CN102432523B

CN102432523B - 一种3-羟基-3-芳基吲哚-2-酮衍生物的合成方法

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Publication number: CN102432523B
Application number: CN 201110282142
Authority: CN
Inventors: 陈久喜; 刘妙昌; 高文霞; 张吉磊; 吴华悦
Original assignee: Wenzhou University
Current assignee: Wenzhou University
Priority date: 2011-09-21
Filing date: 2011-09-21
Publication date: 2013-11-06
Anticipated expiration: 2031-09-21
Also published as: CN102432523A

Abstract

本发明公开了一种结构如式(I)所示的3-羟基-3-芳基吲哚-2-酮衍生物的合成方法，所述方法包括下列步骤：以结构如式(II)所示的靛红类化合物和结构如式(III)所示的芳基硼酸为原料，在铜催化剂、含氮双齿配体和碱性化合物的存在下在惰性有机溶剂中充分反应，反应结束后反应液经分离纯化，得到所述的3-羟基-3-芳基吲哚-2-酮衍生物；所述的铜催化剂选自下列一种或任意几种的组合：三氟甲磺酸铜、乙酰丙酮铜、醋酸铜、碘化亚铜、溴化铜、氟化铜、氯化铜。本发明具有较大的实施价值和社会经济效益。

Description

一种3-羟基-3-芳基吲哚-2-酮衍生物的合成方法

(一)技术领域

本发明涉及一种3-羟基-3-芳基吲哚-2-酮衍生物的化学合成方法。

(二)背景技术

3-羟基-3-芳基吲哚-2-酮类化合物是一类具有良好生物活性和药理活性的化合物，广泛应用于农药、医药的合成，具有很高的实用价值，其衍生物在抗癌、消炎、治疗血液疾病等方面发挥着积极作用。

现有技术中，有的(如：Angew.Chem.Int.Ed.2011，50，7620)用分子内环化反应来合成3-羟基-3-芳基吲哚-2-酮衍生化合物，该方法是利用金属钯催化剂构造成环结构，对反应底物的结构的要求严格且难以获得，且所用催化剂比较昂贵。有的(如J.Am.Chem.Soc.2004，126，12888和Bioorg.Med.Chem.Lett.2010，20，3103)用有机金属试剂(如格氏试剂或有机锂试剂)作为芳基化试剂合成3-羟基-3-芳基吲哚-2-酮类化合物，该方法是利用有机金属试剂较强的亲核性，但是由于有机金属试剂的毒性和对官能团的限制，以及对空气和水的敏感等缺点都限制着这种方法的广泛使用。

针对以上所考虑到的不利因素，因此对现有的方法进行改进，开发一种高效、廉价、方便的3-羟基-3-芳基吲哚-2-酮衍生物合成方法具有很大的经济效益和社会效益。

(三)发明内容

本发明的目的是提供一种工艺合理、低毒性、反应条件温和、反应收率高和产品质量好的3-羟基-3-芳基吲哚-2-酮衍生物的化学合成方法。

为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：

一种结构如式(I)所示的3-羟基-3-芳基吲哚-2-酮衍生物的合成方法，所述方法包括下列步骤：以结构如式(II)所示的靛红类化合物和结构如式(III)所示的芳基硼酸为原料，在铜催化剂、含氮双齿配体和碱性化合物的存在下在惰性有机溶剂中充分反应，反应结束后反应液经分离纯化得到所述的3-羟基-3-芳基吲哚-2-酮衍生物；所述的铜催化剂选自下列一种或任意几种的组合：三氟甲磺酸铜、乙酰丙酮铜、醋酸铜、碘化亚铜、溴化铜、氟化铜、氯化铜；

式(I)、(II)或(III)中，R¹和R²各自独立选自下列之一：氢、C1～C8的烷基、C1～C8的烷氧基、烯丙基、苄基、苯丙基、卤素；R³选自下列之一：苯基、萘基、取代苯基，所述取代苯基的取代基为C1～C8的烷基、C1～C8的烷氧基、三氟甲基、卤素、硝基或苯基。

进一步，所述的R¹优选为下列之一：氢、C1～C8的烷基、C1～C8烷氧基、卤素，更优选为下列之一：氢、甲基、甲氧基、卤素，进一步优选为下列之一：氢、甲基、甲氧基、氯。

进一步，所述的R²优选为下列之一：C1～C8的烷基、烯丙基、苄基、苯丙基，更优选为下列之一：甲基、正丁基、正己基、烯丙基、苄基、苯丙基。

进一步，所述的R³优选为下列之一：苯基、取代苯基，所述取代苯基的取代基选自下列之一：C1～C8的烷基、C1～C8的烷氧基、三氟甲基、卤素、硝基或苯基；所述的C1～C8的烷基优选为甲基，所述的C1～C8的烷氧基优选为甲氧基。

本发明所述的含氮双齿配体可选自下列之一：一水邻菲啰啉、4，7-二甲基邻菲啰啉、联吡啶、4，4’-二甲基-2，2’-联吡啶；优选为一水邻菲啰啉。

本发明所述的碱性化合物可以是如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、磷酸钾、氟化钾、氯化钾、氟化锂、溴化锂、醋酸钠、叔丁醇钾等无机碱；也可以是三乙胺、乌洛托品等有机碱；也可以是上述无机碱和有机碱的混合物。

本发明所述惰性有机溶剂为不与反应物发生反应的有机溶剂，通常可选用C1～C8的烷烃类、卤代烃类、N，N，-二甲基酰胺类、酯类、醇类、醚类、酮类、腈类溶剂中的一种或任意几种的组合，优选二氯甲烷。所述惰性有机溶剂的质量用量为所述靛红类化合物质量的1～35倍，优选为15～25倍。

本发明所述的铜催化剂优选为三氟甲磺酸铜或乙酰丙酮铜。

本发明所述靛红类化合物与芳基硼酸、铜盐、含氮双齿配体以及碱性化合物的投料摩尔比为1.0∶1.0～6.0∶0.01～1.0∶0.01～1.0∶1.0～5.0，优选为1.0∶2.0～4.0∶0.05～0.1∶0.05～0.1∶2.0～3.5，更优选为1.0∶3.0～4.0∶0.05～0.1∶0.05～0.1∶2.5～3.5。

本发明中，反应温度为30～150℃，优选为45～100℃；反应时间一般在5～72h，优选为24～48h。

本发明所述的分离纯化可采用下列方法：所得反应液先蒸除溶剂，再加入饱和碳酸氢钠，分离取有机层，旋转蒸干，粗品用乙醇重结晶，干燥后即为所述的3-羟基-3-苯基吲哚-2-酮衍生物。

本发明具体推荐所述的3-羟基-3-芳基吲哚-2-酮衍生物的化学合成方法按照如下步骤进行：室温下，将摩尔比是1.0∶3.0～4.0∶0.05～0.1∶0.05～0.1∶2.5～3.5的靛红类化合物、芳基硼酸、铜催化剂、含氮双齿配体以及碱性化合物加入反应釜中，用惰性有机溶剂溶解后，升温至30-150℃，反应5h-72h至反应完全，先蒸除溶剂，再加入饱和碳酸氢钠，分离取有机层，旋转蒸干，粗品用乙醇重结晶，干燥后即为所述的3-羟基-3-苯基吲哚-2-酮衍生物。

本发明与现有技术相比，其有益效果主要体现在：1.反应收率相对较高，产品质量好；2.工艺路线先进合理、反应条件温和；3.催化剂用量少、且价格便宜；故本发明具有较大的实施价值和社会经济效益。

(四)具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：

实施例1：

N-甲基靛红、苯硼酸、三氟甲磺酸铜、一水邻菲啰啉、一水氢氧化锂以物质的量比为1.0∶2.0∶0.05∶0.1∶3.0投料，N-甲基靛红16.1g(0.1mol)；苯硼酸24.4g(0.2mol)；三氟甲磺酸铜1.8g(0.005mol)；一水邻菲啰啉2.0g(0.01mol)；一水氢氧化锂12.6g(0.3mol)；有机溶剂为二甲苯241.5g，其总用量为N-甲基靛红质量的15倍。

将N-甲基靛红、苯硼酸、三氟甲磺酸铜、一水邻菲啰啉、一水氢氧化锂投入反应釜中，加入二甲苯溶解，反应温度为100℃，48小时后反应结束。

反应结束后减压蒸馏回收有机溶剂，残留在反应瓶中的固体经用氯化钙干燥过的乙醇重结晶得白色固体，即得N-甲基-3-羟基-3-苯基吲哚-2-酮14.8g，收率62％，纯度98.1％。

核磁共振谱(Bruke)：¹H NMR(CDCl₃，500MHz)：δ(ppm)＝3.17(3H，s)，3.40(1H，s)，6.83(1H，d，J＝10Hz)，7.02(1H，t，J＝10Hz)，7.18-7.32(7H，m)；¹³C NMR(CDCl₃，125MHz)：δ(ppm)＝26.5，77.9，108.7，123.5，124.9，125.3，128.3，128.6，129.9，131.6，140.1，143.5，177.5.

实施例2：

N-甲基靛红、苯硼酸、三氟甲磺酸铜、4，4’-二甲基-2，2’-联吡啶、一水氢氧化锂以物质的量比为1.0∶2.0∶0.05∶0.1∶3.0投料，N-甲基靛红16.1g(0.1mol)；苯硼酸24.4g(0.2mol)；三氟甲磺酸铜0.92g(0.005mol)；4，4’-二甲基-2，2’-联吡啶2.08g(0.01mol)；一水氢氧化锂12.6g(0.3mol)；有机溶剂为二甲苯241.5g，其总用量为N-甲基靛红质量的15倍。

其余同实施例1，所得产品N-甲基-3-羟基-3-苯基吲哚-2-酮11.9g，收率50％，纯度98.5％。

实施例3：

N-甲基靛红、苯硼酸、三氟甲磺酸铜、一水邻菲啰啉、碳酸铯以物质的量比为1.0∶2.0∶0.05∶0.1∶3.0投料，N-甲基靛红16.1g(0.1mol)；苯硼酸24.4g(0.2mol)；三氟甲磺酸铜1.8g(0.005mol)；一水邻菲啰啉2.0g(0.01mol)；碳酸铯97.8g(0.3mol)；有机溶剂为二甲苯241.5g，其总用量为N-甲基靛红质量的15倍。

其余同实施例1，所得产品N-甲基-3-羟基-3-苯基吲哚-2-酮13.9g，收率58％，纯度98.4％。

实施例4：

N-甲基靛红、苯硼酸、碘化亚铜、一水邻菲啰啉、一水氢氧化锂以物质的量比为1.0∶2.0∶0.05∶0.1∶3.0投料，N-甲基靛红16.1g(0.1mol)；苯硼酸24.4g(0.2mol)；碘化亚铜0.95g(0.005mol)；一水邻菲啰啉2.0g(0.01mol)；一水氢氧化锂12.6g(0.3mol)；有机溶剂为二甲苯241.5g，其总用量为N-甲基靛红质量的15倍。

其余同实施例1，所得产品N-甲基-3-羟基-3-苯基吲哚-2-酮13.6g，收率57％，纯度97.9％。

实施例5：

N-甲基靛红、苯硼酸、溴化铜、一水邻菲啰啉、一水氢氧化锂以物质的量比为1.0∶2.0∶0.05∶0.1∶3.0投料，N-甲基靛红16.1g(0.1mol)；苯硼酸24.4g(0.2mol)；三氟甲磺酸铜1.8g(0.005mol)；一水邻菲啰啉2.0g(0.01mol)；一水氢氧化锂12.6g(0.3mol)；有机溶剂为甲苯241.5g，其总用量为N-甲基靛红质量的15倍。

其余同实施例1，所得产品N-甲基-3-羟基-3-苯基吲哚-2-酮13.9g，收率58％，纯度99.2％。

实施例6：

N-甲基靛红、苯硼酸、三氟甲磺酸铜、一水邻菲啰啉、一水氢氧化锂以物质的量比为1.0∶2.0∶0.05∶0.1∶3.0投料，N-甲基靛红16.1g(0.1mol)；苯硼酸24.4g(0.2mol)；三氟甲磺酸铜1.8g(0.005mol)；一水邻菲啰啉2.0g(0.01mol)；一水氢氧化锂12.6g(0.3mol)；有机溶剂为二氯甲烷241.5g，其总用量为N-甲基靛红质量的15倍。

将N-甲基靛红、苯硼酸、三氟甲磺酸铜、一水邻菲啰啉、一水氢氧化锂投入反应釜中，加入二氯甲烷溶解后密封。反应温度为80℃，48小时结束。

反应结束后减压蒸馏回收有机溶剂，残留在反应瓶中的固体经用氯化钙干燥过的乙醇重结晶得白色固体，即得N-甲基-3-羟基-3-苯基吲哚-2-酮17.1g，收率71％，纯度99％。

实施例7：

N-甲基靛红、苯硼酸、三氟甲磺酸铜、一水邻菲啰啉、一水氢氧化锂以物质的量比为1.0∶2.0∶0.1∶0.1∶3.0投料，N-甲基靛红16.1g(0.1mol)；苯硼酸24.4g(0.2mol)；三氟甲磺酸铜3.6g(0.01mol)；一水邻菲啰啉2.0g(0.01mol)；一水氢氧化锂12.6g(0.3mol)；有机溶剂为二氯甲烷322g，其总用量为N-甲基靛红质量的20倍。

其余同实施例6，所得产品N-甲基-3-羟基-3-苯基吲哚-2-酮19.6g，收率82％，纯度98.8％。

实施例8：

N-甲基靛红、苯硼酸、三氟甲磺酸铜、一水邻菲啰啉、一水氢氧化锂以物质的量比为1.0∶3.0∶0.05∶0.1∶3.0投料，N-甲基靛红16.1g(0.1mol)；苯硼酸36.6g(0.3mol)；三氟甲磺酸铜1.8g(0.005mol)；一水邻菲啰啉2.0g(0.01mol)；一水氢氧化锂12.6g(0.3mol)；有机溶剂为二氯甲烷322g，其总用量为N-甲基靛红质量的20倍。

其余同实施例6，所得产品N-甲基-3-羟基-3-苯基吲哚-2-酮20.6g，收率86％，纯度99.2％。

实施例9：

N-甲基靛红、苯硼酸、三氟甲磺酸铜、一水邻菲啰啉、一水氢氧化锂以物质的量比为1.0∶4.0∶0.05∶0.1∶3.0投料，N-甲基靛红16.1g(0.1mol)；苯硼酸48.8g(0.4mol)；三氟甲磺酸铜1.8g(0.005mol)；一水邻菲啰啉2.0g(0.01mol)；一水氢氧化锂12.6g(0.3mol)；有机溶剂为二氯甲烷241.5g，其总用量为N-甲基靛红质量的15倍。

其余同实施例6，所得产品N-甲基-3-羟基-3-苯基吲哚-2-酮21.9g，收率91％，纯度99.3％。

实施例10～33：

靛红、芳基硼酸、三氟甲磺酸铜、一水邻菲啰啉、一水氢氧化锂以物质的量比为1.0∶4.0∶0.05∶0.1∶3.0投料后加入二氯甲烷密封加热80℃，反应48小时，其余步骤同实施例6，结果如下表所示：

Claims

1.一种结构如式(I)所示的3-羟基-3-芳基吲哚-2-酮衍生物的合成方法，所述方法包括下列步骤：以结构如式(II)所示的靛红类化合物和结构如式(III)所示的芳基硼酸为原料，在铜催化剂、含氮双齿配体和碱性化合物的存在下在惰性有机溶剂中充分反应，反应结束后反应液经分离纯化，得到所述的3-羟基-3-苯基吲哚-2-酮衍生物；所述的铜催化剂为三氟甲磺酸铜；

式(I)、(II)或(III)中，所述的R¹为下列之一：氢、C1～C8的烷基、C1～C8的烷氧基、卤素；所述的R²为下列之一：C1～C8的烷基、烯丙基、苄基、苯丙基；R³选自下列之一：苯基、萘基、取代苯基，所述取代苯基的取代基为C1～C8的烷基、C1～C8的烷氧基、三氟甲基、卤素、硝基或苯基；

所述含氮双齿配体为一水邻菲啰啉；所述的碱性化合物为一水氢氧化锂；所述的惰性有机溶剂为二氯甲烷。

2.如权利要求1所述的3-羟基-3-芳基吲哚-2-酮衍生物的合成方法，其特征在于：所述靛红类化合物与芳基硼酸、铜催化剂、含氮双齿配体以及碱性化合物的投料摩尔比为1.0：1.0～6.0：0.01～1.0：0.01～1.0：1.0～5.0；所述惰性有机溶剂的质量用量为所述靛红类化合物质量的1～35倍。

3.如权利要求1所述的3-羟基-3-芳基吲哚-2-酮衍生物的合成方法，其特征在于：所述靛红类化合物、芳基硼酸、铜催化剂、含氮双齿配体以及碱性化合物的投料摩尔比为1.0：2.0～4.0：0.05～0.1：0.05～0.1：2.0～3.5；所述惰性有机溶剂的质量用量为所述靛红类化合物质量的15～25倍。

4.如权利要求1所述的3-羟基-3-芳基吲哚-2-酮衍生物的合成方法，其特征在于：所述反应在30～150℃的温度条件下进行。

5.如权利要求4所述的3-羟基-3-芳基吲哚-2-酮衍生物的合成方法，其特征在于：反应温度为45～100℃，反应时间为24～48h。