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CN102952001A - 一种手性中间体环己烷二甲醇的制备方法 - Google Patents

一种手性中间体环己烷二甲醇的制备方法 Download PDF

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CN102952001A
CN102952001A CN2011102381004A CN201110238100A CN102952001A CN 102952001 A CN102952001 A CN 102952001A CN 2011102381004 A CN2011102381004 A CN 2011102381004A CN 201110238100 A CN201110238100 A CN 201110238100A CN 102952001 A CN102952001 A CN 102952001A
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CN
China
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cyclohexanedimethanol
cyclohexane dimethanol
chiral intermediate
cyclohexane cyclohexanedimethanodibasic
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Pending
Application number
CN2011102381004A
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English (en)
Inventor
陈蔚
潘毅
康江鹏
陶勇
程玉红
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd
Original Assignee
Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd
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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种手性医药中间体1R，2R-环己烷二甲醇的制备方法。手性化合物1R，2R-环己烷二甲醇是抗精神分裂症药鲁拉西酮(Lurasidone)的重要中间体。鲁拉西酮对精神病人的阳性和阴性症状均有显著疗效。本发明所采用的还原剂价格便宜，性质稳定，适合工业化生产要求。

Description

一种手性中间体环己烷二甲醇的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种手性医药中间体1R，2R-环己烷二甲醇的制备方法。
背景技术
手性化合物1R，2R-环己烷二甲醇(I)是抗精神分裂症药鲁拉西酮(Lurasidone)的重要中间体。鲁拉西酮是一种具有双重作用的抗精神病药，其对5-HT2受体和多巴胺D2受体均有高亲和力，对精神病人的阳性和阴性症状均有显著疗效。
日本专利JP2004-224764报道了1R，2R-环己烷二甲醇的制备方法：以1R，2R-环己烷二甲酸为原料，采用红铝溶液为还原剂还原得到目标化合物，该方法红铝用量大，还原1g的1R，2R-环己烷二甲酸大约需用5g红铝溶液，成本昂贵，不利于工业化生产。
发明内容
本发明提供了一种1R，2R-环己烷二甲醇的制备方法，该方法是以1R，2R-环己烷二甲酸为原料，溶解在有机溶媒中，然后加入还原剂和三氟化硼乙醚，保温10～70℃，反应2～15小时，得1R，2R-环己烷二甲醇。
所用的还原剂为硼氢化钾或硼氢化钠。
所用的1R，2R-环己烷二甲酸、还原剂和三氟化硼乙醚的摩尔配比是1∶(1～10)∶(1～10)。
所用的溶媒为四氢呋喃、乙醚。
有益效果：本发明所采用的还原剂价格便宜，性质稳定，适合工业化生产要求。
附图说明
图1为1R，2R-环己烷二甲酸的核磁共振氢谱
图2为1R，2R-环己烷二甲醇的核磁共振氢谱
具体实施方式
实施例中起始原料1R，2R-环己烷二甲酸按照日本专利JP2004-224764制备得到(核磁图谱见图1)，其余所有试剂及原料均市售可得。
实施例1：
将1R，2R-环己烷二甲酸17.2g(0.1mol)溶解于340ml四氢呋喃中，依次加入硼氢化钠3.8g(0.1mol)，三氟化硼乙醚(含量47％)14.5g(0.1mol)，缓慢加热至70℃回流反应3小时，减压回收四氢呋喃，基本蒸干，滴加氢氧化钠水溶液，调pH＝11，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酯溶液，盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干得1R，2R-环己烷二甲醇14g。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95-1.32(m，6H)，1.57-1.74(m，4H)，3.38-3.59(m，6H)。(见图2)
实施例2：
将1R，2R-环己烷二甲酸17.2g(0.1mol)溶解于680ml乙醚中，依次加入硼氢化钠15.2g(0.4mol)，三氟化硼乙醚(含量47％)145g(1mol)，室温反应10小时，减压回收四氢呋喃，基本蒸干，滴加氢氧化钠水溶液，调pH＝11，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酯溶液，盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干得1R，2R-环己烷二甲醇13.5g。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95-1.32(m，6H)，1.57-1.74(m，4H)，3.38-3.59(m，6H)。(见图2)
实施例3：
将1R，2R-环己烷二甲酸17.2g(0.1mol)溶解于340ml四氢呋喃中，依次加入硼氢化钾54g(1mol)，三氟化硼乙醚(含量47％)72.5g(0.5mol)，保持10℃反应15小时，减压回收四氢呋喃，基本蒸干，滴加氢氧化钠水溶液，调pH＝11，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酯溶液，盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干得1R，2R-环己烷二甲醇13.5g。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95-1.32(m，6H)，1.57-1.74(m，4H)，3.38-3.59(m，6H)。(见图2)
实施例4：
将1R，2R-环己烷二甲酸17.2g(0.1mol)溶解于680ml乙醚中，依次加入硼氢化钾27g(0.5mol)，三氟化硼乙醚(含量47％)72.5g(0.5mol)，保持室温反应10小时，减压回收四氢呋喃，基本蒸干，滴加氢氧化钠水溶液，调pH＝11，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酯溶液，盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干得1R，2R-环己烷二甲醇14g。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95-1.32(m，6H)，1.57-1.74(m，4H)，3.38-3.59(m，6H)。(见图2)
实施例5：
将1R，2R-环己烷二甲酸17.2g(0.1mol)溶解于680ml四氢呋喃中，依次加入硼氢化钠38g(1mol)，三氟化硼乙醚(含量47％)145g(1mol)，缓慢加热至70℃回流反应1小时，减压回收四氢呋喃，基本蒸干，滴加氢氧化钠水溶液，调pH＝11，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酯溶液，盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干得1R，2R-环己烷二甲醇14g。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95-1.32(m，6H)，1.57-1.74(m，4H)，3.38-3.59(m，6H)。(见图2)

Claims (5)

1.一种具有式I结构的手性中间体1R，2R-环己烷二甲醇的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：以1R，2R-环己烷二甲酸为原料，溶解在有机溶媒中，加入还原剂和三氟化硼乙醚，保温反应一段时间，得1R，2R-环己烷二甲醇
Figure FDA0000084639430000011
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的还原剂为硼氢化钾、硼氢化钠。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的保温温度为10～70℃，所述反应一段时间为1～15小时。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的1R，2R-环己烷二甲酸、还原剂和三氟化硼乙醚的摩尔配比是1∶(1～10)∶(1～10)。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶媒为四氢呋喃、乙醚。
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Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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