CN102481575B

CN102481575B - 用于运输磁珠或可磁化珠的装置和方法

Info

Publication number: CN102481575B
Application number: CN201080040262.0A
Authority: CN
Inventors: J.M.J.登图恩德; P.J.范德扎格; H.C.曹
Original assignee: Koninklijke Philips Electronics NV
Current assignee: Koninklijke Philips NV
Priority date: 2009-09-11
Filing date: 2010-09-06
Publication date: 2015-07-01
Anticipated expiration: 2030-09-06
Also published as: EP2475459A1; US20120171085A1; RU2543192C2; JP5711239B2; KR20120050523A; WO2011030272A1; RU2012114142A; JP2013504753A; BR112012005142A2; CN102481575A; US8932540B2

Abstract

本发明涉及一种用于在运输表面（12）上运输磁珠或可磁化珠（10）的装置（24）。它包括：腔（26），其包括流体（28）中的磁珠或可磁化珠（10）；位于所述腔（26）内包括所述运输表面（12）的运输元件（14），所述珠（10）将在所述运输表面（12）上被运输；电流导线结构（20），其包括布置在所述运输元件（14）的、与所述运输表面（12）相反的侧上的至少两组（20a，20b，20c）蜿蜒电流导线，所述至少两组（20a，20b，20c）在至少两个方向上相对于彼此位移；以及切换单元（32），其用于根据电流驱动方案单独切换单独施加至所述电流导线组的电流（Ia，Ib，Ic）以导致所述珠（10）在所述运输表面（12）上的运输。在优选的实施例中，在基本上平行于该运输表面（12）的方向上另外地提供了固定的基本上均匀的磁场（30）。

Description

用于运输磁珠或可磁化珠的装置和方法

技术领域

本发明涉及用于在运输表面运输磁珠或可磁化珠的装置和相应的方法。

进一步地，本发明涉及一种用于操纵包含磁珠或可磁化珠的样品、具体地用于测序或核酸测试的微流体设备，具体地为DNA测序设备。

背景技术

已知内嵌在液体中的磁性颗粒（“珠”）可以用来在它们的表面运载特别地与互补的目标分子相互作用的探针分子（例如与互补的目标DNA相互作用的单链探针DNA）。依据与要探查的分子的反应且例如使用光学或电化学测量，可以确定珠上的或包含珠的一定体积内的目标分子的量。对使用磁珠的兴趣在于可以使用不考虑流体运动的磁场来操纵它们。这样，可以创建珠相对于流体的重要的相对运动，并且因此创建使目标分子与固定在珠表面上的探针分子结合的大的可能性。然后可以磁性地将珠提取到探测/采集的地方。在历史上，已通过使用外部磁体来局部地固定珠或使用机械地移动外部磁体来运输珠。后一过程可以例如用于制造混合装置或用在免疫测定法中。

在此处和下文中，考虑小于100微米的颗粒，其也经常被称为珠。典型地，珠具有在0.1至50微米之间的范围内的尺寸，例如在1微米范围内。

磁珠的“分离”意指包含珠的液流经过具有大磁场（梯度）的区域且磁珠被该场滤出（分离）。珠的磁性运输对于将珠带至微流体电路内的明确定义的位置（例如靠近磁珠探测装置）而言是必要的。“运输”意指通过磁力（即使用磁场）有效地移动珠，而非仅仅通过来自于经过（=分离）的液体溶液的磁场保持珠。然而，大体上对这些珠的操纵和具体地对珠的运输是困难的任务，因为（超）顺磁的珠的有效相对磁化率是相当弱的（典型地<<1，由于大多球形颗粒的退磁效应）且颗粒的磁量（magnetic volume）是小的。这解释了为什么（机械移动）永磁体或大的电磁体的大场大多已被用于磁珠的分离、运输以及定位。在其他工作中，由大电流致动的微图案化导体已被证明提出用于磁珠捕获和运输的有用的解决方案。这些装置允许在单个致动事件中在10-100μm距离上的精确定位和运输。

US2005/284817A1公开了一种用于在毛细管腔内运输磁珠或可磁化珠的装置，其包括永磁体或电磁体，用于使毛细管腔受到基本均匀的磁场的以将永久磁矩施加给珠。至少一个平面线圈和优选地重叠线圈的阵列位于邻近毛细管腔处，用于将互补的磁场平行于或反向平行于所述基本均匀磁场而施加到珠上，以驱动珠。提供了用于切换施加于线圈的电流以反转其产生的场从而有选择地将吸引或排斥的驱动力施加在珠上的布置。该装置可用于运输用于执行化学和生化反应或测定（assay）的珠，如同例如在临床化学测定中为医学诊断目的所做的。

自从NIH（国家健康研究所）在1990年代末计划开始全部人类基因组的测序以来，测序技术的技术发展已经非常迅速。尤其自从在2005年由454生命科学公司（现在为罗氏公司（Roche））引入第二代测序机器以来（参见M. Margulies，M. Egholm.等人，“自然”（Nature），437 (2005) 376-380），发展已经得到强化。当前，许多其他公司也已经启动第二代测序机器，并希望进一步降低DNA测序的成本，使得DNA测序将成为例如癌症分析中的临床工具。

进一步降低成本的一般策略之一是使测序装置小型化，这具体地通过将在微流体装置中用于测序所必需的步骤进行整合来实现。在这种方法中，要被测序的DNA以及涉及测序反应的试剂在亚毫米尺寸的微通道和腔内被操纵。该操纵可以以多种方式来完成，诸如使用微泵和阀、集成的微致动器、动电驱动力、磁驱动力或通过利用表面张力来完成。

在某些下一代测序方法中，磁性微珠被用作要被测序的DNA链的衬底。具体地，理想的是每一单个珠具有附着于它的一个独特DNA链，该独特DNA在同一珠上（使用PCR）被复制了数百万次。典型地，为在单个珠上更多次扩增相同的链以便增加信噪比，使用了乳剂珠（emulsion bead）PCR扩增（emPCR）。当对这种方法进行小型化时，将非常有利的是能够以受控的方式、使用在装置内局部产生的磁场来操纵珠。这将提供机会用以将具有特定链附着在其上的珠运输至装置内的特定位置，同时监控它们的确切位置。

发明内容

本发明的目的在于提供一种用于在运输表面上运输磁珠或可磁化珠的装置和方法，由此使产生力所需的电信号和连接的数目最小化，但其提供了珠操纵的巨大的灵活性。

在本发明的第一方面，提出了一种用于在运输表面上运输磁珠或可磁化珠的装置，包括：

- 包含处于流体中的磁珠或可磁化珠的腔，

-位于所述腔内的运输元件，其包含所述运输表面，所述珠将在所述运输表面上被运输，

- 电流导线结构，其包括布置在所述运输元件的、与所述运输表面相反的侧上的至少两组蜿蜒电流导线，所述至少两组在至少两个方向上相对于彼此位移，

- 切换单元，其用于根据电流驱动方案单独切换单独施加至所述电流导线组的电流以导致所述珠在所述运输表面上的运输。

在本发明另一个方面，提出了相应的方法。

在本发明又一个方面，提出了一种用于操纵包含磁珠或可磁化珠的样品、具体地用于测序或核酸测试的微流体设备，具体地为DNA测序设备，其包括根据本发明的用于在运输表面上运输磁珠或可磁化珠的装置。

本发明优选的实施例被定义在从属权利要求中。应当理解，如同要求保护的装置和在从属权利要求中所定义的那样，要求保护的方法和要求保护的微流体设备具有相似和/或相同的优选实施例。

本发明基于这样的思想：使用相对于彼此在空间上位移的且用特定驱动方案驱动的蜿蜒电流导线的电流导线结构，来产生以受控方式驱动珠通过装置的磁力。通过使用蜿蜒电流导线的空间位移和适当地提供驱动电流，即适当地切换提供给各单独的蜿蜒电流导线的电流，可以实现珠的移动的方向和速度。以此方式，将产生力所需的电信号和连接的数目最小化，然而却实现了珠操纵的巨大灵活性。

具体地，本发明允许在运输表面上沿着任何希望的轨道集体操纵超顺磁的珠。该结构包括至少两对蜿蜒电流导线，并仅需要四个电连接以实现珠移动的完全自由。当应用如根据优选实施例所提出的适当的驱动方案时，不仅可以沿任何路径移动珠，而且可以迫使其在运输表面上“跳跃”或在运输表面内的（微）井之间跳动。

本发明对需要以受控的样式在表面上集体地操纵珠的任何（微流体）系统而言是有用的。具体地，本发明可以被应用在DNA测序装置中以控制所涉及的测序步骤，以及用于核酸测试的样品制备中的步骤。进一步地，根据本发明的装置、系统或方法可以在用于若干生化测定类型的磁性生物传感器中使用，这些生化测定类型例如是结合/非结合测定、夹心法测定、竞争法测定、位移测定、酶测定、免疫测定等。这种磁性生物传感器系统或装置可以探测分子生物目标。注意到分子目标通常决定较大基团（moieties）（例如细胞、病毒、或细胞或病毒的片段、组织提取物等）的浓度和/或存在。

运输元件可以是腔内的单独的元件，但其也可以是腔壁的一部分，即运输表面也可以是腔壁的内表面。进一步地，电流导线结构可以放置在腔内或腔外，具体地在运输表面是腔壁的内表面的情况下放置在腔外。

根据优选实施例，所述蜿蜒电流导线的组基本上布置在平行于所述运输表面的导线平面内，具体地在所述运输元件的、与所述运输表面相反的表面上。因此，电流导线位于与运输表面和要被运输的珠尽可能靠近的位置。虽然通常蜿蜒电流导线的组有可能在全部三个空间方向上位移，但是进一步优选的是，蜿蜒电流导线的组在所述导线平面中在两个正交的方向上位移。当然，必须避免不同组的导线之间的短路，所以在不同组的导线的交叉处提供了用于避免这样的短路的适当措施。例如，绝缘材料被置于这些交叉处的导线之间，或者导线之一在交叉点处在第三个方向上局部地位移以避免短路。

位移的尺寸取决于珠的尺寸、导线的尺寸和电流强度（将分别由流经各个电流导线的电流产生的力）。对于1微米的典型的珠尺寸而言，典型的位移值是10至50微米。一般地，典型位移的数量级大于珠的尺寸。

存在多种用于优化珠运输的实施例。例如，在一个实施例中，电流导线结构包括布置在所述运输元件的、与所述运输表面相反的侧上的至少三组蜿蜒电流导线，所述至少三组在至少两个方向上相对于彼此位移。以此方式，可以实现在珠上的力的明确定义的方向。

根据另一个实施例，该装置包括固定磁场产生装置，用于在基本平行于运输表面的方向上产生固定的、基本上均匀的磁场，其中所述电流导线结构包括两组蜿蜒电流导线。该固定且均匀的外部磁场可以例如由外部永磁体或电磁体结构（例如线圈结构）产生。

三组配置的优点在于，无需产生附加的外部磁场以实现珠运动控制的完全的灵活性。两组配置的优点在于，驱动方案和驱动电子设备更简单。附加的外部场的优点在于，其增加了珠的磁化，使得可以实现的珠速度比没有外部场的情况约大一个数量级。

依据珠移动的种类或它们在运输表面上将被操纵的方式，相应地调适用于切换向电流导线组单独提供的电流的合适的切换方案。它们例如可以是可由用户选择的既定的不同切换方案，但在实施例中，用户也有可能具有单独修改切换方案的设置并单独控制提供给多种电流导线组的电流的自由和选项。在使用附加外部磁场的实施例中，例如在电磁体用于产生外部磁场的情况下，用户还有可能具有操纵外部磁场的强度和/或方向的附加自由。

使用实施例实现在运输表面上沿一个方向运输珠，根据该实施例，切换单元适用于切换单独施加至电流导线组的所述电流，使得这些组单独被提供了包括非零电流相位和零电流相位的周期性电流信号，其中用于各个组的电流信号在时间上位移，使得每次仅在一个电流信号中出现非负电流。电流信号的形状通常为方波，然而正弦、三角、或锯齿波形也是可能的。非零电流的极性可以为正或负，这取决于如下文所解释的特定实施例。

优选地，提供给所述各个组的电流信号是相同的但在时间上位移，其中在时间上的位移与在运输方向上电流导线组的位移以这样的方式相关：使得对于提供给位移最远的组的电流信号，在时间上的位移最大。

已经发现，珠将跟随期望的方向直至一定的切换频率。如果提供给各个电流导线的电流的切换频率太高，那么珠由于它们能够获得的有限速度的原因而不再能够保持，这是由磁力和粘滞阻力的平衡所造成的。通常利用实验的方法确定该临界速度/频率，但是对于各种珠，也可以提供例如用作默认值的预设定。在实践中，对于最有效的运输，希望在（或略低于）该临界切换频率处以获得最高的可能的运输速度。

通常，外部场是固定的。不过如果使用电磁线圈产生它，则存在对其在时间上进行控制的自由。这意味着在就方向对导线中的电流进行切换的情况下，外部场的方向（而不是电流导线的方向）可被翻转，以实现同样的效果。在该情况下，必须利用导线电流之间的切换适当地对外部场的切换定时。

在此情况下，即如果由电磁体提供外部磁场，，则进一步可能的是，仅在需要珠的运输时接通外部磁场。如果不需要珠的运输，则可以切断外部磁场以保存能量。在该情况下，在运输期间外部磁场可以被接通且是固定的（且或多或少是均匀的），但随着时间的流逝（即，在它被接通和切断的时间期间），外部磁场可能无法被看作在时间上是完全固定的。

在其他优选实施例中，选择珠的运输方向和/或交互地改变珠的运输方向是可能的。为实现这一点，切换单元适于选择电流信号的极性和/或适于切换至少一个电流信号的极性，这导致珠的运输方向的期望的选择或改变。

为了不仅获得珠的一维运输，还具有在运输表面上沿任意期望的方向二维地运输珠的自由，所述电流导线结构包括：第一群组，其包含布置在所述运输元件的、与所述运输表面相反的侧上的至少两个第一组蜿蜒电流导线，所述至少两个第一组在至少两个方向上相对于彼此位移；以及第二群组，其包含布置在所述运输元件的同一侧上的至少两个第二组蜿蜒电流导线，所述至少两个第二组在至少两个方向上相对于彼此位移，

其中所述第一群组和所述第二群组电流导线被布置成围绕垂直于所述运输表面的旋转轴相对于彼此旋转，具体地旋转90°。

在其他应用中，可能期望让珠在运输表面上“跳跃”或甚至跳进和跳出小的井。为实现这一点，切换单元优选地适于切换单独施加至所述电流导线组的所述电流，使得这些组被单独提供了包括正电流相位和负电流相位的周期性电流信号，其中用于各个组的电流信号在时间上位移，使得不同电流信号的正和/或负相位（具体地，提供给相邻电流导线的电流信号的正和/或负相位）相互重叠。电流信号的形状通常为方波，然而正弦、三角、或锯齿波形也是可能的。

根据另一个实施例，用于在基本平行于运输表面的方向上产生基本均匀的磁场的线圈组和用于控制线圈组以在平行于运输表面的平面内改变磁场方向的线圈控制装置，该线圈控制装置具体地用于在两个相反方向之间翻转磁场的方向。因此，可以就极性切换外部磁场，而不是如其他实施例中所提供的切换驱动导线的电流。

根据另一方面，本发明涉及一种用于向根据本发明的、在运输表面上运输磁珠或可磁化珠的装置提供驱动电流的驱动单元。所述驱动单元适于根据电流驱动方案单独切换单独施加至所述电流导线组的电流以导致所述珠在所述运输表面上的运输，其中所述驱动单元适于切换所述电流，使得这些组被单独提供了包括非零电流相位和零电流相位的周期性电流信号。对于驱动单元而言，存在用于控制驱动电流、具体地用于切换提供给电流导线的电流的各种实施例，如上文中已经解释的并且如将参考下面的附图进行说明的。

附图说明

本发明的这些和其他方面将根据以下描述的实施例而清楚明白并将参考这些实施例加以阐明。在下面的附图中，

图1示出了说明通过使用电流导线在运输表面上运输珠的图，

图2示出了三组电流导线和用于电流的适当驱动方案，

图3示出了说明附加的外部磁场的效应的图，

图4示出了贯穿根据本发明的装置的第一实施例的横截面，其中包括三组蜿蜒电流导线，以及示出了根据本发明的第一实施例的适当的电流驱动方案，

图5示出了贯穿根据本发明的装置的第二实施例的横截面，其中包括两组蜿蜒电流导线，以及示出了根据本发明的第二实施例的适当的电流驱动方案，

图6示出了根据本发明第三实施例的电流驱动方案，

图7示出了根据本发明第四实施例的电流驱动方案，

图8示出了根据本发明第五实施例的各包含两组蜿蜒电流导线的两对的组合，

图9示出了根据本发明第五实施例的电流驱动方案，以及

图10示出了根据本发明的用于DNA测序的微流体系统的实施例。

具体实施方式

众所周知，单个电流导线创建将超顺磁的珠朝向导线吸引的磁场。因此如图1A中描绘的，有可能使用沉积在衬底17上的多个集成的电流导线16a、16b、16c、16d在运输元件14的运输表面12上运输磁珠10。通过顺序地寻址电流导线16a、16b、16c、16d，创建局部磁场B_l，使得珠10被相应的电流导线16a、16b、16c、16d吸引。因此它们在运输表面12上从左向右移动。如图1A中描绘的，导线16a、16b、16c、16d可以被充当运输元件14的隔离膜所覆盖，该隔离膜的顶部是运输表面12。

除了由电流导线16a、16b、16c、16d产生的局部磁场B_l之外，可以通过使用外部源12（例如永磁体）施加如图1B中所示的均匀磁场H_e来增强在珠10上的磁力。该外部磁场H_e的益处在于，该（均匀）外部磁场H_e增加了超顺磁的珠10的磁化，并因此显著地增加了珠10的速度，具体地增加了一个数量级。这种在表面上运输磁珠10的方法是已知的，并已经用于在微流体装置中操纵磁珠10。

知道该原理就引发了用于实现磁珠的集体运输的以下提议。图2A和2B示出了沉积在运输表面上的三组蜿蜒电流导线20a、20b、20c。图2A示出了草图，图2B示出了已实现的导线的光学显微照片（作为实例，这些导线具有5μm的宽度和1μm的间距）。在转折点处，例如转折点22，导线横越穿过“桥”以避免电短路。

通过如图2C中所示的适当的电流驱动方案顺序地并单独地寻址三组20a、20b、20c的导线，导致在运输表面上珠从左向右的运输。所示出的在时间t上的电流Ia、Ib、Ic分别被提供给三组20a、20b、20c蜿蜒电流导线，并被控制以使得每次电流Ia、Ib、Ic中仅有一个是非零，同时其他两个电流是零。该方法的优点在于，仅三根电导线（即三组20a、20b、20c蜿蜒电流导线）需要连接至外部世界。

已经通过实验证明了，该方法在不施加附加外部磁场的情况下是起作用的。然而，如果施加了外部磁场，情况就不同了。在此情况下，即，磁力的性质取决于通过导线的电流相对于外部磁场方向的取向。这可以参考图3来解释。图3A示出了电流导线22的横截面，其中电流I取向为进入页面内；换言之，由导线22产生的局部磁场B_l是顺时针方向的。此外，外部磁场H_e从左向右指向。作为总磁场（外部磁场加上局部磁场）的结果，位于表面（在该情况中，例如是导线22上方1μm处）的超顺磁的珠将经受如图3A的图中所描绘的作为水平位置x的函数的磁力F_x，其中位置0处于导线22的中心处。正力F_x在此意味着在（正的）x方向上的力。因此，珠被朝向导线22吸引。

当电流I的方向是朝向页面外时，情况就不同了，如图3B中所描绘。局部磁场B_l现在是逆时针取向的，且力实际上正将珠排斥远离导线22。

该效应对图2中所描绘的装置的工作有影响。由于导线20a、20b、20c的蜿蜒结构，电流（且因此局部磁场取向）在每一个转折处均改变，且因此相对于固定的均匀外部磁场而改变方向。因此，除了外部磁场之外，在每一个转折处，情况从图3A中描绘的情况改变至图3B中描绘的情况。也就是说，其从吸引变为排斥，且反之亦然。这意味着使用图2C中描绘的驱动方案将不会导致珠从左向右移动。相反在每个循环将要发生的是，珠将用两步到右边（从组20a的导线至组20b的相邻导线并且从组20b的所述导线至组20c的相邻导线）并且然后用较大的一步后退返回至组20a的原导线。这也已经通过实验被观察到了。

因此，本发明进一步认识到，如果电流方向在正确的时刻改变，则可以使珠自往一个平行于运输表面的方向移动，例如图2A中的从左至右。这可以参考图4更详细地来解释，图4示出了贯穿本发明所述装置24的第一实施例的横截面（图4A）、用于该实施例中的电流导线结构20（图4B）和电流驱动方案（图4C）。

图4A中所示的装置24包括腔26，该腔26包括流体28中的磁珠或可磁化珠10。包含所述运输表面12（所述珠10将在其上被运输）的运输元件14被布置在所述腔26内。在所述运输元件14的、与所述运输表面12相反的侧上布置有包括三组20a、20b、20c蜿蜒电流导线的电流导线结构20。如在图4B中可以看到，所述三组20a、20b、20c在至少两个方向上相对于彼此位移，具体地在形成平行于运输表面12的导线平面30的x和y方向上位移。

应当注意，衬底17也可以用腔26的内侧壁来代替，使得电流导线直接沉积在内侧壁上。进一步地，电流导线也可以沉积在腔26的外侧壁上，使得腔26的相反的内侧壁充当运输表面。

为了根据电流驱动方案产生并单独切换单独施加至电流导线的所述组20a、20b、20c的电流Ia、Ib、Ic，提供了切换单元32。所述切换单元32也可以被看作用于向电流导线提供驱动电流的驱动单元。

用于三个施加至三组20a、20b、20c电流导线的电流Ia、Ib、Ic的相应驱动方案在图4C中示出。通过将电流Ia、Ib、Ic从正切换至负，特定导线段处的磁力的性质就从排斥翻转为吸引，导致在所述运输表面12上沿x方向运输所述珠10。

因此，通过适当驱动电流，可以有利地使用磁力性质对电流的相关取向的依赖性以及在另外地提供的某些实施例中的固定的均匀外部磁场。

示范地，应给出根据本发明所使用的元件的某些尺寸：

磁珠可以是可磁化的或是磁性的珠，具体地为超顺磁的珠。在优选实施例中，使用在其内具有磁石纳米颗粒的聚合物珠。尺寸的典型范围是从0.5μm至50μm，特别地从1μm至20μm。

导线由导电材料制成、优选地由金属（例如Cu或Al）制成，因为使用相对较大的电流（密度）。导线的典型宽度是1μm至10μm。典型的间距是1μm至10μm。典型的厚度是0.5μm至5μm。可以在衬底（玻璃或硅）上使用现有的薄膜沉积和构建技术将导线制作于不同的层中。

所使用的典型电流为5mA至100mA（例如10至30mA之间），导致局部创建在导线周围的环状非均匀磁场。导线之间切换的典型频率为0.1至10Hz。

典型地，外部磁场具有的场强在500至5000 Oe的范围内（1 Oe = (1000/(4 pi)) A/m），或具有50至500mT的磁通量B。

根据如图5所示的另一个实施例，仅使用两组36a、36b蜿蜒电流导线在运输表面12上在任意方向上沿着线移动珠10。但此外，由外部磁源18（例如永磁体、电磁体或线圈布置）施加固定外部磁场H_e。图5A示出了贯穿装置34的该实施例的横截面，图5B示出了包括两个蜿蜒导线36a、36b的电流导线结构36和在该装置34中使用的珠10的初始位置。图5C示出了用在该实施例中的电流驱动方案，即，作为时间t的函数的施加至导线的驱动电流Ia、Ib。

在时间零处，由于根据在上文中参考图3所解释的原理由正电流+Ia所造成的局部磁场和固定外部磁场H_e的组合，导线36a被“接通”且置于其上的珠10被该导线吸引。随后，导线36a被“切断”且导线36b被接通（使用正电流+Ib）。电流Ib和外部磁场H_e取向的方式现在使得珠10被导线36b的导线段36b1相对其左边排斥，而其被导线36b的导线段36b2相对其右边吸引。因此珠10移动至右边。然后，导线36b被“切断”且导线36a被再次“接通”，但使用与第一步相比在相反方向上流动的电流-Ia。这再次导致了珠10向右移动。由图5C中描绘的驱动方案定义的后续步骤总是将珠10向右驱动，这也已经通过实验被证明了。

通过相似的方式，如图6中所示的图所描绘的，通过驱动方案的变化，可以使得珠10移动到左边。该驱动方案可以被应用于图5B中所示的电流导线结构36。与图5C中所示的驱动方案的不同仅仅是电流信号Ia、Ib的极性。

在先前附图中示出的驱动方案的组合使得珠能够在沿着垂直于电流导线方向的线的任意方向上水平移动，如图7中所示。从时间零开始，驱动方案使得珠10起初从左至右移动。然而在时间t1处，驱动信号Ia、Ib二者的极性翻转且珠10开始向左移动。实际上，在任意时间点，珠10的移动方向可以通过适当调整驱动方案来改变。

可以通过改变导线的切换周期和通过改变通过导线的电流的大小来更改珠的平均速度。如果使用可调整装置产生外部场，例如电磁线圈，那么珠的移动也可以通过所施加的外部场的改变来更改。

图8中示出了电流导线结构38的另一实施例。其包括各包含两组40a、40b和42a、42b电流导线的两对40、42的组合以及固定的均匀外部磁场H_e。该两对40、42彼此垂直地取向（但相比于90°，其他围绕垂直于该两对的平面的旋转轴的角位移也是可能的），这使得珠10能够完全自由地在运输表面上移动。通过对用于导线的驱动方案的适当切换，珠10可以在运输表面上沿着任意轨道移动。

图9示出了可以和图5B中所示的电流导线结构36的实施例一起使用的驱动方案的实施例，其使得甚至可能迫使珠10在表面上“跳跃”或甚至跳进或跳出井，这与下文中讨论的测序应用有关。原因在于，在图3B中示出的情况中，排斥力并不仅在水平方向上发生作用，而且也在垂直方向上发生作用，即珠经受远离运输表面的“提升力”，其中在运输表面下集成了电流导线。在图9中示出的驱动方案将导致珠10在运输表面上跳跃。

在时间零（t0），导线36a被接通，且置于导线段上的所描绘的磁珠10被该导线段吸引。在时间t1，改变了通过导线36a的电流方向，这导致珠10被从其所位于的导线36a排斥，即，被迫使向上远离表面。同时，导线36b被接通（使用正电流+Ib），其吸引珠10至右边。这意味着珠10将向右“跳跃”，直至其到达导线36b的最近的导线段。然后，在时间t2，导线36b中的电流方向被翻转，使得珠10被从该导线排斥。导线36a中的电流Ia仍然是接通的，在该情况下这导致同时作用至右边的力。因此，珠10再次向右跳跃。

因此，使用如图9所示的驱动方案，珠10将持续向右跳跃。通过改变通过导线的电流的极性可以在任意时刻改变跳跃的方向，其中在切换时刻珠并不位于所述导线上。如果电流导线36a、36b被置于微井内或微井下面，就可能让珠从一个井跳至相邻的一个井。

在上述的所有实施例中，外部场被假设为固定的。然而，如果使用电磁线圈来产生它，则存在对其在时间上进行控制的自由。这意味着在就方向对导线内的电流进行切换的情况中，例如在实施例4、5、6、7、9中，可以翻转外部场方向（而不是电流导线方向）以实现相同的效果。在该情况下，必须利用导线电流之间的切换适当地对外部场的切换定时。

以上解释的概念对任何其中需要在表面上以受控的方式集体地操纵磁珠的应用是有用的。具体地，如果珠是用于DNA链的衬底，表面可以被图案化，使得测序步骤所需的试剂以规则的图案被组织在该表面上，如同示出了微流体设备44（具体地为DNA测序设备）的图10所描绘的，该微流体设备用于操纵包含了磁珠或可磁化珠的样品，具体地用于包括了用于在运输表面上运输磁珠或可磁化珠的装置的测序或核酸测试。

图10中所示的设备44的实施例包括如图8中所示的允许珠10在任意二维方向上移动的导线结构38。进一步地，示出了用于产生和切换用于所有蜿蜒电流导线40a、40b、42a、42b组的电流的切换单元32，以及用于产生（并且优选地更改）外部磁场H_e的磁场产生装置18。

尽管通常磁场产生装置18可以为永磁体，在该实施例中优选的是它们由电磁线圈来实现，使得能够更改磁场H_e。为此目的，另外提供线圈控制单元46，通过该线圈控制单元46可以控制用于线圈的控制电流。因此，磁场H_e的方向（和/或强度）优选地是可由用户改变的。可替换地或此外，至蜿蜒电流导线的电流也可以优选地由用户通过界面（未示出）来设定或改变。

应当注意，也可以在外部磁场H_e的方向（和/或强度）要被更改的其他实施例中提供这种线圈和线圈控制装置。

利用这种设备，试剂可以被包含在通过表面（即，在疏水-亲水区域中）的表面能量图案化而被布置在该表面上的液滴中，或者它们可以存在于在表面上存在的微井内。可以从一个测序位置将珠（且因而要被测序的DNA链）运输至另一个位置，并且可以发生测序反应。测序方法可以是“焦磷酸测序”，其中核苷酸的成功包含产生了荧光信号。通过（光学）探测，可以记录该过程和推断DNA序列。可替换地，测序过程可以涉及荧光标记的核苷酸的并入。进一步地，可以通过纳米孔测序来完成测序过程。在该情况下的测序过程中，由于珠太大而无法通过纳米孔，DNA应当被从珠分离。然而在该装置中的某种方式中可以涉及由珠来运输以将各个链带至纳米孔测序单元。

因此通常本发明可以被应用在任何需要以受控的方式在表面上集体地操纵珠的（微流体）系统中。具体地，本发明可以被应用在DNA测序装置中以控制所涉及的测序步骤以及样品制备步骤，例如在核酸测试中的DNA提取步骤。进一步地，本发明可以被应用于针对若干生化测定类型使用的磁性生物传感器。

尽管已经在附图和前文中详细说明和描述了本发明，这种说明和描述应被认为是说明性或示范性的而不是限制性的；本发明不限于所公开的实施例。基于对附图、公开文本以及所附权利要求的研究，本领域技术人员在实践要求保护的本发明的过程中可以理解并实现所公开的实施例的其他变形。

在权利要求中，词语“包括”并不排除其他元件或步骤，且不定冠词“一”并不排除多个。单个元件或其他单元可以完成权利要求中所述的若干项的功能。在相互不同的从属权利要求中陈述某些措施的单纯事实并不表示不能有利地使用这些措施的组合。

权利要求中的任何附图标记不应被解释为对范围的限制。

Claims

1.一种用于在运输表面（12）上运输磁珠或可磁化珠（10）的装置（24），包括：

- 腔（26），其包括流体（28）中的磁珠或可磁化珠（10），

- 位于所述腔（26）内的运输元件（14），其包括所述运输表面（12），所述磁珠或可磁化珠（10）将在所述运输表面（12）上被运输，

- 电流导线结构，其包括布置在所述运输元件（14）的、与所述运输表面（12）相反的侧上的至少两个蜿蜒电流导线组，所述至少两个蜿蜒电流导线组在至少两个方向上相对于彼此位移，

- 切换单元（32），其用于根据电流驱动方案单独切换单独施加至所述蜿蜒电流导线组的电流以导致所述磁珠或可磁化珠（10）在所述运输表面（12）上的运输，

其中所述电流导线结构包括：第一群组（40），其包含布置在所述运输元件（14）的、与所述运输表面（12）相反的侧上的至少两个第一蜿蜒电流导线组，所述至少两个第一蜿蜒电流导线组在至少两个方向上相对于彼此位移；以及第二群组（42），其包含布置在所述运输元件（14）的同一侧上的至少两个第二蜿蜒电流导线组，所述至少两个第二蜿蜒电流导线组在至少两个方向上相对于彼此位移，

其中电流导线的所述第一群组（40）和所述第二群组（42）被布置成围绕垂直于所述运输表面的旋转轴相对于彼此旋转，具体地旋转90°。

2.如权利要求1所述的装置，

其中所述蜿蜒电流导线组基本上布置在平行于所述运输表面（12）的导线平面（30）内，具体地在所述运输元件（14）的、与所述运输表面（12）相反的表面上。

3.如权利要求2所述的装置，

其中所述蜿蜒电流导线组在所述导线平面（30）内在两个正交方向上位移。

4.如权利要求1所述的装置，

其中所述电流导线结构包括布置在所述运输元件（14）的、与所述运输表面（12）相反的侧上的至少三个蜿蜒电流导线组，所述至少三个蜿蜒电流导线组在至少两个方向上相对于彼此位移。

5.如权利要求1所述的装置，

进一步包括用于在基本上平行于运输表面（12）的方向上产生固定的基本上均匀的磁场的固定磁场产生装置（18），

其中所述电流导线结构包括两个蜿蜒电流导线组。

6.如权利要求1所述的装置，

其中所述切换单元（32）适于切换单独施加至电流导线的所述蜿蜒电流导线组的所述电流，使得所述蜿蜒电流导线组被单独提供了包括非零电流相位和零电流相位的周期性电流信号，其中用于各个蜿蜒电流导线组的电流信号在时间上位移，使得每次非负电流仅在一个电流信号中出现。

7.如权利要求6所述的装置，

其中提供给各个蜿蜒电流导线组的电流信号是相同的但在时间上位移，其中在时间上的位移与在运输方向上蜿蜒电流导线组的位移相关，以使得对于提供给位移最远的蜿蜒电流导线组的电流信号，在时间上的位移最大。

8.如权利要求5或6所述的装置，

其中所述切换单元（32）适于选择电流信号的极性以选择磁珠或可磁化珠（10）的运输方向。

9.如权利要求5或6所述的装置，

其中所述切换单元（32）适于切换至少一个电流信号的极性以改变磁珠或可磁化珠（10）的运输方向。

10.如权利要求1所述的装置，

其中所述切换单元（32）适于切换单独施加至电流导线的所述蜿蜒电流导线组的所述电流，使得所述蜿蜒电流导线组被单独提供了包括正电流相位和负电流相位的周期性电流信号，其中用于各个蜿蜒电流导线组的电流信号在时间上位移，使得不同电流信号的正和/或负相位相互重叠，具体地使得提供给相邻电流导线的电流信号的正和/或负相位相互重叠。

11.如权利要求1所述的装置，进一步包括

一组线圈，其用于在基本上平行于所述运输表面（12）的方向上产生基本上均匀的磁场，以及

线圈控制装置，其用于控制该组线圈以在平行于该运输表面（12）的平面内改变磁场的方向，具体地用于在两个相反的方向之间翻转磁场的方向。

12.一种用于在运输表面（12）上运输磁珠或可磁化珠（10）的方法，包括以下步骤：

- 在流体（28）中提供磁珠或可磁化珠（10），

- 将电流施加至电流导线结构，该电流导线结构包括布置在运输元件（14）的、与所述运输表面（12）相反的侧上的至少两个蜿蜒电流导线组，所述至少两个蜿蜒电流导线组在至少两个方向上相对于彼此位移，其中所述运输元件（14）位于腔（26）内且包括所述运输表面（12），所述磁珠或可磁化珠（10）将在所述运输表面（12）上被运输，

其中电流导线的所述第一群组（40）和所述第二群组（42）被布置成围绕垂直于所述运输表面的旋转轴相对于彼此旋转，具体地旋转90°，以及

- 根据电流驱动方案单独切换单独施加至所述蜿蜒电流导线组的电流以导致所述磁珠或可磁化珠（10）在所述运输表面（12）上的运输。

13.一种微流体设备，具体地为DNA测序设备或免疫测定设备，用于操纵包含磁珠或可磁化珠（10）的样品，具体地用于测序或核酸测试，该设备包括如权利要求1所述的用于在运输表面（12）上运输磁珠或可磁化珠（10）的装置。