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CN103012284A - 一种2-氨基-5-溴嘧啶类化合物的制备方法 - Google Patents

一种2-氨基-5-溴嘧啶类化合物的制备方法 Download PDF

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CN103012284A
CN103012284A CN2012105732007A CN201210573200A CN103012284A CN 103012284 A CN103012284 A CN 103012284A CN 2012105732007 A CN2012105732007 A CN 2012105732007A CN 201210573200 A CN201210573200 A CN 201210573200A CN 103012284 A CN103012284 A CN 103012284A
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amino
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pyrimi piperidine
bromo pyrimi
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童本万
葛建华
鲍亮
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CHEMSHUTTLE Inc
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CHEMSHUTTLE Inc
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Abstract

本发明提供了一种2-氨基-5-溴嘧啶类化合物的制备方法，其能克服现有技术对此类化合物合成成本高及后处理复杂、能耗大的问题，提高生产效率，降低生产成本。2-氨基-5-溴嘧啶类化合物以2-氨基嘧啶类化合物为原料进行制备，2-氨基嘧啶类化合物的结构通式如下：，其特征在于：其制备方法包括如下步骤：1）将2-氨基嘧啶类化合物和无机碱加入卤代烷烃溶剂中，加入溴素反应；2）步骤1）所得溶液中加入氨水，搅拌，分液，取下层有机相，浓缩除去有机溶剂，残余物加水搅洗，析出固体即为2-氨基-5-溴嘧啶类化合物，2-氨基-5-溴嘧啶类化合物的结构通式如下：

Description

一种2-氨基-5-溴嘧啶类化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及嘧啶类化合物的制备方法，具体涉及一种2-氨基-5-溴嘧啶类化合物的制备方法。
背景技术
嘧啶类化合物对于生命运动是一类非常重要的物质，它们广泛存在于自然界中，如核酸中最常见的含氮碱性组分中就有3种含有嘧啶结构（胞嘧啶，尿嘧啶及胸腺嘧啶）。目前，嘧啶类化合物广泛应用于农药和医药的研发制备，是合成农用化学除草剂，医用止痛剂，抗癌药等药物以及染料的中间体。5-卤代嘧啶衍生物因其具有显著的化学治疗及生物化学方面的活性，作为药物中间体已合成出大量具有生理活性的核苷类似物而在制药工业和基因工程方面具有广阔的发展前景，2-氨基-5-溴嘧啶类化合物就是这样一类重要的精细化工中间体，其结构通式如下：
Figure 2012105732007100002DEST_PATH_IMAGE001
。
  一般合成2-氨基-5-溴嘧啶类化合物的方法都是利用溴代试剂和反应底物在一定温度下反应得到，现有制备方法的主要是两种，一种为世界专利WO200898058,WO2012109423及美国专利US2010130492中记载的制备方法：利用N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)做为溴代试剂，和反应底物2-氨基嘧啶类化合物在避光条件下混合搅拌得到，产率为30%～90%，这种制备方法，溴代试剂N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)成本高，同时反应中所用溶剂种类较多，包括氯仿，四氯化碳，N,N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，乙醇，乙腈等，后续提纯处理复杂，加大了生产成本，并降低了生产效率；另一种为美国专利US2007117979，US6080750中记载的制备方法：利用单质溴(Br2)作为溴代试剂，在醋酸中和反应底物混合搅拌得到，产率为40%～80%，醋酸沸点高，在后续的蒸发浓缩过程中，反应能耗大，生产成本高。
发明内容
   针对上述问题，本发明提供了一种2-氨基-5-溴嘧啶类化合物的制备方法，其能克服现有技术对此类化合物合成成本高及后处理复杂、能耗大的问题，提高生产效率，降低生产成本。
  其技术方案是这样的，一种2-氨基-5-溴嘧啶类化合物的制备方法，所述2-氨基-5-溴嘧啶类化合物以2-氨基嘧啶类化合物为原料进行制备，所述2-氨基嘧啶类化合物的结构通式如下：
Figure 2012105732007100002DEST_PATH_IMAGE002
，
  其特征在于：其制备方法包括如下步骤：
1）将2-氨基嘧啶类化合物和无机碱加入卤代烷烃溶剂中，加入溴素反应，反应后恢复至室温；
2）步骤1）所得溶液中加入氨水，搅拌，分液，取下层有机相，浓缩除去有机溶剂，残余物加水搅洗，析出固体即为2-氨基-5-溴嘧啶类化合物，所述2-氨基-5-溴嘧啶类化合物的结构通式如下：
Figure 333218DEST_PATH_IMAGE001
。
  其进一步特征在于：
所述2-氨基嘧啶类化合物和所述溴素反应温度为0℃～40℃，所述反应温度优选25℃；
所述2-氨基嘧啶类化合物和所述溴素反应时间16小时～60小时，所述反应时间优选48小时；
所述氨水质量百分比浓度为20%～40%，所示氨水质量百分比浓度优选28%；
所述取代基G取自下述基团中的任意一种：氢、烷基、芳基、氨基、酯基或卤素；
所述卤代烷烃溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1,2-二氯乙烷之一种或几种的混合，优选二氯甲烷；
所述无机碱为Na2CO3,K2CO3,Cs2CO3,NaHCO3,K3PO4,K2HPO4之中的一种或几种的混合，优选Na2CO3；
所述2-氨基嘧啶类化合物和所述溴素的摩尔比为1∶1.0~1.5，优选1∶1.1；
所述2-氨基嘧啶类化合物和所述无机碱的摩尔比为1∶0.5~1.0，优选1∶0.6；
其更进一步特征在于；
所述取代基G为烷基时，优选C1-C6的直连或支链烷基，如：甲基、乙基或丙基；
所述取代基为卤素时，优选氟，氯或溴。
  本发明实现的有益效果：本发明公开的一种的2-氨基-5-溴嘧啶类化合物的制备方法，其经一步反应即能得到本发明的目的产物，化合物合成过程简单，且反应溶剂仅有一种卤代烷烃，有效地简化了合成反应的后续处理，提高了生产效率； 2-氨基嘧啶类化合物、溴素和卤代烷烃为市售易得的原料，成本低，同时，合成反应的后续处理即步骤2）的反应条件更温和、能耗低且操作处理简单，进一步降低了生产成本。
具体实施方式
  以下详细描述本发明的技术方案。本发明实施例仅供说明具体方法，该方法的规模不受实施例的限制。
  实施例1：
把815.5g 2-氨基-4-三氟甲基嘧啶和265g Na2CO3加入8L二氯甲烷中，在0℃下滴入Br2 799g，并搅拌16h，恢复至室温。将质量百分比浓度为20%的氨水250ml加入反应体系，搅拌10分钟，分液，过滤，浓缩除去有机溶剂，残余物加10L水搅洗2小时，过滤，真空干燥得到白色产品2-氨基-4-三氟甲基-5-溴嘧啶（1HNMR(CDCl3): 8.53(s, 1H), 5.41(br s, 2H)）762g，产率63%，含量达92%。（2-氨基-4-三氟甲基嘧啶：Na2CO3：Br2摩尔数量比 =1：0.5：1）。
  实施例2：
把1304.8g 2-氨基-4-三氟甲基嘧啶和848g Na2CO3加入8L二氯甲烷中，在20℃下滴入Br2 1917.6g，并搅拌38h，恢复至室温。将质量百分比浓度为30%的氨水250ml加入反应体系，搅拌20分钟，分液，过滤，浓缩除去有机溶剂，残余物加10L水搅洗2小时，过滤，真空干燥得到白色产品2-氨基-4-三氟甲基-5-溴嘧啶1665g，产率86 %，含量达95%。（2-氨基-4-三氟甲基嘧啶：Na2CO3：Br2摩尔数量比=1：1：1.5）。
  实施例3：
把1304.8g 2-氨基-4-三氟甲基嘧啶和636g Na2CO3加入8L二氯甲烷中，在40℃下滴入Br2 1598g，并搅拌60h，恢复至室温。将质量百分比浓度为40%的氨水250ml加入反应体系，搅拌30分钟，分液，过滤，浓缩除去有机溶剂，残余物加10L水搅洗2小时，过滤，真空干燥得到白色产品2-氨基-4-三氟甲基-5-溴嘧啶1742g，产率90%，含量达97%。（2-氨基-4-三氟甲基嘧啶：Na2CO3：Br2摩尔数量比=1：0.75：1.25）。

Claims (10)

1.一种2-氨基-5-溴嘧啶类化合物的制备方法，所述2-氨基-5-溴嘧啶类化合物以2-氨基嘧啶类化合物为原料进行制备，所述2-氨基嘧啶类化合物的结构通式如下：
Figure 628063DEST_PATH_IMAGE001
，
其特征在于：其制备方法包括如下步骤：
1）将2-氨基嘧啶类化合物和无机碱加入卤代烷烃溶剂中，加入溴素反应；
2）步骤1）所得溶液中加入氨水，搅拌，分液，取下层有机相，浓缩除去有机溶剂，残余物加水搅洗，析出固体即为2-氨基-5-溴嘧啶类化合物，所述2-氨基-5-溴嘧啶类化合物的结构通式如下：
Figure 545204DEST_PATH_IMAGE002
。
2.根据权利要求1所述的一种2-氨基-5-溴嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于：所述2-氨基嘧啶类化合物和所述溴素反应温度为0℃～40℃，
所述2-氨基嘧啶类化合物和所述溴素反应时间16小时～60小时，
所述氨水质量百分比浓度为20%～40%，
所述2-氨基嘧啶类化合物和所述溴素的摩尔比为1∶1.0~1.5，
所述2-氨基嘧啶类化合物和所述无机碱的摩尔比为1∶0.5~1.0。
3.根据权利要求1所述的一种2-氨基-5-溴嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于：所述取代基G取自下述基团中的任意一种：氢、烷基、芳基、氨基、酯基或卤素，
所述卤代烷烃溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1,2-二氯乙烷之一种或几种的混合，
所述无机碱为Na2CO3,K2CO3,Cs2CO3,NaHCO3,K3PO4,K2HPO4之中的一种或几种的混合。
4.根据权利要求2所述的一种2-氨基-5-溴嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于：所述反应温度优选25℃。
5.根据权利要求2所述的一种2-氨基-5-溴嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于：所述反应时间优选48小时。
6.根据权利要求2所述的一种2-氨基-5-溴嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于：所示氨水质量百分比浓度优选28%。
7.根据权利要求2所述的一种2-氨基-5-溴嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于：所述2-氨基嘧啶类化合物和所述溴素的摩尔比优选1∶1.1。
8.根据权利要求2所述的一种2-氨基-5-溴嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于：所述2-氨基嘧啶类化合物和所述无机碱的摩尔比优选1∶0.6。
9.根据权利要求3所述的一种2-氨基-5-溴嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于：所述卤代烷烃溶剂优选二氯甲烷。
10.根据权利要求3所述的一种2-氨基-5-溴嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于：所述无机碱优选Na2CO3。
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