CN102917694A

CN102917694A - 依泽替米贝的片剂制剂

Info

Publication number: CN102917694A
Application number: CN2011800272195A
Authority: CN
Inventors: 罗伯特·T·卢姆; 斯特凡·D·帕伦特; 乔春生; 史蒂文·R·修
Original assignee: Telik Inc
Current assignee: Telik Inc
Priority date: 2010-06-07
Filing date: 2011-03-29
Publication date: 2013-02-06
Also published as: EP2576591A2; US20120021054A1; US20110300215A1; WO2011156045A3; JP2013528213A; US8361971B2; WO2011156045A2; TW201143761A; AR080895A1; CA2797458A1

Abstract

本发明披露的是包含依泽替米贝盐酸盐的片剂，其中依泽替米贝盐酸盐占片剂的按重量计约75%至约82%。

Description

依泽替米贝的片剂制剂

相关申请的引用

本申请要求35USC 119（e）下于2010年6月7日提交的美国临时申请第61/352,377号的权益，其内容通过引用作为整体并入本文中。

技术领域

本发明涉及包括依泽替米贝盐酸盐（ezatiostat hydrochloride）的片剂。

背景技术

在美国专利第5,763,570号中披露了依泽替米贝（ezatiostat）和其盐。依泽替米贝具有乙基(2S)-2-氨基-5-[[(2R)-3-苄基磺酰基-1-[[(1R)-2-乙氧基-2-氧基-1-苯乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基]-5-氧代戊酸酯的IUPAC（国际理论和应用化学联合会）化学名称。

已发现依泽替米贝盐，尤其是盐酸盐，可以形成为晶体无溶剂化物，称为D型，其在美国申请系列号13/041,136中披露，其内容通过引用以其整体合并入本文中。

依泽替米贝盐酸盐（Ezatiostat hydrochloride）（USAN）具有566.1的分子量、

的商标、以及286942-97-0的CAS注册号。已评估了依泽替米贝盐酸盐对骨髓增生异常综合征（MDS）的治疗，在I-IIa阶段的研究中使用脂质体制剂（美国专利第7,029,695号），如在2005年美国血液学学会的年会（摘要#2250）以及由Raza等在Journal of Hematology&Oncology,2:20（于2009年5月13日在线发表）中报道的；以及在I阶段的研究中使用片剂制剂，如于2007年美国血液学学会的年会（摘要#1454）和由Raza等在Blood,113:6533-6540（于2009年4月27日在线发表）中，以及由Quddus等在Journal of Hematolog&Oncology,3:16（于20104月23日在线发表）中的单个患者案例报告中报道的。在本申请中引用的每一篇专利和出版物的整个公开通过引用合并入本申请中。

用于治疗MDS（骨髓增生异常综合征）的依泽替米贝盐酸盐的临床片剂制剂采用含有500mg依泽替米贝盐酸盐的片剂。当这样使用时，片剂的尺寸和其被通常为年老的患者吞服的能力成为问题。典型地，片剂采用可以至片剂总重量的90+重量百分比范围内的各种药用赋形剂。当赋形剂的含量这样高时，不太关注片剂的尺寸，因为调整赋形剂的量可以降低片剂的重量，因此，减小其尺寸。

在依泽替米贝盐酸盐具有其大分子量和所需量的活性剂（active）的情况下，具有适宜人类患者，尤其是老年患者口服递送水平的尺寸的片剂必须包括约75至82重量百分比的该药物。进而，这在制备适宜片剂中赋予了巨大困难。例如，含有这样多的活性药物的片剂，除了适宜的尺寸，必须满足其中包括以下各项的药物性质：流动性质、颗粒密度、颗粒可压缩性、在生产期间适宜的完整性、运输和仓储、适当的货架期、以及当被摄取时适宜的崩解特性。考虑到这些片剂中依泽替米贝盐酸盐的重量百分比，用于制备药物有用片剂的赋形剂的量是严格限制的。

因此，虽然需要依泽替米贝盐酸盐的片剂，其允许具有适宜尺寸的片剂含有按重量计约75%至约82%的药物，但是形成含有较多活性药物的片剂的能力是相当有问题的。

发明内容

本发明涉及出乎意料的和未预期的发现，即可以使用75至82重量百分比的药物制备依泽替米贝盐酸盐的药用片剂，同时仍然保持片剂所需的所有性质。

因此，在一个实施方式中，本发明涉及包括依泽替米贝盐酸盐、颗粒内赋形剂（intragranular excipient）、和颗粒外赋形剂（extragranularexcipient）的药用片剂，其中，依泽替米贝盐酸盐占片剂的按重量计约75%至约82%。

在本发明的另一个实施方式中，片剂含有约100mg至约1250mg的依泽替米贝盐酸盐，并且采用一种或多种颗粒内赋形剂和一种或多种颗粒外赋形剂。

在本发明的另一个实施方式中，颗粒内赋形剂包括甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素中的一种或多种。在另一个实施方式中，颗粒内赋形剂包括这些组分中的每一种的混合物。基于片剂的总重量，颗粒内赋形剂的总量为约17至约21重量/重量百分比，优选约19至约20重量/重量百分比。

在优选的实施方式中，基于片剂的总重量，在颗粒内赋形剂混合物中使用的甘露醇的量在约13至约15重量/重量百分比的范围内，优选约13.5至约14.5重量/重量百分比。甘露醇充当颗粒内团聚体（intragranularagglomerate）中的稀释剂。

在优选的实施方式中，基于片剂的总重量，在颗粒内赋形剂混合物中使用的交联羧甲基纤维素钠的量在约1.5至约3.5重量百分比的范围内，优选约2至约3重量百分比。交联羧甲基纤维素钠充当颗粒内团聚体中的崩解剂（disintegrant）。

在优选的实施方式中，基于片剂的总重量，在颗粒内赋形剂混合物中使用的羟丙甲纤维素的量在约2至约4重量百分比的范围内，优选约2.5至约3.5重量百分比。羟丙甲纤维素充当颗粒内团聚体中的粘合剂。

根据以下实施例，颗粒内赋形剂混合物是与药物掺混的，以提供粘性团聚体（cohesive agglomerate）。该团聚体形成为颗粒，然后这些颗粒与颗粒外赋形剂混合物相结合，掺混并形成片剂。在一个实施方式中，颗粒外赋形剂包括硬脂酸镁和交联羧甲基纤维素钠。

在优选的实施方式中，基于片剂的总重量，在颗粒外赋形剂混合物中使用的交联羧甲基纤维素钠的量在约1至4重量百分比的范围内，优选约1.5至约3.5重量/重量百分比，更优选约2至约3重量/重量百分比。交联羧甲基纤维素钠充当形成的片剂中的崩解剂。

在优选的实施方式中，基于片剂的总重量，在颗粒外赋形剂混合物中使用的硬脂酸镁的量在约0.5至约1.5重量/重量百分比的范围内，优选约1重量/重量百分比。硬脂酸镁充当形成的片剂中的润滑剂。

如以上使用的，片剂的总重量是基于药物的量、颗粒内赋形剂的量、和颗粒外赋形剂的量。片剂中水的量是可忽略的。可选地，包衣（涂层，coating）可以施加于片剂上。任何这种包衣不包括在为了确定在本文中列出的重量百分比的片剂重量中。可选的包衣包括药用包衣赋形剂。优选，这些赋形剂包括聚乙二醇和羟丙甲纤维素的组合作为包衣剂（coatingagent）。

如在以下实施例中提供的，出乎意料地已发现了虽然这些片剂中使用的药物的百分数很高，但是本发明的片剂是药用的（药学上可接受的）。

附图说明

图1是一水合依泽替米贝盐酸盐A型的DSC（差示扫描量热）图。

图2是无溶剂化晶体依泽替米贝盐酸盐D型的DSC图。

图3是无溶剂化晶体依泽替米贝盐酸盐D型的XRPD（X-射线粉末衍射）图。

图4是无溶剂化晶体依泽替米贝盐酸盐D型的高分辨率XRPD图。

图5是无溶剂化晶体依泽替米贝盐酸盐D型的SS-NMR（固态-核磁共振）谱图。

图6是晶体依泽替米贝盐酸盐多晶型A、D和E的比较性DSC图。

具体实施方式

本发明涉及包含依泽替米贝盐酸盐的片剂。然而，在更详细地描述本发明之前，首先将定义以下术语。

如在本文中使用的，术语“包括”或“包含”意图表示包括列举的要素的组合物和方法，而不排除其他。当“基本上由……组成”用于限定组合物和方法时，应意味着排除对于所述目的组合有任何本质上的重要性的其他要素。因而，基本上由本文中限定的要素组成的组合物将不排除不在实质上影响要求的发明的基本和新特征的其他物质或步骤。“由……组成”应意味着排除多于痕量元素（elements）的其他成分和重要的方法步骤。由这些连接术语（transition terms）中的每一个限定的实施方式在本发明的范围内。

当在指定的数字之前使用术语“约”时，例如，温度、时间、数量、和浓度，包括范围，表示可以改变（+）或（-）15%、10%、5%、或1%的近似值。

单数形式“一个”、“一种”、和“该”等等包括复数指代，除非语境清楚地规定为其他情况。因而，例如，“一种化合物”的指代包括单一的化合物和大量不同的化合物。

依泽替米贝盐酸盐的“无溶剂化晶体（晶体无溶剂化物，crystallineansolvate）”是依泽替米贝盐酸盐的固体晶型，如，例如，D晶型。D型晶格基本上不含结晶溶剂。然而，存在的任何溶剂不包含在晶格中而是随机分布于晶格外。因此，块状（in bulk）D型晶体可以包含晶格外少量的一种或多种溶剂，如用于其合成或结晶的溶剂。如上文使用的，“基本上不含……”和“少量”指的是优选存在的溶剂低于10,000份每一百万份（ppm），或更优选的，低于500ppm。

“表征”指的是获得可以用于确定化合物的固体形式的数据，例如，为了确定固体形式是无定形的还是晶体以及其是无溶剂化物还是溶剂化物。表征固体形式的方法包括分析收集的关于多晶型的数据以使得本领域的任何普通技术人员能够将一种固体形式与包含相同物质的其他固体形式区别开。通常可以用溶液-状态技术确定固体形式的化学同一性，如¹³CNMR或¹H NMR。虽然这些可以帮助确定用于溶剂化物的物质和溶剂分子，这种溶液-状态技术本身可以不提供固态的相关信息。然而，有可以用于提供关于固态结构信息和区分多晶型固体形式的固态分析技术，如单晶X-射线衍射、X-射线粉末衍射（XRPD）、固态核磁共振（SS-NMR）、红外和拉曼光谱、以及热技术，如差示扫描量热法（DSC）、热重法（TG）、熔点、和热台显微术（hot stage microscopy）。

为了“表征”化合物的固体形式，任何人可以，例如，收集关于该化合物的固体形式的XRPD数据并比较这些形式的XRPD峰。例如，当仅比较两种固体形式I和II时，I型图显示了在一定角度下的峰，在该角度下II型的图没有显示峰，然后该化合物的此峰使I型和II型区分开，并进一步用于表征I型。收集使I型与其他已知形式区分开的峰是收集可以用于表征I型的峰。本领域的普通技术人员将理解通常有多种方式，包括使用相同分析技术的多种方式以表征固体形式。也可以使用另外的峰，但不是必需的，以表征其形成（形式）并且包括整个衍射图。虽然整个XRPD图内的所有峰可以用于表征这种形式，但是典型地那些数据的子集（subset）可以用于表征形式。

XRPD图是x轴上的衍射角（典型地°2θ）和y轴上的强度的x-y图。图内的峰可以用于表征晶体的固体形式。如任何数据测定一样，XRPD数据有可变性。通常数据仅用峰的衍射角表示，而不包括峰的强度，因为峰强度可以对样品制备（例如，粒度、含水量、溶剂含量，且优先定向效应影响敏感性）特别敏感，所以在不同条件下制备的相同材料的样品可以获得略微不同的图；该可变性通常大于衍射角的可变性（变动性，variability）。衍射角的可变性也可以对样品配制品敏感。可变性的其它来源来自于仪器参数和原始X-射线数据的处理：使用不同的参数操作不同的X-射线仪器，这些可以导致相同固体形式略有不同的XRPD图，并且类似地，不同的软件包不同地处理X-射线数据，这也导致可变性。可变性的这些和其他来源对于药物领域的普通技术人员是已知的。由于可变性的这些来源，通常赋予XRPD图中的衍射角±0.2°2θ的可变性。

使用从长细聚焦（long fine focus）X-射线管中的Cu Kα辐射，在40kV、40mA下操作，在Shimadzu XRD 6000X-射线粉末衍射仪上进行X-射线粉末衍射（XRPD）分析。发散和散射狭缝设置为1°，接收狭缝设置为0.15mm。通过NaI闪烁探测器检测衍射辐射。在3°/min（0.4秒/0.02°步）下，使用2.5°-40°2θ的θ-2θ连续扫描。分析硅标准以检查仪器的校准。收集数据并且使用XRD-6000v.4.1软件分析数据。

使用由Optix长细聚焦管产生的Cu Kα辐射（45kV，40mA），在PANalytical X′Pert PRO PW3040衍射仪也进行高分辨率XRPD分析。椭圆分级多层镜（elliptically graded multiplayer mirror）用于使通过样品的X-射线聚焦，将这些样品夹在3μm的膜之间，以透射几何分析，并旋转以优化定向统计。光束截捕（beam-stop）和氦吹洗用于使空气散射背景最小化；索勒狭缝（soller slit）（发散狭缝0.5°；散射狭缝0.25°）用于入射和衍射光束以使轴向发散最小化。使用距离样品240mm的扫描位置敏感性X′Celerator检测器，在1.01°-39°2θ的扫描范围内，以1.2°/min的扫描速度（步长0.017°2θ）收集衍射图。分析硅标准以检查仪器的校准。收集数据并且使用X′Pert PRO数据收集器v.2.2b软件分析数据。使用Matchv.2.4.0软件（SSCI）进行一水合依泽替米贝盐酸盐的标号（indexing）和Pawley精修（Pawley refinement），并且使用ChekCell v.11/01/04（http://www.ccp14.ac.uk/tutorial/lmgp/）验证。使用DASH v.3.1软件（Cambridge Crystallographic Data Center）进行无溶剂化晶体依泽替米贝盐酸盐XRPD图的标号和Pawley精修。

在安装有Anton Paar HTK 1200高温台（stage）的Shimadzu XRD-6000衍射仪上进行变温XRPD（VT-XRPD）分析。将样品装入陶瓷容器（holder）中并以3°/min（0.4秒/0.02°步）从2.5°-40°分析样品。在每一次XRPD扫描期间温度保持不变。使用香草醛和磺胺吡啶（sulfapyridine）标准（品）进行温度校准。分析硅标准以检查仪器的校准；收集数据并且使用XRD-6000v.4.1软件分析数据。

在TA Instruments Q100或使用铟作为参比物质校准的2920差示扫描量热仪上进行差示扫描量热（DSC）分析。将样品置于带有新盖（未卷曲盖，uncrimped lid）的标准铝DSC盘中，并且准确记录重量。在25°C下平衡样品室，并在速度为10°C/min的氮吹洗下加热样品室至250°C的最终温度。DSC数据的差异受样品制备，特别是加热速率的影响。

在室温下，在Varian ^UNITYINOVA400分光计（拉莫尔频率：¹³C=100.542MHz，¹H=399.800MHz）上进行固态NMR（SS-NMR）¹³C交叉极化魔角自旋（CP/MAS）分析。将样品装入4mm的PENCIL型氧化锆转子中，并且在磁角下和在12kHz下旋转。使用2.2μs的¹H脉冲宽度（90°）、2ms的斜坡振幅（ramped amplitude）交叉极化接触时间、30ms的取数时间、扫描之间5秒的延迟、45KHz具有2700个数据点的谱宽、以及200次共添加扫描（co-added scans），在取数时间期间用调相的SPINAL 64高功率¹H去耦来获得光谱。使用具有32768个点的Varian VNMR 6.1C软件以及10Hz的指数线扩张因子处理自由感应衰减（FID）以改进信噪比。使用VNMR线性预测算法返回预测（back predict）FID（自由感应衰减）初始的三个数据点以产生平坦基线。谱峰的化学位移在外部参照176.5ppm的甘氨酸的羰基碳共振。认为本实验中SS-NMR峰的变化性是±0.2ppm。

在Mettler Toledo DL39卡尔费休滴定仪上进行用于水测定的卡尔费休分析。将约10-15mg的样品置于KF（卡尔费休）滴定容器中，该滴定容器中含有约100mL的

-Coulomat AD试剂，并混合60秒以确保溶解。然后依靠发电电极滴定溶解的样品，该发电电极通过电化学氧化产生碘。

在连接至Thermo Nicolet

560傅立叶红外转换（FT-IR）分光光度计的TA Instruments model 2050热重（TG）分析仪上进行热重（TG-IR）分析，该分光光度计安装有Ever-Glo中/远IR（红外线）源、溴化钾分光器、和氘化三甘氨硫酸酯（deuterated triglycine sulfate）检测器。在90mL/min（吹洗）和10mL/min（平衡）的氦流下操作仪器。将样品置于铂样品盘中，插入TG（热重）炉中，通过仪器准确称重，并以20°C/min的速度从环境（温度）加热。首先启动热重仪，随后立即启动傅立叶红外转换仪。每隔12.86秒收集红外光谱；每一条红外光谱表示在4cm^-1的光谱分辨率下收集的32次共添加扫描。在实验开始之前收集背景扫描。使用聚苯乙烯进行波长校准。热重校准标准为镍和Alumel^TM。

在安装于Leica DM LP显微镜上的Linkam FTIR 600热台上进行热台显微分析。使用带有交叉偏振镜和λ补偿器的20×物镜观察样品。然后将盖玻片置于样品上。随着台的加热视觉观察每一个样品。使用带有SPOT软件v.3.5.8的SPOT Insight^TM彩色数字照相机拍摄图像。使用USP（美国药典）熔点标准校准热台。

术语“不经受多晶转变”指的是当暴露于至约75%的相对湿度和在至约40°C下至约6个月时，当通过XRPD或HPLC或其他等价灵敏技术分析时，晶型的多晶转变是不可观察到的。

“干燥剂”指的是在适当密封良好的容器中，在其局部附近引起或保持干燥状态的物质。干燥剂可以吸收或吸附水，或通过二者的结合作用。干燥剂也可以通过其他原理起作用，如水分子的化学结合。预包装的干燥剂可以用于去除将降解产物的多余湿度（水分）。干燥剂的非限制性实例包括硅胶、硫酸钙、氯化钙、蒙脱粘土、和分子筛。

“室温”指的是（22±5）°C。

“保存”或“储存”指的是保存无溶剂化晶体依泽替米贝盐酸盐。在一种优选的实施方式中，晶体依泽替米贝盐酸盐包括无溶剂化D型或包含该D型的组合物，以便至多约10%，更优选至多约5%，还更优选至多约3%，或最优选至多约1%的无溶剂化D型经受向另一种化合物的转化。

本发明的方法

片剂的制备

优选以下制备的依泽替米贝盐酸盐片剂是改良的囊状包衣片剂，其含有500mg的依泽替米贝盐酸盐。

用于片剂的依泽替米贝盐酸盐可以是水合物或晶体无水形式（尽管说明书和权利要求中的重量和重量百分比是基于无水依泽替米贝盐酸盐的）。

通过将水合依泽替米贝盐酸盐加热至约125°C以上的温度（所需的温度取决于水合的初始水平：每分子的依泽替米贝盐酸盐含有约5分子水的多水合物约130°C至一水合依泽替米贝盐酸盐约153°C）可以获得依泽替米贝盐酸盐的晶体无水形式，或可以通过在环境温度下和在甲基叔丁醚中或在诸如60°C的升高的温度下和在己烷中使水合依泽替米贝盐酸盐形成浆液获得。如果依泽替米贝盐酸盐在其合成结束时结晶，那么可以通过以下方式获得晶体无水依泽替米贝盐酸盐：在约其5.6倍其重量的乙醇中分散粗水合依泽替米贝盐酸盐，加热至约65°-70°C，过滤，用少量（例如按重量计约2%的初始依泽替米贝盐酸盐）晶体无水依泽替米贝盐酸盐种晶，冷却至约40°C，加入依泽替米贝盐酸盐的约13.5倍重量的乙酸乙酯，逐步冷却至约20°-25°C，然后至-5°-0°C，然后过滤，用乙酸乙酯洗涤，并干燥。该晶体无水形式具有约166°C的熔点，其特征为正交晶空间群（orthorhombic space group）（P2₁2₁2或P2₁2₁2₁），单元晶胞尺寸约为

每一种片剂包含在制剂中的依泽替米贝盐酸盐，该制剂包含甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁，并且该片剂可选地包有羟丙甲纤维素和聚乙二醇400的混合物（也称为

Clear）。在处理期间去除在制粒和包衣期间使用的纯水。在表1中提供了依泽替米贝盐酸盐片剂的定量组成。

表1依泽替米贝盐酸盐片剂的定量组成

^a在处理期间去除水。

^b3%w/w的组合包衣赋形剂。

NA=不适用。

在表2中列出了依泽替米贝盐酸盐片剂中的惰性组分和那些组分的级别（等级）。也提供了每一种组分的原理。对于颗粒内赋形剂，甘露醇的功能为稀释剂，交联羧甲基纤维素钠为崩解剂，羟丙甲纤维素为粘合剂，纯水为制粒流体（granulation fluid）。颗粒外赋形剂包括作为崩解剂的交联羧甲基纤维素钠和作为润滑剂的硬脂酸镁。包衣剂由羟丙甲纤维素和聚乙二醇400组成。这些两者结合的赋形剂用作称为

Clear的产品。

根据USP（美国药典）和国家处方集（NF），惰性组分符合目前药典专著的要求，并在下表2中提供。

表2依泽替米贝HCl片剂中的惰性组分

^a羟丙甲纤维素也称为羟丙基甲基纤维素（HPMC）。

^b在处理期间去除水。

^c羟丙甲纤维素和聚乙二醇400是Clear中的组分。

依泽替米贝盐酸盐片剂是通过依泽替米贝盐酸盐和颗粒内赋形剂的干掺混，加入水并湿筛分粒状物而制成的。然后在流化床干燥器中干燥粒状物，研磨经干燥的颗粒。在V型混合机中使干燥的、经研磨的颗粒与颗粒外赋形剂掺混。在掺混物压制成片剂之后，用Clear溶液膜包覆它们。在实施例2中讨论了片剂的一般制造过程。

将依泽替米贝盐酸盐片剂装入白色高密度聚丙烯（HDPE）瓶中，该瓶的感应密封上带有白色HDPE外盖和聚丙烯（PP）内盖。每一个瓶中含有500mg强度（strength）的50个片剂或150个片剂。含有硅胶干燥剂的小罐已置于片剂瓶中以减少水分和改善稳定性（货架期）。

依泽替米贝盐酸盐片剂可以保存在2°C-30°C下。当使用干燥剂，保存在25°C和60%的相对湿度下时，本发明的片剂具有至少48个月的货架期（保质期，shelf-life）。当这样制备时，本发明的片剂适宜药用，其中包括适宜的尺寸，并且具有可接受的硬度、溶解性和货架期。

在一个实施方式中，本发明提供了包含依泽替米贝盐酸盐、颗粒内赋形剂、和颗粒外赋形剂的药用片剂，其中，依泽替米贝盐酸盐占片剂的按重量计约75%至约82%，所述片剂进一步包括膜包衣。

在另一个实施方式中，本发明提供了包含依泽替米贝盐酸盐、颗粒内赋形剂、和颗粒外赋形剂的药用片剂，其中，依泽替米贝盐酸盐占片剂的按重量计约75%至约82%，其中，所述片剂包含约500mg的依泽替米贝盐酸盐。在另一个实施方式中，优选片剂包含约750mg，更优选约1g，甚至更优选约1.25g的依泽替米贝盐酸盐。

在另一个实施方式中，本发明提供包含依泽替米贝盐酸盐、颗粒内赋形剂和颗粒外赋形剂的药用片剂，其中，依泽替米贝盐酸盐占片剂的按重量计约75%至约82%，其中，所述片剂保存在带有干燥剂的容器中。

无溶剂化晶体

当用于治疗人类时，如依泽替米贝盐酸盐的晶体治疗剂随时间和在药剂的各个制造批次之间保持其多晶型和化学稳定性、溶解性以及其他理化性质是重要的。如果理化性质随时间和批次之间变化，治疗有效剂量的给予成为问题，并且可以导致毒副作用或使治疗失效，尤其是如果在使用之前给定多晶型分解为低活性、无活性或毒性化合物。因此，选择稳定的、可重复生产的、以及具有有利于其用作治疗剂的理化性质的晶体药剂的形式是重要的。

已发现依泽替米贝盐，特别是盐酸盐，可以形成为无溶剂化晶体，在此处称为D型。出乎意料地，相比于溶剂化晶型A、B、C、E、和F，证实了该无溶剂化物优良的稳定性和其他理化性质。因此，在一方面中，本发明提供了包含无溶剂化晶体依泽替米贝盐，特别是，盐酸盐（D晶型）的片剂。在一个实施方式中，无溶剂化晶体依泽替米贝盐酸盐不经受多晶转变。在另一个实施方式中，无溶剂化晶体依泽替米贝盐酸盐的特征为在（177±2）°C下的吸热峰，如由差示扫描量热法测定的。在另一个实施方式中，无溶剂化晶体依泽替米贝盐酸盐的特征为在低于（177±2）°C下的吸热峰的温度下基本不存在热事件，如由差示扫描量热法测定的。在另一个实施方式中，无溶剂化晶体依泽替米贝盐酸盐的特征为在（2.7±0.2）°2θ下的X-射线粉末衍射峰（Cu Kα辐射）。在另一个实施方式中，无溶剂化晶体依泽替米贝盐酸盐的特征为在（6.3±0.2）°2θ下的X-射线粉末衍射峰（Cu Kα辐射）。在另一个实施方式中，无溶剂化晶体依泽替米贝盐酸盐的特征为基本类似于图3或图4的X-射线粉末衍射图（Cu Kα辐射）。在另一个实施方式中，无溶剂化晶体依泽替米贝盐酸盐的特征为基本类似于图5的固态¹³C核磁共振谱。在另一个实施方式中，无溶剂化晶体依泽替米贝盐酸盐的特征为选自2.7°、6.3°、7.3°、8.2°、8.4°、9.6°、11.0°、和12.7°2θ（各自±0.2°2θ）中的至少两个X-射线粉末衍射峰（Cu Kα辐射）。在另一个实施方式中，无溶剂化晶体依泽替米贝盐酸盐的特征为选自2.7°、6.3°、7.3°、8.2°、8.4°、9.6°、11.0、和12.7°2θ（各自±0.2°2θ）中的至少三个X-射线粉末衍射峰（Cu Kα辐射）。在另一个实施方式中，无溶剂化晶体依泽替米贝盐酸盐的特征为选自2.7°、6.3°、7.3°、8.2°、8.4°、9.6°、11.0、和12.7°2θ（各自±0.2°2θ）中的至少一个X-射线粉末衍射峰（Cu Kα辐射）。在另一个实施方式中，晶体依泽替米贝盐酸盐的特征为选自2.7°、6.3°、7.3°、8.2°、8.4°、9.6°、11.0、和12.7°2θ（各自±0.2°2θ）中的至少两个X-射线粉末衍射峰（Cu Kα辐射）。在另一个实施方式中，无溶剂化晶体依泽替米贝盐酸盐的特征为选自2.7°、6.3°、7.3°、8.2°、8.4°、9.6°、11.0、和12.7°2θ（各自±0.2°2θ）中的至少三个X-射线粉末衍射峰（Cu Kα辐射）。

在一个实施方式中，本发明提供了包含依泽替米贝盐酸盐、颗粒内赋形剂、和颗粒外赋形剂的药用片剂，其中，依泽替米贝盐酸盐占片剂的按重量计约75%至约82%，并且该依泽替米贝盐酸盐包括D晶型。在进一步的实施方式中，所述片剂包含约100mg至约1250mg的依泽替米贝盐酸盐。

在另一个实施方式中，本发明提供了包含依泽替米贝盐酸盐、颗粒内赋形剂、和颗粒外赋形剂的药用片剂，其中，包含依泽替米贝盐酸盐占片剂的按重量计约75%至约82%，并且该依泽替米贝盐酸盐包括D晶型，其中，颗粒内赋形剂选自甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、和羟丙甲纤维素中的一种或多种。在进一步的实施方式中，颗粒内赋形剂包括甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、和羟丙甲纤维素的混合物。在另一个实施方式中，颗粒内赋形剂占片剂的按重量计约17%至约21%。在另一个实施方式中，颗粒内赋形剂占片剂的按重量计约19%至约20%。

在另一个实施方式中，本发明提供了包含依泽替米贝盐酸盐、颗粒内赋形剂、和颗粒外赋形剂的药用片剂，其中，包含片剂的按重量计约75%至约82%的依泽替米贝盐酸盐，该依泽替米贝盐酸盐包括D晶型，其中，颗粒内赋形剂包含甘露醇，甘露醇的量在片剂的按重量计约13%至约15%的范围内。

在另一个实施方式中，本发明提供了包含依泽替米贝盐酸盐、颗粒内赋形剂、和颗粒外赋形剂的药用片剂，其中，包含片剂的按重量计约75%至约82%的依泽替米贝盐酸盐，该依泽替米贝盐酸盐包括D晶型，其中，颗粒内赋形剂包含交联羧甲基纤维素钠，交联羧甲基纤维素钠的量在片剂的按重量计约1.5%至约3.5%的范围内。

在另一个实施方式中，本发明提供了包含依泽替米贝盐酸盐、颗粒内赋形剂、和颗粒外赋形剂的药用片剂，其中，包含片剂的按重量计约75%至约82%的依泽替米贝盐酸盐，该依泽替米贝盐酸盐包括D晶型，其中，颗粒内赋形剂包含羟丙甲纤维素，羟丙甲纤维素的量在片剂的按重量计约2%至约4%的范围内。

在另一个实施方式中，本发明提供了包含依泽替米贝盐酸盐、颗粒内赋形剂、和颗粒外赋形剂的药用片剂，其中，包含片剂的按重量计约75%至约82%的依泽替米贝盐酸盐，该依泽替米贝盐酸盐包括D晶型，其中，片剂包括由甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、和羟丙甲纤维素组成的颗粒内赋形剂，其中，颗粒内赋形剂混合物中使用的甘露醇的量为片剂的按重量计约13.5%至约14.5%，颗粒内赋形剂混合物中使用的交联羧甲基纤维素钠的量为片剂的按重量计约2%至约3%，颗粒内赋形剂混合物中使用的羟丙甲纤维素的量为片剂的按重量计约2.5%至约3.5%。

在另一个实施方式中，本发明提供了包含依泽替米贝盐酸盐、颗粒内赋形剂、和颗粒外赋形剂的药用片剂，其中，包含片剂的按重量计约75%至约82%的依泽替米贝盐酸盐，依泽替米贝盐酸盐包含D晶型，其中，颗粒外赋形剂包括交联羧甲基纤维素钠和/或硬脂酸镁中的一种或多种。在进一步的实施方式中，颗粒外赋形剂混合物中使用的交联羧甲基纤维素钠的量为片剂的按重量计约1.5%至约3.5%。在另一个实施方式中，颗粒外赋形剂混合物中使用的硬脂酸镁的量为片剂的按重量计约0.5%至约1.5%。

在另一个实施方式中，本发明提供了包含依泽替米贝盐酸盐、颗粒内赋形剂、和颗粒外赋形剂的药用片剂，其中，包含片剂的按重量计约75%至约82%的依泽替米贝盐酸盐，依泽替米贝盐酸盐包括D晶型，其中，颗粒外赋形剂选自交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁中的一种或多种，其中，颗粒外赋形剂混合物中使用的交联羧甲基纤维素钠的量为片剂的按重量计约2%至约3%，硬脂酸镁的量为片剂的约1重量百分比。

在另一个实施方式中，本发明提供了包含依泽替米贝盐酸盐、颗粒内赋形剂、和颗粒外赋形剂的药用片剂，其中，包含片剂的按重量计约75%至约82%的依泽替米贝盐酸盐，依泽替米贝盐酸盐包括D晶型，其中，所述片剂进一步包括膜包衣（film coating）。

在另一个实施方式中，本发明提供了包含依泽替米贝盐酸盐、颗粒内赋形剂、和颗粒外赋形剂的药用片剂，其中，包含片剂的按重量计约75%至约82%的依泽替米贝盐酸盐，依泽替米贝盐酸盐包括D晶型，其中，所述片剂进一步包括约500mg的依泽替米贝盐酸盐。在另一个实施方式中，优选片剂包含约750mg，更优选约1g，更优选约1.25g的依泽替米贝盐酸盐。

在另一个实施方式中，本发明提供了包含依泽替米贝盐酸盐、颗粒内赋形剂、和颗粒外赋形剂的药用片剂，其中，包含片剂的按重量计约75%至约82%的依泽替米贝盐酸盐，依泽替米贝盐酸盐包括D晶型，其中，所述片剂保存在带有干燥剂的容器中。

在其方法的一个实施方式中，本发明提供了制备固体无溶剂化晶体D型的方法。

在其方法的另一个实施方式中，本发明提供了保存无溶剂化晶体依泽替米贝盐酸盐的方法，以便在其货架期，实际上，更长的时间内，D型的形态保持稳定。在本方法的一个方面中，无溶剂化晶体依泽替米贝盐酸盐在无水环境中（例如，通过使用干燥剂或真空条件以保持无水环境）。

确定（鉴别）无溶剂化D型

对依泽替米贝盐酸盐进行固体形式筛选，从之前已知的一水合依泽替米贝盐酸盐A型开始。采用热力学和动力学两种结晶技术。一旦从结晶实验中获得固体样品，就在显微镜下观察它们的双折射和形态。用包含上述那些的各种技术表征固体样品。如在下文中给出的，使用了大量不同的结晶技术。

快速蒸发：在各种溶剂中制备溶液，并且超声处理等分量的添加物以促进溶解。一旦混合物达到完全溶解，如由视觉观察判断的，通过0.2μm的尼龙过滤器过滤溶液。在室温下使得经过滤的溶液在开口小瓶中蒸发，通过过滤分离形成的固体并干燥。

缓慢蒸发：如上文的快速蒸发技术制备溶液，在室温下使得经过滤的溶液在覆盖有用针孔刺穿的铝铂的小瓶中蒸发。通过过滤分离形成的固体并干燥。

缓慢冷却：在升高的温度下在各种溶剂中制备饱和溶液，在仍然温热时通过0.2μm的尼龙过滤器将其过滤至开口小瓶中。覆盖小瓶并使得缓慢冷却至室温，观察固体存在或不存在。如果没有固体存在，或如果断定固体的量太小而不能用于XRPD分析，那么将小瓶置于冰箱中过夜。再次，观察固体存在或不存在，如果没有，那么将小瓶置于冷冻器中过夜。通过过滤分离形成的固体并干燥。

快速冷却（crash cooling）：在升高的温度下，在各种溶剂或溶剂体系中制备饱和溶液，在仍然温热时通过0.2μm的尼龙过滤器将其过滤至开口小瓶中。覆盖小瓶，并将其直接置于冷冻器中。观察固体存在或不存在。通过过滤分离形成的固体并干燥。

抗溶剂结晶（antisolvent crystallization）：在升高的温度下，在各种溶剂中制备溶液，通过0.2μm的尼龙过滤器过滤。在低于室温的温度下，通过向适当的抗溶剂（anti-solvent）中加入经过滤的溶液引发固体形成。

通过过滤分离得到的固体并干燥。

制浆（slurrying）：通过向给定溶剂中加入足量的固体制备浆液，以便存在不溶解的固体。然后在选定的温度下在密封的小瓶中搅拌混合物。一段时间之后，通过过滤分离固体并干燥。

应力实验（stress experiment）：在不同的温度和/或相对湿度（RH）环境下使固体经受应力而持续测量的时间。通过将样品置于含有饱和盐溶液的密封室内达到特定的相对湿度值。从应力环境中移出后立即通过XRPD分析样品。

除了将初始物质确定为A型之外，确定了五种另外的固体形式。五种另外的形式中的仅一种，D型，证实具有无溶剂化结构，无溶剂化晶体依泽替米贝盐酸盐。另外的四种形式确定为水合物、其他溶剂化物、或不稳定形式。

无溶剂化D型和其性质

在一个实施方式中，本发明提供了无溶剂化晶体依泽替米贝盐，特别是，无溶剂化盐酸盐（D晶型）。在另一个实施方式中，本发明提供了包含无溶剂化晶体依泽替米贝盐酸盐的组合物。优选，D晶型是基本不含依泽替米贝盐酸盐的溶剂化多晶型的。“基本不含”依泽替米贝盐酸盐的溶剂化多晶型指的是D晶型，其不包括依泽替米贝盐酸盐的溶剂化多晶型以至于D型晶体适用于人类给予的程度。在一个实施方式中，D晶型包含至约5%，更优选约3%，还更优选约1%的一种或多种依泽替米贝盐酸盐的溶剂化多晶型。如在本文中使用的，溶剂化物也包括水合形式。

可以获得具有这样高的多晶型纯度的无溶剂化D型，部分由于无溶剂化物出乎意料的稳定性，以及即使当在不含干燥剂的情况下保存在40°C和75%的相对湿度下6个月，对其转化为溶剂化形式的耐性。参见下表5。相比之下，溶剂化E型仅在片剂制作期间几乎完全转化为B型晶体，然后在不含干燥剂的情况下保存在40°C和75%的相对湿度下，在3个月内其转化为B型和无溶剂化D型的混合物。参见下表6。溶剂化A型也是多晶型不稳定的，在制造期间转化为A和D型的混合物。参见下表7。

相比于多晶型A、B和E，无溶剂化D型不仅是多晶型稳定的，其对于化学降解也是较稳定的。参见下文中排列名为“总杂质”的表5-7。在片剂制作期间从E型获得的多晶型B是最不稳定的，以高于无溶剂化D型两倍的分解速度分解。当在干燥剂存在下保存时，更提高了D型的稳定性。因而，在另一个实施方式中，本发明提供了无溶剂化D晶型，当在干燥剂存在下，暴露于约25°C的温度下至约6个月时，其不显示杂质的大量形成。如在本文中使用的，“在干燥剂存在下”指的是干燥剂随无溶剂化D型置于密闭容器中。密闭容器可以是，但不必是密封的，以便周围的空气不能进入该密闭容器。

如在本文中使用的，“杂质”指的是以下一种或多种：TLK 236、依泽替米贝盐酸盐的另一种多晶型（包括但不限于A、B、C、E、或F型）、以及任何其他不同于无溶剂化依泽替米贝盐酸盐的化合物，其可以通过HPLC确定。TLK 236是来源于依泽替米贝部分水解的单酯，其中苯基甘氨酸部分保持酯化。“不显示杂质的大量形成”指的是仅形成至多约1.5%，更优选至多约1%的杂质。

从又一个观点上，D晶型是期望的，该观点是，出乎意料地，在筛选之后没有确定其他的无溶剂化形式，在保存或处理之后无溶剂化D型不能转化为另一种无溶剂化多晶型。并且，如上文描述的，就转化为诸如溶剂化A、B或E型而言，无溶剂化D型是稳定的。

在另一个方面中，本发明提供了保存方法，包括在干燥剂存在下保存无溶剂化晶体依泽替米贝盐酸盐D型。在一个实施方式中，干燥剂是无定形硅酸盐。在另一个实施方式中，干燥剂是Sorb-It硅胶。在一个实施方式中，保存无溶剂化D型至3个月、至6个月、至9个月、至1年、至1.5年、至2年、至3年、或至4年。在另一个实施方式中，无溶剂化D型是保存在至约5°C的温度下。在另一个实施方式中，无溶剂化D型是保存在至约25°C的温度下。在另一个实施方式中，无溶剂化D型是保存在至约40°C的温度下。

此外，作为片剂的一部分，证明了当在0.1摩尔的HCl中测定时（其对于胃液是方便的模型），无溶剂化D型高于多晶型E（其在制片之后转化为B型）或B的水溶解速率。不受到理论限制，较高的溶解速率与胃液中较高量的活性剂相关，其进而与该活性剂较高的生物利用度相关。高的生物利用度是期望的，例如，而不是限制，以降低患者间诸如依泽替米贝盐酸盐的口服给予药剂的药物暴露的可变性。因此，对于治疗用途，认为无溶剂化D型比B或E型有利。在一个实施方式中，本发明提供了包含D晶型的组合物，其显示至少约5mg/mL至约20mg/mL、约10mg/mL至约15mg/mL、约5mg/mL至约15mg/mL、或约15mg/mL至约20mg/mL的水溶性（水溶解度）。可以在各种水溶剂中测定水溶性，包括而不限于水、0.9%的含水NaCl、用于注射的5%的右旋糖、磷酸盐缓冲盐水、以及通常具有低于约5的pH的水溶液。这些溶剂可以包括适宜的缓冲剂和其他盐。

无溶剂化D型的制备

在另一个方面中，本发明提供了制备本文中提供的固体无溶剂化晶体的方法。在一个实施方式中，该方法包括在室温下在甲基叔丁基醚中使依泽替米贝盐酸盐成浆。在另一个实施方式中，该方法包括在约60°C下在己烷中使依泽替米贝盐酸盐成浆。在另一个实施方式中，该方法包括在高于约155°C至低于分解温度，优选至多约180°C的温度下，加热一水合依泽替米贝盐酸盐A型足以使一水合物转化为无溶剂化D型的时间。基于本公开，技术人员可以容易地进行这些转化，例如，通过监测DSC结果。

在又一个方面中，无溶剂化依泽替米贝盐酸盐也是通过以下方法获得的：在约其5.6倍重量的乙醇中溶解粗制水合依泽替米贝盐酸盐，加热至约（65-70）°C，过滤，用少量（例如按重量计约2%的初始依泽替米贝盐酸盐）的无溶剂化依泽替米贝盐酸盐种晶，冷却至约40°C，加入无溶剂化依泽替米贝盐酸盐的约13.5倍重量的乙酸乙酯，逐步冷却至约（20-25）°C，然后至（-5—0）°C，然后过滤，用乙酸乙酯洗涤，干燥。

依泽替米贝盐酸盐晶型的表征

用其化学组分表征无溶剂化晶体依泽替米贝盐酸盐，即依泽替米贝盐酸盐的存在和水或其他结晶溶剂的不存在，以及物质的晶体性质（XRPD图的存在为晶体的特征，与无定形物质相反）。可以进一步方便地以诸如DSC、XRPD、和SS-NMR的方法表征。也可以用其他方法表征。这些包括水测定分析（典型地通过卡尔费休分析），其中应检测到没有或仅少量的水—显著低于将从诸如一水合物的水合物中预期的；以及TG或TG-IR分析，其中将检测到没有或仅小的重量损失—显著低于将通过结晶的溶剂损失预期的。

通过DSC，无溶剂化晶体依泽替米贝盐酸盐的特征为（177±2）°C下的吸热峰，其对应无溶剂化晶体依泽替米贝盐酸盐的熔融。如果无溶剂化晶体依泽替米贝盐酸盐是不含其他形式的依泽替米贝盐酸盐的，DSC图的特征也将为在低于（177±2）°C下的吸热峰的温度下基本不存在热事件；但是存在较少量的其他形式，如一水合依泽替米贝盐酸盐，将导致在较低温度下较小的热事件存在。如在本文中使用的，“基本不存在热事件”指的是与熔融和重结晶相关的吸热和放热。

在一个实施方式中，本发明提供了特征为在（177±2）°C下的吸热峰的无溶剂化D晶型，如通过差示扫描量热法（DSC）测定的。在另一个实施方式中，本发明提供了特征为在低于（177±2）°C下的吸热峰的温度下基本不存在热事件的包含无溶剂化D晶型的片剂，如由差示扫描量热法测定的。参见图6，其图示了A、D、和E型的比较性DSC，证明了无溶剂化D晶型在低于（177±2）°C下的吸热峰的温度下基本不存在热事件。

在XRPD下，无溶剂化晶体依泽替米贝盐酸盐的特征为具有直角平面（二维）单元晶胞的主带（dominant zone），该单元晶胞具有约

和的中轴长度和90°的夹角；系统消光（systematic extinctions）表示具有p2gg对称的平面晶胞。仅两种三维空间群符合检测的主带晶胞和手性分子的单一非对映体的规则堆积（ordered packing）：这些是正交空间群（P2₁2₁2或P2₁2₁2₁），具有约 c=短（P2₁2₁2），或a=短，

（P2₁2₁2₁）的单元晶胞尺寸。指出了对于P2₁2₁2，a和b，对于P2₁2₁2₁，所有三个轴的变化是允许的。与主带无关的最低角特征接近17.5°2θ，表示约

的短轴（最佳匹配标号的溶液符合约

但是超过17°2θ的不足的峰分辨率最终确定短轴和空间群的长度）。XRPD图将显示此单元晶胞的特征峰，如在下列实施例中进一步讨论的。

在另一个实施方式中，本发明提供了包含特征为选自2.7°、6.3°、7.3°、8.2°、8.4°、9.6°、11.0°、和12.7°2θ（各自±0.2°2θ）中的至少一个X-射线粉末衍射峰（Cu Kα辐射）的无溶剂化D晶型的片剂。在另一个实施方式中，本发明提供了特征为在（2.7±0.2）°2θ下的X-射线粉末衍射峰（CuKα辐射）的无溶剂化D晶型。在另一个实施方式中，本发明提供了包含特征为在（6.3±0.2）°2θ下的X-射线粉末衍射峰（Cu Kα辐射）的无溶剂化D晶型的片剂。在另一个实施方式中，本发明提供了包含特征为选自2.7°、6.3°、7.3°、8.2°、8.4°、9.6°、11.0°、和12.7°2θ（各自±0.2°2θ）中的至少两个X-射线粉末衍射峰（Cu Kα辐射）的无溶剂化D晶型的片剂。在另一个实施方式中，本发明提供了包含特征为选自2.7°、6.3°、7.3°、8.2°、8.4°、9.6°、11.0°、和12.7°2θ（各自±0.2°2θ）中的至少三个X-射线粉末衍射峰（Cu Kα辐射）的无溶剂化D晶型的片剂。在另一个实施方式中，本发明提供了包含特征为选自2.7°、6.3°、7.3°、8.2°、8.4°、9.6°、11.0°、和12.7°2θ（各自±0.2°2θ）中的至少一个X-射线粉末衍射峰（Cu Kα辐射）的无溶剂化D晶型的片剂。

在另一个实施方式中，本发明提供了包含特征为基本类似于图3或图4的X-射线粉末衍射图（Cu Kα辐射）的无溶剂化D晶型的片剂。在另一个实施方式中，本发明提供了包含特征为基本类似于图5的固态¹³C核磁共振谱的无溶剂化D晶型的片剂。

在美国临时专利申请61/352,371、61/352,373、和61/352,374中披露了依泽替米贝的治疗应用的方法，这些临时专利申请中的每一个都提交于2010年6月7日；其内容通过引用将它们的整体合并入本文中。

本领域技术人员将明了，在不离开本发明的范围的情况下，对于材料和方法，可以进行以上实施例的很多改变。

实施例

以下实施例描述了包含依泽替米贝盐酸盐的片剂的制备，以及无溶剂化依泽替米贝盐酸盐的制备、表征、和性质。除非另有说明，所有温度是以摄氏度（°C）表示的，并且下列缩写具有以下定义：

DSC =差示扫描量热法

NA =不适用

Q =每单位时间溶解的百分比

RH =相对湿度

RSD =相对标准偏差

RRT =相对保留时间

SS-NMR =固态核磁共振

TG-IR =热重红外分析

XRPD =X-射线粉末衍射

VT-XRPD =变温X-射线粉末衍射

实施例1.依泽替米贝盐酸盐的配制

通过以3.3:1的比率使依泽替米贝盐酸盐与每一种赋形剂混合物1和2混和制备包含依泽替米贝盐酸盐的两种不同制剂。特别地，通过使75mg的赋形剂混合物1与250mg的依泽替米贝盐酸盐混和制备制剂1，而通过使75mg的赋形剂混合物2与250mg的依泽替米贝盐酸盐混和制备制剂2。表3提供了用于赋形剂混合物1和2的不同组分。

表3用于依泽替米贝盐酸盐制剂的赋形剂混合物

组分	赋形剂混合物1(mg)	赋形剂混合物2(mg)
			微晶纤维素（Avicel PH11.2）	88.25
甘露醇颗粒(Mannogem颗粒2080)		88.25
			交联羧甲基纤维素钠	32.5
交聚维酮		32.5
			聚维酮K-29/32		19.5
HPMC E5Premium	19.5
			胶体二氧化硅	3.25	3.25
硬脂酸镁	6.5	6.5

实施例2用于制备包含依泽替米贝盐酸盐的片剂的一般方法

根据需要配制和研磨所需量的依泽替米贝盐酸盐、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和羟丙甲纤维素。然后在高剪切制粒机中干掺混该混合物。加入适量纯水，然后对混合物进行制粒。湿筛分并在流化床干燥器中干燥粒状物。研磨干燥的颗粒，然后在V型混合机中使粒状物与适量交联羧甲基纤维素钠掺混。然后在V型混合机中使该混合物与硬脂酸镁掺混。将掺混物压制成片剂，用

Clear溶液包覆。将包衣片剂分配在瓶中，施加感应密封，盖上瓶并贴上标签。表4显示了四个不同批次的片剂的各种参数。

表4片剂的压制参数

实施例3通过制浆（slurrying）制备无溶剂化依泽替米贝盐酸盐

在室温下向甲基叔丁基醚中加入过量的一水合依泽替米贝盐酸盐，以便存在不溶解的固体。然后在室温下，在密封小瓶中搅拌混合物4天，然后通过吸气过滤分离固体。固体的XRPD分析确定了分离的固体是无溶剂化依泽替米贝盐酸盐。

在60°C下向己烷中加入过量的一水合依泽替米贝盐酸盐，以便存在不溶解的固体。然后在60°C下，在密封小瓶中搅拌混合物4天，然后通过吸气过滤分离固体。固体XRPD分析确定了分离的固体是无溶剂化依泽替米贝盐酸盐。

实施例4.通过加热制备无溶剂化晶体依泽替米贝盐酸盐

在图1中显示了一水合依泽替米贝盐酸盐的DSC图，如在以上段落中讨论的。热台显微术显示了初始熔融随后在153°C下重结晶以及在166°C下最终熔融。VT-XRPD，其中XRPD图是在加热期间在28°C、90°C、和160°C下、以及对之前经加热的材料冷却后在28°C下获得的，显示了在加热期间在28°C和90°C下存在一水合依泽替米贝盐酸盐，并且在160°C和对之前经加热的材料冷却之后在28°C下存在无溶剂化晶体依泽替米贝盐酸盐。这证实了在约153/156°C下的转化是一水合依泽替米贝盐酸盐A型向无溶剂化晶体依泽替米贝盐酸盐D型的转化，以及在约177°C（在热台显微术中166°C）下的最终DSC吸热峰是由于无溶剂化晶体依泽替米贝盐酸盐的熔融。这进一步通过TG-IR物质的XRPD证实，其中在室温下加热至约160°C之前和之后获得的XRPD图显示在加热之前该物质是A型而加热后该物质是无溶剂化D型。在图2中显示了通过重结晶制备的无溶剂化晶体依泽替米贝盐酸盐的DSC图，仅具有在约177°C下的吸热峰，随后在约（205-215）°C下宽的吸热。因此，当在上述条件下测定时，认为在约177°C下DSC吸热峰的存在，例如在（177±2）°C下，是无溶剂化晶体依泽替米贝盐酸盐的特征，并且认为在低于此的温度下基本不存在热事件表示不存在其他形式的依泽替米贝盐酸盐。

实施例5.通过结晶制备无溶剂化晶体依泽替米贝盐酸盐

在室温下向反应器中加入61.5Kg的粗依泽替米贝盐酸盐，随后399升（L）乙醇，将此混合物加热至68°C以完全溶解依泽替米贝盐酸盐，过滤，然后使得冷却至65°C并检查澄清度和结晶的不存在。使约1.3Kg的无溶剂化依泽替米贝盐酸盐D型悬浮在9L的乙酸乙酯中，将约二分之一的该悬浮液加入乙醇溶液中。将混合物冷却至63°C，将第二半份的悬浮液加入混合物中。将得到的混合物逐渐冷却至45°C，加入928L的乙酸乙酯，将混合物冷却至26°C并保持在约该温度下静置约5小时，然后冷却至-2°C。过滤含有无溶剂化晶体依泽替米贝盐酸盐的该混合物，用65L骤冷的（0-5°C）乙酸乙酯洗涤残余物两次。在30°C下干燥无溶剂化晶体依泽替米贝盐酸盐48小时，然后冷却至室温并筛滤。通过DSC和XRPD对该物质的分析证实了其为无溶剂化晶体依泽替米贝盐酸盐的特性，并且卡尔费休分析显示含水量为0.1%。

在图3中显示了D型的XRPD图。在图4中显示了D型的高分辨率XRPD图。主峰是在2.7°、5.0°、5.5°、6.3°、7.3°、8.2°、8.4°、9.6°、10.1°、11.0°、12.0°、12.7°、13.3°、13.8°、14.8°、15.1°、15.6°、16.1°、16.6°、17.3°、17.5°、17.8°、18.0°、18.4°、18.7°、19.0°、19.5°、20.0°、20.5°、21.3°、21.7°、22.1°、22.3°、23.0°、23.2°、23.5°、23.8°、24.4°、24.9°、25.4°、25.7°、26.4°、26.7°、27.2°、27.6°、27.8°、28.0°、和29.3°2θ下。列举在此处低于约15°2θ的这些峰显示与彼此良好的分离并且即使在较低的分辨率下也是容易辨别的。诸如在2.7°、6.3、7.3°、8.2°、8.4°、9.6°、11.0°、和12.7°2θ下的峰的低角度峰对表征无溶剂化晶体依泽替米贝盐酸盐是特别有用的：可以使用这些峰中的至少一个，优选至少两个，更优选至少三个。特别地，在2.7°和7.3°2θ下的峰，尤其是在2.7°2θ下的峰，可以认为是无溶剂化晶体依泽替米贝盐酸盐的特征。

在图5中显示了无溶剂化晶体依泽替米贝盐酸盐的SS-NMR分析图，清楚地与一水合依泽替米贝盐酸盐区分开。

总之，以化学组成表征无溶剂化晶体依泽替米贝盐酸盐D型，即存在依泽替米贝盐酸盐和不存在水或结晶的其他溶剂，以及该物质的结晶性质（XRPD图的存在为结晶的特征，与无定形物质相反）。此外，单独存在（177±2）°C下的DSC吸热峰，或存在一种或多种低角度XRPD峰（尤其是在2.7°2θ下的峰，单独或与一个或多个低于15°2θ的其他峰一起，如在6.3°、7.3°、8.2°、8.4°、9.6°、11.0°、和12.7°2θ下的峰，尤其例如是在7.3°2θ下的峰，以及可选地一个或多个其他列举的峰），也优选不存在指示一水合依泽替米贝盐酸盐或其他形式的依泽替米贝盐酸盐的峰，认为其是无溶剂化晶体依泽替米贝盐酸盐的特征。当在上述条件下测定时，也认为无溶剂化晶体依泽替米贝盐酸盐的特征为XRPD图基本与图3或图4中的那些相同。

实施例6.在干燥剂不存在下无溶剂化D型的多晶型和物理化学稳定性

该实施例证明了相比于溶剂化A、B和E型，无溶剂化D型的优良稳定性和溶解性。制备A、D和E型的片剂，并在不含干燥剂的情况下保存在40°C/75%的相对湿度下至6个月，初始以及在3和6个月的间隔下测定片剂的各种性质。如上文描述的，在制片期间E型简单地转化为B型。结果制定在下表中。

表5干燥剂不存在下，当保存在40°C/75%RH下无溶剂化D型的多晶型和理化稳定性

表6干燥剂不存在下，当保存在40°C/75%相对湿度下E型的多晶型和理化稳定性

表7干燥剂不存在下，当保存在40°C/75%相对湿度下A型的多晶型和理化稳定性

实施例7.干燥剂存在下无溶剂化D型的多晶型和理化稳定性

当在干燥剂存在下保存时，进一步改善了无溶剂化D型的稳定性，如在实施例中证明的。在含有和不含干燥剂（Sorb-It Cannister，1克）的情况下，包装无溶剂化D型的片剂。将50片剂装入圆形、白色的1500mL瓶中，该瓶上具有感应密封（induction seal）的螺旋盖。通过HPLC测定杂质。当含有干燥剂保存在25°C/60%的相对湿度下3个月时，没有检测到总杂质增加。当含有干燥剂保存在40°C/75%的相对湿度下3个月时，总杂质仅增加0.3%。当不含干燥剂保存在40°C/75%的相对湿度下3个月时，总杂质仍然增加1.1%。如以下列表显示的，干燥剂的存在显示进一步提高无溶剂化D型的稳定性。即使在25°C/60%相对湿度以及含有干燥剂下，在试验初始和在三个月后，来自一个批次的包含多晶型D的片剂的溶解速率低于标准（specification）（<70%），但是随后的批次达到了所需的规定。

表8干燥剂存在下，无溶剂化D型的多晶型和理化稳定性

虽然结合特定实施方式和实施例已经描述了本发明，但与本技术和本公开相关的本领域普通技术人员将明了，具体披露的材料和方法的等价物也将适用于本发明；并且这些等价物意图包含在所附权利要求之内。

Claims

1.一种包含依泽替米贝盐酸盐、颗粒内赋形剂、和颗粒外赋形剂的药用片剂，其中，所述依泽替米贝盐酸盐按重量计占所述片剂的约75%至约82%。

2.根据权利要求1所述的药用片剂，其中，所述依泽替米贝盐酸盐包括晶型D。

3.根据权利要求1所述的药用片剂，其中，所述片剂包括约100mg至约1250mg的依泽替米贝盐酸盐。

4.根据权利要求1所述的药用片剂，其中，所述颗粒内赋形剂选自由甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、和羟丙甲纤维素所组成的组。

5.根据权利要求4所述的药用片剂，其中，所述颗粒内赋形剂包括甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、和羟丙甲纤维素的混合物。

6.根据权利要求5所述的药用片剂，其中，所述颗粒内赋形剂占所述片剂的按重量计约17%至约21%。

7.根据权利要求6所述的药用片剂，其中，所述颗粒内赋形剂的总量为所述片剂的按重量计约19%至约20%。

8.根据权利要求7所述的药用片剂，其中，在所述颗粒内赋形剂混合物中使用的甘露醇的量在所述片剂的按重量计约13%至约15%的范围内。

9.根据权利要求7所述的药用片剂，其中，在所述颗粒内赋形剂混合物中使用的交联羧甲基纤维素钠的量在片剂的按重量计约1.5%至约3.5%的范围内。

10.根据权利要求7所述的药用片剂，其中，在所述颗粒内赋形剂混合物中使用的羟丙甲纤维素的量在所述片剂的按重量计约2%至约4%的范围内。

11.根据权利要求1所述的药用片剂，其中，在所述颗粒内赋形剂混合物中使用的甘露醇的量为所述片剂的按重量计约13.5%至约14.5%，在所述颗粒内赋形剂混合物中使用的交联羧甲基纤维素钠的量为所述片剂的按重量计约2%至约3%，以及在所述颗粒内赋形剂混合物中使用的羟丙甲纤维素的量为所述片剂的按重量计约2.5%至约3.5%。

12.根据权利要求1所述的药用片剂，其中，所述颗粒外赋形剂选自交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁中的一种或多种。

13.根据权利要求12所述的药用片剂，其中，在所述颗粒外赋形剂混合物中使用的交联羧甲基纤维素钠的量为所述片剂的按重量计约1.5%至约3.5%。

14.根据权利要求12所述的药用片剂，其中，在所述颗粒外赋形剂混合物中使用的硬脂酸镁的量为所述片剂的按重量计约0.5%至约1.5%。

15.根据权利要求12所述的药用片剂，其中，在所述颗粒外赋形剂混合物中使用的交联羧甲基纤维素钠的量为所述片剂的按重量计约2%至约3%，以及硬脂酸镁的量为所述片剂的按重量计约1%。

16.根据权利要求1所述的药用片剂，其中，在所述颗粒内赋形剂混合物中使用的甘露醇的量为所述片剂的按重量计约13.5%至约14.5%，在所述颗粒内赋形剂混合物中使用的交联羧甲基纤维素钠的量为所述片剂的按重量计约2%至约3%，以及在所述颗粒内赋形剂混合物中使用的羟丙甲纤维素的量为所述片剂的按重量计约2.5%至约3.5%；以及

进一步地其中，在所述颗粒外赋形剂混合物中使用的交联羧甲基纤维素钠的量为所述片剂的按重量计约2%至约3%，以及在所述颗粒外混合物中使用的硬脂酸镁的量为所述片剂的按重量计约1%。

17.根据权利要求1所述的药用片剂，其中，所述片剂进一步包括膜包衣。

18.根据权利要求1所述的药用片剂，其中，所述片剂包括约500mg的依泽替米贝盐酸盐。

19.根据权利要求1所述的药用片剂，其中，所述片剂包括约750mg的依泽替米贝盐酸盐。

20.根据权利要求1所述的药用片剂，其中，所述片剂包括约1g的依泽替米贝盐酸盐。

21.根据权利要求1所述的药用片剂，其中，所述片剂包括约1.25g的依泽替米贝盐酸盐。

22.根据权利要求1所述的药用片剂，其中，所述片剂保存在含有干燥剂的容器中。