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CN102858999A - 癌症的分类 - Google Patents

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CN102858999A
CN102858999A CN2010800627855A CN201080062785A CN102858999A CN 102858999 A CN102858999 A CN 102858999A CN 2010800627855 A CN2010800627855 A CN 2010800627855A CN 201080062785 A CN201080062785 A CN 201080062785A CN 102858999 A CN102858999 A CN 102858999A
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cancer
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patient
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Compendia Bioscience Inc
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Abstract

本发明提供了用于将患者的癌症分类为属于15种不同类型癌症之一的一个或多个癌症模块的系统。所述癌症模块可用于将患者群体和个体患者鉴定为证明的具体预后、转移和/或复发风险、对药物反应或缺少反应等。

Description

癌症的分类
背景技术
基因表达作谱可以将癌症分级为分子亚型。一般的方法已经被用于进行二维层次聚类、鉴定聚类到一起的样本组（即分子亚型），然后描述与样本组最相关的基因集合。该方法有两个主要的缺点。第一，分子亚型受到研究特异性偏差的影响，例如取样偏差、组织收集偏差（例如间质污染）、技术偏差、组织处理偏差以及众多其他偏差。结果是，一项研究中定义的分子亚型可能无法代表一般的分子亚型。第二，到目前为止的大多数分析假设每种癌症样本必定落入一种分子亚型，这限制了将预后和治疗与可能无法完全定义个体癌症的单个分子亚型实际关联起来。本文将提供一种新的分类癌症的多维方法。
发明内容
本文公开了提供坚实的、以分子为基础的癌症分类体系的癌症模块。表1-161中所示的每个癌症模块含有证明用于分类癌症的独特基因模式的共表达基因成员。对癌症患者的生物样本进行审视以鉴定与一个或多个癌症模块的基因成员表达模式一致的基因表达模式，以此鉴定患者的癌症属于所述的一个或多个具体癌症模块。通过应用本文所述的癌症模块，本发明提供了用于鉴定患者群体或个体受试者的癌症属于一个或多个经鉴定的癌症模块、用于鉴定可以对一类治疗药物和/或一种具体药物做出反应的患者群体或个体患者、用于选择可用于治疗个体癌症患者的药物、用于预测患者群体和/或具体患者中的癌症转移、复发、药物毒性以及其他治疗和诊断特征的工具、系统和方法。
基于本文所公开的癌症模块，用于治疗受试者的方法包括以下一个或多个步骤：审视从受试者获得的生物样本中表1-161列出的一个或多个癌症模块中的一个或多个基因成员的表达；将所述受试者的癌症鉴定为属于一个或多个癌症模块；将具有已证明的抗癌症活性的药物给予所述受试者，所述癌症属于经鉴定的癌症模块；鉴定药物是否已被证明缺少活性、引起毒性或又或者有损于治疗属于经鉴定的癌症模块的癌症。
具体实施方式
本发明提供了在癌症患者中具有以下表达模式的共表达基因，所述表达模式可将所述癌症鉴定为属于一个癌症模块，并提供了用于将癌症分类为属于公开的癌症模块或将患者群体鉴定为属于公开的癌症模式的方法。本发明提供了使用癌症模块作为癌症分类系统的方法，例如用于预测患者群体中药物反应性的方法和用于使用已证明具有抗癌症活性的药物治疗受试者的方法，所述癌症属于经鉴定用于该患者的癌症的癌症模块。另外，本发明还提供了用于预测患者群体转移和/或癌症复发风险、药物毒性、药物相互作用的方法以及其他这类诊断、预后和治疗的预测方法。
本文公开了属于定义的癌症模块成员的具体基因。这些定义的癌症模块可以用于鉴定具体的患者群体，例如，依据希望的诊断、预后或治疗的结果，在癌症类型中。所公开的癌症模块可以用于对训练组的癌症患者进行审视和分类，并以此鉴定对于测试患者或群体的诊断、预后或治疗的结果。
具有与一个或多个所公开的癌症模块的基因表达模式一致的基因表达模式的生物样本，将所述患者的癌症鉴定为属于所述的一个或多个癌症模块，并且提供了用于诊断、预后和治疗的预测的基础。本文还提供了含有具体基因、扩增引物、探针和/或适于确定所提供癌症模块的基因成员表达以及鉴定受试者的癌症属于一个或多个所述癌症模块的其他工具的工具、方法、系统、试剂盒、平台和类似装置。
定义
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员的一般理解相同的义意。对于本发明，对下述术语进行了定义。
本文使用的冠词“一”和“一个”是指一个或超过一个（即至少一个）所用冠词的语法上的指代对象。例如，“一个元素”表示一个或多个元素。
本文使用的术语“生物样本”是指可以被获得并测定基因表达的样本。所述生物样本可以包括生物流体（例如血液、脑脊液、尿、血浆）、组织活检物等。在一些实施方案中，所述样本是组织样本，例如肿瘤组织，并且可以是新鲜组织、冷冻组织或封存的石蜡包埋组织。
在整个说明书中，除非上下文中另有需要，否则表述“包含（comprise）”、“包括（comprises）”和“含有（comprising）”应被理解为意指包括所述的步骤或要素或者步骤组或要素组，但不排除任何其他步骤或要素以及步骤组或要素组。
本文使用的术语“基因表达”是指从基因产生基因产物。基因产物可以包括例如RNA或蛋白质。基因表达可以用已知的方法和本文公开的方法直接或间接测量。与对照相比，在来自患有癌症的受试者的生物样本中测量时，基因表达可以被调整。
本文使用的术语“共表达”是指基因的表达与一个或多个其他基因的表达的关系。共表达基因具有互相之间保持恒定的表达模式，并且与对照相比每一个都可以过表达、低表达或保持相同。
本文使用的术语“癌症模块”是指可用于分类具体癌症的共表达基因（基因成员）的具体列表。表1-161公开了具体癌症模块的基因成员，以及获自Genbank
Figure BDA00001952334700031
(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Genbank/)的每个基因成员的基因标识号（GenInfo标识符）。
本文使用的术语“基因表达谱”是指具体癌症模块（例如表1-161列出的任何癌症模块）的两个或多个基因成员的表达模式。基因表达谱可以包括对应于目标癌症模块的表中的两个或多个（例如2、3、4、5、10、15或更多）基因成员的表达模式。
术语“引物”是指在存在适合的聚合剂的情况下当与DNA链配对时能够起始引物延伸产物合成的寡核苷酸。
“探针”是指结合到其他分子的具体序列或子序列或其他部分的分子。除非另有说明，否则所述术语“探针”通常是指通过互补碱基配对结合到其他多核苷酸（一般称为“靶多核苷酸”）的多核苷酸。
显示出抗经鉴定属于具体癌症模块的癌症的“活性”的药物是指当将所述药物给予患有属于所述癌症模块的癌症的患者时，所述癌症显示出增殖或大小显著降低，或者一般可接受作为癌症反应性指示的任何其他类型测量的变化。
基因表达谱
与癌症模块的两个或多个成员的基因表达模式相一致的来自癌症患者生物样本的基因表达谱可将所述患者的癌症鉴定为属于该具体癌症模块。在一个实施方案中，基因表达谱包括选择的癌症模块例如2-3、2-5、3-5、5-8、6-8、8-10、1-10、1-15、1-20、5-10、5-15、5-20、10-15、10-20或15-20个基因成员的表达模式。
为将患者的癌症鉴定为属于癌症模块，可审视患者样本中选自属于一个或多个目前已鉴定的癌症模块（表1-161）的基因成员的一个或多个基因的表达。在一些实施方案中，所审视的基因包括来自给定癌症类型（例如乳腺癌、结肠癌、脑癌等）的一些或全部癌症模块的基因成员。在一些实施方案中，所审视的基因将选自超过一种相关的癌症类型，例如乳腺癌和卵巢癌。
所述的待被审视的基因可以通过任何适合的方式从具体癌症模块的成员中选择。在确定审视哪些基因、哪些模块以及多少基因或模块时的考虑因素可以包括对于具体基因成员的探针或引物的可用性、易于使用所选择的方法（例如微阵列或PCR）测试的基因数目、癌症的类型、分析的目标等。例如，可以选择每个模块中排位最高的基因成员；可以选择与具体代谢途径相关的基因成员；或者可以随机选择基因成员进行审视。可以选择与已知的诊断、预后、药物反应等相关的癌症模块。
基因表达谱实例
将被审视的癌症模块的基因成员的实例包括癌症模块表1-161中列出的任意两个或多个基因成员。例如，对于脑癌症模块1，可以审视表7中列出的任意两个或多个基因成员。对于脑癌症模块2，可以审视表8中列出的任意两个或多个基因成员。表162提供了为鉴定患者的癌症属于具体癌症模块可以审视的基因成员的非限制性实例。
Figure BDA00001952334700051
Figure BDA00001952334700061
所述基因表达谱可以表明，患者的癌症属于超过一个癌症模块，如下文实施例中更全面描述的。在一些实施方案中，审视一个基因成员可以足以将所述患者的癌症鉴定为属于该模块。
基因表达谱分析
将患者的癌症分类为属于癌症模块通过以下方式确定：审视生物样本中所述癌症模块的一个或多个基因成员的表达，如果所述模块具有与所述生物样本中审视到的一个或多个基因成员的表达模式一致的基因表达模式，则将所述患者的癌症鉴定为属于所述癌症模块。
基因表达可以用多种平台、测定法和方法进行分析，通常通过扩增和/或检测从所述受试者生物样本中提取的mRNA或通过检测基因表达产物（例如cDNA和蛋白质）或者通过分析基因组DNA进行分析。可以使用下述多种已知的技术，审视受试者样本中癌症模块的基因成员的表达。
在一些实施方案中，除所述受试者的癌症之外，也可审视组织中癌症模块的一个或多个基因成员的表达。例如，可以审视淋巴结、血液、血清或尿中癌症的基因成员的表达。在这些实施方案中，可以在所选的组织或流体中审视源自所述癌症的核酸、蛋白质或细胞的存在情况。
审视之前，可以对所述生物样本进行处理。这些处理可以影响在所述样本上进行所述分析的方式。例如，福尔马林固定的石蜡包埋样本通常使用与以新鲜或冷冻样本使用的技术不同的技术进行分析。这种不同对于本领域技术人员来说是清楚的。
使用至少一种分析技术审视所述样本中癌症模块的至少一个基因成员的表达。分析技术可以例如通过RNA分析或蛋白质分析直接测量基因表达，或者可以例如通过基因组分析间接测量基因表达。对于用于定量检测基因表达的方法的综述记载于例如Nygaard,et al.,2009,Front Biosci，14:552-69。
基因表达谱可以通过对样本进行分析来鉴定，可以与一个或多个癌症模块进行比较以将患者的癌症鉴定为属于一个或多个癌症模块。
RNA分析
在一些实施方案中，含有源自患者癌症的RNA的生物样本可以用已知的方法进行审视。根据所使用的分析技术的情况，可以将所述生物样本进行纯化。纯化技术可以包括例如用于将癌细胞与非癌症组织分离的激光捕获显微切割。血液或其他生物流体中的肿瘤细胞可以用纯化技术（例如抗体介导的纯化，例如荧光激活的细胞分拣、基于离心或重力的细胞分拣、磁激活的细胞分拣等）进行分离。
提取的和纯化的RNA可以直接用于分析技术例如RNA印迹，其可以用于测量相对的RNA表达。用于从组织样本中分离mRNA用于进一步分析的方法记载于例如Ausubelet al.,2002,Short Protocols inMolecular Biology,4:4-1-4-29。用于从石蜡包埋的组织中分离mRNA的方法特别详细记载于例如Penland,et al.,2007,LaboratoryInvestigation,87:383-391中。RNA分离试剂盒可以是市售的，包括例如，从Ambion,Inc.(Austin,TX)获得的石蜡块RNA分离试剂盒。
在一些实施方案中，对RNA进行凝胶电泳并用可以是具有放射性的标签标记的探针进行检测。所述样本中的RNA水平可以与参照样本（例如正常的对照组织等）的RNA水平进行比较，以确定所选基因成员的相对表达水平。
对于一些分析技术，RNA被进行处理以产生互补DNA(cDNA)或互补RNA(cRNA)。反转录（RT）酶与适合的引物（例如oligo(dT)、T7-oligo(dT)引物或随机引物）相结合可以用于将RNA反转录成cDNA。单链或双链cDNA可以直接用于基于PCR的测定，例如非定量PCR、定量PCR和/或定量实时PCR。使用cDNA的定量PCR可以用于分析所述RNA的表达水平，可以对来自cDNA的PCR产物进行测序用于突变分析。另外，cDNA可以用于微阵列分析中以测量所述mRNA的表达水平。
可以进一步将互补DNA加工为cRNA。一般地，cRNA是产自掺入含有RNA聚合酶启动子的引物（例如T7-oligo(dT)引物）的cDNA。识别所述启动子的RNA聚合酶可以用于体外转录cRNA，产生来自所述cDNA模板的线性扩增的cRNA。互补RNA可以用于例如微阵列（例如Affymetrix GeneChips
Figure BDA00001952334700081
）等的测定法中，以分析基因表达水平。
在一些实施方案中，将癌细胞保持完整，并用原位分析技术分析RNA。例如，可以将RNA在体外反转录，随后用免疫组织化学PCR（Fassunke,et al.,Laboratory Investigation,84:1520-5(2004)）等进行分析。
用于分析表达RNA的方法包括，例如RNA印迹（Brown,2001,CurrProtoc Immunol,Chapter 10:10.12；Parker & Barnes,1999,Methods inMolecular Biology 106:247-283）；反转录酶聚合酶链式反应（RT-PCR）（Nygaard,et al.,2009,Front Biosci，14:552-69；Weis et al.,1992,Trends in Genetics,8:263-64）;大规模平行签名测序（massivelyparallel signature sequencing,MPSS）（Kutlu,2009,BMC MedGenomics.,2:3；Brenner,2000,Nature Biotechnol，18:1021）；基因表达系列分析（SAGE）（Boon,2009,PLoS ONE，4:e5134；Velculescu,1995,Science，270:368-9,371)；RNA介导的退火、选择和连接（RASL）测定（Yeakley,2002,Nat Biotechnol，20:353-8）；cDNA介导的退火、选择、延伸和连接（DASL）测定（Abramovitz,2008,Biotechniques,44:417-423；Fan,2004,Genome Research,14:878-85）；微阵列技术（Ravo,et al.,2008,Lab Invest，88:430-40；Schena,1996,Proc Nat.Acad Sci USA,93:106-149），包括Incyte微阵列技术、Affymetrix'sGenChip技术；由454Life Sciences,Inc.开发的高通量测序技术（Branford,CT）（Marguilies,2005,Nature,437:376-80）；等。
RT-PCR
可用于确定样本中基因表达的RT-PCR方法记载于例如Sambrook,2001,Molecular Cloning:A Laboratory Manual中。临床样本（例如肿瘤活检组织或封存的石蜡包埋样本和/或冷冻样本）可提供RNA模板用于遗传学分析。进行PCR的常规方法记载于例如Ausubel,et al.,2002,Short Protocols in Molecular Biology;Mullis and Faloona,1987,Methods Enzymol，155:335中。用于进行RT-PCR的引物可以商购获得，或者可以使用商购软件设计（例如Scientific Software,Primer Designer1）。
DASL
在DASL测定法中，使用生物素化的引物将总RNA转变为cDNA，将所述生物素化的DNA连接到链霉亲和素固体支持物上，然后将测定寡核苷酸与所述cDNA中的其靶序列退火。将寡核苷酸对与给定的靶位点退火，每个基因有3到10个靶位点。使上游退火的寡核苷酸延伸并与下游对应的核苷酸连接以生成PCR模板，然后将所述PCR模板用通用PCR引物进行扩增。将PCR产物（已通过掺入经标记的引物标记）杂交到所述固体支持物上的捕捉序列，然后测量每个珠子的荧光强度。
除了含有靶向已经在文献中与癌症关联的502个基因的一系列探针组的标准DASL人癌症平台，用于最多至1536个基因（每个基因含有1-3个探针组）的完全用户定制设计的DASL测定平台可从Illumina,Inc.(San Diego,CA)商购获得。
MassARRAY
MassARRAY系统被用于分离RNA，并将RNA反转录为cDNA。将所述cDNA扩增、去磷酸化、用引物延伸，然后置于芯片阵列上经MALDI-TOF质谱进行分析。用于实施MassARRAY分析的硬件和软件可从Sequenom,Inc.(San Diego,CA)商购获得。
SAGE
在SAGE中，将分别对应于RNA转录物中独特位点的约10-14个碱基对的多序列标签连接到一起，形成延伸的分子用于同时测序并鉴定多个标签的序列。可以通过确定给定标签的丰度和鉴定对应于该标签的基因来定量转录物的表达模式。用于进行SAGE的试剂盒以及用于分析SAGE数据的软件（包括例如I-SAGE试剂盒(Invitrogen,Carlsbad,CA)）是可商购的。例如，SAGE数据可以用于在www.ncbi.nlm.nih.gov/SAGE网页搜索SAGEmap数据库。
蛋白质和多肽分析
在一些实施方案中，可以对含有来自患者癌症的蛋白质或多肽的生物样本进行审视。这种样本可以包括癌细胞或者可以包括基本不含癌细胞的蛋白质或多肽，例如从癌细胞分泌的或在癌细胞坏死过程中释放的蛋白质或多肽。蛋白质和/或多肽的表达水平可以用于推断基因表达水平，因为mRNA水平通常与蛋白质表达水平很好地相关（Guo,etal.,2008,Acta Biochim Biophys Sin,40:426-36）。
肿瘤细胞可以保持未纯化，或者可以被使用已知的方法纯化。取决于使用的分析方法，可能需要更多或更少的纯化。
在一些实施方案中，可以使用对表1-161中列出癌症模块的基因成员的蛋白质/多肽基因产物特异的抗体通过蛋白质印迹确定蛋白质/多肽水平。类似地，其他以抗体为基础的测定法（例如酶联免疫吸附测定（ELISA）或蛋白质阵列（参见例如Joos and Bachman,2009,FrontBiosci,14:4376-85））可以利用抗体测量蛋白质/多肽水平。
在一些实施方案中，可以使用抗体之外的分子检测蛋白质或多肽。例如，蛋白受体可被用于检测其同源配体的存在情况，反之亦可。用于检测多肽的其他方法包括质谱法。
使用的蛋白质/多肽分析方法的选择取决于所述蛋白质/多肽的来源。例如，对于测量稀释于生物样本的蛋白质或多肽（例如由癌分泌到血液中的蛋白质）的水平，需要更加敏感的方法。相反，如果所述蛋白质的来源是经过浓缩的（例如从癌细胞样本中提取的蛋白质），则所述分析方法不需要如此敏感。
所用的蛋白质/多肽分析方法还可以取决于要测量的蛋白质和/或多肽的数目。例如，如果仅要测量少数蛋白质/多肽，则可以使用蛋白质印迹，而蛋白质阵列可用于检测许多蛋白质和/或多肽。
蛋白表达水平分析的结果可以与对照中的蛋白表达水平进行比较，以得出相对基因表达水平和鉴定基因表达模式。在一些实施方案中，可以基于绝对蛋白质表达水平得出基因表达模式。然后，可以将所述基因表达模式与表1-161中公开的癌症模块的基因成员的表达模式相匹配。
基因组分析
在一些实施方案中，可以对含有来自患者癌症的DNA的生物样本进行审视。DNA分析结果可用于得出基因表达水平，如下文所述。
根据所使用的分析技术的情况，可以将生物样本进行纯化。例如，纯化的癌细胞可以适合于分析癌症DNA的乙酰化或甲基化状态，而当分析DNA序列突变的存在情况时癌细胞纯化的重要性降低。
可以使用已知的技术从生物样本或纯化的癌细胞中提取DNA。可对DNA样本进行一种或多种类型的分析，包括DNA序列分析、SNP（单核苷酸多态性）分析、基因拷贝数分析、核酸插入和/或缺失、病毒插入以及乙酰化/甲基化状态分析。其他适合的分析类型和用于进行这些分析的技术是已知的。例如，DNA可以通过聚合酶链式反应（PCR）加以扩增并用于多个方案中，例如SNP分析（参见，例如Kwok,2002,“Single Nucleotide Polymorphisms:Methods and Protocols.”In:Methods in Molecular Biology,Vol.212.Walker(ed.).HumanaPress）。
可以使用多种已知的方法、测定法和平台分析基因拷贝数变异。用于检测和分析拷贝数变异（CNV）的方法的综述可见于例如Lee,et al.,2008,Cytogenet Genome Res,123:333-42中。用于进行CNV分析的具体方法包括，例如qt-PCR（Wu,et al.,2007,J Immunol，179:3012-25）、基于荧光原位杂交（FISH）或SNP阵列的DNA微阵列（Redon,et al.,2006,Nature,444:444-54）、测序方法例如Hall,2007,J Exp Biol，209:1518-25中综述的那些、RFLP/RNA印迹分析（Yang,et al.,2007,Am J Hum Genet,80:1037-54）、连接检测反应（LDR）（Seo,et al.,2007,BMC Genet,8:81）、侵入测定法（Pielberg,et al.,2003,Genome Res,13:2171-7）和焦磷酸测序（Soderback,et al.,2005,Clin Chem,51:522-31）。
在一些实施方案中，癌细胞是保持完整的，DNA使用原位技术进行分析，所述原位技术例如荧光原位杂交结合荧光显微法、荧光激活的细胞分拣或图像扫描流式细胞术（Basiji et al.,2007,Clin Lab Med，27(3):653）。
所述基因组分析的结果可以与对照进行比较以鉴定对照和样品DNA之间的DNA序列、基因拷贝数以及样本DNA的核酸乙酰化/甲基化状态的差异，按合适用于所用的分析方法。任何差异都可以被鉴定并用于得出基因表达。例如，基因的DNA乙酰化的增加被预计与该基因表达的增加有关。相反，基因的DNA甲基化的增加被预计与该基因表达的降低相关。
试剂盒和工具
应用于遗传表达谱和癌症模块之间新鉴定的关联的代表性工具包括用于微阵列、蛋白质阵列、ELISA、杂交、扩增、PCR、DASL、SAGE等系统的测定系统，以及经改造适于或设计用于测量选自表1-161的一个或多个癌症模块中一个或多个基因成员的表达的试剂盒、芯片、卡片（card）、多孔测定板、探针、引物等。
在一些实施方案中，核酸探针和/或引物的平台可以被设计为用于扩增和/或检测选自表1-161的一个或多个癌症模块的基因成员的存在情况。这种探针包括可用于例如微阵列和杂交平台的分离的基因（包括参照和突变的基因）或这种基因的部分，来源于它们的分离的mRNA、cDNA、扩增的核酸等。这种引物包括这样的核酸，即位于所需扩增子侧翼并且可用于在扩增反应（例如PCR）中扩增所需基因或基因部分，用于检测和定量基因表达。
在一些实施方案中，可以制造结合分子的平台以结合、检测和/或定量一个或多个癌症模块中的一个或多个基因成员的基因表达产物，例如蛋白质和肽。这种结合分子可以包括抗体、配体、配体受体、小分子等。
改造和设计测定基底（例如杂交平板、芯片、卡片等）以包含扩增和/或鉴定和/或测序并由此测量获自受试者的样本中基因表达的引物对和/或探针。
试剂盒包括用于测量基因表达的试剂和工具，并且包括例如被设计用于扩增、检测和/或定量样本中选自表1-161的一个或多个癌症模块中的一个或多个基因成员的核酸探针和/或引物。
用于癌症分类的方法
本文所述的新鉴定的癌症模块允许对癌症进行分子分类。一般来说，用于分类癌症的方法包括从癌症受试者的生物样本获取基因表达数据、鉴定与表1-161中鉴定的癌症模块中的基因表达模式相匹配的从生物样本获得的基因表达模式，以此将所述受试者的癌症鉴定为属于所述相匹配的癌症模块。
可以通过以下方式将受试者的癌症分类为属于癌症模块：审视来自所述受试者的生物样本中癌症模块的一个或多个基因成员的表达，将所述患者的癌症鉴定为属于具有与所述一个或多个被审视的基因成员的表达相一致的基因表达模式的癌症模块。在一些实施方案中，可以审视癌症患者的生物样本中癌症模块的单个基因成员的表达，以鉴定所述患者的癌症是否属于所述癌症模块。在其他实施方案中，可以审视癌症患者的生物样本中一个或多个癌症模块的多于一个基因成员的表达，以鉴定所述患者的癌症是否属于所述一个或多个癌症模块。在一些实施方案中，患者的癌症基因表达谱可以表明所述癌症可被分类属于多于一个癌症模块。
用于预测药物治疗有效性的方法
新鉴定的癌症模块可允许鉴定对所选择的药物反应的癌症患者群体。一般来说，用于预测对药物反应的患者群体的方法包括将所述患者的癌症鉴定为属于表1-161中的一个或多个癌症模块，确定在训练组患者中每个患者对所给予的药物的反应以及所述患者的癌症属于的一个或多个癌症模块（表1-161）。然后，可以依据患有属于一个或多个癌症模块的癌症的训练组患者显示的反应来预测患有经鉴定属于该一个或多个癌症模块的癌症的测试患者的反应性。
例如，用于预测患者反应性的方法可以包括：审视从训练组癌症患者获取的生物样本中一个或多个癌症模块的一个或多个基因成员的表达，鉴定每个训练患者的癌症属于具有与所述一个或多个被审视基因的表达一致的基因表达模式的癌症模块，鉴定每个训练患者的癌症对测试药物的反应属于对该药物的反应或不反应，鉴定与训练患者对所述药物的反应性或不反应性一致的一个或多个癌症模块，预测患有被鉴定为属于所述一个或多个经鉴定的癌症模块的癌症的测试患者的反应性或不反应性。因此，可以将患者的反应性或不反应性的可能性与对所述患者的癌症指定的癌症模块有关的反应性或不反应性水平相关联。
选择治疗药物的方法
基因表达模块还可用于为个体癌症患者选择治疗药物。一般来说，用于选择治疗药物的方法包括：审视从癌症患者获取的生物样本中一个或多个癌症模块的一个或多个基因成员的表达，将所述患者的癌症鉴定为属于具有与所述一个或多个被审视基因的表达一致的基因表达模式的癌症模块，选择具有已证明的针对属于所述经鉴定的一个或多个癌症模块的癌症的活性的药物和/或不选择不具有已证明的针对属于所述经鉴定的一个或多个癌症模块的癌症的活性的药物。
用于预测转移或复发的方法
癌症模块还可用于鉴定处于癌症转移和/或复发风险的患者群体。一般来说，用于鉴定处于转移和/或复发风险的患者群体的方法包括：确定训练组癌症患者中转移/未转移和/或复发/未复发的实证，以及将每个训练患者的癌症鉴定为属于表1-161中的一个或多个癌症模块。然后，依据患有属于所述经鉴定癌症模块的癌症的训练组患者中经证明的转移/非转移和/或复发/非复发，可以预测患有经鉴定属于所述一个或多个癌症模块的癌症的测试患者的转移和/或复发的风险。
例如，用于预测癌症转移和/或复发的方法可以包括：审视从训练组癌症患者取得的生物样本中一个或多个癌症模块的一个或多个基因成员的表达，鉴定每个训练患者的癌症属于具有与所述的一个或多个被审视基因的表达一致的基因表达模式的癌症模块，鉴定每个训练患者癌症的转移和/或复发的发生率，鉴定与训练患者中转移和/或复发的发生率一致的一个或多个癌症模块，以及预测患有被鉴定为属于所述一个或多个经鉴定的癌症模块的癌症的测试患者中转移和/或复发的风险。因此，可以将患者中转移和/或复发风险与所述患者癌症所属的癌症模块相关的转移和/或复发风险相关联。
治疗方法
基因表达模块还可用于选择治疗个体癌症患者的方法。一般来说，用于选择治疗方法的方法包括：审视来自癌症患者的生物样本中一个或多个癌症模块的一个或多个基因成员的表达；将所述患者的癌症鉴定为属于具有与所述一个或多个被审视基因的表达一致的基因表达模式的癌症模块；给予一种具有已证明的抗癌症活性的药物，所述癌症属于经鉴定的一个或多个癌症模块；并且不给予已证明缺少抗癌症活性的药物，所述癌症属于经鉴定的一个或多个癌症模块。
用于确定给予针对具体患者的癌症的药物的合适方式和剂量的方法通常被确定为或被鉴定为与针对所述经鉴定的癌症模块的有效治疗程式相一致。
其他方法
如本文所述，所公开的癌症模块可用于鉴定具有可与疾病预后、治疗、抗性等相关的独特基因表达模式的患者群体。
实施例
参考下述非限制性实施例中描述的具体实施方案，可以更清楚地理解和实施本发明。
实施例1
癌症中基因表达的元分析
癌症患者中基因表达的分析结果从http://www.oncomine.org的Oncomine数据库获得，并且如Rhodes et al.,Neoplasia,2007Feb;9(2):166-80中所述进行处理和标准化。对来自15个最具代表性的癌症类型的数据组进行了分析。对每个数据组进行使用泊松相关系数作为距离量度的平均连锁层次聚类。所述分析中包含具有最大标准偏差的最多达10,000个特征（但不超过总特征数的50%）。为降低离散基因表达聚类簇的层次聚类结果，鉴定了最小泊松相关系数为0.5且最少10个特征的具有最多特征的聚类簇（Rhodes,Neoplasia,2007）。基于Fisher精确检验，对每对聚类簇执行配对相关分析、统计重叠基因数、计算优势率并计算p值。显著相关定义为聚类簇具有至少3个基因重叠、优势率>10并且p值<1E-6。
实施例2
癌症模块的鉴定
使用网络表示法（Cytoscape）将配对聚类簇相关可视化，并且鉴定高度相连聚类簇的模块。为将聚类簇相关网络减少成离散模块组，将无至少两个支持性间接关联的边去除，将连接两组如果不去除则最不相连的相连聚类簇的节点和边去除。将每个癌症模块定义为相连聚类簇的列表。
对于每个模块，将代表性基因基于其为成员的聚类簇的数量进行排位。对15种癌症类型鉴定的癌症模块见表1-161。
实施例3
使用定量RT-PCR鉴定属于癌症模块的癌症
从患者取得肿瘤活检物。使用Oligo(dT)25mRNA纯化试剂盒(Invitrogen,Carlsbad,CA)依据制造商的操作手册从所述活检物中纯化信使RNA。简言之，通过在液氮中研磨所述样本将肿瘤细胞裂解以形成粗裂解物。将所述裂解物中加入到洗涤过的
Figure BDA00001952334700162
Oligo(dT)25珠子，使其在室温下孵育以使poly-A mRNA退火到所述珠子上。使用磁体回收所述带有结合的mRNA的珠子，洗去其他细胞组分。然后，将所述mRNA从所述珠子上洗脱下来，用于RT-PCR中。
依据制造商的两步RT-PCR操作手册，使用RETRO
Figure BDA00001952334700163
cDNA试剂盒(Austin,TX)将所述纯化的mRNA反转录。简言之，将20-200ng mRNA与10碱基随机引物混合并在85℃下变性。然后，在冰上使所述引物退火到所述mRNA模板上。加入dNTP混合物、MMTV-RT、RNase抑制剂和RT缓冲液，并将所述混合物在42-44℃下孵育以进行反转录。通过在92℃下短暂孵育使反转录酶失活。将所述cDNA立即用于PCR，或者可以储存在-20℃下以用于以后的PCR分析。
使用
Figure BDA00001952334700165
热循环仪(Roche Diagnostics Corporation,Indianapolis,IN)分析所述cDNA。依据制造商的操作手册，使用
Figure BDA00001952334700166
Multiplex DNA Master HybProbe试剂盒(Roche)进行PCR，以测定每次最多达四个基因靶标。基于癌症类型（例如乳腺癌、膀胱癌、结肠癌等）选择含有癌症模块的分离平台。为所选择的分离平台使用被设计用于每个癌症模块中任意或每个所选择靶序列的HybProbe探针。例如，如果所述癌症是乳腺癌，则将使用代表来自表22-46的乳腺癌模块1-25中每个模块的至少一个基因的探针。可以使用来自具体癌症类型的每个模块中的3到5个基因。可以使用少于给定癌症类型的所有癌症模块的基因。可以使用来自多个癌症类型的癌症模块（例如乳腺癌模块和卵巢癌模块）的基因。可以使用至少一组HybProbe探针，以检测可以用于标准化cDNA含量的参照基因，例如肌动蛋白基因。将所述cDNA与主混合物（master mix）（含有Taq DNA聚合酶、反应缓冲液、MgCl2以及dNTP混合物（用dUTP代替dTTP））、（如果需要）另外的MgCl2、最多4组HybProbes（包含至少一组靶向标准化基因）以及不含核酸酶的水混合。将所述混合物放入
Figure BDA00001952334700171
毛细管，放入
Figure BDA00001952334700172
热循环仪中。使用适合于所用探针的循环进行PCR。典型地，使所述样本经受95℃下5-10分钟的变性步骤。然后，根据每个探针信号强度达到平台的需要，将所述样本变性（95℃，10秒）、退火（温度依赖于所用的探针，5-15秒）、引物延伸（72℃，时间长度依赖于预计的PCR产物长度）运行多个循环。然后，将所述样本缓慢加热以使所述探针从PCR产物变性，以确定熔解温度，然后所述熔解温度可以被用于确定所述PCR产物的纯度。
可将所述肿瘤样本中每组探针的信号达到设定阈值所需的循环数与对照样本达到相同阈值所需的循环数进行比较，以确定起始mRNA的相对表达水平。所述标准化基因的阈值点可以用于标准化所述肿瘤样本和所述对照样本之间的一般mRNA数量，并允许精确比较两个样本之间的基因表达水平。每个测量基因的相对表达可用于将所述患者的癌症鉴定为属于表1-161中显示的一个或多个癌症模块。
所述患者的预后（包括对治疗的反应、复发和/或转移）可以基于所鉴定的癌症模块预测，例如使用RT-PCR和表1-161中显示的癌症模块的表达谱。预后是基于由属于所述患者癌症的相同癌症模块的癌症证明的预后、复发、转移或药物反应，这可通过将所述患者的癌症基因表达模式与所公开的癌症模块的基因表达模式比较进行确定。
实施例4
使用微阵列鉴定癌症属于癌症模块
使用标准方法从癌症患者的肿瘤活检物得到纯化的总RNA。将所述RNA进一步制备以用于使用
Figure BDA00001952334700173
3’IVT Express试剂盒(Affy
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Santa Clara,CA)的
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Figure BDA00001952334700176
分析。简言之，将50-500ng总RNA与稀释的polyA RNA对照和不含RNA酶的水混合至总体积为5μl。将所述混合物与含有RT酶和缓冲液的第一链cDNA合成主混合物结合，并在42℃孵育2小时以生产第一链cDNA。通过将第一链cDNA与含有DNA聚合酶和缓冲液的第二链主混合物结合，并在16℃下孵育1小时，然后在65℃下孵育10分钟，产生第二链cDNA。然后，通过加入含有IVT酶混合物、生物素标记物和缓冲液的IVT主混合物并在40℃下孵育4到16小时，将所述cDNA在体外转录，以生产生物素标记的cRNA（即aRNA）。使用试剂盒中提供的磁珠、洗涤缓冲液和洗脱液将所述cRNA纯化、洗涤并洗脱。使用所述试剂盒中提供的片段化缓冲液将所述标记的cRNA片段化为含有35-200个核苷酸的片段。
依据制造商的说明书，将片段化的且标记的cRNA制备用于杂交至含有来自给定癌症类型的每个癌症模块的所有基因的
Figure BDA00001952334700181
人类基因组聚焦阵列（Human Genome Focus Array）。简言之，将所述片段化的cRNA与含有杂交对照、对照寡核苷酸B2、DMSO和缓冲液的杂交混合物混合，在99℃下孵育5分钟，然后在45℃下孵育5分钟，同时将所述芯片预湿润并与预杂交混合物在45℃下共同孵育。然后，用含有标记的且片段化的cRNA的杂交混合物替换所述预杂交混合物，并在45℃下孵育16小时。
在杂交之后，依据制造商的操作手册，使用杂交、洗涤和染色试剂盒将所述阵列洗涤、染色并扫描。简言之，将所述阵列用所提供的洗涤缓冲液洗两次、用第一染色混合物染色、洗涤、用第二染色混合物染色、用第一染色混合物再次染色、洗涤，然后加满缓冲液。然后，用Agilent
Figure BDA00001952334700183
扫描仪或GeneScanner 3000扫描所述阵列。依据处理过程中多个步骤中包含的对照，可以将所述粗扫描数据标准化，从所扫描的芯片可以确定相对和绝对的基因表达。每个测量的基因的相对表达可以用于将所述患者的癌症鉴定为属于表1-161中显示的一个或多个癌症模块。
基于所鉴定的癌症模块，可以预测所述患者的预后（包括对治疗的反应、复发和/或转移），例如使用表1-161中显示的癌症模块的微阵列分析和表达谱。预后是基于由属于与所述患者癌症的癌症模块相同的癌症模块的癌症证明的预后，这通过将所述患者癌症的基因表达模式与所公开的癌症模块的基因表达模式比较进行确定。
实施例5
使用癌症模块鉴定肿瘤特征
可以通过基因本体（gene ontology）及其与细胞信号转导途径的关系将癌症模块（表1-161）中的基因分类。使用从GO联合会（GOConsortium）（http://www.geneontology.org/）和其他已知方法例如在线基因本体搜索工具AmiGO（http://amigo.geneontology.org/cgi-bin/amigo/go.cgi）等获得的数据，鉴定基因的基因本体信息。例如，使用AmiGO搜索COL1A2（见于膀胱癌模块6中）显示，COL1A2被分类为与下表163所示的本体（ontology）相关。
对于所选癌症模块中基因的基因本体信息可以用于通过人工或使用被设计用于鉴定基因本体数据中的模式的计算软件来分析模式。模式可以包括具有相关本体或与细胞信号转导途径相关的高频率基因。例如，膀胱癌模块2包含高百分比的且具有与蛋白产生相关的本体的成员基因。
例如，如表164中所示，将膀胱癌模块2的20个成员基因中的9个分类为在基因本体登录号go:000373核糖体结构组分中具有分子功能，定义为能够促进所述核糖体结构完整性的分子功能。将膀胱癌模块2的20个成员基因中的16个分类为在基因本体论登录号go:0006414-翻译延伸中具有生物过程，定义为在蛋白质生物合成过程中向新生多肽链连续添加氨基酸残基。将膀胱癌模块2的20个成员基因中的15个分类为在细胞组分基因本体论登录号go:0005829-胞质溶胶中，定义为细胞质的一部分，其不含细胞器但是含有其他颗粒物质，例如蛋白质复合物。
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表164没有包含每个基因的所有本体分类
经鉴定在癌症模块中的基因本体模式可以用于定义癌症的特征。例如，基于定义膀胱癌模块2（表164）的成员基因的本体，可以将膀胱癌模块2鉴定为具有蛋白质生物合成特征。
肿瘤的特征可用于预测癌症对某些药物类别的敏感性。例如，可以预测分类属于膀胱癌模块2的癌症对翻译抑制剂（例如居苦海绵内酯（tedanolide）及相关的分子）敏感。属于对某类药物具有已知癌症特征的癌症模块的癌症的敏感性可以使用体外和体内实验确定。在一些实施方案中，癌症敏感性可以使用逆向研究对来自以已知药物种类治疗的患者的癌症样本进行。
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Claims (21)

1.一种将患者的癌症鉴定为属于癌症模块的方法，包括：
a.审视从所述患者取得的生物样本中一个或多个癌症模块的一个或多个基因成员的表达，所述一个或多个癌症模块选自：
i.表1-6的膀胱癌模块1–6中的一个或多个;
ii.表7-21的脑癌模块1–15中的一个或多个;
iii.表22-46的乳腺癌模块1–25中的一个或多个；
iv.表47-56的结肠癌模块1–10中的一个或多个;
v.表57-73的白血球过多症模块1–17中的一个或多个;
vi.表74-83的肝癌模块1–10中的一个或多个;
vii.表84-99的肺癌模块1–16中的一个或多个;
viii.表100-109的淋巴瘤模块1–10中的一个或多个;
ix.表110-116的黑素瘤模块1–7中的一个或多个;
x.表117-121的骨髓瘤模块1–5中的一个或多个;
xi.表122-131的卵巢癌模块1–10中的一个或多个;
xii.表132-136的胰腺癌模块1–5中的一个或多个;
xiii.表137-147的前列腺癌模块1–11中的一个或多个;
xiv.表148-152的肾癌模块1–5中的一个或多个;以及
xv.表153-161的肉瘤模块1–9中的一个或多个；以及
b.将患者的癌症鉴定为属于癌症模块，所述癌症模块具有与在所述生物样本中审视到的所述一个或多个基因成员的表达一致的基因表达模式。
2.一种用于预测癌症患者群体中药物反应性的方法，包括：
a.审视从训练组患者中取得的生物样本中一个或多个癌症模块的一个或多个基因成员的表达，所述一个或多个癌症模块选自：
i.表1-6的膀胱癌模块1–6中的一个或多个;
ii.表7-21的脑癌模块1–15中的一个或多个;
iii.表22-46的乳腺癌模块1–25中的一个或多个;
iv.表47-56的结肠癌模块1–10中的一个或多个;
v.表57-73的白血球过多症模块1–17中的一个或多个;
vi.表74-83的肝癌模块1–10中的一个或多个;
vii.表84-99的肺癌模块1–16中的一个或多个;
viii.表100-109的淋巴瘤模块1–10中的一个或多个;
ix.表110-116的黑素瘤模块1–7中的一个或多个;
x.表117-121的骨髓瘤模块1–5中的一个或多个;
xi.表122-131的卵巢癌模块1–10中的一个或多个;
xii.表132-136的胰腺癌模块1–5中的一个或多个;
xiii.表137-147的前列腺癌模块1–11中的一个或多个;
xiv.表148-152的肾癌模块1–5中的一个或多个;以及
xv.表153-161的肉瘤模块1–9中的一个或多个；以及
b.将每个训练患者的癌症鉴定为属于癌症模块，所述癌症模块具有与在所述患者生物样本中审视到的所述一个或多个基因的表达一致的基因表达模式；
c.将每个训练患者的癌症对测试药物的反应鉴定为对所述药物反应或不反应；
d.将一个或多个癌症模块鉴定为与训练患者对所述药物的反应性相一致；
e.将一个或多个癌症模块鉴定为与训练患者对所述药物的不反应性相一致；
f.将表达经鉴定与步骤d中训练患者反应性一致的癌症模块中的一个或多个基因成员的试验患者预测为对所述药物反应；和/或
g.将表达经鉴定与步骤e中训练患者不反应性一致的癌症模块中的一个或多个基因成员的试验患者预测为对所述药物不反应。
3.一种用于预测癌症患者群体中复发风险的方法，包括：
a.审视从训练组患者中取得的生物样本中一个或多个癌症模块的一个或多个基因成员的表达，所述一个或多个癌症模块选自：
i.表1-6的膀胱癌模块1–6中的一个或多个;
ii.表7-21的脑癌模块1–15中的一个或多个;
iii.表22-46的乳腺癌模块1–25中的一个个或多个;
iv.表47-56的结肠癌模块1–10中的一个或多个;
v.表57-73的白血球过多症模块1–17中的一个或多个;
vi.表74-83的肝癌模块1–10中的一个或多个;
vii.表84-99的肺癌模块1–16中的一个或多个;
viii.表100-109的淋巴瘤模块1–10中的一个或多个;
ix.表110-116的黑素瘤模块1–7中的一个或多个;
x.表117-121的骨髓瘤模块1–5中的一个或多个;
xi.表122-131的卵巢癌模块1–10中的一个或多个;
xii.表132-136的胰腺癌模块1–5中的一个或多个;
xiii.表137-147的前列腺癌模块1–11中的一个或多个;
xiv.表148-152的肾癌模块1–5中的一个或多个;以及
xv.表153-161的肉瘤模块1–9中的一个或多个；以及
b.将每个训练患者的癌症鉴定为属于癌症模块，所述癌症模块具有与在所述患者的生物样本中审视到的一个或多个基因的表达一致的基因表达模式；
c.将每个训练患者的癌症的复发鉴定为复发的或不复发的；
d.将一个或多个癌症模块鉴定为与训练患者癌症的复发相一致；
e.将一个或多个癌症模块鉴定为与训练患者癌症的不复发相一致；
f.将表达经鉴定与步骤d中训练患者复发一致的癌症模块中的一个或多个基因成员的试验患者预测为癌症复发；和/或
g.将表达经鉴定与步骤e中训练患者的癌症不复发一致的癌症模块中的一个或多个基因成员的试验患者预测为癌症不复发。
4.一种用于预测患者群体中转移风险的方法，包括：
a.审视从训练组患者中取得的生物样本中一个或多个癌症模块的一个或多个基因成员的表达，所述一个或多个癌症模块选自：
i.表1-6的膀胱癌模块1–6中的一个或多个;
ii.表7-21的脑癌模块1–15中的一个或多个;
iii.表22-46的乳腺癌模块1–25中的一个或多个;
iv.表47-56的结肠癌模块1–10中的一个或多个;
v.表57-73的白血球过多症模块1–17中的一个或多个;
vi.表74-83的肝癌模块1–10中的一个或多个;
vii.表84-99的肺癌模块1–16中的一个或多个;
viii.表100-109的淋巴瘤模块1–10中的一个或多个;
ix.表110-116的黑素瘤模块1–7中的一个或多个;
x.表117-121的骨髓瘤模块1–5中的一个或多个;
xi.表122-131的卵巢癌模块1–10中的一个或多个;
xii.表132-136的胰腺癌模块1–5中的一个或多个;
xiii.表137-147的前列腺癌模块1–11中的一个或多个;
xiv.表148-152的肾癌模块1–5中的一个或多个;以及
xv.表153-161的肉瘤模块1–9中的一个或多个；以及
b.将每个训练患者的癌症鉴定为属于癌症模块，所述癌症模块具有与在所述患者的生物样本中审视到的一个或多个基因的表达一致的基因表达模式；
c.将每个训练患者的癌症鉴定为证明的转移或证明的非转移；
d.将一个或多个癌症模块鉴定为与所述训练患者中证明的转移相一致；
e.将一个或多个癌症模块鉴定为与所述训练患者中的证明的非转移相一致；
f.将表达经鉴定与步骤d中的转移相一致的癌症模块中的一个或多个基因成员的试验患者预测为具有转移风险；和/或
g.将表达经鉴定与步骤e中的证明的非转移相一致的癌症模块中的一个或多个基因成员的试验患者预测为不具有转移风险。
5.一种使用治疗药物治疗患者的方法，其中包括：
a.审视从所述患者中取得的生物样本中一个或多个癌症模块的一个或多个基因成员的表达，所述一个或多个癌症模块选自：
i.表1-6的膀胱癌模块1–6中的一个或多个;
ii.表7-21的脑癌模块1–15中的一个或多个;
iii.表22-46的乳腺癌模块1–25中的一个或多个;
iv.表47-56的结肠癌模块1–10中的一个或多个;
v.表57-73的白血球过多症模块1–17中的一个或多个;
vi.表74-83的肝癌模块1–10中的一个或多个;
vii.表84-99的肺癌模块1–16中的一个或多个;
viii.表100-109的淋巴瘤模块1–10中的一个或多个;
ix.表110-116的黑素瘤模块1–7中的一个或多个;
x.表117-121的骨髓瘤模块1–5中的一个或多个;
xi.表122-131的卵巢癌模块1–10中的一个或多个;
xii.表132-136的胰腺癌模块1–5中的一个或多个;
xiii.表137-147的前列腺癌模块1–11中的一个或多个;
xiv.表148-152的肾癌模块1–5中的一个或多个;以及
xv.表153-161的肉瘤模块1–9中的一个或多个；以及
b.将所述患者的癌症鉴定为属于癌症模块，所述癌症模块具有与在所述患者生物样本中审视到的一个或多个基因的表达一致的基因表达模式；
c.将具有已证明的抗癌症活性的药物给予所述患者，所述癌症属于步骤b中鉴定的模块。
6.一种用于为个体癌症患者选择治疗药物的方法，包括：
a.审视从所述患者中取得的生物样本中一个或多个癌症模块的一个或多个基因成员的表达，所述一个或多个癌症模块选自：
i.表1-6的膀胱癌模块1–6中的一个或多个;
ii.表7-21的脑癌模块1–15中的一个或多个;
iii.表22-46的乳腺癌模块1–25中的一个或多个;
iv.表47-56的结肠癌模块1–10中的一个或多个;
v.表57-73的白血球过多症模块1–17中的一个或多个;
vi.表74-83的肝癌模块1–10中的一个或多个;
vii.表84-99的肺癌模块1–16中的一个或多个;
viii.表100-109的淋巴瘤模块1–10中的一个或多个;
ix.表110-116的黑素瘤模块1–7中的一个或多个;
x.表117-121的骨髓瘤模块1–5中的一个或多个;
xi.表122-131的卵巢癌模块1–10中的一个或多个;
xii.表132-136的胰腺癌模块1–5中的一个或多个;
xiii.表137-147的前列腺癌模块1–11中的一个或多个;
xiv.表148-152的肾癌模块1–5中的一个或多个;以及
xv.表153-161的肉瘤模块1–9中的一个或多个；以及
b.将所述患者的癌症鉴定为属于癌症模块，所述癌症模块具有与在所述患者生物样本中审视到的一个或多个基因的表达一致的基因表达模式；
c.选择将具有已证明的抗癌症活性的药物给予所述患者，所述癌症属于步骤b中鉴定的模块；
d.不选择将已证明缺少抗癌症活性的药物给予所述患者，所述癌症属于步骤b中鉴定的模块。
7.权利要求1-6任一项的方法，其中所述审视包括通过直接或间接方法分析基因表达。
8.权利要求7的方法，其中所述分析基因表达包括DNA分析、RNA分析或蛋白质分析方法。
9.权利要求1-6任一项的方法，其中分析了2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10-15个或更多个基因成员的表达。
10.权利要求1-9中任一项所述的方法，其中从癌症模块中选择了3个或更多个基因成员用于分析。
11.权利要求10的方法，其中所述的3个或更多个基因成员选自在癌症模块中具有最高排位的基因成员。
12.权利要求10的方法，其中所述3个或更多个基因成员选自排位为3或更高的基因成员。
13.权利要求10的方法，其中所述3个或更多个基因成员选自癌症模块中排位为最高的2位中的基因成员。
14.权利要求10的方法，其中所述3个或更多个基因成员选自癌症模块中排位为最高的3位中的基因成员。
15.一种用于如依据权利要求1的方法进行的将患者癌症鉴定为属于癌症模块的测定系统，包括：
a.被设计用于测量一个或多个基因表达模块中一个或多个基因成员的表达的试剂或工具，所述一个或多个基因表达模块选自：
i.表1-6的膀胱癌模块1–6中的一个或多个;
ii.表7-21的脑癌模块1–15中的一个或多个;
iii.表22-46的乳腺癌模块1–25中的一个或多个;
iv.表47-56的结肠癌模块1–10中的一个或多个;
v.表57-73的白血球过多症模块1–17中的一个或多个;
vi.表74-83的肝癌模块1–10中的一个或多个;
vii.表84-99的肺癌模块1–16中的一个或多个;
viii.表100-109的淋巴瘤模块1–10中的一个或多个;
ix.表110-116的黑素瘤模块1–7中的一个或多个;
x.表117-121的骨髓瘤模块1–5中的一个或多个;
xi.表122-131的卵巢癌模块1–10中的一个或多个;
xii.表132-136的胰腺癌模块1–5中的一个或多个;
xiii.表137-147的前列腺癌模块1–11中的一个或多个;
xiv.表148-152的肾癌模块1–5中的一个或多个;以及
xv.表153-161的肉瘤模块1–9中的一个或多个；以及
b.用于将所述患者的癌症鉴定为属于癌症模块的方法，所述癌症模块具有与在所述患者的生物样本中审视到的一个或多个基因的表达一致的基因表达模式。
16.权利要求9的测定系统，其中所述试剂和工具被设计用于测量一个或多个癌症模块中的两个或多个基因成员。
17.权利要求15或16的测定，其中选择癌症模块的3个或更多个基因成员用于分析。
18.权利要求17的测定，其中所述3个或更多个基因成员选自癌症模块中具有最高排位的基因成员。
19.权利要求17的测定，其中所述3个或更多个基因成员选自排位为3或者更高的基因成员。
20.权利要求17的测定，其中所述3个或更多个基因成员选自癌症模块中排位为最高的2位中的基因成员。
21.权利要求17的测定，其中所述3个或更多个基因成员选自癌症模块中排位为最高的3位中的基因成员。
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