CN102993167B - 一种硒辛酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种硒辛酸的制备方法，属于药物合成技术领域。为了解决现有的合成方法中需要采用大量氯仿对环境污染大、产品收率低的问题，提供一种硒辛酸的制备方法，该方法包括以下步骤：A、将6，8-二氯辛酸乙酯与碱金属的氢氧化物水溶液进行水解反应，得到6，8-二氯辛酸钠的反应液；B、向步骤A的反应液中加入二硒化钠水溶液，使6，8-二氯辛酸钠与二硒化钠进行反应，反应结束后，加入无机酸进行酸化处理，过滤、烘干，得到式Ⅰ化合物硒辛酸。本发明的方法具有合成路线短，中间产物直接用于下一步反应，不需要预先处理更易于操作的优点，且不需要采用氯仿等进行萃取，具有对环境友好的优点，收率达到65%以上，纯度达到90%以上。
Description
技术领域
本发明涉及一种硫辛酸类似物的制备方法，更具体的说，涉及一种硒辛酸的制备方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
硒代硫辛酸，简称硒辛酸，即在硫辛酸的基础上，将6，8位的硫原子用硒原子取代得到的产品。硒辛酸的CAS号：6708-13-0，硒辛酸的化学结构式如下：
由于硒辛酸具有多种生理活性，如抗氧化、降血脂、抗菌等活性，在药物领域具有广泛的应用前景。现有技术中关于硒辛酸合成方法的文献报道的也较多，但是，大多存在产品摩尔收率低，反应过程采用氯仿作为反应溶剂，对环境影响大的缺陷。如瑞典专利（公告号：SE170093C，公告日：1960年1月19日）披露了一种以6，8-二氯辛酸乙酯为原料，与苄硒醇反应得到6，8-二苄硒基辛酸乙酯，再与氨基钠的液氨溶液反应环合得到硒辛酸。此路线的缺点在于所用原料苄硒醇较难得，且反应中用到钠金属和液氨，反应条件较苛刻，摩尔收率较低，摩尔收率在55%以下。又如Bergson，G（Bergson，G；Acta chemica Scandinavica,1958,12,582-583.）报道的以6，8-二氯辛酸乙酯与Na2Se2反应先得到6，8-二硒辛酸乙酯，然后再水解得到硒辛酸；此路线的缺点，先将6，8-二氯辛酸乙酯与Na2Se2反应，无机盐硒化钠与有机物反应在两相中反应，相当于不均相反应，不利于反应地进行，影响产品的摩尔收率及质量，产品摩尔收率太低，只能达到25%左右，而且，该方法需要采用大量的有机溶剂氯仿进行萃取，处理过程繁杂，且溶剂氯仿有环境的污染较大，不利于工业化生产。综上所述，现有的硒辛酸的合成过程中存在如下缺陷：合成过程中使用大量的有机溶剂（如氯仿、甲苯等），对环境污染大，且产品的摩尔收率普遍较低（25%～55%）。
发明内容
本发明针对以上现有技术中存在的问题，提供一种硒辛酸的制备方法，解决的技术问题是实现产品摩尔收率高，且不采用氯仿实现减少对环境污染的效果。
本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种硒辛酸的制备方法，该方法包括以下步骤：
A、将6，8-二氯辛酸乙酯与碱金属的氢氧化物水溶液进行水解反应，得到6，8-二氯辛酸钠的反应液；
B、向步骤A的反应液中加入二硒化钠水溶液，使6，8-二氯辛酸钠与二硒化钠进行反应，反应结束后，加入无机酸进行酸化处理，过滤、烘干，得到式Ⅰ化合物硒辛酸；
本发明通过先将6，8-二氯辛酸乙酯进行水解处理，得到相应的6，8-二氯辛酸钠，得到的6，8-二氯辛酸钠再与二硒化钠反应，然后加入无机酸进行酸化处理后得到硒辛酸。生成的中间体6，8-二氯辛酸钠与二硒化钠均是水溶性的盐，能够溶解在水中进行相应的反应，实现在单相体系中反应的效果，提高产品的摩尔收率和反应效率，从而解决现有的首先采用6，8-二氯辛酸乙酯与二硒化钠反应所存在反应的原料6，8-二氯辛酸乙酯与二硒化钠（Na2Se2）分别在两相体系中，两者不互溶，不利于反应的进行，反应摩尔收率低，摩尔收率只能达到25%的缺陷。且本发明通过先将6，8-二氯辛酸乙酯水解成6，8-二氯辛酸钠再与二硒化钠反应，直接在水中反应即可，不需要采用大量的氯仿进行萃取等步骤，简化了工艺路线，减少了对环境的污染。另外，本发明水解反应得到的中间体不需要进行处理，将6，8-二氯辛酸乙酯水解后得到的6，8-二氯辛酸钠的反应液直接用于下一步反应，也进一步简化生产工艺。
在上述的硒辛酸的制备方法中，步骤A中所述的水解反应在醇溶剂存在下进行，所述的醇溶剂选自C1～C4的醇溶剂。由于原料6，8-二氯辛酸乙酯是酯溶性化合物，不溶于水，从而影响水解反应的效率，容易使反应液颜色变深，影响产品的色泽。而C1～C4的醇溶剂既能够与水互溶，又能够使原料6，8-二氯辛酸乙酯溶解，通过在水解反应体系中加入一定量的醇溶剂，从而相当于水解反应在单相体系中进行，提高水解反应的效率，有利于反应的进行，又能够提高产品的质量和色泽要求。作为的优选，所述的醇溶剂为乙醇溶剂。采用乙醇溶剂能够回收利用，且对环境的污染也较少。所述的醇溶剂加入量为6,8-二氯辛酸乙酯的（质量比）3～6倍。
在上述的硒辛酸的制备方法中，步骤A中所述的水解反应的温度为40℃～70℃，所述的反应时间为1～5小时。如果水解反应温度过高，则会使反应液的颜色加深，影响最终产品的质量；如果水解反应的温度过，则不利于水解反应的进行，影响反应效率。
在上述的硒辛酸的制备方法中，步骤A中所述的碱金属的氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾等，优为优选，步骤A中所述的碱金属的氢氧化物水溶液为质量浓度为5%～20%的氢氧化钠水溶液。
在上述的硒辛酸的制备方法中，步骤B中所述的二硒化钠水溶液可以按照杨祥良等人披露的一种合成二硒化钠和有机二硒化物的新方法制备得到（“一种合成二硒化钠和有机二硒化物的新方法”，杨祥良等人，无机化学学报，第6期第17卷，2001年11月，905-907）。更具体的说，步骤B中所述的二硒化钠水溶液采用以下方法制备得到：
a、将氢氧化钠溶于水中，再加入硒粉和十六烷基三甲基溴化铵，配制成硒溶液；
b、将NaBH4和氢氧化钠加入水中配制成相应溶液；
c、在惰性气体保护下，将步骤b中得到的溶液加入到上述步骤a中的硒溶液中，室温下反应0.5～1.5小时，然后升温至90℃继续反应0.5～1小时，得到Na2Se2水溶液。
在上述的硒辛酸的制备方法中，步骤B中所述的反应的温度为50℃～80℃，所述的反应时间为1～3小时。
在上述的硒辛酸的制备方法中，步骤B中所述的无机酸为质量浓度为5%～20%的盐酸水溶液。通过加入盐酸水溶液进行酸化处理，使生成的中间产物硒辛酸钠转化成最终产物硒辛酸。
在上述的硒辛酸的制备方法中，步骤B中所述的加入无机酸进行酸化处理之前还包括加入活性炭进行脱色处理。通过脱色处理能够进一步提高产品的质量和纯度。作为优选，所述的活性炭的加入量为6，8-二氯辛酸乙酯的重量的1～3倍。作为进一步的优选，所述的活性炭的加入量为6，8-二氯辛酸乙酯的重量的1.5～2.0倍。
在上述的硒辛酸的制备方法中，步骤A中所述的6，8-二氯辛酸乙酯与碱金属的氢氧化物的摩尔比为1：1～3，作为优选，所述的6，8-二氯辛酸乙酯与碱金属的氢氧化物的摩尔比为1：1.5～2.2。
在上述的硒辛酸的制备方法中，所述的6，8-二氯辛酸乙酯与硒化钠的摩尔比为1：1～3。作为优选，所述的6，8-二氯辛酸乙酯与二硒化钠的摩尔比为1：1.05～1.5。
本发明的上述硒辛酸的制备方法，可以通过以下反应方程式表示：
综上所述，本发明与现有技术相比，具有以下优点：
1.本发明的硒辛酸的制备方法，具有合成路线短，更易于操作，且中间产物6，8-二氯辛酸钠不需要先分离出来，直接将得到的反应液用于下一步反应，更有利于生产操作；所用的原料易得，具有降低生产成本，实用性高，有利于工业化应用的优点。
2.本发明的硒辛酸的制备方法，通过对合成方法进行改进，不需要采用氯仿进行萃取，减少了对环境的污染，且由于不需要萃取等后处理，更有利于处理，简化了生成工艺，且本发明主要以水为反应溶剂，具有对环境友好的优点。
3.本发明的硒辛酸的制备方法，具有产品摩尔收率和纯度高的优点，最终产品摩尔收率能够达到65%以上，产品纯度能够达到90%以上。
附图说明
图1是本发明的硒辛酸的1H-NMR谱图；
图2是本发明的硒辛酸的MS谱图；
图3是本发明硒辛酸的IR谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。
以下实施例中所述的二硒化钠（Na2Se2）水溶液按照以下方法制备得到：
a、将10g（0.25mol）氢氧化钠溶于125mL水中，再加入19.75g（250mmol）硒粉和500mg十六烷基三甲基溴化铵，配制成硒溶液；
b、将0.75g（33mmol）NaBH4和1g氢氧化钠固体加入另一四口瓶中，用冰水浴冷却下加入25mL水溶解，配制成相应溶液；
c、在氮气保护下，搅拌条件下，将上述步骤b中得到的溶液加入到上述步骤a中的硒溶液中，室温下反应1小时，然后升温至90℃继续反应0.5小时，得到Na2Se2水溶液。得到的Na2Se2水溶液不需要处理即可直接用于合成硒辛酸。
实施例1
将6.01g（25mmol）6，8-二氯辛酸乙酯加入的四口瓶中，然后再加入44mL的质量含量为95%的乙醇溶剂、质量浓度为5%的氢氧化钠水溶液40g，加热升温至40℃，控制反应温度为40℃进行水解反应5小时，反应结束后，得到淡黄色6，8-二氯辛酸钠的反应液；
向上述6，8-二氯辛酸钠的反应液中滴加二硒化钠水溶液，其中，加入二硒化钠水溶液的量使二硒化钠与6，8-二氯辛酸乙酯的摩尔比为1：1，滴加过程中控制温度在45℃～50℃，滴加时间约为2小时，滴加完毕，继续控制温度在50℃，使6，8-二氯辛酸钠与二硒化钠继续反应3小时，反应结束后，降温至40℃，加入8g活性炭，搅拌30分钟后，趁热过滤除去活性炭，收集滤液，将收集的滤液加入另一四口瓶中，进行减压蒸馏除去体系中的乙醇，减压过程中，控制温度不超过50℃，除去大部分乙醇后，向剩余液中加水至400mL，然后在搅拌条件下，冷却至0℃，滴加质量浓度为5%的稀盐酸溶液进行酸化处理，调节pH值至2，析出大量黑褐色固体物质，抽滤，烘干得到最终产物硒辛酸，HPLC纯度93.4%,摩尔收率为70%。
实施例2
将6.01g（25mmol）6，8-二氯辛酸乙酯加入的四口瓶中，然后再加入44mL的质量含量为95%的乙醇溶剂、质量浓度为10%的氢氧化钾水溶液42g，加热升温至45℃，控制反应温度为45℃进行水解反应3小时，反应结束后，得到淡黄色6，8-二氯辛酸钠的反应液；
向上述得到的6，8-二氯辛酸钠的反应液中滴加二硒化钠水溶液，其中，加入二硒化钠水溶液的量使二硒化钠与6，8-二氯辛酸乙酯的摩尔比为1.5：1，滴加过程中控制温度在50℃～55℃，滴加时间约为2小时，滴加完毕后，继续控制温度在55℃，使6，8-二氯辛酸钠与二硒化钠继续反应2.5小时，反应结束后，降温至40℃，加入12g活性炭，升温至50℃继续搅拌30分钟后，趁热过滤除去活性炭，收集滤液，将收集的滤液加入另一四口瓶中，进行减压蒸馏回收乙醇溶剂，减压过程中，控制温度不超过50℃，回收大部分乙醇后，向剩余液中加水至500mL，然后在搅拌条件下，冷却至0℃，滴加质量浓度为20%的稀盐酸溶液进行酸化处理，调节体系pH值至2，析出大量黑褐色固体物质，抽滤，将得到的固体物质烘干得最终产物硒辛酸，HPLC纯度92.5%,摩尔收率为66%。
实施例3
将6.01g（25mmol）6，8-二氯辛酸乙酯加入的四口瓶中，然后再加入44mL的质量含量为95%的乙醇溶剂、质量浓度为20%的氢氧化钠水溶液5g，加热升温至50℃，控制反应温度为50℃进行水解反应2.0小时，反应结束后，得到淡黄色6，8-二氯辛酸钠的反应液；
向上述得到的6，8-二氯辛酸钠的反应液中滴加二硒化钠水溶液，其中，加入二硒化钠水溶液的量使二硒化钠与6，8-二氯辛酸乙酯的摩尔比为1.2：1，滴加过程中控制温度温度在55℃～60℃，滴加时间约为1.5小时，滴加完毕，继续控制温度在60℃，使6，8-二氯辛酸钠与二硒化钠继续反应2.0小时，反应结束后，降温至40℃，加入12g活性炭，升温至50℃继续搅拌30分钟后，趁热过滤除去活性炭，收集滤液，将收集的滤液加入另一四口瓶中，进行减压蒸馏回收乙醇溶剂，减压过程中，控制温度不超过50℃，回收大部分乙醇后，向剩余液中加水至400mL，然后在搅拌条件下，冷却至0℃，滴加质量浓度为5%的稀硫酸溶液进行酸化处理，调节pH值至2，析出大量黑褐色固体物质，抽滤，将得到的固体物质烘干得最终产物硒辛酸，HPLC纯度91.6%,摩尔收率为66.2%。
实施例4
将6.01g（25mmol）6，8-二氯辛酸乙酯加入的四口瓶中，加入质量浓度为5%的氢氧化钠水溶液40g，加热升温至70℃，控制反应温度为70℃进行水解反应8小时，反应结束后，得到淡黄色6，8-二氯辛酸钠的反应液；
向上述6，8-二氯辛酸钠的反应液中滴加质量浓度为10%的二硒化钠水溶液，其中，二硒化钠水溶液的加入量使二硒化钠与6，8-二氯辛酸乙酯的摩尔比为2：1，滴加过程中控制温度温度在60℃～65℃，滴加时间约为1.5小时，滴加完毕，继续控制温度在65℃，使6，8-二氯辛酸钠与二硒化钠继续反应2.0小时，反应结束后，降温至40℃，加入8g活性炭，升温至50℃，搅拌30分钟后，趁热过滤除去活性炭，收集滤液，将收集的滤液加入另一四口瓶中，再加入水至400mL，然后在搅拌条件下，冷却至0℃，滴加质量浓度为5%的稀盐酸溶液进行酸化处理，调节pH值至2，析出大量黑褐色固体物质，抽滤，烘干得到最终产物硒辛酸，产品的HPLC纯度为93.5%,摩尔收率为72%。
实施例5
将6.01g（25mmol）6，8-二氯辛酸乙酯加入的四口瓶中，加入质量浓度为5%的氢氧化钠水溶液60g，加热升温至55℃，控制反应温度为55℃进行水解反应5小时，反应结束后，得到淡黄色6，8-二氯辛酸钠的反应液；
向上述6，8-二氯辛酸钠的反应液中滴加质量浓度为15%的二硒化钠水溶液，其中，二硒化钠水溶液的加入量使二硒化钠与6，8-二氯辛酸乙酯的摩尔比为1.05：1，滴加过程中控制温度温度在70℃～75℃，滴加时间约为2.5小时，滴加完毕，继续控制温度在75℃，使6，8-二氯辛酸钠与二硒化钠继续反应1.5小时，反应结束后，降温至40℃，加入15g活性炭，升温至50℃，搅拌30分钟后，趁热过滤除去活性炭，收集滤液，将收集的滤液加入另一四口瓶中，再缓慢加入水至400mL，然后在搅拌条件下，冷却至0℃，滴加质量浓度为5%的稀盐酸溶液进行酸化处理，调节pH值至2，析出大量黑褐色固体物质，抽滤，将得到的固体物质烘干，得到最终产物硒辛酸，产品的HPLC纯度为94%,摩尔收率为69.8%。
实施例6
将6.01g（25mmol）6，8-二氯辛酸乙酯加入的四口瓶中，加入质量浓度为5%的氢氧化钠水溶液60g，加热升温至55℃，控制反应温度为50℃进行水解反应3.0小时，反应结束后，得到淡黄色6，8-二氯辛酸钠的反应液；
向上述6，8-二氯辛酸钠的反应液中滴加质量浓度为15%的二硒化钠水溶液，其中，二硒化钠水溶液的加入量使二硒化钠与6，8-二氯辛酸乙酯的摩尔比为2.5：1，滴加过程中控制温度温度在70℃～75℃，滴加时间约为2.5小时，滴加完毕，升温至80℃，并控制温度在80℃，使6，8-二氯辛酸钠与硒化钠继续反应1.0小时，反应结束后，降温至40℃，加入10g活性炭，升温至50℃，搅拌30分钟后，趁热过滤除去活性炭，收集滤液，将收集的滤液加入另一四口瓶中，再缓慢加入水至300mL，然后在搅拌条件下，冷却至0℃，滴加质量浓度为5%的稀盐酸溶液进行酸化处理，调节pH值至2，析出大量黑褐色固体物质，搅拌15分钟后，抽滤，将得到的固体物质烘干，得到最终产物硒辛酸，产品的HPLC纯度为94.5%,摩尔收率为68.2%。
实施例7
将6.01g（25mmol）6，8-二氯辛酸乙酯加入的四口瓶中，然后再加入44mL丙醇溶剂、质量浓度为5%的氢氧化钠水溶液40g，加热升温至40℃，控制反应温度为40℃进行水解反应4.5小时，反应结束后，得到淡黄色6，8-二氯辛酸钠的反应液；
向上述6，8-二氯辛酸钠的反应液中滴加二硒化钠水溶液，其中，二硒化钠水溶液的加入量使二硒化钠与6，8-二氯辛酸乙酯的摩尔比为1.2：1，滴加过程中控制温度在55℃～58℃，滴加时间约为2小时，滴加完毕，继续控制温度在56℃，使6，8-二氯辛酸钠与二硒化钠继续反应2.0小时，反应结束后，降温至40℃，加入10g活性炭，升温至50℃，搅拌30分钟后，趁热过滤除去活性炭，收集滤液，将收集的滤液加入另一四口瓶中，进行减压蒸馏回收丙醇溶剂，减压过程中，控制温度不超过50℃，回收大部分丙醇溶剂后，向剩余液中加水至350mL，然后在搅拌条件下，冷却至0℃，滴加质量浓度为5%的稀盐酸溶液进行酸化处理，调节pH值至2，析出大量黑褐色固体物质，抽滤，将得到的固体物质烘干，得到最终产物硒辛酸，HPLC纯度为92.3%,摩尔收率为67.6%。
实施例8
将6.01g（25mmol）6，8-二氯辛酸乙酯加入的四口瓶中，然后再加入40mL甲醇溶剂、质量浓度为5%的氢氧化钠水溶液60g，加热升温至45℃，控制反应温度为45℃进行水解反应3.5小时，反应结束后，得到淡黄色6，8-二氯辛酸钠的反应液；
向上述6，8-二氯辛酸钠的反应液中滴加二硒化钠水溶液，其中，二硒化钠水溶液的加入量使二硒化钠与6，8-二氯辛酸乙酯的摩尔比为3.0：1，滴加过程中控制温度在58℃～60℃，滴加时间约为2小时，滴加完毕，继续控制温度在60℃，使6，8-二氯辛酸钠与二硒化钠继续反应1小时，反应结束后，降温至20℃，加入10g活性炭，然后升温至40℃，搅拌30分钟后，趁热过滤除去活性炭，收集滤液，将收集的滤液加入另一四口瓶中，进行减压蒸馏回收甲醇溶剂，减压过程中，控制温度不超过40℃，回收大部分甲醇溶剂后，向剩余液中加水至350mL，然后在搅拌条件下，冷却至0℃，滴加质量浓度为5%的稀盐酸溶液进行酸化处理，调节pH值至2，析出大量黑褐色固体物质，抽滤，将得到的固体物质烘干，得到最终产物硒辛酸，HPLC纯度为91.5%,摩尔收率为66.5%。
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。
Claims (9)
1.一种硒辛酸的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
A、将6，8-二氯辛酸乙酯与碱金属的氢氧化物水溶液进行水解反应，得到6，8-二氯辛酸钠的反应液；
B、向步骤A得到的反应液中加入二硒化钠水溶液，使6，8-二氯辛酸钠与二硒化钠在温度为50℃～80℃的条件下进行反应，反应结束后，加入无机酸进行酸化处理，过滤、烘干，得到式Ⅰ化合物硒辛酸；所述6，8-二氯辛酸乙酯与二硒化钠的摩尔比为1：1～3；
2.根据权利要求1所述的硒辛酸的制备方法，其特征在于，步骤A中所述的水解反应在醇溶剂存在下进行，所述的醇溶剂选自C1～C4的醇溶剂。
3.根据权利要求2所述的硒辛酸的制备方法，其特征在于，步骤A中所述的水解反应的温度为40℃～70℃，所述的反应时间为1～5小时。
4.根据权利要求1所述的硒辛酸的制备方法，其特征在于，步骤A中所述的碱金属的氢氧化物水溶液为质量浓度为5％～20％的氢氧化钠水溶液。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的硒辛酸的制备方法，其特征在于，步骤B中所述的反应时间为1～3小时。
6.根据权利要求1-4任意一项所述的硒辛酸的制备方法，其特征在于，步骤B中所述的无机酸为质量浓度为5％～20％的盐酸水溶液。
7.根据权利要求1-4任意一项所述的硒辛酸的制备方法，其特征在于，步骤B中所述的加入无机酸进行酸化处理之前还包括加入活性炭进行脱色处理。
8.根据权利要求7所述的硒辛酸的制备方法，其特征在于，所述的活性炭的加入量为6，8-二氯辛酸乙酯的重量的1～3倍。
9.根据权利要求1所述的硒辛酸的制备方法，其特征在于，步骤A中所述的6，8-二氯辛酸乙酯与碱金属的氢氧化物的摩尔比为1：1～3。
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