CN102475884B - 四个多肽在制备ace抑制剂及降血压药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及抑制血管紧张素转换酶(angiotensin-converting enzyme，ACE)活性及降血压的四种多肽化合物ATVLNYLP，ACEPGVDYVY，VTSIDWVR，SSEANLYR，它们的氨基酸序列分别为Ala-Thr-Val-Leu-Asn-Tyr-Leu-Pro，Ala-Cys-Glu-Pro-Gly-Val-Asp-Tyr-Val-Tyr，Val-Thr-Ser-Ile-Asp-Trp-Val-Arg，Ser-Ser-Glu-Ala-Asn-Leu-Tyr-Arg。多肽ATVLNYLP，ACEPGVDYVY，VTSIDWVR，SSEANLYR，具有ACE抑制活性及降血压活性，作为高血压、心脏病和心血管病的保健品和药物先导化合物具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明+涉及四个多肽ATVLNYLP，ACEPGVDYVY，VTSIDWVR，SSEANLYR在制备抑制血管紧张素转换酶(ACE)及降血压药物及保健品中的应用。
背景技术
高血压是一种常见的心血管疾病，发病率高、是引发心、脑、肾和血管等各种并发症和导致中风、促进动脉粥样硬化、冠心病的一个重要危险因子。世界各国的平均发病率为10％-20％，我国高血压患者已超过1.6亿人口，治疗和预防高血压是当前社会十分重要的课题。肽是一类重要的降血压药物，肽类化合物降血压的作用靶点是抑制血管紧张素转化酶(angiotensin-converting enzyme，ACE)的活性(文献1：Vanessa Vermeirssen，John VanCamp，Willy Verstraete，British Journal of Nutrition 2004，92：357-366)。血管紧张素转化酶可将不具活性的十肽血管紧张素I转化为具有强烈收缩血管作用的八肽血管紧张素II，从而使血压升高，因此抑制ACE活性可有效控制高血压。多肽是一类重要的ACE抑制剂，天然蛋白质的酶解肽是ACE抑制剂肽的主要来源(文献2：Lieselot Vercruysse，John VanCamp，Guy Smagghe，J.Agric.Food Chem 2005，53：8106-8115)。血管紧张素转化酶对于机体血压和心血管功能起着重要的调节作用，因此抑制ACE活性的药物在心血管、心力衰竭等疾病的治疗中发挥重要作用。多肽类的ACE抑制剂在降血压的同时不会引起常见降压药物的干咳等副作用。
发明内容
本发明的目的是提供多肽ATVLNYLP，ACEPGVDYVY，VTSIDWVR，SSEANLYR在抑制ACE活性和降血压中的应用和快速筛选方法；多肽ATVLNYLP，ACEPGVDYVY，VTSIDWVR，SSEANLYR具有ACE抑制活性及降血压活性，作为高血压、心脏病和心血管病的保健品和药物先导化合物具有良好的应用前景。
为实现上述目的，本发明以所述多肽ATVLNYLP，ACEPGVDYVY，VTSIDWVR，SSEANLYR为抑制ACE活性和降血压的有效成份。
其具有序列表SEQ ID NO：1中氨基酸序列；多肽ATVLNYLP，ACEPGVDYVY，VTSIDWVR，SSEANLYR为ACE抑制剂及降血压药物及保健品的活性成份，其中可添加药物学上可接受的载体或辅料。
具有抑制ACE活性和降血压活性的四个多肽化合物：
ATVLNYLP的氨基酸序列为Ala-Thr-Val-Leu-Asn-Tyr-Leu-Pro，为单链线性结构，白色粉末状，易溶于水，分子量为890.0Da；对ACE活性具有较强抑制作用，IC50为16.97μM。
ACEPGVDYVY的氨基酸序列为Ala-Cys-Glu-Pro-Gly-Val-Asp-Tyr-Val-Tyr，为单链线性结构，白色粉末状，易溶于水，分子量为1115.2Da；对ACE活性具有较强抑制作用，IC50为27.35μM。
VTSIDWVR的氨基酸序列为Val-Thr-Ser-Ile-Asp-Trp-Val-Arg，为单链线性结构，白色粉末状，易溶于水，分子量为1088.61Da；对ACE活性具有抑制作用，IC50为165μM。
SSEANLYR的氨基酸序列为Ser-Ser-Glu-Ala-Asn-Leu-Tyr-Arg，白色粉末状，易溶于水，分子量为939.45Da；对ACE活性具有抑制作用，IC50为224μM。
多肽ATVLNYLP，ACEPGVDYVY，VTSIDWVR，SSEANLYR具备ACE抑制剂所要求的特征：
1.ACE抑制活性肽主要取决于C端氨基酸，C末端为芳香族氨基酸(Trp，Phe，Tyr)，或疏水氨基酸，或Pro，而N端为疏水氨基酸的肽段具有较强的ACE抑制活性。多肽ACEPGVDYVY，ATVLNYLP的C末端三肽均为上述氨基酸，分别为Tyr(芳香族、疏水)、Val(疏水)、Tyr(芳香族、疏水)和Tyr(芳香族、疏水)、Leu(疏水)、Pro，N末端均为疏水氨基酸Ala，因此完全满足要求。
2.肽的疏水性氨基酸含量是影响其抑制活性的重要原因，抑制活性高的肽都含有较多的疏水氨基酸。多肽ACEPGVDYVY，ATVLNYLP的疏水氨基酸分别有Ala、Pro、Val、Tyr、Val、Tyr和Ala、Val、Leu、Tyr、Leu、Pro，均含有较多的疏水氨基酸。
3.肽C末端氨基酸Arg和Lys的侧链胍基或ε-氨基对其活性有很大的贡献。多肽VTSIDWVR、SSEANLYR的C末端均具有Arg，Arg侧链的胍基，以及多肽C末端另外的疏水氨基酸Trp、Val和Leu、Tyr均有助于该多肽具有ACE抑制活性。
经ACE抑制活性检测，多肽ATVLNYLP，ACEPGVDYVY，VTSIDWVR，SSEANLYR的IC50分别为0.015mg/ml，0.031mg/ml，0.18mg/ml，0.21mg/ml，即16.97μM，27.35μM，165μM，224μM。
本发明与现有技术相比，具有如下有益效果：
本发明首次从鹿血中获得并确定了活性化合物的结构，化合物具有较好的抑制ACE的活性，因此作为治疗高血压等心血管疾病药物的先导化合物具有良好的潜力和应用前景。
具体实施方式
实施例1 多肽ATVLNYLP，ACEPGVDYVY，VTSIDWVR，SSEANLYR的制备
采用LC-MS/MS与Shotgun蛋白质组学技术相结合的方法。以中国抚顺清原马鹿鹿血(Cervus elaphus)为原料，经离心，酶解蛋白及LC-MS/MS分析，结合构效关系特征，筛选对ACE具有抑制作用的肽段。
其具体的方法如下：采用LC-MS/MS技术，可按如下步骤操作：以鹿血为原料，取1-10mg血浆蛋白，用5-100mM Tris，1-10M尿素，1-20mM Dithiothreitol(DTT)(二硫苏糖醇)溶液溶解，浓度为1-100mg/ml，于60℃反应1-10小时，再加入1-50mg Iodoacetamide(IAA)(碘代乙酰胺)，室温下避光反应0.1-5小时。按1∶1-100加入蛋白酶，于37℃进行酶解。2-50小时后，用10％TFA终止反应。C18-SPE柱除盐后，将酶解样品冻干，溶于0.1％甲酸水中，LTQ对样品进行质谱分析。
肽序列搜库：将样品用LTQ(线性离子阱四级杆)进行质谱分析，离子源为ESI，得到的数据在red.deer.fasta及哺乳动物库中进行检索，结合构效关系进行筛选，获得序列为Ala-Thr-Val-Leu-Asn-Tyr-Leu-Pro，Ala-Cys-Glu-Pro-Gly-Val-Asp-Tyr-Val-Tyr，Val-Thr-Ser-Ile-Asp-Trp-Val-Arg，Ser-Ser-Glu-Ala-Asn-Leu-Tyr-Arg的多肽。
实施例2 多肽ATVLNYLP，ACEPGVDYVY，VTSIDWVR，SSEANLYR的ACE抑制活性检测
ACE在37℃、PH8.3的条件下催化分解血管紧张素I的模拟底物Hippuryl-L-Histidyl-L-Leucine(HHL)产生马尿酸，该物质在228nm处有特征紫外吸收峰。当加入ACE抑制物时，ACE对HHL的催化作用受到抑制，马尿酸的生成量会减少。通过测定加入抑制剂前后的马尿酸紫外吸收值可以计算出抑制活性的大小。
反应体系
缓冲液为0.05M，PH8.3硼酸盐缓冲液；底物为Hippuryl-L-Histidyl-L-Leucine(HHL)，MW 429.47，用上述缓冲液配成5mM；ACE(angiotensin-converting enzyme)用上述缓冲液配成0.1U/ml。
ODA(对照组，为不存在抑制剂但存在酶时的吸光值)：50μl缓冲液+50ulHHL+50μl缓冲液于37℃水浴5min，然后加入50μlACE，37℃水浴30min，加入200μl，1M的HCl终止反应，再加入1ml乙酸乙酯萃取产物马尿酸，振荡15S，3500r/min离心5min，取0.8ml上清，90℃水浴干燥15min，重溶于0.8ml蒸馏水中，228nm处检测吸光值为ODA。
ODB(样品组，为存在抑制剂和酶时的吸光值)：50μl样品+50μlHHL+50μl缓冲液于37℃水浴5min，然后加入50μlACE，37℃水浴30min，加入200μl，1M的HCl终止反应，再加入1ml乙酸乙酯萃取产物马尿酸，振荡15S，3500r/min离心5min，取0.8ml上清，90℃水浴干燥15min，重溶于0.8ml蒸馏水中，228nm处检测吸光值为ODB。
采用实施例1获得的四条多肽进行分别做为样品进行操作。
ODC(空白组，为不存在抑制剂和酶时的吸光值)：50μl缓冲液+50μlHHL+50μl缓冲液于37℃水浴5min，然后加入50μl缓冲液，37℃水浴30min，加入200μl，1M的HCl终止反应，再加入1ml乙酸乙酯萃取产物马尿酸，振荡15S，3500r/min离心5min，取0.8ml上清，90℃水浴干燥15min，重溶于0.8ml蒸馏水中，228nm处检测吸光值为ODC。
ACE抑制率(％)＝(ODA-ODB)/(ODA-ODC)×100％
分别用不同的浓度，按上述方法分别对上述四条多肽进行ACE抑制活性检测。结果如下表：
Claims (2)
1.多肽在制备ACE抑制剂中的应用，其特征在于：所述多肽为ATVLNYLP。
2.按照权利要求1所述的应用，其特征在于：所述ACE抑制剂是以多肽ATVLNYLP为活性成份，其中可添加药物学上可接受的载体或辅料。
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