CN102488681B

CN102488681B - 布洛芬苯海拉明口腔崩解片及其制备方法

Info

Publication number: CN102488681B
Application number: CN 201110432648
Authority: CN
Inventors: 罗永煌; 罗玲艳; 戈振凯; 张玉洁; 其他发明人请求不公开姓名
Original assignee: Southwest University
Current assignee: Southwest University
Priority date: 2011-12-21
Filing date: 2011-12-21
Publication date: 2013-03-13
Anticipated expiration: 2031-12-21
Also published as: CN102488681A

Abstract

本发明提供了一种布洛芬苯海拉明口腔崩解片，按质量百分比计由以下组分组成：布洛芬40%、盐酸苯海拉明5%或枸橼酸苯海拉明7.6%、填充剂35%~40%、崩解剂6%~12%、泡腾崩解剂0~5%、粘合剂1%~2%、表面活性剂1%~2.5%、润滑剂1%~1.5%、甜味剂0.7%~2.5%和芳香剂0~0.5%；填充剂为微晶纤维素、甘露醇和预胶化淀粉中的至少两种，崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠中的至少一种，泡腾崩解剂由质量比为1~2:1的枸橼酸和碳酸氢钠组成，粘合剂为羟丙甲纤维素，表面活性剂为十二烷基硫酸钠，润滑剂为硬脂酸或硬脂酸镁与胶体二氧化硅，甜味剂为阿司帕坦和/或甜菊素，芳香剂为药用香精；还提供了该口腔崩解片的制备方法，操作简便，成本低廉，适用于工业化生产，所得产品符合口腔崩解片的质量要求，外观美观，口感好，质量稳定。

Description

布洛芬苯海拉明口腔崩解片及其制备方法

技术领域

本发明属于药剂学领域，涉及一种药物制剂，还涉及该制剂的制备方法。

背景技术

疼痛是许多疾病伴有的症状，也是一种具有生理-心理-社会等多重特性的疾病。引起疼痛的原因很多，通常情况下主要由导致组织损伤的伤害性刺激引起，如刀割、棒击等机械性刺激以及电流、强酸、强碱等造成的伤害性刺激。疼痛又分为锐痛和钝痛，锐痛的痛觉较强烈，持续时间较短，例如刺痛、绞痛、烧灼痛和触电样痛等，多见于创伤、手术、炎症、内脏损伤和恶性肿瘤等引起的疼痛；钝痛的痛觉较轻，持续时间较长，例如胀痛、闷痛、酸痛和隐痛等，多见于神经痛、慢性关节病、肌肉软组织劳损、慢性内脏炎症等引起的疼痛。睡眠是机体消除疲劳所需要的一种完全休息状态，是中枢神经系统主动产生的神经调节过程。高质量的睡眠对人来说非常重要。睡眠障碍甚至睡眠障碍性疾患，如失眠、与呼吸相关的睡眠障碍、非呼吸障碍性白天过度嗜睡、昼夜节律紊乱所致的睡眠障碍、异态睡眠、睡眠相关的运动障碍、独立症候群等会严重影响人们的生活、学习和工作。近来有研究发现，疼痛与睡眠障碍之间相互作用、相互影响，疼痛最容易引起睡眠障碍，而睡眠障碍又会增强机体对疼痛的敏感性，从而形成一个恶性循环。

布洛芬（ibuprofen），化学名为2-(4-异丁基苯基)丙酸，具有镇痛、抗炎及解热的功效，主要通过抑制环氧酶减少前列腺素的合成，减轻因前列腺素引起的组织充血、肿胀来降低周围神经对痛觉的敏感性，可用于治疗一般感冒或流行性感冒、肌肉骨骼性疼痛以及各种慢性钝痛和各种炎症引起的中度疼痛，目前广泛应用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎等关节肿痛。苯海拉明（Diphenhydramine），化学名为二甲氨基乙醇二苯甲醚，为H1受体阻断剂，能降低机体对组织胺反应，消除各种过敏症状如荨麻疹、枯草热、过敏性鼻炎等，还有较强的中枢抑制作用和轻度的镇静、止吐作用，可用于预防晕船、晕车、晕机等晕动病。布洛芬与苯海拉明联用可治疗疼痛并伴有睡眠障碍，消除或缓解因轻、中度疼痛引起的失眠，提高睡眠质量。目前，布洛芬苯海拉明复方制剂的剂型有液体胶囊剂和普通片剂，如美国惠氏公司的雅维液体胶囊（每颗含布洛芬200mg、盐酸苯海拉明25mg）及雅维包衣片（每片含布洛芬200mg、枸橼酸苯海拉明38mg），印度DrReddy's制药公司的布洛芬枸橼酸苯海拉明片（每片含布洛芬200mg、枸橼酸苯海拉明38mg）等。但普通片剂多存在崩解慢、主药溶出慢、起效慢、生物利用度低等问题。

口腔崩解片是指遇唾液能迅速崩解和溶解的片剂，可通过口腔或食道内的黏膜吸收，具有吸收快、生物利用度高、肝脏首过效应小、胃肠道刺激小、服用方便等优点，特别适合于老人、儿童、卧床不起、吞咽困难或饮水不便的患者以及吞水即呕的癌症化疗患者。但迄今为止，国内外均未见布洛芬苯海拉明口腔崩解片的研究报道，也无相关产品上市。因此，研制布洛芬苯海拉明口腔崩解片具有良好的市场前景。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种布洛芬苯海拉明口腔崩解片，不需水、遇唾液即能迅速崩解和溶解，质量稳定，口感好。

为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

布洛芬苯海拉明口腔崩解片，处方按质量百分比计由以下组分组成：布洛芬40%、盐酸苯海拉明5%或枸橼酸苯海拉明7.6%、填充剂35%~40%、崩解剂6%~12%、泡腾崩解剂0~5%、粘合剂1%~2%、表面活性剂1%~2.5%、润滑剂1%~1.5%、甜味剂0.7%~2.5%和芳香剂0~0.5%；所述填充剂为微晶纤维素、甘露醇和预胶化淀粉中的至少两种，所述崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠中的至少一种，所述泡腾崩解剂由质量比为1~2:1的酸组分枸橼酸和碱组分碳酸氢钠组成，所述粘合剂为羟丙甲纤维素，所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠，所述润滑剂为硬脂酸与胶体二氧化硅或硬脂酸镁与胶体二氧化硅，所述甜味剂为阿司帕坦和/或甜菊素，所述芳香剂为药学上可接受的香精。

微晶纤维素不溶于水，有良好的流动性和可压性，还兼有润滑和崩解作用，与溶胀性能强的交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠等联合应用时，可以提高片剂的孔隙率，增强毛细管作用，使片剂在少量水中即能快速崩解。预胶化淀粉有良好的流动性、可压性和自身润滑性。甘露醇易溶于水，流动性较差，口腔中溶化有清凉感。本发明的填充剂优选微晶纤维素与甘露醇或预胶化淀粉合用或三者合用，所得片剂外观和硬度较好，崩解快。

交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠均可以单独作为崩解剂使用，也可以二种或三种合用如交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠合用，所得药片的崩解效果均较好。

泡腾崩解剂由酸组分和碱组分组成，二者遇水能产生二氧化碳气体达到崩解作用。为了使布洛芬苯海拉明口腔崩解片的崩解效果更好，可以将泡腾崩解剂与前述崩解剂合用。本发明中，泡腾崩解剂的酸组分优选枸橼酸，碱组分优选碳酸氢钠。

羟丙甲纤维素、聚维酮K30和聚乙二醇都可以作为口腔崩解片的粘合剂使用，本发明优选羟丙甲纤维素，片剂崩解迅速，药物溶出快。

布洛芬为难溶性药物，对水缺乏亲合力，其孔隙不易被水所透入，加入适量的表面活性剂有助于增加润湿性，确保片剂的快速崩解和药物的快速溶出。但表面活性剂选择不当时，也可能影响片剂崩解和药物溶出。经考察，本发明优选表面活性剂十二烷基硫酸钠，其不仅有利于片剂的崩解和药物的溶出，而且还有着良好的润滑作用。

由于口腔崩解片在口腔内迅速崩解和溶解，因此口感是该剂型的主要考察因素之一。布洛芬有一定的辛辣味且在本发明处方中的含量较高，盐酸苯海拉明或枸橼酸苯海拉明也有一定的苦味和刺激性，因此在处方中加入适量的甜味剂能掩盖上述不良口味，改善口感，提高患者的服药依从性。片剂常用的甜味剂有糖精钠、阿司帕坦、甜菊素、甘草甜素、木糖醇等，经考察，本发明的甜味剂优选阿司帕坦或阿司帕坦与甜菊素合用。阿司帕坦是人工合成甜味剂，不致龋齿，热量低，适用于糖尿病、肥胖症患者；甜菊素是天然甜味剂，有清凉甜味，甜度约为蔗糖的200~300倍，甜味持久，但浓度高时略有苦味；二者合用，矫味效果好。出于进一步改善布洛芬苯海拉明口腔崩解片气味的目的，处方中还可以加入芳香剂，如柠檬香精、苹果香精、桔子香精、草莓香精、薄荷香精等药用香精。

在处方中辅料组成确定的情况下，本发明对处方中辅料组分的重量配比作了进一步的筛选和优化。筛选出来的重量配比范围如前所述。在上述配比范围内制得的布洛芬苯海拉明口腔崩解片，遇唾液均能迅速崩解并溶解，且质量稳定，口感较好。

作为一种优选的技术方案，所述布洛芬苯海拉明口腔崩解片的处方按质量百分比计由以下组分组成：布洛芬40%、枸橼酸苯海拉明7.6%、微晶纤维素24%、甘露醇14%、交联聚维酮8%、羟丙甲纤维素1.5%、十二烷基硫酸钠2%、硬脂酸1%、胶体二氧化硅0.3%、阿司帕坦1.3%和薄荷香精0.3%。

作为一种优选的技术方案，所述布洛芬苯海拉明口腔崩解片的处方按质量百分比计由以下组分组成：布洛芬40%、枸橼酸苯海拉明7.6%、微晶纤维素21%、甘露醇17.4%、交联羧甲基纤维素钠8.4%、羟丙甲纤维素1.1%、十二烷基硫酸钠2.5%、硬脂酸镁1%、胶体二氧化硅0.2%和阿司帕坦0.8%。

作为一种最佳的技术方案，所述布洛芬苯海拉明口腔崩解片的处方按质量百分比计由以下组分组成：布洛芬40%、盐酸苯海拉明5%、微晶纤维素25%、甘露醇12.5%、交联聚维酮6%、枸橼酸3%、碳酸氢钠2%、羟丙甲纤维素1%、十二烷基硫酸钠1.5%、硬脂酸镁1.2%、胶体二氧化硅0.2%、阿司帕坦1.5%、甜菊素0.7%和柠檬香精0.4%。

本发明的目的之二在于提供一种制备上述布洛芬苯海拉明口腔崩解片的方法，操作简便，成本低，产品质量稳定，适合工业化生产。

为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

所述布洛芬苯海拉明口腔崩解片的制备方法，包括以下步骤：

a．将处方中各组分分别粉碎成过100目筛的细粉；将处方量的表面活性剂用水溶解制成溶液，作为润湿剂；

b．取处方量的布洛芬、填充剂、粘合剂和泡腾崩解剂中的酸组分或碱组分，四分之三处方量的崩解剂，以及二分之一至三分之二处方量的甜味剂，混合均匀，加入润湿剂制软材，24目筛制粒，60±5℃干燥，24目筛整粒，得布洛芬干颗粒；

c．取处方量的盐酸苯海拉明或枸橼酸苯海拉明、芳香剂和泡腾崩解剂中剩余的碱组分或酸组分，以及剩余处方量的崩解剂和甜味剂，混合均匀，得苯海拉明预混物；

d．将步骤b所得的布洛芬干颗粒与步骤c所得的苯海拉明预混物混合均匀，再加入处方量的润滑剂，混合均匀，压片，即制得布洛芬苯海拉明口腔崩解片。

本发明的布洛芬苯海拉明口腔崩解片的制备方法采用湿法制粒压片法，1）由于布洛芬与盐酸苯海拉明或枸橼酸苯海拉明遇水有发生化学反应的倾向，因此本发明先将布洛芬单独制粒，再将盐酸苯海拉明或枸橼酸苯海拉明加在整粒后的干颗粒中，从而减少两种药物的直接接触，确保药片在潮湿环境中的稳定性；2）由于布洛芬在水中几乎不溶，而表面活性剂能增加其在水中的溶解度，因此本发明优选以十二烷基硫酸钠的水溶液作为润湿剂制软材；3）片剂中崩解剂的加入方法有内加法、外加法和内外加法三种，本发明研究发现，将崩解剂按质量比3:1内外加入时，更有利于布洛芬苯海拉明口腔崩解片的快速崩解；4）泡腾崩解剂的加入方法优选将酸、碱组分中的任一种在制粒前加入，另一种在制粒后加入，以避免在湿法制粒时酸、碱组分遇水发生反应；5）由于布洛芬、盐酸苯海拉明或枸橼酸苯海拉明均有一定的不良口味，因此本发明中甜味剂的添加亦选择内外加法，即将甜味剂的一部分在制粒前加入，另一部分在制粒后加入，从而使口腔崩解片的颗粒内外均甘甜，在口感上更易被患者接受。

本发明的有益效果在于：本发明提供了一种布洛芬苯海拉明口腔崩解片，选用药学上可接受的辅料并对辅料组分及其配比进行了筛选和优化，处方设计合理；同时，本发明对布洛芬苯海拉明口腔崩解片的制备方法也进行了设计和优化，操作简便，成本低廉，适用于工业化生产，所得产品达到口腔崩解片的质量要求，外观美观，口感较好，硬度合适，在37±1℃水中50秒内完全崩解并通过30目筛，10分钟时的药物溶出度均达到80%以上，质量稳定可控，在治疗疼痛并伴有睡眠障碍方面具有良好的应用前景。

本发明为“重庆市兽药工程技术研究中心”研究项目。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。

实施例1

处方：

组分	质量（g）	质量百分比（%）
			布洛芬	200	40
枸橼酸苯海拉明	38	7.6
			微晶纤维素	120	24
甘露醇	70	14
			交联聚维酮	40	8
羟丙甲纤维素	7.5	1.5
			十二烷基硫酸钠	10	2
硬脂酸	5	1
			胶体二氧化硅	1.5	0.3
阿司帕坦	6.5	1.3
			薄荷香精	1.5	0.3
总重	500	100

制备方法：

a．将原辅料的各组分分别粉碎成过100目筛的细粉；将处方量的十二烷基硫酸钠用水溶解制成溶液，作为润湿剂；

b．取处方量的布洛芬、微晶纤维素、甘露醇和羟丙甲纤维素，四分之三处方量的交联聚维酮以及三分之二处方量的阿司帕坦，混合均匀，加入润湿剂制软材，24目筛制粒，60±5℃干燥，24目筛整粒，得布洛芬干颗粒；

c．取处方量的枸橼酸苯海拉明和薄荷香精，以及剩余处方量的交联聚维酮和阿司帕坦，混合均匀，得苯海拉明预混物；

d．将步骤b所得的布洛芬干颗粒与步骤c所得的苯海拉明预混物混合均匀，再加入处方量的硬脂酸和胶体二氧化硅，混合均匀，压片，即制得布洛芬苯海拉明口腔崩解片1000片，每片含布洛芬200mg，枸橼酸苯海拉明38mg。

质量检查：

本实施例制得的布洛芬苯海拉明口腔崩解片表面光洁、美观；口感甘甜、清凉、细腻，无沙砾感；硬度为3.0~3.5kg，脆碎度为0.46%，体外在37±1℃水中45秒完全崩解并通过30目筛，10分钟时布洛芬的溶出度为95%、枸橼酸苯海拉明为83%。

实施例2

处方：

组分	质量（g）	质量百分比（%）
			布洛芬	200	40
盐酸苯海拉明	25	5
			微晶纤维素	125	25
甘露醇	62.5	12.5
			交联聚维酮	30	6
枸橼酸	15	3
			碳酸氢钠	10	2
羟丙甲纤维素	5	1
			十二烷基硫酸钠	7.5	1.5
硬脂酸镁	6	1.2
			胶体二氧化硅	1	0.2
阿司帕坦	7.5	1.5
			甜菊素	3.5	0.7
柠檬香精	2	0.4
			总重	500	100

制备方法：

b．取处方量的布洛芬、微晶纤维素、甘露醇、碳酸氢钠和羟丙甲纤维素，四分之三处方量的交联聚维酮，以及二分之一处方量的阿司帕坦和甜菊素，混合均匀，加入润湿剂制软材，24目筛制粒，60±5℃干燥，24目筛整粒，得布洛芬干颗粒；

c．取处方量的盐酸苯海拉明、枸橼酸和柠檬香精，以及剩余处方量的交联聚维酮、阿司帕坦和甜菊素，混合均匀，得苯海拉明预混物；

d．将步骤b所得的布洛芬干颗粒与步骤c所得的苯海拉明预混物混合均匀，再加入处方量的硬脂酸镁和胶体二氧化硅，混合均匀，压片，即制得布洛芬苯海拉明口腔崩解片1000片，每片含布洛芬200mg，盐酸苯海拉明25mg。

质量检查：

本实施例制得的布洛芬苯海拉明口腔崩解片表面光洁、美观；口感甘甜、清凉、舒爽，味佳无沙砾感；硬度为2.8~3.5kg，脆碎度为0.55%，体外在37±1℃水中42秒完全崩解并通过30目筛，10分钟时布洛芬的溶出度为97%、枸橼酸苯海拉明为85%。

实施例3

处方：

组分	质量（g）	质量百分比（%）
			布洛芬	200	40
枸橼酸苯海拉明	38	7.6
			微晶纤维素	105	21
甘露醇	87	17.4
			交联羧甲基纤维素钠	42	8.4
羟丙甲基纤维素	5.5	1.1
			十二烷基硫酸钠	12.5	2.5
硬脂酸镁	5	1.0
			胶体二氧化硅	1	0.2
阿司帕坦	4	0.8
			总重	500	100

制备方法：

b．取处方量的布洛芬、微晶纤维素、甘露醇、羟丙甲纤维素和十二烷基硫酸钠，四分之三处方量的交联聚维酮，以及二分之一处方量的阿司帕坦，混合均匀，加入润湿剂制软材，24目筛制粒，60±5℃干燥，24目筛整粒，得布洛芬干颗粒；

c．取处方量的枸橼酸苯海拉明，以及剩余处方量的交联羧甲基纤维素钠和阿司帕坦，混合均匀，得苯海拉明预混物；

d．将步骤b所得的布洛芬干颗粒与步骤c所得的苯海拉明预混物混合均匀，再加入处方量的硬脂酸镁和胶体二氧化硅，混合均匀，压片，即制得布洛芬苯海拉明口腔崩解片1000片，每片含布洛芬200mg，枸橼酸苯海拉明38mg。

质量检查：

本实施例制得的布洛芬苯海拉明口腔崩解片表面光洁、美观；口感清凉、味淡甜、无明显沙砾感；硬度为2.8~3.5kg，脆碎度为0.59%，体外在37±1℃水中45秒完全崩解并通过30目筛，10分钟时布洛芬的溶出度为95%、枸橼酸苯海拉明为85%。

实施例4

处方：

组分	质量（g）	质量百分比（%）
			布洛芬	200	40
枸橼酸苯海拉明	38	7.6
			微晶纤维素	150.5	30.1
预胶化淀粉	46.5	9.3
			交联聚维酮	30.5	6.1
枸橼酸	5	1
			碳酸氢钠	5	1
羟丙甲纤维素	6	1.2
			十二烷基硫酸钠	6	1.2
硬脂酸	3.5	0.7
			胶体二氧化硅	1.5	0.3
阿司帕坦	6	1.2
			甜菊素	1.5	0.3
总重	500	100

制备方法：

b．取处方量的布洛芬、微晶纤维素、预胶化淀粉、碳酸氢钠和羟丙甲纤维素，四分之三处方量的交联聚维酮，以及二分之一处方量的阿司帕坦和甜菊素，混合均匀，加入润湿剂制软材，24目筛制粒，60±5℃干燥，24目筛整粒，得布洛芬干颗粒；

c．取处方量的枸橼酸苯海拉明和枸橼酸，以及剩余处方量的交联聚维酮、阿司帕坦和甜菊素，混合均匀，得苯海拉明预混物；

质量检查：

本实施例制得的布洛芬苯海拉明口腔崩解片表面光洁、美观；口感较好、味淡甜、无明显沙砾感；硬度为3.0~3.5kg，脆碎度为0.43%，体外在37±1℃水中46秒完全崩解并通过30目筛，10分钟时布洛芬的溶出度为90%、枸橼酸苯海拉明为82%。

实施例5

处方：

组分	质量（g）	质量百分比（%）
			布洛芬	200	40
枸橼酸苯海拉明	38	7.6
			微晶纤维素	140	28
预胶化淀粉	36	7.2
			交联羧甲纤维素钠	33.5	6.7
羧甲基淀粉钠	23	4.6
			羟丙甲纤维素	7.7	1.54
十二烷基硫酸钠	11	2.2
			硬脂酸镁	5.2	1.04
胶体二氧化硅	0.9	0.18
			阿司帕坦	3.55	0.71
甜菊素	1.15	0.23
			总重	500	100

制备方法：

b．取处方量的布洛芬、微晶纤维素、预胶化淀粉和羟丙甲纤维素，四分之三处方量的交联聚维酮，以及二分之一处方量的阿司帕坦和甜菊素，混合均匀，加入润湿剂制软材，24目筛制粒，60±5℃干燥，24目筛整粒，得布洛芬干颗粒；

c．取处方量的枸橼酸苯海拉明，以及剩余处方量的交联羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠、阿司帕坦和甜菊素，混合均匀，得苯海拉明预混物；

质量检查：

本实施例制得的布洛芬苯海拉明口腔崩解片表面光洁、美观；口感较好、味淡甜，无明显沙砾感；硬度为2.8~3.5kg，脆碎度为0.57%，体外在37±1℃水中45秒完全崩解并通过30目筛，10分钟时布洛芬的溶出度为90%、枸橼酸苯海拉明为85%。

最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。

Claims

1.布洛芬苯海拉明口腔崩解片，其特征在于，处方按质量百分比计由以下组分组成：布洛芬40%、盐酸苯海拉明5%、微晶纤维素25%、甘露醇12.5%、交联聚维酮6%、枸橼酸3%、碳酸氢钠2%、羟丙甲纤维素1%、十二烷基硫酸钠1.5%、硬脂酸镁1.2%、胶体二氧化硅0.2%、阿司帕坦1.5%、甜菊素0.7%和柠檬香精0.4%。

2.权利要求1所述的布洛芬苯海拉明口腔崩解片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

a．将处方中各组分分别粉碎成过100目筛的细粉；将处方量的表面活性剂十二烷基硫酸钠用水溶解制成溶液，作为润湿剂；

d．将步骤b所得的布洛芬干颗粒与步骤c所得的苯海拉明预混物混合均匀，再加入处方量的硬脂酸镁和胶体二氧化硅，混合均匀，压片，即制得布洛芬苯海拉明口腔崩解片。