CN102675382B - 3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-6-氧-α-D-呋喃葡糖酐-6-苯基硫代原酸酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及3-O-苄基-1，2-O-异亚丙基-6-氧-α-D-呋喃葡糖酐-6-苯基硫代原酸酯的制备方法，所述3-O-苄基-1，2-O-异亚丙基-6-氧-α-D-呋喃葡糖酐-6-苯基硫代原酸酯主要由下述重量份的各成分制备而成：35～40份的3-O-苄基-1，2-O-异亚丙基-6-氧-α-D-呋喃葡糖酐-四氢呋喃溶液、5～10份的正丁基锂、15～20份的三苯硫基甲烷-四氢呋喃溶液。在本发明的制备方法中，正丁基锂不会失效，而且温度的要求不高，反应操作简单且经济实用。
Description
技术领域
本发明涉及呋喃葡糖酐苯基硫代原酸酯的制备方法，具体涉及3-O-苄基-1，2-O-异亚丙基-6-氧-α-D-呋喃葡糖酐-6-苯基硫代原酸酯的制备方法。
背景技术
制备3-O-苄基-1，2-O-异亚丙基-6-氧-α-D-呋喃葡糖酐-6-苯基硫代原酸酯的现有技术中，WO2011/014793 A2公开了一种3-O-苄基-1，2-O-异亚丙基-6-氧-α-D-呋喃葡糖酐-6-苯基硫代原酸酯的方法，先将三苯硫基甲烷溶解于四氢呋喃中，然后降温至-80℃以下，所需温度较苛刻，接着滴加正丁基锂，而滴加正丁基锂后反应剧烈，不容易控制，并且正丁基锂很活泼，即使滴加速度很慢，也容易与空气中的水分反应，导致失效。CN102250357A、CN102311547A、CN1644548A等都公开过苯基硫代反应，但是原料都不容易制得，并且反应过程时间长，也不易操作。
发明内容
为了克服上述缺陷，本发明的目的是提供一种反应可控、温度要求不高、操作简单、经济环保的3-O-苄基-1，2-O-异亚丙基-6-氧-α-D-呋喃葡糖酐-6-苯基硫代原酸酯的制备方法。
在本发明的3-O-苄基-1，2-O-异亚丙基-6-氧-α-D-呋喃葡糖酐-6-苯基硫代原酸酯的制备方法中，所述3-O-苄基-1，2-O-异亚丙基-6-氧-α-D-呋喃葡糖酐-6-苯基硫代原酸酯，主要由下述重量份的各成分制备而成：
35～40份的3-O-苄基-1，2-O-异亚丙基-6-氧-α-D-呋喃葡糖酐-四 氢呋喃溶液、5～10份的正丁基锂、15～20份的三苯硫基甲烷-四氢呋喃溶液。
其中，所述3-O-苄基-1，2-O-异亚丙基-6-氧-α-D-呋喃葡糖酐-四氢呋喃溶液中3-O-苄基-1，2-O-异亚丙基-6-氧-α-D-呋喃葡糖酐的重量百分含量为10％～20％。
另外，所述三苯硫基甲烷-四氢呋喃溶液中三苯硫基甲烷的重量百分含量为35％～45％。
另外，本发明所述的制备方法，包括下述步骤：
(1)在惰性气体环境中，小于-40℃的条件下，向反应釜中加入正丁基锂；
(2)接着向反应釜中滴入三苯硫基甲烷-四氢呋喃溶液，搅拌均匀；
(3)继续向反应釜中加入3-O-苄基-1，2-O-异亚丙基-6-氧-α-D-呋喃葡糖酐-四氢呋喃溶液，-20℃以下反应0.5～1.5小时；
(4)反应结束后，2小时内升至室温，继续搅拌反应1.5～2小时；
(5)淬灭反应；
(6)萃取、水洗有机相，干燥，制得3-O-苄基-1，2-O-异亚丙基-6-氧-α-D-呋喃葡糖酐-6-苯基硫代原酸酯。
其中，所述惰性气体为氩气或氮气。
另外，所述步骤(2)的温度为-20℃以下。
另外，在步骤(5)中，向反应体系加入70～75重量份的重量百分含量为25％～30％的氯化铵溶液淬灭反应。
另外，所述萃取的萃取剂为乙酸乙酯、甲酸乙酯或乙酸甲酯中的一种或几种。
另外，在步骤(6)中，所述通过硫酸钠粉末于室温下干燥有机相。
本发明的反应结构式如下：
在本发明中，正丁基锂遇水反应十分剧烈，甚至会发生爆炸，因此一定要确保用到的溶剂、仪器干燥。另外，加料之前还可采用通入氮气、氩气或先通氮气后通氩气的方法将反应釜中的空气排干净，但并不局限于此，也可选用任何其他可排除反应环境中的空气的方法。另外，反应结束时，可使用展开剂为乙酸乙酯：异己烷等于1∶2的点板检测是否还有反应原料存在，即通过点板检测反应是否已完全。并且，反应结束后可采用乙酸乙酯对反应液进行萃取，并以硫酸钠进行干燥，但并不局限于此，也可以采用其他本领域内公知的办法。
通过本发明的方法制备3-O-苄基-1，2-O-异亚丙基-6-氧-α-D-呋喃葡糖酐-6-苯基硫代原酸酯，首先一次性加入正丁基锂，降温至-40℃，然后缓慢加入三苯硫基甲烷的四氢呋喃溶液和原料的四氢呋喃溶液，不仅保证正丁基锂不会失效，而且温度的要求不是很苛刻，使反应变得操作简单和经济。
附图说明
图1为实施例制得的3-O-苄基-1，2-O-异亚丙基-6-氧-α-D-呋喃葡糖酐-6-苯基硫代原酸酯的核磁共振氢谱图。
图2为实施例制得的3-O-苄基-1，2-O-异亚丙基-6-氧-α-D-呋喃葡糖酐-6-苯基硫代原酸酯的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
1.确保反应釜干净并干燥。关闭阀门。检测THF水分含量，其水分含量需小于0.05％。
2.向反应釜中通入氮气，氮气管口置于反应釜底部，持续20分钟，使釜中空气排出。
3.开启制冷设备，要求温度达到-40℃。
4.打开搅拌，向反应釜中加入7Kg正丁基锂，加入过程要注意防护。
5.将19.8Kg三苯硫基甲烷重量百分含量为39％的三苯硫基甲烷四氢呋喃溶液滴加入反应釜中，整个加入过程确保反应液温度低于-20℃。滴加完毕后，保持温度低于-20℃搅拌半小时。
6.将36.6Kg3-O-苄基-1，2-O-异亚丙基-6-氧-α-D-呋喃葡糖酐重量百分含量为16％的3-O-苄基-1，2-O-异亚丙基-6-氧-α-D-呋喃葡糖酐四氢呋喃溶液，缓慢加入反应釜中，整个加入过程确保温度低于-20℃。滴加完毕后，保持温度低于-20℃搅拌1小时。
7.在2小时内，将反应釜温度升至室温，搅拌反应2小时。
8.反应完成后向反应釜中加入74Kg重量百分含量为27％氯化铵溶液，剧烈搅拌半小时。
9.用乙酸乙酯对反应液萃取两次，用量分别为110Kg和70Kg。合并有机相，水(35Kg)洗一次。用5Kg硫酸钠干燥。减压蒸馏(温度为40℃、压力为-0.095MPa)，静置析晶，制得白色3-O-苄基-1，2-O-异亚丙基-6-氧-α-D-呋喃葡糖酐-6-苯基硫代原酸酯晶体，熔点110-115℃，旋光：+5.51±0.13(c＝1.0，CHCl3)，产率55％。
由图1及图2可知：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.33(s，3H)；1.50(s，3H)；3.18(brs，1H，-OH)，3.62(d，J＝4.0Hz，1H)；4.22(m，2H)；4.48(m，2H)；4.81(dd，J＝J＝3.6，2.40Hz，2H)；6.00(d，J＝4.0，1H)；7.06-7.69(m，20H)ppm.
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝26.63；27.22；71.82；72.92， 77.21；77.82；80.00；82.00；83.20；104.96；112.29；127.68；127.88；128.41；128.46；12917；131.40；136.63；137.03ppm.
由核磁共振氢谱图及核磁共振碳谱图可以确认，制得的产物为3-O-苄基-1，2-O-异亚丙基-6-氧-α-D-呋喃葡糖酐-6-苯基硫代原酸酯。
实施例2
1.确保反应釜干净并干燥。关闭阀门。检测THF水分含量，其水分含量需小于0.05％。
2.向反应釜中通入氩气，氩气管口置于反应釜底部，持续20分钟，使釜中空气排出。
3.开启制冷设备，要求温度达到-40℃。
4.打开搅拌，向反应釜中加入10Kg正丁基锂，加入过程要注意防护。
5.将20Kg三苯硫基甲烷重量百分含量为35％的三苯硫基甲烷四氢呋喃溶液滴加入反应釜中，整个加入过程确保反应液温度低于-20℃。滴加完毕后，保持温度低于-20℃搅拌半小时。
6.将40Kg 3-O-苄基-1，2-O-异亚丙基-6-氧-α-D-呋喃葡糖酐重量百分含量为20％的3-O-苄基-1，2-O-异亚丙基-6-氧-α-D-呋喃葡糖酐四氢呋喃溶液，缓慢加入反应釜中，整个加入过程确保温度低于-20℃。滴加完毕后，保持温度低于-20℃搅拌0.5小时。
7.在2小时内，将反应釜温度升至室温，搅拌反应1.5小时。
8.反应完成后向反应釜中加入75Kg重量百分含量为25％氯化铵溶液，剧烈搅拌半小时。
9.用甲酸乙酯对反应液萃取两次，用量分别为110Kg和70Kg。合并有机相，水(35Kg)洗一次。用10Kg硫酸钠干燥。减压蒸馏(温度为45℃、压力为-0.090MPa)，静置析晶，制得白色3-O-苄基-1，2-O-异亚丙基-6-氧-α-D-呋喃葡糖酐-6-苯基硫代原酸酯晶体，熔点110-115℃，旋光：+5.51±0.13(c＝1.0，CHCl3)，产率65％。
与实施例1相同，进行氢谱及碳谱谱图测试，结果可以验证产物为3-O-苄基-1，2-O-异亚丙基-6-氧-α-D-呋喃葡糖酐-6-苯基硫代原酸酯。
实施例3
1.确保反应釜干净并干燥。关闭阀门。检测THF水分含量，其水分含量需小于0.05％。
2.向反应釜中通入氮气，氮气管口置于反应釜底部，持续20分钟，使釜中空气排出。
3.开启制冷设备，要求温度达到-40℃。
4.打开搅拌，向反应釜中加入5Kg正丁基锂，加入过程要注意防护。
5.将15Kg三苯硫基甲烷重量百分含量为45％的三苯硫基甲烷四氢呋喃溶液滴加入反应釜中，整个加入过程确保反应液温度低于-20℃。滴加完毕后，保持温度低于-20℃搅拌半小时。
6.将35Kg 3-O-苄基-1，2-O-异亚丙基-6-氧-α-D-呋喃葡糖酐重量百分含量为10％的3-O-苄基-1，2-O-异亚丙基-6-氧-α-D-呋喃葡糖酐四氢呋喃溶液，缓慢加入反应釜中，整个加入过程确保温度低于-20℃。滴加完毕后，保持温度低于-20℃搅拌1.5小时。
7.在2小时内，将反应釜温度升至室温，搅拌反应2小时。
8.反应完成后向反应釜中加入70Kg重量百分含量为30％氯化铵溶液，剧烈搅拌半小时。
9.用乙酸甲酯对反应液萃取两次。合并有机相，水(35Kg)洗一次。用5Kg硫酸钠干燥。减压蒸馏(温度为50℃、压力为-0.095MPa)，静置析晶，制得白色3-O-苄基-1，2-O-异亚丙基-6-氧-α-D-呋喃葡糖酐-6-苯基硫代原酸酯晶体，熔点110-115℃，旋光：+5.51±0.13(c＝1.0，CHCl3)，产率58％。
与实施例1相同，进行氢谱及碳谱谱图测试，结果可以验证产物 为3-O-苄基-1，2-O-异亚丙基-6-氧-α-D-呋喃葡糖酐-6-苯基硫代原酸酯。
实施例4
1.确保反应釜干净并干燥。关闭阀门。检测THF水分含量，其水分含量需小于0.05％。
2.向反应釜中通入氩气，氩气管口置于反应釜底部，持续20分钟，使釜中空气排出。
3.开启制冷设备，要求温度达到-40℃。
4.打开搅拌，向反应釜中加入8Kg正丁基锂，加入过程要注意防护。
5.将18Kg三苯硫基甲烷重量百分含量为40％的三苯硫基甲烷四氢呋喃溶液滴加入反应釜中，整个加入过程确保反应液温度低于-20℃。滴加完毕后，保持温度低于-20℃搅拌半小时。
6.将38Kg 3-O-苄基-1，2-O-异亚丙基-6-氧-α-D-呋喃葡糖酐重量百分含量为18％的3-O-苄基-1，2-O-异亚丙基-6-氧-α-D-呋喃葡糖酐四氢呋喃溶液，缓慢加入反应釜中，整个加入过程确保温度低于-20℃。滴加完毕后，保持温度低于-20℃搅拌1小时。
7.在2小时内，将反应釜温度升至室温，搅拌反应2小时。
8.反应完成后向反应釜中加入72Kg重量百分含量为27％氯化铵溶液，剧烈搅拌半小时。
9.用乙酸乙酯对反应液萃取两次，用量分别为110Kg和70Kg。合并有机相，水(35Kg)洗一次。用5Kg硫酸钠干燥。减压蒸馏(温度为40℃、压力为-0.095MPa)，静置析晶，制得白色3-O-苄基-1，2-O-异亚丙基-6-氧-α-D-呋喃葡糖酐-6-苯基硫代原酸酯晶体，熔点110-115℃，旋光：+5.51±0.13(c＝1.0，CHCl3)，产率60％。与实施例1相同，进行氢谱及碳谱谱图测试，结果可以验证产物为3-O-苄基-1，2-O-异亚丙基-6-氧-α-D-呋喃葡糖酐-6-苯基硫代原酸酯。
Claims (6)
1.3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-6-氧-α-D-呋喃葡糖酐-6-苯基硫代原酸酯的制备方法，其特征在于，所述3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-6-氧-α-D-呋喃葡糖酐-6-苯基硫代原酸酯主要由下述重量份的各成分制备而成：
35～40份的3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-6-氧-α-D-呋喃葡糖酐-四氢呋喃溶液、5～10份的正丁基锂、15～20份的三苯硫基甲烷-四氢呋喃溶液；
所述3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-6-氧-α-D-呋喃葡糖酐-四氢呋喃溶液中3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-6-氧-α-D-呋喃葡糖酐的重量百分含量为10％～20％；
所述三苯硫基甲烷-四氢呋喃溶液中三苯硫基甲烷的重量百分含量为35％～45％；
所述3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-6-氧-α-D-呋喃葡糖酐-6-苯基硫代原酸酯的制备方法，包括下述步骤：
(1)在惰性气体环境中，小于-40℃的条件下，向反应釜中加入正丁基锂；
(2)接着向反应釜中滴入三苯硫基甲烷-四氢呋喃溶液，搅拌均匀；
(3)继续向反应釜中加入3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-6-氧-α-D-呋喃葡糖酐-四氢呋喃溶液，-20℃以下反应0.5～1.5小时；
(4)反应结束后，2小时内升至室温，继续搅拌反应1.5～2小时；
(5)淬灭反应；
(6)萃取、水洗有机相，干燥，制得3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-6-氧-α-D-呋喃葡糖酐-6-苯基硫代原酸酯。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述惰性气体为氩气或氮气。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)的温度为-20℃以下。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(5)中，向反应体系加入70～75重量份的重量百分含量为25％～30％的氯化铵溶液淬灭反应。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述萃取的萃取剂为乙酸乙酯、甲酸乙酯或乙酸甲酯中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(6)中，所述通过硫酸钠粉末于室温下干燥有机相。
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| "Efficient selective preparation of methyl-1,2,4-tri-O-acetyl-3-O-benzyl-β-L-idopyranuronate from methyl 3-O-benzyl-L-iduronate";Anna Dilhas et al.;《Carbohydrate Research》;20031231;第338卷;681-686 * |
| "New accesses to L-iduronyl synthons";A. Lubineau et al.;《Tetrahedron Letters》;20001231;第41卷;307-311 * |
| A. Lubineau et al.."New accesses to L-iduronyl synthons".《Tetrahedron Letters》.2000,第41卷307-311. |
| Anna Dilhas et al.."Efficient selective preparation of methyl-1,2,4-tri-O-acetyl-3-O-benzyl-β-L-idopyranuronate from methyl 3-O-benzyl-L-iduronate".《Carbohydrate Research》.2003,第338卷681-686. |
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