CN102993254A - 卡培他滨的中间体5′-脱氧-2′,3′-o-异亚丙基-5-氟胞苷的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种卡培他滨的中间体5′-脱氧-2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷的制备方法，其步骤为:①取5-氟胞苷溶于丙酮中加入对甲苯磺酸、2,2-二甲氧基丙烷，搅拌反应后加入饱和碳酸氢钠溶液，重结晶得到2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷；②取2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷与溴化亚砜置于二甲基甲酰胺中得油状物，将油状物溶于乙酸乙酯中，滤液加入正己烷析晶得到5′-溴代-2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷；③将5′-溴代-2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷溶于甲醇中，加入三乙胺及钯碳重结晶，得到5′-脱氧-2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷。本发明采用的原料易得，使制备成本降低。

Description

卡培他滨的中间体5′-脱氧-2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷的制备方法

技术领域

本发明涉及药品，是一种卡培他滨的中间体5′-脱氧-2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷的制备方法。

背景技术

卡培他滨的化学名为5′-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞（嘧啶核）苷，它是口服氟代嘧啶氨基甲酸酯类抗肿瘤药物，该药主要用于晚期原发性或转移性乳腺癌、直肠癌、结肠癌和胃癌的治疗。由于卡培他滨是一个靶向治疗药物，具有较强的抗肿瘤作用，较低的毒副作用，因此在乳腺癌、结肠和直肠癌等各种实体瘤化疗中已得到广泛应用。由于该药进口价格昂贵，近几年我国也开始自己生产该药，为此，本领域技术人员提供了较多种卡培他滨及其中间体的制备方法。

已公开的这些方法均经过中间体a（羟基保护基R¹,R²可以相同或者不同）与氯甲酸正戊酯反应，经过选择性脱去五元环上2′,3′位的保护基，最终得到卡培他滨。中间体a的结构通式如下：

另外，现有技术中卡培他滨制备工艺中五元环上羟基所使用的保护基也不同，如乙酰基、苯基、2,2-二甲氧基丙烷等，本领域技术人员进一步研究发现，这些方法在生产均存在某些不足。以2,2-二甲氧基丙烷作为羟基保护基的卡培他滨中间体，保护基易脱去，易于工业化生产，关于这种方法的中间体5′-脱氧-2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷的制备方法，在中国药物化学杂志曾有报道，该方法是5-氟胞苷经2′,3′位异丙亚甲基保护、5′碘代去羟基化和加氢还原反应而得到5′-脱氧-2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷。但是，这种方法的不足在于：碘代去羟基化反应采用的三苯基亚磷酸酯甲基碘化物不能市场购买，必须在生产时单独制备，并且制备成本较高，导致目标产品成本较高，至今未能有工业化推广应用。

发明内容

本发明的目的是提供一种卡培他滨的中间体5′-脱氧-2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷的制备方法，它采用的原料易得，使制备成本降低，从而解决了现有技术存在的不足。

本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现：卡培他滨的中间体5′-脱氧-2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷的制备方法，包括下述步骤：

①取5-氟胞苷溶于丙酮中，然后加入对甲苯磺酸，再加入2,2-二甲氧基丙烷，室温下搅拌反应2小时，然后加入饱和碳酸氢钠溶液使反应液呈弱碱性，过滤，滤液浓缩至干，用乙酸乙酯重结晶得到2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷，其中5-氟胞苷：丙酮：对甲苯磺酸：2,2-二甲氧基丙烷的摩尔比为1：67.5：1.3-1.5：4.9-5.1；

②取2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷与溴化亚砜置于二甲基甲酰胺中，室温搅拌反应2-2.5小时，蒸干后得油状物，将油状物溶于35-45℃的乙酸乙酯中，过滤，滤液加入正己烷，降温析晶，过滤后得到5′-溴代-2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷，其中2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷与溴化亚砜的摩尔比为1：1.1-1.2；

③将5′-溴代-2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷溶于甲醇中，加入三乙胺及钯碳，通氢气还原反应1-2小时，反应液过滤，滤液浓缩至干，用乙酸乙酯重结晶，得到5′-脱氧-2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷，其中5′-溴代-2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷：三乙胺：钯碳的重量比为3：1：0.15-0.2。

步骤②中的2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷与溴化亚砜的摩尔比为1：1.1；步骤③中所述的5′-溴代-2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷：三乙胺：钯碳的重量比为3：1：0.2。

步骤①中所述的5-氟胞苷：丙酮：对甲苯磺酸：2,2-二甲氧基丙烷的摩尔比为1：67.5：1.3：4.9；步骤③中所述的5′-溴代-2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷：三乙胺：钯碳的重量比为3：1：0.15。

所述的一种卡培他滨中间体5′-脱氧-2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷的制备方法，包括下述步骤：

①取5-氟胞苷39g溶于750ml丙酮中，加入对甲苯磺酸42.6g，再加入2,2-二甲氧基丙烷94.3ml，室温下搅拌反应2小时，然后加入饱和碳酸氢钠溶液使反应液呈弱碱性，过滤，滤液浓缩至干，用乙酸乙酯重结晶得到2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷41g；

②取2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷41g与溴化亚砜33.6g加入500ml二甲基甲酰胺中，室温搅拌反应2小时，蒸干后得油状物，将油状物溶于500mL 45℃的乙酸乙酯中，过滤，滤液加入1.5L正己烷，降温析晶，过滤后得到5′-溴代-2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷41g；

③将5′-溴代-2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷41g溶于400ml甲醇中，加入三乙胺13.7g及钯碳2.7g，通氢气反应1小时，用乙酸乙酯重结晶得到5′-脱氧-2′，3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷29g。

本发明所述的卡培他滨中间体5′-脱氧-2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷的制备方法中所使用的钯碳的钯含量为10.0%。

本发明的卡培他滨中间体5′-脱氧-2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷的合成路线如下所示：

5′-脱氧-2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷的结构式如下所示：

本发明提供的卡培他滨中间体5′-脱氧-2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷的制备方法，使得羟基保护基易脱除，易于工业化生产，解决了现有技术中存在的较多不足，采用溴代反应进行去羟基化，在去羟基化的过程中，使用溴化亚砜作为去羟基化的原料，使制备成本大幅降低，并同时降低了杂质含量，经检测，纯度达到98.8%。

具体实施方式

本发明的卡培他滨的中间体5′-脱氧-2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷的制备方法，步骤如下：

①取5-氟胞苷溶于丙酮中，然后加入对甲苯磺酸，再加入2,2-二甲氧基丙烷，室温下搅拌反应2小时，然后加入饱和碳酸氢钠溶液使反应液呈弱碱性，过滤，滤液浓缩至干，用乙酸乙酯重结晶得到2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷，其中5-氟胞苷：丙酮：对甲苯磺酸：2,2-二甲氧基丙烷的摩尔比为1：67.5：1.3-1.5：4.9-5.1；

②取2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷与溴化亚砜置于二甲基甲酰胺中，室温搅拌反应2-2.5小时，蒸干后得油状物，将油状物溶于35-45℃的乙酸乙酯中，过滤，滤液加入正己烷，降温析晶，过滤后得到5′-溴代-2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷，其中2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷与溴化亚砜的摩尔比为1：1.1-1.2；

③将5′-溴代-2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷溶于甲醇中，加入三乙胺及钯碳，通氢气还原反应1-2小时，反应液过滤，滤液浓缩至干，用乙酸乙酯重结晶，得到5′-脱氧-2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷，其中5′-溴代-2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷：三乙胺：钯碳的重量比为3：1：0.15-0.2。

优选的方案是：步骤②中的2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷与溴化亚砜的摩尔比为1：1.1；步骤③中所述的5′-溴代-2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷：三乙胺：钯碳的重量比为3：1：0.2。

步骤①中所述的5-氟胞苷：丙酮：对甲苯磺酸：2,2-二甲氧基丙烷的摩尔比为1：67.5：1.3：4.9；步骤③中所述的5′-溴代-2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷：三乙胺：钯碳的重量比为3：1：0.15。

实施例1：步骤如下：

①取5-氟胞苷26.4g（0.1mol）溶于500ml丙酮中，加入对甲苯磺酸24g（0.13mol），再加入2,2-二甲氧基丙烷60ml（0.49mol），室温下搅拌反应2小时，然后加入饱和碳酸氢钠溶液使反应液呈弱碱性，过滤，滤液浓缩至干，用乙酸乙酯重结晶得到2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷27g，收率90%。

②取2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷27g（0.09mol）与溴化亚砜21g（0.1mol）加入300ml二甲基甲酰胺中，室温搅拌反应2小时，蒸干后得油状物，将油状物溶于300mL 35℃的乙酸乙酯中，过滤，滤液加入1L正己烷，降温析晶，过滤后得到5′-溴代-2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷27g，收率82.2%。

③将5′-溴代-2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷27g（0.074mol）溶于250ml甲醇中，加入三乙胺9g(0.089mol）及钯碳1.35g（钯含量10.0%），通氢气反应2小时，用乙酸乙酯重结晶得到5′-脱氧-2′，3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷19g，收率90%，纯度：98.8%(HPLC面积归一法)。

实施例2：步骤如下：

①取5-氟胞苷39g（0.15mol）溶于750ml丙酮中，加入对甲苯磺酸42.6g（0.225mol），再加入2,2-二甲氧基丙烷94.3ml(0.765mol)，室温下搅拌反应2h，然后加入饱和碳酸氢钠溶液使反应液呈弱碱性，过滤，滤液浓缩至干，用乙酸乙酯重结晶得到2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷41g，收率90.1%。

②取2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷41g（0.135mol）与溴化亚砜33.6g (0.162mol)加入500ml二甲基甲酰胺中，室温搅拌反应2h，蒸干后得油状物，将油状物溶于500mL 45℃的乙酸乙酯中，过滤，滤液加入1.5L正己烷，降温析晶，过滤后得到5′-溴代-2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷41g，收率83%。

③将5′-溴代-2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷41g（0.112mol）溶于400ml甲醇中，加入三乙胺13.7g(0.136mol）及钯碳2.7g（钯含量10.0%），通氢气反应1小时，用乙酸乙酯重结晶得到5′-脱氧-2′，3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷29g，收率90.8%，纯度：98.9%(HPLC面积归一法)。

Claims (4)

1.卡培他滨的中间体5′-脱氧-2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷的制备方法，其特征在于：包括下述步骤：

①取5-氟胞苷溶于丙酮中，然后加入对甲苯磺酸，再加入2,2-二甲氧基丙烷，室温下搅拌反应2小时，然后加入饱和碳酸氢钠溶液使反应液呈弱碱性，过滤，滤液浓缩至干，用乙酸乙酯重结晶得到2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷，其中5-氟胞苷：丙酮：对甲苯磺酸：2,2-二甲氧基丙烷的摩尔比为1：67.5：1.3-1.5：4.9-5.1；

②取2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷与溴化亚砜置于二甲基甲酰胺中，室温搅拌反应2-2.5小时，蒸干后得油状物，将油状物溶于35-45℃的乙酸乙酯中，过滤，滤液加入正己烷，降温析晶，过滤后得到5′-溴代-2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷，其中2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷与溴化亚砜的摩尔比为1：1.1-1.2；

③将5′-溴代-2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷溶于甲醇中，加入三乙胺及钯碳，通氢气还原反应1-2小时，反应液过滤，滤液浓缩至干，用乙酸乙酯重结晶，得到5′-脱氧-2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷，其中5′-溴代-2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷：三乙胺：钯碳的重量比为3：1：0.15-0.2。

2.根据权利要求1所述的卡培他滨的中间体5′-脱氧-2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷的制备方法，其特征在于：步骤②中的2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷与溴化亚砜的摩尔比为1：1.1；步骤③中所述的5′-溴代-2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷：三乙胺：钯碳的重量比为3：1：0.2。

3.根据权利要求1所述的卡培他滨的中间体5′-脱氧-2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷的制备方法，其特征在于：步骤①中所述的5-氟胞苷：丙酮：对甲苯磺酸：2,2-二甲氧基丙烷的摩尔比为1：67.5：1.3：4.9；步骤③中所述的5′-溴代-2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷：三乙胺：钯碳的重量比为3：1：0.15。

4.根据权利要求1所述的卡培他滨中间体5′-脱氧-2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷的制备方法，其特征在于：包括下述步骤：

①取5-氟胞苷39g溶于750ml丙酮中，加入对甲苯磺酸42.6g，再加入2,2-二甲氧基丙烷94.3ml，室温下搅拌反应2小时，然后加入饱和碳酸氢钠溶液使反应液呈弱碱性，过滤，滤液浓缩至干，用乙酸乙酯重结晶得到2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷41g；

②取2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷41g与溴化亚砜33.6g加入500ml二甲基甲酰胺中，室温搅拌反应2小时，蒸干后得油状物，将油状物溶于500mL 45℃的乙酸乙酯中，过滤，滤液加入1.5L正己烷，降温析晶，过滤后得到5′-溴代-2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷41g；

③将5′-溴代-2′,3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷41g溶于400ml甲醇中，加入三乙胺13.7g及钯碳2.7g，通氢气反应1小时，用乙酸乙酯重结晶得到5′-脱氧-2′，3′-O-异亚丙基-5-氟胞苷29g。