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CN103037845B - 用于制备干燥、稳定的止血组合物的方法 - Google Patents

用于制备干燥、稳定的止血组合物的方法 Download PDF

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CN103037845B CN201180037645.7A CN201180037645A CN103037845B CN 103037845 B CN103037845 B CN 103037845B CN 201180037645 A CN201180037645 A CN 201180037645A CN 103037845 B CN103037845 B CN 103037845B
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Abstract

本发明描述的是一种用于制备干燥、稳定的止血组合物的方法，所述方法包括a）提供适用于止血的生物相容性聚合物的干燥颗粒制剂，b）用凝血诱导剂的制剂对所述干燥颗粒制剂形式的颗粒进行包衣，由此获得凝血诱导剂包衣聚合物颗粒，c）将所述凝血诱导剂包衣聚合物颗粒填充入最终容器中，d）将所述最终容器最终转变为可储存的给药器作为干燥、稳定的止血组合物，所述可储存的给药器含有所述凝血诱导剂包衣聚合物颗粒。

Description

用于制备干燥、稳定的止血组合物的方法
技术领域
本发明涉及一种用于制备储存稳定形式的止血组合物的方法。
背景技术
根据例如WO98/008550A或WO2003/007845A已知一种干燥、储存稳定形式的止血组合物，所述止血组合物含有生物相容的、可生物降解的、干燥稳定的颗粒状材料。这些产品已经被成功应用于止血用领域中。是用于有效的、多功能的止血剂的例子，其含有溶胀于含凝血酶的溶液中的颗粒状明胶基质，以形成可流动的糊剂。
因为这样的产品需用于人体，因此必需为最终产品及其成分的质量、储存稳定性以及灭菌提供最高安全标准。另一方面，生产和处理应当尽量简便有效。如果止血组合物需要使用凝血酶组分，则在最终产品中提供这种凝血酶组分具有挑战性。由于凝血酶及基质材料通常具有不同的与性能相关的生产要求，因此它们必须单独生产和供应。例如，相对稳定的颗粒状（经常也是交联的）基质材料与蛋白质组分例如凝血酶之间的灭菌要求可能明显不同。这样的基质材料通常可通过有效的灭菌方法进行灭菌（例如高压灭菌法、γ辐射等），而凝血酶（作为酶）必须更小心地处理。那些有效的灭菌方法通常不能用于凝血酶，因为这样粗糙的处理会导致酶活性丧失。出于稳定性的原因，这类产品（以及根据本发明的产品）通常以干燥的形式提供，并且在使用前立即配成“即用”形式（其通常处于（水）凝胶、悬浮剂或溶液的形式），这需要添加润湿剂或溶解（悬浮）剂以及混合基质材料组分与凝血酶组分。凝血酶复原或凝血酶溶液与颗粒状基质材料的混合步骤是通常需要一些时间及处理的步骤，从而会在尤其是重症监护时引起问题。
本发明的目的在于解决这些问题，并且提供适用于制备干燥、储存稳定的止血组合物的方法，所述止血组合物可方便地提供及使用。这些方法应提供一种产品剂型，其可便利地提供“即用型”止血组合物，尤其是在操作步骤数应尽可能少的重症监护药品中。
发明内容
因此，本发明提供一种用于制备干燥、稳定的止血组合物的方法，所述方法包括：
a）提供适用于止血的生物相容性聚合物的干燥颗粒制剂，
b）用凝血酶制剂对所述干燥颗粒制剂形式的颗粒进行包衣，由此获得凝血酶包衣聚合物颗粒，
c）将所述凝血酶包衣聚合物颗粒填充入最终容器中，
d）将所述最终容器最终转变为可储存的给药器作为干燥、稳定的止血组合物，所述可储存的给药器含有所述凝血酶包衣聚合物颗粒。
本方法提供一种根据本发明的简便形式的干燥、稳定的组合物，所述组合物可容易地被复原（reconstitute）用于医疗用途。本发明进一步涉及一种将止血组合物运送至患者身体靶位的方法，所述方法包括将通过本发明的方法制备的止血组合物运送至靶位。另一方面，本发明涉及通过本发明所述的方法获得的最终容器（finishedfinalcontainer）。本发明还涉及一种用于提供即用型止血组合物的方法，其包括使通过本发明的方法制备的止血组合物与药学上可接受的稀释剂接触，以及一种包括最终容器和其他用于提供所述组合物的装置（如稀释剂容器）的试剂盒。根据本发明的组合物特别适用于出血部位的止血，包括外科手术出血部位、外伤性出血部位等。所述组合物的示例性用途是封住为了进行血管导管插入术而形成的血管穿透之上的组织束。
具体实施方式
本发明提供对止血组合物的运送和处理的改进，主要通过提供简便的单一组合物剂型的双组分产品来实现。根据本发明的止血组合物含有凝血诱导剂包衣颗粒比如适用于止血的生物相容性聚合物（“止血的生物相容性聚合物组分”）的凝血酶包衣颗粒。该止血组合物还可进一步存在其他组分。可以使用适宜的稀释剂（例如，含水的离子溶液）将这些包衣颗粒复原成“即用型”止血制剂。优选以水凝胶的形式提供所述“即用型”制剂。这种产品在本技术领域中实质上是已知的，然而其以不同的剂型存在：通常，这些组分作为单独体（separateentities）以干燥的形式被供给。在混合这些组分对患者给药之前，通常将这些干燥的组分分别与适宜的稀释剂接触。然后通过混合分别复原的组分来进行这些组分的混合。例如，可以提供被药学上可接受的（含水）稀释剂复原了的干燥凝血酶组分。然后，复原后获得的凝血酶溶液通常以水凝胶的形式被用于润湿或溶解所述聚合物，然后其被应用于患者。由于在该产品“即用”之前，这至少是两步方法，故如果产品在即用之前仅需要一个步骤，那将变得更简便。然而，如上所述，主要因为稳定性和活性的丧失，所述两种组分的性质阻碍了所述组分之间在制备方法过程中的简单混合。
通过本发明，提供了一种制备方法，所述制备方法可以使得两种组分以组合、干燥形式（凝血诱导剂，例如凝血酶和所述聚合物）被提供从而可一起被立即复原。根据本发明的方法不仅可应用于实验室内的科学实验，还适用于药品的大批量工业化生产。通过本发明，可以在没有不希望的降解或酶活性丧失的风险下提供这种已经混合的止血组合物。因为通过本发明可获得的产品在医学给药之前不再需要进行分别的复原和混合，故与以往已知的产品相比，所得的组合物具有储存稳定性、并且更便于处理。仅通过在最终容器中向组合物添加适宜的药学上可接受的稀释剂，就可以一步方法提供止血组合物的即用型水凝胶、悬浮剂或溶液。最终容器优选设计为接触稀释剂后直接将复原的止血组合物给药的注射器。可以将根据本发明的凝血酶包衣聚合物颗粒填充入注射器中，然后可以用塞子封闭所述注射器。
凝血诱导剂是选自于包含凝血酶、蛇毒、血小板活化剂、凝血酶受体激活肽及纤维蛋白原沉淀剂的组中的物质，优选其为凝血酶。
所述“凝血酶制剂”可以由任意的适用于人体（即药学上可接受的）的凝血酶制剂制得。适宜的凝血酶的来源包括人或牛血、血浆或血清（如果预期无免疫不良反应，则可应用其他动物来源的凝血酶）以及重组来源的凝血酶（如人的重组凝血酶）；在某些应用上可优选自体人凝血酶。优选止血组合物含有10～100.000国际单位（I.U.）的凝血酶，更优选为100～10.000I.U.，尤其优选为500～5.000I.U.。优选“即用型”组合物中的凝血酶浓度处于10～10.000I.U.的范围内，更优选为50～5.000I.U.，尤其优选为100～1.000I.U./ml。稀释剂的用量为凝血酶达到在“即用型”组合物中所希望的终浓度。凝血酶制剂可以含有其他有用的组分，例如离子、缓冲剂、赋形剂、稳定剂等。优选凝血酶制剂含有人血白蛋白、甘露醇或它们的混合物。优选的盐是NaCl和/或CaCl2，两者均使用通常的用于凝血酶的量和浓度（例如0.5～1.5％NaCl（例如0.9％）和/或20～80mMCaCl2（例如40mM））。
例如，根据WO98/08550A已知根据本发明的“生物相容性聚合物的干燥颗粒状制剂”，但是，其没有凝血酶包衣。优选所述聚合物为生物相容的、可生物降解的干燥稳定的颗粒状材料。根据本发明的“干燥的”聚合物通常以0.1～5.000μm的粒径被提供。通常，聚合物粒子具有10～1000μm的平均粒径（“平均粒径”是通过激光衍射测得的中值粒径；“中值粒径”（或质量中值粒径）是将频率分布平分为二的粒径；给定制剂的颗粒的50％具有更大的直径，50％的颗粒具有更小的直径），尤其优选为50～500μm（中值粒径）。是否应用更大的颗粒主要取决于医疗需求；在制备过程中平均粒径更小的颗粒通常更难处理。因此干燥的聚合物以颗粒状形式被提供。虽然术语“粉末”和“颗粒状”（或颗粒）有时被用来区分不同种类的材料，但此处粉末被定义为颗粒状材料的一种特殊的子类。特别地，粉末指那些具有更细粒径的颗粒状材料，因此在流动时其具有更大的形成团块的倾向。颗粒包括除了润湿时以外不倾向于形成团块的更粗的颗粒状材料。用在本申请中的颗粒是那些能够通过适宜的包衣技术包衣的颗粒。因此，根据该技术的要求，可以容易地调整并优化根据本发明的聚合物颗粒的粒径以适应特定的包衣技术。
根据本发明的“干燥的”止血组合物仅有残余量的水分，其近似相当于可比较的已有产品比如中的水分含量（例如，Floseal，作为干燥产品时含有约12%的水分）。通常，根据本发明的干燥的组合物含有的残余水分含量低于这些产品，优选水分低于10%，更优选水分低于5%，特别优选水分低于1%。根据本发明的止血组合物也可含有更低的水分含量，如0.1%或者甚至更低。优选根据本发明的干燥的止血组合物的水分含量为0.1～10%，尤其为0.5～5%。
根据本发明，止血组合物在最终容器中以干燥的形式被提供。通过使其为干燥形式，显著并适当地降低了组分的降解或失活的过程，使稳定的储存成为可能。适宜的储存稳定性可基于凝血酶的活性来确定。因此，如果其复原后以干燥形式在室温下（25°C）储存24个月后仍然存在不少于400I.U./ml（相对于500I.U./ml的产品）（即与冻干之前的初始活性相比，80%或更多的凝血酶活性得到保持），则这种干燥的止血组合物是储存稳定的。优选根据本发明的组合物具有更高的储存稳定性，即24个月储存后至少90%的凝血酶的活性得到保持，尤其优选至少95%的凝血酶活性得到保持。
然而，因混合需要被制成干燥形式，故提供凝血酶和生物相容性聚合物的干燥混合物很重要。以溶解（悬浮）形式混合这些组分然后开始进行干燥工序会导致材料发生无法接受的降解。例如，即使于4℃保存凝血酶及明胶，24h后也能观察到明显的降解。
因此，为了克服在混合时的这样的降解过程，本发明采用包衣方法的原理。包衣方法应当抑制导致降解过程的凝血酶与聚合物接触期间的完全润湿。在包衣方法中，必须注意仅聚合物颗粒的外层溶胀至一定的程度来吸收所需量的凝血酶。因此，因为在这样的方式下聚合物颗粒表面的湿润状态可以容易的操作，故优选包衣方法通过应用喷雾形式的凝血酶来实施。根据本发明的用于实施包衣方法的优选的技术是流化床方法。在流化床方法或流化床包衣中，聚合物颗粒被包含于凝血酶溶液中的蛋白质层所包衣（即，优选人血清白蛋白和甘露醇）。在本方法中，通过从下面鼓热风穿过聚合物颗粒的床将聚合物颗粒带至流化床，由此使它们在气流中悬浮来产生流化床。将凝血酶溶液的喷雾引入流化床，其与流化床亲密的混合。喷雾液滴使颗粒被凝血酶均匀地包衣。该方法在保持凝血酶活性的工艺条件下进行：聚合物颗粒的外层可能会溶胀至一定程度并且吸收一定量的凝血酶溶液，同时凝血酶溶液中的大部分蛋白质将在颗粒表面形成层。根据特别优选的实施方式，引入包衣方法的凝血酶制剂通过喷雾，优选通过无菌喷雾获得。喷雾可以通过任意的喷雾设备实施，其尤其用于蛋白质材料，优选在带入用于喷雾的凝血酶溶液之前立即对设备进行灭菌。
优选根据本发明的方法在无菌环境下实施，尤其是包衣步骤和填充入最终容器的填充步骤应当无菌操作。也优选以已经适当灭菌的组分启动所述方法然后在无菌条件下进行后续所有的步骤。
本发明的优选实施方式使用Wurster包衣技术。Wurster方法是一种非常适于对单个颗粒材料均匀包衣或包裹并且尤其在药物制剂技术中受欢迎的包衣技术。该技术的特征在于在固体颗粒的流化床的下部设置的喷嘴。颗粒被悬浮于流化气流中，该流化气流被设计为引导循环流动的颗粒经过喷嘴。喷嘴喷出包衣溶液、悬浮液或其他包衣载体（Coatingvehicle）（在本情况下为凝血酶制剂）的雾化气流。
当它们从喷嘴被带出时，雾化的包衣材料与颗粒碰撞。设定流化空气的温度来适当地蒸发溶液或悬浮溶剂或者在包衣材料与颗粒碰撞片刻之后马上使包衣材料固化。
全部包衣固体皆留在颗粒上作为过渡（Developing）薄膜或包衣的一部分。继续该方法直至各颗粒被均匀包衣至所需的薄膜厚度。
Wurster方法是工业上公认的用于对颗粒材料例如粉末、晶体或颗粒的薄膜包衣进行精确实施的包衣技术。该技术可用于包裹直径为50μm～几厘米的固体材料。由于有相对较大的流化空气流速，故该方法较之其他的包衣体系具有更大的干燥能力。因为当颗粒从喷嘴被带出时颗粒实际上会分开，故可在不出现团聚的情况下对小的颗粒进行包衣。包衣的可能性相对没有限制，包括在亲水性核心（Core）上设置亲水性包衣、或在水溶性核心上设置水基性（Water-based）包衣。包衣的性能可以由包衣配方参数、工艺条件和分层来进行优化。流化床包衣的一个很大的优点是其可以批处理模式技术（Wurster包衣）来运行。制造上非常优选批处理模式技术。通过流化床包衣，颗粒被流动化、被喷上包衣液并且被干燥。较小的液滴和喷雾介质的较低速度保证了均匀的产品包衣。优选本发明的包衣作为批处理流化床包衣来实施，尤其在应用了底部喷涂的条件下。
所述方法的最后步骤是完成步骤。在该步骤中，最终容器被适当密封并被制作成即存和/或即售。完成步骤包括给最终容器贴标签、包装及实施（进一步）灭菌工序（例如在最终容器上或在包含最终容器的包装产品或试剂盒上进行）。
优选步骤d）包括EO（环氧乙烷）灭菌步骤。EO灭菌是本技术领域中所常见的。环氧乙烷气体杀灭细菌（及它们的芽孢）、霉菌及真菌。EO灭菌被用来对可被高温技术比如巴氏灭菌法或高压灭菌法破坏的物质进行灭菌。
灭菌的其它优选实施方式是应用电离辐射比如β或γ辐射或使用过氧化氢蒸汽。
所述最终容器可以是任意的适于存放（及储存）药学上可给药的化合物的容器。可使用注射器、小瓶、管子等；然而，特别优选用注射器提供根据本发明的止血组合物。现有技术中也公开了注射器是优选的用于止血组合物的给药装置，原因在于注射器在医学应用上的操作优势。然后，可优选地通过特定的注射器的针管或通过适宜的导管应用所述组合物（复原之后）。还可通过许多其他装置，比如通过软膏刀、刷子、喷雾器、手动压力或任何其他的传统技术来应用复原的止血组合物（其优选被复原以形成水凝胶）。通常，根据本发明的复原的止血组合物的应用是通过使用注射器或类似的可通过开口（Orifice）、孔（Aperture）、针、管或其他通道将复原的组合物挤出以形成材料珠、层或类似的部分。通过经由注射器或其他点药器的孔的挤出，可以进行组合物的机械粉碎，所述孔典型地具有0.01mm～5.0mm范围内的尺寸，优选为0.5mm～2.5mm。然而，优选所述止血组合物从具有预期粒径的干燥形式开始制备（尤其在通过水合作用进行复原时，获得所需粒径的亚单元（如水凝胶亚单元））或在最终挤出或其他应用步骤之前被部分或全部机械粉碎至所需粒径。当然显而易见的是，为了满足人体使用的安全要求，这些机械组件必须以无菌形式被提供（内部及外部）。
根据本发明的干燥的止血组合物在使用之前，通常通过使干燥的组合物与适宜的稀释剂接触而被复原（复水）。根据本发明的稀释剂可以是任何对干燥的止血组合物适宜的复原介质，其允许干燥组合物适当的润湿。优选干燥的止血组合物被复原成水凝胶作为“即用”形式。
适宜的稀释剂是药学上可接受的含水液体，例如药用级去离子水（若所有的离子组分或缓冲组分已经被提供于干燥的组合物中，则为“注射用水”）或含有特定的离子及/或缓冲剂的药用级水溶液。这些水溶液还可进一步含有其它成分，如赋形剂。“赋形剂”是一种被添加到溶液中的惰性物质，例如以确保凝血酶在储存（或灭菌（例如通过辐射））时保持其化学稳定性和生物活性，或出于美观的原因，例如颜色。优选的赋形剂包括人血白蛋白、甘露糖醇及乙酸钠。在复原的产品中优选的人血白蛋白的浓度为0.1～100mg/ml，优选为1～10mg/ml。优选的甘露糖醇的浓度可以在0.5～500mg/ml的浓度范围内，尤其是10～50mg/ml。优选的乙酸钠的浓度为1～10mg/ml的范围，尤其为2～5mg/ml。
例如，适宜的稀释剂包括注射用水；以及彼此独立的NaCl（优选为50～150mM，尤其是110mM）、CaCl2（优选为10～80mM，尤其为40mM）、人血白蛋白（优选最多2％w/w，尤其为0.5％w/w）、乙酸钠（优选为0～50mM，尤其为20mM）和甘露糖醇（优选最多10％w/w，尤其为2％w/w）。稀释剂也可优选包含缓冲剂或缓冲体系以缓冲复原的干燥组合物的pH，优选pH为6.4～7.5，尤其为pH6.9～7.1。
在优选实施方式中，稀释剂被置于单独的容器中。优选其为注射器。然后，在注射器中的稀释剂便可容易地被添加至最终容器中以复原根据本发明的干燥的止血组合物。如果最终容器也是注射器，则两个注射器可一起打包制得。因此，优选将根据本发明的干燥的止血组合物提供于注射器中，所述注射器由含有用于复原所述干燥、稳定的止血组合物的药学上可接受的稀释剂的注射器最终完成。
本发明的适用于止血的生物相容性聚合物（“干燥的止血聚合物”）的干燥颗粒制剂可以由生物和非生物聚合物形成。适宜的生物聚合物包括蛋白质，如明胶、可溶性胶原蛋白、白蛋白、血红蛋白、酪蛋白、纤维蛋白原、纤维蛋白、纤维连接蛋白、弹性蛋白、角蛋白、以及层粘连蛋白；或它们的衍生物或组合。特别优选使用明胶或可溶性非原纤维胶原蛋白，更优选为明胶，示例性的明胶配方展示如下。其它适宜的生物聚合物包括多糖，比如糖胺聚糖、淀粉衍生物、木聚糖、纤维素衍生物、半纤维素衍生物、琼脂糖、藻酸盐、以及壳聚糖；或它们的衍生物或组合。适宜的非生物聚合物通过如下两种机制中的任一种被选定为可降解的，即（1）聚合物骨架的崩解，或（2）导致水溶性的侧链的降解。示例性的形成非生物水凝胶的聚合物包括合成材料，如聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚乙烯基树脂、聚丙交酯-乙交酯、聚己内酯以及聚氧乙烯；或它们的衍生物或组合。也可以是不同种类的聚合物的组合（如蛋白质与多糖、蛋白质与形成非生物水凝胶的聚合物等）。
非交联的聚合物与适宜的复水助剂一起可以以任意适于复原的方式例如以形成适宜的水凝胶基质的方式进行交联。例如，聚合物分子可以使用双官能或多官能交联剂进行交联，所述交联剂可共价结合于两个以上聚合物分子链上。示例性的双官能交联剂包括醛、环氧化物、琥珀酰亚胺、碳化二酰亚胺、马来酰亚胺、叠氮化物、碳酸酯、异氰酸酯、二乙烯基砜、醇、胺、酰亚胺酯、酸酐、卤化物、硅烷、重氮基乙酸酯，氮杂环丙烷等。可选地，交联可以通过使用氧化剂和其他试剂，如高碘酸盐进行，氧化剂和其他试剂激活聚合物上的侧链或部分以便它们可以与其他侧链或部分反应，从而形成交联键。另一个交联方法包括使聚合物暴露于辐射，例如γ辐射，从而激活聚合物链以使交联反应进行。脱水热交联法也是适用的。用于交联明胶分子的优选方法如下所述。
因此，根据优选实施方式，颗粒状的适用于止血的生物相容性聚合物含有交联多糖、交联蛋白、或交联非生物聚合物；或它们的混合物。
如上所述，适用于止血的生物相容性聚合物为颗粒状材料。所述颗粒状材料在暴露于液体（如稀释剂）时可以迅速溶胀，这种溶胀形式有助于形成可流动的糊剂，其可应用于出血部位。生物相容性聚合物，如明胶，可以以薄膜形式提供，然后其可被研磨成颗粒状材料。包含在这种颗粒状材料中的大部分颗粒的粒径优选为100～1.000μm，特别是300～500μm。
根据优选实施方式，适用于止血的生物相容性聚合物是一种交联明胶。干交联明胶粉可被制备成接触适宜的稀释剂便可迅速复水。优选明胶颗粒，尤其是明胶粉形式的明胶颗粒包含相对较大的颗粒，也称作碎片或亚单元，如在WO98/08550A及WO2003/007845A中所述。其优选（中值）粒径为20～1.000μm的范围，优选为100～750μm，尤其为150～500μm，但该优选范围之外的粒径也可以在许多情况下使用。干燥的组合物在暴露于含水的复水介质（=稀释剂）时，也将表现出显著的“平衡溶胀度”。优选所述溶胀度在400％～1000％的范围内。“平衡溶胀度”可通过将明胶水凝胶粉完全水化从而完全溶胀时的重量减去其干重的值获得。然后将该差值除以干重再乘以100，以进行溶胀度的测定。应当将材料暴露于高温下足够长的时间以除去全部的残余水分之后，例如在120℃下2个小时之后，再测定干重。可以通过在室温下将干燥的材料浸渍在合适的稀释剂比如盐水中足够长的时间，典型地18～24h，以使水分含量恒定，来实现材料的平衡水化。
非交联明胶与复水助剂一起可以以任意适于形成合适水凝胶基质的方式进行交联。根据本优选实施方式的干燥的交联明胶粉优选通过在特定的复水助剂的存在下制备粉末而获得。这样的复水助剂将会存在于制备粉末的过程中，但通常会从最终产品中移除。例如，以约20％的总固体含量存在的复水助剂典型地被减少至低于最终产品的1％，通常低于0.5％（以重量计）。示例性的复水助剂包括聚乙二醇（PEG），优选其具有约1000的分子量；聚乙烯吡咯烷酮（PVP），优选其具有约50,000的平均分子量；以及葡聚糖，其典型地具有约40,000的平均分子量。优选在制备本发明的组合物时采用上述复水助剂的至少两种，尤其更优选采用所有的三种。
用于制备交联明胶的示例性的方法如下。明胶在水溶液中获得并被悬浮以形成非交联水凝胶，其典型地具有1％～70％（以重量计）的固体含量，通常为3％～10％（以重量计）。典型地通过暴露于戊二醛（例如，0.01％～0.05％w/w，在含水缓冲液中、在0℃～15℃处过夜）、高碘酸钠（例如，0.05M，于0℃～15℃处保持48小时）、或1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二酰亚胺（“EDC”）（例如，0.5％～1.5％w/w，在室温下过夜），或通过暴露于约0.3～3兆拉德的γ射线或电子束辐射，来使明胶交联。可选地，明胶颗粒可以以1％～70％（以重量计）、通常3％～10％（以重量计）的固体含量悬浮于醇、通常优选甲醇或乙醇中，并通过暴露于交联剂而交联，所述交联剂典型地为戊二醛（例如，0.01％～0.1％w/w，在室温下过夜）。醛类的情况下，pH值应保持在约6～11，优选7～10。当用戊二醛进行交联时，交联通过希夫碱（Schiffbases）形成，所述希夫碱通过随后的还原，比如通过用硼氢化钠处理可被稳定。交联后，将所得颗粒在水中洗涤，并可选地用醇冲洗，然后干燥。接着，将制得的干粉末提供于此处所述的最终容器中。
交联后，至少50％（w/w）复水助剂将从所得水凝胶中移除。通常，通过过滤水凝胶、洗涤所得的滤饼而移除复水助剂。这样的过滤/洗涤步骤可以重复一次或多次，以便将产品清洗至满意的级别，并除去至少50％的复水助剂，优选除去初始存在的复水助剂的至少90％（w/w）。过滤后，典型地通过干燥最终得到的滤饼来干燥明胶。然后将干燥的滤饼破碎或研磨，以制备具有上述所陈述的理想粒径范围的交联粉末。
根据优选实施方式，最终容器进一步包含一定量的可有效抑制聚合物暴露于灭菌射线时的变性的稳定剂，所述稳定剂优选为抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸的其他盐，或抗氧化剂。
根据另一个方面，本发明还提供用于将含有根据本发明的包衣颗粒的止血组合物运送至患者身体靶位的方法，所述方法包括将通过根据本发明的方法制备的止血组合物运送至靶位。虽然在某些实施方式中，也可将干燥的组合物直接应用于靶位（且必要时，可选地使其在靶位处与稀释剂接触），优选在对靶位给药前使干燥的止血组合物与药学上可接受的稀释剂接触，以便获得湿的形式尤其是水凝胶形式的止血组合物。
本发明还涉及通过根据本发明的方法获得的最终容器。所述最终容器包含无菌的、储存稳定的及可出售形式的组合组分。
本发明的另一个方面涉及一种用于提供即用型止血组合物的方法，所述方法包括使根据本发明的方法制备的止血组合物与药学上可接受的稀释剂接触。
本发明还涉及一种试剂盒，其包含根据本发明的成品形式的干燥、稳定的止血组合物及含有适宜的稀释剂的容器。所述试剂盒的其他组件可以是使用说明、给药装置，比如注射器，导管，刷子等（如果组合物尚未通过给药装置提供）、或其他医疗（外科手术）操作中需要使用的组件，比如替代针管或导管、额外的小瓶或进一步覆盖伤口的装置。优选根据本发明的试剂盒包含装有干燥、稳定的止血组合物的注射器及含有稀释剂的注射器（或被提供用以采集来自另一稀释剂容器的稀释剂）。优选这两种注射器以适于彼此的形式被提供，以便稀释剂可通过用于给药复原组合物的出口之外的另一入口被运送至干燥的止血组合物。
本发明还涉及适用于止血的生物相容性聚合物的凝血酶包衣颗粒。这些包衣颗粒可通过此处公开的方法获得。优选凝血酶包衣颗粒通过流化床包衣获得，尤其是通过Wurster包衣获得。根据优选实施方式，所述颗粒是凝血酶包衣明胶聚合物。
在下面的实施例和附图中进一步描述本发明，但本发明不限制于此。
图1显示了批处理流化床包衣、底部喷雾（Wurster包衣）的原理。
图2显示了明胶颗粒（A）和根据本发明（B）的凝血酶包衣明胶颗粒的示例性的粒径分布。
实施例
1.根据本发明的作为干燥的止血组合物的凝血酶包衣聚合物的制备
材料及方法
设备
MiniGlatt、Wurster、作为工艺气体的氮气（N2）、通过0,2pm的过滤器预过滤
MiniGlatt微试剂盒（MiniGlattMicro-Kit）、0.5或0.8mm的喷嘴、10～20mm的Wurster分隔间隙、空气分布板标准、2或5μm金属过滤器
GPCG3,6"Wurster、预过滤了的空气（0,2μm）、过滤器PA-CF、空气分布板P2100、20mm的Wurster分隔间隙
干燥室
包衣
将明胶颗粒和凝血酶包衣明胶颗粒在4～8℃下储存于冰箱中。将凝血酶溶液（500IU/ml、0.9％NaCl；500IU/ml、42g甘露醇/l）在-20℃下储存于冰箱中。通过提供81g明胶颗粒在MiniGlatt中实施该方法；将所述机器预热至37℃；预热固体原材料至37±7℃并且在整个处理时间中保持该温度。将凝血酶溶液喷雾直至使用了400g溶液。然后在方法的最后将包衣材料干燥15min。
分析方法
干燥失重（LOD）
通过梅特勒.托利多卤素水分分析仪HB43型测定LOD（干燥失重）。在干燥温度为140℃的条件下，采用具体的终止条件（＜1mg/60s）。
筛析
通过莱驰筛分仪（Retschsievemachine）AS200型进行筛析（单位：g，振幅：1.5，时间：5min）
粒径分布
使用激光衍射仪（LD）马尔文粒度分析仪20005.40版在一个角度模式下测定粒径分布。干燥状态的10～15g质量的颗粒被用于测定（平均标准差，n=3）。
体积密度
在100ml体积的刻度量筒中进行体积密度的测定。
稀释剂注射器
稀释剂注射器包含用于水化产品的合适的复原介质。其可与Floseal注射器直接连通或通过连接器连通。稀释剂被转移至Floseal注射器中，并且水化产品在连通的注射器之间反复来回地转移，以形成可流动的糊剂。例如，所述稀释剂注射器可通过如下方法准备：将介质无菌过滤，填充于适宜的注射器中（如Toppac注射器、Clearshot等），并在必要时通过辐射进行最终灭菌。
明胶颗粒
根据已建立的方法（WO98/08550A；WO2003/00785A等）进行明胶颗粒块体生产。所述颗粒（“Floseal”颗粒”；“Floseal”基质）立即通过γ-辐射灭菌。将Floseal基质填充到适当大小的肖特玻璃瓶中以进行临床前灭菌。
在目前最大的生物负荷水平下（1000cfu/样品），最终容器中的产品的所需辐射剂量是25～40kGy。然后，在-20℃下储存块体材料（bulkmaterial）用于进一步的制造。
结果
对于示例性的凝血酶包衣明胶颗粒，凝血酶包衣明胶颗粒的粒径分布显示在图2中（图2A显示了包衣前的明胶颗粒（d（0,1）=143.2）；d（0,5）=304.3；d（0,9）=517.2）；图2B由凝血酶溶液500IU+甘露醇（d（0,1）=155.3；d（0,5）=327.1；d（0,9）=543.0））获得。
所述方法在所有实施的实验中均非常稳定。分别将产品温度调整至36,0±1、33,0±1和39,0±1℃。最终的颗粒在所有批次中均具有良好的流动性。观察到大于95％的高产量，表明来自凝血酶溶液的固体沉积在固体原材料上。包衣步骤后的工艺容器看起来非常干净。没有材料粘在壁上，仅在最终产品中能看见少量的较大颗粒。实施1,64g/min和1,24g/ml的平均喷雾速率；分别总计为244min和323min的喷雾时间。低的喷雾速率通常减少材料损失（由此增加产量）。
所述方法可以被成功升级为6"Wurster。相比于在MiniGlatt中使用氮气，在GPCG3中将预过滤了的空气用作工艺气体。在最终产品中几乎观察不到较大的颗粒。与MiniGlatt相比，在GPCG3中的材料流动更加均匀。
为了避免明胶的溶胀和团聚，将所有方法中的工艺湿度保持在低水平。在卤素水分分析仪中，使用140℃的较高的干燥温度确定包衣颗粒的LOD值在5,4％和8,3％之间。在明胶原材料和所有的包衣批次中可以确定平均直径d（0,5）为290～327μm。可以得出的结论是，在明胶颗粒的包衣中几乎没有发生粒径分布的变化。总之，在该方法中没有因选定的处理条件而发生明胶原材料的团聚。
总之，在所有的试验中都证明了该方法是稳定的。可以自由选择在33～40℃之间的产品温度。将方法从MiniGlatt升级为6"Wurster。产品质量可以在更大的范围内得到均衡地提高。明胶原材料和处理后的明胶的粒径分布几乎没有变化，没有观察到大量的原材料的团聚物。
2.根据本发明的凝血酶包衣明胶颗粒的稳定性。
该试验的目的在于研究从1.中获得的流化床包衣颗粒包装24个月后的稳定性。具体地，凝血酶包衣明胶颗粒在制备后的0、3、6、12、18和24个月后进行测试；分析样品的平衡溶胀度、凝血弹性图（TEG；在体外凝血实验中）和α-凝血酶。
对于本试验，在无菌条件下将由凝血酶+甘露醇溶液获得的凝血酶包衣明胶颗粒填充入注射器作为最终容器。最后将全部注射器打包并且密封进铝涂层袋中来防止吸收水分。将它们储存在室温（22～28℃）下。在制备后0、3、6、12、18和24个月后收集样品，并且分析关于明胶和α-凝血酶活性的平衡溶胀度。仅在完成制备（0个月）后才进行TEG试验。
没有第二次防湿步骤，例如将硅胶除湿袋放入铝涂层袋中。为了简化样品的采集，将三个注射器打包并且密封在一个铝涂层袋中，因为平衡溶胀度等的一次确定各需要三个注射器。
缓冲剂和溶液
0.9％NaCl
将9gNaCl溶解于1000ml纯化水中。
40mMCaCl2
将5,88gCaCl2×2H2O溶解于1000ml纯化水中。
咪唑缓冲液
将0,7g咪唑、8,8gNaCl和4,4gCaCl2×2H2O溶解于800ml纯化水中，用1NHCl将pH调节为7,3并且最终用纯化水将缓冲液的总体积填充至1000ml。
稳定注射器的复原
用4,0ml40mMCaCl2溶液各自作为稀释剂倒入注射器中来复原注射器。将稳定注射器和填充了CaCl2溶液的注射器连通，通过“倾倒”来混合组分（在两个注射器间重复转移共21个来回）。进一步的工序依赖于各测定。
平衡溶胀度
明胶的平衡溶胀度是一个参数，其显示了相对于其干重，温育于过量较大的液体中24小时后的明胶颗粒可以吸收多少液体。其通过“溶胀重量/干重×100”来计算。用软件程序“Minitab15”进行平衡溶胀度的统计计算（回归，置信水平=CL95％）。
TEG
通过标准手册处方进行试验；用软件程序“Minitab15”进行统计学TEG计算（单因素方差分析（One-wayANOVA），CL95％）。
α-凝血酶复原/凝血酶复原
使用球凝血计（Kugelkoagulometer）根据已经建立的方法进行试验。
对于凝血酶活性（KC4）的凝血计测定（coagulometricdetermination），需要从获得的糊剂中萃取出凝血酶。这通过将称量的约1g的糊剂加入15ml的离心管（Falcontube）、加入10ml的1MNaCl并且在4℃下于波振荡器中振荡该管过夜来完成。次日早上在4℃、3500rpm下使该管离心10min。然后倒入来自上清液的5ml的等分液并且将其用于测试凝血酶活性。
凝血酶复原（以百分比计）被标准化为在注射器的制备中每g材料中最初使用的凝血酶的总量。
在10倍过剩的1MNaCl中萃取凝血酶（1mlFloseal糊剂+10ml萃取介质）。
为了使参照品和试验样品之间的盐浓度不变（采用的试验体系是盐依赖性的），凝血酶参比溶液的第一次稀释（用其制备样品）在1MNaCl（1：10，稍后1+10）中进行，并且所有样品的第二次稀释步骤是在1：20的咪唑缓冲液中。总稀释因子为1:200（或分别为1:220）。
在最初的两个稳定性分数处，仅将凝血酶起始溶液以1:400稀释于咪唑缓冲液中。稍后，考虑盐对凝血时间的影响并且将起始溶液按如上所述进行稀释。为了修正最初的稳定性分数处的结果，使用起始溶液的平均值（其稀释于1MNaCl和咪唑缓冲液中，在后续的稳定性分数处产生中）。
从通过上述方式稀释的试验溶液中算出的凝血酶活性是凝血酶复原计算的参照值。出于比较的目的，凝血酶起始溶液也被完全稀释于咪唑缓冲液中。此处的总稀释因子为1:400。
凝血酶复原的计算。
1.计算试验样品中的每g糊剂的凝血酶[IU/g]：（最终试验样本×稀释度×萃取体积）/用于萃取的糊剂的质量。
2.计算试验运行开始时的颗粒材料与凝血酶的固体含量的总量：颗粒的质量+凝血酶溶液的固体含量。
固体含量的总量是用于一次试验运行的颗粒材料的总量+用于该次试验行的凝血酶溶液的体积中的盐含量。
3.明胶体积的修正：平均起始溶液×用于流化床包衣的凝血酶的总体积/固体含量的总量。
4.将样品的数据标准化为起始溶液的数据（盐调整）：用软件程序“Minitab15”进行统计学计算（回归，CL95％）。
结果
凝血酶复原的示例性结果为（以％计）：72±3（3mo）；75±6（6mo）和74±6（12mo）；根据凝血酶复原的统计学分析，认为测试的包衣颗粒是稳定的。
在整个稳定过程中凝血酶包衣明胶颗粒都易被复原。通过凝血酶复原显示的本实施例表明根据本发明获得的颗粒是稳定的。
3.在猪肝损伤模型中的有效性
本研究的目的在于比较根据本发明的干燥的止血组合物与已经出品的标准产品（FlosealVHS/D；巴克斯特保健公司）在猪肝损伤模型中的有效性。FlosealVHS/D是一种明胶基质，其可在应用2分钟之内运送凝血酶以止住活动性出血。这种产品需要2步制备，即（1）复原凝血酶以及（2）用复原的凝血酶使明胶颗粒水化。根据本发明的产品被设计为通过一个步骤使凝血酶包衣明胶颗粒复原，这相对于2步制备具有显著的进步，所述2步制备在需要迅速或大量使用产品时是不利的。
猪肝脏损伤模型
进行外科手术时，称量六头从OakHillGenetics公司（Ewing，伊利诺伊州）获得的平均体重为55.0kg（在52.4～58.4kg的范围）的雌性家猪。抵达后，将动物隔离观察6天。手术时，所有的六头猪皆未表现出临床疾病。使用耳标以识别动物并且分配识别编号使它们互相参照。将动物群饲于围栏内。猪自由进水，每日进食一次标准猪粮。
猪类是被广为接受的心血管模型并且其适于进行这类研究。其肝脏的多个大的叶片允许多个用于直接比较不同测试项目的损伤。
麻醉及输液疗法
用咪达唑仑（0.3mg/kg，IM）医治猪并用氮气与氧气2:1的载体携带的异氟醚对其进行口罩诱导（maskedinduced）。对猪插管，以10～15次呼吸/min进行通气。用氧气载体携带的异氟醚对猪进行持续麻醉。用温热的乳酸林格氏液对猪进行持续比率的输液
肝损伤方法
将猪肝损伤模型用于本项研究。准备6头猪，目标在于评价120个损伤（每治疗组40个）并用α=0.05、功率=90％足以检测80％对40％的比率差。每组都依赖于中间、左侧或右侧叶片。
每个损伤组包含使用配设了砂纸的手摇钻制造出的3个直径为1cm、深3～4mm的肝损伤。评价出血，并用参照对象或试验对象对损伤进行随机、无偏见地处理。参照对象和试验对象使用随机数产生器进行随机化。将各个对象置于损伤的上面，用湿纱布按住2分钟，对治疗2、5和10分钟后的止血情况进行无偏见评价。5分钟评价后对剩下的参照对象或试验对象进行灌洗。
肝素化协议
设置基准全血激活凝血时间（ACT）并且对每头猪给予负荷剂量200IU/kg的肝素。每10分钟测定一次ACT直至ACT为至少2倍基准值。如果测得的ACT小于或约等于2倍基准值，则对猪给予75IU/kg的单次剂量的肝素。
一旦大于2倍基准值，每20分钟测定一次ACT。若测得的ACT小于或约等于作为目标的2倍基准值，则给予猪单次剂量40IU/kg的肝素。若测得ACT大于作为目标的2倍基准值，则对猪不作处理、或给予维持剂量的肝素，其不得超过2,000IU/h。
所有肝素都通过外周静脉导管给药。所有的血液样本都从颈静脉导管取得。血压及心率的参考值在测定ACT时记录。
止血评价
建立及治疗损伤组后，在0、2、5及10分钟时评价止血情况，其中，0分钟指预处理阶段。将0、1、2、3、4及5的分数分别指定为不出血、渗出、非常温和、温和、中等及严重。所有的三个损伤都在几乎相同的时间下处理，以避免位置及凝血因各自独立处理而产生差异。根据需要，各次评价后吸去来自损伤的血液。
测量及记录
通过标准方法评价ACT、止血、血压及心率。
统计分析
本研究的采样单元为对于总计120个损伤来说，每个治疗组中具有40个损伤的肝损伤位。
采用多元回归分析，根据治疗2、5及10分钟后的出血分数评价治疗效果（0=不出血、1=渗出、2=非常轻微，3=轻微、4=中度及5=严重）。独立的变量包括治疗组、猪、肝叶（中间、右侧或左侧）及初始出血分数。在治疗后的各个时间点处计算FB/FS、Lyo/FS、FB/Lyo、以及它们的置信区间（confidenceintervals）的机会比率（oddsratios）。
损伤部位不均匀地分布于三枚叶片及猪上。发现叶片的影响不显着，因此去除该影响再次进行分析。下述结果是对没有叶片影响的模型的分析。
进一步的动物实验
可以在非常严格的模型中（高度抗凝血）进行临床前评价以比较根据本发明的干燥的止血组合物与FlosealVH的体内活性。所述模型包括具有以十字交叉的方式从穿刺病灶处发散的4个追加切口的总厚度5mm的肝穿刺。每个实验组使用6只动物，这些动物被给予4.000I.U./kg肝素。在损伤被放置之后，应用复原的Floseal，并用湿纱布以轻微的压力按住2分钟。在此时间后，评价初期止血。若未实现初期止血，重新应用产品直至实现止血，或产品以（5ml）/时间（15min）被耗尽。主要的终点是初期止血的实现（是/否）及止血时间（min）。
若初期止血被实现，则缝合动物，并在24小时后评价动物的再出血。

Claims (28)

1.一种用于制备干燥、稳定的止血组合物的方法，所述方法包括：
a)提供适用于止血的生物相容性聚合物的干燥颗粒制剂，
b)用凝血诱导剂的制剂对所述干燥颗粒制剂形式的颗粒进行包衣，由此获得凝血诱导剂包衣聚合物颗粒，
c)将所述凝血诱导剂包衣聚合物颗粒填充入最终容器中，
d)将所述最终容器完成为可储存的给药器，其含有所述凝血诱导剂包衣聚合物颗粒来作为干燥、稳定的止血组合物，其中
所述适用于止血的生物相容性聚合物为明胶，以及所述凝血诱导剂为凝血酶，以及
在所述步骤b)中，所述凝血酶以喷雾形式进行包衣，以及仅聚合物颗粒的外层溶胀至一定的程度来吸收所需量的凝血酶。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤b)通过流化床方法实施。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述凝血诱导剂的制剂是凝血酶溶液。
4.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述凝血诱导剂的制剂是含有赋形剂的凝血酶溶液。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述赋形剂是白蛋白、甘露醇或它们的混合物。
6.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步骤d)包含环氧乙烷灭菌步骤。
7.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述凝血酶制剂是含有凝血酶的溶液，其中凝血酶的含量在10～10,000I.U./ml的范围内。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述凝血酶的含量在50～5,000I.U./ml的范围内。
9.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述凝血酶的含量在100～1,000I.U./ml的范围内。
10.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述凝血酶制剂是进一步包含NaCl和CaCl2的溶液。
11.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤b)作为Wurster包衣方法实施。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，Wurster包衣方法使用氮气作为工艺气体来实施。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，Wurster包衣方法使用0.1～1.2mm的喷嘴。
14.如权利要求12所述的方法，其特征在于，Wurster包衣方法使用0.4～1.0mm的喷嘴。
15.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，注射器被用作所述最终容器。
16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述注射器是稀释剂注射器配以药学上可接受的稀释剂而得到的注射器，所述稀释剂用于复原所述干燥、稳定的止血组合物。
17.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述凝血酶组分含有人凝血酶。
18.如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述人凝血酶是重组人凝血酶。
19.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述明胶为颗粒状材料。
20.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述明胶为交联明胶。
21.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述最终容器进一步含有可有效抑制聚合物因暴露于灭菌射线时的变性的量的稳定剂。
22.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述稳定剂为抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸的其他盐、或抗氧化剂。
23.如权利要求1～22中任一项所述的方法制备的止血组合物在制备止血药物中的用途，其中所述止血组合物被运送至患者身体的靶位。
24.如权利要求23所述的用途，其特征在于，在将所述止血组合物运送至患者身体的靶位之前，将所述止血组合物与药学上可接受的稀释剂接触以获得水凝胶形式的止血组合物。
25.一种最终容器，其通过如权利要求1～22中任一项所述的方法获得。
26.一种提供即用型止血组合物的方法，其包括使通过如权利要求1～22中任一项所述的方法制备的止血组合物与药学上可接受的稀释剂接触。
27.用于给药止血组合物的试剂盒，其包含权利要求25所述的最终容器和含有药学上可接受的稀释剂的容器。
28.适用于止血的生物相容性聚合物的凝血酶包衣颗粒，其通过如权利要求1～22中任一项所述的方法获得。
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