CN103030647B

CN103030647B - 一种光甘草定的合成方法

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Publication number: CN103030647B
Application number: CN201310015218.XA
Authority: CN
Inventors: 纪文华; 高乾善; 王晓; 耿岩玲; 林云良; 高红梅
Original assignee: Shandong Analysis and Test Center
Current assignee: Shandong Analysis and Test Center
Priority date: 2013-01-16
Filing date: 2013-01-16
Publication date: 2014-10-29
Anticipated expiration: 2033-01-16
Also published as: CN103030647A

Abstract

本发明涉及一种光甘草定的合成方法，以酚羟基保护的苯乙酮为原料，经Willgerodt-Kindler反应制得芳基苯乙酸，再经傅克反应制得异黄酮类化合物，异黄酮类化合物经Pd/C催化氢化反应制得异黄烷类化合物，异黄烷类化合物经成环反应、羰基还原反应和脱去酚羟基保护基团反应制得光甘草定。本发明方法各步骤操作分离简单，产率较高，所用试剂均为常用试剂，廉价易得，路线较短，总收率不低于20%。

Description

一种光甘草定的合成方法

技术领域

本发明涉及一种光甘草定的合成方法，属于精细化工技术领域。

背景技术

光甘草定是光果甘草中最主要的异黄酮成分，只存在于光果甘草根部的木栓层和腐根中，在光果甘草异黄酮中占11%。光甘草定常温下性质稳定，具有美白、抗菌、抗氧化、抗癌、抗痉挛、消炎、抗敏、保肝、清除自由基等作用，而且有一定的降血脂和降血压的作用，在动脉硬化和心血管疾病的防治中也显示出良好的药用开发前景。

目前报道的光甘草定的化学合成法有两条路线。专利JP2006008604A中以2,4-二甲磺酰氧基苯乙酸为原料制得光甘草定，合成路线如下：

该方法经过6步，总收率25.8%，但是每步反应均涉及到了柱色谱分离，成本较高，而且使用了高毒性的二氯乙烷等溶剂，给环境带来很大污染，很难进行工业化生产。

2007年，Keepyung Nahm等人报道了另外一条合成路线（Bull.Korean Chem.Soc.,2007,28,481），以2,4-二羟基苯乙酮为原料制得光甘草定，合成路线如下：

该路线经十步反应制得光甘草定，收率6.2%，其中关键步骤化合物1与2的缩合反应需要在-78℃下进行，不适合大规模生产。

发明内容

本发明的目的旨在克服技术不足而提供一种光甘草定的合成方法，以经过酚羟基保护的苯乙酮为原料，经过六步反应制得光甘草定。

本发明采取的技术方案为：

一种光甘草定的合成方法，包括步骤如下：

（1）将2,4-二烷氧基取代的苯乙酮与硫粉、吗啉在加热回流条件下发生Willgerodt-Kindler反应，反应后经氢氧化钠碱解、调pH值、过滤，制得2,4-二烷氧基取代的苯乙酸；

（2）将2,4-二烷氧基取代的苯乙酸与间苯二酚在三氟化硼乙醚的作用下发生傅克反应，产物不经分离，冷却至室温后加入N,N-二甲基甲酰胺，然后在50～55℃条件下滴入MeSO₂Cl与DMF的混合液，滴完后70～80℃下再反应5-6h，蒸干溶剂后重结晶，得化合物7-羟基-2′,4′-二烷氧基异黄酮（即化合物3）；

（3）将7-羟基-2′,4′-二烷氧基异黄酮加入Pd/C催化剂经Pd/C催化氢化反应制得7-羟基-2′,4′-二烷氧基异黄烷（即化合物4）；

（4）将7-羟基-2′,4′-二烷氧基异黄烷与3-甲基-2-烯丁醛进行成环反应，分离提纯得带有二氢吡喃环的异黄酮（即化合物5）；

（5）将带有二氢吡喃环的异黄酮（即化合物5）加还原剂和反应介质加热回流进行羰基还原，得烷氧基光甘草定（即化合物6）；

（6）将烷氧基光甘草定（化合物6）加脱保护试剂冰水浴搅拌或加热回流反应脱去酚羟基保护得光甘草定。

上述合成方法中，步骤（1）中2,4-二烷氧基取代的苯乙酮与硫粉、吗啉、氢氧化钠的摩尔比范围是1：（2～2.5）：（2～2.5）：（0.8～1.2）。Willgerodt-Kindler反应的时间为7-9h。所述的碱解为室温下加入浓度10～20wt%的氢氧化钠溶液回流碱解7-9h。所述的调pH值为用浓盐酸调pH=1～2。2,4-二烷氧基取代的苯乙酮优选2、4-二甲氧基苯乙酮。

步骤（2）中2,4-二烷氧基取代的苯乙酸、间苯二酚、MeSO₂Cl的摩尔比范围是1：（0.9～1）：（3～5），三氟化硼乙醚用量为2、4-二烷氧基取代的苯乙酸质量的6～8倍。室温下加入N,N-二甲基甲酰胺用量为三氟化硼乙醚质量的0.3～0.8倍。MeSO₂Cl与DMF的混合液是按MeSO₂Cl与DMF质量比1:1混合。所述的傅克反应为80～95℃反应2-3h。其中三氟化硼乙醚既作为溶剂，又作为路易斯酸催化剂。重结晶溶剂选用醇类、酯类、卤代烃，如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷；首选醇类，如乙醇。

步骤（3）所述的Pd/C催化氢化反应以醋酸为溶剂，在1atm压力、回流条件下催化氢化10-12h。Pd/C与7-羟基-2′,4′-二烷氧基异黄酮的摩尔比范围是0.1～0.4：1。醋酸用量为7-羟基-2′,4′-二烷氧基异黄酮质量的40～80倍。

步骤（4）所述的7-羟基-2′,4′-二烷氧基异黄烷与3-甲基-2-烯丁醛的摩尔比范围是1：（1.1～1.5）。成环反应是以吡啶或者甲基吡啶为溶剂，回流条件下反应12-14h，溶剂用量为7-羟基-2′,4′-二烷氧基异黄烷质量的20～50倍；或者以甲苯作溶剂，苯硼酸及醋酸催化下，回流反应6-8h，甲苯用量为7-羟基-2′,4′-二烷氧基异黄烷质量的30～60倍，7-羟基-2′,4′-二烷氧基异黄烷、苯硼酸摩尔比范围为1：1.2～1.6，醋酸与甲苯体积比范围是1：20～30。

步骤（5）中所述的还原剂为NaBH₄/AlCl₃、LiAlH₄、LiAlH₄/AlCl₃时，反应介质选自四氢呋喃、乙醚。化合物5与还原剂摩尔比范围是1:5～15，反应介质用量为化合物5质量的20～50倍，反应温度为反应介质的回流温度，TLC监测反应过程，3～6小时反应完全。

步骤（5）中所述的还原剂为Zn(Hg)时，化合物5与还原剂摩尔比范围是1:10～15，反应介质为35-37%浓盐酸，回流反应20～30小时，TLC监测反应过程。

步骤（5）中所述的还原剂为NH₂NH₂/NaOH时，化合物5与还原剂摩尔比范围是1:5～15，反应介质为一缩二乙二醇，190～210℃反应6～9小时，TLC监测反应过程。

步骤（6）中所述的化合物6、脱保护试剂摩尔比范围是1：8～15，脱保护试剂优选三溴化硼、氢溴酸、三甲基硅碘、氢碘酸。

本发明的具体合成路线如下，在下文的陈述中，特定的合成产物是根据结构式中的编号，用阿拉伯数字表示。Me表示甲基。

其中，R=Me。

本发明以经过酚羟基保护的苯乙酮为原料，六步反应制得光甘草定，收率较高，其中7-羟基-2′,4′-二烷氧基异黄酮的制备采用一锅法，简单高效。

本发明方法各步骤操作分离简单，产率较高，所用试剂均为常用试剂，廉价易得，路线较短，总收率不低于20%。

具体实施方式

下面通过实施例详述本发明，但本发明范围并不限于下述实施例。

实施例1

（1）合成2,4-二甲氧基苯乙酸（化合物2）

将化合物2,4-二甲氧基苯乙酮（0.1mol）、硫粉（0.2mol）、吗啉（0.2mol）置于反应瓶中搅拌加热回流7h，冷却至室温，加入200mL二氯甲烷溶解，用6N盐酸洗涤（100mL×2），收集有机相减压蒸馏除去溶剂，得棕色油状物。加入20wt%氢氧化钠溶液搅拌回流7h，冷却至室温，用浓盐酸调pH=1～2，过滤收集所得固体，得化合物2，收率85%。

（2）合成7-羟基-2′,4′-二甲氧基异黄酮（化合物3）

化合物2（0.1mol）和间苯二酚（0.1mol）混合，在新鲜三氟化硼乙醚（60mL）催化作用下，85℃反应3h，生成偶联产物。冷却到室温后，加入干燥的N,N-二甲基甲酰胺（50mL），55℃下滴加甲磺酰氯（0.4mol）的二甲基甲酰胺溶液（约90g），加毕后于70℃反应6h。减压蒸馏除去溶剂，残留物用乙醇重结晶，得到化合物3，收率63%。

（3）合成7-羟基-2′,4′-二甲氧基异黄烷（化合物4）

化合物3（0.05mol）、10%Pd/C（0.005mol）混合于醋酸（100mL）通入氢气，加热至回流，在1atm下还原10h，过滤、减压蒸去醋酸，得褐色粗品，粗品经甲苯重结晶得白色化合物4，收率62%。

（4）合成化合物5

化合物4（0.02mol）、3-甲基-2-烯丁醛（0.024mol）混合于无水吡啶（100mL）中，回流反应12h，冷至室温，经6N盐酸洗涤、乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥后烝除溶剂，得褐色油状物，溶于正己烷后冷冻析晶12h，得浅黄色固体，即化合物5，收率74%。

（5）合成化合物6

在0℃、氮气保护下向化合物5(0.01mol)加入四氢呋喃200mL,充入搅拌溶解，分批加入氢化锂铝（10eq），完毕后回流3h，冷却至室温，加入乙酸乙酯淬灭反应，浓缩溶剂后经柱色谱分离得化合物6，收率76%。

（6）合成光甘草定

在氮气保护下向化合物6(0.01mol)加入二氯甲烷200mL,充入搅拌溶解,滴加含有0.1mol的BBr₃二氯甲烷溶液50mL，冰水浴搅拌2h。反应完成后，将反应液倒入冰水中，经二氯甲烷萃取、无水硫酸钠干燥后烝除溶剂得粗品，经甲苯/环己烷重结晶得淡黄色固体，即光甘草定，收率87%。¹H NMR(DMSO,600MHz):δ9.39(s,1H),9.11(s,1H),6.86(d,1H,J=7.8Hz),6.83(d,1H,J=8.4Hz),6.54(d,1H,J=9.6Hz),6.33(s,1H),6.29(d,1H,J=8.4Hz),6.19(d,1H,J=8.4Hz),5.64(d,1H,J=10.2Hz),4.23(d,1H,J=10.2Hz),3.93(t,1H,J=10.2Hz),3.29(t,1H,J=10.2Hz),2.89(dd appeared t,1H,J=11.4Hz),2.69(dd,1H,J=16.2and4.2Hz),1.76(s,6H);¹³C NMR(DMSO,125MHz):δ157.31,156.28,151.65,149.67,129.76,129.62,127.99,117.85,116.86,115.17,109.99,108.53,106.70,102.92,75.65,70.17,31.31,30.41,27.77,27.66;ESI-MS:m/z(%)=347(100)[M+Na⁺].

实施例2

化合物2、3、4、6及光甘草定的合成同实施例1，不同的是化合物5的制备。

化合物5的制备：化合物4（0.02mol）、3-甲基-2-烯丁醛（0.024mol）混合于无水甲基吡啶（80mL）中，回流反应10h，冷至室温，经6N盐酸洗涤、乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥后烝除溶剂，得棕色油状物，溶于正己烷后冷冻析晶12h，得浅黄色固体，即化合物5，收率77%。

实施例3

化合物5的制备：氮气保护下，化合物4（0.01mol）、3-甲基-2-烯丁醛(0.012mol)、苯硼酸（0.012mol）、醋酸50mL混合于250mL甲苯中，分水回流7h，减压烝除溶剂，残留物经硅胶柱层析得化合物5，收率71%。

实施例4

化合物2、3、4、5及光甘草定的合成同实施例1，不同的是化合物6的制备。

化合物6的制备：在100mL四氢呋喃中加入硼氢化钠（10eq）、氯化铝（5eq），室温下搅拌，慢慢滴加化合物5（1eq）的四氢呋喃溶液，完毕后回流5h，加入稀盐酸淬灭反应。浓缩除去四氢呋喃后经二氯甲烷萃取、无水硫酸钠干燥、柱色谱分离得到化合物6，收率61%。

实施例5

化合物6的制备：在新制备的锌汞齐中加入浓盐酸，将化合物5（1eq）悬浮于反应液中，回流24h，反应过程中每6h添加10mL浓盐酸。反应结束后经二氯甲烷萃取、无水硫酸钠干燥、柱色谱分离，得化合物6，收率76%。

实施例6

化合物2、3、4、5、6合成同实施例1，不同的是最后光甘草定的制备。

合成光甘草定

将化合物5(0.01mol)加入到40%氢溴酸中,充入搅拌,加热回流12h。反应完成后，将反应液倒入冰水中，经二氯甲烷萃取、无水硫酸钠干燥后烝除溶剂，残留物经硅胶柱层析得淡黄色固体，即光甘草定，收率77%。

Claims

1.一种光甘草定的合成方法，其特征是，包括步骤如下：

(1)将2,4-二甲氧基苯乙酮与硫粉、吗啉在加热回流条件下发生Willgerodt-Kindler反应，反应后经氢氧化钠碱解、调pH值、过滤，制得2,4-二甲氧基苯乙酸；

(2)将2,4-二甲氧基苯乙酸与间苯二酚在三氟化硼乙醚的作用下发生傅克反应，产物不经分离，冷却至室温后加入N,N-二甲基甲酰胺，然后在50～55℃条件下滴入MeSO₂Cl与DMF的混合液，滴完后70～80℃下再反应5-6h，蒸干溶剂后重结晶，得化合物7-羟基-2′,4′-二甲氧基异黄酮；

(3)将7-羟基-2′,4′-二甲氧基异黄酮加入Pd/C催化剂经Pd/C催化氢化反应制得7-羟基-2′,4′-二甲氧基异黄烷；

(4)将7-羟基-2′,4′-二甲氧基异黄烷与3-甲基-2-烯丁醛进行成环反应，分离提纯得带有二氢吡喃环的异黄酮；

(5)将带有二氢吡喃环的异黄酮加还原剂和反应介质加热回流进行羰基还原，得二甲氧基光甘草定；

(6)将二甲氧基光甘草定加脱保护试剂冰水浴搅拌或加热回流反应脱去酚羟基保护得光甘草定。

2.根据权利要求1所述的一种光甘草定的合成方法，其特征是，步骤(1)中2、4-二甲氧基苯乙酮与硫粉、吗啉、氢氧化钠的摩尔比范围是1：2～2.5：2～2.5：0.8～1.2。

3.根据权利要求1所述的一种光甘草定的合成方法，其特征是，步骤(2)中2,4-二甲氧基苯乙酸、间苯二酚、MeSO₂Cl的摩尔比范围是1：0.9～1：3～5，三氟化硼乙醚用量为2,4-二甲氧基苯乙酸质量的6～8倍，室温下加入N,N-二甲基甲酰胺用量为三氟化硼乙醚质量的0.3～0.8倍，MeSO₂Cl与DMF的混合液是按MeSO₂Cl与DMF质量比1:1混合。

4.根据权利要求1所述的一种光甘草定的合成方法，其特征是，步骤(2)所述的傅克反应为80～95℃反应2-3h。

5.根据权利要求1所述的一种光甘草定的合成方法，其特征是，步骤(3)所述的Pd/C催化氢化反应以醋酸为溶剂，在1atm压力、回流条件下催化氢化10-12h；Pd/C与7-羟基-2′,4′-二甲氧基异黄酮的摩尔比范围是0.1～0.4：1，醋酸用量为7-羟基-2′,4′-二甲氧基异黄酮质量的40～80倍。

6.根据权利要求1所述的一种光甘草定的合成方法，其特征是，步骤(4)所述的7-羟基-2′,4′-二甲氧基异黄烷与3-甲基-2-烯丁醛的摩尔比范围是1：1.1～1.5。

7.根据权利要求1所述的一种光甘草定的合成方法，其特征是，步骤(4)所述的成环反应是以吡啶或者甲基吡啶为溶剂，回流条件下反应12-14h，溶剂用量为7-羟基-2′,4′-二甲氧基异黄烷质量的20～50倍；或者以甲苯作溶剂，苯硼酸及醋酸催化下，回流反应6-8h，甲苯用量为7-羟基-2′,4′-二甲氧基异黄烷质量的30～60倍，7-羟基-2′,4′-二甲氧基异黄烷、苯硼酸摩尔比范围为1：1.2～1.6，醋酸与甲苯体积比范围是1：20～30。

8.根据权利要求1所述的一种光甘草定的合成方法，其特征是，步骤(5)中所述的还原剂选自NaBH₄/AlCl₃、LiAlH₄、LiAlH₄/AlCl₃、Zn(Hg)、NH₂NH₂/NaOH。

9.根据权利要求1所述的一种光甘草定的合成方法，其特征是，步骤(6)中脱保护试剂选三溴化硼、氢溴酸、三甲基硅碘、或氢碘酸。