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CN102725261B - 花生四烯酸类似物及用其进行镇痛治疗的方法 - Google Patents

花生四烯酸类似物及用其进行镇痛治疗的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供花生四烯酸(AA)类似物和包含所述类似物作为活性剂的组合物用于镇痛治疗。提供了生产本发明化合物的各种方法，并且描述了药物制剂，包括可注射剂型和口服剂型。所述类似物另外可用作退热组合物并用于有关的降热治疗中。

Description

花生四烯酸类似物及用其进行镇痛治疗的方法
相关专利申请的交叉引用
本国际申请要求2009年11月25日提交的美国临时申请61/264,434的权益，其通过引用全文纳入本文用于所有目的。
关于联邦政府资助研究或开发的声明
不适用。
发明领域
本发明涉及对疼痛的治疗。具体而言，本发明涉及花生四烯酸(AA)类似物及其在镇痛治疗中的用途。
发明背景
痛觉通路始于具有使皮肤、肌肉、肌腱或骨骼靶标受神经支配的伤害性感受器的外周内。活化或敏化的伤害性感受器将有害信息传递至脊髓背侧角，然后脊髓神经元在脊髓背侧角处将信息传递至丘脑、网状结构和中脑的前侧中央部分。其它神经元将信息携带至解译疼痛的驱体感觉皮层。通过脊髓传递的伤害性信息在很大程度上受中枢神经元的调节，中枢神经元的轴突从中脑和其它前侧区域下行至脊髓，并且这些下行通路可为抑制性的或促进性的。
神经元含有多种电压门控离子通道。电压门控K+通道和Na+通道调节神经元细胞的兴奋性并在设定疼痛感觉阈值方面起关键作用。调节神经元细胞中K+或Na+离子通道活性的能力对于调节疼痛信号的传递至关重要。
环氧二十碳三烯酸(EET)由花生四烯酸经由细胞色素P450(CYP)表氧化酶产生。EET调节炎症、血管发生、细胞增殖、离子转运和类固醇生成。在许多方面，EET水平尤其是通过其经由可溶性环氧化物水解酶(EPHX2)代谢成邻-二醇（邻-二羟基二十碳三烯酸；DiHETrE）来调节。
虽然一些类型的疼痛可通过阿片类物质例如吗啡或非甾体抗炎药(NSAID)如阿司匹林或布洛芬得到有效控制，但阿片类物质和NSAID两者均具有许多不良副作用。例如，阿片类物质往往会在患者中引起依赖性和断瘾问题。由于阿片剂治疗后Na+/K+-ATP酶活性受损（可能的耐受/成瘾机制）而使阿片类物质在疼痛控制中的使用受到进一步的限制。同样，NSAID可能导致高血压、溃疡穿孔、上消化道出血、甚至重症死亡。
乙酰氨基酚是世界上使用范围最广的用于治理疼痛和发热的药物之一；可能是在儿童中最常开的处方药物。包含乙酰氨基酚的产品有600种以上，包括OTC疼痛、感冒和流感药物以及处方药物如维柯丁（Vicodin）。其在镇痛药物中具有独特的地位。与NSAID不同，其被认为在抗炎方面无效，但不产生胃肠道损伤或不利的心肾影响；与阿片制剂不同，其在平滑肌痉挛引起的疼痛方面无效，但对呼吸没有抑制影响。产生镇痛作用的乙酰氨基酚代谢物为AM404–现已知是通过CB1和TRPV1受体提供镇痛作用。图1示出乙酰氨基酚代谢成AM404和另外的不太理想的分子NAPQI。遗憾的是，乙酰氨基酚在高剂量时具有毒性并且在美国是大多数急性肝衰竭病例的原因。NAPQI在很大程度上被认为是导致肝衰竭的分子。
因此，对可避免上述副作用但提供有效和安全的疼痛治疗的改良镇痛治疗存在需求。
发明概述
在本文中，发明人展示了用于治疗疼痛的花生四烯酸类似物的新组合物及其用法。本发明部分基于这样的理解，即花生四烯酸(AA)是神经元中的细胞色素P450表氧化酶(CYP4X1)的可催化底物。AA通过CYP4X1转化成四种EET区域异构体（即5,6-EET；8,9-EET；11,12-EET和14,15-EET），并且施加纳摩尔浓度的EET（例如11,12-EET）诱导外向K+流和内向Na+流的抑制，从而有效改变神经元中细胞膜电位和极化。因此EET（或其它P450表氧化酶衍生的环氧化物）和某些选择的激动剂类似物可调节神经元功能并且有助于调节和治疗疼痛。
因此，本发明在第一方面涵盖某些化合物，其为具有以下结构的AA类似物：
其中：R1为H、或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基或C3-C6环烯基，其未被取代或被至少一个羟基取代的；以及R2为H、或C1-C3烷基；或R1和R2与键合所述R1和R2的氮形成C3-C6杂环状环；
R3为其中：
R4为H、或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基或C3-C6
环烯基；R5为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、或C2-C6烷基醚，其未被取代或被羟基、苯基、苯氧基或氟中的一个或多个取代，或R5为NR7R8或C(O)NR7R8，其中R7和R8独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基或C3-C6环烯基；R6为H、或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基或C3-C6环烯基；并且n为0、1或2；或其药学上可接受的盐。
本发明涵盖的示例性化合物包括：
根据本发明的特别优选的化合物具有以下结构：
在某些实施方式中，根据本发明的化合物以组合物的形式提供，所述组合物包含本文所述和要求保护的化合物与药学上可接受的载体联用。特别优选的组合物为注射剂型或口服剂型形式。本发明的某些组合物可以水包油乳剂的形式提供，而其它组合物可以无水乳剂或冻干制剂的形式提供。在某些递送载剂制剂中，本发明的组合物可包括环糊精及所述化合物。
在另一方面，本发明涵盖给对象提供镇痛作用的试剂盒。此类试剂盒包括本文所述和要求保护的化合物以及给对象施用所述化合物的递送装置。
本发明还提供了给对象提供镇痛治疗，特别是减轻对象疼痛的方法。此类方法包括给予对象治疗有效量的本文所述和要求保护的化合物的步骤，以此给对象提供镇痛作用。给药可例如通过以推注或连续输注的方式静脉注射或通过片剂或胶囊口服给药来进行。
在另一个实施方式中，本发明涵盖根据本发明的AA类似物在生产给对象提供镇痛作用的药物中的应用。同样，本发明还预期将根据本发明的化合物用于给对象提供镇痛作用。
本发明还提供了给对象降热的方法。此类方法包括给予对象治疗有效量的本文所述和要求保护的化合物的步骤，以此给对象降热。当然，本发明涵盖使用本发明化合物来生产给对象降热的药物的方法。
在另一方面，本发明提供一种提供AA类似物的方法，其包括以下步骤：
从而提供根据本发明的AA类似物。
提供AA类似物的另一种方法包括以下步骤：
本文所述和要求保护的化合物和方法提供了优于现有化合物和方法的多种优点，因为其提供镇痛作用，同时减轻了现有镇痛药所面临的副作用。
参考说明书、权利要求和附图后，本发明的其它目的、特征和优点将变得显而易见。
附图说明
图1示出说明乙酰氨基酚代谢的一般示意图。
图2示出CMX-020和乙酰氨基酚代谢物AM404的化学结构。
图3提供包括化合物CMX-020的本发明的示例性AA类似物。
图4提供甩尾测试验(Tail-flick Assay)中测量的CMX-020和吗啡的剂量反应和时间曲线数据。在100%MPE处，图被分开以便更好地区分。
图5示出CMX-020、吗啡和迫伐甘（Perfalgan）的在推注剂量反应和输注比较方面的扭动试验(Writhing Assay)数据。在100%MPE处，图被分开以便更好地区分。
图6提供通过LC/MS测量的小鼠的CMX-020血浆浓度。
图7示出化合物CMX-020相比吗啡对小鼠的退热（即降热）作用。
发明详述
I.概述
在描述本发明材料和方法之前，应该理解本发明不限于所述的具体方法、方案、材料和试剂，因为其可以不同。还应理解本文所用的术语仅仅出于描述具体实施方式的目的，而并非旨在限制仅由随后提交的非临时申请所限定的本发明范围。
必须注意，除非上下文中另有明确指示，否则本文和所附权利要求中使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指示物。同样，术语“一个”(或“一种”)、“一种或多种”和“至少一个”在本文可互换使用。还应注意，术语“包含”、“包括”和“具有”可互换使用。
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的意义。虽然可采用与本文所述那些相似或等效的任何方法和材料来实施或测试本发明，但目前描述的是优选的方法和材料。本文具体提及的所有出版物和专利通过引用纳入本文以用于所有目的，包括描述和公开出版物中报道的可与本发明联用的化学物质、仪器、统计学分析和方法。本说明书中引用的所有参考文献应视作表明本领域的技术水平。本文所有内容均不应理解为承认本发明本能凭借在先发明而先于这些公开内容。
II.本发明
本发明的花生四烯酸(AA)类似物具有类似于吗啡和其它阿片类镇痛药的镇痛作用。然而，这些化合物具有与阿片类镇痛药不同的作用机制。发明人的初步试验已表明AA类似物不具有许多常规疼痛治疗中常见的成瘾副作用。同样，初步结果表明可用多种不同的递送选择，包括脑注射、DRG注射、腹膜内注射、鼻内给药、血液注射、透皮或口服递送。AA的化学类似物可经工程改造或经特别递送，以具有比传统镇痛药更持久的作用。其中可用脂质体、胶淀粉（mycelles）、环糊精和乳化剂以使得AA类似物制剂更易于溶解和更易于给药和/或更稳定。本文所述的特别优选的AA类似物为所指的CMX-020，其在化学上类似于14,15-EET（环氧二十碳三烯酸）。据观察，14,15-EET为天然EET中最强效的镇痛药。然而，CMX-020是比天然14,15-EET更强效和更持久的镇痛药。本发明还涵盖基于CMX-020的化学变体，其预期用于镇痛治疗（示例性的此类化合物在图3中示出）。包括CMX-020的本发明化合物还表现出降热作用并且经进一步预期可在降热疗法中用作退热组合物。
如本文中所用，“对象”是指哺乳动物和非哺乳动物。“哺乳动物”是指哺乳纲的任何成员，包括但不限于人、非人灵长类例如黑猩猩和其它猿类和猴物种；农场动物例如牛、马、绵羊、山羊和猪；家畜例如兔子、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物例如大鼠、小鼠和豚鼠；等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类等。术语“对象”不指明具体的年龄或性别。
如本文中所用，“给予”和“给药”包括将本发明的化合物引入身体，优选引入全身循环的任何方式。实例包括但不限于口腔注射、鼻腔注射、耳部注射、眼部注射、口腔注射、舌下注射、肺部注射、透皮注射、经粘膜注射以及皮下注射、腹膜内注射、静脉注射、硬膜外注射和肌内注射。
“治疗有效量”是指给予对象以治疗失调、病症或疾病时的化合物的量足以进行此类针对病状或病症或疾病的治疗。“治疗有效量”将根据以下因素而变化：化合物、所治疗的失调、或病症、或疾病状态、所治疗的失调、或病症、或疾病的严重程度、对象的年龄和相对健康状况、给药途径和形式、护理医务人员或兽医的判断、和其它因素。
出于本发明的目的，“治疗”和“医治”描述出于抵抗疾病、病症或失调的目的而对患者进行的管理和护理。所述术语包括预防性（即预防）和姑息性治疗。治疗包括给予本发明的化合物以预防症状或并发症的发作、减轻症状或并发症、或消除疾病、病症或失调。
将化合物以治疗有效量给予患者。化合物可单独给予或作为药学上可接受的组合物的一部分来给予。此外，化合物或组合物可例如通过推注一次性全部给予、例如通过一系列片剂多次给予、或例如通过使用透皮递送在一段时间内基本上均匀地递送。另外，化合物的剂量可随时间而变化。可使用即释型制剂、控释型制剂或其组合来给予化合物。术语“控释”包括缓释、延迟释放及其组合。
本发明的药物组合物可以单一单位剂量或以多种单一单位剂量制备、包装或大批出售。如本文中所用，"单位剂量"为包含预定量的活性成分的药物组合物的个别量。活性成分的量通常等于将给予患者的活性成分的剂量或此剂量的适当比率，例如，此剂量的二分之一或三分之一。
本发明的药物组合物中的活性成分、药学上可接受的载体和任何附加成分的相对量将根据所治疗的人的种类、身材和病症而变化，并且还根据所述组合物的给予途径而变化。举例而言，所述组合物可包含0.1%-100%(w/w)的活性成分。本发明药物组合物的单位剂量通常将包含约2毫克-约2克活性成分，并且优选包含约10毫克-约1.0克活性成分。
本发明的另一方面涉及含本发明的药物组合物和说明材料的药盒。说明材料包括出版物、录制品、图解或任何其它表达媒介，其用于传达本发明的药物组合物在人体内针对本文所述目的之一的效用。所述说明材料还可例如描述本发明药物组合物的适当剂量。本发明药盒的教学材料可例如附连至包含本发明药物组合物的容器或可与包含药物组合物的容器一起运输。或者，说明材料可与容器分开运输，目的在于接受者协同使用该说明材料和药物组合物。
本发明还包括一种药盒，其包括本发明的药物组合物和用于将所述组合物递送给人的递送装置。举例而言，所述递送装置可为可挤压喷药瓶、计量喷药瓶、气雾剂喷洒器、雾化器、干燥粉末递送装置、自推溶剂/粉末分散装置、注射器、针头、棉塞或药剂测量容器。所述药盒还可包括本文所述的说明材料。所述药盒还包括用于单独组合物的容器，例如分开的瓶或分开的箔包。容器的其它实例包括注射器、箱、包等。通常，药盒包括给予单独组分的指南。当单独的组分优选地以不同的剂型给予（例如口服和胃肠外）、以不同的药剂间隔给予时或当处方医师需要对组合的个别组分滴定时，药盒形式特别有利。
可能需要在试剂盒上提供记忆辅助工具，例如以邻近片剂或胶囊的数字的形式，以使数字与这样指定的片剂或胶囊应摄入的方案日期相对应。此类记忆辅助工具的另一个实例为印刷在卡片上的日历，如下：“第一周，星期一、星期二...等...第二周，星期一、星期二”等。记忆辅助工具的其它变型将是显而易见的。"日剂量"可为在指定日期服用的单一片剂或胶囊或若干丸剂或胶囊。
在本发明的另一个实施方式中，提供了设计将日剂量按照其预期使用次序以每次一剂量进行分配的分配器。分配器优选配备记忆辅助工具，以进一步有利于符合药剂方案。此类记忆辅助工具的一个实例为机械计数器，其指示已经分配的日剂量的数量。此类记忆辅助工具的另一个实例为与液晶读数器或可听提示器信号耦接的电池供电的微芯片存储器，其例如读取最后服用日剂量的日期和/或在下次服用时提示。
任选包含其它药物活性化合物的本发明化合物可以下述方式给予患者：经口腔、直肠、胃肠外、（例如静脉内、肌内或皮下）脑池内、阴道内、腹膜内、膀胱内、硬膜外、耳部、眼部、局部（例如粉末、膏剂或滴剂）或作为口腔或鼻喷剂。其它考虑的制剂包括预计的纳米粒子、脂质体制剂、包含活性成分的重封红细胞和基于免疫学的制剂。
药物组合物的胃肠外给药包括具有以下特征的任何给药方式：以物理方式使人体组织破裂并透过组织裂口给予药物组合物。因此，胃肠外给药包括通过以下方式给予药物组合物：注射组合物、透过手术切口给予组合物、透过组织穿刺的非手术伤口给予组合物等。具体而言，胃肠外给予包括皮下注射、腹膜内注射、静脉内注射、动脉内注射、肌内注射或胸骨内注射以及静脉、动脉内或肾渗析输注技术。例如，本发明的组合物可通过脑（经由vPAG）注射、鞘内注射、腹膜内注射或血液注射给予对象。
适于胃肠外注射的组合物包含与药学上可接受的载体例如生理学上可接受的无菌水溶液或非水溶液、分散体、悬浮液或乳剂联用的活性成分，或可包含用于在无菌可注射溶液或分散体中复溶的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或载剂的实例包括水、等渗盐水、乙醇、多元醇（丙二醇、聚乙二醇、甘油等）、其合适的混合物、甘油三酯，包括植物油如橄榄油，或可注射的有机酯如油酸乙酯。可例如通过使用包衣如卵磷脂、如果是分散体则通过保持所需粒度、和/或通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。此类制剂可以适于推注给予或连续给予的形式制备、包装或出售。可注射制剂可以单位剂型制备、包装或出售，例如安瓿瓶、包含防腐剂的多剂量容器或用于自动注射或通过医师注射的单次使用装置。
用于胃肠外给予的制剂包括悬浮液、溶液、油性或水性载剂中的乳剂、糊剂和可植入的缓释或可生物降解制剂。此类制剂还可包含一种或多种附加成分，包括悬浮剂、稳定剂或分散剂。在胃肠外给予制剂的一个实施方式中，活性成分以干燥（即粉末或颗粒）形式给予，用于在胃肠外给予复溶组合物之前用合适的载剂（例如无热原的无菌水）复溶。
药物组合物可以可注射的无菌水性或油性(乳剂)悬浮液或溶液的形式制备、包装或出售。此悬浮液或溶液可根据本领域已知技术进行配制，并且除了活性成分还可包含附加成分，例如本文所述的分散剂、润湿剂或悬浮剂。例如，可使用胃肠外可接受的无毒稀释剂或溶剂例如水或1,3-丁二醇来制备此类无菌可注射制剂。其它可接受的稀释剂和溶剂包括林格溶液、等渗氯化钠溶液和非挥发性油类，例如合成单甘油酯或二甘油酯。其它有用的胃肠外可接受的制剂包括含活性成分的那些制剂，所述活性成分呈微晶形式、在脂质体制剂中或作为可生物降解聚合物体系的一部分。用于缓释或植入的组合物可包含药学上可接受的聚合或疏水材料，例如乳剂、离子交换树脂、微溶聚合物或微溶盐。
根据本发明的化合物还可包含佐剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和/或分散剂，包括例如对羟基苯甲酸脂、氯代丁醇、酚、山梨酸等。还可能需要包括等渗剂，例如糖、氯化钠等。可通过使用能延迟吸收的药剂例如单硬脂酸铝和/或明胶来引起可注射药物组合物的长期吸收。具体而言，其中可用脂质体、胶粒（mysome）和乳化剂，从而使本发明化合物更易于溶解以便递送。
剂型可包括固体或可注射植入物或贮存剂。在优选的实施方式中，所述植入物包含有效量的活性剂和可生物降解的聚合物。在优选的实施方式中，合适的可生物降解的聚合物可选自下组：聚天冬氨酸酯、聚谷氨酸酯、聚(L-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(ε-己内酯)、聚酐、聚(β-羟基-丁酸酯)、聚(原酸酯)和聚磷腈。在其它实施方式中，所述植入物包含有效量的活性剂和硅橡胶聚合物。所述植入物使得有效量的活性剂的释放持续约一周至数年的长期时间。
用于口服给予的固体剂型包括胶囊、片剂、粉末和颗粒。在此类固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂（或载体）混合，所述赋形剂例如柠檬酸钠或磷酸二钙或(a)填料或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、甘露糖醇或硅酸；(b)粘结剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖或阿拉伯树胶；(c)湿润剂，例如甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐或碳酸钠；(e)溶液缓聚剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如季铵化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇或单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如高岭土或膨润土；和/或(i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠或它们的混合物。在胶囊和片剂的情况中，剂型还可包含缓冲剂。
片剂可例如通过压缩或模制活性成分来制备，其任选地包含一种或多种附加成分。可通过在合适的装置中将活性成分压缩为自由流动形式（如粉末或颗粒制剂）来制备压缩片剂，所述活性成分任选地与粘结剂、润滑剂、赋形剂、表面活性剂和分散剂中的一种或多种混合。可通过在合适的装置中对活性成分、药学上可接受的载体和至少足以润湿混合物的液体的混合物进行模制来制备模制片剂。
用于生产片剂的药学上可接受的赋形剂包括惰性稀释剂、成粒剂和崩解剂、粘结剂和润滑剂。已知的分散剂包括马铃薯淀粉和羟乙酸淀粉钠。已知的表面活性剂包括月桂基硫酸钠。已知的稀释剂包括碳酸钙、碳酸钠、乳糖、微晶纤维素、磷酸钙、磷酸氢钙和磷酸钠。已知的成粒剂和崩解剂包括玉米淀粉和藻酸。已知的粘结剂包括明胶、阿拉伯树胶、预胶凝的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和羟丙基甲基纤维素。已知的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、硅石和滑石。
片剂可未经包衣或其可使用已知的方法包衣以实现在人体胃肠道中的延迟崩解，从而使活性成分持续释放和吸收。举例而言，例如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯的材料可用于对片剂进行包衣。进一步举例而言，可使用美国专利号4,256,108；4,160,452；和4,265,874中描述的方法对片剂进行包衣，以形成渗透控释片剂。片剂还可包含甜味剂、调味剂、染色剂、防腐剂或这些的某种组合，以提供药学上优质的和可口的制剂。
可制备具有包衣或外壳，例如肠溶包衣和本领域中熟知的其它包衣的固体剂型，如片剂、糖衣丸剂、胶囊和颗粒。其还可包含遮光剂，并且还可具有使其以延迟方式释放活性化合物的组合物。可用的包埋组合物的实例为聚合物和蜡。活性化合物还可呈微囊化形式，适当时具有上述赋形剂中的一种或多种。
相似类型的固体组合物可在使用如乳糖或奶糖、以及高分子量聚乙二醇等作为赋形剂的软质或硬质明胶填充的胶囊中用作填料。可使用可生理降解的组合物如明胶来制备包含活性成分的硬质胶囊。此类硬质胶囊包含活性成分，并且还可包含附加成分，包括例如惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土。可使用可生理降解的组合物如明胶来制备包含活性成分的软质明胶胶囊。此类软质胶囊包含可与水或油介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的活性成分。
可使用已知技术来制备口腔组合物，其专门在人类患者的小肠或大肠内释放口服给予的药剂。例如，用于递送至胃肠系统（包括结肠）的制剂包括肠溶衣系统，其基于例如仅在pH 6及以上溶解的甲基丙烯酸酯共聚物如聚(甲基丙烯酸,甲基丙烯酸甲酯)，从而所述聚合物只有在进入小肠时才开始溶解。所述聚合物制剂崩解的位置取决于小肠通过速率和所含聚合物的量。例如，相对较厚的聚合物包衣用于递送至结肠近端（Hardy等，Aliment.Pharmacol.Therap.(1987)1:273-280）。还可使用能够提供位置特异性结肠递送的聚合物，其中所述聚合物依赖于大肠菌落来提供聚合物包衣的酶促降解从而释放药物。例如，偶氮聚合物（美国专利号4,663,308）、配糖物（Friend等，J.Med.Chem.(1984)27:261-268）以及各种天然获得和修饰的多糖（参见PCT申请PCT/GB89/00581）可用于此类制剂中。
例如美国专利4,777,049中描述的脉冲释放技术可用于将活性剂给予胃肠道内的特定位置。此类系统允许预定时间的药物递送并且可用于将活性剂任选地与可改变局部微环境以促进药剂稳定性和吸收的其它添加剂一起直接递送至结肠，而不依赖于除水压之外的外部条件来提供体内释放。
用于口服给予的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型可包含本领域中常用的惰性稀释剂例如水或其它溶剂、等渗盐水、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类，具体为杏仁油、花生油、椰子油、棉籽油、落花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、MIGLYOLTM、甘油、分馏的植物油、矿物油如液体石蜡、四氢糠醇、聚乙二醇、脱水山梨糖醇的脂肪酸酯或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂之外，本发明的化合物还可包括佐剂如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、缓和剂、防腐剂、缓冲剂、盐、甜味剂、调味剂、染色剂和芳香剂。除了活性化合物之外，悬浮液还可包含悬浮剂例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇酯或脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、氢化的食用脂、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶、阿拉伯树胶、琼脂和纤维素衍生物如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、偏氢氧化铝、膨润土或这些物质的混合物等。适于口服给予的本发明药物组合物的液体制剂可以液体形式或以旨在使用前用水或另一合适的载剂复溶的干燥产品的形式来制备、包装和出售。
已知的分散剂或润湿剂包括天然存在的磷脂如卵磷脂，环氧烷与脂肪酸、与长链脂族醇、与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯、或与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物（例如分别为聚氧乙烯硬脂酸酯、十七基乙烯氧基鲸蜡醇、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯和聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。已知的乳化剂包括卵磷脂和阿拉伯树胶。已知的防腐剂包括甲基、乙基或正丙基-对-羟基苯甲酸、抗坏血酸和山梨酸。已知的甜味剂包括例如，甘油、丙二醇、山梨醇、蔗糖和糖精。已知的用于油性悬浮液的增稠剂包括例如蜂蜡、硬石蜡和鲸蜡醇。
活性成分在水性或油性溶剂中的液体溶液可以基本上与液体悬浮液相同的方式进行制备，主要的不同之处在于活性成分是溶解而非悬浮在溶剂中。本发明药物组合物的液体溶液可包含关于液体悬浮液所述的各组分，应理解悬浮剂未必有助于活性成分在溶剂中的溶解。水性溶剂包括例如水和等渗盐水。油性溶剂包括例如杏仁油、油性酯、乙醇、植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油、分馏的植物油和矿物油如液体石蜡。
本发明的组合物还可包括环糊精组分以例如改善活性药物成分的水溶性、延长药物释放并改善压片特性。通常，葡萄糖的环状结构低聚物(″环糊精")某些细菌的淀粉消化物。最丰富的环糊精为分别具有6个、7个和8个葡萄糖单位的α、β和γ环糊精。环糊精的内腔是疏水的而分子的暴露面是亲水的。已知环糊精可提高活性药物成分稳定性、水溶性并降低挥发性。市售环糊精或其衍生物的一些实例如下：α-环糊精（CAS号：10016-20-3）；(2-羟丙基)-α-环糊精（CAS号：128446-33-3）；β-环糊精（CAS号：7585-39-9）；6-O-α-D-葡糖基-β-环糊精（CAS号：92517-02-7）；γ-环糊精（CAS号：17465-86-0）；和(2-羟丙基)-γ-环糊精（CAS号：128446-34-4）。尤其可用于配制给予本发明化合物的递送载剂的环糊精包括：获自赛代克斯药物公司（Cydex Pharmaceuticals,Inc.）的商品名为CAPTISOL的磺丁基醚β-环糊精(SBE-β-CD)；以及获自罗盖特药物公司（Roquette Pharma）的商品名KLEPTOSE的环糊精和羟丙基β环糊精。示例性静脉制剂可在盐水中配制，包含0.9%氯化钠、450mg/mL CAPTISOL环糊精、和1.5mg/mL本文所述和要求保护的化合物CMX-020。
用于直肠或阴道给予的组合物可通过将本发明的化合物和任何附加化合物与合适的非刺激性赋形剂或载体如椰子油、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，其在常温下呈固体而在体温下为液体，从而在直肠或阴道腔体内溶解和释放活性成分。此类组合物可以为例如栓剂、滞留灌肠制剂和直肠或结肠灌洗溶液的形式。栓剂制剂还可包含各种附加成分，包括抗氧化剂和防腐剂。滞留灌肠制剂或直肠或结肠灌洗溶液可通过将活性成分与药学上可接受的液体载体组合来制备。如本领域所知，灌肠制剂可以利用并可以包装在适于人直肠结构的递送装置内进行使用。灌肠制剂还可包含各种附加成分，包括抗氧化剂和防腐剂。
本发明药物组合物可以适于阴道给予的制剂来制备、包装或出售。此类组合物可呈例如栓剂、浸渍或包衣的可插入阴道的材料如棉塞、冲洗制剂或阴道灌洗溶液的形式。
用于局部给予本发明化合物的剂型包括膏剂、粉末、喷雾和吸入剂。化合物在无菌条件下与生理学上可接受的载体混合，并且可能需要任意防腐剂、缓冲液和/或推进剂。适于局部给予的制剂包括液体或半液体制剂如擦剂、洗剂、水包油或油包水乳剂如乳膏剂、膏剂或糊剂，和溶液或悬浮液。尽管活性成分的浓度可高达活性成分在溶剂中的溶解度极限，但可局部给予的制剂可例如包含约0.1%-约10%(w/w)活性成分。局部给予的制剂还可包含本文所述附加成分的一种或多种。
眼部制剂、眼膏、粉末和溶液也考虑涵盖在本发明的范围之内。此类制剂可例如呈滴眼剂的形式，包含例如0.1-1.0%(w/w)活性成分在水性或油性液体载体中的溶液或悬浮液。此类滴剂还可包含缓冲剂、盐或本文所述附加成分中的一种或多种。在其它实施方式中，眼部可给予的制剂包含呈微晶形式的或在脂质体制剂中的活性成分。
配制用于肺部递送的本发明的药物组合物可以溶液或悬浮液液滴的形式提供活性成分。此类制剂可作为含活性成分的任选无菌的水性或稀醇溶液或悬浮液来制备、包装或出售，并且可以利用任何雾化或喷雾装置方便地给予。此类制剂还可包含一种或多种附加成分，包括调味剂如糖精钠、挥发油、缓冲剂、表面活性剂或防腐剂如羟基苯甲酸甲酯。通过此给药途径提供的液滴优选地具有约0.1-约200纳米内的平均直径。
本发明药物组合物可以适于含服给予的制剂来制备、包装或出售。此类制剂例如可用常规方法制成片剂或锭剂的形式，并且可例如包含0.1-20%(w/w)活性成分，含口腔可溶解或降解组合物和任选地一种或多种本文所述附加成分中的剩余部分。或者，适于含服给予的制剂可包括含活性成分的粉末或气雾化或雾化的溶液或悬浮液。此类粉末状、气雾化或雾化制剂在分散时优选具有约0.1-约200nm的平均粒径或液滴大小，并且还可包含本文所述附加成分的一种或多种。
对为了在非人动物中的胃肠外施用，本发明的化合物可以糊剂或粒料的形式制备并且作为通常在动物头部或耳部皮肤下方的植入物来给予。糊剂制剂可通过将化合物分散在药学上可接受的油如花生油、芝蔴油、玉米油等中来制备。包含治疗有效量的化合物的粒料可通过将化合物与稀释剂如碳蜡、卡洛巴蜡等混合来制备，并且可添加润滑剂如硬脂酸镁或硬脂酸钙以改善造粒工艺。当然，认识到可将不止一种粒料给予动物以达到所需剂量水平。此外，已发现还可在动物治疗期间将此类植入物周期性给予以保持动物体内适当的活性剂水平。
本发明的化合物及其药学上可接受的盐可以约0.01-约1,000mg/天的药剂水平给予患者。对于体重约70kg的正常成年人，约0.01-约300mg的剂量通常足够，并且优选剂量为1-10mg。然而，一般剂量范围可能需要一些变化，这取决于所治疗对象的年龄和质量、预期给药途径、具体给予的化合物等。获益于本公开的本领域普通技术人员有能力确定用于具体患者的剂量范围和最佳剂量。还要注意的是，本发明的化合物可用于缓释、控释和延迟释放的制剂中，这些制剂形式也是本领域的普通技术人员所熟知的。
本发明化合物是否直接给予细胞、含细胞的组织、接触细胞的体液或化合物从中扩散或运送至细胞的位置并不关键。以一定的量和途径将化合物给予患者从而所述化合物的量通过该途径足以使细胞中的脂质直接或间接抵达细胞就足够了。最小量随化合物的特征而变化。
可使用的具体剂量和剂量范围取决于多种因素，包括患者的需求、所治疗病症的严重程度以及所给予化合物的药理活性。根据本公开，对具体患者的剂量范围和最佳剂量的确定完全在本领域技术人员的普通技术范围之内。应理解普通医师、牙医或兽医将易于确定和开出有效量的化合物处方，以在患者中移动脂质贮存、导致体重减轻或抑制食欲。在前述中，医师或兽医可例如首先开出较低剂量处方，随后增加剂量直至获得适当响应。然而还应理解，对于任何特定个人的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、人的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食、给药时间、给药途径、分泌速率、任何药物组合以及所治疗失调的严重程度。
当以药物可注射剂型（包括本文所述和要求保护的化合物与可注射载体体系的组合）配制时，本发明的化合物尤其有用。如本文中所用，可注射和输注剂型(即胃肠外剂型)包括但不限于含有用于包封活性药物的磷脂的脂质体注射剂或脂质双层囊泡。注射剂包括在胃肠外使用的无菌制品。
存在USP定义的五种不同种类的注射剂：乳剂、脂质、粉末、溶液和悬浮液。乳液注射剂包括含旨在胃肠外给予的无菌无热源制剂的乳剂。用于溶液注射剂的脂质复合物和粉末是旨在复溶形成胃肠外使用的溶液的无菌制剂。用于悬浮液注射剂的粉末是旨在复溶形成胃肠外使用的悬浮液的无菌制剂。用于脂质体悬浮液注射剂的冻干粉末是旨在复溶以胃肠外使用的无菌冷冻干燥制剂，其配制方式允许纳入脂质体如含用于将活性药物物质包封在脂质双层或水性空间中的磷脂的脂质双层囊泡，以此使制剂可在复溶后形成。用于溶液注射剂的冻干粉末是通过冻干(“冷冻干燥”)制备的溶液所用的剂型，由此所述过程包括以极低压力移除冷冻状态产物中的水分，且以此随后液体的加入产生在所有方面均符合注射要求的溶液。用于悬浮液注射剂的冻干粉末是旨在胃肠外使用的液体制剂，其包含悬浮于合适液态介质中的固体，且其在所有方面均符合无菌悬浮液的要求，以此通过冻干来制备悬浮液所用的药剂。溶液注射剂包括液体制剂，其包含一种或多种溶于适于注射的合适溶剂或相互混溶的溶剂混合物中的药物。溶液浓缩注射剂包括胃肠外使用的无菌制剂，其在加入合适的溶剂后产生所有方面均符合注射要求的溶液。悬浮液注射剂包括(适于注射的)液体制剂，其包含分散于整个液相中的固体颗粒，所述颗粒是不溶性的，并且以此使油相分散于整个水相中，反之亦然。悬浮液脂质体注射剂是(适于注射的)液体制剂，其具有以形成脂质体(通常在脂质双层或水性空间内包含用于包封活性药物质的磷脂的脂质双层囊泡)的方式分散于整个水相的油相。悬浮液超声注射剂是包含分散于整个液相中的固体颗粒的(适于注射的)液体制剂，所述颗粒是不溶性的。此外，由于将气体鼓泡通过悬浮液产生由固体颗粒形成的微球，因此可对产物进行超声处理。
胃肠外载体体系包括一种或多种药学上合适的赋形剂，如溶剂和共溶剂、增溶剂、润湿剂、悬浮剂、增稠剂、乳化剂、螯合剂、缓冲液、pH调节剂、抗氧化剂、还原剂、抗微生物防腐剂、增量剂、保护剂、张力调节剂和特殊添加剂。
本发明还设想配制包含本文中描述和要求保护的化合物以及麻醉剂的组合药物组合物。此类组合物可用于医疗过程中，包括但不限于全身麻醉、机械通气对象的镇静和手术镇静。通常，"麻醉剂"是导致对象产生麻醉状态的药物。然而，虽然许多目前的麻醉剂会使人产生无意识状态，但其不提供镇痛作用并且必须与其它药物联用。例如，丙泊酚在超过五十个国家获得批准并且可获得普通型式(genericversion)。丙泊酚通常与阿片类物质如芬太尼(fentanyl)、阿芬他尼(alfentanil)、雷米芬太尼(remifentanil)和舒芬太尼(sufentanil)联合给予，以提供组合催眠效果并缓解疼痛。可意识到，本发明的化合物适于代替麻醉/镇痛制剂组合的所述阿片类镇痛药，并且用于相关的医疗过程中。多种麻醉剂可与本发明的化合物联用，包括静脉剂，如巴比妥类、苯二氮卓类、依托咪酯、开他敏和丙泊酚。在一个实施方式中，镇痛化合物CMX-020与丙泊酚（以商品名DIPRIVAN获自阿斯利康制药有限公司(Astra Zeneca)）在药物组合物中联用，以得到提供催眠和镇痛作用的静脉内给予制剂。
现在在以下实施例中描述根据本发明的组合物和方法的各种示例性实施方式。在这些实施方式中，用阿拉伯数字(如1、2、3等）定义的具体产物是指在以下说明中这样定义的具体结构。提供以下实施例仅用于说明目的而并不旨在以任何方式限制本发明的范围。实际上，通过上述说明和以下实施例，除了本文示出和描述的那些之外的本发明的各种修改对于本领域的技术人员显而易见，并且落在所附权利要求的范围之内。
III.实施例
实施例1：CMX-020的特征。
本实施例描述了对化合物CMX-020的特征，其在图2示出，为AM-404。
CMX-020结合测定结果。在西海珀公司（Cerep）的完整BioPrint概况（FullBioPrint Profile）（一组158种不同体外受体的结合和酶测定）中测试CMX-020。对于初始BioPrint筛选，在小鼠中使用对应于2.5mg/kg的推注剂量的10μM的游离化合物浓度。注射时，CMX-020脂质治疗剂部分与血浆或血清蛋白结合；我们的分析还表明约99%的CMX-020被结合。因此，2.5mg/kg推注剂量将等于0.1μM的游离化合物浓度。对于BioPrint测定，选出在10μM的CMX-020浓度下显示出超过50%抑制的任何受体结合或酶测定，用于进一步的IC50分析。下表1示出在西海珀BioPrint概况中具有超过50%抑制的所有受体及其IC50浓度。
表1。
CMX-020-测定结合汇总（BioPrint/西海珀）
  受体   10μM时的抑制%   IC50（M）
  CB1大麻素激动剂   98   2.10E-08
  CB2大麻素激动剂   98   1.50E-07
  MT1(ML1A)激动剂-退黑激素   88   1.20E-06
  A3激动剂-腺苷A3   64   2.60E-06
  κ阿片激动剂   61   4.70E-06
  CL-通道（GABA门控）拮抗剂   80   5.10E-06
  TRPV1（VR1）激动剂   59   7.50E-06
  PPRA-过氧化物酶体增殖蛋白活化的   58   7.80E-06
  δ-阿片激动剂   52   1.30E-05
与依赖性和成瘾性关联的受体。在BioPrint测定中筛选的158种受体和酶中，通过Cerep根据与依赖性和成瘾性组的关联选出53种（参见下表的受体和酶类别）。在与依赖性和成瘾性关联的53种受体和酶中，CMX-020仅对大麻素和阿片受体具有显著的抑制。下面论述这些受体在依赖性和成瘾性方面的作用。
CB1受体在依赖性和成瘾性中的作用。众所周知，CB1大麻素受体、花生四烯酰乙醇酰胺和2-花生四烯酸甘油的天然配体影响神经系统功能，例如奖赏（reward）、记忆、认知和疼痛知觉。CB1受体在依赖性和成瘾性中的知觉作用在很大程度上受大麻中的活性成分Δ9-THC驱动，其为流行的消遣性药物(recreationaldrug)。据信Δ9-THC以两种方式产生依赖性或成瘾性：通过模拟byCB1受体的天然配体和通过产生高多巴胺水平。然而，在与其它药物比较依赖性和成瘾性时，大麻与阿片类物质（例如吗啡、海洛因)、可卡因或酒精具有不同的风险水平。与阿片类物质、可卡因和酒精不同，过量服用大麻具有较小风险。另外，对大麻依赖性的发展相比对尼古丁和可卡因而言普遍性要低得多。虽然CMX-020为强CB1受体激动剂，其与Δ9-THC的不同之处在于其不会使多巴胺水平升高。CMX-020更类似于Tylenol中的活性成分AM404，其为CB1和TRPV1激动剂，并且其不具有显著的依赖性和成瘾性风险。
κ-阿片类药物和δ-阿片类药物在依赖性和成瘾性中的作用。阿片受体μ、κ、δ（缪(mu)、喀帕(kappa)和德尔塔(delta)）是存在于中枢神经系统中的G蛋白偶联受体。用于疼痛控制的大多数常规阿片类物质如吗啡和芬太尼以及高度成瘾性阿片海洛因均为μ-阿片受体激动剂。有意思的是，吗啡的成瘾性质在缺乏μ-阿片受体的小鼠中完全消除。因此，μ-阿片受体是用于疼痛控制的吗啡和大多数其他常规阿片类物质的成瘾作用的原因。如以上CMX-020测定结合表示出，CMX-020为κ-阿片受体和δ-阿片受体而非μ-阿片受体的活性激动剂。对δ-阿片受体在奖赏和成瘾性中的作用仍知之甚少，但不断有证据表明δ-阿片受体与阿片奖赏和成瘾性相关。因此，CMX-020为相对较弱的δ-阿片受体激动剂其作为δ-激动剂的IC50浓度相比其作为δ-激动剂的值低将近3x。但此外，已证实κ-阿片受体活化产生厌恶状态，这应可抑制任何低水平但不利的δ-介导的依赖性和成瘾性风险。
全BioPrint概况(西海珀公司)中的CMX-020的筛选结果提供了重要的依赖性和成瘾性信息。对CMX-020的主要关注可能为大麻素和阿片激动剂活性。尽管CMX-020为强CB1激动剂，但其与Δ9-THC类似，不会使多巴胺水平升高。其与CB 1和TRPV1活性的组合使其类似于Tylenol中的活性成分AM404，其经证实未显示出明显的依赖性和成瘾性风险。CMX-020还显示出对κ-阿片受体和δ-阿片受体的激动剂活性。此组合似乎构成用于治疗疼痛的常规μ-阿片类物质的独特非成瘾替代物。
下表2示出已使用CMX-020筛选出但不具有活性的与依赖性和成瘾性关联的西海珀BioPrint受体和酶。
表2
与成瘾性关联但对CMX-020不具有活性的受体和酶
  组/受体   10μM时的抑制％
  非肽受体腺苷/A2A   7
  非肽受体多巴胺/D1   7
  非肽受体多巴胺/D2S   8
  非肽受体多巴胺/D3   25
  非肽受体GABA/GABAA   11
  非肽受体GABA/GABAB(1b)   -6
  非肽受体谷氨酸盐/AMPA   9
  非肽受体谷氨酸盐/红藻氨酸盐   -1
  非肽受体谷氨酸盐/NMDA   -8
  非肽受体谷氨酸盐/PCP   -6
  非肽受体血清素/5-HT1A   26
  非肽受体血清素/5-Ht2A   29
  非肽受体血清素/5-HT3   -1
  非肽受体σ/σ非选择性   31
  肽受体胆囊收缩素/CCK2   -27
  肽受体黑皮质素/MC4   0
  肽受体阿片/μ(MOP)   26
  肽受体阿片NOP(ORL1)   5
  核受体类固醇核/GR   9
  膜配体门控GABA/GABBA   11
  离子道膜配体门控谷氨酸盐/AMPA   9
  离子通道膜配体门控谷氨酸盐/红藻氨酸盐   -1
  离子通道膜配体门控谷氨酸盐/NMDA   -8
  离子通道膜配体门控谷氨酸盐/PCP   -6
  离子通道膜配体门控血清素/5HT3   -1
  多巴胺转运蛋白/5HT 转运蛋白   15
  胺转运蛋白-多巴胺/多巴胺转运蛋白   15
  胺转运蛋白-血清素/5HT 转运蛋白   10
  非激酶-ATP酶/ATP酶(Na+/K+)   12
实施例2：CMX-020的镇痛作用和静脉注射/口服制剂。
基于发明人的研究，CMX-020为速效静脉注射镇痛药，其可用作常规阿片类物质的助剂或用作独立的镇痛药。其化学上为身体用于控制疼痛的衍生自花生四烯酸的一组脂质介质的紧密结构类似物。与乙酰氨基酚类似，CMX-020的镇痛作用也似乎通过CB1和TRPV1受体产生。AM404与CMX-020并列比较证实CMX-020为更有效的镇痛药且无毒性作用。因为CMX-020不具有乙酰氨基酚的毒性作用，因此较高的日剂量是可能的。当使用较高剂量时，镇痛作用类似于吗啡。
CMX-020极微溶于水，因此配制为不透明的白色水包油乳剂。当大批量生产时，其包含本文所述的10mg/ml的CMX-020。除了活性组分CMX-020之外，优选的等渗制剂还包含（按重量计）大豆油(10%)、甘油(2.25%)、吐温80(0.61%)、氢化磷脂(0.49%)和依地酸二钠(0.005%)；用氢氧化钠调节pH。以可注射乳剂提供的CMX-020是等渗的并且pH为7-8.5。CMX-020的结构式为C26H44N2O2：
分子量：416.64
CMX-020的镇痛性质的确切机制还未确立，当然本文也未采用任何一种操作模式。然而，与乙酰氨基酚类似，CMX-020的作用似乎部分通过大麻素和辣椒素受体介导。对CB1大麻素和TRPV1辣椒素敲除小鼠（均为纯合子）的研究显示CMX-020的作用在两者中均发生变化；但在CB1大麻素基因敲除小鼠中，CMX-020的镇痛作用几乎完全被阻断。此外，所述机制表现独特并且不同于吗啡、芬太尼和NSAID。
以可注射乳剂(1mg/mL)提供的CMX-020为速效静脉注射疼痛治疗剂，其实施类似于吗啡，提供可通过剂量滴定来确立的高镇痛水平。CMX-020显然是比乙酰氨基酚更有效的镇痛药，并且不具有使乙酰氨基酚对肝脏具有毒性的API化学作用。因此，CMX-020可用作乙酰氨基酚的替代物、节省阿片的治疗剂或用作阿片类物质的替代物。静脉注射治疗剂量的CMX-020快速产生镇痛作用，通常是从注射开始起3-5分钟内。与其它速效静脉注射剂一样，血-脑平衡的半时值(half-time)为大约1至3分钟，这导致快速引起镇痛作用。
以可注射溶液提供的CMX-020在推注或输注后的3-5分钟内开始缓解疼痛并且适于轻度、中度或重度急性疼痛。推注作用持续时间为20-30分钟。使用连续输注确立持续镇痛作用。镇痛效果水平可通过剂量滴定来调节。镇痛的持续水平可维持48小时或更长。具体应用包括：急性术后疼痛控制；爆发性疼痛疗法；重病监护室；急性创伤；静脉自控镇痛；生命终期疼痛控制。
CMX-020可注射溶液还可在外科手术或牙科手术期间给予患者以缓解疼痛并可用作麻醉剂的助剂。CMX-020可注射溶液还在给药开始30分钟内降热，并且给药结束后退热作用的持续时间为至少2小时。
CMX-020与乙酰氨基酚和吗啡的剂量和镇痛当量已由发明人确定。在小鼠中使用临床前扭动试验来确立镇痛作用的相对水平，提供与推荐剂量的静脉注射乙酰氨基酚（人体内1,000mg当量）相当(1x)镇痛水平的CMX-020的剂量为0.01mg/kg的推注，然后以0.08mg/kg/小时（hr）的速率连续输注。通过乙酰氨基酚确立的镇痛水平为非剂量依赖性。通过CMX-020确立的镇痛水平为剂量依赖性。下表3示出在小鼠扭动试验中较高镇痛水平（2x和3x）对应的CMX-020相比乙酰氨基酚的剂量。
表3.CMX-020可注射乳剂的剂量当量和最大推荐剂量
表3.
使用小鼠确立LD50（“致死剂量，50%”的缩写）。小鼠和人之间的剂量转换基于体表面积的体形变异转换。例如，1mg/kg小鼠剂量等于0.08mg/kg人剂量。关于物种剂量转换的更多信息，请参见：Reagan-Shaw等人，FASEB J.22,659-661(2007)。
还可以与不同剂量的吗啡有相当镇痛水平的剂量提供CMX-020，如上表4所示。对于推注，CMX-020镇痛作用等于吗啡(以mg/kg计）。例如，1mg推注剂量的CMX-020将确立与1mg推注剂量吗啡大致相同的镇痛水平。然而，CMX-020将更快地作用（CMX-020的3-5分钟对吗啡的20分钟）并且其镇痛作用的持续时间较短（CMX-020的20-25分钟对吗啡的35-40分钟）。为了保持稳定的镇痛水平，推注之后应进行连续输注。为了经由连续输注确立使用吗啡的镇痛当量，需要进行两倍mg/kg剂量的CMX-020。例如，6mg/hr输注剂量的CMX-020等于3mg/hr输注剂量的吗啡。与吗啡类似，CMX-020的剂量可在宽泛的范围内滴定（参见上表3），以确立患者需要的镇痛水平。
实施例3：AA类似物在标准疼痛测定中的功效。
在此实施例中，发明人将静脉内递送的CMX-020与Perfalgan（静脉注射乙酰氨基酚）和吗啡（市场上领先的静脉注射阿片类药物）在甩尾和扭动试验中的表现进行比较。甩尾试验代表最严重的急性疼痛指示。扭动试验为较为温和的疼痛试验，其代表内部伤害性疼痛指示，而且涵盖炎性、化学和持续性中枢疼痛指示。两种试验之间的重要不同之处在于各试验中起效所需的镇痛强度。从下文可看出，为达到中等水平的功效，甩尾试验需要比扭动试验高大约100x的CMX-020和吗啡剂量。测定执行如下文所述。
小鼠的甩尾试验：甩尾试验基于尾部响应辐射热源而反射性退缩的所测时间。对辐射热源的最大暴露时间设定为10秒。在治疗之前，在两次相隔30分钟时间的辐射源暴露后确定所测甩尾退缩的基线(BL)时间。对照小鼠用载剂进行静脉处理，并且试验小鼠用镇痛试验化合物进行静脉处理。计算处理小鼠(TM)的甩尾退缩数据作为最大可能作用(MPE)，其中MPE=(TM-BL)/(10-BL)。在5分钟、15分钟、30分钟和1小时测量甩尾退缩。每个试验时间点使用总共3-5只小鼠。
小鼠的扭动试验：扭动试验采用腹膜内注射稀醋酸(0.55%)，其刺激造成小鼠扭动的内部疼痛相应。扭动表现为全身伸展或腹部收缩。处理小鼠(TM)静脉注射试验镇痛药或基线(BL)用载剂后的5-10分钟、15-20分钟、25-30分钟和35-40分钟的5分钟时间内计数平均扭动次数。在每个时间点，计算扭动试验数据作为最大可能作用(MPE)，其中MPE=(1-TM/BL)*100。每种试验镇痛药使用总共5只小鼠。
甩尾试验表现比较–推注。在图4中，将CMX-020的剂量相应以其乳剂载剂递送并与吗啡比较；两种化合物在相同的剂量下显示出极为类似的镇痛效力。图4中的时程比较表明CMX-020作用极快，从而在5分钟时提供最大镇痛相应。10mg/kg的剂量时此最大CMX-020相应的持续时间为持续30分钟。在相同的剂量下，吗啡消耗15分钟来确立起完全镇痛作用。此作用持续30分钟。
扭动试验表现比较–推注。在图5的第一个图中，CMX-020和吗啡的剂量反应再次显示出类似的效力并且两种化合物均在大约0.5mg/kg的剂量下达到100%MPE。使用Perfalgan（静脉注射乙酰氨基酚），12.5mg/kg剂量确立较低但可测量的大约35%MPE的镇痛相应。虽然仅单次剂量的Perfalgan在第一个图中示出，但我们的试验显示Perfalgan提供的镇痛水平在高达200mg/kg剂量的扭动试验中未增加到35%MPE以上。在0.05mg/kg的剂量下，CMX-020提供了比12.5mg/kg剂量下的Perfalgan更高的镇痛相应；此时，Perfalgan的剂量为CMX-020的250倍。
输注研究。对于需要长期疼痛控制的患者，连续输注疼痛治疗剂能够使恒定的镇痛水平保持较长时间。在连续输注中，治疗剂在输注流体中以恒定流速通过外周静脉管递送。通过调节滴速或更确切地是通过使用也控制治疗剂总递送剂量的输注泵来控制输注流体的流速。在图5的第二个图中，小鼠接受24小时的CMX-020或吗啡输注。CMX-020和吗啡的输注利用与外科手术植入的颈静脉插管连接的微型治疗Alzet泵。此植入皮肤下的Alzet泵给予24小时恒定的治疗剂流。使用扭动试验，在开始连续输注后3小时和20小时测量镇痛相应水平。将CMX-020和吗啡两者的剂量选择为使得在扭动试验中约50%MPE产生镇痛水平。图5示出各时间点和对照的三至四只动物的初步结果。从此研究可得出几个重要的结论。首先，使用连续输注可使镇痛作用在24小时内维持恒定水平。图5的第二个图中的镇痛水平大于12.5mg/kg剂量的Perfalgan（乙酰氨基酚）提供的镇痛水平。其次，保持类似吗啡的适当镇痛水平所需的CMX-020的剂量仅略高：2mg/kg/hr的CMX-020产生与1mg/kg/hr吗啡大致相同的镇痛水平。较高输注剂量的CMX-020和吗啡均可用于实现更高的镇痛水平。
可理解的是，CMX-020为效力和功效与吗啡匹敌的速效静脉注射疼痛治疗剂。在动物试验中，CMX-020与吗啡之间的最显著的差异在于化合物作用的速度。CMX-020在几分钟内达到作用峰值；吗啡的作用峰值需要15-40分钟。在连续输注中，CMX-020和吗啡将类似的镇痛水平持续24小时。虽然就连续输注而言CMX-020的所需剂量高于吗啡，但针对70kg人的通常6-10mg的CMX-020剂量增加的成本非常低。
甩尾和扭动试验代表不同的医疗应用。甩尾试验代表严重的急性疼痛应用如急性创伤、重症监护和爆发性疼痛。对于严重的急性疼痛应用，CMX-020需要较高剂量。对于急性疼痛，70kg人短效疼痛控制的预期人类剂量可为推注2.8mg或长期疼痛控制的连续输注23.0mg/hr。扭动试验代表中度疼痛应用，包括与术后疼痛控制相关的那些。CMX-020可以0.6mg的推注剂量给予用于短效应用或连续输注6.0mg/hr用于长期疼痛控制。乙酰氨基酚的相比剂量为1000mg。
实施例4：用于镇痛治疗的示例性AA类似物制剂。
初步试验表明当使用英脱利匹特(Intralipid)的乳液载剂制剂进行递送时，CMX-020充分发挥作用，如表5所述。英脱利匹特被用作静脉营养补充物并且在递送治疗剂如丙泊酚（由阿斯利康市售）的方面具有市场领先性。CMX-020可用乳化表面活性剂如亲液物制备，其预期并且通常用于提供长期储存，然后溶于标准载剂中以供注射。下表5中描述了这两种载剂的制备。
表5.英脱利匹特制剂的成分
量  %（重量）
  CMX-020   1％
  大豆油   10％
  蛋磷脂   1.20％
  甘油   2.25％
  依地酸二钠脱水物   0.01％
氢氧化钠（pH中和剂）   足量
  注射用水   至100％
英脱利匹特载剂的制备。变型#1：此变型已由发明人在动物模型中使用CMX-020成功地证实。英脱利匹特制剂为水包油乳剂。包含1重量%CMX-020的英脱利匹特制剂的成分在表5中示出。简而言之，制备如下：将包含甘油、依地酸二钠脱水物、氢氧化钠和水的水相混合并过滤。同时，将包含大豆油、CMX-020和蛋磷脂的油相搅拌，过滤并经由静态搅拌器添加到水相中。然后将混合物通过高压匀化器旋转，直至达到250nm的平均小珠尺寸。然后将乳剂过滤入氮气下的容器中并高压消毒。变型#2：由于纯CMX-020本身为轻油，因此大豆油并不需要并且也未包括在内。在此制剂变型中，CMX-020仅替换大豆油作为成分。此变型能够使同一乳剂中具有更高的治疗剂浓度。
亲液物载剂的制备。亲液物为无水乳剂组合物，其包含超低温保护剂/膨胀剂并且可通过添加水而再分散，并且赋予初始含水乳剂几乎相同的粒度分布。可通过冷冻干燥实现的冻干移除水相来制备乳剂组合物。
实施例5：示例性AA类似物药代动力学。
CMX-020的LC/MS药代动力学初步结果。用10mg/kg CMX-020注射小鼠尾部静脉。注射CMX-020之后，收集2、5、15、30和60分钟时的静脉血样。将血样离心以收集血浆，用氯仿:甲醇(2:1)从15μL血浆中提取CMX-020。将提取物在室温下于N2流下干燥，重悬在流动相中并通过LC/MS定量。从图6可看出，血浆中的CMX-020浓度降低，半衰期约17分钟。外推回时间零点显示14ng/μL（或33μM）的近似血浆浓度。在给予单次剂量的CMX-020之后15分钟和60分钟取出肝和脑的样品，均化并和血浆一样提取CMX-020。在15分钟的时间点，脑中存在的CMX-020的量（704、843ng/g组织，n=2)高于肝中存在的量（170、211ng/g组织，n=2）。在60分钟的时间点，脑和肝中存在不足20ng/g组织的CMX-020。这些结果表明CMX-020在脑中具有优势分布，脑被认为是介导镇痛作用的主要靶器官。
实施例6。由花生四烯酸合成AA类似物。
本实施例示出由花生四烯酸起始合成根据本发明的AA类似物的方法。下述方法生成优选的化合物CMX-020，但该方法适于仅通过途径优化来提供有关类似物（N，N-羰二咪唑("IM2CO")；N,N'-二环己基碳二亚胺("DCC")
实施例7。AA类似物的从头合成。
本实施例示出本发明AA类似物的从头合成。所示合成生成优选的类似物CMX-020，但该方法适于仅通过途径优化来提供有关类似物，包括图3中示出的化合物。
CMX-020从头合成概况
反应A
在0℃和氩气氛下，向含5-己炔酸(5g,44.59mmol)的无水CH2Cl2(50ml)搅拌溶液中添加N,N'-环己基碳二亚胺("DCC")(13.80g,66.88mmol)，然后添加环丙胺(2.80g,49.05mmol)。在0℃下2小时后，反应混合物的TLC显示完全反应。经由过滤移除白色沉淀，并将滤液在减压下浓缩。通过使用Biotage预填充柱的SiO2柱色谱法（大小：100g；溶剂体系：10-75%EtOAc/己烷）纯化胶状残留物，得到呈白色固体的纯酰胺2(6.54g,97%)。熔点：54.5-55.0℃。
反应B
在氩气氛下，向含2-丁炔-1,4-醇(10.00g,116.157mmol)的无水CH2Cl2(100ml)的0℃搅拌溶液中添加无水吡啶(18.276g,232.215mmol)。然后经15分钟的时间分批添加TsCl(22.145g,116.157mmol)。在0℃下搅拌另1小时后，反应混合物TLC显示比率为大约70:30的单甲苯磺酸盐和二甲苯磺酸盐，但无起始二醇。添加水以淬灭反应。用水和CuSO4溶液洗涤CH2Cl2层，最后经无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂之后，通过采用Biotage预填充柱的SiO2柱色谱法（大小：340g；溶剂体系：10-50%EtOAc/己烷）纯化粗产物，得到呈胶状半固体的纯单甲苯磺酸盐3(20.93g,75%)。
反应C
在氩气氛下，向含乙炔2(1.0g,6.613mmol)、CuI(1.26g,6.618mmol)、NaI(0.99g,6.618mmol)和Cs2CO3(2.16g,6.613mmol)的无水DMF(50ml)的0℃异质搅拌混合物中添加DMF(2ml)中的单甲苯磺酸盐3(2.07g,8.603mmol)。在0℃下搅拌2小时后，使反应混合物缓慢升温至室温并再搅拌24小时。将反应混合物用乙酸乙酯(200ml)稀释，并经由过滤移除少量沉淀。将滤液用水、盐水洗涤，并经无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂之后，通过采用Biotage预填充柱的SiO2柱色谱法（大小：50g；溶剂体系：10-100%EtOAc/己烷）纯化残留物，得到纯二乙炔4(1.17g,81%)。
二乙炔4对自动氧化极为敏感。在氩气下于不含氧的非极性溶剂如己烷或甲苯中储存。尽快用于下一步骤中。
反应D
在氩气氛下，向含酒精4(1.17g,5.335mmol)的无水CH2Cl2(25ml)的0℃溶液中添加Et3N(0.647g,6.402mmol)。然后经15分钟用注射器逐滴添加MsCl(0.672g,5.869mmol)。在0℃下1小时后，将反应用水淬灭。将CH2Cl2层用水和盐水洗涤，然后经无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂之后，采用Biotage预填充柱的SiO2柱色谱法（大小：100g；溶剂体系：10-75%EtOAc/己烷）纯化残留物，得到呈灰白色固体的纯甲磺酸盐5(1.44g,91%)。熔点：88.0-88.5℃（分解）
反应E
在氩气氛下，向含3-丁炔-1-醇6(10.0g,142.67mmol)的无水CH2Cl2(100ml)的0℃搅拌溶液中添加TEA(21.65g,213.95mmol)。然后经15分钟的时间经由注射器逐滴添加MsCl(16.34g,11.04mmol)。在0℃下1小时后，将反应用水淬灭。将CH2Cl2层用水和盐水洗涤，然后经无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂之后，通过采用Biotage预填充柱的SiO2柱色谱法（大小：340g；溶剂体系：0-30%EtOAc/己烷）纯化残留物，得到纯甲磺酸盐7(20.08g,95%)。
反应F
将甲磺酸盐7(5.0g,33.74mmol)、异丙胺(2.99g,50.61mmol)和TEA(5.12g,7.05mmol)在密封管于70℃下加热。3小时后，浓缩反应混合物，并高真空干燥残留物，得到粗N-异丙-3-炔-1-胺，其未经纯化即用于下一步骤。
反应G
在氩气氛下，向含己酸(3.75g,33.72mmol)的无水CH2Cl2(50ml)的0℃搅拌溶液中添加DCC(13.918g,67.44mmol)，然后添加DIPEA(17.43g,84.43mmol)和得自上述的粗N-异丙-3-炔-1-胺(3.75g,33.72mmol)。在0℃下搅拌2小时后，经由过滤移除白色沉淀。将滤液在减压下浓缩，通过采用Biotage预填充柱的SiO2柱色谱法（大小：100g；溶剂体系：0-40%EtOAc/己烷）纯化胶状残留物，得到呈粘稠油的纯胺8(6.42g)。
反应H
在氩气氛下，向含乙炔8(0.844g,4.035mmol)、CuI(0.768g,4.035mmol)、NaI(0.604g,4.035mmol)和Cs2CO3(1.314g,4.035mmol)的无水DMF(50ml)的0℃异质搅拌混合物中添加含甲磺酸盐5(1.2g,4.035mmol)的DMF(5ml)的溶液。在0℃下搅拌2小时后，使反混合物缓慢升温至室温并再搅拌24小时。然后将反应混合物用乙酸乙酯(200ml)稀释，经由过滤移除沉淀块。将滤液用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在真空中蒸发。通过采用Biotage预填充柱的SiO2柱色谱法（大小：100g；溶剂体系：10-75%EtOAc/己烷）纯化残留物，得到呈浅黄色油状物的三-乙炔9(1.3g,89%)，将其尽早用于下一步骤。
三-乙炔9对自动氧化极为敏感。在氩气下于不含氧的非极性溶剂如己烷或甲苯中储存。
反应I
  材料   三乙炔9   Ni(OAc)2.4H2O   NaBH4   EDA
  来源  CRO实验室   RM7H21   Aldrich   Fluka公司
  分子量   410.59   248.86   37.83   60.1(d 0.897)
  当量   1   2   2   9
  质量   0.50g   0.606g   0.092g   0.658g (0.73ml)
  mmol   1.217   2.435   2.43   10.948
在H2气氛（气球约1个大气压）下，向含四水合乙酸镍(0.606g,2.435mmol)的无水EtOH(5ml)的室温搅拌溶液中添加固体NaBH4(0.092g,2.43mmol)。将所得黑色悬浮液搅拌30分钟，然后经由注射器添加蒸馏的乙二胺(0.658g,10.948mmol)。添加结束后，将悬浮液搅拌再15分钟，然后添加无水EtOH(5ml)中的三乙炔9(0.50g,1.217mmol)。在室温和H2（气球约1个大气压）下搅拌3小时后，TLC显示反应完成。添加二乙醚(50ml)以稀释反应混合物，然后其穿过硅胶短柱移除催化剂和乙二胺。将滤液在减压下浓缩并在真空中浓缩。通过快速柱色谱法（0-75%乙酸乙酯/己烷）纯化残留物，得到呈无色油的CMX-020(91%)。此产物的HPLC分析（C18,70/30乙腈/H2O）显示出约10%的过饱和产物，将其通过制备型HPLC进一步纯化得到呈粘稠油的99%纯产物CMX-202。将CMX-020在氩气下于-20℃或-80℃储存。
实施例8。CMX-020的退热作用
此实施例证明化合物CMX-020相比吗啡的退热作用。使用小鼠直肠温度探头实现对雄性小鼠（30克）的体温记录。基线以2分钟间隔记录两次持续10分钟，其中15分钟的跨度不做记录。在静脉推注CMX-020(10mg/kg)或吗啡(10mg/kg)后，每2分钟记录体温持续50分钟。图7示出化合物CMX-020相比吗啡的退热作用。
考虑到本文公开的对本发明的描述和实践，本发明的其它实施方式和用途对本领域熟练技术人员显而易见。出于任何理由引用的所有参考文献，包括所有期刊引文和美国/国外专利和专利申请均通过引用明确且完整地纳入本文。应理解，本发明不限于本文说明和描述的特定特定试剂、制剂、反应条件等，而是涵盖其在以下权利要求范围之内的修改形式。

Claims (23)

1.一种化合物，所述化合物具有结构：
其中：
R1为H、或C3-C6环烷基，其未被取代或被至少一个羟基取代；以及
R2为H、或C1-C3烷基；或
R1和R2形成氮与所述R1和R2键合的C3-C6杂环状环；
R3为或其中：
R4为H、或C1-C6烷基；
R5为C1-C6烷基；
R6为H，或C1-C6烷基；以及
n为0、1或2；或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3为
3.如权利要求1或2中任一项所述的化合物，其特征在于，R5为直链C5烷基。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其特征在于，R1为环丙基并且R2为H。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其特征在于，R4为C3异丙基。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其特征在于，n为1。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有结构：
8.一种组合物，所述组合物包含如权利要求1-7中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
9.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述组合物为可注射药剂的形式。
10.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述组合物为口服药剂的形式。
11.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述组合物为水包油乳剂的形式。
12.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述组合物为无水乳剂的形式。
13.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含环糊精。
14.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含麻醉剂。
15.一种用于给对象提供镇痛作用的药盒，其包括如权利要求1-7中任一项所述的化合物和将所述化合物给予所述对象的递送装置。
16.如权利要求1-7中任一项所述的化合物在生产给对象提供镇痛作用的药物中的应用。
17.如权利要求16所述的应用，其特征在于，所述药物通过静脉注射给予对象。
18.如权利要求16所述的应用，其特征在于，所述药物通过口腔递送给予对象。
19.如权利要求16所述的应用，其特征在于，所述药物通过静脉推注给予对象。
20.如权利要求16所述的应用，其特征在于，所述药物通过连续静脉输注给予对象。
21.一种提供花生四烯酸(AA)类似物的方法，所述方法包括步骤：
22.一种提供花生四烯酸(AA)类似物的方法，所述方法包括步骤：
23.如权利要求1-7中任一项所述的化合物在生产用于给对象降热的药物中的应用。
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