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CN102766099B - 具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物及其盐、制备方法和用途 - Google Patents

具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物及其盐、制备方法和用途 Download PDF

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CN102766099B
CN102766099B CN201210279511.2A CN201210279511A CN102766099B CN 102766099 B CN102766099 B CN 102766099B CN 201210279511 A CN201210279511 A CN 201210279511A CN 102766099 B CN102766099 B CN 102766099B
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Abstract

本发明涉及具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物及其盐、制备方法和用途，该类化合物具有如式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ所示的结构：

Description

具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物及其盐、制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物及其盐、制备方法和用途。
背景技术
痛风（Gout）是由于长期高尿酸血症（Hyperuricemia）导致尿酸盐沉积于关节和软组织而形成的一组异质性、代谢类疾病。正常男性血尿酸为150-380μmol/L，女性更年期以前为100-300μmol/L，更年期后其值接近男性。37℃时血清尿酸的饱和浓度约为416μmol/L，高于此值即为高尿酸血症。高尿酸血症是痛风病的生化基础。
痛风在普通人群中的发病率为1%-2%，发达国家的发病率较高，英国和德国的发病率达到1.4%。据有关文献报道痛风已经成为了世界上仅次于糖尿病的第二大代谢类疾病（Clin.2003,25:1593-1610）。我国在1980年时还是痛风病很少见的国家，近年来随着人民生活水平的提高，饮食结构的改变，痛风的发病率逐年增加，到2008年我国痛风患病率在一般人群达1.1%（The Journal of Foot and Ankle Surgery 48(1):70-73.），给社会带来了巨大的压力和沉重的经济负担。
嘌呤代谢过程中的黄嘌呤氧化酶(Xanthine oxidase,XO)是尿酸生成的关键酶，在嘌呤代谢的最后阶段，黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶的作用下生成尿酸，因此抑制黄嘌呤氧化酶的活性可以有效的减少尿酸的生成。在高尿酸血症和痛风的治疗中，黄嘌呤氧化酶抑制剂占有非常重要的地位，该类药物的作用机理主要是抑制黄嘌呤氧化酶的活性从而可以有效的减少尿酸的生成，从而起到治疗高尿酸血症和痛风的作用。
鉴于目前市场上的痛风治疗药物种类十分有限，研制高效低毒的抗痛风药物具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物及其盐、制备方法和用途。
本发明提供了具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物或药学上可接受的盐，该类化合物的结构通式如图1所示，其中：R为甲基或乙基或正丙基或异丙基或正丁基或异丁基或仲丁基或异戊基或正己基或正庚基或正辛基或4-甲基苄基。
本发明提供的具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物或药学上可接受的盐，该类化合物是下述化合物（1）~（29）中的任一个：
（1）2-(3-氰基-4-乙氧基)苯基-1-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸（CSL-MI-1）、
（2）2-(3-氰基-4-正丙氧基)苯基-1-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸（CSL-MI-2）、
（3）2-(3-氰基-4-异丙氧基)苯基-1-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸（CSL-MI-3）、
（4）2-(3-氰基-4-正丁氧基)苯基-1-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸（CSL-MI-4）、
（5）2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-1-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸（CSL-MI-5）、
（6）2-(3-氰基-4-仲丁氧基)苯基-1-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸（CSL-MI-6）、
（7）2-(3-氰基-4-异戊氧基)苯基-1-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸（CSL-MI-7）、
（8）2-(3-氰基-4-正己氧基)苯基-1-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸（CSL-MI-8）、
（9）2-(3-氰基-4-正庚氧基)苯基-1-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸（CSL-MI-9）、
（10）2-(3-氰基-4-正辛氧基)苯基-1-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸（CSL-MI-10）、
（11）2-(3-氰基-4-对甲基苄氧基)苯基-1-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸（CSL-MI-11）、
（12）2-(3-氰基-4-甲氧基)苯基-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸（CSL-HI-1）、
（13）2-(3-氰基-4-正丙氧基)苯基-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸（CSL-HI-2）、
（14）2-(3-氰基-4-异丙氧基)苯基-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸（CSL-HI-3）、
（15）2-(3-氰基-4-正丁氧基)苯基-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸（CSL-HI-4）、
（16）2-(3-氰基-4-仲丁氧基)苯基-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸（CSL-HI-5）、
（17）2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸（CSL-HI-6）、
（18）2-(3-氰基-4-异戊氧基)苯基-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸（CSL-HI-7）、
（19）2-(3-氰基-4-正己氧基)苯基-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸（CSL-HI-8）、
（20）2-(3-氰基-4-正庚氧基)苯基-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸（CSL-HI-9）、
（21）2-(3-氰基-4-正辛氧基)苯基-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸（CSL-HI-10）、
（22）2-(3-氰基-4-甲基苄基)苯基-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸（CSL-HI-11）、
（23）2-(3-氰基-4-正丁氧基)苯基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸（CSL-I-1）、
（24）2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸（CSL-I-2）、
（25）2-(3-氰基-4-仲丁氧基)苯基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸（CSL-I-3）、
（26）2-(3-氰基-4-异戊氧基)苯基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸（CSL-I-4）、
（27）2-(3-氰基-4-正己氧基)苯基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸（CSL-I-5）、
（28）2-(3-氰基-4-正庚氧基)苯基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸（CSL-I-6）、
（29）2-(3-氰基-4-正辛氧基)苯基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸（CSL-I-7）。
本发明还提供了一种制备所述的具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物或药学上可接受的盐的中间体，该中间体包括2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-1-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸酯、2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-1-羟基基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸酯、2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸酯；其中，所述酯为甲酯或乙酯、或丙酯或叔丁酯或苄酯或对甲基苄酯。
本发明还提供了一种所述的咪具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物或药学上可接受的盐的制备方法，步骤如下：
1）以4-羟基苯甲醛为起始原料，经溴代得到3-溴-4-羟基苯甲醛，与溴代烃进行烃化反应得到3-溴4-烃氧基苯甲醛，再与氰化亚铜反应得到3-氰基-4-烃氧基苯甲醛，然后再与2-（羟基亚胺基）-3-氧代丁酸酯环和，得到2-(3-氰基-4-烃氧苯基)-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸酯；
2）2-(3-氰基-4-烃氧苯基)-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸酯经水解反应，制得通式Ⅰ所示的系列化合物；
3）2-(3-氰基-4-烃氧苯基)-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸酯用硫酸二甲酯甲基化，制得2-(3-氰基-4-烃氧苯基)-1-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸酯，经水解反应，制得通式Ⅱ所示的系列化合物；
4）2-(3-氰基-4-烃氧苯基)-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸酯用三甲基卤硅烷与碘化盐脱羟基制得2-(3-氰基-4-烃氧苯基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸酯，经水解反应，制得通式Ⅲ所示的系列化合物。
本发明提供了一种药物组合物，其包含有所述的具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物或药学上可接受的盐，以及其衍生物、类似物、互变异构体、多晶型物、可药用的溶剂合物作为活性成分，以及可药用的辅料、载体、稀释剂等。
含有本发明化合物的药物组合物可以通过常规方法制备，例如在Remington：theScience and Practice of Pharmacy，19th Ed.，1995中描述。该组合物可以是常规的剂型如胶囊、片剂、粉末、溶液、混悬液、糖浆、气溶胶、或局部给药形式。它们可以含有适当的固体或液体载体，或在适当的无菌介质中形成注射溶液或混悬液。该组合物可以含有5-20%、优选0.5-10%重量的活性化合物，余量为可药用的载体、赋型剂、稀释剂、溶剂等。
典型的组合物含有式Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ所示的化合物或其溶剂化物，以及可药用的赋型剂，其可以是载体或稀释剂，或被载体稀释，或被包装到载体中，其可以是胶囊、小袋、纸或其它容器的形式。当载体用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，其可以用作活性化合物的载体、赋型剂或介质。该活性化合物可以以在容器例如小袋中的颗粒状固体的形式被吸收。一些适合的载体为水、盐溶液、醇、聚乙二醇、聚羟基乙氧基化蓖麻油、花生油、椰揽油、明胶、乳糖、石膏粉、蔗糖、环糊精、直链淀粉、硬脂酸镁（magnesium sterate）、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸或纤维素的低级烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸甘油单酯和甘油二酯、季成四醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、羟基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。同样地，载体或稀释剂可以包括任何本领域已知的缓释材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，其单独使用或与蜡混合。制剂中还可以包括润湿剂，乳化剂，混悬剂，防腐剂，甜味剂或增香剂。可以通过本领域己知的方法配制本发明的制剂，以提供活性成分给药患者后的快速、持续或延迟释放。
该药物组合物可以是无菌的，并且如果需要可以与辅剂、乳化剂、缓冲剂和(或)着色剂等混合，只要其不与活性化合物反应。
可以以任何途径给药，只要其有效地将活性药物传送到适当的或所需的活性部位，例如口服，鼻腔，经皮，肺部，或肠胃外给药，例如直肠、贮库、皮下、静脉内、尿道内、肌肉内、鼻内、眼用溶液或油膏，优选通过口服途径给药。
如果固体载体用于口服给药，该制剂可以被压成片剂，或以粉末或小球形式装入胶囊中，或者制成锭剂或糖锭。如果使用液体载体，该制剂可以是糖浆剂、乳剂、软明胶胶囊或无菌注射液，如水性或非水性液体混悬液或溶液。
对于鼻内给药，该制剂可以含有溶解或混悬于液体载体，尤其是水性载体中的式Ⅰ化合物，作为气溶胶给药。该载体可以含有添加剂，包括增溶剂如丙二醇，表面活性剂，吸收促进剂如卵磷脂（磷脂酚胆碱）或环糊精，或防腐剂如对羟基苯甲酸酯类。
对于肠胃外给药，特别适合的是注射溶液或混悬液，优选活性化合物溶剂于多羟基化蓖麻油中的水性溶液。
具有滑石和(或)碳水化合物载体或粘合剂等的片剂、糖衣丸或胶囊特别适合于口服给药。优选地，片剂、糖衣丸或胶囊的载体包括乳糖、玉米淀粉和(或)马铃薯淀粉。当可以使用加糖载体时，可以使用糖浆剂或酗剂。
本发明提供了一种治疗和（或）预防高尿酸血症和痛风病药物，其包含有所述的具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物或药学上可接受的盐。
附图说明
图1本发明化合物的结构通式图；
图2本发明化合物的制备流程图。
具体实施方式
下面的实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明。
按照如图1所示流程制备。
实施例1．3-溴-4-羟基苯甲醛(CSL-1)的制备
于2000mL三颈瓶中，加入对羟基苯甲醛（100g，0.820mol），碘（5g，0.0192mol)和二氯甲烷600mL，-5℃下机械搅拌10min。将溴素（143.4g，0.902mol)和二氯甲烷（200mL）混合溶液缓慢滴入上述反应液中，滴毕，室温反应24h。反应毕，将上述反应液缓慢倒入1000mL(16%)亚硫酸氢钠水溶液中，搅拌30min后，抽滤，水洗，干燥，得粗品120.0g，产率：72.7%，所得粗产品未经纯化直接用于下一步反应。
实施例2.3-溴-4-烷氧基苯甲醛(CSL-2)的制备
2.1 3-溴-4-异丁氧基苯甲醛(CSL-2-7)的制备
将3-溴-4-羟基苯甲醛（10.0g,0.05mol），溴代异丁烷（10.275g,0.075mol），无水碳酸钾（8.97g,0.065mol），碘化钾（0.166g,0.001mol），加入100ml单口瓶内，50℃氮气保护下搅拌反应8小时，反应毕，抽滤，滤饼用DMF洗2次，减压旋去约3/4的DMF，残留物用乙酸乙酯溶解，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥过夜，旋去乙酸乙酯，所得粗产品未经纯化直接用于下一步反应。
2.2 3-溴-4-甲基氧苯甲醛(CSL-2-1)的制备
将3-溴-4-羟基苯甲醛（10g,0.05mol），无水碳酸钾（13.8g,0.00mol）和DMF（40ml）加入100ml反应瓶内，冰浴下滴加硫酸二甲酯(6.6g,0.035mol)，滴毕，室温下搅拌反应2h，TLC检测反应的完全程度，反应毕，将反应液倒入100ml水中，室温搅拌20min，抽滤，得粗品9.7g，产率：90.6%，所得粗产品未经纯化直接用于下一步反应。
2.3 3-溴-4-乙基氧苯甲醛(CSL-2-2)的制备
以溴乙烷为原料，制备方法同(CSL-2-7)，所得粗产品未经纯化直接用于下一步。
2.4 3-溴-4-正丙氧基苯甲醛(CSL-2-3)的制备
以溴代正丙烷为原料，制备方法同(CSL-2-7)，所得粗产品未经纯化直接用于下一步。
2.5 3-溴-4-异丙氧基苯甲醛(CSL-2-4)的制备
以溴代异丙烷为原料，制备方法同(CSL-2-7)，所得粗产品未经纯化直接用于下一步。
2.6 3-溴-4-正丁氧基苯甲醛(CSL-2-5)的制备
以溴代正丁烷为原料，制备方法同(CSL-2-7)，所得粗产品未经纯化直接用于下一步。
2.7 3-溴-4-仲丁氧基苯甲醛(CSL-2-6)的制备
以溴代仲丁烷为原料，制备方法同(CSL-2-7)，所得粗产品未经纯化直接用于下一步。
2.8 3-溴-4-异戊氧基苯甲醛(CSL-2-8)的制备
以溴代异戊烷为原料，制备方法同(CSL-2-7)，所得粗产品未经纯化直接用于下一步。
2.9 3-溴-4-正己基苯甲醛(CSL-2-9)的制备
以溴代正己烷为原料，制备方法同(CSL-2-7)，所得粗产品未经纯化直接用于下一步。
2.10 3-溴-4-正庚氧基苯甲醛(CSL-2-10)的制备
以溴代正庚烷为原料，制备方法同(CSL-2-7)，所得粗产品未经纯化直接用于下一步。
2.11 3-溴-4-正辛氧基苯甲醛(CSL-2-11)的制备
以溴代正辛烷为原料，制备方法同(CSL-2-7)，所得粗产品未经纯化直接用于下一步。
2.12 3-溴-4-对甲基苄氧基苯甲醛(CSL-2-12)的制备
以4-甲基氯苄为原料，制备方法同(CSL-2-7)，所得粗产品未经纯化直接用于下一步。
实施例3.3-氰基-4-烷氧基苯甲醛（CSL-3）的制备
3.1 3-氰基-4-异丁氧基苯甲醛（CSL-3-7）的制备
将3-溴-4-异丁氧基苯甲醛（25.7g,0.1mol），氰化亚铜（9.9g,0.11mol）和DMF(100ml)加入250ml反应瓶内，150℃氮气保护下搅拌反应6h，TLC检测反应的完全程度，反应毕，反应液放冷至室温，将二氯甲烷加入反应液内，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗2次，取滤液，依次用氨水，水，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥过夜，减压除去二氯甲烷，所得粗产品未经纯化直接用于下一步。
3.2 3-氰基-4-甲基氧苯甲醛（CSL-3-1）的制备
以CSL-3-1为原料，制备方法同（CSL-3-7），所得粗产品未经纯化直接用于下一步。
3.3 3-氰基-4-乙基氧苯甲醛（CSL-3-2）的制备
以CSL-3-2为原料，制备方法同（CSL-3-7），所得粗产品未经纯化直接用于下一步。
3.4 3-氰基-4-正丙氧基苯甲醛（CSL-3-3）的制备
以CSL-3-3为原料，制备方法同（CSL-3-7），所得粗产品未经纯化直接用于下一步。
3.5 3-氰基-4-异丙氧基苯甲醛（CSL-3-4）的制备
以CSL-3-4为原料，制备方法同（CSL-3-7），所得粗产品未经纯化直接用于下一步。
3.6 3-氰基-4-正丁氧基苯甲醛（CSL-3-5）的制备
以CSL-3-5为原料，制备方法同（CSL-3-7），所得粗产品未经纯化直接用于下一步。
3.7 3-氰基-4-仲丁氧基苯甲醛（CSL-3-6）的制备
以CSL-3-6为原料，制备方法同（CSL-3-7），所得粗产品未经纯化直接用于下一步。
3.8 3-氰基-4-异戊氧基苯甲醛（CSL-3-8）的制备
以CSL-3-8为原料，制备方法同（CSL-3-7），所得粗产品未经纯化直接用于下一步。
3.9 3-氰基-4-正己基苯甲醛（CSL-3-9）的制备
以CSL-3-9为原料，制备方法同（CSL-3-7），所得粗产品未经纯化直接用于下一步。
3.10 3-氰基-4-正庚氧基苯甲醛（CSL-3-10）的制备
以CSL-3-10为原料，制备方法同（CSL-3-7）,所得粗产品未经纯化直接用于下一步。
3.11 3-氰基-4-正辛氧基苯甲醛（CSL-3-11）的制备
以CSL-3-11为原料，制备方法同（CSL-3-7）,所得粗产品未经纯化直接用于下一步。
3.12 3-氰基-4-对甲基苄氧基苯甲醛（CSL-3-12）的制备
以CSL-3-12为原料，制备方法同（CSL-3-7）,所得粗产品未经纯化直接用于下一步。
实施例4.2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(CSL-4)的制备
4.1 2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(CSL-4-7)的制备
将3-氰基-4-异丁氧基苯甲醛（8.8g,0.0432mol），2-羟基亚胺-3-氧代丁酸乙酯（8.3g,0.0520mol）,醋酸铵（33.3g,0.4320mol）和醋酸（176ml）加入500ml反应瓶内，50℃氮气保护下搅拌反应24小时，反应毕，加反应液倒入水中（500ml），室温下搅拌30min,抽滤，滤饼用乙酸乙酯重结晶，得白色固体粉末10.3g,收率：69.4%,mp:147.4-148.3℃。MS(ESI):m/z 344.4[M+H]+；1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δppm:12.12（s,1H,NO-H），8.30d,1H,J=2.2Hz,Ar-H）,8.28(dd,1H,J=2.2&9.6Hz,Ar-H),7.39(d,1H,J=9.6Hz,Ar-H),4.29(q,2H,J=7.1Hz,CH2),4.00(t,2H,J=6.5Hz,CH2),2.38(s,3H,CH3),2.08(m,1H,CH),1.32(t,3H,J=7.1H z,CH3),1.02(d,6H,J=6.7Hz,CH3)。
4.2 2-(3-氰基-4-甲氧基)苯基-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(CSL-4-1)的制备
以（CSL-3-1）为原料，制备方法同（CSL-4-7），得白色固体粉末12.3g,收率：65.8%,mp:173.2-175.1℃。
MS(ESI):m/z 302.3[M+H]+；1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δppm:8.32（d,1H,J=2.1Hz,Ar-H）,8.21(dd,1H,J=2.1&9.0Hz,Ar-H),7.14(d,1H,J=8.1H z,Ar-H),4.41(q,2H,J=6.9H z,CH2),3.94(s,3H,CH3),2.19(s,3H,CH3),1.26(d,6H,J=6.9Hz,CH3)。
4.3 2-(3-氰基-4-乙氧基)苯基-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(CSL-4-2)的制备
以（CSL-3-2）为原料，制备方法同（CSL-4-7）得白色固体粉末9.9g,收率：55.0%,mp:153.5-155.8℃。
MS(ESI):m/z 316.3[M+H]+；1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δppm:8.28（d,1H,J=2.1Hz,Ar-H）,8.23(dd,1H,J=2.4&9.0Hz,Ar-H),7.26(d,1H,J=9.0Hz,Ar-H),4.26(q,2H,J=7.2Hz,CH2),4.21(q,2H,J=7.2Hz,CH2),2.29(s,3H,CH3),1.40(t,3H,J=6.9Hz,CH3),1.28(t,3H,J=7.2Hz，CH3)。
4.4 2-(3-氰基-4-正丙氧基)苯基-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(CSL-4-3)的制备
以（CSL-3-3）为原料，制备方法同（CSL-4-7）得白色固体粉末10.8g,收率：62.1%,mp:152.2-154.1℃。
MS(ESI):m/z 330.4[M+H]+；1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δppm:8.29（dd,1H,J=8.9Hz&2.1Hz,Ar-H）,8.26(s,1H,Ar-H),7.40(d,1H,J=9.0Hz,Ar-H),4.38(q,2H,J=7.2H z,CH2),4.22(t,2H,J=6.6Hz,CH2),2.25(s,3H,CH3),1.84(m,2H,CH2),1.35(t,3H,J=7.3Hz,CH3),1.03(t,3H,J=7.1H z,CH3)。
4.5 2-(3-氰基-4-异丙氧基)苯基-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(CSL-4-4)的制备
以（CSL-3-4）为原料，制备方法同（CSL-4-7）得白色固体粉末12.2g,收率：70.1%,mp:150.2-151.9℃。
MS(ESI):m/z 330.4[M+H]+；1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δppm:8.26（dd,1H,J=8.8Hz&2.1Hz,Ar-H）,8.23(d,1H,J=2.1Hz,Ar-H),7.40(d,1H,J=8.9H z,Ar-H),4.88(m,1H,CH),4.35(q,2H,J=7.2Hz,CH2),2.42(s,3H,CH3),1.38(d,6H,J=6.3Hz,CH3),1.35(t,3H,J=7.0Hz,CH3)。
4.6 2-(3-氰基-4-正丁氧基)苯基-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(CSL-4-5)的制备
以（CSL-3-5）为原料，制备方法同（CSL-4-7）得白色固体粉末12.0g,收率：71.0%,mp:149.8-150.5℃。
MS(ESI):m/z344.4[M+H]+；1H-MNR(300MH z,DMSO-d6)δppm:12.16（s,1H,NO-H），8.28（dd,1H,J=2.1&8.7Hz,Ar-H）,8.26(d,1H,J=2.4Hz,Ar-H),7.39(d,1H,J=9.6Hz,Ar-H),4.30(q,2H,J=7.2Hz,CH2),4.21(t,2H,J=6.3Hz,CH2),2.37(s,3H,CH3),1.77(m,2H,CH2),1.48(m,2H,CH3),1.32(t,3H,J=6.9Hz,CH3),0.96(t,3H,J=7.5Hz,CH3)。
4.7 2-(3-氰基-4-仲丁氧基)苯基-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(CSL-4-6)的制备
以（CSL-3-6）为原料，制备方法同（CSL-4-7）得白色固体粉末11.8g,收率：69.8%,mp:159.8-162.3℃。
MS(ESI):m/z 344.4[M+H]+；1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δppm:12.11（s,1H,NO-H），8.28（s,1H,Ar-H）,8.24(d,1H,J=9.1Hz,Ar-H),7.41(d,1H,J=9.0Hz,A-H),4.67(m,1H,CH),4.29(q,2H,J=9.1Hz,CH2),2.38(s,3H,CH3),1.77(m,2H,CH2),1.7(m,2H,CH3),1.30(m,6H,2CH3),0.96((t,3H,J=7.4Hz,CH3)。
4.82-(3-氰基-4-异戊氧基)苯基-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(CSL-4-8)的制备
以（CSL-3-8）为原料，制备方法同（CSL-4-7）得白色固体粉末11.5g,收率：69.7%,mp:148.8-150.1℃。
MS(ESI):m/z 358.4[M+H]+；1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δppm:8.41（s,1H,Ar-H）,8.25(dd,1H,J=2.1&8.7Hz,Ar-H),7.21(d,1H,J=9.0Hz,Ar-H),4.20(q,2H,J=6.9Hz,CH2),4.18(t,2H,J=6.3Hz,CH2),2.24(s,3H,CH3),1.85(m,1H,CH),1.68(q,2H,J=6.6Hz,CH2),1.27(t,3H,J=6.9Hz,CH3),0.98((d,6H,J=6.6Hz,CH3)。
4.9 2-(3-氰基-4-正己氧基)苯基-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(CSL-4-9)的制备
以（CSL-3-9）为原料，制备方法同（CSL-4-7）得白色固体粉末10.3g,收率：64.1%,mp:109.3-112.8℃。
MS(ESI):m/z372.4[M+H]+；1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δppm:12.14（s,1H,NO-H），8.29（s,1H,Ar-H）,8.27(s,1H,Ar-H),7.38(d,1H,J=8.6Hz,A-H),4.29(q,2H,J=7.1Hz,CH2),4.20(t,2H,J=6.4Hz,CH2),2.50(s,3H,CH3),1.77(m,2H,CH2),1.46(m,2H,CH3),1.35-1.29(m,7H,CH2&CH3),0.87(t,3H,J=6.9H z,CH3)。
4.10 2-(3-氰基-4-正庚氧基)苯基-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(CSL-4-10)的制备
以（CSL-3-10）为原料，制备方法同（CSL-4-7）得白色固体粉末10.5g,收率：66.8%,mp:139.5-142.2℃。
MS(ESI):m/z 386.5[M+H]+；1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δppm:8.27（d,1H,J=2.0Hz,Ar-H）,8.24(dd,1H,J=2.2&8.6Hz,Ar-H),7.39(d,1H,J=8.9Hz,Ar-H),4.24(q,2H,J=7.1Hz,CH2),4.18(t,2H,J=6.4Hz,CH2),2.31(s,3H,CH3),1.75(m,2H,CH),1.48-1.28(m,11H,CH2&CH3),0.88(t,3H,J=6.7Hz,CH3)。
4.11 2-(3-氰基-4-正辛氧基)苯基-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(CSL-4-11)的制备
以（CSL-3-11）为原料，制备方法同（CSL-4-7）得白色固体粉末11.1g,收率：72.1%,mp:143.2-145.1℃。
MS(ESI):m/z400.4[M+H]+；1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δppm：8.35（d,1H,J=1.8Hz,Ar-H）,8.19(dd,1H,J=2.1&9.0Hz,Ar-H),7.39(d,1H,J=8.1Hz,Ar-H),7.26(d,2H,J=8.9Hz,Ar-H),7.24(d,2H,J=8.4Hz,Ar-H),5.24(s,2H,CH2),4.14(q,2H,J=7.2Hz,CH2),2.33(s,3H,CH3)2.20(s,3H,CH3),125((t,3H,J=6.9Hz,CH3)。
4.12 2-(3-氰基-4-对甲基苄氧基)苯基-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(CSL-4-12)的制备
以（CSL-3-12）为原料，制备方法同（CSL-4-7），得白色固体粉末10.9g,收率：70.0%,mp:150.3-151.5℃。
MS(ESI):m/z 392.4[M+H]+；1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δppm：8.27（dd,1H,J=2.1&7.2Hz,Ar-H）,8.26(s,1H,Ar-H),7.51(d,1H,J=7.2Hz,Ar-H),7.39(d,2H,J=8.1Hz,Ar-H),7.24(d,2H，j=7.8Hz,Ar-H),5.32(s,2H,CH2),4.31(q,2H,J=7.2Hz,CH2),3.96(s,3H,CH3),2.40(s,3H,CH3),2.32(s,3H,CH3),1.33((t,3H,J=7.2Hz,CH3)。
实施例5.2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸
5.12-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸（CSL-HI-6）
将2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（1.0g，2.9mmol）,氢氧化钠水液（1moL,11.0ml）和四氢呋喃：无水乙醇（1：1）的混合溶剂（10ml）加入25ml反应瓶内，50℃下搅拌反应8小时，TLC检测反应的完全程度，反应毕，减压蒸除部分有机溶剂，然后用5%的稀盐酸调溶液pH为1，静置30min，抽滤，滤饼自然干燥，用甲醇：乙酸乙酯（2：1）混合溶剂重结晶，得白色固体粉末0.60g,收率：65.2%，mp:191.6-192.2℃。
MS(ESI):m/z 316.1291[M+H]+；1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δppm:8.55（s,1H,Ar-H）,8.47(d,1H,J=8.8Hz,Ar-H),7.46(d,1H,J=9.0Hz,Ar-H),4.00(d,2H,J=6.4Hz,CH2),2.51(s,3H,CH3),2.10(m,1H,CH),1.03(d,6H,J=6.7Hz,CH3)。
5.2 2-(3-氰基-4-甲氧基)苯基-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸（CSL-HI-1）的制备
以（CSL-4-1）为原料，制备方法同（CSL-HI-6）,得白色固体粉末0.50g,收率：52.5%，mp:214.1-214.5℃。
MS(ESI):m/z 296.0642[M+Na]+；1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δppm:8.60(d,1H,J=2.0Hz,Ar-H),8.44(dd,1H,J=8.8Hz and 2.2Hz,Ar-H),7.27(d,1H,8.9Hz,Ar-H),3.88(s,3H,CH3),2.42(s,3H,CH3)。
5.3 2-(3-氰基-4-正丙氧基)苯基-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸（CSL-HI-2）的制备
以（CSL-4-3）为原料，制备方法同（CSL-HI-6）,得白色固体粉末0.60g,收率：62.5%，mp:191.9-193.0℃。
MS(ESI):m/z 302.1135[M+H]+；1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δppm:13.69(s,1H,COOH),8.54(s,1H,Ar-H),8.46(d,1H,J=8.7Hz,Ar-H),7.45(d,1H,J=8.8Hz,Ar-H),4.18(t,2H,J=6.3Hz,CH2),2.50(s,3H,CH3),1.80(m,2H,CH2),1.03(t,3H,J=7.4Hz,CH3)。
5.4 2-(3-氰基-4-异丙氧基)苯基-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸（CSL-HI-3）的制备
以（CSL-4-4）为原料，制备方法同（CSL-HI-6）,得白色固体粉末0.62g,收率：64.6%，mp:190.8-191.2℃。
MS(ESI):m/z 302.1135[M+H]+；1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δppm:13.65(s,1H,COOH),8.54(s,1H,Ar-H),8.48(d,1H,J=8.7Hz,Ar-H),7.52(d,1H,J=8.8Hz,Ar-H),4.91(m,1H,CH),2.51(s,3H,CH3),1.37(d,6H,J=5.9Hz,CH3)。
5.5 2-(3-氰基-4-正丁氧基)苯基-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸（CSL-HI-4）的制备
以（CSL-4-5）为原料，制备方法同（CSL-HI-6）,得白色固体粉末0.66g,收率：68.7%，mp:193.7-195.3℃。
MS(ESI):m/z 316.1292[M+H]+；1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δppm:8.56（s,1H,Ar-H）,8.49(d,1H,J=7.0Hz,Ar-H),7.45(d,1H,J=8.9Hz,Ar-H),4.22(t,2H,J=6.2Hz,CH2),2.51(s,3H,CH3),1.77(m,2H,CH2),1.48(m,2H,CH2),0.97(t,3H,J=7.3Hz,CH3)。
5.6 2-(3-氰基-4-仲丁氧基)苯基-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸（CSL-HI-5）的制备
以（CSL-4-6）为原料，制备方法同（CSL-HI-6）,得白色固体粉末0.63g,收率：65.6%，mp:190.9-191.5℃。
MS(ESI):m/z316.1292[M+H]+；1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δppm:8.55（s,1H,Ar-H）,8.48(d,1H,J=8.8Hz,Ar-H),7.52(d,1H,J=9.1Hz,Ar-H),4.72(m,1H,CH),2.51(s,3H,CH3),1.71(m,2H,CH2),1.33(d,3H,J=5.9Hz,CH3),0.97(t,3H,J=7.3Hz,CH3)。
5.7 2-(3-氰基-4-异戊氧基)苯基-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸（CSL-HI-7）的制备
以（CSL-4-8）为原料，制备方法同（CSL-HI-6）,得白色固体粉末0.62g,收率：64.6%，mp:194.7-194.9℃。
MS(ESI):m/z 330.1448[M+H]+；1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δppm:8.54(s,1H,Ar-H),8.48(s,1H,Ar-H),7.50(s,1H,Ar-H),4.25(s,2H,CH2),2.51(s,3H,CH3),1.82(s,1H,CH2),1.70(s,2H,CH2),0.97(s,6H,CH3)。
5.8 2-(3-氰基-4-正己氧基)苯基-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸（CSL-HI-8）的制备
以（CSL-4-9）为原料，制备方法同（CSL-HI-6）,得白色固体粉末0.72g,收率：75.0%，mp:190.8-191.1℃。
MS(ESI):m/z 344.1605[M+H]+；1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δppm:8.53（s,1H,Ar-H）,8.45(d,1H,J=8.7Hz,Ar-H),7.45(d,1H,J=8.9Hz,Ar-H),4.21(t,2H,J=5.9Hz,CH2),2.50(s,3H,CH3),1.78(m,2H,CH2),1.46(m,2H,CH2),1.34(m,4H,CH2),0.89(s,3H,CH3)。
5.9 2-(3-氰基-4-正庚氧基)苯基-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸（CSL-HI-9）的制备
以（CSL-4-10）为原料，制备方法同（CSL-HI-6），得白色固体粉末0.68g,收率：70.8%，mp:194.3-194.9℃。
MS(ESI):m/z 358.1761[M+H]+；1H-MNR(600MHz,DMSO-d6)δppm:17.31（s,1H,Ar-NOH）,13.75(s,1H,COOH),8.55(s,1H,Ar-H),8.48(d,1H,J=8.9Hz,Ar-H),7.47(d,1H,J=9.1Hz，Ar-H),4.22(t,2H,J=6.4H z,CH2),2.51(s,3H,CH3),1.78(m,2H,CH2),1.45(m,2H,CH2),1.35(m，2H,CH2),1.29(m,4H,CH2),0.88(t,3H,J=6.6Hz,C H3)。
5.10 2-(3-氰基-4-正辛氧基)苯基-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸（CSL-HI-10）的制备
以（CSL-4-11）为原料，制备方法同（CSL-HI-6）,得白色固体粉末0.68g，收率：70.8%，mp:186.5-187.5℃。
MS(ESI):m/z372.1918[M+H]+；1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δppm:13.76（s,1H,COOH）,8.57(s,1H,Ar-H),8.51(d,1H,J=9.2Hz,Ar-H),7.50(d,1H,J=9.1Hz,Ar-H),4.23(t,2H,J=6.4Hz,CH2),2.52(s,3H,CH3),1.78(m,2H,CH2),1.44(m,2H,CH2),1.41-1.27(m,8H,CH2),0.86(t,3H,J=6.4Hz,CH3)。
5.11 2-(3-氰基-4-对甲基苄氧基)苯基-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸（CSL-HI-11）的制备
以（CSL-4-12）为原料，制备方法同（CSL-HI-6）,得白色固体粉末0.69g,收率：71.9%，mp:199.2-199.8℃。
MS(ESI):m/z 364.1292[M+H]+；1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δppm:13.81（s,1H,COOH）,8.58(s,1H,Ar-H),8.51(d,1H,J=8.9Hz，Ar-H),7.60(d,1H,J=9.1Hz,Ar-H),7.39(d,2H,J=8.0Hz,Ar-H),7.24(d,2H,J=7.9Hz,Ar-H),5.33(s,2H,CH2),2.51(s,3H,CH2),2.32(s,3H,CH3)。
实施例6.2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-1-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（CSL-5）的制备
6.1 2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-1-甲氧基-4-基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(CSL-5-6)的制备
将2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（1.5g,4.37mmol），无水碳酸钾（1.2g,8.74mmol）和DMF(6ml)加入25ml反应瓶内，加毕，冰浴下滴加硫酸二甲酯，滴毕，室温下搅拌反应1.5h，TLC检测反应的完全程度，反应毕，将反应液倒入50ml水中，室温下搅拌20min，抽滤，乙酸乙酯重结晶，得灰白色固体1.45g,产率：92.9%，mp:123.8-124.9℃。
MS(ESI):m/z 358.4[M+H]+。
6.2 2-(3-氰基-4-乙氧基)苯基-1-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(CSL-5-1)的制备
以（CSL-4-2）为原料，制备方法同(csl-5-6),得白色固体1.33g,产率：84.7%。mp:145.1-147.4℃。
MS(ESI):m/z 330.4[M+H]+；1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δppm:8.27（dd,1H,J=2.3Hz&8.8Hz,Ar-H）,8.24(d,1H,J=1.9Hz,Ar-H),7.41(d,1H,J=8.9Hz，Ar-H),4.31(m,4H,CH2),3.96(s,3H,CH3),2.40(s,3H,CH3),1.41(t,3H,J=6.9Hz,CH3),1.33(t,3H,J=7.2Hz，CH3)。
6.3 2-(3-氰基-4-正丙氧基)苯基-1-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(CSL-5-2)的制备
以（CSL-4-3）为原料，制备方法同(CSL-5-6),得白色固体1.23g,产率：78.8%。mp:143.2-144.5℃。
MS(ESI):m/z 344.4[M+H]+；1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δppm:8.27（dd,1H,J=8.7Hz&2.3Hz，Ar-H）,8.24(s,1H,Ar-H),7.42(d,1H,J=8.8Hz,Ar-H),4.33(q,2H,J=7.2Hz,CH2),4.19(t,2H,J=6.4Hz,CH2),3.96(s,3H,CH3),2.40(s,3H,CH3),1.80(m,2H,CH2),1.33(t,3H,J=7.1Hz,CH3),1.03(t,3H,J=7.3Hz，CH3)。
6.4 2-(3-氰基-4-异丙氧基)苯基-1-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(CSL-5-3)的制备
以（CSL-4-4）为原料，制备方法同(csl-5-6),得白色固体1.26g,产率：80.8%，mp:170.4-172.8℃。
MS(ESI):m/z 344.4[M+H]+；1H-MNR(300MH z,DMSO-d6)δppm:8.27（dd,1H,J=8.5Hz&2.3Hz,Ar-H）,8.24(d,1H,J=2.3Hz,Ar-H),7.45(d,1H,J=8.6H z,Ar-H),4.90(m,1H,CH),4.32(q,2H,J=7.1Hz,CH2),3.96(s,3H,CH3),2.40(s,3H,CH3),1.36(d,6H,J=5.9Hz,CH3),1.31(t,3H,J=7.1H z,CH3)。
6.52-(3-氰基-4-正丁氧基)苯基-1-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(CSL-5-4)的制备
以（CSL-4-5）为原料，制备方法同(CSL-5-6),得白色固体1.35g,产率：86.5%，mp:135.4-136.2℃。
MS(ESI):m/z 358.4[M+H]+；1H-MNR(300MH z,DMSO-d6)δppm:8.26（dd,1H,J=8.8Hz&2.3Hz,Ar-H）,8.24(d,1H,J=1.9Hz,Ar-H),7.42(d,1H,J=8.9H z,Ar-H),4.32(q,2H,J=7.1Hz,CH2),4.23(t,2H,J=6.4Hz,CH2),3.96(s,3H,CH3),2.34(s,3H,CH3),1.77(m,2H,CH2),1.48(m,2H,CH2),1.33(t,3H,J=7.1Hz,CH3),0.96(t,3H,J=7.3H z,CH3)。
6.6 2-(3-氰基-4-仲丁氧基)苯基-1-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(CSL-5-5)的制备
以（CSL-4-6）为原料，制备方法同(CSL-5-6),得白色固体1.38g,产率：88.5%，mp:122.9-123.1℃。
MS(ESI):m/z358.4[M+H]+；1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δppm:8.26（dd,1H,J=8.8Hz&2.1Hz,Ar-H）,8.24(s,1H,Ar-H),7.51(d,1H,J=9.0Hz,Ar-H),4.69(m,1H,CH),4..31(q,2H,J=6.9Hz,CH2),3.96(s,3H,CH3),2.40(s,3H,CH3),1.70(m,2H,CH2),134(t,3H,J=6.9Hz,CH3),1.31(d,3H,J=6.0Hz,CH3),0.96(t,3H,J=7.2Hz,CH3)
6.7 2-(3-氰基-4-异戊氧基)苯基-1-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(CSL-5-7)的制备
以（CSL-4-8）为原料，制备方法同(CSL-5-6),得白色固体1.15g,产率：73.7%，mp:138.1-139.6℃。
MS(ESI):m/z 372.4[M+H]+；1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δppm:8.27（dd,1H,J=8.8Hz&2.0Hz,Ar-H）,8.24(d,1H,J=2.0Hz,Ar-H),7.45(d,1H,J=8.9Hz,Ar-H),4.33(t,2H,J=7.1Hz,CH2),4.26(t,2H,J=6.6Hz,CH2),3.96(s,3H,CH3),2.40(s,3H,CH3),1.82(m,1H,CH),1.69(m,2H,CH2),1.33(t,3H,J=7.1Hz,CH3),0.96(d,6H,J=6.6Hz,CH3)。
6.8 2-(3-氰基-4-正己氧基)苯基-1-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(CSL-5-8)的制备
以（CSL-4-9）为原料，制备方法同(CSL-5-6),得白色固体1.12g,产率：71.8%，mp:118.7-120.6℃。
MS(ESI):m/z 386.5[M+H]+；1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δppm:8.26（dd,1H,J=8.7Hz&2.3Hz，Ar-H）,8.24(d,1H,J=2.0Hz，Ar-H),7.42(d,1H,J=8.9Hz,Ar-H),4.32(q,2H,J=7.1Hz,CH2),4.22(t,2H,J=6.4Hz，CH3),3.96(s,3H,CH3),2.40(s,3H,CH3),1.78(m,2H,CH2),1.49-1.31(m,9H,CH2&CH3),0.89(t,3H,J=6.8Hz,CH3)。
6.9 2-(3-氰基-4-正庚氧基)苯基-1-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(CSL-5-9)的制备
以（CSL-4-10）为原料，制备方法同(cCSL-5-6),得白色固体1.19g,产率：76.8%，mp:166.2-166.6℃。
MS(ESI):m/z400.5[M+H]+；1H-MNR(300MHz，DMSO-d6)δppm:8.26（dd,1H,J=8.7Hz&2.3Hz，Ar-H）,8.24(d,1H,J=2.0Hz，Ar-H),7.42(d,1H,J=8.8Hz，Ar-H),4.32(q,2H,J=7.1Hz,CH2),4.22(t,2H,J=6.4Hz，CH2),3.96(s,3H,CH3),2.34(s,3H,CH3),1.78(m,2H,CH2),1.48-1.28(m,11H,CH2& CH3),0.87(t,3H,J=6.7Hz，CH3).
6.10 2-(3-氰基-4-正辛氧基)苯基-1-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(CSL-5-10)的制备
以（CSL-4-11）为原料，制备方法同(CSL-5-6),得白色固体1.21g,产率：78.1%，mp:165.8-167.3℃。
MS(ESI):m/z 414.5[M+H]+。
6.11 2-(3-氰基-4-对甲基苄氧基)苯基-1-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(CSL-5-11)的制备
以（CSL-4-12）为原料，制备方法同(CSL-5-6),得白色固体1.10g，产率：70.1%，mp:147.5-149.5℃。
MS(ESI):m/z405.5[M+H]+；1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δppm：8.27（dd,1H,J=2.1&7.2Hz，Ar-H）,8.26(s,1H,Ar-H),7.51(d,1H,J=7.2Hz，Ar-H),7.39(d,2H,J=8.1Hz,Ar-H),7.24(d,2H，j=7.8Hz，Ar-H),5.32(s,2H,CH2),4.31(q,2H,J=7.2Hz，CH2),3.96(s,3H,CH3),2.40(s,3H,CH3),2.32(s,3H,CH3),1.33((t,3H,J=7.2Hz,CH3)
实施例7.2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-1-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸的制备
7.1 2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-1-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸（CSL-MI-5）的制备
将2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-1-甲氧基基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（1.0g,2.8mmol）,氢氧化钠水液（1mol/L,7.0ml）和四氢呋喃：无水乙醇（1：1）的混合溶剂（10ml）加入25ml反应瓶内，50℃下搅拌反应2小时，TLC检测反应的完全程度，反应毕，减压蒸除部分有机溶剂，然后用5%的稀盐酸调溶液pH为1，静置30min，抽滤，滤饼自然干燥，用甲醇：乙酸乙酯（1：2）混合溶剂重结晶，得白色固体粉末0.64g,收率：69.56%，mp:190.8-191.3℃。
MS(ESI):m/z 330.1448[M+H]+；1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δppm:13.0（s,1H,-COOH）,8.27(d,1H,J=2.2Hz,Ar-H),8.24（s,1H,Ar-H）,7.41(d,1H,J=8.8Hz,Ar-H),4.01(d,2H,J=6.4Hz,CH2),3.96(s,3H,CH3),2.39(s,3H,CH3),2.10(m,1H,CH),1.03(d,6H,J=6.7Hz,CH3)。
7.2 2-(3-氰基-4-乙氧基)苯基-1-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸（CSL-MI-1）的制备
以（CSL-5-1）为原料，制备方法同(CSL-MI-5),得白色固体粉末0.55g,收率：60.4%，mp:195.4-196.3℃。
MS(ESI):m/z 302.1135[M+H]+；1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δppm:13.01（s,1H,COOH）,8.26(dd,1H,J=2.0Hz and 9.0Hz,Ar-H),8.24(s,1H,Ar-H),7.40(d,1H,J=8.9Hz,Ar-H),4.29(q,2H,J=7.0H z,CH2),3.95(s,3H,CH3),2.40(s,3H,CH3),1.41(t,3H,J=6.9H z,CH3)。
7.3 2-(3-氰基-4-正丙氧基)苯基-1-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸（CSL-MI-2）的制备
以（CSL-5-2）为原料，制备方法同(CSL-MI-5),得白色固体粉末0.58g,收率：63.0%，mp:193.1-194.0℃。
MS(ESI):m/z 316.1292[M+H]+；1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δppm:13.06(s,1H,COOH),8.28(d,1H,J=2.1Hz,Ar-H),8.24(s,1H,Ar-H),7.41(d,1H,J=8.9Hz,Ar-H),4.19(t,2H,J=6.4Hz,CH2),3.95(s,3H,CH3),2.39(s,3H,CH3),1.79(m,2H,CH3),1.03(t,3H,J=7.3Hz,CH3)。
7.4 2-(3-氰基-4-异丙氧基)苯基-1-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸（CSL-MI-3）的制备
以（CSL-5-3）为原料，制备方法同(CSL-MI-5),得白色固体粉末0.60g,收率：65.2%，mp:189.0-189.3℃。
MS(ESI):m/z 316.1292[M+H]+；1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δppm:13.06（s,1H,Ar-H）,8.27(d,1H,J=2.2Hz,Ar-H),8.24(s,1H,Ar-H),7.40(d,1H,J=9Hz,Ar-H),4.86(m,1H,CH),3.93(s,3H,CH3),2.39(s,3H,CH3),1.37(d,6H,J=6.0Hz,CH3)。
7.52-(3-氰基-4-正丁氧基)苯基-1-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸（CSL-MI-4）的制备
以（CSL-5-4）为原料，制备方法同(CSL-MI-5),得白色固体粉末0.67g,收率：72.8%，mp:193.1-194.0℃。
MS(ESI):m/z330.1448[M+H]+；1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δppm：8.28(s,1H,Ar-H),8.24(s,1H,Ar-H),7.41(d,1H,J=8.9Hz,Ar-H),4.23(t,2H,J=6.3Hz,CH2),3.95(s,3H,CH3),2.39(s,3H,CH3),1.78(m,2H,CH2),1.50(m,2H,CH2),0.96(t,3H,J=7.3Hz,CH3)。
7.6 2-(3-氰基-4-仲丁氧基)苯基-1-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸（CSL-MI-6）的制备
以（CSL-5-5）为原料，制备方法同(CSL-MI-5),得白色固体粉末0.62g,收率：67.4%，mp:181.5-182.3℃。
MS(ESI):m/z 330.1448[M+H]+；1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δppm:13.06（s,1H,COOH）,8.27(s,1H,,Ar-H),8.24(s,1H,Ar-H),7.44(d,1H,J=8.8Hz,Ar-H),4.69(m,1H,CH2),3.97(s,3H,CH3),2.39(s,3H,CH3),1.33(d,3H,J=5.9Hz,CH3),0.97(t,3H,J=7.3Hz,CH3)。7.72-(3-氰基-4-异戊氧基)苯基-1-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸（CSL-MI-7）的制备
以（CSL-5-7）为原料，制备方法同(CSL-MI-5),得白色固体粉末0.58g,收率：63.0%，mp:191.3-191.9℃。
MS(ESI):m/z 344.1605[M+H]+；1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δppm:13.06(s,1H,COOH),8.27(dd,1H,J=8.9Hz and2.2Hz,Ar-H),8.24(d,1H,J=2.0Hz,Ar-H),7.44(d,1H,J=8.9Hz,Ar-H),4.25(t,3H,J=6.5H z,CH2),3.95(s,3H,CH3),2.40(s,3H,CH3),1.86(m,1H,CH),1.70(m,2H,CH2),0.96(d,6H,J=6.6Hz,CH3)。
7.82-(3-氰基-4-正己氧基)苯基-1-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸（CSL-MI-8）的制备
以（CSL-5-8）为原料，制备方法同(CSL-MI-5),得白色固体粉末0.60g,收率：64.5%，mp:192.8-193.9℃。
MS(ESI):m/z 358.1761[M+H]+；1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δppm:13.02(s,1H,COOH),8.26(dd,1H.J=2.2Hz and 9.0Hz,Ar-H),8.23(d,1H,J=2.0Hz,Ar-H),7.41(d,1H,J=8.9H z,Ar-H),4.22(t,2H,J=6.4Hz,CH2),3.95(s,3H,CH3),2.39(s,3H,CH3),1.78(m,2H,CH2),1.46(m,2H,CH2),1.32(m,4H,CH2),0.89(t,3H,J=6.8Hz,CH3)。
7.9 2-(3-氰基-4-正庚氧基)苯基-1-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸（CSL-MI-9）的制备
以（CSL-5-9）为原料，制备方法同(CSL-MI-5),得白色固体粉末0.59g,收率：63.4%，mp:193.9-194.2℃。
MS(ESI):m/z372.1918[M+H]+；1H-MNR(600MHz,DMSO-d6)δppm:13.05（s,1H,COOH）,8.26(dd,1H,J=2.2Hz and 9.0Hz,Ar-H),8.23(d,1H,J=2.2Hz,Ar-H),7.41(d,1H,J=9.0Hz,Ar-H),4.21(t,2H,J=6.4Hz,CH2),3.95(s,3H,CH3),2.40(s,3H,CH3),1.79(m,2H,CH2),1.45(m,2H,CH2),1.36(m,2H,CH2),1.28(m,4H,CH2),0.87(t,3H,J=6.7Hz,CH3)。
7.10 2-(3-氰基-4-正辛氧基)苯基-1-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸（CSL-MI-10）的制备
以（CSL-5-10）为原料，制备方法同(CSL-MI-5),得白色固体粉末0.62g,收率：66.7%，mp:188.6-189.8℃。
MS(ESI):m/z 386.2074[M+H]+；1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δpp m:13.06（s,1H,COOH）,8.26(dd,1H,J=2.2Hz and 8.9Hz,Ar-H),8.23(d,1H,J=2.0Hz,Ar-H),7.41(d,1H,J=8.9Hz,Ar-H),4.21(t,3H,J=6.4Hz,CH2),3.95(s,3H,CH3),2.39(s,3H,CH3),1.78(m,2H,CH3),1.45-1.27(m,10H,CH3),0.86(t,3H,J=6.3Hz,CH3)。
7.11 2-(3-氰基-4-对甲基苄氧基)苯基-1-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸（CSL-MI-11）的制备
以（CSL-5-11）为原料，制备方法同(CSL-MI-5),得白色固体粉末0.54g,收率：58.1%，mp:189.0-190.1℃。
MS(ESI):m/z 378.1148[M+H]+；1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δppm:8.31（s,1H,Ar-H）,8.30(dd,1H,J=2.2Hz and 8.1Hz,Ar-H),7.55(d,1H,J=9.8Hz，Ar-H),7.40(d,2H,J=8.0Hz,Ar-H),7.25(d,2H,J=7.9Hz,Ar-H),5.34(s,2H,CH2),3.98(s,3H,CH3),2.50(s,3H,CH3),2.32(s,3H,CH3)。
实施例8.2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(CSL-6)的制备
8.1 2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（CSL-6-2）的制备
将2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（2.0g,5.824mol）,三甲基氯硅烷（2.5g,23.298mmol）,碘化钠（3.5g,23.298mmol）和无水乙腈（12ml）加入50ml反应瓶内，氮气保护下回流反应6h，TLC检测反应的完全程度，反应毕，反应液放冷至室温，抽滤，滤饼用甲醇洗2-3次，取滤液减压浓缩至干，加入20%氢氧化钠水液（10ml）室温下搅拌1h，抽滤，乙酸乙酯重结晶，得白色固体粉末1.68g，收率：70.6%，mp:219.2-220.9℃+。
MS(ESI):m/z 328.4[M+H]+；1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δppm：8.53（d,1H,J=2.1Hz,Ar-H）,8.43(dd,1H,J=2.2&8.9Hz，Ar-H),7.48(d,1H,J=9.0Hz,Ar-H),4.35(q,2H,J=7.1Hz,CH2),4.03(d,2H,J=6.5Hz,CH2),2.56(s,3H,CH3),2.10(m,1H,CH),1.34(t,3H,J=7.1Hz,CH3),1.02(d,6H,J=6.7Hz，CH3)。
8.2 2-(3-氰基-4-正丁氧基)苯基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（CSL-6-1）的制备
以（CSL-4-5）为原料，制备方法同(CSL-6-2),得白色固体粉末1.72g,收率：72.3%,198.7-200.6℃。
MS(ESI):m/z 328.4[M+H]+；1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δppm：8.23（s,1H,Ar-H）,8.20(s,1H,Ar-H),7.31(d,1H,J=8.6Hz，Ar-H),4.22(q,2H,J=7.1Hz,CH2),4.18(t,2H,J=6.6Hz,CH2),2.44(s,3H,CH3),1.75(m,2H,CH2),1.52(m,2H,CH3),1.29(t,3H,J=7.1Hz,CH3),0.96((t,3H,J=7.3Hz,CH3)。
8.3 2-(3-氰基-4-仲丁氧基)苯基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（CSL-6-3）的制备
以（CSL-4-6）为原料，制备方法同(CSL-6-2),得白色固体粉末1.69g,收率：71.0%，mp:192.4-194.3℃。
MS(ESI):m/z 328.2[M+H]+。
8.4 2-(3-氰基-4-异戊氧基)苯基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（CSL-6-4）的制备
以（CSL-4-8）为原料，制备方法同(CSL-6-2),得白色固体粉末1.74g,收率：72.8%，mp:148.8-149.3℃。
MS(ESI):m/z 342.4[M+H]+；1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δppm:12.88(s,1H,NH),8.25（s,1H,Ar-H），8.22(s,1H,Ar-H),7.39(d,1H,J=8.9Hz,Ar-H),4.27(q,2H,J=6.9Hz,CH2),4.22(t,2H,J=6.9Hz,CH2),2.47(s,3H,CH3),1.81(m,1H,CH),1.68(q,2H,J=6.4Hz,CH2),1.30(t,3H,J=7.1Hz,CH3),0.95((d,6H,J=6.6Hz,2CH3)。
8.5 2-(3-氰基-4-正己氧基)苯基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（CSL-6-5）的制备
以（CSL-4-9）为原料，制备方法同(CSL-6-2),得白色固体粉末1.69g,收率：70.7%,mp:151.2-152.0℃。
MS(ESI):m/z 356.4[M+H]+；1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δppm：10.51(s,1H,NH)8.15（s,1H,Ar-H），8.12(d,1H,J=7.0Hz,Ar-H),7.64(d,1H,J=8.3Hz,Ar-H),4.38(q,2H,J=7.1Hz,CH2),4.11(t,2H,J=6.3Hz,CH2),2.56(s,3H,CH3),1.87(m,2H,CH),1.48(m,2H,CH2),1.45-1.34(m,7H,CH2&CH3),0.91(t,3H,J=6.9Hz,CH3)。
8.6 2-(3-氰基-4-正庚氧基)苯基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（CSL-6-6）的制备
以（CSL4-10）为原料，制备方法同(CSL-6-2),得白色固体粉末1.65g,收率：68.7%，mp:166.3-167.2℃。
MS(ESI):m/z 370.5[M+H]+；1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δppm:8.28（s,1H,Ar-H）,8.24(dd,1H,J=2.1&8.8Hz,Ar-H),7.64(d,1H,J=8.9Hz,Ar-H),4.27(q,2H,J=7.1Hz,CH2),4.19(d,2H,J=6.4H z,CH2),2.47(s,3H,CH3),1.77(m,2H,CH2),1.47-1.28(d,11H,CH2&CH3),0.87(t,3H,J=6.7Hz,CH3)。
8.7 2-(3-氰基-4-正辛氧基)苯基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（CSL-6-7）的制备
以（CSL-4-11）为原料，制备方法同(CSL-6-2),得白色固体粉末1.56g,收率：65.0%，mp:162.1-163.7℃。
MS(ESI):m/z 384.5[M+H]+；1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δppm:12.81(s,1H,NH)，8.34（d,1H,J=8.8Hz,Ar-H）,8.16(d,1H,J=1.9Hz,Ar-H),7.37(d,1H,J=9.3Hz,Ar-H),4.25(q,2H,J=6.9Hz,CH2),4.19(t,2H,J=6.4Hz,CH2),2.50(s,3H,CH3),1.77(m,2H,CH),1.45(m,2H,CH2),1.31-1.26(m,11H,CH2&CH3),0.86(t,3H,J=6.8Hz,CH3)。
实施例9.2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸的制备
9.1 2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸（CSL-I-2）的制备
将2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯（1.0g,3.1mmol）,氢氧化钠水液（1mol/L,4.6ml）和四氢呋喃：无水乙醇（1：1）的混合溶剂（10ml）加入25ml反应瓶内，回流下搅拌反应36小时，减压蒸除部分有机溶剂，然后用5%的稀盐酸调溶液pH为3，静置30min，抽滤，滤饼自然干燥，用甲醇：乙酸乙酯（1：2）混合溶剂重结晶，得白色固体粉末0.27g,收率：mp:29.7%，234.6-235.4℃。
MS(ESI):m/z 300.1314[M+H]+；1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δppm:8.45(d,1H,J=1.9Hz,Ar-H),8.36(dd,1H,J=2.0Hz and 8.9Hz,Ar-H),7.44(d,J=9.0Hz,Ar-H),4.01(d,2H,J=6.5Hz,CH2),2.50(s,3H,CH3),2.09(m,1H,CH),1.02(d,6H,J=6.7Hz,CH3)
9.2 2-(3-氰基-4-正丁氧基)苯基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸（CSL-I-1）的制备
以（CSL-8-1）为原料，制备方法同(CSL-I-2),得白色固体粉末0.22g,收率：24.2%，mp:218.1-218.8℃。
MS(ESI):m/z 300.1314[M+H]+；1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δppm:8.47(d,1H,J=2.1Hz,Ar-H),8.38(dd,1H,J=2.1Hz and 8.9Hz,Ar-H),7.46(d,1H,J=9.0Hz,Ar-H),4.24(t,2H,J=6.4Hz,CH2),2.51(s,3H,CH3),1.77(m,2H,CH2),1.47(m,2H,CH2),0.96(t,3H,J=7.4Hz,CH3)。
9.3 2-(3-氰基-4-仲丁氧基)苯基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸（CSL-I-3）的制备
以（CSL-8-3）为原料，制备方法同(CSL-I-2),得白色固体粉末0.26g,收率：28.6%，mp:218.1-218.5℃。
MS(ESI):m/z 300.1314[M+H]+；1H-MNR(600MHz,DMSO-d6)δppm:12.88（s,1H,Ar-H）,12.49(s,1H,-COOH),8.29(s,1H,Ar-H),8.24(d,1H,J=7.9Hz,Ar-H),7.39(d,1H,J=9.1Hz,Ar-H),4.66(m,1H,C H),2.45(s,3H,CH3),1.69(m,2H,CH2),1.31(d,3H,J=6.1Hz,CH3),0.96(t,3H,J=7.4Hz,CH3)。
9.4 2-(3-氰基-4-异戊氧基)苯基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸（CSL-I-4）的制备
以（CSL-8-4）为原料，制备方法同(CSL-I-2),得白色固体粉末0.24g,收率：26.1%，mp:207.1-207.7℃。
MS(ESI):m/z 314.1499[M+H]+；1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δppm:8.46(d,1H,J=2.0Hz,Ar-H),8.38(dd,1H,J=2.0Hz and 8.9Hz,Ar-H),7.45(d,1H,J=9.0Hz,Ar-H),4.25(t,2H,J=6.5Hz,CH2),2.51(s,3H,CH3),1.81(m,1H,CH3),1.68(q,2H,J=6.4Hz,CH2),0.96(d,6H,J=6.5Hz,CH3)。
9.5 2-(3-氰基-4-正己氧基)苯基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸（CSL-I-5）的制备
以（CSL-8-5）为原料，制备方法同(CSL-I-2),得白色固体粉末0.26g,收率：28.3%，mp:216.3-216.5℃。
MS(ESI):m/z 328.1656[M+H]+；1H-MNR(600MH z,DMSO-d6)δpp m:13.08（s,1H,-COOH）,8.38(d,1H,J=1.4Hz,Ar-H),8.31(dd,1H,J=1.8Hz and 8.9Hz,Ar-H),7.40(d,1H,J=8.9Hz,Ar-H),4.21(t,2H,J=6.4Hz,CH2),2.48(s,3H,CH3),1.77(m,2H,CH2),1.45(m,2H,CH2),1.35-1.30(m,4H,CH2),0.89(t,3H,J=7.0Hz,CH3)。
9.6 2-(3-氰基-4-正庚氧基)苯基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸（CSL-I-6）的制备
以（CSL-8-6）为原料，制备方法同(CSL-I-2),得白色固体粉末0.28g,收率：30.0%，mp:217.1-217.7℃。
MS(ESI):m/z 342.1812[M+H]+；1H-MNR(600MHz,DMSO-d6)δpp m:13.5（s,1H,-COOH）,8.46(s,1H,Ar-H),8.37(d,1H,J=8.9H z,Ar-H),7.45(d,1H,J=8.9Hz,Ar-H),4.22(t,2H,J=6.4Hz,CH2),2.51(s,3H,CH3),1.78(m,2H,CH2),1.45(m,2H,CH2),1.35(m,2H,CH2),1.32-1.29(m,4H,CH2)0.87(t,3H,J=6.9Hz,CH3)。
9.7 2-(3-氰基-4-正辛氧基)苯基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸（CSL-I-7）的制备
以（CSL-8-7）为原料，制备方法同(CSL-I-2),得白色固体粉末.023g,收率：24.7%，mp:216.5-217.3℃。
MS(ESI):m/z 356.1969[M+H]+；1H-MNR(300MHz,DMSO-d6)δppm:12.76（s,1H,-COOH）,8.31(s,1H,Ar-H),8.26(d,1H,J=8.9Hz,Ar-H),7.31(d,1H,J=8.9Hz,Ar-H),4.18(t,2H,J=6.3Hz,CH2),2.45(s,3H,CH3),1.76(m,2H,CH2),1.43(m,2H,CH2),1.39-1.26(s,8H,CH2),0.85(t,3H,J=6.7Hz,CH3)。
实施例10.化合物CSL-HI-6片剂的制备
处方组成及含量
包衣液处方：
欧巴代（03B28796）    21g
95%乙醇    适量
制成约430ml
工艺
将已过100目筛的辅料与主药过60目筛混合，以95%乙醇制软材，以18目筛制粒，60℃通风干燥，以16目筛整粒后与硬脂酸镁混合均匀，以Φ6mm浅凹冲打片。
包衣溶液的配制：在适宜容器中加入适量的95%乙醇，开动搅拌机，将处方量的欧巴代（03B28796）固体粉末均匀的加入到旋涡中，同时尽量避免有粉末漂浮在液体表面，必要时，可以提高转速以保持适当的旋涡，待所有的欧巴代（03B28796）全部加入后，降低搅拌速度，使旋涡消失，继续搅拌45min，即得。
薄膜包衣片的制备：将片芯置包衣锅内，保持温度60℃±5℃，进行包衣，即得。
实施例11.目标化合物的黄嘌呤氧化酶抑制活性研究
1.试验材料
1.1试剂：黄嘌呤氧化酶、黄嘌呤、焦磷酸钠、乙二胺四乙酸二钠。
1.2仪器：电子分析天平（AR1140型），电热恒温水浴锅（DK-98-1型），台式离心机（TDL80-2B型），紫外可见分光光度计（WFZ UV-2000型）
1.3受试样品（代号）：阳性药FBST,WSJ-00545~WSJ-00573
2.实验方法：
2.1药物配置方法
化合物用10%KOH溶液溶解成10mM母液，临用时以反应稀释液稀释，现配现用。酶活力检测方法
配制反应稀释液：0.1mol/L焦磷酸钠0.3mmol/L EDTA二钠，pH值8.3.
黄嘌呤氧化酶购至sigma，临用时用反应稀释液稀释，反应体系中黄嘌呤氧化酶25U/L，黄嘌呤200μmol/L。反应时依次加入黄嘌呤氧化酶、受试药物(阳性药物采用非布索坦FBST-00)、25℃孵育15min后加入黄嘌呤、25℃孵育2h后与295nm处检测吸光度，空白组采用相应的药物溶剂做为对照。
2.2统计学方法
全部资料采用SPSS（17.0）统计软件包进行检验分析。结果用平均值±标准误表示，组间均数比较进行方差齐性分析，并进行Dunnett’s test分析方法进行组间比较
3.实验结果:
实验结果表明，所合成的29个目标化合物大部分显示出较强的黄嘌呤氧化酶抑制活性（实验数据见表1）。
表129种样品10μg/ml对黄嘌呤氧化酶活性的影响（M+SE）
*，与溶剂对照组比较，P＜0.05；**，与溶剂对照组比较，P＜0.01；***，与溶剂对照组比较，P＜0.001。

Claims (7)

1.具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物或药学上可接受的盐，其特征在于：该类化合物是下述化合物(1)～(22)中的任一个：
(1)2-(3-氰基-4-乙氧基)苯基-1-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(CSL-MI-1)、
(2)2-(3-氰基-4-正丙氧基)苯基-1-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(CSL-MI-2)、
(3)2-(3-氰基-4-异丙氧基)苯基-1-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(CSL-MI-3)、
(4)2-(3-氰基-4-正丁氧基)苯基-1-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(CSL-MI-4)、
(5)2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-1-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(CSL-MI-5)、
(6)2-(3-氰基-4-仲丁氧基)苯基-1-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(CSL-MI-6)、
(7)2-(3-氰基-4-异戊氧基)苯基-1-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(CSL-MI-7)、
(8)2-(3-氰基-4-正己氧基)苯基-1-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(CSL-MI-8)、
(9)2-(3-氰基-4-正庚氧基)苯基-1-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(CSL-MI-9)、
(10)2-(3-氰基-4-正辛氧基)苯基-1-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(CSL-MI-10)、
(11)2-(3-氰基-4-对甲基苄氧基)苯基-1-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(CSL-MI-11)、
(12)2-(3-氰基-4-甲氧基)苯基-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(CSL-HI-1)、
(13)2-(3-氰基-4-正丙氧基)苯基-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(CSL-HI-2)、
(14)2-(3-氰基-4-异丙氧基)苯基-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(CSL-HI-3)、
(15)2-(3-氰基-4-正丁氧基)苯基-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(CSL-HI-4)、
(16)2-(3-氰基-4-仲丁氧基)苯基-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(CSL-HI-5)、
(17)2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(CSL-HI-6)、
(18)2-(3-氰基-4-异戊氧基)苯基-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(CSL-HI-7)、
(19)2-(3-氰基-4-正己氧基)苯基-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(CSL-HI-8)、
(20)2-(3-氰基-4-正庚氧基)苯基-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(CSL-HI-9)、
(21)2-(3-氰基-4-正辛氧基)苯基-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(CSL-HI-10)、
(22)2-(3-氰基-4-甲基苄基)苯基-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(CSL-HI-11)。
2.一种制备权利要求1所述的具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物或药学上可接受的盐的中间体，该中间体为2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-1-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸酯、2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸酯之一。
3.按照权利要求2所述的中间体，其特征在于：所述酯为甲酯或乙酯、或丙酯或叔丁酯或苄酯或对甲基苄酯。
4.一种权利要求1所述的具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物或药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：
1)以4-羟基苯甲醛为起始原料，经溴代得到3-溴-4-羟基苯甲醛，与溴代烃进行烃化反应得到3-溴4-烃氧基苯甲醛，再与氰化亚铜反应得到3-氰基-4-烃氧基苯甲醛，然后再与2-(羟基亚胺基)-3-氧代丁酸酯环和，得到2-(3-氰基-4-烃氧苯基)-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸酯；
2)2-(3-氰基-4-烃氧苯基)-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸酯经水解反应，制得化合物12-22；
3)2-(3-氰基-4-烃氧苯基)-1-羟基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸酯用硫酸二甲酯甲基化，制得2-(3-氰基-4-烃氧苯基)-1-甲氧基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸酯，经水解反应，制得化合物1-11。
5.一种药物组合物，其包含有如权利要求1中所述的具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物或药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料、稀释剂和载体。
6.按照权利要求5所述的药物组合物，其特征在于：该组合物中具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物或药学上可接受的盐的重量百分比为5％-20％，可接受的辅料、稀释剂和载体为余量。
7.一种治疗和(或)预防高尿酸血症和痛风病药物，其包含有如权利要求1中所述的具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物或药学上可接受的盐。
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