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CN102421426A - 肠胃外给药的对乙酰氨基酚 - Google Patents

肠胃外给药的对乙酰氨基酚 Download PDF

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CN102421426A CN2010800175646A CN201080017564A CN102421426A CN 102421426 A CN102421426 A CN 102421426A CN 2010800175646 A CN2010800175646 A CN 2010800175646A CN 201080017564 A CN201080017564 A CN 201080017564A CN 102421426 A CN102421426 A CN 102421426A
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Abstract

本发明涉及一种含水药物组合物，优选输注液，用于肠胃外给药，其含有对乙酰氨基酚并且具有最高为200μS cm-1的导电性。

Description

肠胃外给药的对乙酰氨基酚
本发明涉及活性物质对乙酰氨基酚(醋氨酚)的药物制剂，其适于肠胃外给药，特别是输液。
对乙酰氨基酚是一种具有优异相容性的、使用极其广泛的活性物质(参见G.G.Gr aham et al.，Drug Safety，2005，28(3)，227-40)。对乙酰氨基酚是以多种药物剂型商购可得的，特别是作为口服给药的剂型。在某些情况下，例如在强化药物治疗的范畴内或出于某些原因不能口服给药时，对乙酰氨基酚的肠胃外给药是值得期待的。
药典将非经肠药剂理解为意在用于注射、输液或植入的无菌制剂。原则上，必须特别小心地制备非经肠制剂，以便保证无刺激性和避免微生物的和颗粒状的杂质。作为辅料首先考虑用于改善溶解性的所有物质、用于等渗的物质、缓冲剂、抗氧化剂、螯合剂、防腐剂、乳化剂和用于延长效用的辅料。
含水非经肠药剂对血液或组织液必须是等渗或近似等渗的。否则，在较强的低渗或高渗异常的情况下，损害红细胞或刺激组织。在静脉内给予较强的低渗溶液时出现溶血，在给予较大量高渗溶液时出现质壁分离。
含水非经肠药剂的pH值也具有重要作用。血清具有四个缓冲体系：碳酸/碳酸氢盐、血浆蛋白、初级/次级磷酸盐和血红蛋白/氧合血红蛋白。血液的pH值位于7.30-7.45之间。出于稳定性原因，将输注液的pH值调节到生理pH范围(体液平衡)通常是不可能的。因此，仅能尽可能调节到生理pH范围(Euhydrie)。输注液的容许范围通常在pH 3.0至10.5之间。视实际pH值与生理pH范围的偏差而定，足够缓慢的输液则是必需的，以便允许血液的缓冲体系平衡到生理pH范围。
输注液的缓冲，例如用醋酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂或柠檬酸盐缓冲剂具有叠加血液的天然pH-稳定化的缺陷。为了维持血液的天然pH稳定化，输注药物因此应尽可能不进行缓冲。与之相反，用强酸或碱(例如HCl或NaOH)调节pH值结果不产生缓冲剂作用，并由此较少受到质疑。
对乙酰氨基酚的输注液在现有技术中是已知的。
在联邦德国，对乙酰氨基酚的输注液在
Figure BDA0000100706770000021
的商标名下销售。当由于需要紧急治疗疼痛或发热、静脉内给药在临床上是合理的情况下，或者当使用其他方法是不可能的情况下，该输注液被指示用于短期治疗中度剧痛，特别是在术后，以及用于短期治疗发热。使用方法是输液15分钟。除了对乙酰氨基酚外，输注液含有作为其他组分的半胱氨酸盐酸盐-一水合物、磷酸一氢钠-二水合物、盐酸、甘露醇、氢氧化钠和注射用水。标明钠含量为0.04mg/ml。标明保存期限为2年，其中，贮存应在不超过30℃以及不在冰箱中进行。
EP-A 916347公开了基于有机溶剂，特别是乙醇和苄醇的缓冲的对乙酰氨基酚注射剂。使用螯合剂和抗氧化剂作为稳定剂。
US-A 2005/0203175公开了缓冲的与利多卡因HCl组合的对乙酰氨基酚肠胃外给药的组合物，其尤其含有有机溶剂、螯合剂和抗氧化剂。
WO 02/072080涉及缓冲的对乙酰氨基酚和抗氧化剂的水溶液，该抗氧化剂选自下组：抗坏血酸、N-乙酰-L-半胱氨酸和其他含SH基的稳定剂。该溶液用NaCl等渗。
US 6,028,222公开了缓冲的对乙酰氨基酚水溶液，其含有自由基捕获剂
Figure BDA0000100706770000022
或自由基拮抗剂。
WO 03/033026涉及对乙酰氨基酚的水溶液，其含有丙二醇和柠檬酸盐缓冲剂，并通过特定的加热处理获得。
EP-A 1889607公开了缓冲的对乙酰氨基酚的水溶液，其含有葡萄糖、果糖或葡糖酸盐和甲醛-次硫酸盐、亚硫酸钠或连二亚硫酸钠。
EP-A 1752139涉及对乙酰氨基酚和抗氧化剂的水溶液，该抗氧化剂选自下组：抗坏血酸、N-乙酰-L-半胱氨酸和其他含SH基的稳定剂。该溶液用NaCl等渗并且具有小于1mg/l的氧含量。
US 6,992,218和FR-A 2809619涉及氧含量小于2ppm的缓冲的对乙酰氨基酚水溶液的制备方法。
US 2006/0084703公开了对乙酰氨基酚的含水制剂，其含有缓冲剂、等渗剂和对乙酰氨基酚二聚体。
US 2006/0292214涉及组合物，其含有纳米颗粒形式的对乙酰氨基酚。
根据摘要，KR 930011994公开了尤其用于对乙酰氨基酚的肠胃外给药的组合物，在该组合物中，活性物质溶解在聚乙二醇和丙二醇中。该组合物适于制成片剂、胶囊剂、糖浆、栓剂和针剂。但不能从摘要中获得有关含水组合物的信息，特别地也没有输注液。
WO 00/07588涉及基本上无水的对乙酰氨基酚组合物，其含有聚乙二醇和乙醇，并且在使用前用水稀释成可注射的溶液。
US 2005/203175公开了对乙酰氨基酚组合物，其含有螯合剂、抗氧化剂和缓冲剂。
WO 01/08662涉及经鼻给药的基本上无水的对乙酰氨基酚组合物。
WO 2008/007150公开了口腔给药的对乙酰氨基酚纳米分散体。
但是，由现有技术已知的对乙酰氨基酚肠胃外给药的药物组合物从每个方面都不令人满意。对乙酰氨基酚溶解性相对较差并易于氧化，为此常规采用相应措施，以便确保组合物足够的贮存稳定性。
因此，通常将对乙酰氨基酚肠胃外给药的药物组合物进行缓冲，以便通过缓冲剂对血液的天然缓冲剂作用进行叠加和任选地使得只是相对缓慢的输液成为可能。在磷酸盐缓冲剂的情况下，特别地用二价金属离子(Ca2+，Mg2+)可以形成不溶的复合物。这不仅对患有相应缺乏症的病人产生负面作用，而且也使含有相应的电解质溶液(其可被指示用于某些情况)的共同输液变得复杂。
此外，许多已知的药物组合物含有相对高的电解质浓度，特别是钠离子，其可导致水从细胞中向间质的渗透性转移。
此外，对乙酰氨基酚肠胃外给药的药物组合物通常含有多种不同的组分，这尤其从经济的观点是有害的。由于对非经肠制剂的特殊需求，必须遵守特别的纯度标准并定期分析监测。因此，已知的对乙酰氨基酚肠胃外给药的药物组合物通常含有某些抗氧化剂，其可以导致不相容性和副作用。如果放弃这些抗氧化剂，则这通常导致较差的贮存稳定性。
提供无水的对乙酰氨基酚肠胃外给药的其它药物组合物，特别是以醇溶液形式，其必须在给药前直接稀释，例如用水。这些组合物因此不是即用的那种，而是在可以使用前还需要特殊的、相对繁琐的备用措施。由此产生的醇水组合物不仅因为醇含量而具有众多缺陷，并不适于例如输液。而且备用措施如稀释总是带来危险，导致污染，这在无菌条件下是危险的。
本发明目的在于，提供对乙酰氨基酚肠胃外给药的药物组合物，其相对于现有技术的组合物具有优点。
该目的通过权利要求的主题得以实现。
令人惊奇地发现，当维持低电解质浓度时，对乙酰氨基酚可以抵抗氧化降解而保持稳定。添加电解质导致失去稳定性。
如果将导电性视为电解质含量的量度，则随着导电性升高，贮存稳定性随之降低。由此可能的是，提供对乙酰氨基酚肠胃外给药的组合物，特别是输注液，其具有足够的最少内含物，但仍具有足够的稳定性。
如果添加作为内含物的全部非离子型或对外是电中性的两性离子型化合物，则其实际上不升高组合物的导电性，由此得以保持组合物的高的贮存稳定性，并且任选地，视内含物的种类而定，可以进一步改善贮存稳定性。
本发明涉及用于肠胃外给药的含水药物组合物，优选以输注液的形式存在，其含有对乙酰氨基酚并且具有的导电性最高为200μS cm-1。
本发明的组合物，优选输注液，是水性的。因为其用于肠胃外给药，优选含有注射用水(Ph.Eur.)。优选地，注射用水是本发明组合物的唯一液体组分。因此本发明组合物优选不含有机溶剂。在此包括所有本领域技术人员已知的仅仅是用于提高对乙酰氨基酚在水中的溶解性的目的的基本上是低分子量的有机化合物。醇，特别是C1-C6-醇，如乙醇，丙二醇，甘油，苄醇和含羟基的其他低分子量有机化合物尤其属于此类。其他代表性物质是较高分子量的物质，特别是聚乙二醇、聚丙二醇及其混合物或共聚物。特别优选地，本发明组合物不含选自下组的有机溶剂：C1-C6-醇、丙二醇和聚乙二醇(PEG)。
输注液和注射液原则上是彼此相区别的。
注射是用注射器和空心针头将无菌的药剂注射入机体中。注射体积通常是0.1至20ml。与输注液相比，该药剂在几秒钟至几分钟内给药，其中将手动压力施加在注射器上。注射通常不在静脉内进行，而是例如皮下或肌内。在此，应或者达到局部效用，或者对于系统作用，局部形成一种活性物质沉积，由该处活性物质才逐渐释放到循环中。如果静脉内注射药物，则需要高度小心。非常重要的是，精确保持给药速度(每分钟1-3ml之间)。采用这种方式，最大可注射5ml。如果需要更大剂量，则必须将药物注射入载体溶液，并通过短期输液给药。与输液的基本差别在此也清楚：在注射时通常需要注意的是，较大的血管恰恰不用针刺入，因为否则会导致无意的静脉内或动脉内给药，这例如会引起过敏性休克。
输液通常是较多的(含药物的)液体量缓慢、大多逐滴地输入机体中，其中，视输液的持续时间而定，可以区分持续输液(数小时，通常也不间断地24小时)和短期输液(小于3小时，通常15-30分钟)。输入通常在入口处因液体柱的流体静压而进行，与通过主动施加压力的注射不同。输液通常在静脉内进行。输注液的组合物由此在多数情况下基本上与注射液的组合物相区别，特别还与活性物质的浓度相关。
优选地，在本发明的组合物，优选输注液中，所有内含物以完全溶解的形式存在，即，优选不是分散体，既不是乳剂，也不是悬液。本发明的组合物优选没有颗粒并且无变色。特别地，本发明的组合物还优选不含纳米颗粒。
本发明的组合物，优选输注液，含有对乙酰氨基酚(醋氨酚)。该对乙酰氨基酚优选以完全溶解的形式存在。在本发明的组合物中，对乙酰氨基酚的浓度在室温下优选小于其饱和浓度，特别优选至少小于其饱和浓度的95％。在优选的具体实施方式中，对乙酰氨基酚的浓度范围为10.0±7.5gl-1，10.0±6.0gl-1，10.0±5.0gl-1，10.0±4.0gl-1，10.0±3.0gl-1或10.0±2.5gl-1；更优选10.0±2.0gl-1，还更优选10.0±1.5gl-1，最优选10.0±1.0gl-1，和特别地10.0±0.5gl-1，以组合物计。
在优选的具体实施方式中，对乙酰氨基酚的含量或者小于1.2重量％，或者大于1.3重量％，以组合物计。
本发明的组合物，优选输注液，除了对乙酰氨基酚外，可以含有其他活性物质。但是，优选地，本发明的组合物含有对乙酰氨基酚作为唯一的活性物质。
本发明的组合物，优选输注液，具有的导电性最高为200μS cm-1。对本领域技术人员来说，水溶液的导电性的检测是已知的，并且合适的检测仪器在商业上是可获得的。优选地，在室温下测量导电性。优选地，本发明组合物的导电性最高为190μS cm-1，最高为180μScm-1，最高为170μS cm-1，最高为160μS cm-1，最高为150μS cm-1，最高为140μS cm-1，最高为130μS cm-1，最高为120μS cm-1或最高为110μS cm-1；更优选最高为100μS cm-1，最高为90μS cm-1，最高为80μS cm-1，最高为70μS cm-1，或最高为60μS cm-1；还更优选最高为50μS cm-1，最高为40μS cm-1，或最高为30μS cm-1；最优选最高为25μS cm-1，最高为20μS cm-1或最高为15μS cm-1；和特别地最高为12.5μS cm-1，最高为10μS cm-1或最高为7.5μScm-1。
因此，本发明的组合物，优选输注液的特征在于相对低的导电性。经比较，等渗食盐溶液(0.9重量％NaCl)的导电性则大于7500μScm-1。含水组合物的导电性主要受离子影响。其可按照Kohlrausch或Debye-Hückel-Onsager理论根据平方根法则预测。如在实施例部分中更清楚地阐明，对乙酰氨基酚本身实际上对导电性没有贡献(在1000ml水中，10g对乙酰氨基酚：约4μS/cm)。但在该活性物质溶液中添加100mg NaCl(0.01重量％NaCl)就会导致导电性升高到约200μS/cm。
关于用于肠胃外给药的药物组合物，优选输注液，电解质和缓冲剂特别对导电性有影响。因此，如果有的话，在任何情况下，本发明的组合物含有相对较少量的电解质和/或缓冲剂物质。
在优选的具体实施方式中，本发明的组合物，优选输注液，实际上不含三价电解质，例如PO4 3-和HOC(CO2 -)3。在另一优选的具体实施方式中，本发明的组合物实际上不含二价电解质，例如Ca2+，Mg2+，HPO4 2-和HOC(CO2 -)2CO2H。在进一步优选的具体实施方式中，本发明的组合物实际上不含一价电解质，例如Na+，K+，NH4 +，Cl-，CH3CO2 -，H2PO4 -和HOCCO2 -(CO2H)2。
在优选的具体实施方式中，本发明的组合物，优选输注液，具有的缓冲剂能力β最高为5.0mmol l-1 pH-1。对本领域技术人员来说，缓冲剂能力β的定义和测定是已知的。通常，缓冲剂能力是那些强蛋白水解物(Proteolyten)(酸或碱)的物质的量，为了将组合物的pH值变一个单位，其是必须的。优选地，缓冲剂能力的测定在室温下进行。
优选地，本发明的组合物，优选输注液具有的缓冲剂能力β最高为4.5mmol l-1 pH-1，最高为4.0mmol l-1 pH-1，最高为3.5mmol l-1pH-1，最高为3.0mmol l-1 pH-1，最高为2.5mmol l-1 pH-1，最高为2.0mmol l-1 pH-1，最高为1.5mmol l-1 pH-1，或最高为1.0mmol l-1 pH-1；优选最高为0.9mmol l-1 pH-1，最高为0.8mmol l-1 pH-1，最高为0.7mmol l-1 pH-1，最高为0.6mmol l-1 pH-1，最高为0.5mmol l-1 pH-1，最高为0.4mmol l-1 pH-1，最高为0.3mmol l-1 pH-1，最高为0.2mmoll-1 pH-1，或最高为0.1mmol l-1 pH-1；还更优选最高为0.09mmol l-1pH-1，最高为0.08mmol l-1 pH-1，最高为0.07mmol l-1 pH-1，最高为0.06mmol l-1 pH-1，最高为0.05mmol l-1 pH-1，最高为0.04mmol l-1pH-1，最高为0.03mmol l-1 pH-1，最高为0.02mmol l-1 pH-1或最高为0.01mmol l-1 pH-1；最优选最高为0.009mmol l-1 pH-1，最高为0.008mmol l-1 pH-1，最高为0.007mmol l-1 pH-1，最高为0.006mmol l-1 pH-1，或最高为0.005mmol l-1 pH-1；特别优选地，根据本发明的组合物实际上是未缓冲的。
优选地，本发明的组合物，优选输注液具有的pH值的范围为5.0至7.5。在优选的具体实施方式中，本发明的组合物具有的pH值的范围为5.5±0.5，更优选5.5±0.4，还更优选5.5±0.3，最优选5.5±0.2和特别地5.5±0.1。在另一优选的具体实施方式中，本发明的组合物具有的pH值的范围为6.0±0.5，更优选6.0±0.4，还更优选6.0±0.3，最优选6.0±0.2和特别地6.0±0.1。在进一步优选的具体实施方式中，根据本发明的组合物具有的pH值的范围为6.5±0.5，更优选6.5±0.4，还更优选6.5±0.3，最优选6.5±0.2和特别地6.5±0.1。在另一优选的具体实施方式中，本发明的组合物具有的pH值的范围为7.0±0.5，更优选7.0±0.4，还更优选7.0±0.3，最优选7.0±0.2和特别地7.0±0.1。
在特别优选的具体实施方式中，本发明组合物，优选输注液的pH值是天然的，即，其由组分确定，并且既不受添加的缓冲剂，也不受添加的强酸或碱影响。
优选地，本发明的组合物，优选输注液含有一种或多种的非离子型等渗剂。对本领域技术人员来说，合适的非离子型等渗剂是已知的，特别是葡萄糖、果糖和甘露醇。优选地，非离子型等渗剂是糖醇，特别是甘露醇。
非离子型等渗剂，优选甘露醇的浓度的范围优选是35±25gl-1，更优选35±20gl-1，还更优选35±15gl-1，最优选35±10gl-1，和特别地35±5gl-1，以组合物计。在优选的具体实施方式中，甘露醇的绝对含量或者小于0.91重量％，或者大于1.17重量％，以组合物计，优选输注液。
优选地，非离子型等渗剂，优选甘露醇的重量份大于本发明组合物，优选输注液中对乙酰氨基酚的重量份。优选地，非离子型等渗剂：对乙酰氨基酚的相对重量比为＞1∶1，更优选＞1.5∶1，还更优选＞2∶1，最优选＞2.5∶1和特别地＞3∶1或＞3.5∶1。在优选的具体实施方式中，对乙酰氨基酚与甘露醇的相对重量比或者大于1∶0.7或小于1∶1。
在优选的具体实施方式中，本发明组合物，优选输注液，含有半胱氨酸，任选地添加甘露醇。半胱氨酸在pH为7时虽然作为两性离子存在，但是根据本发明，由于其电中性因而被视为是非离子型等渗剂，其实际上对组合物的导电性没有贡献。已发现，在pH为5.5至7时，半胱氨酸根本没有缓冲剂性质。
半胱氨酸的浓度范围为0.1±0.09gl-1，更优选0.1±0.08gl-1，还更优选0.1±0.07gl-1，最优选0.1±0.06gl-1，和特别地0.1±0.05gl-1，以组合物优选输注液计。
优选地，在本发明的组合物，优选输注液中，对乙酰氨基酚的重量份大于半胱氨酸的重量份。优选地，对乙酰氨基酚∶半胱氨酸的相对重量份＞50∶1，优选＞60∶1，还更优选＞70∶1，最优选＞80∶1和特别地＞90∶1或＞95∶1。
在优选的具体实施方式中，本发明组合物，优选输注液，不仅含有甘露醇，而且还含有半胱氨酸。其中，在本发明组合物中，甘露醇的重量份大于半胱氨酸的重量份。优选地，甘露醇∶半胱氨酸的相对重量比＞100∶1，更优选＞200∶1，还更优选＞250∶1，最优选＞300∶1和特别地＞350∶1或＞360∶1。
在优选的具体实施方式中，本发明组合物，优选输注液，如果有的话，含有总计最高100mmol/l的碱金属阳离子，更优选总计最高10mmol/l，还更优选总计最高1.0mmol/l，最优选总计最高0.1mmol/l和特别地总计最高0.01mmol/l。在优选的具体实施方式中，本发明组合物实际上既不含溶解的盐，也不含固体的盐。在这种情况下，在等电条件下的两性离子化合物，例如，氨基酸如半胱氨酸，不被视为盐。
在优选的具体实施方式中，本发明组合物，优选输注液，不含螯合剂，例如EDTA。
在优选的具体实施方式中，本发明组合物，优选输注液，含有总计最多5种内含物，即，除了对乙酰氨基酚和水外，该组合物最多含有3种其他内含物。在水中解离成阳离子和阴离子的离子化合物在此被视为2种化合物。特别优选地，本发明组合物含有最多4种内含物。特别优选地，本发明组合物由水、对乙酰氨基酚和甘露醇和/或半胱氨酸组成。
在特别优选的具体实施方式中，本发明组合物，优选输注液，除了水、对乙酰氨基酚和一种或多种非离子型等渗剂外，根本不含其他内含物。
本发明组合物优选是即用的，即，其优选可以立即，特别是不用特殊的备用措施即刻施用的(已备使用的，ready-to-use)。因此，优选不必的是，在将该组合物施药给病人之前，将本发明的组合物稀释或必须添加其他的组分。
本发明的组合物被用于肠胃外给药，特别是用于静脉内输液，即，优选是输注液。为了这一目的，需要的是，该组合物具有生理学上相容的克分子渗透压浓度(或重量克分子渗透压浓度)。优选地，本发明的组合物具有的克分子渗透压浓度至少为0.22osmol l-1，更优选至少0.23osmol l-1，更优选至少0.24osmol l-1，还更优选至少0.25osmol l-1，最优选至少0.26osmol l-1，和特别地至少0.27osmol l-1。优选地，本发明的组合物具有的克分子渗透压浓度最高为0.36osmoll-1，更优选最高0.34osmol l-1，更优选最高0.32osmol l-1，还更优选最高0.30osmol l-1，最优选最高0.29osmol l-1，和特别地最高0.28osmol l-1。相较而言，等渗食盐溶液含有0.9％(质量百分比)氯化钠，并相应于308mosmol/l的克分子渗透压浓度，与血浆的克分子渗透压浓度相近。Ringer输注液的理论克分子渗透压浓度为309mosmol/l。Ringer乳酸盐溶液的理论克分子渗透压浓度为262-293mosmol/l。
本发明的组合物，优选输注液的特征在于优异的贮存稳定性。令人惊奇地发现，在较小的导电性并由此相应的较小的电解质浓度情况下，可以完全放弃缓冲剂物质，但仍能获得足够的贮存稳定性。优选地，在密闭容器中在60℃下贮存4周后，对乙酰氨基酚的含量为原始组合物(即在贮存之前)中含有的对乙酰氨基酚的至少99.0％，更优选至少99.2％，还更优选至少99.4％，最优选至少99.6％和特别地至少99.8％，优选地，在实施例部分更清楚阐明的条件下。
本发明的组合物，优选输注液，可以采用对本领域技术人员来说常规已知的方法来制备。优选在此首先：
A)预置氧含量小于0.50mg/l的注射用水；
B)在尽可能排除氧的条件下，在预置物A)中以所期望的量溶解对乙酰氨基酚和其他内含物；和
C)任选地将溶液的pH值通过添加生理学上相容的酸或碱调节到所期望的值。
有利地，然后
D)将调节到所期望pH值的溶液用0.2μm的过滤膜过滤，随后装入输注液用容器中，并在121℃下加热灭菌15分钟。
用于制备本发明溶液的进一步优选的变化方案为：为了排除氧，将惰性气体导引通过步骤A)中的水，以及在步骤B)的混合中以及任选地在所有其他步骤中，在惰性气体的环境下进行操作。
本发明的另一方面涉及含有本发明组合物的容器。在此，本发明的组合物优选以“即用”制剂的形式存在，即，可以立即使用。特别地，在使用前优选不需要稀释或溶解步骤。
本发明组合物优选地包装在非经肠药剂的常规容器中。该容器可以是瓶或袋，如对于即用注射液常规的那些。由玻璃或塑料制成的容器是优选的。只要涉及塑料容器，其优选由聚烯烃基材料制成，并任选地用具有氧阻挡层的第二个袋子包装，或许在袋子之间具有氧吸收剂。对本领域技术人员来说，合适的包装材料是已知的。在这种情况下，例如可以参见E.Bauer，Pharmaceutical Packaging Handbook，Informa Health Care 2009；或D.A.Dean，Pharmaceutical PackagingTechnology，Taylor & Francis 2000。
本发明组合物可以在保护气体下包装，例如在N2、CO2或Ar下。在优选的具体实施方式中，本发明组合物具有溶解氧的含量最高为50ppm，更优选最高20ppm，还更优选最高10ppm，最优选最高5ppm和特别地最高2ppm或最高1ppm。
优选地，该组合没有有机溶剂，具有的pH值范围为5.5至7和具有的氧含量最高为2.00mg/l，更优选最高1.50mg/l，还更优选最高1.25mg/l，最优选最高1.00mg/l和特别地最高0.50mg/l。
本发明组合物的肠胃外给药原则上可以采用所有常规的途径，特别是静脉内、动脉内、皮下、肌内、心室内、囊内、眼内、脊柱内、脑池内、腹膜内、鼻内或作为喷雾剂。优选进行静脉内给药，其中，组合物优选以输注液的形式存在。
在优选的具体实施方式中，本发明的组合物是输注液，其被制成在2分钟至24小时的时间段内用于静脉输液的输注液，优选超过3分钟至6小时时间段，还优选超过5分钟至1小时，最优选10分钟至45分钟和特别地15分钟。
本发明的另一方面涉及前述组合物，优选输注液，用于治疗疼痛，或对乙酰氨基酚制备用于治疗疼痛的前述组合物的用途。优选地，疼痛是中度剧痛，优选是术后疼痛。
在优选的具体实施方式中，病人是老年病人或儿童病人。
以下实施例用于阐明本发明，但非限制性说明：
制备对乙酰氨基酚以及其他内含物的水溶液。测定溶液的导电性，并借助于降解产物的形成确定对乙酰氨基酚的贮存稳定性(为了形成二聚体，例如参见D.W.Pottert et al，J Biol Chem，1985，280(22)，12174-80；W.Clegg et al.，Acta Crystallographica，1998，C54，1881-2)。
结果总结在以下两个表中：

Claims (15)

1.输注液形式的含水药物组合物，其含有对乙酰氨基酚并且具有最高为200μS cm-1的导电性。
2.根据权利要求1的组合物，其特征在于，其具有最高为5.0mmol l-1 pH-1的缓冲剂能力β。
3.根据权利要求1或2的组合物，其特征在于，其具有5.0-7.0的pH值范围。
4.根据前述任一项的组合物，其特征在于，其含有非离子型等渗剂。
5.根据权利要求4的组合物，其特征在于，所述非离子型等渗剂是糖醇。
6.根据权利要求4或5的组合物，其特征在于，所述非离子型等渗剂的重量份大于所述对乙酰氨基酚的重量份。
7.根据前述任一项的组合物，其特征在于，其具有至少0.25osmol/l的克分子渗透压浓度。
8.根据前述任一项的组合物，其特征在于，其实质上不含盐。
9.根据前述任一项的组合物，其特征在于，对乙酰氨基酚以10.0±5.0gl-1的浓度存在。
10.根据前述任一项的组合物，其特征在于，在60℃下贮存4周后对乙酰氨基酚的含量为原始组合物中含有的对乙酰氨基酚的至少99.0％。
11.根据前述任一项的组合物，其特征在于，其以即刻使用的形式存在。
12.根据前述任一项的组合物，其特征在于，其不含选自下组的有机溶剂：C1-C6醇、丙二醇和聚乙二醇。
13.根据前述任一项的组合物，其特征在于，该输注液被制成在2分钟至24小时的时间段内用于静脉输液的输注液。
14.根据权利要求1-13任一项的组合物，用于治疗疼痛。
15.根据权利要求14的组合物，其特征在于，所述疼痛是术后疼痛。
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