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CN103030597B - 肾脏型谷氨酰胺酶抑制剂及其制备方法和用途 - Google Patents

肾脏型谷氨酰胺酶抑制剂及其制备方法和用途 Download PDF

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CN103030597B
CN103030597B CN201110304914.3A CN201110304914A CN103030597B CN 103030597 B CN103030597 B CN 103030597B CN 201110304914 A CN201110304914 A CN 201110304914A CN 103030597 B CN103030597 B CN 103030597B
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Abstract

本发明涉及肾脏型谷氨酰胺酶抑制剂及其制备方法和用途。具体而言，本发明涉及用于抑制肾脏型谷氨酰胺酶活性的化合物和组合物，所述化合物在治疗中，特别是用于治疗或预防与谷氨酰胺酶活性增高有关的病症特别是癌症中的用途。

Description

肾脏型谷氨酰胺酶抑制剂及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种肾脏型谷氨酰胺酶的抑制剂及其制备方法和在治疗肾脏型谷氨酰胺酶活性增高相关的疾病中的用途。
背景技术
肿瘤细胞的快速生长不仅需要能量，而且也需要核酸、脂肪酸和蛋白质进行新细胞的生成。谷氨酰胺作为人体中最丰富的氨基酸，在肿瘤细胞的生长和发展过程中起到了至关重要的作用(参见，文献DeBerardinis，R.J.et al.(2008)The biology of cancer：Metabolic reprogramming fuels cellgrowth and proliferation.Cell Metabolism 7：11-20和文献Hsu，P.P.andSabatini，D.M.(2008)Warburg and beyard.Cell 134：703-707)。因此，许多肿瘤细胞被描述为“沉溺于谷氨酰胺”(addicted to glutamine)的细胞(参见Wise D.R.and Thompson C.B.(2010)Glutamine addiction：a newtherapeutic target in cancer.Trends in Biochemical Sciences 35：427-433)。
在谷氨酰胺新陈代谢的过程中，其中一个重要的酶是谷氨酰胺酶，它位于细胞中线粒体的内膜(参见Shapiro，R.A.et al.(1985)Theorientation of phosphate-dependent glutaminase on the inner membraneof rat renal mitochondria.Arch Biochem Biophys 243：1-7)，可以催化由谷氨酰胺生成谷氨酸的反应，谷氨酸在谷氨酸脱氢酶的作用下转变为α-酮戊二酸，以底物的形式进入三羧酸循环，为肿瘤细胞的大分子合成提供新陈代谢的中间体(参见Lu W.Q.et al.(2010)Cancer metabolism：isglutamine sweeter than glucose.Cancer cell 18：199-200)。谷氨酰胺酶可以分为两种亚型(isoform)，一种叫肝脏型(liver type)谷氨酰胺酶，其只在出生后的肝脏周边细胞表达；另一种叫做肾脏型(kidney type)谷氨酰胺酶，其在身体的各个部分比如：肾脏、大脑、肠、肝脏、淋巴细胞都有丰富的表达，重要的是经常存在于肿瘤细胞中(参见Szeliga，M andObara-Michlewska，M.(2009)Glutamine in neoplastic cells：focus on theexpression and role of glutaminases.Neurochem Int 55：71-75)。这两种亚型虽然在氨基酸的序列上高度相似，但它们来自不同的相关基因(参见Elgadi，K.M.et al.(1999)Cloning and abalysis of unique humanglutaminase isoforms generated by tissue-specific alterative splicing.Physiol Genomics 27：367-376)，具有不同的蛋白结构和动力学特征，从而行使不同的功能，并且涉及的调节机制也不同。
细胞的恶性转化伴随着核酸和蛋白质合成的显著增加。对快速增长的肿瘤细胞来说蛋白质的高速合成，需要不断提供必需和非必需的氨基酸，谷氨酰胺作为人体中最丰富的氨基酸，为这一巨大的需求提供了保证(参见Medina，M.A.(2001)Glutamine metabolism：Nutritional and clinicalsignificance，glutamine and cancer.J Nutr 131：2539S-2542S)。谷氨酰胺代谢在细胞内的线粒体中进行，因此谷氨酰胺必须通过细胞膜从细胞外运到细胞质中，再从细胞质中通过线粒体膜运到线粒体内(参见Bode，B.(2001)Recent molecular advances in mammalian glutamine transport.J.Nutr.131：2475S-2485S)。研究表明，肿瘤细胞通过细胞膜运输谷氨酰胺远比正常细胞快。在艾氏腹水(Ehrlich ascites)癌细胞上的研究，也证明了该癌细胞线粒体膜上存在的一种特殊的谷氨酰胺运输系统可以比正常细胞更快的速度把谷氨酰胺运入线粒体(参见Molina，M.et al.(1995)Glutamine transport by vesicles isolated from tumor cell mitochondrialinner membrane.Biochem J.308：629-633)。因为谷氨酰胺酶的活性是依赖于无机磷的浓度(参见Medina，M.et al.(1988b)Effects of palmitate，acetate and glucose in glutamine metabolism in Ehrlich ascites tumor cells.Biochimie 70：833-834)，而肿瘤细胞线粒体中无机磷浓度高，所以其谷氨酰胺酶活性高。事实上科学研究证明谷氨酰胺酶的高活性和肿瘤细胞的快速生长紧密相关(参见Souba，W.W.(1993)Glutamine and cancer.Ann.Surg.218：715-728)。用谷氨酰胺酶的反义(antisense)mRNA去转染艾氏腹水癌细胞，不但它们的生长受到抑制而且形态也发生了变化。用反义mRNA转染的癌细胞，接种到小鼠体内，这样的癌细胞完全失去了产生肿瘤的能力，这样的小鼠和健康动物完全一样(参见Lobo，C.et al.(2000)Inhibition of glutaminase expression by antisense mRNA decreases growthand tumourigenicity of tumor cells.Biochem.J.348：257-161)。这些科学发现充分说明了谷氨酰胺酶的活性与肿瘤发生和发展紧密相关，谷氨酰胺酶已成为抗肿瘤疗法中受到人们极大关注的目的基因。
但是，迄今尚未有关于通过有效抑制谷氨酰胺酶来有效抑制肿瘤的药物或疗法的报道。
发明内容
在第一方面，本发明提供了一种具有下式的化合物或其可药用盐：
其中：
R1选自H、卤素、(C1-C6)烷基；优选为H、F、Cl、Br、I；更优选地为H；
R2选自H、OH、O-(C1-C6)烷基；优选为H、OH、OCH3、OCH2CH3；更优选地为H；
R3选自H、卤素、(C1-C6)烷基、OH、O-(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基-COOH、O-(C1-C6)烷基-芳基、OCO-(C1-C6)烷基、SH、S-(C1-C6)烷基、S-(C1-C6)烷基-芳基、NO2、NH2、NH-(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、N-(C1-C6)烷基-芳基；优选为H、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、OCH2CH3、CH(CH3)2、CH(CH3)3、OCH2COOH、OCH2Ph、OCOCH3、SCH3、N(CH3)2、N(CH2CH3)2；更优选为Br、CH(CH3)2、CH(CH3)3、SCH3。
R4选自H、卤素、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、COOH、NO2、NH2、NH-(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2，优选为H、Cl、Br、I、COOH、NO2、N(CH3)2；更优选为H、Br、NO2；
或者，R3和R4也可与其所连接的碳原子或杂原子一起形成芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可为任选地被取代的芳基或杂芳基，所述芳基优选为苯基，所述杂芳基优选为二氧杂环戊烯；
R5选自H、卤素、(C1-C6)烷基；优选为H、F、Cl、Br；更优选为H；
R4和R5也可与其所连接的碳原子或杂原子一起形成芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可为任选地被取代的芳基或杂芳基，所述芳基优选为苯基；
Z选自C、O、S、N；优选为C、N；更优选为C。
根据本发明的第二方面，提供了一种包含本发明的化合物和一种或多种可药用赋形剂的药物组合物。
在第三方面中，本发明提供了本发明的化合物或组合物用于制备用于抑制肾脏型谷氨酰胺酶的药物的用途。
在第四方面，本发明提供了本发明的上述化合物或组合物用于制备治疗或预防与肾脏型谷氨酰胺酶活性增高有关病症的药物中的用途。
第五方面中，本发明还提供了一种治疗或预防与肾脏型谷氨酰胺酶活性增高有关病症的方法，所述方法包括对需要所述治疗或预防的受试者给予治疗有效量的本发明的化合物或组合物。
附图说明
图1显示了本发明的实例化合物对癌细胞生长的抑制作用。图1A，非小型肺癌细胞CRL-5803(ATCC)和乳腺癌细胞MDA-MB231(ATCC)的蛋白质印迹图。图1B显示出对非小型肺癌细胞CRL-5803的生长抑制。图1C显示出对乳腺癌细胞MDA-MB231的生长抑制。
图2显示了本发明的实例化合物对癌细胞恶性转化活性的影响。图2A示出了非小型肺癌细胞CRL-5803和CRL-5800(ATCC)在饱和密度实验中(Saturation density assay)的结果。图2B示出了乳腺癌细胞MDA-MB231和SKBR3(ATCC)在饱和密度实验中的结果。图2C示出了低血清(Low serum assay)实验结果。图2D示出了贴壁不依赖性生长(Softagar assay)实验结果。
图3显示了本发明的实例化合物对正常细胞的生长和形态没有影响。图3A示出了对人类正常乳腺上皮细胞HMEC的影响。图3B示出了对人类正常乳腺上皮细胞HMEC、两种乳腺癌细胞MDA-MB231和SKBR3的形态影响。
图4显示出小鼠肾脏型谷氨酰胺酶的氨基酸序列。
图5显示出本发明的实例化合物抑制肾脏型谷氨酰胺酶活性。图5A，在大肠杆菌中表达小鼠肾脏型谷氨酰胺酶的重组蛋白，用不同浓度的化合物处理后测其蛋白酶活性。100％代表每摩尔的谷氨酰胺酶每分钟可水解620摩尔的谷氨酰胺。图5B，上图：用肾脏类谷氨酰胺酶的siRNA，或者对照siRNA转染MDA-MB231、SKBR3细胞，然后在低血清(1％FBS)条件下生长，在2、4、6天分别对不同的细胞进行计数的结果。下图：蛋白质印迹结果，其显示出经siRNA敲除后，谷氨酰胺酶在MDA-MB231、SKBR3细胞中的表达。图5C，用肾脏型谷氨酰胺酶的siRNA，或者对照siRNA去转染MDA-MB 231，SKBR3细胞，然后在软琼脂中生长十天后形成的集群的计数结果。图5D，MDA-MB231、SKBR3细胞生长在RPMI1640+10％FBS的培养液中，在加有谷氨酰胺或不加有谷氨酰胺条件下，在2、4、6天分别进行细胞计数结果。
图6显示出本发明的实例化合物对异种移植小鼠体内肿瘤的抑制作用。图6A示出了对MDA-MB231细胞生长的抑制作用。图6B示出了对SKBR3细胞生长的抑制作用。图6C示出了对小鼠体内的P-493B淋巴瘤细胞的抑制作用。
图7显示出本发明的实例化合物对细胞恶性转化中谷氨酰胺酶活性的抑制作用。左图示出了对HMEC、MDA-MB231和SKBR3细胞的作用：从不同情况下的细胞中分离线粒体做谷氨酰胺酶的活性的测定，100％代表每摩尔的谷氨酰胺酶每分钟水解750摩尔的谷氨酰胺；右图蛋白质印迹测定不同情况下的谷氨酰胺酶的表达量及VDAC线粒体中标记蛋白的表达量。
具体实施方式
根据本发明的第一方面，在一个实施方案中，本发明提供了下式化合物或其可药用盐：
其中：
R1选自H、F、Cl、Br、I；
R2选自H、OH、OCH3、OCH2CH3；
R3选自H、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、OCH2CH3、CH(CH3)2、CH(CH3)3、OCH2COOH、OCH2Ph、OCOCH3、SCH3、N(CH3)2、N(CH2CH3)2；
R4选自H、Cl、Br、I、NO2、N(CH3)2；
或者，R3和R4也可与其所连接的碳原子或杂原子一起形成任选地被取代芳基或杂芳基；
R5选自H、Cl、Br；
Z选自C、O、S、N，优选为C、N。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种具有下式的化合物或其可药用盐：
其中：
R1选自H、Cl、Br；
R2选自H、OH、OCH3、OCH2CH3；
R3选自H、Cl、Br、OH、OCH3、OCH2CH3、CH(CH3)2、CH(CH3)3、OCH2COOH、OCH2Ph、OCOCH3、SCH3、N(CH3)2、N(CH2CH3)2；
R4选自H、Cl、Br、I、NO2、N(CH3)2；
或者，R3和R4可与其所连接的碳原子或杂原子一起形成任选地被取代的苯基或二氧杂环戊烯基；
R5选自H、Cl、Br；
Z选自C、O、S、N。
在本发明的又一个实施方案中，提供了一种具有下式的化合物或其可药用盐：
其中：
R1选自H；
R2选自H、OCH3、OCH2CH3；
R3选自Br、OH、OCH3、OCH2CH3、CH(CH3)2、CH(CH3)3、OCH2Ph、OCOCH3、SCH3、N(CH3)2、N(CH2CH3)2；
R4选自H、Cl、Br、I、NO2；
或者，R3和R4可与其所连接的碳原子或杂原子一起形成任选地被取代的苯基或二氧杂环戊烯基；
R5选自H；
Z选自C、N。
在本发明的再一个实施方案中，提供了一种具有下式的化合物或其可药用盐：
其中：
R1选自H；
R2选自H；
R3选自Br、OCH3、OCH2CH3、CH(CH3)2、CH(CH3)3、SCH3；
R4选自H、F、Cl、Br、NO2；
或者，R3和R4可与其所连接的碳原子或杂原子一起形成任选地被取代的苯基或二氧杂环戊烯基；
R5选自H；
Z选自C。
本文所使用的术语“C1-6烷基”是指含1至6个碳原子的直链饱和烃基团或支链饱和烃基团。C1-6烷基基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基。优选地，所述烃基团为直链的。
本文所使用的术语“芳基”指其中至少一个环为芳香族的C6-12单环烃环或双环烃环。所述基团的实例包括苯基(ph)、萘基和四氢萘基。
本文所使用的术语“杂芳基”是指5-6元芳香单环或稠合的8-10元芳香双环，所述单环或双环包含选自氧、氮和硫的1至4个杂原子。这类芳香单环的实例包括噻吩基、呋喃基、呋吖基(furazanyl)、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、异噻唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡喃基、吡唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡啶基、三嗪基、四嗪基等。这类芳香双环的实例包括喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、蝶啶基、噌啉基、酞嗪基(phthalazinyl)、萘啶基(naphthyridinyl)、吲哚基、异氮茚基、氮杂吲哚基(azaindolyl)、吲嗪基(indolizinyl)、吲唑基、嘌呤基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基和咪唑并吡啶基。
本文中所使用的术语“任选地被取代的芳基或杂芳基”指可选地被以下基团取代的芳基或杂芳基：卤素、OH、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基-COOH、O-(C1-C6)烷基-芳基、OCO-(C1-C6)烷基、SH、S-(C1-C6)烷基、NO2、NH2、NH-(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、(C3-C8)环烷基、(C3-C7)杂环基。
除非另外具体指出，本文所使用的术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
当本发明化合物是以不同的对映异构体和/或非对映异构体形式存在时(包括双键的几何异构)，所述化合物可制备为同分异构混合物或外消旋化合物，但本发明涉及所有这类对映异构体或同分异构体，不论是以光学纯形式或作为与其他同分异构体的混合物存在。独立的对映异构体或同分异构体可通过本领域已知的方法获得，例如产物或中间体的光学分辨(例如手性色谱分离(例如，手性HPLC))，或对映异构体合成方法。类似地，当本发明化合物可作为替代的互变异构体形式存在(例如，酮/烯醇、酰胺/亚氨酸)时，本发明涉及分离的独立互变异构体，并且涉及所有比例的互变异构体混合物。
本发明还涉及上述通式化合物的可药用盐，所述可药用盐是本领域技术人员熟知的，包括无机酸和有机酸的碱式盐，或者无机碱或有机碱的酸式盐。所述酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、乙酸、三氟乙酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、草酸、富马酸、琥珀酸、马来酸、苯甲酸等。所述碱例如有碱金属或碱土金属阳离子，或铵阳离子等。
本发明的化合物可通过如下的一般性制备方法或者其他已知方法(Chemistry of Heterocyclic Compounds(New York，NY，United States)，1996，vol.32，No.1，p.30-34)获得。在制备所述化合物中使用的起始物质和试剂可从供应商处购得或者可通过本领域技术人员已知的方法制备。所述一般性路线仅仅举例说明了通过其可合成本发明化合物的方法，并且对于已经参考本公开内容的本领域技术人员，所述路线的多种修改是可以做出的并且是得到启示的。
5-(取代苯基)-2，2-二甲基-2，3，5，6-四氢苯并菲啶-4(1H)-酮的制备
如上所示，本发明的化合物(III)可采用2-氨基萘和取代苯甲醛反应生成希夫碱(II)，然后将生成的希夫碱与5，5-二甲基环己-1，3-二酮反应来制备。具体而言，该方法，包括：
a.使2-氨基萘和一种取代的苯甲醛在苯类溶剂中反应生成一种希夫碱，
b.使所述希夫碱与5，5-二甲基环己-1，3-二酮在醇类和苯类溶剂的混合溶剂中反应以生成本发明的化合物，
其中R1、R2、R3、R4如上文定义。
在本发明的制备方法中，所述醇类溶剂例如为C1-5的醇，优选乙醇。所述苯类溶剂例如为苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、氯苯、溴苯等，优选苯。上述步骤a中生成的希夫碱可以纯化，或者不纯化直接进行下一步反应。优选地，在上述步骤a和/或b中，所述反应在回流温度下进行。
根据本发明的第二方面，提供了一种含本发明上述化合物和一种或多种可药用赋形剂一起的药物组合物。
本发明的药物组合物包含本发明的化合物和一种可药用载体、助剂或介质。可用于本发明的药用组合物中的可药用载体、助剂和介质是在药用制剂领域中常规使用的那些，包括但不限于，糖、糖醇、淀粉、离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐)、甘油、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯比咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚环氧丙烷-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
在一个具体实施方案中，本发明的药物组合物还包含一种或多种另外的活性药物组分。本发明的化合物可与一种或多种另外的活性药物组分一块给药。该组合物可以是含本发明化合物和一种或多种另外的活性药物组分的单一组合物的形式。或者，该组合物可为两种或多种单独的组合物组合的形式，其中本发明的化合物包含在一种组合物中，一种或多种另外的活性药物组分包含在一种或多种单独的组合物中。在所述的药物组合物中，所述另外的活性药物组分例如可以是另一种抗肿瘤药物。
在第三方面中，本发明还提供了本发明的化合物或组合物用于制备抑制肾脏型谷氨酰胺酶的药物的用途。
在第四方面中，本发明提供了本发明上述化合物或组合物用于制备治疗或预防与肾脏型谷氨酰胺酶活性增高有关病症的药物中的用途。本发明所述与肾脏型谷氨酰胺酶活性增高有关的病症，很多是本领域技术人员已知的，例如肿瘤，特别是肺肿瘤、乳腺肿瘤、淋巴瘤、恶性转化等。
在第五方面中，本发明还提供了一种治疗或预防与肾脏型谷氨酰胺酶活性增高有关病症的方法，所述方法包括对需要所述治疗或预防的受试者给予治疗有效量的本发明上述化合物或组合物。
实施例
下面结合实施例以示例的方式进一步阐述本发明。实施例中使用的化合物或试剂可通过商业途径购得，或者通过本领域技术人员已知的常规方法制备得到；所使用的实验仪器可通过商业途径购得；除特别说明外，下文生物实施例中使用的细胞系均来自美国典型培养物保藏中心(ATCC)。应理解，这些实施例仅用于说明本发明，而非限制本发明的范围。
制备实施例：
实施例1：
N-(4-溴-3-硝基苯亚甲基)-2-萘胺(IIa)的制备
在反应瓶中加入2-萘胺(2.00g，13.97mmol)，然后加入干燥甲苯(30ml)，搅拌使之溶解，最后加入4-溴-3-硝基苯甲醛(3.20g，13.97mmol)。加完后用油浴加热到回流，用分水器分出产生的水。回流1小时后TLC显示原料已经反应完，反应结束。减压将反应液浓缩至干，得到黑色固体(6g)，得到固体为IIa，不需要纯化，直接用于下一步反应。
5-(4-溴-3-硝基苯基)-2，2-二甲基-2，3，5，6-四氢苯并菲啶-4(1H)-酮(化合物001)的制备
将得到的上述黑色固体加入到(EtOH/苯＝1∶1)的溶液中(50ml)，然后加入双甲酮(1.96g，13.97mmol)，将反应体系升温回流，2小时后TLC显示原料消失，反应结束。降温反应液至10℃，析出固体，抽滤，收集固体。固体用甲基叔丁基醚洗涤，得到3g棕黄色固体。然后用(硝基苯∶甲苯＝1∶1)100ml重结晶得到1.3g类白色固体。
ESI-MS(M+H+)：92.1，478.1；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.85(s，1H，NH)，7.93(d，1H，ArH，J＝8.4Hz)，7.88(d，1H，ArH，J＝1.8Hz)，7.83(d，1H，ArH，J＝9.0Hz)，7.82(s，1H，ArH)，7.67(d，1H，ArH，J＝8.1Hz)，7.42(t，1H，ArH，J＝7.6Hz)，7.37(dd，1H，ArH，J＝8.7Hz，2.0Hz)，7.33(s，1H，ArH)，7.32(d，1H，ArH，J＝9.0Hz)，5.89(s，1H，CH)，2.53(d，1H，CH，J＝-16.2Hz)，2.41(d，1H，CH，J＝-16.5)，2.23(d，1H，CH，J＝-16.2Hz)，2.04(d，1H，CH，J＝-16.2Hz)，1.02(s，3H，CH3)，0.83(s，3H，CH3).
实施例2：
N-(4-叔丁基苯亚甲基)-2-萘胺(IIb)的制备
在100ml三口瓶中加入2-萘胺(3.0g，21.0mmol)，然后加入干燥甲苯(50ml)，搅拌使之溶解，最后加入4-叔丁基苯甲醛(3.4g，21.0mmol)。加完后用油浴加热到回流，用分水器分出产生的水。回流1小时后TLC显示原料已经反应完，反应结束。减压将反应液浓缩至干，得到黑色固体(7.6g)，得到固体直接用于下一步反应。
5-(4-叔丁基苯基)-2，2-二甲基-2，3，5，6-四氢苯并菲啶-4(1H)-酮(化合物002)的制备
将得到的上述黑色固体加入到(EtOH/苯＝1∶1)的溶液中(70ml)，然后加入双甲酮(2.9g，21.0mmol)，将反应体系升温至回流，2小时后TLC显示原料消失，反应结束。降温反应液至10℃，析出固体，抽滤，收集固体。固体用甲基叔丁基醚洗涤得到2.7g棕黄色固体。然后用(硝基苯∶甲苯＝1∶1)100ml重结晶得到1.5g类白色固体。
ESI-MS(M+H+)：410.2；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.65(s，1H，NH)，7.97(d，1H，ArH，J＝8.1Hz)，7.76(t，2H，ArH，J＝9.0Hz)，7.41(t，1H，ArH，J＝7.0Hz)，7.30-7.26(m，2H，ArH)，7.13(s，4H，ArH)，5.74(s，1H，CH)，2.51(d，1H，CH，J＝-16.8Hz)，2.41(d，1H，CH，J＝-16.8Hz)，2.19(d，1H，CH，J＝-15.9Hz)，2.03(d，1H，CH，J＝-15.9Hz)，1.13(s，9H，3CH3)，1.01(s，3H，CH3)，0.87(s，3H，CH3).
实施例3：
N-(4-甲硫基苯亚甲基)-2-萘胺(IIc)的制备
在100ml三口瓶中加入2-萘胺(3.0g，21.0mmol)，然后加入干燥甲苯(50ml)，搅拌使之溶解，最后加入4-(甲基巯基)苯甲醛(3.2g，21.0mmol)。加完后用油浴加热到回流，用分水器分出产生的水。回流1小时后TLC显示原料已经反应完，反应结束。减压将反应液浓缩至干，得到黑色固体，得到固体直接用于下一步反应。
5-(4-甲硫基苯基)-2，2-二甲基-2，3，5，6-四氢苯并菲啶-4(1H)-酮(化合物003)的制备
将得到的上述黑色固体加入到(EtOH/苯＝1∶1)的溶液中(70ml)，然后加入双甲酮(2.95g，21.0mmol)，将反应体系升温至回流，2小时后TLC显示原料消失，反应结束。降温反应液至10℃，析出固体，抽滤，收集固体。固体用MTBE洗涤得到3g棕黄色固体。然后用(硝基苯∶甲苯＝1∶1)100ml重结晶得到1.0g类白色固体。
ESI-MS(M+H+)：400.1；
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.70(s，1H，NH)，7.91(d，1H，ArH，J＝8.4Hz)，7.77(t，2H，ArH，J＝7.0Hz)，7.40(s，1H，ArH，J＝6.0Hz)，7.30-7.17(m，2H，ArH)，7.15(d，2H，ArH，J＝8.4Hz)，7.00(d，2H，ArH，J＝8.9Hz)，5.74(s，1H，CH)，2.56-2.28(m，2H，CH2)，2.32(s，3H，SCH3)，2.20(d，1H，CH，J＝-16.2Hz)，2.01(d，1H，CH，J＝-15.9Hz)，1.02(s，3H，CH3)，0.84(s，3H，CH3).
生物活性实施例
以下实施例为对上述实施例制备的化合物进行生物活性试验。
实施例1对肾脏型谷氨酰胺酶活性的抑制
1.1肾脏型谷氨酰胺酶对癌细胞生长的影响
用肾脏型谷氨酰胺酶的siRNA(来自Invitrogen的Stealth SelectRNAi Duplexes，目录号：GLSMSS204740和GLSMSS204742)，或者用作对照siRNA的非特异性的寡聚核苷酸(Invitrogen目录号：12935-112)，通过Lipofectamine 2000转染乳腺癌细胞MDA-MB231和SKBR3，然后在低血清(1％FBS)条件下生长，在2、4、6天分别对不同的细胞进行计数(图5B上图)。同时，使用蛋白质印迹法显示经siRNA敲除后谷氨酰胺酶在MDA-MB231、SKBR3细胞中的表达(图5B下图)。结果显示，用两种不同的直接针对谷氨酰胺酶的siRNA减少谷氨酰胺酶的表达时，MDA-MB231和SKBR3两种乳腺癌细胞在低血清条件下的生长受到了明显的抑制，而对照的siRNA对这两种乳腺癌细胞的生长没有影响。
用肾脏型谷氨酰胺酶的siRNA，或者对照siRNA去转染MDA-MB231、SKBR3细胞，然后在软琼脂中生长，十天后对形成的集群进行计数。结果显示，针对谷氨酰胺酶的siRNA的处理抑制了这两种乳腺癌细胞在贴壁不依赖性的生长中形成集群(图5C)。
MDA-MB231、SKBR3细胞生长在RPMI 1640+10％FBS的培养液中，加有谷氨酰胺或不加有谷氨酰胺，在2、4、6天分别进行细胞计数。结果显示，在MDA-MB 231和SKBR3的细胞培养液中去除掉谷氨酰胺时，它们在低血清条件下的生长受到了极大的抑制(图5D)，进一步证明了肿瘤细胞生长对谷氨酰胺的依赖性。可见，在肿瘤细胞的新陈代谢过程中谷氨酰胺起到了重要的作用。
1.2对重组肾脏型谷氨酰胺酶活性的抑制
在大肠杆菌中表达小鼠肾脏型谷氨酰胺酶(分子量为65864D，其序列如图4所示)的重组蛋白，用不同浓度的化合物002处理后测其酶活性。具体步骤如下：
将编码小鼠谷氨酰胺酶(残基128-603)的基因克隆到pET 28a载体(Novagen目录号：69864-3)，N-端连有组氨酸。谷氨酰胺酶蛋白用阴离子交换柱层析做进一步纯化。将1μM谷氨酰胺酶重组蛋白在57μM Tris-乙酸(pH8.6)和0.25μM EDTA的缓冲液中与不同浓度的化合物002一起温浴，终体积为80μl，旋转30分钟。化合物002用DMSO稀释，使加入的体积在不同的反应中保持恒定(5μl)。然后加入谷氨酰胺使终体积为115μl，终浓度为17μM，反应在37℃进行1小时，然后加入10μl 3M氯化氢终止反应。从第一个反应中取出10μl加入到第二个反应中，第二个反应包含了114μM Tris-HCl(PH 9.4)，0.35μMADP，1.7μM NAD和6.3U/ml的谷氨酸脱氢酶，终体积为228μl。第二个反应在室温下进行45分钟，然后在340nm的波长下测定其吸收值，以计算谷氨酰胺酶的活性。
结果显示，化合物002对谷氨酰胺酶活性具有显著的抑制作用，并且抑制作用与其浓度呈正比(图5A)。
1.3对细胞恶性转化中谷氨酰胺酶活性的抑制
从相同数量的正常乳腺上皮细胞HMEC(Gibco目录号：A10565)以及乳腺癌细胞MDA-MB231和SKBR3中分离线粒体，两种乳腺癌细胞经化合物002处理或不处理，对不同情况下的细胞中分离的线粒体做谷氨酰胺酶的活性的测定。结果显示，从MDA-MB231和SKBR3细胞中分离的线粒体显示出比正常人类乳腺上皮细胞HMEC明显的高的活性。当细胞用化合物002处理时，谷氨酰胺酶活性受到强烈抑制(图7，左图)。用蛋白质印迹测定不同情况下的谷氨酰胺酶的表达量及VDAC线粒体中标记蛋白的表达量，结果如图7(右图)所示。尽管谷氨酰胺酶在SKBR3细胞中的表达量略低于HMEC，可是谷氨酰胺酶的活性却比HMEC活性高很多，说明谷氨酰胺酶的活性并不决定于其表达量。
上述线粒体分离的步骤如下：
用购置的QIAGEN的“线粒体分离试剂盒”(目录号：37612)从细胞中分离线粒体：将含有大约2x107细胞悬浮液移入50ml的管中，500x g在4℃离心10分钟，将上清液去掉，用1ml 0.9％的氯化钠洗沉淀物。用2ml在冰上预冷的裂解液(Lysis buffer)重新悬浮细胞，在4℃的摇床上温浴悬浮液10分钟，以1000x g在4℃离心10分钟，小心倒掉上清液，用1.5ml裂解缓冲液重新悬浮细胞沉淀物，用1ml带有针头的注射器抽溶解液进入注射器，然后一次性推出，重复十次，用这种方法来完全裂解细胞。在4℃以1000x g离心10分钟，小心转移上清液到一个清洁的管中，在4℃以6000x g离心10分钟。用1ml线粒体储存缓冲液(Mitochondrial storage buffer)洗线粒体的沉淀物，在4℃以6000x g离心20分钟。用线粒体的储存缓冲液重新悬浮线粒体沉淀物，即可用于测定谷氨酰胺酶的活性。
实施例2对表皮生长因子受体(EGFR)的作用：
EGFR所介导的信息传导途径在调控细胞的生长，细胞周期的进行，细胞分化及细胞凋亡的生物功能方面起到了极为重要的作用。EGFR过度活化可以导致多种人类疾病，特别是癌症(参见，文献Pavelic，K.et al.(1993)Evidence for a role of EGF receptor in the progression of humanlung carcinoma.Anticancer Research 13，1133-1137和文献Slamon，D.J.，et al.(1989)Studies of the HER-2/neu protooncogene in human breastand ovarian cancer.Science 244：707-712)。研究发现EGFR的表达程度可以作为诊断乳腺癌和肺癌病人的存活的指标(参见Moasser，M.M.(2007)The oncogene HER2：its signaling and transforming functions andits role in human cancer pathogenesis.Oncogene 26，6469-6487)。
本研究发现，本发明的化合物通过抑制肾脏型谷氨酰胺酶活性，还可以产生抑制EGFR的作用：
将非小型肺癌细胞CRL-5803和乳腺癌细胞MDA-MB231培养在加有10％FBS的RPMI 1640的培养液中，同时用不同的化合物001、002、003(每种浓度为10μM)或者DMSO处理细胞，两天后细胞溶解，用EGFR和肌动蛋白(actin)的抗体做蛋白质印迹法，结果如图1A所示。由图可见，上述化合物可明显减少EGFR的表达水平，从而可抑制表皮生长因子激活的信号转导途径。
实施例3对细胞生长的抑制作用
将非小型肺癌细胞CRL-5803和乳腺癌细胞MDA-MB231培养在RPMI 1640的培养液中，加入10％的FBS，同时用化合物001、002、003(每种浓度为10μM)或者DMSO处理细胞，到六天时进行细胞计数。结果如图1B和1C所示，所述化合物均可抑制CRL-5803和MDA-MB231细胞的生长，但001和003对癌细胞生长的抑制作用比002明显的弱。
实施例4对癌细胞恶性转化活性的影响
4.1将非小型肺癌细胞CRL-5803和CRL-5800；乳腺癌细胞MDA-MB 231和SKBR3培养在加有10％FBS的RPMI 1640培养液中，用10μM化合物002处理或者不处理，在2、4、6天分别进行细胞计数，结果如图2A和图2B所示。
4.2将两种乳腺癌细胞MDA-MB231和SKBR3培养在加有1％FBS的RPMI 1640培养液中。用10μM的002处理或不处理，分别在2、4、6天进行细胞计数，结果如图2C所示。
4.3使两种乳腺癌细胞MDA-MB231和SKBR3在软琼脂中上生长14天，用化合物002处理或者不处理，然后对凡是直径大于50mm的群落进行计数，对总的群落数的百分比作图，如图2D(上图)所示。两种乳腺癌细胞在软琼脂中可形成很大的集群(colony)，当它们用化合物002处理后都停止生长，和单个细胞一样(图2D下图)。
在本研究中，本发明的化合物抑制了高侵略性的肺癌细胞CRL-5803和乳腺癌细胞MDA-MB-231，及比较温和的肺癌细胞CRL-5800乳腺癌细胞SKBR3细胞在高密度条件下的生长(图2A，2B)；抑制了乳腺癌细胞在低血清条件下的生长(图2C)；更重要的是抑制了这两种细胞的贴壁不依赖性生长形成集群(图2D)，而贴壁不依赖性生长是细胞恶性转化的重要特征。
实施例5对正常细胞的影响
5.1将人类正常乳腺上皮细胞HMEC培养在MEGM(Lonza)完全培养液中，用10μM化合物002或者化合物003处理，或者用DMSO处理，分别在2、4、6天进行细胞计数。结果显示，化合物002或者化合物003对于正常HMECs的生长没有明显的影响(图3A)
5.2将人类正常乳腺上皮细胞HMEC和两种乳腺癌细胞MDA-MB231、SKBR3用10μM化合物002处理或不处理，照相，以比较他们的形态变化，结果显示，经化合物002处理的MDA-MB231细胞和SKBR3细胞形态发生了极大的变化，大部分的细胞已死，可是HMEC形态无明显改变(图3B)。
实施例6对细胞谷氨酰胺代谢的影响
如图6A和6B所示，MDA-MB231细胞和SKBR3细胞生长在RPMI1640+1％FBS的培养液中，用化合物002处理，或在处理的同时加入α-酮戊二酸的可渗透入细胞的类似物(α-KG)，在2、4、6天分别进行细胞计数，结果表明，无论是MDA-MB231还是SKBR3细胞，当用化合物002处理时，它们都停止了在低血清条件下的生长，当用化合物002处理同时加入酮戊二酸的类似物α-KG时，细胞的生长几乎和未经处理的正常细胞一样。
如前文所述，在线粒体中谷氨酰胺在谷氨酰胺酶的催化下转化为谷氨酸，谷氨酸在谷氨酸脱氢酶的催化下转变为a-酮戊二酸，以底物的形式进入三羧酸循环，为癌细胞的生长提供新陈代谢的中间体。在本研究中，在加入可以渗透入细胞的酮戊二酸类似物时，化合物002对肿瘤细胞的生长的抑制作用被该类似物抵消掉。由此也进一步说明，该化合物通过抑制肿瘤细胞的谷氨酰胺酶的活性的同时也相应减少了a-酮戊二酸的生成，由此阻止细胞的生长代谢。
实施例7对小鼠体内肿瘤的抑制作用
已经证实谷氨酰胺酶在P-493B淋巴瘤细胞中过量表达(参见，文献Gao，P.et al.(2009)c-Myc suppression of miR-23a/b enhancemitochondrial glutaminase expression and glutamine metabolism.Nature458：762-765)。将P-493B(ATCC)淋巴瘤细胞(2x107)皮下注射到严重联合免疫缺陷小鼠SCID(National Cancer Institute)的胁腹，12天后肿瘤长到170mm3，紧接着用化合物002处理肿瘤，其方法是：每天腹腔注射200μl，总量200μg的化合物002，持续处理12天。对照动物用同样的方法注射溶于PBS中的DMSO。其中，肿瘤的体积用Le et al.(2010)的方法来计算。结果显示(图6C)，十二天后肿瘤的大小减少了一半。说明当该化合物腹腔注射入小鼠体内经肝脏时并没有被降解，可到达肿瘤而对肿瘤起到积极的治疗作用。
以上所述，仅是本发明的较佳实施实例而已，并非对本发明的技术方案作任何形式上的限制。显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以进行其它多种形式的修改、替换或变更。本领域人员能够理解，本申请所描述的本发明技术方案的各个特征均可根据需要进行适当的组合。

Claims (11)

1.一种具有下式的化合物或其可药用盐：
其中：
R1选自H；
R2选自H；
R3选自卤素、(C1-C6)烷基、S-(C1-C6)烷基；
R4选自H、NO2；
R5选自H；
Z选自C；且
当R3选自卤素时，R4选自NO2；
条件是，所述化合物不为具有如下结构式的化合物
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R3选自F、Cl、Br、I、CH(CH3)2、C(CH3)3、SCH3。
3.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R3选自Br、C(CH3)3、SCH3。
4.权利要求1的化合物或其可药用盐，包括：
5-(4-溴-3-硝基苯基)-2,2-二甲基-2,3,5,6-四氢苯并菲啶-4(1H)-酮；
5-(4-叔丁基苯基)-2,2-二甲基-2,3,5,6-四氢苯并菲啶-4(1H)-酮；和
5-(4-甲硫基苯基)-2,2-二甲基-2,3,5,6-四氢苯并菲啶-4(1H)-酮。
5.一种含前述任一项权利要求的化合物和一种或多种可药用赋形剂的药物组合物。
6.权利要求5的药物组合物，还包含一种或多种另外的活性药物成分。
7.权利要求6的药物组合物，其中所述另外的活性药物成分为抗肿瘤药物。
8.前述权利要求1-4中任一项的化合物或者权利要求5-7的药物组合物在制备用于抑制肾脏型谷氨酰胺酶活性的药物的用途。
9.前述权利要求1-4中任一项的化合物或者权利要求5-7的组合物在制备用于治疗或预防与肾脏型谷氨酰胺酶活性增高有关的病症的药物的用途。
10.权利要求9的用途，其中所述病症为肿瘤。
11.权利要求9的用途，其中所述病症为肺肿瘤、乳腺肿瘤、淋巴瘤或细胞恶性转化。
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