流程VII,将PPA(5g)和中间体18(300mg,0.98mmol)混合后在120℃搅拌1小时。冷却,加入冰水淬灭后,乙酸乙酯萃取(40mLx3),有机相用水洗,饱和食盐水洗,Na2SO4干燥,过滤浓缩后柱层析得到白色固体19(140mg),收率49.5%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.14(s,1H),7.67(d,J=7.6Hz,1H),7.55(d,J=8.4Hz,1H),7.44(d,J=8.4Hz,1H),7.25-7.14(m,4H),6.85(s,1H),6.02(s,1H).
中间体20:3-溴-5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴
按照流程VII,将K2CO3(149mg,1mmol)加入到中间体19(140mg,0.5mmol)的DMF(5mL)溶液中,加热到100℃搅拌15分钟后,缓慢滴入二溴甲烷(6.74g,38.8mmol),并保持在该温度下继续反应2小时。浓缩后乙酸乙酯萃取(50mLx3),有机相用水洗,饱和食盐水洗,Na2SO4干燥,过滤浓缩后柱层析(PE/EA=20/1)得到白色固体20(80mg),收率53.3%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(d,J=8.4Hz,1H),7.62-7.56(m,2H),7.41(s,1H),7.37(d,J=8.4Hz,1H),7.23-7.19(m,1H),7.11-7.07(m,1H),7.04(s,1H),6.10(s,2H).
化合物11-32
按照实施例14中制备化合物11-14的方法,将溴代物20与硼酸12-1进行偶联并进行后续的反应后得到化合物11-32。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94(d,J=8.4Hz,1H),7.64-7.54(m,5H),7.24-7.20(m,1H),7.13-7.08(m,2H),6.14(s,2H),4.44(brs,1H),4.34-4.28(m,1H),2.04-1.96(m,1H),1.86-1.72(m,5H),1.62-1.43(m,6H),1.30-1.10(m,4H),0.76(d,J=6.4Hz,3H),0.69-0.50(m,2H);ESI-MSm/z582(M-H)-.
实施例33化合物11-33:5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(反式-4-羟基环己基)氨基)-2-噻吩羧酸
按照实施例32中制备化合物11-32的方法可制备得到化合物11-33。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(d,J=8.0Hz,1H),7.65-7.59(m,5H),7.24-7.21(m,1H),7.14-7.09(m,2H),6.15(s,2H),4.82-4.70(m,1H),2.02-1.96(m,1H),1.67-1.40(m,7H),1.17(d,J=6.4Hz,3H),0.93(d,J=6.8Hz,3H),0.76(d,J=6.4Hz,3H),0.70-0.51(m,2H);ESI-MS m/z 526(M-H)-.
实施例34化合物11-34:5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸
按照实施例32中制备化合物11-32的方法可制备得到化合物11-34。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(d,J=8.0Hz,1H),7.63(d,J=8.0Hz,1H),7.59(d,J=8.0Hz,1H),7.46(s,1H),7.41(s,1H),7.37(d,J=8.0Hz,1H),7.25(t,J=6.8,8.0Hz,1H),7.15(t,J=8.0,6.8Hz,1H),6.98(s,1H),6.13(dd,J=8.8,14.0Hz,2H),4.66-4.59(m,1H),2.89-2.81(m,1H),2.74-2.67(m,1H),2.06-1.96(m,2H),1.92(s,3H),1.91-1.87(m,1H),1.78-1.62(m,3H),1.58-1.39(m,4H),1.34-1.15(m,4H),0.73(d,J=6.4Hz,3H),0.65-0.47(m,2H);ESI-MS m/z581(M-H)-
实施例35化合物11-35:5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(反式-4-甲氧基环己基)氨基)-2-噻吩羧酸
按照实施例32中制备化合物11-32的方法可制备得到化合物11-35。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(d,J=8.4Hz,1H),7.63-7.55(m,5H),7.23(t,J=6.8,8.0Hz,1H),7.12-7.06(m,2H),6.12(s,2H), 4.36-4.29(m,1H),3.17(s,3H),2.97-2.90(m,1H),2.04-1.93(m,5H),1.81-1.76(m,1H),1.65-1.44(m,5H),1.36-0.94(m,5H),0.75(d,J=6.4Hz,3H),0.66-0.52(m,2H);ESI-MS m/z598M+
实施例36化合物11-36:5-(11氢-茚并[1’,2’:4,5]咪唑[1,2-a]吡啶-2-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(反式-4-羟基环己基)氨基)-2-噻吩羧酸
中间体21:2,5-二溴茚酮
按照流程VIII,将5-溴茚酮(5g,23.7mmol)溶解在氯仿(200mL)中,室温下分批缓慢加入CuBr2(26.5g,118.5mmol)。然后升温至100℃搅拌3小时。过滤浓缩后乙酸乙酯萃取(100mLx3),有机相用水洗,饱和食盐水洗,Na2SO4干燥,过滤浓缩后柱层析(PE/EA=25/1)得到白色固体21(3.5g),收率52%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J=7.6Hz,1H),7.64(s,1H),7.59(d,J=7.6Hz,1H),4.65(dd,J=2.8,7.6Hz,1H),3.85(dd,J=7.6,14.0Hz,1H),3.43(dd,J=2.8,14.0Hz,1H).
中间体22:2-溴-11氢-茚并[1’,2’:4,5]咪唑[1,2-a]吡啶
按照流程VIII,将中间体21(1g,3.4mmol)溶解在无水乙醇(50mL)中,室温下加入2-氨基吡啶(324mg,3.4mmol)。然后升温至120℃搅拌过夜。浓缩后乙酸乙酯萃取(100mLx3),有机相用水洗,饱和食盐水洗,Na2SO4干燥,过滤浓缩后柱层析(PE/DCM/MeOH=1/1/0.1)得到褐色固体22(300mg),收率31%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08-8.06(m,1H),7.72-7.66(m,3H),7.56-7.53(m,1H),7.23-7.18(m,1H),6.91-6.88(m,1H),3.83(s,2H).
化合物11-36
按照实施例14中制备化合物11-14的方法将溴代物22与硼酸12-1发生Suzuki偶联与皂化后制备得到化合物11-36。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,J=6.8Hz,1H),8.02(s,1H),7.78-7.63(m,3H),7.40(s,1H),7.29-7.25(m,1H),7.02-6.98(m,1H),4.52-4.51(m,1H),4.33-4.27(m,1H),4.04(s,2H),3.24-3.18(m,2H),2.09-1.96(m,2H),1.85-1.69(m,5H),1.63-1.31(m,6H),0.97-0.90(m,4H),0.75(d,J=6.4Hz,3H),0.67-0.49(m,2H);ESI-MS m/z570(M+H)+.
实施例37化合物11-37:5-(11氢-茚并[1’,2’:4,5]咪唑[1,2-a]吡啶-2-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2-噻吩羧酸
按照实施例36中制备化合物11-36的方法可制备得到化合物11-37。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J=6.8Hz,1H),8.00(s,1H),7.76-7.62(m,3H),7.35(s,1H),7.29-7.24(m,1H),7.00-6.96(m,1H),4.76-4.69(m,1H),2.10-2.05(m,1H),1.80-1.70(m,1H),1.65-1.35(m,6H),1.15(d,J=6.8Hz,3H),0.94(d,J=9.2Hz,3H),0.75(d,J=9.2Hz,3H),0.70-0.51(m,2H);ESI-MS m/z512(M-H)-.
实施例38化合物11-38:5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩甲酸特戊酰氧甲酯
按照流程VI,将得到的酸11-16(20mg,0.032mmol)溶解在DMF(5mL)中,室温下加入碳酸铯(31.5mg,0.096mmol),碘化钠(1mg,0.007mmol)和特戊酸氯甲酯(9.7mg,0.064mmol)。然后继续搅拌1.5小时。浓缩后乙酸乙酯萃取(10mLx3),有机相用水洗,饱和食盐水洗,Na2SO4干燥,过滤浓缩后柱层析得到淡黄色固体11-38(6mg),收率27.2%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,J=8.0Hz,1H),7.92(s,1H),7.82-7.64(m,4H),7.40-7.27(m,2H),6.36(s,2H),5.96(d,J=6.0Hz,1H),5.86(d,J=6.4Hz,1H),4.60-4.50(m,1H),3.40-3.30(m,2H),2.49(s,3H),2.03-1.91(m,3H),1.83-1.20(m,11H),1.16(s,9H),0.75(d,J=6.8Hz,3H),0.68-0.51(m,2H);ESI-MS m/z698M+
实施例39化合物11-39:5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩甲酸异丙氧酰氧甲酯
按照流程VI,将得到的酸11-16(170mg,0.45mmol)溶解在DMF(10mL)中,室温下加入碳酸铯(586mg,1.8mmol),碘化钠(13.5mg,0.09mmol)和特戊酸氯甲酯(138mg,0.9mmol)。然后继续搅拌2小时。浓缩后乙酸乙酯萃取(10mLx3),有机相用水洗,饱和食盐水洗,Na2SO4干燥,过滤浓缩后柱层析得到淡黄色固体11-39(80mg),收率43%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(d,J=8.0Hz,1H),7.85(s,1H),7.80(s,1H),7.77-7.74(m,2H),7.70(d,J=7.6Hz,1H),7.37-7.27(m,2H),6.35(s,2H),5.94(d,J=6.4Hz,1H),5.85(d,J=6.0Hz,1H), 4.88-4.78(m,1H),4.40-4.28(m,1H),3.40-3.30(m,2H),2.80-2.69(m,2H),2.09(s,3H),1.96-1.80(m,4H),1.75-1.40(m,6H),0.89-0.82(m,2H),0.75(d,J=6.4Hz,3H),0.68-0.51(m,2H);ESI-MS m/z700M+
实施例40化合物11-40:5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩甲酸(1-乙氧酰氧乙酯)
按照实施例39中制备化合物11-39的方法可制备得到化合物11-40。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(d,J=8.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.80(s,1H),7.76-7.74(m,2H),7.70(d,J=7.6Hz,1H),7.36-7.27(m,2H),6.35(s,2H),4.33-4.26(m,2H),4.19-4.14(m,2H),2.79-2.69(m,2H),2.10(s,3H),1.96-1.87(m,4H),1.71-1.40(m,9H),1.30-1.25(m,3H),0.89-0.80(m,2H),0.75(d,J=6.0Hz,3H),0.65-0.50(m,2H);ESI-MS m/z700M+
实施例41化合物11-41:(R)5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩甲酰(缬氨酸甲酯)
按照流程VI,将得到的酸11-16(50mg,0.08mmol)溶解在DCM(10mL)中,室温下加入(R)缬氨酸甲酯(20mg,0.12mmol),HOBt(16.2mg,0.12mmol) 和EDCI(23mg,0.12mmol)。然后继续搅拌过夜。二氯甲烷萃取(10mLx3),有机相用水洗,饱和食盐水洗,Na2SO4干燥,过滤浓缩后柱层析得到淡黄色固体11-41(10mg),收率20%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(d,J=8.0Hz,1H),7.75-7.68(m,5H),7.35-7.27(m,2H),6.34(s,2H),4.39-4.36(m,1H),4.25-4.21(m,1H),3.68(d,J=7.6Hz,1H),2.80-2.72(m,2H),2.12(s,3H),2.04-1.96(m,4H),1.85-1.45(m,10H),1.00-0.90(m,7H),0.76(d,J=6.0Hz,3H),0.70-0.47(m,2H);ESI-MS m/z697M+
实施例42化合物11-42:5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-((反式-4-甲基环己基)羰基)(反式-4-甲氧基环己基)氨基)-2-噻吩甲酸特戊酰氧甲酯
按照实施例38中制备化合物11-38的方法可制备得到化合物11-42。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(d,J=8.0Hz,1H),7.87-7.86(m,1H),7.53(d,J=7.6Hz,1H),7.42-7.36(m,4H),7.13(s,2H),6.09(s,2H),5.98(d,J=5.6Hz,1H),5.87(d,J=5.6Hz,1H),4.60-4.50(m,1H),3.28(s,3H),2.96-2.95(m,1H),2.10-1.80(m,6H),1.79-1.55(m,6H),1.52(s,9H),1.40-1.30(m,4H),0.75(d,J=6.8Hz,3H),0.68-0.58(m,2H);ESI-MS m/z713M+
实施例43化合物11-43:5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-((反式-4-甲基环己基)羰基)(反式-4-甲氧基环己基)氨基)-2-噻吩甲酸特戊酰氧甲酯
按照实施例38中制备化合物11-38的方法可制备得到化合物11-43。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(d,J=8.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.69(s,1H),7.62-7.58(m,3H),7.22-7.20(m,1H),7.18-7.11(m,2H),6.15(s,2H),5.94(d,J=5.6Hz,1H),5.84(d,J=6.0Hz,1H),4.40-4.34(m,1H),3.16(s,3H),2.94-2.85(m,1H),2.05-1.85(m,4H),1.79-1.50(m,6H),1.40-1.30(m,4H),1.15(s,9H),1.00-0.80(m,2H),0.74(d,J=6.0Hz,3H),0.65-0.52(m,2H);ESI-MS m/z712M+
实施例44化合物11-44:5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(反式-4-羟基基环己基)氨基)-2-噻吩甲酸特戊酰氧甲酯
按照实施例38中制备化合物11-38的方法可制备得到化合物11-44。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(d,J=8.0Hz,1H),7.72(s,1H),7.69(s,1H),7.64-7.58(m,3H),7.24-7.20(m,1H),7.13-7.09(m,2H),6.15(s,2H),5.93(d,J=6.0Hz,1H),5.83(d,J=5.6Hz,1H),4.44(d,J=4.4Hz,1H),4.35-4.25(m,1H),3.40-3.30(m,1H),2.05-1.80(m,4H),1.79-1.40(m,6H),1.40-1.30(m,4H),1.15(s,9H),1.05-0.80(m,2H),0.75(d,J=6.0Hz,3H),0.68-0.53(m,2H);ESI-MS m/z698M+
实施例45化合物11-45:5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩甲酸特戊酰氧甲酯
按照实施例38中制备化合物11-38的方法可制备得到化合物11-45。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,J=8.0Hz,1H),7.78(s,1H),7.70(s,1H),7.64-7.60(m,3H),7.24-7.20(m,1H),7.15-7.09(m,2H),6.15(s,2H),5.93(d,J=5.6Hz,1H),5.84(d,J=5.6Hz,1H),4.40-4.35(m,1H),2.85-2.65(m,2H),2.15(s,3H),2.10-1.90(m,3H),1.86-1.20(m,11H),1.16(s,9H),0.75(d,J=6.8Hz,3H),0.67-0.51(m,2H);ESI-MSm/z697M+
实施例46化合物11-46:5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩甲酸异丙氧酰氧甲酯
按照实施例38中制备化合物11-38的方法可制备得到化合物11-46。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,J=8.0Hz,1H),7.78(s,1H),7.69(s,1H),7.64-7.58(m,3H),7.24-7.20(m,1H),7.11-7.07(m,2H),6.15(s,2H),5.92(d,J=5.6Hz,1H),5.84(d,J=5.6Hz,1H),4.84-4.81(m,1H),4.37-4.32(m,1H),2.87-2.70(m,2H),2.14(s,3H),2.05-1.80(m,5H),1.85-1.40(m,7H),0.85-0.80(m,2H),0.75(d,J=6.4Hz,3H), 0.67-0.47(m,2H);ESI-MS m/z699M+
实施例47化合物11-47:5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩甲酸(1-乙氧酰氧乙酯)
按照实施例38中制备化合物11-38的方法可制备得到化合物11-47。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(d,J=8.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.69(s,1H),7.68-7.57(m,3H),7.23-7.19(m,1H),7.11-7.09(m,2H),6.13(s,2H),4.41-4.29(m,2H),4.15-4.13(m,2H),2.92-2.79(m,2H),2.20(s,3H),1.96-1.80(m,4H),1.70-1.40(m,9H),1.30-1.25(m,3H),0.84-0.78(m,2H),0.73(d,J=6.0Hz,3H),0.63-0.47(m,2H);ESI-MSm/z699M+
实施例48化合物11-48:5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(顺式-4-羟基环己基)氨基)-2-噻吩羧酸
中间体23-3:5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1,4-二氧螺[4,5]癸烷-8-位)氨基)-2-噻吩羧酸甲酯
按照实施例32中制备化合物11-32的方法可制备得到中间体23-3。
ESI-MS m/z640M+
中间体26-1:5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(顺式-4-(对硝基苯甲酸酯基)环己基)氨基)-2-噻吩羧酸甲酯
步骤1:
将中间体23-3(0.3g)溶于乙酸乙酯(6mL),常温搅拌10min,加入2N HCl(2mL)后加热到50℃搅拌1h。浓缩后乙酸乙酯萃取(15mLx3),有机相用水洗,饱和食盐水洗,Na2SO4干燥,过滤浓缩后得到褐色油状物酮化合物24-3(300mg),不用纯化继续投入下一步反应。
步骤2:
0℃冰浴,将上述油状物重新溶于乙醇(30mL),缓慢加入NaBH4(74mg,2mmol),常温搅拌10min。丙酮淬灭,浓缩后加水15mL,乙酸乙酯萃取(15mLx3),有机相用水洗,饱和食盐水洗,Na2SO4干燥,过滤浓缩后得到淡黄色固体25-3(200mg)。
步骤3:
将上述淡黄色固体(170mg,粗品)重新溶于四氢呋喃(5mL),加入对硝基苯甲酸(71mg,0.426mmol),三苯基膦(149mg),0℃下搅拌10min后,缓慢加入偶氮二甲酸二异丙酯(115mg),撤去冰浴,常温搅拌1h。 反应液浓缩后,乙酸乙酯萃取(15mLx3),有机相用水洗,饱和食盐水洗,Na2SO4干燥,过滤浓缩后柱层析(PE/EA/actone=40/10/0.1)得黄色固体26-1(90mg)。
ESI-MS m/z747M+
化合物11-48
将中间体26-1重新溶解于甲醇(5mL)中,加入2N NaOH(3mL),加热回流1h。反应停止后,浓缩,加水稀释,2N HCl调节PH至3。乙酸乙酯萃取(15mLx3),有机相用水洗,饱和食盐水洗,Na2SO4干燥,过滤浓缩后柱层析(DCM/MeOH/AcOH=80/10/0.1)得黄色固体11-48(14mg),收率20%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.93(s,1H),7.63(s,5H),7.22(s,1H),7.09(s,2H),6.15(s,2H),4.43-4.37(m,1H),4.14-4.03(m,1H),3.75(s,1H),1.99(s,2H),1.68-1.60(m,6H),1.25(s,6H),0.86(s,2H),0.76(s,3H),0.67-0.53(m,2H);ESI-MS m/z539(M-COOH)-
实施例49化合物11-49:GP 0915-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(四氢-2H-吡喃-4位)氨基)-2-噻吩羧酸
按照实施例14中制备化合物11-32的方法可制备得到化合物11-49。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.95(d,J=7.6Hz,1H),7.60-7.70(m,5H),7.26(m,1H),7.10(s,2H),6.15(s,2H),4.55-4.64(m,1H),3.77-3.90(m,2H),3.34(m,2H),2.01(m,1H),1.82(m,1H),1.68(m,7H),1.11(m,3H),0.74(d,J=6.4Hz,3H),0.52(m,2H);ESI-MS m/z525(M-COOH)-
实施例50化合物11-50:5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)环丁基)氨基)-2-噻吩羧酸
按照实施例14中制备化合物11-32的方法可制备得到化合物11-50。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.95(d,J=8Hz,1H),7.67-7.59(m,5H),7.24-7.20(t,1H),7.13-7.09(m,2H),6.15(s,2H),4.82-4.80(m,1H),2.20-2.10(m,1H),2.09-2.02(m,2H),1.90-1.83(m,1H),1.72-1.67(m,2H),1.58-1.52(m,4H)1.47-1.40(m,2H),0.86-0.84(m,2H),0.76(d,J=6.8Hz,3H),0.65-0.57(m,2H);ESI-MS m/z540M+
实施例51化合物11-51:GP096 5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(2-呋喃基甲基)氨基)-2-噻吩羧酸
按照实施例14中制备化合物11-14的方法可制备得到化合物11-51。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.48(d,J=4.8Hz,1H),7.28(s,1H),6.72(d,J=5.2Hz,1H),6.25-6.23(m,1H),6.12(d,J=3.2Hz,1H),5.23(d,J=15.2Hz,1H),4.44(d,J=14.4Hz,1H),3.02(s,3H),1.65-1.60(m,2H),1.55-1.47(m,2H),1.37-1.27(m,2H),0.98-0.86(m,2H),0.79(d,J=6Hz,3H),0.71-0.60(m,2H);ESI-MS m/z522(M-COOH)-
实施例52化合物11-52:5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)环丁基)氨基)-2-噻吩羧酸
按照实施例14中制备化合物11-14的方法可制备得到化合物11-52。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.37(s,1H),8.13(d,J=8Hz,1H),7.79-7.68(m,5H),7.36-7.28(m,2H),6.35(s,2H),4.89-4.81(m,1H),2.18-2.10(m,1H),1.99-1.97(m,2H),1.94-1.90(m,1H),1.88-1.80(m,2H),1.70-1.65(m,4H),1.59-1.41(m,2H),1.32-1.24(m,2H),0.76(d,J=6.4Hz,3H),0.69-0.55(m,2H);ESI-MS m/z542M+
实施例53化合物11-53:5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸盐酸盐
按照实施例38中制备化合物11-34的方法可制备得到化合物11-53。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(d,J=8.0Hz,1H),7.63(d,J=8.0Hz,1H),7.59(d,J=8.0Hz,1H),7.46(s,1H),7.41(s,1H),7.37(d,J=8.0Hz,1H),7.25(t,J=6.8,8.0Hz,1H),7.15(t,J=8.0,6.8Hz,1H),6.98(s,1H),6.13(dd,J=8.8,14.0Hz,2H),4.66-4.59(m,1H),2.89-2.81(m,1H),2.74-2.67(m,1H),2.06-1.96(m,2H),1.92(s,3H),1.91-1.87(m,1H),1.78-1.62(m,3H),1.58-1.39(m,4H),1.34-1.15(m,4H),0.73(d,J=6.4Hz,3H),0.65-0.47(m,2H);ESI-MS m/z581(M-H)-
实施例54化合物11-54:GP103 5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基-哌啶-4-位)氨基)-2-噻 吩羧酸钠
按照实施例38中制备化合物11-34的方法可制备得到化合物11-54。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(d,J=8.0Hz,1H),7.63(d,J=8.0Hz,1H),7.59(d,J=8.0Hz,1H),7.46(s,1H),7.41(s,1H),7.37(d,J=8.0Hz,1H),7.25(t,J=6.8,8.0Hz,1H),7.15(t,J=8.0,6.8Hz,1H),6.98(s,1H),6.13(dd,J=8.8,14.0Hz,2H),4.66-4.59(m,1H),2.89-2.81(m,1H),2.74-2.67(m,1H),2.06-1.96(m,2H),1.92(s,3H),1.91-1.87(m,1H),1.78-1.62(m,3H),1.58-1.39(m,4H),1.34-1.15(m,4H),0.73(d,J=6.4Hz,3H),0.65-0.47(m,2H);ESI-MS m/z581(M-H)-
实施例55化合物11-55:5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(2-呋喃基甲基)氨基)-2-噻吩羧酸
按照实施例14中制备化合物11-32的方法可制备得到化合物11-55。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.90(d,J=8.8Hz,1H),7.62-7.57(m,2H),7.52-7.47(m,3H),7.37(s,1H),7.22-7.18(m,1H),7.11-7.06(m,2H),6.31(s,1H),6.19(s,1H),6.12(s,2H),5.14(d,J=18Hz,1H),4.47(d,J=16.8Hz,1H),1.75-1.71(m,1H),1.59-1.55(m,3H),1.45-1.31(m,2H), 1.26-1.21(m,2H),0.74(d,J=6.4Hz,3H),0.66-0.58(m,2H);ESI-MS m/z521(M-COOH)-
实施例56化合物11-56:5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)环戊基甲基氨基)-2-噻吩羧酸
按照实施例14中制备化合物11-14的方法可制备得到化合物11-56。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.12(d,J=8Hz,1H),7.85(s,1H),7.76-7.69(m,4H),7.36-7.28(m,2H),6.35(s,2H),3.88-3.83(m,1H),3.32-3.28(m,1H),2.15-2.09(m,1H),1.74-1.65(m,2H),1.60-1.57(m,5H),1.48-1.44(m,3H),1.32-1.23(m,2H),1.20-1.13(m,2H),0.75(d,J=6.4Hz,3H),0.69-0.58(m,2H);ESI-MS m/z570M+
实施例57化合物11-57:5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)环戊基甲基氨基)-2-噻吩羧酸
按照实施例14中制备化合物11-14的方法可制备得到化合物11-57。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.95(d,J=8.4Hz,1H),7.76(s,1H),7.65-7.60(m,4H),7.25-7.21(m,1H),7.13-7.10(m,2H),6.16(s,2H),3.87-3.82(m,1H),3.31-3.28(m,1H),2.16-2.09(m,1H),1.73-1.69(m,2H),1.60-1.57(m,5H),1.47-1.44(m,3H),1.32-1.24(m,3H),1.19-1.14(m,3H),0.76(d,J=6.4Hz,3H),0.69-0.59(m,2H);ESI-MS m/z568M+
实施例58化合物11-58:5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(反式-4-羟基环己基)氨基)-2-噻吩羧酸钾
按照实施例48中的合成方法合成中间体25-3(20mg)重新溶解于MeOH(2mL)中,加入KOH(1.9mg)水溶液(1mL),反应液常温搅拌1h,浓缩得黄色固体11-58(20mg),收率94%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.86(d,J=8.4Hz,1H),7.62-7.58(m,2H),7.47(s,2H),7.28(s,1H),7.22-7.18(m,1H),7.11-7.08(m,1H),7.02(s,1H),6.12(s,2H),4.45(s,1H),4.28-4.21(m,1H),1.90-1.74(m,5H),1.59-1.51(m,3H),1.30-1.18(m,8H),0.74(d,J=5.6Hz,1H),0.63-0.49(m,2H);ESI-MS m/z539M+
实施例59化合物11-59:5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(反式-4-羟基环己基)氨基)-2-噻吩羧酸钠
按照实施例58中制备化合物11-58的方法可制备得到化合物11-59。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.87(d,J=8.8Hz,1H),7.63-7.58(m,2H),7.47-7.45(m,2H),7.26(s,1H),7.22-7.18(m,1H),7.12-7.08(m,1H),7.02(s,1H),6.12(s,2H),4.46(d,J=7.6Hz,1H),4.27-4.21(m,1H), 1.90-1.79(m,5H),1.62-1.51(m,3H),1.27-1.22(m,6H),0.88-0.82(m,3H),0.74(d,J=6.8Hz,1H),0.63-0.51(m,2H);ESI-MS m/z539M+
实施例60化合物11-60:5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(N-2-(N`,N`-二甲基氨基)乙酰基哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸
中间体25-4:5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(N-2-(N`,N`-二甲基氨基)乙酰基哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸甲酯
按照实施例15中的合成方法制备中间体24-2(341mg)和三乙胺(176.9mg)溶解于四氢呋喃中,0℃下加入氯乙酰氯(79.2mg),搅拌2h后,接着加入二甲胺(52.5mg),常温搅拌3h。加水淬灭反应后,乙酸乙酯萃取(15mLx3),有机相用水洗,饱和食盐水洗,Na2SO4干燥,过滤浓缩后柱层析(DCM/MeOH/propan-2-one/NH3.H2O=70/2/2/1)得黄色固体25-4(102mg)。
ESI-MS m/z669M+
化合物11-60:
25-4(102mg)重新溶解于MeOH.LiOH a.q.中,30℃下搅拌2h,2N HCl溶液调节PH至3,得黄色固体,柱层析(DCM/MeOH/propan-2-one/NH3.H2O=6/1/1/0.5)得黄色固体11-60(48mg)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.56-0.70(m,2H),0.78(d,3H),0.87-0.93(m,3H),1.40-1.42(m,3H),1.44-1.46(m,2H),1.93-1.96(m,4H),2.06-2.10(m,2H),2.18-2.20(m,6H),2.33-2.37(m,2H),2.94-2.97(m,5H),4.36-4.51(m,1H),4.57-4.67(m,2H),6.38(s,2H),7.32-7.39(m,2H),7.50-7.52(m,1H),7.63(d,2H),7.73-7.79(m,2H),8.10-8.12(m,1H);ESI-MS m/z610(M-COOH)-
实施例61化合物11-61:5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(N-2-(N`,N`-二甲基氨基)乙酰基哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸盐酸盐
按照实施例60中的合成方法制备的化合物11-60.将化合物11-60溶解于HCl的EtOH溶液中,40℃搅拌10mi n即可获得化合物11-61。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.56-0.70(m,2H),0.78(d,3H),0.87-0.93(m,3H),1.40-1.42(m,3H),1.44-1.46(m,2H),1.93-1.96(m,4h),2.06-2.10(m,2H),2.18-2.20(m,6H),2.33-2.37(m,2H),2.94-2.97(m,5H),4.36-4.51(m,1H),4.57-4.67(m,2H),6.38(s,2H),7.32-7.39(m,2H),7.50-7.52(m,1H),7.63(d,2H),7.73-7.79(m,2H),8.10-8.12(m,1H);ESI-MS m/z610(M-COOH)-
实施例62化合物11-62:5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(N-2-(N`,N`-二甲基氨基)乙酰基哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸
中间体23-4:5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)((1-叔丁氧羰基哌啶)-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸甲酯
按照实施例48中制备中间体23-3的方法,可制备得到中间体23-4。
ESI-MS m/z684M+
化合物11-62
按照实施例60中化合物11-60的制备方法,可制备得到化合物11-62。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.50-0.65(m,2H),0.74(d,3H),0.84-0.87(m,2H),1.04-1.08(m,4H),1.41-1.45(m,3H),1.54-1.71(m,2H),1.84-1.94(m,2H),2.01-2.09(m,2H)2.31-2.34(m,6H),4.32-4.46(m,2H),4.56-4.61(m,1H),6.13(s,2H),7.06-7.12(m,2H),7.20-7.21(m,1H),7.52-7.64(m,5H),7.91(d,1H);ESI-MS m/z655M+
实施例63化合物11-63:5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(N-2-(N`,N`-二甲基氨基)乙酰基哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸盐酸盐
按照实施例60中化合物11-62的制备方法,可制备得到化合物11-63。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.50-0.65(m,2H),0.74(d,3H),0.84-0.87(m,2H),1.04-1.08(m,4H),1.41-1.45(m,3H),1.54-1.71(m,2H),1.84-1.94(m,2H),2.01-2.09(m,2H)2.31-2.34(m,6H),4.32-4.46(m,2H),4.56-4.61(m,1H),6.13(s,2H),7.06-7.12(m,2H),7.20-7.21(m,1H),7.52-7.64(m,5H),7.91(d,1H);ESI-MS m/z655M+
实施例64化合物11-64:5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(4、4-二氟环己基)氨基)-2-噻吩羧酸
中间体27-1:3-(反式-4-甲基-N-环己基羰胺)-2-噻吩羧酸甲酯
按照实施例14中的制备方法,可制备得到中间体3-2(2g),溶解于乙酸乙酯(20mL),常温下搅拌10min后,加入2N HC1(6mL),加热至50℃后,搅拌1h。反应液浓缩后,乙酸乙酯萃取(15mLx3),有机相用水洗, 饱和食盐水洗,Na2SO4干燥,过滤浓缩后柱层析(PE/EA/=3.5/1)得白色固体27-1(1.2g)。
ESI-MS m/z377M+
中间体28-1:3-(反式-4-甲基-N-(4-二氟环己基)羰胺)-2-噻吩羧酸甲酯
0℃下,将中间体27-1(1.0g)继续溶解于DCM(10mL),三氟化二乙氨基硫(640mg)缓慢滴加到溶液中。反应液常温下搅拌过夜,丙酮淬灭反应。反应液浓缩后,乙酸乙酯萃取(15mLx3),有机相用水洗,饱和食盐水洗,Na2SO4干燥,过滤浓缩后柱层析(PE/EA/=10/1)得白色固体27-1(250mg)。
ESI-MS m/z399M+
中间体29-1:5-甲氧羰基-4-(反式-4-甲基-N-(4-二氟环己基)羰胺)-2-噻吩硼酸
按照实施例14中间体12-1的制备方法,可制备得到化合物29-1。
ESI-MS m/z443M+
化合物11-64:5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(4、4-二氟环己基)氨基)-2-噻吩羧酸
按照实施例14中化合物11-14的制备方法,可制备得到化合物11-64。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.12(d,J=8Hz,1H),7.80(s,1H),7.76-7.68(m,4H),7.36-7.28(m,2H),6.35(s,2H),4.58-4.51(m,1H),2.06-1.81(m,8H),1.68-1.47(m,6H),1.32-1.26(m,2H),0.75(d,J=6.4Hz,3H),0.67-0.54(m,2H);ESI-MS m/z606M+
实施例65化合物11-65:5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(4、4-二氟环己基)氨基)-2-噻吩羧酸
按照实施例32中化合物11-32的制备方法,可制备得到化合物11-65。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.95(d,J=8Hz,1H),7.72(s,1H),7.66-7.59(m,4H),7.24-7.20(m,1H),7.13-7.09(m,2H),6.15(s,2H),4.57-4.51(m,1H),2.05-1.94(m,7H),1.67-1.47(m,6H),1.30-1.23(m,3H),0.74(d,J=6.4Hz,3H),0.67-0.54(m,2H);ESI-MS m/z559(M-COOH)-
实施例66化合物11-66:5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩甲酸环己酰氧甲酯
按照实施例39中制备化合物11-39的方法可制备得到化合物11-66。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.57-0.72(m,2H),0.76(d,3H),0.83-0.90(m,3H),1.40-1.49(m,5H),1.56-1.70(m,8H),1.72-1.80(m,5H),2.31-2.37(m,5H),2.88-3.08(m,2H),4.66(t,1H)5.85-5.95(dd,2H),5.96(s,2H),6.91(s,1H),7.12(s,1H),7.17(t,1H),7.28-7.34(m,2H),7.38(m,1H),7.40-7.43(m,1H),7.67(d,2H),7.76(d,2H);ESI-MS m/z727M+
实施例67化合物11-67:5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(顺式-4-氟环己基)氨基)-2-噻吩羧酸
按照实施例32中制备化合物11-32的方法可制备得到化合物11-67。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.93(d,J=8Hz,1H),7.64-7.59(m,5H),7.23-7.19(m,1H),7.12-7.08(m,2H),6.14(s,2H),5.56(s,1H),4.66-4.53(m,1H),2.16-1.91(m,5H),1.76-1.44(m,7H),1.17-0.81(m,4H),0.75(d,J=6.8Hz,3H),0.66-0.53(m,2H);ESI-MS m/z589M+
实施例68化合物11-68:5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(2-四氢呋喃基甲基)氨基)-2-噻吩羧酸
按照实施例32中制备化合物11-32的方法可制备得到化合物11-68。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.91(d,J=8Hz,1H),7.63-7.58(m,2H),7.50-7.49(t,3H),7.23-7.19(m,1H),7.12-7.05(s,2H),6.13(s,2H),3.99-3.92(m,1H),3.84-3.78(m,1H),3.71-3.63(m,1H),3.58-3.51(m,2H),2.22-2.16(m,1H),1.80-1.73(m,2H),1.70-1.67(m,2H),1.59-1.55(m,2H),1.51-1.44(m,2H),1.35-1.23(m,3H),0.76(d,J=6.4Hz,3H), 0.66-0.57(m,2H);ESI-MS m/z525(M-COOH)-
实施例69化合物11-69:5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(2-四氢呋喃基甲基)氨基)-2-噻吩羧酸
按照实施例14中制备化合物11-14的方法可制备得到化合物11-69。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.08(d,J=8Hz,1H),7.74-7.67(m,2H),7.60-7.57(t,3H),7.34-7.26(m,2H),6.32(s,2H),3.99-3.93(m,1H),3.84-3.78(m,1H),3.72-3.63(m,1H),3.58-3.51(m,2H),2.22-2.15(m,1H),1.80-1.74(m,2H),1.70-1.66(m,2H),1.58-1.55(m.2H),1.51-1.44(m,2H),1.35-1.23(m,3H),0.76(d,J=6.4Hz,3H),0.67-0.57(m,2H);ESI-MS m/z572M+
实施例70化合物11-70:5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(2-四氢呋喃基甲基)氨基)-2-(N-甲磺酰基酰胺基)噻吩
按照实施例69制得化合物11-69(0.08g,0.14mmol,1.0eq),溶解于DCM(3ml)和DMF(1ml)的混合溶液中,室温下,分别加入CH3SO2NH2(0.039g,0.42mmol,3.0eq)、HOBT(0.023g,0.16mmol,1.2eq)和EDCI(0.04g,0.21mmol,1.5eq),搅拌12-16h。TLC检测反应完成后,继续加入CH3SO2NH2(0.091g, 0.98mmol,7.0eq)和DBU  (0.038g,0.28mmol,2.0eq),室温下搅拌4h。反应完成后,DCM(15mLx3)萃取,有机相用水洗,饱和食盐水洗,Na2SO4干燥,过滤浓缩后柱层析得黄色固体化合物11-70(24mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.91(d,J=8Hz,1H),7.63-7.58(m,2H),7.50-7.45(t,3H),7.22-7.19(t,1H),7.12-7.04(m,2H),6.13(s,2H),3.99-3.94(m,1H),3.83-3.80(m,1H),3.72-3.64(m,1H),3.59-3.54(m,2H),2.78(s,3H),2.23-2.17(m,1H),1.94-1.88(m,2H),1.78-1.75(m,2H),1.73-1.65(m,2H),1.62-1.44(m,5H),0.76(d,J=6Hz,3H),0.67-0.56(m,2H);ESI-MS m/z647M+
实施例71化合物11-71:5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基-哌啶-4-位)氨基)-2-(N-苯甲磺酰基酰胺基)噻吩
按照实施例70中制备化合物11-70的方法可制备得到化合物11-71。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.92-7.90(d,J=8Hz,1H),7.77-7.75(d,J=6.4Hz,2H),7.63-7.58(m,2H),7.53-7.51(m,2H),7.41-7.36(m,4H),7.23-7.19(t,1H),7.12-7.08(t,1H),7.05(s,1H),6.15-6.10(m,2H),4.55-4.48(m,1H),3.09-2.96(m,4H),2.65(s,3H),2.03-1.97(m,4H),1.84-1.80(m,1H),1.74-1.69(m,1H),1.58-1.41(m,6H),0.73-0.71(d,J=6.4Hz,3H),0.52-0.41(m,2H);ESI-MS m/z738M+
实施例72化合物的生物活性试验
式I的化合物抑制HCV复制的能力通过以下体外实验证明。
A.NS5B聚合酶抑制实验
标准的NS5B聚合酶的抑制性实验如下:20uL的反应液,含20mM的Tris-HCl,pH7.0,5mM MgCl2,5mM MnCl2,5mM DTT,5U RNAsin, 100ug/mL BSA,400-500ng的NS5B蛋白,0.2ug poly(C)模板,10mM GTP和1mCi[α-33P]-GTP。该反应液在25℃下反应2小时后通过加入2uL的0.45M的EDTA终止,清洗板数次。洗涤后,结合的放射性通过闪烁计数器计数。
实施例中的化合物在上述方法中,其IC50值均小于20uM。另一方面,一些化合物的IC50值小于1uM。
B.HCV复制子(Replicon)实验
DMEM培养基:通过向DMEM(Life Technologies#41965-039)加入10%FBS、2mM谷氨酸(Life Technologies#25030-024)、青霉素(100IU/ml)/链霉素(100g/ml)(Life Technologies#15140-114)和1x非必需氨基酸(Life Technologies#11140-035)制备而得。
完全培养基由胎牛血清(FBS)、DMEM培养基和G418混合后制备而成。将上述完全培养基倒入细胞培养皿中置于37℃CO2恒温培养箱中预热。之后将在培养的丙型肝炎病毒(HCV)复制子的huh-7细胞(V.Lohmann等,Science,285,(1999)110-113)从37℃培养箱中取出。小心吸去培养皿内的培养基,并用磷酸缓冲液(PBS)清洗细胞。移除上述清洗液后加入1ml0.25%胰蛋白酶(Tyrpsin)/0.02%EDTA溶液。用上述胰蛋白酶/EDTA溶液清洗细胞并确保所有细胞均被清洗。吸去胰蛋白酶/EDTA溶液后在37℃培养箱内孵育3-5分钟。用倒置显微镜观察细胞形态,至培养细胞脱离容器壁并相互分离清晰可见为止。
加入3ml预孵育的完全培养基至培养皿中并将上述细胞悬浮。用血红蛋白计(Hematometer)计细胞数量。加入适当体积的完全培养基将细胞密度调节至100,000/ml。向96孔板中的每个孔中加入100μl的细胞悬浮液使每孔细胞浓度为10,000.将96孔板置于37℃5%CO2恒温培养箱中孵育24小时。
测试化合物溶液的制备。所有化合物的稀释过程均应在无菌条件下进行。
可在试验开始前制备化合物储存液,即将待测化合物溶解于100%DMSO中至终浓度为2mM。
96孔板培养结束前将上述化合物储存液用细胞培养基稀释至所需最终检测浓度的100倍(100×溶液)。
将96孔板从37℃5%CO2恒温培养箱中移出并用倒置显微镜观察细胞形态。
在细胞培养通风橱中,将1μl 100×化合物溶液加至96孔板孔中,体系中DMSO终浓度为1%。将加入化合物溶液的96孔板置于CO2培养箱中培养48小时。
将30μl Stead-Glo Luciferase System(Promega)试剂加入96孔板的每个孔中,通过在摇床上轻摇5分钟混合以确保细胞完全裂解。用Envision(Perkin Elmer)读取荧光数值,设置积分时间为2秒钟。
记录并分析数据后得到以下数据。
实施例中化合物的试验结果(在replicon 1b上的EC50值)列于表1,其中A表示其EC50值小于0.1uM,B表示其EC50值在0.1uM至1uM之间,C表示其EC50值在1uM至20uM之间,D表示其EC50值大于20uM。
注:化合物A为WO2002100851描述的化合物之一,B为WO2007088148描述的化合物之一。
上述实例只为说明本发明的技术构思及特点,其目的在于让熟悉此项技术的人是能够了解本发明的内容并据以实施,并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所做的等效变换或修饰,都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (19)

1.一种通式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐:
其中:
R1选自C5-C7环烷基,C5-C6芳基;所述基团可被1个或多个选自下组的取代基取代:卤素,C1-C4烷基;
R2选自可被1个或多个C3-C7环烷基取代的C1-C6烷基,可被1个或多个选自下组的取代基取代的C3-C7环烷基:卤素,羟基,肟基,氨基,-SO2Rc,-CONRfRg,C1-C6烷氧基,可被1个或多个选自下组的取代基取代的C4-C7杂环:卤素,羟基,肟基,氨基,-SO2Rc,-CONRfRg,C1-C6烷氧基;所述的Rc、Rf、Rg独立选自于氢或C1-C6烷基;
A为羟基,金属醇盐,C1-C6烷氧基,或-NR5SO2R6
其中,U为-O-或-NH-,V为-O-或一个单键,W为-O-或一个单键;
R3选自氢,C1-C6烷基;
R4选自C1-C6烷基;
R5,R6独立地选自氢,C1-C6烷基,或C6芳基;
X选自C5-C6芳基;
Y选自C8-C10杂芳基;所述基团可被1个或多个选自下组的取代基取代:卤素,羟基,-NRaRb,所述Ra,Rb独立地选自氢,C1-C6烷基;
L为一个连接基团,它将Y和X连接起来并一起组成一个5-8元的环,它选自-CH2-,-CH2-O-,-CH2-NH-,-CH2-CH2-O-,或-CH2-CH2-CH2-O-。
2.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于,所述R1选自未取代的环己基,或一个或多个选自下组的取代基取代的环己基:卤素,甲基。
3.根据权利要求2所述的化合物,其特征在于,所述R1为反式-4-甲基环己基。
4.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于,所述R1为被1个或多个卤素取代的苯基。
5.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于,所述R2选自乙基,正丙基,异丙基,环丙烷基甲基,环戊基甲基,环丙基、环丁基、环己基,羟基环己基,肟基环己基,甲氧基环己基,4-哌啶基,N-甲磺酰-4-哌啶基,N-甲酰胺基-4-哌啶基,六氢吡喃基,四氢-2H-吡喃-4位,4-氟环己基,或4、4-二氟环己基。
6.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于,所述A为羟基。
7.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于,所述A为C1-C6烷氧基,或其中,U为-O-或-NH-,V为-O-或一个单键,W为-O-或一个单键。
8.根据权利要求7所述的化合物,其特征在于,所述A为-OCH3,-OCH2CH,
9.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于,所述A为金属醇盐。
10.根据权利要求9所述的化合物,其特征在于,所述A为醇钠或醇钾。
11.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于,所述A为-NR5SO2R6,其中R5,R6独立地选自氢,C1-C6烷基,或C6芳基。
12.根据权利要求11所述的化合物,其特征在于,所述A为: 
13.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于,所述Y选自苯并咪唑,吲哚,咪唑[1,2-a]吡啶。
14.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于,所述的连接在噻 吩5位的Y-L-X组成的并环结构选自:
15.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于所述化合物选自:
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(5-氧-6a-10-11-三氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(10-氨基-5-氧-6a-10-11-三氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(9-氨基-5-氧-6a-10-11-三氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(10-氯-5-氧-6a-10-11-三氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(10-羟基-5-氧-6a-10-11-三氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(10-二甲氨基-5-氧-6a-10-11-三氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(6,7-二氢-5-氧-7a-12-二氮杂二苯并[a,e]薁-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(6H-吲哚并[1,2-e][1,5]苯并唑辛,14-氮杂,7,8-二氢-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(6,7-二氢-5-氧-7a-11-12-三氮杂二苯并[a,e]薁-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((2,4-二氯苯基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(反式-4-羟基环己基)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸盐酸盐;
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸盐酸盐;
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲砜基-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸盐酸盐;
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-氨甲酰-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸盐酸盐;
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(反式-4-氨基环己基)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(4-羟基亚胺环己基)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(5-6-二氢-5-6a-11-三氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)乙基氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)丙基氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(环丙基甲基)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰 基)(四氢硫吡喃-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(反式-4-甲氧基环己基)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(顺式-4-羟基环己基)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(反式-4-羟基环己基)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(反式-4-羟基环己基)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(反式-4-甲氧基环己基)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(11氢-茚并[1',2':4,5]咪唑[1,2-a]吡啶-2-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(反式-4-羟基环己基)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(11氢-茚并[1',2':4,5]咪唑[1,2-a]吡啶-2-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基乙基)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩甲酸特戊酰氧甲酯;
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩甲酸异丙氧酰氧甲酯;
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩甲酸(1-乙氧酰氧乙酯);
(R)5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩甲酰(缬氨酸甲酯);
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(反式-4-甲氧基环己基)氨基)-2-噻吩甲酸特戊酰氧甲酯;
5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(反式-4-甲氧基环己基)氨基)-2-噻吩甲酸特戊酰氧甲酯;
5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(反式-4-羟基基环己基)氨基)-2-噻吩甲酸特戊酰氧甲酯;
5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩甲酸特戊酰氧甲酯;
5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩甲酸异丙氧酰氧甲酯;
5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩甲酸(1-乙氧酰氧乙酯);
5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(顺式-4-羟基环己基)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(四氢-2H-吡喃-4位)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)环丁基)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(2-呋喃基甲基)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)环丁基)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸盐酸盐;
5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩羧酸钠;
5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(2-呋喃基甲基)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)环戊基甲基氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)环戊基甲基氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(反式-4-羟基环己基)氨基)-2-噻吩羧酸钾;
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(4、4-二氟环己基)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(4、 4-二氟环己基)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(1-甲基-哌啶-4-位)氨基)-2-噻吩甲酸环己酰氧甲酯;
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(顺式-4-氟环己基)氨基)-2-噻吩羧酸;
5-(5-氧-6a-氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(2-四氢呋喃基甲基)氨基)-2-噻吩羧酸;或
5-(5-氧-6a-11-二氮杂苯并[a]芴-3-位)-3-(((反式-4-甲基环己基)羰基)(2-四氢呋喃基甲基)氨基)-2-噻吩羧酸。
16.一种药用组合物,其特征在于,所述组合物含有药学上可接受的载体和药学上有效量的权利要求1-15任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
17.如权利要求16所述的药物组合物,其中药物组合物的形式为水性分散剂、啫哩、糖浆、西也剂、药浆、悬浮液、气雾剂、控释剂、速溶剂、泡腾剂、冻干剂、片剂、粉末、药丸、胶囊、多微粒剂。
18.一种权利要求1-15任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制丙肝病毒复制的药物方面的应用。
19.一种权利要求1-15任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和治疗丙肝病毒感染的药物方面的应用。
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