CN102432625A - 一种制备高纯度i型氯吡格雷硫酸氢盐的结晶方法 - Google Patents
一种制备高纯度i型氯吡格雷硫酸氢盐的结晶方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102432625A CN102432625A CN2011103455927A CN201110345592A CN102432625A CN 102432625 A CN102432625 A CN 102432625A CN 2011103455927 A CN2011103455927 A CN 2011103455927A CN 201110345592 A CN201110345592 A CN 201110345592A CN 102432625 A CN102432625 A CN 102432625A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- clopidogrel
- type
- solution
- free alkali
- water
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 title claims abstract description 74
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 title abstract description 12
- 229960003958 clopidogrel bisulfate Drugs 0.000 title 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 31
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 29
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 52
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 claims description 31
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 claims description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 20
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 15
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 11
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims description 9
- GUTPQYNJVRSYHY-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CCOC(C)=O GUTPQYNJVRSYHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 8
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 claims description 8
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 claims description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XEENARPWPCQXST-DDJQTTAYSA-N C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C.C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C.C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl XEENARPWPCQXST-DDJQTTAYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 229950010560 clopidogrel hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 3
- XIHVAFJSGWDBGA-RSAXXLAASA-N methyl (2s)-2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl XIHVAFJSGWDBGA-RSAXXLAASA-N 0.000 claims description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 claims description 3
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 abstract description 9
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 abstract description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 229950010477 clopidogrel hydrogen sulphate Drugs 0.000 abstract description 4
- FDEODCTUSIWGLK-UHFFFAOYSA-N hydrogen sulfate;hydron;methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1CC=2SC=CC=2CN1C(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1Cl FDEODCTUSIWGLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 abstract 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 abstract 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 abstract 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 abstract 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 19
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- -1 I type and II type Chemical compound 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种高纯度I型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法，属于药物晶型发现与制备技术领域。该方法包括四个步骤：步骤（A）在低温下将氯吡格雷盐转化为其游离碱；步骤（B）在20~25℃下向碱溶液中滴加硫酸，反应结晶；步骤（C）包括在相同温度下养晶1~2h；步骤（D）包括将所得固体用乙酸乙酯洗涤，并真空干燥。本发明制备的I型氯吡格雷硫酸氢盐晶体，经过X-射线粉末衍射、红外光谱以及热分析，确定为高晶型纯度的I型氯吡格雷硫酸氢盐。本发明在结晶过程中加入了适量的晶种，结晶速度得到明显提高，5h左右即可完成。
Description
技术领域
本发明涉及一种高晶型纯度的I型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法，更具体的说，本发明涉及以氯吡格雷盐为原料制备I型氯吡格雷硫酸氢盐的方法，属于药物晶型发现与制备技术领域。
背景技术
氯吡格雷硫酸氢盐（clopidogrel hydrogen sulfate，结构式如下式所示），化学名为(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶基-5(4H)-乙酸甲酯硫酸氢盐，是一种新型高效抗血小板聚集药物。该药物由法国Sanofi-Aventis公司于1987年首先研发，继1998年首次在美国上市以来，先后在欧洲、加拿大、澳大利亚、新加坡等国上市，于2001年进入中国市场。该药耐受性好、不良反应少，临床广泛用于治疗动脉粥样硬化、急性冠状动脉综合征等。
氯吡格雷硫酸氢盐有多种晶型，现有方法制备的氯吡格雷硫酸氢盐晶体结构包括无定形、I型、II型及其溶剂化物。氯吡格雷硫酸氢盐的各种晶型在理化性质和临床效果方面有较大差异，例如，II型与I相比，稳定性好，易制备，但其溶解度及生物利用度较I型差。但在大多数文献中，合成的氯吡格雷硫酸氢盐往往多是II型，即使是I型，其晶型纯度不高，储存时易转晶为II型。
专利EP281459最早描述了氯吡格雷硫酸氢盐的制备，但没涉及晶型问题。专利WO99/65915（US6429210）公开了氯吡格雷硫酸氢盐的二种晶型，即I型和II型，这是第一个描述氯吡格雷硫酸氢盐晶型的专利。专利EP281459和WO99/65915公开了以丙酮做溶剂来制备I型的方法，但经我们实验验证，用丙酮做溶剂，获得的晶体产品多为II型或I型和II型的混合物。专利WO2003/051362首次公开了氯吡格雷硫酸氢盐的其它晶型，如III、IV、V、VI及无定形，该专利采用C1-C4的脂肪醇做溶剂，但在制备过程中会产生粘度很高的油相，无法用于工业生产。专利WO2004/020443和US7772398B2分别采用以C1-C5的伯仲叔醇或由其和C1-C4的酸合成的酯、异丙醇、异丙醚、2-丁酮等为溶剂，来制备I型氯吡格雷硫酸氢盐，但晶型纯度不高。专利US6429210B1、WO2005/012300及CN101100471A采用乙酸乙酯为溶剂来制备I型氯吡格雷硫酸氢盐，结晶时间均较长。专利WO2005/012300则采用高温溶剂回流和冷却结晶的方法来制备I型氯吡格雷硫酸氢盐，反应时间2 h左右，大大缩短了结晶时间，但过程复杂，不易控制，难以工业化生产应用。
发明内容
本发明的主要目的在于克服现有I型氯吡格雷硫酸氢盐制备工艺过程复杂、产品晶型纯度不高、贮存时间较短等问题，提供了一种高晶型纯度的I型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案实现的：
(1)、干燥空气或惰性气体保护下，将氯吡格雷盐与适量有机溶剂混合，加入适量的水，氯吡格雷盐︰有机溶剂︰水以g/mL/mL计为4～7︰50︰50，并向溶液中加入适量的碳酸钾（或碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾）水溶液，控制反应温度0~5℃，反应至溶液水相的pH值至7~8；
(2)、当步骤（1）反应液水相的pH值在7~8时，静置分层，分别收集有机相和水相；
(3)、步骤（2）所得水相用有机溶剂萃取一次，合并有机相，蒸干有机溶剂，得到液态的氯吡格雷游离碱；
(4)、向步骤（3）所得的氯吡格雷游离碱中加入适量的稀释剂，搅拌使氯吡格雷游离碱溶解完全，过滤得到澄清溶液；
所述稀释剂为乙酸乙酯。
(5)、恒定步骤（4）所得澄清溶液的温度，加入适量晶种，并滴加经稀释的硫酸溶液；
(6)、硫酸溶液滴加完毕后，同样温度下养晶1~2 h；
(7)、乙酸乙酯洗涤步骤（6）所得固体2次，并真空干燥（真空度50 mbar，50~55℃，24 h），得到I型氯吡格雷硫酸氢盐产品。
上述氯吡格雷盐包括氯吡格雷樟脑磺酸盐、氯吡格雷盐酸盐、氯吡格雷氢溴酸盐或氯吡格雷硫酸盐。
上述有机溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷或乙醚。
上述稀释剂的加入量与氯吡格雷游离碱的比以mL/g计为27︰1。
上述反应结晶恒定温度为20~25℃。
上述晶种为I型氯吡格雷硫酸氢盐，其加入量控制为理论产量的1%。
上述硫酸溶液是指将98%的浓硫酸用乙酸乙酯稀释成质量浓度10%的硫酸乙酸乙酯溶液，硫酸滴加量与氯吡格雷游离碱的摩尔比为1:1。
本发明的有益效果：本发明采用晶种技术和适宜的反应结晶温度及溶剂，能有效避免反应结晶过程中高粘性的油相的产生。与现有技术相比，本发明具有以下特点：易于工业化生产、产品晶型纯度高、高效。
附图说明
图1本发明方法实例1获得的I型氯吡格雷硫酸氢盐X-射线粉末衍射图谱。
图2本发明方法实例1获得的I型氯吡格雷硫酸氢盐DSC图。
图3本发明方法实例1获得的I型氯吡格雷硫酸氢盐IR图谱。
图4 II型氯吡格雷硫酸氢盐X-射线粉末衍射图谱。
图5 II型氯吡格雷硫酸氢盐DSC图。
图6 II型氯吡格雷硫酸氢盐IR图谱。
具体实施方式
通过具体实施例进一步对本发明进行描述：在干燥空气或惰性气体保护下，将氯吡格雷盐（可以是氯吡格雷樟脑磺酸盐、氯吡格雷盐酸盐、氯吡格雷氢溴酸盐或氯吡格雷硫酸盐）与一定量的有机溶剂（二氯甲烷、二氯乙烷或乙醚等）混合，加入适量水，并向溶液中加入碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾水溶液，搅拌反应。当溶液水相的pH值至7~8时，静置分层，分出有机相，水相用有机溶剂萃取一次，合并有机相，并蒸干有机溶剂得到氯吡格雷游离碱。向氯吡格雷游离碱中加入乙酸乙酯溶剂（加入量与游离碱的比以mL/g计为27︰1），搅拌使氯吡格雷游离碱溶解完全，过滤得到澄清溶液。控制溶液温度为20~25℃，加入适量晶种，随即按照硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比1:1的比例向溶液中滴加经乙酸乙酯稀释的硫酸溶液，滴加所述硫酸溶液时控制反应温度在20~25℃。滴加完毕后，养晶1~2 h。过滤并洗涤，产品在50~55℃下真空干燥24 h，得到I型氯吡格雷硫酸氢盐。
实施例1：
在氮气保护下，5克II型氯吡格雷硫酸氢盐、50毫升二氯甲烷与50毫升水加入到250毫升三口瓶内，搅拌、降温至0~5℃，滴加30毫升10%碳酸钠水溶液。反应至溶液水相的pH值至7~8，静置分层，分出有机相，水相用二氯甲烷50毫升萃取一次。合并有机相，并蒸干二氯甲烷，得到3.5克氯吡格雷游离碱。向游离碱中加入乙酸乙酯94.5毫升（ρ=0.9 g/cm3），搅拌使游离碱溶解完全，过滤得到澄清溶液。控制溶液温度于23℃，向溶液中加入0.05克I型氯吡格雷硫酸氢盐，混合均匀，并开始滴加10.5毫升10%的硫酸乙酸乙酯溶液（控制硫酸滴加量与氯吡格雷游离碱的摩尔比为1:1），控制滴加时溶液温度在23~25℃。滴加完毕后，养晶1~2 h。过滤并用乙酸乙酯洗涤，产品在50~55℃、50 mbar真空干燥24 h，得到4克I型氯吡格雷硫酸氢盐，收率为80%。DSC测定初熔点为182.5℃，PXRD和IR检测其I型晶型纯度>95%。
实施例2：
在氮气保护下，6.5克氯吡格雷樟脑磺酸盐、50毫升二氯甲烷与50毫升水加入到250毫升三口瓶内，搅拌、降温至0~5℃，滴加30毫升10%碳酸钠水溶液。反应至溶液水相的pH值至7~8，静置分层，分出有机相，水相用二氯甲烷50毫升萃取一次。合并有机相，并蒸干二氯甲烷，得到3.6克氯吡格雷游离碱。向游离碱中加入乙酸乙酯97.2毫升（ρ=0.9g/cm3），搅拌使游离碱溶解完全，过滤得到澄清溶液。控制溶液温度于23℃，向溶液中加入0.05克I型氯吡格雷硫酸氢盐，混合均匀，并开始滴加10.8毫升10%的硫酸乙酸乙酯溶液，控制滴加时溶液温度在23~25℃。滴加完毕后，养晶1~2 h。过滤并用乙酸乙酯洗涤，产品在50~55℃、50 mbar真空干燥24 h，得到4.2克I型氯吡格雷硫酸氢盐，收率为84%。DSC测定初熔点为182.5℃，PXRD和IR检测其I型晶型纯度>95%。
实施例3：
在氮气保护下，4.8克氯吡格雷氢溴酸盐、50毫升二氯甲烷与50毫升水加入到250毫升三口瓶内，搅拌、降温至0~5 °C，滴加30毫升10%碳酸钠水溶液。反应至溶液水相的pH值至7~8，静置分层，分出有机相，水相用二氯甲烷50毫升萃取一次。合并有机相，并蒸干二氯甲烷，得到3.4克氯吡格雷游离碱。向游离碱中加入乙酸乙酯91.8毫升（ρ=0.9 g/cm3），搅拌使游离碱溶解完全，过滤得到澄清溶液。控制溶液温度于23℃，向溶液中加入0.05克I型氯吡格雷硫酸氢盐，混合均匀，并开始滴加10.2毫升10%的硫酸乙酸乙酯溶液，控制滴加时溶液温度在23~25℃。滴加完毕后，养晶1~2 h。过滤并用乙酸乙酯洗涤，产品在50~55℃、50 mbar真空干燥24 h，得到3.9克I型氯吡格雷硫酸氢盐，收率为78%。DSC测定初熔点为182.5℃，PXRD和IR检测其I型晶型纯度>95%。
实施例4：
在氮气保护下，向10克脱色后的氯吡格雷游离碱中加入乙酸乙酯270毫升（ρ=0.9g/cm3），搅拌使游离碱溶解完全，过滤得到澄清溶液。控制溶液温度于23℃，向溶液中加入0.5克I型氯吡格雷硫酸氢盐，混合均匀，并开始滴加30毫升10%的硫酸乙酸乙酯溶液，控制滴加时溶液温度在23~25℃。滴加完毕后，养晶1~2 h。过滤并用乙酸乙酯洗涤，产品在50~55℃、50 mbar真空干燥24 h，得到10.02克I型氯吡格雷硫酸氢盐，收率为78%。DSC测定初熔点为181.5℃，PXRD和IR检测其I型晶型纯度>95%。
实施例5：
在氮气保护下，500克II型氯吡格雷硫酸氢盐、5升二氯甲烷与5升水加入到20升反应釜内，搅拌、降温至0~5 °C，滴加3升10%碳酸钠水溶液。反应至溶液水相的pH值至7~8，静置分层，分出有机相，水相用二氯甲烷5升萃取一次。合并有机相，并蒸干二氯甲烷，得到368克氯吡格雷游离碱。向游离碱中加入乙酸乙酯9.9升（ρ=0.9 g/cm3），搅拌使游离碱溶解完全，过滤得到澄清溶液。控制溶液温度于23℃，向溶液中加入5克I型氯吡格雷硫酸氢盐，混合均匀，并开始滴加1.1升10%的硫酸乙酸乙酯溶液，控制滴加时溶液温度在23~25℃。滴加完毕后，养晶1~2 h。过滤并用乙酸乙酯洗涤，产品在50~55℃、50 mbar真空干燥24 h，得到386克I型氯吡格雷硫酸氢盐，收率为77.2%。DSC测定初熔点为181.8℃，PXRD和IR检测其I型晶型纯度>95%。
实施例6：
在氮气保护下，800克II型氯吡格雷硫酸氢盐、8升二氯甲烷与8升水加入到25升反应釜内，搅拌、降温至0~5 °C，滴加4.8升10%碳酸钠水溶液。反应至溶液水相的pH值至7~8，静置分层，分出有机相，水相用二氯甲烷8升萃取两次。合并有机相，并蒸干二氯甲烷，得到600克氯吡格雷游离碱。向游离碱中加入乙酸乙酯16.2升（ρ=0.9 g/cm3），搅拌使游离碱溶解完全，过滤得到澄清溶液。控制溶液温度于23℃，向溶液中加入8克I型氯吡格雷硫酸氢盐，混合均匀，并开始滴加1.8升10%的硫酸乙酸乙酯溶液，控制滴加时溶液温度在23~25℃。滴加完毕后，养晶1~2 h。过滤并用乙酸乙酯洗涤，产品在50~55℃、50 mbar真空干燥24 h，得到640克I型氯吡格雷硫酸氢盐，收率为80%。DSC测定初熔点为182.5℃，PXRD和IR检测其I型晶型纯度>95%。
以上所述内容仅为本发明构思下的基本说明，而依据本发明的技术方案所作的任何等效变换，均应属于本发明的保护范围。
Claims (4)
1.一种高纯度I型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：
(1)、干燥空气或惰性气体保护下，将氯吡格雷盐与适量有机溶剂混合，加入适量的水，氯吡格雷盐︰有机溶剂︰水以g/mL/mL计为4～7︰50︰50，并向溶液中加入适量的碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、或碳酸氢钾水溶液，控制反应温度0~5℃，反应至溶液水相的pH值至7~8；
所述有机溶剂选用二氯甲烷、二氯乙烷或乙醚；
(2)、当步骤（1）反应液水相的pH值在7~8时，静置分层，分别收集有机相和水相；
(3)、步骤（2）所得水相用有机溶剂萃取一次，合并有机相，蒸干有机溶剂，得到液态的氯吡格雷游离碱；
(4)、向步骤（3）所得的氯吡格雷游离碱中加入适量的稀释剂，搅拌使氯吡格雷游离碱溶解完全，过滤得到澄清溶液；
所述稀释剂为乙酸乙酯；
(5)、恒定步骤（4）所得澄清溶液的温度，加入适量晶种，并滴加经稀释的硫酸溶液；
(6)、硫酸溶液滴加完毕后，同样温度下养晶1~2 h；
(7)、乙酸乙酯洗涤步骤（6）所得固体2次，并真空度50 mbar、50~55℃条件下真空干燥24 h，得到I型氯吡格雷硫酸氢盐产品。
2.根据权利要求1所述的高纯度I型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法，其特征在于其中所述步骤（1）时，所述氯吡格雷盐选用氯吡格雷樟脑磺酸盐、氯吡格雷盐酸盐、氯吡格雷氢溴酸盐或氯吡格雷硫酸盐。
3.根据权利要求1所述的高纯度I型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法，其特征在于其中所述步骤（4）时，所述稀释剂的加入量与氯吡格雷游离碱的比以mL/g计为27︰1。
4.根据权利要求1所述的高纯度I型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法，其特征在于其中所述步骤（5）时，所述恒定温度为20~25℃；所述适量晶种是指I型晶种加入量控制为I型氯吡格雷硫酸氢盐理论产量的1%；所述硫酸溶液是指将98%的浓硫酸用乙酸乙酯稀释成10%的硫酸乙酸乙酯溶液，硫酸滴加量与氯吡格雷游离碱的摩尔比为1:1。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2011103455927A CN102432625A (zh) | 2011-11-05 | 2011-11-05 | 一种制备高纯度i型氯吡格雷硫酸氢盐的结晶方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2011103455927A CN102432625A (zh) | 2011-11-05 | 2011-11-05 | 一种制备高纯度i型氯吡格雷硫酸氢盐的结晶方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102432625A true CN102432625A (zh) | 2012-05-02 |
Family
ID=45981012
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2011103455927A Pending CN102432625A (zh) | 2011-11-05 | 2011-11-05 | 一种制备高纯度i型氯吡格雷硫酸氢盐的结晶方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102432625A (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103044444A (zh) * | 2013-01-21 | 2013-04-17 | 上海现代哈森（商丘）药业有限公司 | 一种高纯度ⅰ型(+)-(s)-硫酸氢氯吡格雷的合成方法 |
| CN103833770A (zh) * | 2014-04-02 | 2014-06-04 | 南京工业大学 | 一种制备ⅰ型氯吡格雷硫酸氢盐的方法 |
| CN104610274A (zh) * | 2013-11-05 | 2015-05-13 | 亚宝药业集团股份有限公司 | 一种i型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法 |
| CN113735877A (zh) * | 2021-09-10 | 2021-12-03 | 天方药业有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷的精制方法 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005016931A2 (en) * | 2003-08-13 | 2005-02-24 | Krka, Torvarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Crystallisation of solid forms of clopidogrel addition salts |
| WO2009080469A1 (en) * | 2007-12-24 | 2009-07-02 | Sandoz Ag | Process for the preparation of clopidogrel bisulphate form i |
| CN102014899A (zh) * | 2006-04-27 | 2011-04-13 | 因-斯韦特实验室有限公司 | 硫酸氢氯吡格雷多晶型物的制备方法 |
| CN102050829A (zh) * | 2009-11-04 | 2011-05-11 | 北京华禧联合科技发展有限公司 | 获得ⅰ晶型（+）-（s）-硫酸氢氯吡格雷的结晶方法 |
| CN102070648A (zh) * | 2010-12-07 | 2011-05-25 | 天津红日药业股份有限公司 | I型硫酸氢氯吡格雷的制备方法 |
| CN102083837A (zh) * | 2008-06-24 | 2011-06-01 | Zach系统股份公司 | 硫酸氢氯吡格雷晶型i的制备方法 |
| WO2011125069A1 (en) * | 2010-03-22 | 2011-10-13 | Rpg Life Sciences Limited | A process for preparation of crystalline form i of clopidogrel bisulfate |
-
2011
- 2011-11-05 CN CN2011103455927A patent/CN102432625A/zh active Pending
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005016931A2 (en) * | 2003-08-13 | 2005-02-24 | Krka, Torvarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Crystallisation of solid forms of clopidogrel addition salts |
| CN102014899A (zh) * | 2006-04-27 | 2011-04-13 | 因-斯韦特实验室有限公司 | 硫酸氢氯吡格雷多晶型物的制备方法 |
| WO2009080469A1 (en) * | 2007-12-24 | 2009-07-02 | Sandoz Ag | Process for the preparation of clopidogrel bisulphate form i |
| CN102083837A (zh) * | 2008-06-24 | 2011-06-01 | Zach系统股份公司 | 硫酸氢氯吡格雷晶型i的制备方法 |
| CN102050829A (zh) * | 2009-11-04 | 2011-05-11 | 北京华禧联合科技发展有限公司 | 获得ⅰ晶型（+）-（s）-硫酸氢氯吡格雷的结晶方法 |
| WO2011125069A1 (en) * | 2010-03-22 | 2011-10-13 | Rpg Life Sciences Limited | A process for preparation of crystalline form i of clopidogrel bisulfate |
| CN102070648A (zh) * | 2010-12-07 | 2011-05-25 | 天津红日药业股份有限公司 | I型硫酸氢氯吡格雷的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 潘仙华，等: "Ⅰ型氯吡格雷硫酸氢盐的合成及晶型转换", 《精细化工》, vol. 23, no. 12, 31 December 2006 (2006-12-31), pages 1221 - 1226 * |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103044444A (zh) * | 2013-01-21 | 2013-04-17 | 上海现代哈森（商丘）药业有限公司 | 一种高纯度ⅰ型(+)-(s)-硫酸氢氯吡格雷的合成方法 |
| CN103044444B (zh) * | 2013-01-21 | 2015-04-15 | 上海现代哈森（商丘）药业有限公司 | 一种高纯度ⅰ型(+)-(s)-硫酸氢氯吡格雷的合成方法 |
| CN104610274A (zh) * | 2013-11-05 | 2015-05-13 | 亚宝药业集团股份有限公司 | 一种i型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法 |
| CN104610274B (zh) * | 2013-11-05 | 2017-04-19 | 亚宝药业集团股份有限公司 | 一种i型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法 |
| CN103833770A (zh) * | 2014-04-02 | 2014-06-04 | 南京工业大学 | 一种制备ⅰ型氯吡格雷硫酸氢盐的方法 |
| CN113735877A (zh) * | 2021-09-10 | 2021-12-03 | 天方药业有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷的精制方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102558182B (zh) | 一种厄他培南钠晶型及其制备方法 | |
| CN102432625A (zh) | 一种制备高纯度i型氯吡格雷硫酸氢盐的结晶方法 | |
| CN104072549A (zh) | 天麻素的生产工艺 | |
| CN110041261A (zh) | 一种盐酸萘甲唑啉的制备方法 | |
| CN100503615C (zh) | 一种制备i型氯吡格雷硫酸氢盐的方法 | |
| CN103992320A (zh) | 一种混悬结晶制备药物共晶的方法 | |
| CN102850347B (zh) | 一种吡唑衍生物或其盐的拆分方法 | |
| CN104151249B (zh) | 美托咪定工业化拆分方法 | |
| CN103896941A (zh) | 6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法 | |
| CN102199160A (zh) | 一种制备i型硫酸氢氯吡格雷的新方法 | |
| CN112707829B (zh) | 一种妥洛特罗晶型及制备方法 | |
| CN102351812A (zh) | 甲磺酸桂哌齐特晶型iii及其制备方法 | |
| CN103030599B (zh) | 吉非替尼中间体及其制备方法 | |
| CN102351775B (zh) | 一种左旋5-羟基色氨酸的制备方法 | |
| CN102250083A (zh) | 一种齐拉西酮制备方法 | |
| CN103044361B (zh) | 一种（2r,3s）-环氧化氨基苯丁烷的制备方法 | |
| CN106883192A (zh) | 含氮类杂环抗肿瘤药物活性物恶唑基修饰的苯甲酸类化合物的合成方法 | |
| CN102532049B (zh) | 一种制备2-醛基噁唑的方法 | |
| CN106699652A (zh) | 一种索拉非尼α‑氨基丁酸盐及其制备方法 | |
| CN102875568B (zh) | 制备(+)-(s)-氯吡格雷硫酸氢盐纯晶型i的方法 | |
| TW202128604A (zh) | 用於製備超純曲前列環素之高效結晶方法及由其製得之晶體 | |
| CN103408423A (zh) | 一种天然活性产物l-菊苣酸的合成工艺 | |
| CN101613317B (zh) | 治疗充血性心力衰竭(chf)的莫扎伐普坦的合成工艺 | |
| CN105218434A (zh) | 马来酸卡比沙明晶型及其制备方法 | |
| CN105646383A (zh) | 一种缬沙坦晶型的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120502 |