CN102348712A - 用于治疗病毒感染的鸟苷核苷类化合物的磷酰胺酯衍生物 - Google Patents
用于治疗病毒感染的鸟苷核苷类化合物的磷酰胺酯衍生物 Download PDFInfo
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Abstract
提供了源自具有提高治疗效力的鸟嘌呤碱基的磷酰胺酯化合物，这些化合物尤其具有治疗病毒感染的增强效力，例如丙型肝炎病毒感染。还提供了药物组合物、这种化合物的准备方法，和这种化合物和组合物治疗病毒感染的使用方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请权利要求了提交于2009年6月6日的美国临时申请第61/185,426号和提交于2009年1月9日的美国临时申请第61/143,527号的优先权，通过引述上述申请都合并于本文中。
发明领域
该申请涉及新的核苷磷酰胺酯及其作为治疗病毒性疾病的药物的使用方法。这类化合物是RNA依赖的RNA病毒复制的抑制剂，具体地，丙型肝炎病毒NS5B聚合酶的抑制剂。作为丙型肝炎病毒复制的抑制剂，这种化合物可有效治疗哺乳动物体内丙型肝炎病毒感染。
发明背景
丙型肝炎病毒是影响动物和人类的RNA病毒的黄病毒家族成员之一。基因组是一种单一9.6千碱基的RNA链，并且由一个开放阅读框组成，这个开放阅读框编码大约3000个氨基酸的多聚蛋白，两侧5′端和3′端非翻译区(5′-和3′-UTR)。多聚蛋白起到前躯体的作用，至少10个独立病毒蛋白是复制和组合子代病毒颗粒的关键。
丙型肝炎病毒(HCV)感染是导致慢性肝病如肝硬化、肝细胞癌的主要健康问题，相当多的感染个体，估计为世界人口的2-15％。根据美国疾病控制中心报告，单美国就估有计450万受感染人群。根据世界卫生组织，全世界有2亿以上感染个体，每年至少3-4百万人被感染。一旦感染，约20％的人清除掉病毒，而其余的人在其今后都携带丙型肝炎病毒。
慢性感染个体的10-20％最终发展成肝损伤肝硬化或肝癌。病毒疾病通过血液或血制品、污染针头、或者性肠胃外传播，以及通过受感染母亲或携带者母亲直接传播给其后代。
目前，慢性丙型肝炎病毒(HCV)的标准治疗法是干扰素α(IFN-α)联合利巴韦林，需要至少六个(6)月的治疗。然而，使用干扰素治疗丙型肝炎病毒(HCV)频繁发生相关联的不良副作用如疲劳、发热、畏寒、头痛、肌痛、关节痛、轻度脱发、精神影响、病症相关的自身免疫现象，以及病症相关的甲状腺功能障碍。
利巴韦林，肌苷5′-单磷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂，提高了IFN-α在治疗丙型肝炎病毒(HCV)的功效。尽管导入利巴韦林，采用干扰素-α和利巴韦林的当前标准治疗法，50％以上的患者没有消除病毒。目前为止，慢性丙型肝炎的标准治疗法已经改变为联合聚乙二醇化的干扰素-α+利巴韦林。然而，仍有一定数量的患者有显著的副作用，主要与利巴韦林有关。
按照在当前推荐剂量治疗的10％-20％的患者中，利巴韦林导致显著溶血，该药物具有致畸作用和胚胎毒性。即使最近进行改进，相当部分的患者没有响应病毒载量持续降低，明显需要更有效的丙型肝炎病毒(HCV)感染的抗病毒疗法。
多种其他途径被用于抗击病毒。它们包括，举例来说，反义寡核苷酸或核酶用于抑制丙型肝炎病毒(HCV)复制。此外，低分子量化合物，直接抑制丙型肝炎病毒(HCV)蛋白并且干扰病毒复制，被视为控制丙型肝炎病毒(HCV)具有吸引力的解决方案。病毒靶之间，NS3/4A蛋白酶/解旋酶和NS5B RNA-依赖的RNA聚合酶被认为最有前途的病毒靶点的新药物。
许多专利公开并权利要求了涉及CV NS5B抑制剂的发明。举例来说，WO2006/046039、WO2006/046030和WO 2006/029912，通过引述合并于本文中，涉及四环吲哚化合物及其制药用盐，用于治疗或预防丙型肝炎病毒感染。WO 2005/080399，通过引述合并于本文中，涉及稠合杂四环化合物，其制药用盐，在辅助治疗丙型肝炎病毒(HCV)中作为有效的聚合酶抑制剂。WO 2003007945，通过引述合并于本文中，涉及HCVNS5B抑制剂。进一步，WO 2003010140，通过引述合并于本文中，涉及RNA-依赖的RNA聚合酶的特异性抑制剂，尤其是黄病毒(flavivirida)科家族里的病毒聚合酶，更尤其是丙型肝炎聚合酶。WO 200204425，通过引述合并于本文中，涉及RNA-依赖的RNA聚合酶的特异性抑制剂，尤其是黄病毒(flavivirida)科家族里的病毒聚合酶，更尤其是丙型肝炎的NS5B聚合酶。WO 200147883，通过引述合并于本文中，涉及特异性稠环化合物或者其类似化合物或者其制药用盐。这种化合物及其盐具有抗-HCV(丙型肝炎病毒)活性，由于其抗丙型肝炎病毒(HCV)聚合酶的抑制活性，因此可用作治疗或预防丙型肝炎的有效药剂。
然而，鉴于世界流行的丙型肝炎病毒和黄病毒科家族病毒的其它成员，进一步由于有限的治疗方案，强烈需要新的有效药物用于治疗由这些病毒引发的感染。
发明内容
本发明关注的是有效治疗至少部分由黄病毒科家族中的一种病毒介导的哺乳动物体内病毒感染的新型化合物。根据一些实施方案，本发明提供了具有下列结构的通式(I)的新型化合物：
其中Ar选自
苯基、
萘基、
其任选由C1-C6烷基、
C1-C6烷氧基、
双(C1-C6)烷氨基或
C1-C6烷基羧基(C1-C6)烷基-取代的任一基团；
X选自S、NH和O；
R1选自C1-C6烷基、
苄基、
取代苄基；和
芳基(C0-C6)烷基-，其中芳基任选由卤素、
C1-C6烷氧基、和
C1-C6烷基取代；
R2选自氢、
苯基、
芳基、和
芳基(C0-C6)烷基-，其中芳基任选由卤素、
C1-C6烷氧基、和
C1-C6烷基取代；
R3选自氢和羟基；
R4和R5独立选自
氢、
任选由烷硫基取代的C1-C6烷基、
任选由一个或多个
卤素、
C1-C6烷基、或者
C1-C6烷氧基取代的苄基、
任选由一个或多个
卤素、
C1-C6烷基、或者
C1-C6烷氧基取代的苯基；
R6选自
C1-C10烷基、
C3-C8环烷基、
C3-C8环烷基-烷基-、
任选由C1-C6烷基、
C1-C6烷氧基、和
卤素取代的苯基(C1-C6)烷基-、
茚满基和
杂环烷基；
以及其制药用盐。
根据其他实施方案，本发明延伸至一种药物组合物，其包括通式I的一种或多种化合物和一种药物用载体、赋形剂或稀释剂。药物用载体、赋形剂或稀释剂可能是纯净的无菌水、磷酸盐缓冲生理盐水或葡萄糖水溶液。此外，通式I所反映的化合物包括其多晶型。
还提供了用于治疗哺乳动物病毒感染的方法，哺乳动物至少部分由黄病毒家族中的一种病毒介导，其中即时方法包括对已确诊为上述病毒感染的哺乳动物给药包括通式I化合物的一种药物组合物。
还提供了用于治疗人类或动物患者病毒感染的方法，人或动物患者至少部分由黄病毒家族中的一种病毒介导，其中即时方法包括对已确诊为病毒感染的人或动物患者给药包括通式I化合物的一种药物组合物。
在一个实施方案中，该病毒是丙型肝炎病毒(HCV)。本方法进一步延伸至联合治疗，包括施药治疗有效量的抗丙型肝炎病毒的一种或多种药物。这种抗丙型肝炎病毒的有效药物可能包括单独给药或与病毒唑或levovirin联合给药的干扰素-α或聚乙二醇化干扰素-α。
如下所述，提供了根据本发明的其他化合物，预期这些另外的化合物在黄病毒家族感染的治疗方法中也有效，包括由丙型肝炎病毒引起的感染。方法、药物组合物和联合治疗，如本文中提到公式I那些化合物，也与本文提到的附加化合物相关。
具体实施方式
本发明涉及化学化合物、其制备方法和在治疗病毒感染的使用方法，尤其是治疗哺乳动物病毒感染。尤其是，虽然不完全是，本发明涉及作为有效抗丙型肝炎病毒(HCV)药物的化学化合物。
具体地讲，本发明描述了某些核苷类芳基磷酰胺酯，其合成方法，及其作为RNA依赖的RNA病毒聚合酶抑制剂的前药的应用，尤其作为丙型肝炎病毒(HCV)NS5-B聚合酶抑制剂的前药的应用，作为丙型肝炎病毒复制抑制剂的前药的应用，用于治疗丙型肝炎感染。
本发明的目的是提供有效治疗哺乳动物病毒感染的新型化合物，具体用于治疗哺乳动物丙型肝炎病毒感染。
根据本发明的一个实施方案，提供了一种通式(I)化合物：
其中Ar选自
苯基、
萘基、
其任选由C1-C6烷基、
C1-C6烷氧基、
双(C1-C6)烷氨基或
C1-C6烷基羧基(C1-C6)烷基-取代的一些基团；
X选自S、NH和O；
R1选自C1-C6烷基、
苯甲基、
取代的苯甲基；和
芳基(C0-C6)烷基-其中芳基任选由卤素、
C1-C6烷氧基、和
C1-C6烷基取代；
R2选自氢、
苯基、
芳基、和
芳基(C0-C6)烷基-，其中芳基任选由卤素、
C1-C6烷氧基、和
C1-C6烷基取代；
R3选自氢和羟基；
R4和R5独立选自
氢，
任选由烷硫基取代的C1-C6烷基，
任选由一个或多个
卤素、
C1-C6烷基、或者
C1-C6烷氧基取代的苄基，
任选由一个或多个
卤素、
C1-C6烷基、或者
C1-C6烷氧基取代的苯基；
R6选自
C1-C10烷基、
C3-C8环烷基、
C3-C8环烷基-烷基-、
任选由(C1-C6)烷基、
C1-C6烷基、
C1-C6烷氧基、和
卤素取代的苯基(C1-C6)烷基-、
茚满基和
杂环烷基；
以及其制药用盐。
根据本发明的第二个实施方案，提供了一种上述通式(I)的化合物：
其中Ar选自
萘基、
任选由C1-C6烷基、
C1-C6烷氧基、
双(C1-C6)烷氨基或
C1-C6烷基羧基(C1-C6)烷基-取代的任一基团；
X选自S、NH和O；
R1选自C1-C6烷基、
苄基、
取代苄基；和
芳基(C0-C6)烷基-，其中芳基任选由卤素、
C1-C6烷氧基、和
C1-C6烷基取代；
R2选自氢、
苯基、
芳基，和
芳基(C0-C6)烷基-，其中芳基任选由卤素、
C1-C6烷氧基、和
C1-C6烷基取代；
R3选自氢和羟基；
R4和R5独立选自
氢，
任选由烷硫基取代的C1-C6烷基，
任选由一个或多个
卤素、
C1-C6烷基、或者
C1-C6烷氧基取代的苄基，
任选由一个或多个
卤素、
C1-C6烷基、或者
C1-C6烷氧基取代的苯基；
R6选自
C1-C10烷基、
C3-C8环烷基、
C3-C8环烷基-烷基-、
任选由C1-C6烷基、
C1-C6烷氧基、和
卤素取代的苯基(C1-C6)烷基-、
茚满基和
杂环烷基；
以及其制药用盐。
根据本发明的第三个实施方案，提供了一种通式(I)的化合物：
其中Ar选自
苯基、
萘基、
其任选由C1-C6烷基、
C1-C6烷氧基、
双(C1-C6)烷氨基或
C1-C6烷基羧基(C1-C6)烷基-取代的任一基团；
X为氧；
R1选自C1-C6烷基、
苯甲基、
取代的苄基；和
芳基(C0-C6)烷基-，其中芳基任选由卤素、
C1-C6烷氧基、和
C1-C6烷基取代；
R2选自
氢、
苯基、
芳基，和
芳基(C0-C6)烷基-，其中芳基任选由卤素、
C1-C6烷氧基、和
C1-C6烷基取代；
R3选自氢和羟基；
R4和R5独立选自
氢、
任选由烷硫基取代的C1-C6烷基、
任选由一个或多个
卤素、
C1-C6烷基、或者
C1-C6烷氧基取代的苄基，
任选由一个或多个
卤素、
C1-C6烷基、或者
C1-C6烷氧基取代的苯基；
R6选自
C1-C10烷基、
C3-C8环烷基、
C3-C8环烷基-烷基-、
任选由C1-C6烷基、
C1-C6烷氧基、和
卤素取代的苯基(C1-C6)烷基-、
茚满基和
杂环烷基；
以及其制药用盐。
根据本发明的第四个实施方案，提供了一种通式(I)的化合物：
其中Ar选自
苯基、
萘基、
其任选由C1-C6烷基、
C1-C6烷氧基、
双(C1-C6)烷氨基或
C1-C6烷基羧基(C1-C6)烷基-取代的任一基团；
X选自S、NH和O；
R1选自C1-C6烷基，
R2选自
氢、
苯基、
芳基、和
芳基(C0-C6)烷基-，其中芳基任选由卤素、
C1-C6烷氧基、和
C1-C6烷基取代；
R3选自氢和羟基；
R4和R5独立选自
氢，
任选由烷硫基取代的C1-C6烷基，
任选由一个或多个
卤素、
C1-C6烷基、或者
C1-C6烷氧基取代的苄基，
苯基，其任选由一个或多个
卤素、
C1-C6烷基、或者
C1-C6烷氧基取代；
R6选自
C1-C10烷基、
C3-C8环烷基、
C3-C8环烷基-烷基-、
任选由
C1-C6烷基、
C1-C6烷氧基、和
卤素取代的苯基(C1-C6)烷基-，
茚满基和
杂环烷基；
以及其制药用盐。
根据本发明的第五个实施方案，提供了一种通式(I)的化合物：
其中Ar选自
苯基、
萘基、
其任选由C1-C6烷基、
C1-C6烷氧基、
双(C1-C6)烷氨基或
C1-C6烷基羧基(C1-C6)烷基-取代的任一基团；
X选自S、NH和O；
R1选自
C1-C6烷基、
苄基、
取代苄基；和
芳基(C0-C6)烷基-，其中芳基任选由卤素、
C1-C6烷氧基、和
C1-C6烷基取代；
R2为氢，
R3选自氢和羟基；
R4和R5独立选自
氢，
任选由烷硫基取代的C1-C6烷基，
任选由一个或多个
卤素、
C1-C6烷基、或者
C1-C6烷氧基取代的苄基，
任选由一个或多个
卤素、
C1-C6烷基、或者
C1-C6烷氧基取代的苯基；
R6选自
C1-C10烷基、
C3-C8环烷基、
C3-C8环烷基-烷基-、
任选由
C1-C6烷基、
C1-C6烷氧基、和
卤素取代的苯基(C1-C6)烷基-、
茚满基和
杂环烷基；
以及其制药用盐。
根据本发明的第六个实施方案，提供了一种通式(I)的化合物：
其中Ar选自
苯基、
萘基、
其任选由C1-C6烷基、
C1-C6烷氧基、
双(C1-C6)烷氨基或
C1-C6烷基羧基(C1-C6)烷基-取代的任一基团；
X选自S、NH和O；
R1选自
C1-C6烷基、
苄基、
取代苄基；和
芳基(C0-C6)烷基-，其中芳基任选由卤素、
C1-C6烷氧基、和
C1-C6烷基取代；
R2选自
氢、
苯基、
芳基，和
芳基(C0-C6)烷基-，其中芳基任选由卤素、
C1-C6烷氧基、和
C1-C6烷基取代；
R3为羟基；
R4和R5独立选自
氢、
任选由烷硫基取代的C1-C6烷基，
任选由一个或多个
卤素、
C1-C6烷基、或者
C1-C6烷氧基取代的苄基，
任选由一个或多个
卤素、
C1-C6烷基、或者
C1-C6烷氧基取代的苯基；
R6选自
C1-C10烷基、
C3-C8环烷基、
C3-C8环烷基-烷基-、
任选由
C1-C6烷基、
C1-C6烷氧基、和
卤素取代的苯基(C1-C6)烷基-、
茚满基和
杂环烷基；
以及其制药用盐。
根据本发明的第七个实施方案，提供了一种通式(I)的化合物：
其中Ar选自
苯基、
萘基、
其任选由C1-C6烷基、
C1-C6烷氧基、
双(C1-C6)烷氨基或
C1-C6烷基羧基(C1-C6)烷基-取代的任一基团；
X选自S、NH和O；
R1选自
C1-C6烷基、
苄基、
取代苄基；和
芳基(C0-C6)烷基-，其中芳基任选由卤素、
C1-C6烷氧基、和
C1-C6烷基取代；
R2选自
氢、
苯基、
芳基、和
芳基(C0-C6)烷基-，其中芳基任选由卤素、
C1-C6烷氧基、和
C1-C6烷基取代；
R3选自氢和羟基；
R4和R5独立选自
氢、
任选由烷硫基取代的C1-C6烷基、
任选由一个或多个
卤素、
C1-C6烷基、或者
C1-C6烷氧基取代的苯基；
R6选自
C1-C10烷基、
C3-C8环烷基、
C3-C8环烷基-烷基-、
任选由
C1-C6烷基、
C1-C6烷氧基、和
卤素取代的苯基(C1-C6)烷基-、
茚满基和
杂环烷基；
以及其制药用盐。
根据本发明的第八个实施方案，提供了一种通式(I)的化合物：
其中Ar选自
苯基、
萘基、
任选由C1-C6烷基、
C1-C6烷氧基、
双(C1-C6)烷氨基或
C1-C6烷基羧基(C1-C6)烷基-取代的任一基团；
X选自S、NH和O；
R1选自
C1-C6烷基、
苄基、
取代苄基；和
芳基(C0-C6)烷基-，其中芳基任选由卤素、
C1-C6烷氧基、和
C1-C6烷基取代；
R2选自
氢、
苯基、
芳基、和
芳基(C0-C6)烷基-，其中芳基任选由卤素、
C1-C6烷氧基、和
C1-C6烷基取代；
R3选自氢和羟基；
R4选自
任选由烷硫基取代的C1-C6烷基、和
任选由一个或多个
卤素、
C1-C6烷基、或者
C1-C6烷氧基取代的苯基；
R5为氢；
R6选自
C1-C10烷基、
C3-C8环烷基、
C3-C8环烷基-烷基-、
任选由
C1-C6烷基、
C1-C6烷氧基、和
卤素取代的苯基(C1-C6)烷基-，
茚满基和
杂环烷基；
以及其制药用盐。
根据本发明的第九个实施方案，提供了一种通式(I)的化合物：
其中Ar选自
苯基，
萘基，
任选由C1-C6烷基、
C1-C6烷氧基、
双(C1-C6)烷氨基或
C1-C6烷基羧基(C1-C6)烷基-取代的任一基团；
X选自S、NH和O；
R1选自
C1-C6烷基、
苯基、
取代苄基；和
芳基(C0-C6)烷基-，其中芳基任选由卤素、
C1-C6烷氧基、和
C1-C6烷基取代；
R2选自
氢、
苯基、
芳基，和
芳基(C0-C6)烷基-，其中芳基任选由卤素、
C1-C6烷氧基、和
C1-C6烷基取代；
R3选自氢和羟基；
R4和R5独立选自
氢、
任选由烷硫基取代的C1-C6烷基、
任选由一个或多个
卤素、
C1-C6烷基、或者
C1-C6烷氧基取代的苄基；
任选由一个或多个
卤素、
C1-C6烷基、或者
C1-C6烷氧基取代的苯基；
R6选自
C1-C10烷基、
苯基(C1-C6)烷基-，任选由卤素取代、和
杂环烷基取代；
以及其制药用盐。
每种情况下，上述化合物具有多晶型和磷非对映异构体。
根据本发明，提供了上述化合物的下列具体实施方案：
根据本发明，提供了上述化合物的下列具体实施方案：
2(S)-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基(萘-1-氧基)磷酰化氨基)丙酸苯甲酯；
1(S)-苯乙基2(S)-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基(萘-1-氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
2，2-二甲基丙基2(S)-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基(萘-1-氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(2S)-四氢-2H-吡喃-4-基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(2S)-甲基2-(6-((((2R，-3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)((S)-1-(新戊氧基)-1-氧丙基-2-基氨基)磷酰氧基)萘-2-基)丙酸酯；
2，4-二氟苄基2(S)-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基(萘-1-氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯；
(2S)-2，4-二氟苄基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(喹啉-6-氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯；
(2S)-新戊基2-(((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-4-(甲硫基)丁酸酯；
(2S)-苄基2-(((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-2-乙酸苯酯；
(2S)-新戊基2-(((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-2-乙酸苯酯；
2，2-二甲基丙基2(S)-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
1(S)-苯乙基2(S)-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
2，2-二甲基丙基2(S)-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
2(S)-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸苯甲酯；
(2S)-2，4-二氟苄基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
1(S)-苯乙基2(S)-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(2S)-2，3-二氢-1H-茚-2-基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(2S)-丙基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(2S)-3，3-二甲基丁基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(2S)-异丁基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
2，2-二甲基丙基2(S)-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(S)-P 2，2-二甲基丙基2(S)-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(R)-P 2，2-二甲基丙基2(S)-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(2S)-异丙基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(2S)-环戊基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(2S)-环己基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(2S)-四氢-2H-吡喃-4-基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(2S)-2，4-二氟苄基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(6-((S)-1-甲氧基-1-氧丙基-2-基)萘-2-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(2S)-甲基2-(6-((((2R，-3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)((S)-1-(新戊氧基)-1-氧丙基-2-基氨基)磷酰氧基)萘-2-基氧基)丙酸酯；
(2S)-甲基2-(6-((((2R，-3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)((S)-1-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-氧基)丙烷-2-基氨基)磷酰氧基)萘-2-基氧基)丙酸酯；
(2S)-2，4-二氟苄基2-((((2R，-3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(喹啉-5-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(2S)-新戊基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(喹啉-5-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(2S)-四氢-2H-吡喃-4-基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(喹啉-5-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(2S)-新戊基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(喹啉-6-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(2S)-四氢-2H-吡喃-4-基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(喹啉-6-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(2S)-新戊基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(2S)-新戊基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(6-((S)-1-甲氧基-1-氧丙基-2-基)萘-2-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯；
(2S)-2，4-二氟苄基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(喹啉-5-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯；
(2S)-新戊基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(喹啉-5-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯；
(2S)-2，4-二氟苯甲基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(喹啉-6-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯；
(2S)-新戊基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(喹啉-6-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯；
(2S)-新戊基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(喹啉-8-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯；
(2S)-新戊基2-((((2R，3R，4R))-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2-甲基萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯；
(2S)-新戊基2-(((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(3-叔丁基萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯；
(2S)-新戊基2-(((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(3，7-二-叔丁基萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯；
苄基2(S)-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯；
2，4-二氟苯甲基2(S)-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯；
(2S)-((S)-1-苯乙基)2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯；
(2S)-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰胺基)-3-甲基丁酸酯；
(2S)-((S)-1-(2-溴苯基)乙基)2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯；
(2S)-甲基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯；
(2S)-新戊基2-((((2R，3R，4R-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯；
(2S)-环丙甲基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯；
(2S)-环丁酯2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯；
2(S)-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸环戊酯；
2(S)-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸环己酯；
(2S)-四氢-2H-吡喃-4-基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯；
(2S)-苄基2-(((((2R，3R，4R-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-2-乙酸苯酯；
(2S)-甲基2-(((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-2-乙酸苯酯；
(2S)-丙基2-(((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-2-乙酸苯酯；
(2S)-新戊基2-(((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-2-乙酸苯酯；
(2S)-环己基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-2-乙酸苯酯；
(2S)-苄基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(2S)-2，4-二氟苯甲基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(2S)-((S)-1-苯乙基)2-((((2R，-3R，4R)-5-(2-氨基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
2，2-二甲基丙基2(S)-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(2S)-异丙基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(2S)-四氢-2H-吡喃-4-基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(2S)-新戊基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯；
(2S)-新戊基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-(甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(2S)-((S)-1-苯乙基)2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-(甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(2S)-新戊基2-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-(甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(喹啉-6-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
2，2-二甲基丙基2(S)-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-苄氨基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(2S)-新戊基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-(苯乙基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(2S)-((S)-1-苯乙基)2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-(甲硫基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(2S)-新戊基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-(甲硫基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(2S)-新戊基2-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-(甲硫基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(喹啉-6-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(2S)-苄基2-((((2S，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-4-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(2S)-((S)-1-苯乙基)2-((((2S，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-4-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(2S)-新戊基2-((((2S，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-4-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(2S)-环己基2-((((2S，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-4-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
苄基(2S)-苄基2-((((2S，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-4-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘基-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯；和
(2S)-新戊基2-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-(4-氟苄基氨基)-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
再次，前述特定化合物的每种情况下，假定本发明包括多晶型和磷非对映异构体。
在本发明的另一个实施方案中，提供了下列另一个化合物，假定在如本文提到的本发明所述治疗方法中有效：
和其制药用盐。
上述通式II-VI的化合物，也被认为是根据本发明具有抗病毒活性的新型化合物，因此在本发明的抗病毒方法中是有效的，还可作为如上面所述通式(I)化合物制备的有效中间体。这些化合物还包括其多晶型和非对映异构体，可按照本文中阐述的相同方式制成药物组合物。
在本发明的进一步实施方案中，另一个化合物提供如下：
通式(XL)化合物也作为依据本发明所述的抗病毒化合物，具有下列结构：
其中X、R1、R2、R3、和R6如通式(I)所描述的。
在另一个实施方案中，提供了通式(XL)化合物，其中：
R6选自
苄基、
(S)-1-(2-溴)苄基、
2，4-二氟苄基、
(S)-1-苯乙基、
(S)-1-(4-溴苯基)乙基、
(S)-1-(2-溴苯基)乙基、
2，3-二氢-1H-茚-2-基、
甲基、
正丙基、
3，3-二甲基丁基、
2-甲基丙基、
2，2-二甲基丙基、
异丙基、
环丙甲基、
环丁基、
环戊基、
环己基、和
四氢吡喃-4-基；
并且
X、R1、R2、和R3如通式(I)所述。
下列通式(XLI)化合物也作为依据本发明所述的抗病毒化合物，具有下列结构：
(XLI)
其中Ar、X、R1、R2、R3、和R6如上文通式(I)所述。
在另一个实施方案中，提供了通式(XLI)化合物，其中：
Ar是选自
(S)-2-(3-甲氧基3-丁氧-2-基)萘-6-基
2-甲基萘-1-基、
3-叔丁基萘-1-基、
3，7-二-叔丁基萘-1-基、
1-萘基、
2-萘基、
喹啉-5-基、
喹啉-6-基、
喹啉-8-基，和
苯基；
并且
X、R1、R2、R3、和R6如通式(I)所述。
此外，提供了通式(XLI)的另一个化合物，其中：
Ar是选自
(S)-2-(3-甲氧基3-丁氧-2-基)-萘-6-基、
2-甲基萘-1-基、
3-叔丁基萘-1-基、
3，7-二-叔丁基萘-1-基、
1-萘基，2-萘基，
喹啉-5-基、
喹啉-6-基、
喹啉-8-基，和
苯基；
R6选自
苄基、
(S)-1-(2-溴)-苄基、
2，4-二氟苄基、
(S)-1-苯乙基、
(S)-1-(4-溴苯基)乙基、
(S)-1-(2-溴苯基)乙基、
2，3-二氢-1H-茚-2-基、
甲基、
正丙基、
3，3-二甲基丁基、
2-甲基丙基、
2，2-二甲基丙基、
异丙基、
环丙甲基、
环丁基、
环戊基、
环己基、和
四氢吡喃-4-基；
并且
X、R1、R2、和R3如通式(I)所述。
下列通式(XLII)化合物也作为依据本发明所述的抗病毒化合物，具有下列结构：
其中Ar、X、R1、R2、R3、和R6如通式(I)所述。
在另一个实施方案中，提供了通式(XLII)化合物，其中：
Ar选自
(S)-2-(3-甲氧基-3-丁氧-2-基)萘-6-基、
2-甲基萘-1-基、
3-叔丁基萘-1-基、
3，7-二-叔丁基萘-1-基、
1-萘基、2-萘基、
喹啉-5-基、喹啉-6-基
喹啉-8-基、和
苯基；
R6选自
苄基、
(S)-1-(2-溴)苄基、
2，4-二氟苄基、
(S)-1-苯乙基、
(S)-1-(4-溴苯基)乙基、
(S)-1-(2-溴苯基)乙基、2，3-二氢-1H-茚-2-基、
甲基、
正丙基、
3，3-二甲基丁基、
2-甲基丙基、
2，2-二甲基丙基、
异丙基、
环丙甲基、
环丁基、
环戊基、
环己基、和
四氢吡喃-4-基；
并且
X、R1、R2、和R3如通式(I)所述。
此外，提供了通式(XLII)的另一个化合物，其中：
Ar为1-萘基；并且
X、R1、R2、R3、和R6如通式(I)所述。
此外，提供了通式(XLII)的另一个化合物，其中：
Ar为1-萘基；
R6选自
苄基、
(S)-1-(2-溴)苄基、
2，4-二氟苄基、
(S)-1-苯乙基、
(S)-1-(4-溴苯基)乙基、
(S)-1-(2-溴苯基)乙基、2，3-二氢-1H-茚-2-基、
甲基、
正丙基、
3，3-二甲基丁基、
2-甲基丙基、
2，2-二甲基丙基、
异丙基、
环丙甲基、
环丁基、
环戊基、
环己基、和
四氢吡喃-4-基；
并且
X、R1、R2、和R3如通式(I)所述。
下列通式(XLIII)化合物也作为依据本发明所述的抗病毒化合物，具有下列结构：
其中Ar、X、R1、R2、R3、和R6如通式(I)所述。
在另一个实施方案中，提供了通式(XLIII)化合物，其中：
Ar选自
(S)-2-(3-甲氧基-3-丁氧-2-基)萘-6-基、
2-甲基萘-1-基、
3-叔丁基萘-1-基
3，7-二-叔丁基萘-1-基、
1-萘基、2-萘基、
喹啉-5-基、喹啉-6-基
喹啉-8-基、和
苯基；
R6选自
苄基、
(S)-1-(2-溴)苄基、
2，4-二氟苄基、
(S)-1-苯乙基、
(S)-1-(4-溴苯基)乙基、
(S)-1-(2-溴苯基)乙基、2，3-二氢-1H-茚-2-基、
甲基、
正丙基、
3，3-二甲基丁基、
2-甲基丙基、
2，2-二甲基丙基、
异丙基、
环丙甲基、
环丁基、
环戊基、
环己基、和
四氢吡喃-4-基；
X、R1、R2、和R3如通式(I)所述。
此外，提供了通式(XLIII)的另一个化合物，其中：
Ar为1-萘基；并且
X、R1、R2、R3、和R6如通式(I)所述。
此外，提供了通式(XLIII)的另一个化合物，其中：
Ar为1-萘基；
R6选自
苄基、
(S)-1-(2-溴)苄基、
2，4-二氟苄基、
(S)-1-苯乙基、
(S)-1-(4-溴苯基)乙基、
(S)-1-(2-溴苯基)乙基、2，3-二氢-1H-茚-2-基，
甲基、
正丙基、
3，3-二甲基丁基、
2-甲基丙基、
2，2-二甲基丙基、
异丙基、
环丙甲基、
环丁基、
环戊基、
环己基、和
四氢吡喃-4-基；
并且
X、R1、R2、和R3如通式(I)所述。
下列通式(XLIV)化合物也作为依据本发明所述的抗病毒化合物，具有下列结构：
其中Ar、和R1-R6如通式(I)所述。
在另一个实施方案中，提供了通式(XLIV)化合物，其中：
R4和R5独立选自氢、
甲基、
异丙基、
2-硫代甲乙基、
2-甲丙基、
1-甲丙基、和
苯基；
Ar、R1、R2、R3、和R6如通式(I)所述。
此外，提供了通式(XLIV)的另一个化合物，其中：
R1为乙基；
并且
Ar、R2-R6如通式(I)所述。
此外，提供了通式(XLIV)的另一个化合物，其中：
R1为乙基；
Ar选自
(S)-2-(3-甲氧基-3-丁氧-2-基)萘-6-基、
2-甲基萘-1-基、
3-叔丁基萘-1-基、
3，7-二-叔丁基萘-1-基、
1-萘基、
2-萘基、
喹啉-5-基、喹啉-6-基
喹啉-8-基、和
苯基；
R4和R5独立选自氢、
甲基、
异丙基、
2-硫代甲乙基、
2-甲丙基、
1-甲丙基、和
苯基；
R6选自
苄基、
(S)-1-(2-溴)苄基、
2，4-二氟苄基、
(S)-1-苯乙基、
(S)-1-(4-溴苯基)乙基、
(S)-1-(2-溴苯基)乙基，2，3-二氢-1H-茚-2-基、
甲基、
正丙基、
3，3-二甲基丁基、
2-甲基丙基、
2，2-二甲基丙基、
异丙基、
环丙甲基、
环丁基、
环戊基、
环己基、和
四氢吡喃-4-基；
并且
R2、和R3如通式(I)所述。
下列通式(XLV)化合物也作为依据本发明所述的抗病毒化合物，具有下列结构：
其中Ar、和R1-R6如通式(I)所述。
在另一个实施方案中，提供了通式(XLIV)化合物，其中：
Ar选自
(S)-2-(3-甲氧基3-丁氧-2-基)萘-6-基、
2-甲基萘-1-基、
3-叔丁基萘-1-基、
3，7-二-叔丁基萘-1-基、
1-萘基、
2-萘基、
喹啉-5-基、喹啉-6-基
喹啉-8-基、和
苯基；
R4和R5独立选自氢、
甲基、
异丙基、
2-硫代甲乙基、
2-甲丙基、
1-甲丙基，和
苯基；
R6选自
苄基、
(S)-1-(2-溴)苄基、
2，4-二氟苄基、
(S)-1-苯乙基、
(S)-1-(4-溴苯基)乙基、
(S)-1-(2-溴苯基)乙基、2，3-二氢-1H-茚-2-基、
甲基、
正丙基、
3，3-二甲基丁基、
2-甲基丙基、
2，2-二甲基丙基、
异丙基、
环丙甲基、
环丁基、
环戊基、
环己基、和
四氢吡喃-4-基；
并且
R1、R2、和R3如通式(I)所述。
下列通式(XLVI)化合物也作为依据本发明所述的抗病毒化合物，具有下列结构：
其中Ar、和R1-R6如通式(I)所述。
在另一个实施方案中，提供了通式(XLVI)化合物，其中：
Ar选自
(S)-2-(3-甲氧基3-丁氧-2-基)萘-6-基、
2-甲基萘-1-基、
3-叔丁基萘-1-基、
3，7-二-叔丁基萘-1-基、
1-萘基、2-萘基、
喹啉-5-基、喹啉-6-基
喹啉-8-基、和
苯基；
R4和R5独立选自氢、
甲基、
异丙基、
2-硫代甲乙基、
2-甲丙基、
1-甲丙基，和
苯基；
R6选自
苄基、
(S)-1-(2-溴)苄基、
2，4-二氟苄基、
(S)-1-苯乙基、
(S)-1-(4-溴苯基)乙基、
(S)-1-(2-溴苯基)乙基、2，3-二氢-1H-茚-2-基、
甲基、
正丙基、
3，3-二甲基丁基、
2-甲基丙基、
2，2-二甲基丙基、
异丙基、
环丙甲基、
环丁基、
环戊基、
环己基、和
四氢吡喃-4-基；
并且
R1、R2、和R3如通式(I)所述。
下列通式(XLVII)化合物也作为依据本发明所述的抗病毒化合物，具有下列结构：
其中Ar、X、和R1、R2、R4、R5和R6如通式(I)所述。
在另一个实施方案中，提供了通式(XLVII)化合物，其中：
R4和R5独立选自氢、
甲基、
异丙基、
2-硫代甲乙基、
2-甲丙基、
1-甲丙基，和
苯基；
和
Ar、R1、R2、R3和R6如通式(I)所述。
此外，提供了通式(XLVII)的另一个化合物，其中：
X为氧；
并且
Ar、R1、R2、R4、R5和R6如通式(I)所述。
此外，提供了通式(XLVII)的另一个化合物，其中：
Ar选自
(S)-2-(3-甲氧基3-丁氧-2-基)萘-6-基、
2-甲基萘-1-基、
3-叔丁基萘-1-基、
3，7-二-叔丁基萘-1-基、
1-萘基、2-萘基、
喹啉-5-基、喹啉-6-基
喹啉-8-基、和
苯基；
R1为甲基；
R4和R5独立选自氢、
甲基、
异丙基、
2-硫代甲乙基、
2-甲丙基、
1-甲丙基，和
苯基；
和
R6选自
苄基、
(S)-1-(2-溴)苄基、
2，4-二氟苄基、
(S)-1-苯乙基、
(S)-1-(4-溴苯基)乙基、
(S)-1-(2-溴苯基)乙基、2，3-二氢-1H-茚-2-基、
甲基、
正丙基、
3，3-二甲基丁基、
2-甲基丙基、
2，2-二甲基丙基、
异丙基、
环丙甲基、
环丁基、
环戊基、
环己基、和
四氢吡喃-4-基；
并且
X和R2如通式(I)所述。
此外，提供了通式(XLVII)的另一个化合物，其中：
Ar选自
(S)-2-(3-甲氧基3-丁氧-2-基)萘-6-基、
2-甲基萘-1-基、
3-叔丁基萘-1-基、
3，7-二-叔丁基萘-1-基、
1-萘基、2-萘基、
喹啉-5-基、喹啉-6-基
喹啉-8-基、和
苯基；
X为氧；
R4和R5独立选自氢、
甲基、
异丙基、
2-硫代甲乙基、
2-甲丙基、
1-甲丙基，和
苯基；
R6选自
苄基、
(S)-1-(2-溴)苄基、
2，4-二氟苄基、
(S)-1-苯乙基、
(S)-1-(4-溴苯基)乙基、
(S)-1-(2-溴苯基)乙基、2，3-二氢-1H-茚-2-基、
甲基、
正丙基、
3，3-二甲基丁基、
2-甲基丙基、
2，2-二甲基丙基、
异丙基、
环丙甲基、
环丁基、
环戊基、
环己基、和
四氢吡喃-4-基；并且
R1和R2如通式(I)所述。
此外，提供了通式(XLVII)的另一个化合物，其中：
Ar选自
(S)-2-(3-甲氧基3-丁氧-2-基)萘-6-基、
2-甲基萘-1-基、
3-叔丁基萘-1-基、
3，7-二-叔丁基萘-1-基、
1-萘基、2-萘基、
喹啉-5-基、喹啉-6-基
喹啉-8-基、和
苯基；
X为氧；
R1为甲基；
R4和R5独立选自氢、
甲基、
异丙基、
2-硫代甲乙基、
2-甲丙基、
1-甲丙基，和
苯基；
R6选自
苄基、
(S)-1-(2-溴)苄基、
2，4-二氟苄基、
(S)-1-苯乙基、
(S)-1-(4-溴苯基)乙基、
(S)-1-(2-溴苯基)乙基、2，3-二氢-1H-茚-2-基、
甲基、
正丙基、
3，3-二甲基丁基、
2-甲基丙基、
2，2-二甲基丙基、
异丙基、
环丙甲基、
环丁基、
环戊基、
环己基、和
四氢吡喃-4-基；
并且
R2如通式(I)所述。
下列通式(XLVIII)化合物也作为依据本发明所述的抗病毒化合物，具有下列结构：
其中，R2不是氢；
并且
Ar、R1、R3、R4、R5和R6如通式(I)所述。
此外，也提供了通式(XLVIII)化合物，其中：
Ar选自
(S)-2-(3-甲氧基-3-丁氧-2-基)萘-6-基、
2-甲基萘-1-基、
3-叔丁基萘-1-基、
3，7-二-叔丁基萘-1-基、
1-萘基、2-萘基、
喹啉-5-基、喹啉-6-基
喹啉-8-基、和
苯基；
R1为甲基；
R2不是氢；
R4和R5独立选自氢、
甲基、
异丙基、
2-硫代甲乙基、
2-甲丙基、
1-甲丙基，和
苯基；
R6选自
苄基、
(S)-1-(2-溴)苄基、
2，4-二氟苄基、
(S)-1-苯乙基、
(S)-1-(4-溴苯基)乙基、
(S)-1-(2-溴苯基)乙基、2，3-二氢-1H-茚-2-基、
甲基、
正丙基、
3，3-二甲基丁基、
2-甲基丙基、
2，2-二甲基丙基、
异丙基、
环丙甲基、
环丁基、
环戊基、
环己基、和
四氢吡喃-4-基；
并且
R3如通式(I)所述。
再次，上述化合物的每种情况下，假定本发明包括其多晶型和磷非对映异构体。此外，上述化合物在上文阐述的药物组合物中有效，并且这些化合物和组合物在抗病毒药物治疗方法中非常有效。
依据本发明的另一个实施方案，根据上述通式(I)的化合物可以包括不同的磷非对映异构体，如下列实施例中阐述的：
依据本发明的另一个实施方案，化合物也可以为包括上文阐述的两种磷非对映异构体的混合物，其比例为1∶99至99∶1之间的任何比例，例如10∶90、25∶75、40∶60、50∶50、60∶40、75∶25、90∶10，等等。在上文的实施例中，混合物将包括所需百分比的(S)-P形式和剩余百分率的(R)-P形式。
根据本发明的其他实施方案，提供了黄病毒科病毒家族病毒感染的治疗方法中使用的具有上述通式(I-VI)的化合物，举例来说，丙型肝炎病毒治疗。根据本发明的其他实施方案，提供了一种药物组合物，其包括与制药用载体、稀释剂或赋形剂组合的通式(I-VI)化合物。
依据本发明所述的化合物令人惊讶地被发现增强了抗病毒活性。尤其是，依据本发明所述的化合物已被发现增强了丙型肝炎病毒的效力。此外，依据本发明所述的化合物令人惊讶地发现增强了其在啮齿类动物血浆中的稳定性。尤其是，根据本发明所述的化合物已被发现在小鼠血浆中具有超过4个小时的稳定性。
定义
本文所使用的术语“烷基”是指直链或支链饱和单价环状或无环烃基，具有规定数量的碳原子(或不指明，无环烃基优选具有1-20个碳原子，更有选具有1-6个碳原子，更优选具有1-4个碳原子，环烷基优选具有3-20个碳原子，优选具有3-10个碳原子，更优选具有3-7个碳原子)，任选被一个、两个、三个或多个取代基取代，取代基独立选自上文阐述的基团。通过非限制性的实施例，适宜的烷基包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、辛基、壬基、异丙基、2-丁基、环丙基、环己基、环戊基和十二烷基。术语“C3-C8环烷基”是指包括从约3至8个碳原子的环烷基。术语“C3-C8环烷基-烷基”是指由包括约3至8个碳原子的环烷基取代的无环烷基。
本文所使用的术语“烯基”是指直链或支链不饱和单价无环或环状烃基，具有一个或多个C＝C双键，并具有规定数量的碳原子(或不指明，无环烯基优选具有2-20个碳原子，更优选具有2-6个碳原子，更优选具有2-4个碳原子，并且环状烯基优选具有4-20个碳原子，更优选具有4-6个碳原子)，任选被一个、两个、三个或多个取代基取代，取代基独立选自上文阐述的基团。通过非限制性的实施例，适宜的烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。
本文所使用的术语“炔基”是指有直链或支链不饱和单价无环或环状烃基，具有一个或多个C/C三键，并具有指明数量的碳原子(或不指明，非环状炔基优选具有2-20个碳原子，更优选具有2-6个碳原子，更优选具有2-4个碳原子，并且环状炔基优选具有7-20个碳原子，更优选具有8-20个碳原子)，任选被一个、两个、三个或多个取代基取代，取代基独立选自上文阐述的基团。
本文所使用的术语“烷氧基”或“烷氧基”是指烷基-O-，烷基如上述定义，烷基可任选被一个、两个、三个或多个取代基取代，取代基如上文阐述的烷基。通过非限制性的实施例，适宜的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基，正己氧基和1，2-二甲基丁氧基。术语“环烷氧基”是指环烷基-O-，其中环烷基如上述定义，并且环烷基可能任选被一个、两个、三个或多个取代基取代，取代基如上文阐述的烷基。
本文所使用的术语“烷硫基”是指烷基-S-，烷基如是上文定义，烷基可任选被一个、两个、三个或多个取代基取代，取代基如上文阐述的烷基。通过非限制性的实施例，适宜的烷硫基包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、叔丁硫基、仲丁硫基、正戊硫基，正己氧基和1，2-二甲基丁硫基。
本文所使用的术语“芳氧基”是指芳基-O-，芳基如下文定义，芳基可任选被一个、两个、三个或多个取代基取代，取代基如上文阐述的芳基。
本文所使用的术语“烷氧基烷基”是指具有烷氧基取代基的烷基。通过烷基键合。烷基和烷氧基分别如本文所定义的烷基和烷氧基。烷氧基和烷基可分别被一个、两个、三个或多个取代基取代，取代基如上文阐述的烷基定义。
本文所使用的术语“烷硫烷基”是指具有烷硫基取代基的烷基。通过烷基键合。烷基和烷硫基分别如本文所定义的烷基和烷硫基。烷硫基和烷基可分别被一个、两个、三个或多个取代基取代，取代基如上文阐述的烷基定义。
本文所用的术语“烷氧基芳基”是指具有烷氧基取代基的芳基。通过烷基键合。烷氧基和芳基分别如本文所定义的烷氧基和芳基。烷氧基和芳基可分别被一个、两个、三个或多个取代基取代，取代基如上文定义的烷氧基和芳基的定义。
本文所使用的术语“环烷基芳基”是指具有环烷氧基取代基的芳基。通过芳基键合。环烷基和芳基分别如本文所定义的环烷基和芳基。
本文所使用的术语“芳基(C1-C6)烷基-”是指在任何碳原子上被芳基取代的C1-C6烷基。通过芳基键合。芳基和烷基分别如本文所定义的芳基和烷基。通过非限制性的实施例，适宜的芳基(C1-C6)烷基-包括苄基、1-苯乙基、3-苯丙基、4-氯苄基、4-氟苄基、2，4-二氟苄基和类似基团。
本文所使用的术语“烷基羧基(C1-C6)烷基-”是指在任何碳原子上被烷基羧基[烷基-C(＝O)O-]取代的C1-C6烷基。烷基如上文定义。通过非限制性的实施例，适宜的烷基羧基(C1-C6)烷基-包括乙酰氧基甲基[CH3C(＝O)O-CH2-]、丙酰氧基[CH3CH2C(＝O)O-CH2CH2-]、新戊氧基丙基[(CH3)3CCH2C(＝O)O-CH2CH2CH2-]和类似基团。
环烷基和芳基可分别被一个、两个、三个或多个取代基取代，取代基如上文阐述的烷基和芳基定义。
本文中所使用的术语“芳基”，是指具有1、2、3、4、5、6个环的单价不饱和芳香碳环自由基，优选1、2或3个环，可能是稠合或是双环的。芳基可任选由如上文阐述的任选取代基的1个、2个、3个或多个取代基取代，任选取代基可能在芳基上。优选的芳基是：含有6个碳原子的芳香单环；包含7、8、9或10个碳原子的芳香双环体系或芳香稠环体统；或含有10、11、12、13或14个碳原子的芳香三环系统。芳基的非限制性实施例包括苯基和萘基。这些化合物可能包括取代基，优选独立选自羟基(-OH)、酰基(R′-C(＝O))、酰氧基(R′-C(O)-O-)、硝基(-NO2)、氨基(-NH2)、羧基(-COOH)、氰基(-CN)、C1-C6单烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、硫基、氯、溴、氟、碘、SO3H、-SH、-SR′，其中R′独立选自卤素、C1-C6烷氧基、和C1-C6烷基。
本文所使用的术语“杂环烷基”是指饱和的或部分不饱和的杂环体统，具有1、2、3、4、5、6个环，优选具有1个、2个或3个环，可能为稠合的或是双环的，在环内或多环内包含至少一个成员选自N、O和S组成的组。杂环烷基之前分别采用前置式“C5-C20”或“C5-C10”，是指5至20元环或5至10元环体系，这些成员中至少一个成员选自N、O和S组成的组。优选的杂环烷基体系是：具有5元的单环体系，其中至少一员是N、O和S，可任选包含一个附加的氧原子或1个、2个或3个附加氮原子；具有六个成员的单环，其中1个、2个或3个成员是N或O原子；具有九个成员的双环系统，其中至少一个成员是N、O或S原子，可以任选包含1个、2个或3个附加的氮原子；或具有十个成员的双环系统，其中1个、2个或3个成员是氮原子。通过非限制性的实施例，适宜的杂环烷基包括四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、四氢噻喃基、硫代吗啉基和哌啶基。
当自由基为一种结构，例如
如本文中使用的术语“茚满基”是指稠合双环自由基结构，
其中自由基与分子剩余部分的连接点在任何可用的非芳香族碳原子上。
上文描述的“杂环烷基”环系统的碳原子和/或杂原子可能由一个或多个杂原子在环上被取代。环(多个环)由一个或多个杂原子取代，杂原子取代基选自氧、氮、硫和卤素(氟、氯、溴和碘)。环(多个环)由一个或多个杂原子取代，优选有选自氧、氮和/或卤素组成组的1个、2个、3个或4个杂原子取代。优选取代基独立选自羟基、酰基、酰氧基、硝基、氨基、SO3H、SH、SR′，其中R’独立选自与R相同的基团；羧基、氰基、(C1-C6)烷氨基、(C1-C6)二烷基氨基、巯基、氯、溴、氟和碘。
此外，本发明的化合物包含一个或多个手性中心。因此，必要时，这种化合物可以制备成纯净的立体异构体或分离成纯净的立体异构体，例如，个体对映异构体或非对映异构体，或富集立体异构体的混合物。所有这些立体异构体(和富集立体异构体的混合物)包括在本发明的范围内。纯净立体异构体(和富集立体异构体的混合物)，可被制备，举例来说，采用本领域众所周知的光学活性起始原料或立体选择性试剂。或者，这种化合物的外消旋混合物可以被分离，举例来说，使用手性柱色谱法、手性解析试剂和类似方法。
本发明的化合物可能包含一个或多个不对称中心，根据所需的多种取代基的位置和性质而定。不对称碳原子或磷原子可能会存在于(R)或(S)构型中或(R，S)构型中。在某些情况下，不对称也可能存在，由于围绕给定化学键限制性旋转，举例来说，邻近指定化合物的两个取代芳环的中心化学键。环上的取代基也可能以顺式或反式形式存在，双键上取代基可以Z或E形式存在。所有这些构型(包括对映异构体和非对映异构体)希望包括在本发明的范围内。优选的化合物是具有本发明化合物绝对构型内的那些，产生更理想的生物活性。本发明化合物的分离、纯化或部分纯化的异构体或外消旋混合物也包括在本发明的范围内。这类化合物可以制备成纯净立体异构体或分离成纯净立体异构体，例如，个体对映异构体或非对映异构体，或富集立体异构体的混合物。所有这类立体异构体(和富集立体异构体的混合物)包括在本发明的范围内。纯净立体异构体(或富集立体异构体的混合物)，可被制备，例如，使用本领域众所周知的光学活性的起始原料或立体选择性试剂。或者，这类化合物的外消旋混合物可以被分离，例如，使用手性柱色谱、手性解析试剂和类似方法，在下面试验实施例中示例。
术语“制药用盐”，是指化合物的制药用盐，盐源自本领域众所周知的多种有机和无机反离子，包括，仅作为实施例，钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵基，和类似盐；当分子中含有碱性官能团时，有机酸或无机酸的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、醋酸盐、马来酸盐、草酸盐和类似酸的盐。
术语“制药用部分盐”包括在术语“制药用盐”，是指具有取代基的化合物，该取代基能够具有一个以上形成盐的基团，但小于实际形成盐的这种基团最大数量。举例来说，二膦酸基可以形成多元化的盐，如果只有部分电离，得到的基团在本文中有时也称为局部的盐。应了解，在上文定义的所有取代基中，聚合物被另一些取代基取代(例如，取代的芳基具有作为取代基的被取代芳基，其本身就是被一个取代芳基取代)不是针对本文中包含的那些取代基。在这种情况下，这种取代基的最大数目为3。这就是说，上文定义的每一个受到制约，举例来说，取代的芳基限于-取代芳基-(取代芳基)-取代芳基。同样地，应了解，上述定义目的不是包括不允许的取代模式(例如，5个氟基或侧基于烯基或炔基不饱和碳原子的羟基取代的甲基)。这种不允许取代模式是专业人员众所周知的。
术语“多晶型”是指任何多晶型物，通式(I)化合物可以存在的多晶型物，本领域专业人员认可的。如本领域中周知的，多晶型是化合物结晶成一种以上不同的结晶或“多晶型”种类的能力。“多晶型”是一种具有至少有两种不同排列的化合物的固体结晶相，或者固态化合物分子的多晶型物。任何给定化合物的多晶型用同一化学通式或组合物定义，像两种不同化合物的晶体结构一样在化学结构上截然不同。
一般合成方法
本发明的化合物可以按照下列的一般方法和工艺并采用现成的起始材料来制备。应了解，给出了典型的或优选的工艺条件(例如，反应温度、时间、反应物摩尔比、溶剂、压力等)，其他工艺条件除非另有说明，也可以使用。最佳反应条件可能随所使用的特定反应物或溶剂有所不同，但这种情况下，可以由本领域的专业人员按照常规优化程序来决定。
此外，本领域专业人员将显而易见，传统的保护基可能是阻止不必要反应的某些功能基团是必要的。多种功能基团的适宜保护基，以及特定功能基团的保护和去保护的适宜条件是本领域专业人员众所周知的。举例来说，许多保护基团在T.W.Greene和G.M.Wuts撰写的1999年出版的有机合成中的保护基团第三版(Wiley出版社，New York)进行了描述，并在本文中引用参考。
下列反应的起始材料通常是已知的化合物，或者可以通过已知的方法制备得到，或者是对其进行显而易见的改性。举例来说，许多起始原料购自商业供应商，如Aldrich化学公司(美国威斯康星州密尔沃基市)、Bachem公司(美国加州托兰斯市)、Emka-Chemce公司或Sigma公司(美国密苏里州圣路易斯市)。其他原料可采用一些方法制备得到，或是对其进行显而易见的改性，在标准参考文本中进行了描述，如Fieser与Fieser′s试剂和有机合成，第1-15卷(John Wiley和Sons，1991)，Rodd′s碳化合物化学，第1-5卷，和补充版(Elsevier科学出版社，1989)，有机反应，第1-40卷(John Wiley和Sons，1991)，March′s高级有机化学，(John Wiley和Sons，第4版)，以及Larock′s综合有机转化(VCH出版公司，1989)。具体地讲，本发明的化合物可能通过一般有机化学尤其核苷和核苷类似物合成领域中周知的多种方法制备得到。核苷和核苷酸似物制备综述，包括1)Michelson A.M.，“核苷化学和核苷”，学术出版社，纽约，1963；2)Goodman L.，“核酸化学的基本原理”，学术出版社，纽约，1974年，第1卷，第2章；3)“核酸化学合成工艺”，Eds.Zorbach W.& Tipson R.，Wiley，纽约，1973年，第1卷和第2卷。
适于本发明化合物的合成方案在下面合成方案中举例说明。举例来说，反应方案1说明了制备通式(Ia)化合物的一般方法[(通式(I)，R3为OH。]
反应方案1(R
3
＝OH)
步骤1：
步骤2：
步骤3：
步骤4：
在这个方案中，采用通式R6OH的醇与通式(X)的受保护的氨基酸进行酯化反应，加入试剂如EDCI和DMAP加速反应，反应在惰性溶剂如二氯甲烷中进行，制备式(XI)的化合物。或者，许多酯形成试剂，如DCC/DMAP、三氟乙酸酐、N，N’-羰基二咪唑基和三苯基膦/四氯化碳可以被使用。在适宜的溶剂中，如乙酸乙酯，从化合物(XI)去除BOC保护基，转化成通式(XII)的盐的形式通过与有机酸反应如PTSA来完成。或者，BOC基团可以使用其他酸如三氟乙酸和盐酸(HCl)除去，得到三氟乙酸或盐酸的相应的盐。
步骤2中，使用非亲核碱，如DBU，和路易斯酸如三氟甲磺酸三甲基硅酯极性溶剂(极性溶剂如乙腈)，通式(XIII)的受保护糖衍生物与2-氨基-6-氯嘌呤发生反应，生产通式(XIV)化合物。该反应可以在0℃至100℃下进行，但最优选在60℃下进行。或者，其他核苷偶联试剂如BSA/SnCl4，或HMDS/TMSOTf可以使用或在硅烷化之前使用。或者，其他已知核苷偶联试剂可被使用，如Helmut Vorbruggen和CarmenRuh-Pohlenz编写的核苷合成手册中描述的(John Wiley & Sons，有机反应，版权2001)。核苷偶联反应可在其他极性或非极性非质子溶剂中进行，但不限于，二氯乙烷、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯或二氯甲烷。使用醇盐(R1O-)，母体醇(R1OH)作为溶剂使用，氧亲核试剂取代连接分子嘌呤部位的氯，制备通式(XV)中间体，其中X为O。按照通式(XIV)与通式R1NH2氮亲核试剂的反应同样制备通式(XV)化合物，其中X为NH。R1NH2作为溶剂，或R1NH2作为溶剂中的试剂，例如，但不限于，乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈或DMF，可以完成这些反应。按照通式(XIV)与R1SH硫亲核试剂的反应，同样制备式(XV)的化合物，其中X为S。R1SH作为溶剂，R1SH作为溶剂中的试剂，例如，但不限于，乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈或DMF，可以完成这些反应。
通过还原胺化反应实施通式(XVI)的化合物转化反应，其中，在选择性还原剂存在下，例如十硼烷亲质子性溶剂，亲质子性溶剂如甲醇，芳醛，任选由卤素在芳基部分上取代，与通式(XV)化合物反应。这种反应可在0℃至100℃下运行，最优化在-25℃下进行。或者，其他还原剂可被使用，例如氰基硼氢化钠或硼氢化钠，或其他还原胺化试剂可被使用，如Eds.B.M.Trost和I.Fleming编写“Comprehensive Organic Synthesis”，第8卷第1.2章第25页中描述的(佩加蒙，牛津大学(1991年))。
步骤3中，通式(XIX)的芳基氯化酰胺化物通过以下反应制得，非亲核碱如三乙胺存在下，通式(XVII)的羟基化芳基化合物与氧氯化磷反应，得到通式(XVIII)的中间体。低温下，优选0℃至-78℃，最优选-25℃，该反应可以在非质子溶剂中进行，非质子溶剂如二氯甲烷、乙醚或MTBE。除了三乙胺之外，许多其他非亲核碱可以使用，如DIEA或DBU可以使用。在下一步反应中直接使用该反应的产物，或者该反应中产生的胺盐，如三乙基铵盐酸盐，可在下一步之前滤掉。该反应应在任何时候进行防潮保护，因为磷酰二氯产品，对潮湿非常敏感。碱存在下，通式(XVIII)与通式(XII)的氨基酸酯盐进行后续反应得到通式(XIX)的化合物。该反应可在0℃至-78℃下进行，最优选在-25℃下进行。多种非极性非质子溶剂可被采用，如乙醚、MTBE和二氯甲烷。碱可能选自多种非亲核有机胺，例如，但不限于，三乙胺、DIEA、或DBU。该反应应在任何时候进行防潮保护。一旦反应完成，关键要除去相应的有机胺盐，如三乙基胺盐酸盐，或三乙基对甲苯磺酸铵。通过浓缩反应混合物并且使用乙酸乙酯和正己烷沉淀盐产物，将其过滤掉，粗产品通过硅胶塞。操作过程中，除去溶剂必须在25℃或低于25℃温度下进行，以避免氯磷酸分解。
步骤4中，采用亲核催化剂如NMI惰性有机溶剂，惰性有机溶剂如四氢呋喃，来完成通式(XIX)和通式(XV)或通式(XVI)化合物偶联反应得到通式(Ia)化合物[通式(I)，R3是OH]。其他的亲核催化剂如DMAP、三甲胺、吡啶、或4-(吡咯烷-1-基)吡啶，以及其他非质子溶剂如乙醚、MTBE氯仿或二氯甲烷，可被使用。这些反应可在0℃和50℃之间进行，最优化在25℃下进行。或者，一种强大的非亲核碱，例如，叔丁基氯化镁，可以在溶剂中使用，溶剂如四氢呋喃、乙醚、或MTBE。其他强质子选择性的有机或无机碱可被使用，例如正丁基锂、叔丁醇钾、2，4，6-三甲基吡啶、DBU，或者双(三甲基硅烷)酰胺化锂。该反应可以在-78℃到40℃之间进行，最优化在0-25℃之间进行。
反应方案2说明在步骤4中制备的磷非对映异构体，可以使用手性色谱分离。
反应方案2(磷非对映异构体的分离)
在这个方案中，可以在多种不同的手性树脂中进行手性色谱，手性树脂如CHIRALPAK ADCHIRALPAK AS
CHIRALCEL OD
CHIRALCEL OJ
CHIRALCEL OB
和CHIRALCEL OC
AD-H
AS-H
OD-H
OJ-H
OB-H和OC-H
或者，手性树脂可以选自从下面列表：
CHIRALPAK
IATM
CHIRALPAK
IA-3
CHIRALPAK
AD-H
CHIRALPAK
AD
CHIRALPAK
AD-3
CHIRALPAK
AD-3R
CHIRALPAK
AS-H
CHIRALPAK
AS
CHIRALPAK
AY-H
CHIRALPAKAY
CHIRALPAK
AZ-H
CHIRALPAK
AZ
CHIRALPAK
IBTM
CHIRALCEL
OD-H
CHIRALCEL
OD
CHIRALCEL
OD-3
CHIRALCEL
OD-3R
CHIRALCEL
OD-I
CHIRALPAK
ICTM
CHIRALPAK
IC-3
CHIRALCELOC-H
CHIRALCEL
OC
CHIRALCEL
OA
CHIRALCEL
OB-H
CHIRALCEL
OB
CHIRALCEL
OG
CHIRALCEL
OJ-H
CHIRALCELOJ
CHIRALCEL
OF
CHIRALCEL
OK
CHIRALCEL
OZ-H
CHIRALCEL
OZ
任选地，Chiral PakAD柱可采用比例为1∶1的乙醇∶正己烷作为移动相。其他溶剂如乙酸乙酯、异丙醇、乙腈和甲醇可用作移动相，或者采用其他本领域专业人员熟悉的试剂。
反应方案3举例说明了制备通式(I)化合物的一般方法，其中R3为H(本文中也称为“通式1b”)。
反应方案3(R
3
＝H)
试剂：a)TBDPSCl、DMAP、嘧啶；b)TSCl、DMAP；c)红铝、乙醇、甲苯；d)2，2-二甲氧基丙烷、5％PTSA、二氯甲烷；e)三乙基硼氢化锂、四氢呋喃；f)三苯基磷、咪唑、碘、甲苯；g)三丁基锡氢化物、AIBN、甲苯；h)TBAF、四氢呋喃；i)苯甲酰氯、嘧啶、DMAP；j)(i)70％乙酸，(ii)乙酸酐、DMAP、嘧啶；k)
BSA、TMSOTf、乙腈；l)甲醇氨；m)叔丁基氯化镁/四氢呋喃。
在此方案中，通式(XX)化合物中的伯醇基团选择被保护，举例来说，选择丁基二苯基氯硅烷保护，得到通式(XXI)的中间体。保护仲醇基团，例如采用TsCl保护，得到双重保护的通式(XXII)的中间体。采用还原剂如红铝，将内酯还原成通式(XXIII)乳醇，然后，通过丙酮二甲基缩醛和PTSA反应，二醇转化为通式(XXIV)安奈德。使用如Li(Et)3BH，其中保护基团是Ts，仲醇选择性去保护，得到通式(XXV)的中间体。采用，例如三苯基膦、咪唑、和碘，羟基转变为碘基，得到通式(XXVI)的化合物。使用三丁基锡氢化物去除碘基，得到通式XXVII的中间体。进行一系列去保护/保护步骤(h、i和j)，制备通式(XXX)的中间体。该化合物类似于先前描述的通式(XIII)的中间体，与适宜的鸟嘌呤衍生物反应，随后脱保护，可分别制备出通式(XXXI)和(XXXII)的化合物。使用上述方法B，与通式(XIX)的化合物反应，通式(XXXII)化合物转化为通式(Ib)的化合物[通式(I)，其中R3＝H]。
上文的通用方案优选在适宜溶剂存在下进行。适宜的溶剂包括烃类溶剂如苯、甲苯；醚类溶剂如二乙基醚、四氢呋喃、二苯醚、苯甲醚、二甲氧基苯；卤代烃溶剂如二氯甲烷、氯仿、氯苯；酮类溶剂如丙酮、甲乙酮和甲基异丁基酮；醇类溶剂如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇；腈类溶剂如乙腈、丙腈、苄腈；酯型溶剂如醋酸乙酯、醋酸丁酯；碳酸酯类溶剂如碳酸乙烯酯和碳酸丙烯酯；和类似溶剂。这些可以在混合物中单独或两个或更多个使用。惰性溶剂优选用于本发明的方法中。术语“惰性溶剂”是指被描述的反应条件下溶剂具有惰性，包括，举例来说、苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷(或二氯甲烷)、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、二氧六环、吡啶、和类似溶剂。
给药剂量和途径
通常，通过相似效用药剂按照任一可接受给药方式，本发明的化合物按照有效量给药。本领域技术人员应了解，有效剂量应为提供治疗功效的本发明化合物的用量，例如活性成分，因此取决于众多因素如被治疗疾病的严重性、患者的年龄和相关健康、所有化合物的药效、给药的路线和方式、以及其它因素。药物可一天给药一次以上，以优选的方式，每天给药一次或两次。如上文指明，应在临床医生或卫生保健专业人员经验内考虑所有因素来确定有效剂量。
举例来说，通式I化合物的治疗有效剂量可按照受者体重从约0.05mg/kg/day-50mg/kg/day；优选约0.1mg/kg/day-25mg/kg/day，更优选从约0.5mg/kg/day-10mg/kg/day。因此，对一位体重70kg患者给药，药物用量范围将最优选约35mg/day-700mg/day。通常，本发明的化合物会作为药物组合物以下列途径中的任一种途径给药：口服、全身给药(例如，透皮、鼻内或栓剂给药)，或肠胃外给药(例如，肌肉注射、皮下给药、或静脉注射)。优选的给药方式为口服给药，使用方便的日剂量给药方案，可以根据病痛程度调整。组合物可以采用片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、半固态、缓释制剂、溶液、悬浮液、酏剂、气雾剂、或任何其它适宜的组合物。另一优选的本发明化合物的给药方式是吸入。这是将治疗药剂直接输送到呼吸道的有效方法(参见，美国专利第5,607,915号，上述专利通过引述合并于本文中)。
制剂选择依赖于多种因素如给药方式、药物的生物药效率。经吸入输送药物，化合物可配制为溶液、悬浮液、气溶胶推进剂或干粉，装进适宜的分配器用于给药。有多种类型的吸入装置-药物吸入器、计量剂量吸入器(MDI)和干粉吸入器(DPI)。雾化器装置产生高速空气流，使所配制的治疗剂(液体形式配制)喷成薄雾，携带到患者的呼吸道内。计量剂量吸入器(MDI)通常与压缩气体一起装填制剂。一经驱动，该装置通过压缩气体释放出测量剂量的治疗剂，因此提供了以设定剂量药物给药的可靠方法。干粉吸入器(DPI)以自由流动的粉末形式分配治疗剂，在患者呼吸过程中用该装置分散在患者呼吸气流中。为了获得自由流动的粉末，治疗剂采用赋形剂如乳糖配制。测量剂量的治疗剂以胶囊形式存储，在每次驱动下分布药物。
最近，已经开发的药物制剂显示出生物药效率差，增加比表面积，例如减小颗粒尺寸，可以提高生物效率。举例来说，美国专利第4,107,288号描述了一种药物制剂，其颗粒尺寸范围在10nm至1,000nm之间，其活性材料负载在高分子交联基体上。美国专利第5,145,684号描述了一种药物制剂的生产，其中表面改性剂存在下，药物研磨成纳米粉体(平均粒径为400nm)，并分散在液体介质中，得到一种药物制剂，其显示出显著较高的生物药效率。这些专利通过引述合并于本文中。
如上文指明，按照本发明所述的组合物通常包括一种通式化合物，如上文引用的那些之一，以及至少一种制药用载体、赋形剂或稀释剂。可利用的赋形剂的一些实施例是无毒的那些，将辅助给药，且不会严重影响本发明化合物的治疗效果。这种赋形剂可以是任何固体、液体、半固体或者气溶胶组合物，本领域专业人员通常采用气态赋形剂。
用于本发明的固体药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、粉笔、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、氯化钠、脱脂乳粉和类似物质。液体和半固体赋形剂可以选自甘油、丙二醇、水、乙醇、各种油，包括那些石油、动物油、植物油或合成的那些，例如、花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。优选的液体载体，尤其用于注射溶液，包括水、盐水、葡萄糖水、和乙二醇。压缩气体可以用于分散气溶胶形式的本发明化合物。适用于此目的的惰性气体是氮气、二氧化碳等。其它适宜的制药赋形剂和其制剂在E.W.Martin编辑的雷明顿药物科学中进行了描述(麦克出版公司，第18版，1990年)。制剂中化合物的剂量可以在本领域专业人员采用的范围内改变。举例来说，制剂应包含，以重量百分比(wt％)计，从约0.01％-99.99wt％，其中化合物是基于整个制剂的通式I化合物，余量为一种或多种适宜的制药用赋形剂。优选地，该化合物的百分比为约1wt％-80wt％。包含本发明所述化合物的药物制剂在下文中进行进一步描述。
此外，本发明针对药物组合物，其包括治疗有效剂量的本发明化合物，以及治疗有效剂量的一种或多种抗RNA-依赖的RNA病毒的药物，尤其，抗HCV。抗HCV活性药物包括，但不限于，利巴韦林、levovirin、viramidine、胸腺素α-1、丙型肝炎病毒NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂、干扰素-α、聚乙二醇化干扰素-α(聚乙二醇干扰素-α)、干扰素-α和利巴韦林的组合、聚乙二醇干扰素-α和利巴韦林的组合、干扰素-α和levovirin的组合、聚乙二醇干扰素-α和levovirin的组合。干扰素-α包括，但不限于，重组干扰素-α2a(如购自Hoffman-LaRoche的Roferon interferon，Nutley，N.J.)、干扰素-α2b(如购自Schering Corp.的Intron-A interferon，Kenilworth，N.J.，USA)、复合干扰素、和纯化的干扰素-α产物。讨论利巴韦林和其抗HCV的活性，参见J.O.Saunders和S.A.Raybuck，“InosineMonophosphate Dehydrogenase：Consideration of Structure，Kinetics和Therapeutic Potential，”Ann.Rep.Med.Chem.，35：201-210(2000)。
进一步，本发明针对一种药物组合物，该药物组合物包括有效剂量的本发明化合物，以及抗丙型肝炎病毒具有活性的制药有效剂量的一种或多种药物。这类药物包括抑制丙型肝炎病毒蛋白酶、丙型肝炎病毒聚合酶、丙型肝炎病毒解旋酶、丙型肝炎病毒NS4B蛋白、丙型肝炎病毒进入、丙型肝炎病毒活动、丙型肝炎病毒出现、丙型肝炎病毒NS5A蛋白、和5′-次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶的那些药物。其他药物包括治疗丙型肝炎病毒感染的核苷类似物。还有其他的化合物，包括在WO 2004/014313和WO2004/014852和本文中提及的参考资料中披露的那些。专利申请WO2004/014313和WO 2004/014852通过引述全部合并于本文中。具体的抗病毒药物包括Omega IFN(生物医药公司)、BILN-2061(勃林格殷格翰公司)、Summetrel(远藤制药控股公司)、干扰素α-2a(F.霍夫曼罗氏公司)、Pegasys(F.霍夫曼罗氏公司)、Pegasys/Ribaravin(F.霍夫曼罗氏公司)、CellCep(F.霍夫曼罗氏公司)、惠福仁(葛兰素史克)、Albuferon-α(人类基因组科学公司)、Levovirin(ICN制药公司)、IDN-6556(Idun制药公司)、IP-501(Indevus制药公司)、Actimmune(InterMune公司)、Infergen A(InterMune公司)、ISIS 14803(ISIS制药公司)、JTK-003(日本烟草公司)、Pegasys/Ceplene(Maxim制药公司)、Ceplene(Maxim制药公司)、Civacir(Nabi生物制药公司)、Intron A/Zadaxin(RegeneRx)、Levovirin(Ribapharm公司)、Viramidine(Ribapharm公司)、Heptazyme(核酶制药公司)、Intron A(先灵葆雅公司)、PEG-Intron(先灵葆雅公司)、Rebetron(先灵葆雅公司)、利巴韦林(先灵葆雅公司)、PEG-Intron/Ribavirin(先灵葆雅公司)、Zadazim(SciClone公司)、Rebif(Serono公司)、干扰素-β/EMZ701(Transition Therapeutics公司)、T67(Tularik公司)、VX-497(Vertex制药公司)、VX-950/LY-5703 10(Vertex制药公司)、Omniferon(Viragen公司)、XTL-002(XTL生物制药公司)、SCH 503034(先灵葆雅公司)、isatoribine及其前体药物ANA971和ANA975(Anadys公司)、R1479(罗氏生物科学公司)、Valopicitabine(Idenix公司)、NIM811(诺华制药公司)、和Actilon(Coley制药公司)。
在一些实施方案中，本发明的组合物和方法包含上文中阐述的通式化合物，和干扰素。在一些方面，干扰素选自干扰素α2B、聚乙二醇化干扰素α、干扰素、干扰素α2A和类淋巴母细胞干扰素τ组成的组。
在其它实施方案中，本发明的组合物和方法利用上文中阐述的通式化合物和具有抗丙型肝炎病毒活性的化合物(如选自由白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素12组成的组的那些)、增强1型辅助性T细胞应答的化合物、干涉RNA、反义RNA、咪奎莫特、利巴韦林、5′-次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺、和金刚乙胺。
抗丙型肝炎活性测试
通过抑制丙型肝炎聚合酶，抑制复制周期中所需的其它酶，或通过其它途径，化合物可以表现出抗丙型肝炎活性。一些公开的测试方法用于评估这些活性。评估培养基中丙型肝炎病毒的总量增长的一般方法在Miles et al.提出的美国专利第5,738,985号中披露，上述专利通过引述合并于本文中。体外测试在Ferrari et al.J.of Vir.，73：1649-1654，1999、Ishii et al.，Hepatology，29：1227-1235，1999、Lohmann et al.，J.Bio.Chem.，274：10807-10815，1999、和Yamashita et al.，J.of Bio.Chem.，273：15479-15486，1998中进行了报道。
WO97/12033涉及丙型肝炎聚合酶测试，可用于评价本文中描述的化合物的活性，该专利申请通过引述合并于本文中。其他丙型肝炎聚合酶测试已经在Bartholomeusz，et al.，Hepatitis C Virus(HCV)RNA polymeraseassay using cloned HCV non-structural proteins，Antiviral Therapy1996：1(Supp 4)18-24中进行了报道。
测量丙型肝炎病毒药物激酶活性减少的筛选方法在Katze等人提出的美国专利第6,030,785号、Delvecchio提出的美国专利第6,228,576号、和Jubin等人提出的美国专利第5,759,795号中被披露。测量提议的丙型肝炎病毒药物的蛋白酶抑制活性的筛选方法在Su等人提出的美国专利第5,861,267号、De Francesco等人提出的美国专利第5,739,002号和Houghton等人提出的美国专利第5,597,691号中被披露，通过引述上述专利都合并于本文中。
本发明还在下列非限制性实施例中进行了举例说明。
实施例
本发明的实施例目前将在仅与下列实施例相关的实施例中进行了描述。使用适宜核苷，或改性前药，与氯磷酸反应制备靶向化合物。后者试剂采用公开方法由芳基二氯磷酸酯与氨基酸酯盐酸盐制备得到。
一般程序
涉及水敏性化合物的所有试验在严格干燥条件下进行。无水四氢呋喃(THF)和二氯甲烷购自aldrich公司并直接使用。糖衍生物(2S，3R，4R，5R)-5-(苯甲酰氧基甲基)-3-甲基四氢呋喃-2，3，4-三基三苯甲酰氧基或等同物：2，3，4，5-四-O-苯甲酰基-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖购自CarboSynth有限公司，8&9 Old Station Business Park，Compton，Berkshire，RG20 6NE，UK。嘌呤衍生物2-氨基-6-氯嘌呤或等同物、6-氯-9H-嘌呤-2-胺购自aldrich公司。2’-C-甲基鸟苷2-(2-氨基-9-((3R，4R，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-基)-1H-嘌呤-6(9H)-酮)为商业试剂，购自CarboSynth有限公司，8&9 Old Station Business Park，Compton，Berkshire，RG206NE，UK。叔丁基氯化镁的1.0M溶液购自aldrich公司。该1.0M溶液在实验过程中使用。柱层析是指快速柱色谱，采用Merck硅凝胶60(40μm-60μm)作为固定相。质子谱、碳谱、磷核磁共振谱(1H、13C、31P NMR)记录在Bruker Avance光谱仪上，或者在500MHz、125MHz、202MHz下操作，或者在300MHz、121MHz、75MHz下操作，或在400MHz、100MHz、161.9MHz条件下操作记录在瓦里安Unity Inova仪器上。所用溶剂指出每种化合物。13C和31P谱质子去耦记录。四甲基硅烷的1H和13C谱化学位移向低场位移几个ppm。耦合常数称为J值。信号裂分方式描述为单峰(s)、双峰(d)、三重峰(t)、四重锋(q)、宽信号(br)、双二重峰(dd)、双重三峰(dt)、或多峰(m)。相对于外部磷酸标准物，31P谱的化学位移为几个ppm。由于样品中存在非对映异构体，许多质子和碳NMR信号出现裂分。对于许多化合物，MNOBA(间硝基苄醇)作为介质，质谱电离模式是快原子轰击。LCT飞行时间质谱仪串联Waters M600高效液相质谱泵泵，得到电喷雾质谱。样品溶解在甲醇溶剂中，通过Rheodyne进样阀注射进流动相。流动相采用甲醇，流速200μL/min。电喷雾离子源在温度130℃、脱溶剂气温度300℃、毛细管电压3kV、锥孔电压30V条件下操作。以连续模式在100-2000amu质量范围内收集数据，使用Masslynx软件处理数据。与样品同时向电喷雾离子源引入已知元素成分的锁定化合物便于精确质量测量。
实施例1.
(2R，3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-(苄酰氧基甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二苯甲酸酯
向(2S，3R，4R，5R)-5-(苄酰氧基甲基)-3-甲基四氢呋喃-2，3，4-三苯甲酸酯(或2，3，4，5-四-O-苯甲酰-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖)(购自CarboSynth有限公司，10.0g，17.22mmol)、2-氨基-6-氯嘌呤(购自Aldrich公司，3.2g，18.87mmol)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)(7.7mL，51mmol)的200mL无水乙腈的预冷却(0℃)溶液中逐滴加入三甲硅烷基三氟甲基磺酸盐(12.5mL，68.8mmol)。然后，反应混合物65℃下加热4至6个小时，冷却至室温，注入到300mL饱和碳酸氢钠水溶液中，每次用150mL二氯甲烷萃取，萃取三次。合并有机相用硫酸钠干燥，在减压下蒸发。残留物从二氯甲烷和甲醇中沉淀下来，过滤，固体用甲醇洗涤2次，干燥得到预期的化合物白色固体(8.5g，79％)(生成物从65％(柱)至90％(沉淀))。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.13(dd，J＝1.2，8.3，2H)，8.02-7.94(m，5H)，7.65-7.60(m，1H)，7.58-7.45(m，4H)，7.35(q，J＝7.7，4H)，6.65(s，1H)，6.40(d，J＝6.7，1H)，5.31(s，2H)，5.08(dd，J＝4.2，11.6，1H)，4.79(dd，J＝6.4，11.6，1H)，4.74(td，J＝4.2，6.5，1H)，1.60(s，3H).
13C NMR(126MHz，CDCl3)δ166.31(C＝O)，165.38(C＝O)，165.32(C＝O)，159.13(C2)，152.87(C6)，152.06(C4)，141.42(C8)，133.77(C-HBn)，133.69(C-H Bn)，133.28(C-H Bn)，129.90(C-H Bn)，129.82(C-H Bn)，129.78(C Bn)，129.70(C-H Bn)，129.41(C Bn)，128.78(C Bn)，128.61(C-HBn)，128.50(C-H Bn)，128.41(C-H Bn)，126.00(C5)，88.84(C1’)，85.68(C2’)，79.43(C4’)，76.07(C3’)，63.57(C5’)，17.77(2’-Me).
实施例2.
(2R，3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇
0℃下，向含有(2R，3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-(苄酰氧基甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二苯甲酸(3.0g，4.78mmol)的36mL甲醇悬浮液加入5ml含有甲醇钠的甲醇溶液(5.4mL，25％w/w)。混合物在室温下搅拌24h，然后加入加amberlite(H+)结束反应。将混合物过滤，然后减压下除去甲醇。所得残留物溶解于50mL水中，用50mL正己烷萃取。然后，用50mL水萃取有机层，合并的水组分减压下被浓缩。残留物经硅胶色谱(CHCl3/MeOH＝85∶15)纯化，得到纯净白色固体的化合物(1.125g，76％)。
下列是分析合成化合物的核磁共振、高效液相色谱、CHN元素分析结果：
1HNMR(500MHz，CD3OD)δ8.26(s，1H)，5.99(s，1H)，4.24(d，J＝9.1，1H)，4.08(s，3H)，4.04(ddd，J＝2.3，5.7，8.6，2H)，3.87(dd，J＝3.0，12.4，1H)，0.96(s，3H).
13C NMR(126MHz，CD3OD)δ162.75(C6)，161.86(C2)，154.50(C4)，139.35(C8)，115.36(C5)，93.00(C1’)，84.15(C4′)，80.34(C2’)，73.57(C3’)，61.17(C5’)，54.25(6-OMe)，20.35(2’-Me).
HPLC：tR＝9.00min；柱：Varian Pursuit XRs 5，C18，150x4.6mm
该方法是：线性梯度H2O/乙腈：30min内，乙腈从0％至100％
元素分析：calculated for C12H17N5O5+ 0.75 H2O：C：44.37，H：5.74，N：21.56；Found：C：44.24，H：5.49，N：20.83
实施例3.
萘-1-基二氯磷酸酯
三氯氧磷(1.94mL，1当量)和α-萘酚(购自aldrich公司，3g，1当量)在20mL无水二乙醚中搅拌。无水三乙胺在-78℃下加入(2.90mL，1当量)，25分钟后，溶液温降至室温。三乙胺盐酸盐被滤掉，溶剂在减压下被除去，得到透明浅黄色油(4.88g，90％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.11(d，J＝8.4，1H.H8)，7.90(d，J＝7.5，1H，H5)，7.80(d，J＝8.3，1H，H4)，7.65-7.53(m，3H，H2，H6，H7)，7.46(t，J＝8.0，1H，H3).
31P NMR(202MHz，CDCl3)δ3.69.
实施例4.
合成萘-2-基二氯磷酸酯：
三氯氧磷(3.23mL，1当量)和β-萘酚(购自aldrich公司，5g，1当量)在25mL无水二乙醚中搅拌。无水三乙胺在-78℃下加入(4.84mL，1当量)，25分钟后，溶液温度降至室温。三乙胺盐酸盐被滤掉，溶剂在减压下被除去，得到透明浅黄色油(7.95g，88％)。(油在冷冻箱内固化)。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.86-7.77(m，2H)，7.70(s，1H)，7.52-7.45(m，2H)，7.37(m，1H).
31P NMR(202MHz，CDCl3)δ2.71.
实施例5
合成(S)-甲基2-(6-(二氯磷酰氧基)萘-2-基)丙酸酯：
三氯氧磷(0.202mL，1当量)和(S)-甲基2-(6-羟基萘-2-基)丙酸酯(购自aldrich公司，500mg，1当量)在25mL无水二乙醚中搅拌。无水三乙胺在-78℃下加入(0.302mL，1当量)，25分钟后，溶液温度降至室温。三乙胺盐酸盐被滤掉，溶剂在减压下被除去，得到透明浅黄色油(750mg，95％)。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
31P NMR(80MHz，CDCl3)：δ4.49
实施例6
合成喹啉-5-基二氯磷酸酯：
三氯氧磷(0.385mL，4.14mmol.)和喹啉-5-醇(购自aldrich公司，600mg，4.14mmol.)在25mL无水四氢呋喃中搅拌。无水三乙胺在-78℃下加入(0.576mL，4.14mmol.)，溶液温度降至室温。采用31PNMR监测反应混合物三氯氧磷反应完(约30分钟)，该混合物直接被使用。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
31P NMR(80MHz，CDCl3)：δ4.58.
实施例7
合成喹啉-6-基二氯磷酸酯：
三氯氧磷(0.385mL，4.14mmol.)和喹啉-5-醇(购自aldrich公司，600mg，4.14mmol.)在25mL无水四氢呋喃中搅拌。无水三乙胺在-78℃下加入(0.576mL，4.14mmol.)，溶液温度降至室温。采用31PNMR监测反应混合物三氯氧磷反应完(约30分钟)，该混合物直接被使用。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
31P NMR(80MHz，CDCl3)：δ4.61.
实施例8
合成喹啉-8-基二氯磷酸酯：
三氯氧磷(0.58mL，1当量)和喹啉-8-醇(购自aldrich公司，900mg，1当量)在25mL无水二乙醚中搅拌。无水三乙胺在-78℃下加入(0.86mL，1当量)，25分钟后，溶液温度降至室温。三乙胺盐酸盐被滤掉，溶剂在减压下被除去，得到透明浅黄色油(870mg，54％)。粗产物直接用于下一步。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
31P NMR(80MHz，CDCl3)：δ4.53.
实施例9
合成2-甲基萘-1-基二氯磷酸酯：
三氯氧磷(0.176mL，1当量)和2-甲基萘-1-醇(购自aldrich公司，0.3g，1当量)在10mL无水二乙醚中搅拌。无水三乙胺在-78℃下加入(0.264mL，1当量)，搅拌30分钟。二氯化物室温下非常不稳定。采用31P NMR监测反应进程。粗产物被认为100％转化为二氯化物，并直接使用。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
31P NMR(80MHz，CDCl3)δ4.20
实施例10
合成3-叔丁基萘-1-基二氯磷酸酯：
三氯氧磷(0.143mL，1当量)和3-叔丁基萘-1-醇(参见J.Org.Chem.1995，60，2909-2911，0.308g，1当量)在8mL无水二乙醚中搅拌。无水三乙胺在-78℃下加入(0.214mL，1当量)，搅拌30分钟。二氯化物室温下非常不稳定。采用31P NMR监测反应。粗产物被认为100％转化为二氯化物，并直接使用。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
31P NMR(80MHz，CDCl3)δ4.46
实施例11
合成3，7-二-叔丁基萘-1-二氯磷酸酯：
三氯氧磷(0.145mL，1当量)和3，7-二-叔丁基萘-1-醇(参见J.Org.Chem.1995，60，2909-2911，0.4g，1当量)在10mL无水二乙醚中搅拌。无水三乙胺在-78℃下加入(0.217mL，1当量)，搅拌30分钟。二氯化物室温下非常不稳定。采用31P NMR监测反应进程。粗产物被认为100％转化为二氯化物，并直接使用。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
31P NMR(80MHz，CDCl3)δ4.45
实施例12
合成苯基二氯磷酸酯：
三氯氧磷(3.23mL，1当量)和苯酚(g，1当量)在25mL无水二乙醚中搅拌。无水三乙胺在-78℃下加入(4.84mL，1当量)，25分钟后，溶液温度降至室温。三乙胺盐酸盐被滤掉，溶剂在减压下被除去，得到透明浅黄色油(g，％)。(油在冷冻箱内固化)。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
氨基酸酯或者购买，或者采用本领域专业人员所熟悉的文献工艺制备得到。通常，使用EDCI(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，Aldrich公司)和DMAP(4-二甲氨基吡啶，aldrich公司)，BOC(叔丁氧基羰基)保护的氨基酸与二氯甲烷中相应的醇耦合。使用PTSA(对甲苯磺酸)去掉BOC基团，分离出对甲苯磺酸盐。
萘基(氨基酸酯)氯化磷酸酯通过本领域专业人员已知的技术制备得到。一般来说，萘二氯磷酸酯(1当量)和作为PTSA盐(1当量)的适宜的氨基酸酯悬浮在无水二氯甲烷(20mL/g二氯磷酸酯)中。在-78℃下，1小时后，无水三乙胺(2当量)逐滴加入，反应温度升至室温，搅拌2至4个小时(通过P-NMR监控该反应)。减压条件下，低于25℃，罗托蒸发器加热池除去溶剂，粗残留物在硅胶上经快速层析纯化(己烷/乙酸乙酯＝1∶1)。然后，低于25℃，罗托蒸发器加热池，小心去除乙酸乙酯。同样工艺用于取代萘酚衍生物和取代喹啉和异喹啉衍生物。
核苷衍生物而非2-氨基-6-甲氧基-9-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤按照实施例中下列描述的方法合成得到。
通过本领域技术人员可利用的工艺，包括方法A和方法B，合成得到2-氨基-6-甲氧基-9-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤的5’-磷酰胺酯。
方法A：向含有2-氨基-6-甲氧基-9-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤(1当量)的四氢呋喃(20mL/g)中加入N-甲基咪唑(NMI，Aldrich公司，5当量)，随即加入溶解氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基酸衍生物(3当量)的20mL四氢呋喃。混合物搅拌过夜，减压下除去该溶剂。残留物在硅胶(CHCl3/MeOH＝95∶5)上纯化，得到收率20％-30％的纯净的磷酰胺酯。在某些情况下，一些痕量N-甲基咪唑留下：为除去N-甲基咪唑，磷酰胺酯溶解在氯仿中，用盐酸(HCl 0.1N)洗涤3次。然后，有机层用硫酸钠烘干，减压蒸发得到纯净的化合物。在一些情况下，后者需纯化第二次(100％CHCl3：CHCl3/MeOH＝95∶5)。
方法B.向含有2-氨基-6-甲氧基-9-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤(aldrich公司，1当量)的无水四氢呋喃溶液(4mL/mmol)中加入1M含有叔丁基氯化镁的四氢呋喃溶液(aldrich公司，2当量)。搅拌15分钟后，氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基酸衍生物(2当量)的30mL四氢呋喃溶液中逐滴加入到反应混合物中，然后溶液温度降至室温，搅拌过夜。TLC监测该反应。使用300mL饱和NH4Cl溶液和100mL盐水洗涤反应混合物。有机层用无水硫酸钠干燥，并被浓缩。使用CH2Cl2/MeOH(96∶4)，用硅胶柱层析提纯粗材料，得到磷酰胺酯，收率在10％-50％。
实施例13
按照以下步骤合成2(S)-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸苄酯：
步骤1：(2S)-苄基2-(氯(萘-1-基氧基)-磷酰化氨基)-丙酸酯
采用合成萘基(氨基酸酯)氯化磷酸酯的通用方法，苄氧基-L-丙氨酸的甲苯磺酸盐(1.5g)的甲苯磺酸盐、萘-1-基二氯磷酸酯(1.10g)、三乙胺(1.14mL)、和二氯甲烷(20mL)合并得到(2S)-苄基2-(氯(萘-1-基氧基)-磷酰化氨基)-丙酸酯，收率89％(1.53g)，呈淡黄色粗油状。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.08(m，1H，H8-napht)，7.90(m，1H，H5-napht)，7.75(d，J＝8.2，1H，H4-napht)，7.58(m，3H，H6，H7，H2-napht)，7.48-7.42(m，1H，H3-napht)，7.36(m，5H，phe)，5.31-5.16(m，2H，CH2酯)，4.59-4.48(m，0.5H，NH)，4.38(m，1.5H.NH和H3)，1.59(d，J＝7.1，1.5H，CH3ala)，1.57(d，J＝6.9，1.5H，CH3ala).
31P NMR(202MHz，CDCl3)δ8.16，7.89.
步骤2：合成蛋白肽
采用(方法A)合成(3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇的5’-磷酰胺酯的通用方法，向含有1.12g(1.6mmol)核苷的25mL四氢呋喃中，加入1.44mL(0.018mmol)N-甲基咪唑，随后加入含有4.38g(0.11mmol)(2S)-苄基2-氯-(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯的25mL四氢呋喃。Workup和硅胶柱层析之后，得到68mg纯净的蛋白肽，收率28％，呈白色固体。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.20-8.13(m，1H)，7.98，7.95(2x s，1H)，7.83-7.77(m，1H)，7.63，7.62(2x d，J＝7.7，1H)，7.54-7.49(m，1H)，7.49-7.40(m，2H)，7.32(t，J＝7.5，1H)，7.27-7.16(m，5H)，6.04，6.02(2x s，1H)，5.03，4.93(AB，JAB＝12.00Hz，2H)，4.67-4.57(m，2H)，4.34-4.24(m，2H)，4.16-4.06(m，1H，4.01，4.00(2x s，3H)，1.30，1.29(2x d，J＝7.1，3H)，0.97，0.95(s，3H).
)δ174.85(d，3JC-C-N-P＝4.4)，174.62(d，3JC-C-N-P＝5.5，)，162.74，161.83，154.56，154.51，147.99(d，2JC-O-P＝1.9)，147.93(d，2JC-O-P＝1.7)，139.31，139.04，137.08，136.24，136.22，129.54，129.26，129.25，129.17，129.12，128.87，128.83，127.90(d，3JC-C-O-P＝4.1)，127.85(d，3JC-C-O-P＝4.2)，127.77，127.53，126.56，126.53，126.00，122.83，122.76，116.28，116.27，115.68，115.65，93.30，93.12，82.29(d，3JC-C-O-P＝8.0)，82.12(d，3JC-C-O-P＝8.4)，80.03，79.99，79.53，74.96，74.64，68.03(d，2JC-O-P＝4.7)，67.98，67.96，67.48(d，2JC-O-P＝4.9)，51.84，51.75，20.67(d，3JC-C-N-P＝6.1)，20.48(d，3JC-C-N-P＝4.6)，20.44.
)δ4.28，4.27.
实施例14
(2S)-2，4-二氟苄基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯按照如下步骤合成：
步骤1：(2S)-2，4-二氟苄基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯
采用合成萘基(氨基酸酯)氯化磷酸酯的通用方法，2，4-二氟苄基-L-丙氨酸(4g)的甲苯磺酸盐、萘-1-基二氯磷酸酯(2.69g)、三乙胺(2.9mL)、和二氯甲烷(52mL)合并得到2.77g萘-1-基-(2，4-二氟苄基-L-丙氨酰基)氯化磷酸酯，下一步骤中直接使用。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
31P NMR(202MHz，CDCl3)δ8.10，7.92.
步骤2：合成蛋白肽
采用(方法A)合成(3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇的5’-磷酰胺酯的通用方法，向含有300mg核苷的3.6mL四氢呋喃溶液中，加入384μL N-甲基咪唑，随后加入含有1.27g(2S)2，4-二氟苄基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯的3.6mL四氢呋喃。Workup和硅胶柱层析之后，得到217mg纯净的蛋白肽，收率30％，为白色固体。HPLC：tR＝20.56、20.89min。(柱：varian Pursuit XRs5，C18，150x4.6mm。该方法是：线性梯度H2O/乙腈：30min内，乙腈从0％至100％。)
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.14(m，1H)，8.00和7.97(2s，1H)，7.82(m，1H)，7.65(d，J＝7.7，1H)，7.52-7.41(m，3H)，7.38-7.26(m，2H)，6.89-6.77(m，2H)，6.01和6.00(2s，1H)，5.09-4.95(m，2H)，4.67-4.57(m，2H)，4.36-4.22(m，2H)，4.08(m，1H，4.02和4.01(2s，3H)，1.29(d，J＝7.1，3H)，0.97和0.95(2s，3H).
31P NMR(202MHz，CD3OD)δ4.21
实施例15
1(S)-苯乙基2(S)-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯按照如下步骤合成：
步骤1：(2S)-((S)-1-苯乙基)2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯
采用合成萘(氨基酸酯)氯化磷酸酯的一般方法，10g的(2S)-((S)-1-苯乙基)2-氨基丙酸酯的甲苯磺酸盐、7.14g萘-1-基二氯磷酸酯、7.60mL三乙胺、和120mL二氯甲烷，合并得到9.7g萘-1-基((S)-1-苯基乙氧基-L-丙氨酰基)氯化磷酸酯，收率85％，为浅黄色粗油。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.08(m，1H，H8-napht)，7.89(m，1H，H5-napht)，7.74(m，1H，H4-napht)，7.63-7.50(m，3H，H7，H6，H2-napht)，7.49-7.27(m，6H，H3-napht和phe)，5.96(dd，J＝6.7，13.3，0.5H，CH酯)，5.93(dd，J＝6.6，13.2，0.5H，CH酯)，4.40-4.21(m，2H，NH和CHα)，1.61(d，J＝6.6，1.5H，CH3Ala)，1.57(d，J＝6.6，1.5H，CH3Ala)，1.52(d，J＝6.8，1.5H，CH3酯)，1.49(d，J＝6.8，1.5H，CH3酯).
31P NMR(202MHz，CDCl3)δ8.17，7.86.
步骤2：合成蛋白肽
采用(方法A)合成(3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇的5’-磷酰胺酯的通用方法，向含有1.5g(4.82mmol)核苷的30mL四氢呋喃溶液中，加入1.9mL(24.10mmol)N-甲基咪唑，随后加入含有6.04g(14.5mmol)(2S)-((S)-1-苯基乙基)2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯的20mL四氢呋喃。Workup和硅胶柱层析之后，得到571mg纯净的蛋白肽，收率17％，为白色固体。Ms(ES+)m/e：693.25(MH+、100％)；精确质量：C33H38N6O9P1 calculated693.2438，found 693.2468，
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.20-8.16(m，1H)，7.98，7.94(2x s，1H)，7.92-7.85(m，1H)，7.71-7.69(m，1H)，7.54-7.46(m，3H)，7.41-7.35(m，1H)，7.29-7.22(m，5H)，6.00，5.99(2x s，1H)，5.74，5.68(2x q，J＝6.7Hz，1H)，4.65-4.59(m，1H)，4.57-4.55(m，1H)，4.36-4.28(m，1H)，4.28-4.21(m，1H)，4.06-4.01(m，4H)，1.40，1.41(2x d，J＝6.1Hz，3H)，1.26(2x s，3H)，0.98，0.96(2x s，3H).
31P NMR(202MHz，CD3OD)δ4.30，4.27.
实施例16
(2S)-2，3-二氢-1H-茚-2-基-2-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯按照如下步骤合成：
步骤1：(2S)-2，3-二氢-1H-茚-2-基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯
采用合成萘基(氨基酸酯)氯化磷酸酯的一般方法，(S)-2，3-二氢-1H-茚-2-基2-氨基丙酸酯(2.00g，5.30mmol)的甲苯磺酸盐、萘-1-基二氯磷酸酯(1.38g，5.30mmol)、含有三乙胺(1.48mL，10.60mmol)的30mL干燥的二氯甲烷，合并得到1.48g (2S)-2，3-二氢-1H-茚-2-基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯，收率65％，呈黄色稠油状。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.08-8.05(m，1H，H8-napht)，7.90-7.88(m，1H，H5-napht)，7.75(d，J＝8.5Hz，1H，H4-napht)，7.62-7.52(m，3H，H7，H6，H2-napht)，7.45，7.44(2x t，J＝8.0Hz，1H，H3-napht)，7.29-7.20(m，4H，4x CH Ar酯)，5.68-5.65，5.63-5.59(2x m，1H，CH酯)，4.51，4.25(2x bs，1H，NH)，4.31-4.22(m，1H，CHa)，3.42-3.32(m，2H，2x CH酯)，3.11-3.00(m，2H，2x CH酯)，1.54，1.52(2x d，J＝7.0Hz，3H，CH3).
31P NMR(202MHz，CDCl3)δ8.16，7.90
步骤2：合成蛋白肽
采用(方法B)合成(3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇的5’-磷酰胺酯的一般方法，向含有250mg(0.803mmol)核苷的5mL四氢呋喃溶液中，加入1.61mL(1.61mmol)叔丁基氯化镁，随后加入含有690mg(1.60mmol)(2S)-2，3-二氢-1H-茚-2-基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯的5mL四氢呋喃溶液。Workup和硅胶柱层析之后，得到255mg纯净的蛋白肽，收率45％，为类白色固体。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.17-8.10(m，1H，H8-napht)，7.95，7.93(2x s，1H，H8)7.81(d，J＝8.5Hz，1H，H5-napht)，7.65，7.63(2x d，J＝8.5Hz，1H，H4-napht)，7.50-7.42(m，3H，H7，H6，H2-napht)，7.37-7.33(m，1H，H3-napht)，7.15-7.08(m，4H，4x CH酯)，6.00(s，1H，H1’)，5.34-5.31(m，1H，CH酯)，4.59-4.51(m，2H，H5’)，4.33-4.21(m，2H，H3’和H4’)，4.02，4.01(2xs，3H，6OCH3)，3.98-3.95(m，1H，H)，3.20-3.01(m，2H，2x CH酯)，2.85-2.78(m，2H，2x CH酯)，1.26，1.25(2x d，J＝7.00Hz，3H，CH3Ala)，0.97，0.94(2x s，3H，2’-CH3).
13C NMR(126MHz，CD3OD)δ174.97，174.73(d，3JC-C-N-P＝3.8，C＝O酯)，162.73(C6)，161.83(C2)，154.53，154.48(C4)，147.97，147.91(d，2JC-O-P＝3.8Hz，ipso Naph)，141.52，141.48，141.36，141.35，139.28，138.97，136.24，136.22，128.87，128.83，127.88，127.82，127.81，127.77，127.52，126.55，126.51，125.99，125.60，125.57，125.52，122.81，122.75(Naph，C9-Naph，2xipso酯和4x CH酯)，116.24，16.22(d，3JC-C-O-P＝3.8，C2-Naph)，115.67，115.65(C5)，93.32，93.11(C1’)，82.28，82.08(2x d，3JC-C-O-P＝8.8，C4’)，79.98，79.96(C2’)，77.73，77.69(CH酯)，74.91，74.57(C3’)，67.97，67.34(2x d，2JC-O-P＝5.0，C5’)，54.36，54.34(6OCH3)，51.82，51.71(C Ala)，40.49，40.44，40.33，40.25(2x CH2酯)，20.63，20.49(CH3Ala)，26.9，28.8，28.7(3x CH3酯)20.4，20.3(2’CCH3)，
31P NMR(202MHz，CD3OD)δ4.26
实施例17
(2S)-丙基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯按照如下步骤合成：
步骤1：(2S)-丙基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯
采用合成萘(氨基酸酯)氯化磷酸酯的一般方法，(S)-丙基2-氨基丙酸酯(2.00g，11.93mmol)的甲苯磺酸盐、萘-1-基二氯磷酸酯(3.11g，11.93mmol)、含有三乙胺(3.32mL，23.86mmol)的30mL干二氯甲烷，合并得到1.48g (2S)-丙基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯，收率82％，呈澄清黄色稠油状。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.13-8.04(m，1H，H8-napht)，7.89，7.88(2x d，J＝7.5Hz，1H，H5-napht)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H，H4-napht)，7.64-7.55(m，3H，H7，H6，H2-napht)，7.45(t，J＝8.0Hz，1H，H3-napht)，4.51，4.25(2x bs，1H，NH)，4.28-4.27(m，1H，CHa)，4.15，4.14(2x q，J＝7.0Hz，2H，O-CH2酯)，1.76-1.65(m，2H，O-CH2-CH 2 酯)，1.59，1.56(2x d，J＝7.0Hz，3H，CH3Ala)，0.99，0.96(2x t，J＝6.5Hz，3H，CH3酯).
31P NMR(202MHz，CDCl3)δ8.29，8.04
步骤2：合成蛋白肽
采用(方法B)合成(3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇的5’-磷酰胺酯的一般方法，向含有250mg(0.803mmol)核苷的5mL四氢呋喃溶液中，加入1.61mL(1.61mmol)叔丁基氯化镁，随后加入含有571mg(1.60mmol)(2S)-丙基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯的5mL四氢呋喃溶液。Workup和硅胶柱层析之后，得到163mg纯净的蛋白肽，收率32％，为类白色固体。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.19-8.15(m，1H，H8-naph)，7.99，7.97(2x s，1H，H8)，7.90-7.82(m，1H，H5-napht)，7.68，7.65(2x d，J＝8.5Hz，1H，H4-napht)，7.54-7.45(m，3H，H2，H7，H6-napht)，7.38，7.36(2x t，J＝8.0Hz，1H，H3-napht)，6.04，6.03(2x s，1H，H1’)，4.70-4.61(m，2H，H5’)，4.37-4.26(m，2H，H3’，H4’)，4.10-4.04(m，1H，H)，4.03(s，3H，6OCH3)，3.95-3.84(m，2H，OCH2酯)，1.53-1.45(m，2H，OCH2CH 2 酯)，1.31(d，J＝7.0Hz，3H，CH3Ala)，0.99，0.97(2x s，3H，2’CCH 3 )，0.82(t，J＝7.5Hz，3H，CH3酯).
13C NMR(126MHz，CD3OD)δ175.13，174.89(2x d，3JC-C-N-P＝5.0Hz，C＝O酯)，162.75(C6)，161.84(C2)，156.56，154.52(C4)，148.02，147.96(2xd，2JC-O-P＝3.0Hz，ipso Naph)，139.33，139.07(CH8)，136.25，136.22(C10-Naph)，128.86，128.82，(CH-napht)，127.85，127.76(2x d，3JC-C-O-P＝6.3Hz，C9-Naph)，127.49，126.55，126.51，125.97，125.95，122.81，122.76(CH-Naph)，116.24，116.17(2x d，3JC-C-O-P＝4.5Hz，C2-Naph)，115.67，115.66(C5)，93.32，93.17(C1’)，82.30，82.16(2x d，3JC-C-O-P＝8.8Hz，C4’)，80.04，80.01(C2’)，74.94，74.71(C3’)，68.00(OCH2酯)，67.87，67.54(d，2JC-O-P＝5.0Hz，C5’)，54.36(6OCH3)，51.77，51.17(C Ala)，20.84，20.62(2x d，3JC-C-N-P＝6.3Hz，CH3 Ala)，20.46，20.44(2’CCH3)，10.67，10.65(CH3酯).
31P NMR(202MHz，CD3OD)δ4.33，4.22.
实施例18
(2S)-3，3-二甲基丁基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯按照如下步骤合成：
步骤1：(2S)-3，3-二甲基丁基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯
采用合成萘基(氨基酸酯)氯化磷酸酯的一般方法，(S)-3，3-二甲基丁基2-氨基丙酸酯(2.00g，5.79mmol)的甲苯磺酸盐、萘-1-基二氯磷酸酯(1.51g，5.79mmol)、含有三乙胺(1.61mL，11.58mmol)的30mL干燥的二氯甲烷，合并得到2.10g(2S)-3，3-二甲基丁基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯，收率91％，呈澄清黄色稠油状。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.11，8.09(2x d，J＝7.5Hz 1H，H8-napht)，7.90-7.89(m，1H，H5-napht)，7.75(d，J＝8.5Hz，1H，H4-napht)，7.64-7.55(m，3H，H6，H7，H2-napht)，7.46(t，J＝7.5Hz，1H，H3-napht)，4.56-4.45(m，1H，NH)，4.32-4.26(m，2H，OCH 2 酯)，4.25-4.21(m，1H，CHa)，1.64-1.60(m，2H，CH2酯)，1.58，1.55(2x d，J＝7.0Hz，CH3Ala)，0.98，0.96(2x s，9H，3xCH3酯).
31P NMR(202MHz，CDCl3)δ8.46，8.02
步骤2：合成蛋白肽
采用(方法A)合成(3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇的5’-磷酰胺酯的一般方法，向含有250mg(0.803mmol)核苷的5mL四氢呋喃溶液中，加入1.61mL(1.61mmol)叔丁基氯化镁，随后加入含有640mg(1.60mmol)(2S)-3，3-二甲基丁基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯的5mL四氢呋喃溶液。Workup和硅胶柱层析之后，得到190mg纯净的蛋白肽，收率35％，为类白色固体。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.20-8.16(m，1H，H8-naph)，8.00，7.98(2x s，1H，H8)，7.85-7.81(m，1H，H5-napht)，7.66，7.64(2x d，J＝8.5Hz，1H，H4-napht)，7.54-7.45(m，3H，H2，H7，H6-napht)，7.39，7.37(2x t，J＝8.0Hz，1H，H3-napht)，6.04，6.03(2x s，1H，H1’)，4.71-4.61(m，1H，H5’)，4.36-4.27(m，1H，H3’，H4’)，4.03(s，3H，6OCH3)，4.02-3.91(m，2H，H.and OCH2酯)，1.39-1.29(m，5H，CH3Ala和OCH2CH 2 酯)，0.99，0.97(2x s，3H，2’CCH 3 )，0.82，0.81(2x s，9H，3x CH3酯).
13C NMR(126MHz，CD3OD)δ175.06，174.80(2x d，3JC-C-N-P＝5.0Hz，C＝O酯)，162.73(C6)，161.86(C2)，154.55，154.51(C4)，148.00，147.95(d，2JC-O-P＝3.8Hz，ipso Naph)，139.36，139.08(CH8)，136.27，136.25(C10-Naph)，128.86，128.80(CH-Naph)，127.88，127.73(2x d，3JC-C-O-P＝6.3Hz，C9-Naph)，127.78，127.76，127.51，126.51，125.53，125.98，125.93，122.83，122.79(CH-Naph)，116.22，116.09(2x d，3JC-C-O-P＝3.8Hz，C2-Naph)，115.67(C5)，93.30，93.16(C1’)，82.29，82.15(2x d，3JC-C-O-P＝8.8Hz，C4’)，80.06，80.03(C2’)，74.90，74.67(C3’)，67.97，67.50(2x d，2JC-O-P＝5.0Hz，C5’)，64.01，63.99(OCH2酯)，54.37，54.35(6OCH3)，51.74，51.71(C Ala)，42.67，42.60(OCH2 CH2酯)，30.08，30.00(3x CH3酯)，20.73，20.52(2x d，3JC-C-N-P＝6.3Hz，CH3Ala)，20.46，20.44(2’CCH3).
31P NMR(202MHz，CDCl3)δ4.33，4.29.
实施例19
(2S)-异丁基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯按照如下步骤合成：
步骤1：(2S)-异丁基2-氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯
采用合成萘(氨基酸酯)氯化磷酸酯的一般方法，2.5g(2S)-异丁基2-氨基丙酸酯的甲苯磺酸盐、2.06g萘-1-基二氯磷酸酯、2.19mL三乙胺和50mL二氯甲烷，合并得到(2S)-异丁基2-氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯，呈粗产物浅黄色稠油状。粗产物化合物在没有进一步纯化情况下使用。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
31P NMR(202MHz，CDCl3)δ8.27，7.96
步骤2：合成蛋白肽
采用(方法B)合成(3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇的5’-磷酰胺酯的一般方法，向含有205mg核苷的4mL四氢呋喃溶液中，加入1.31mL叔丁基氯化镁，随后加入含有730mg(2S)-异丁基2-氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯的2.6mL四氢呋喃溶液。Workup和硅胶柱层析之后，得到66mg纯净的蛋白肽，收率16％。HPLC tR＝27.61、28.29min(柱：varian Pursuit XRs5，C18，150x4.6mm；该方法是：30min内，水中甲醇线性梯度从0％至100％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.21-8.14(m，1H)，7.98和7.95(2s，1H)，7.91-7.84(m，1H)，7.73-7.66(m，1H)，7.56-7.36(m，4H)，6.02和5.98(2s，1H)，4.67-4.52(m，2H)，4.36-4.21(m，2H)，4.09-3.98(m，4H)，3.80-3.64(m，2H)，1.84-1.74(m，1H)，1.32(d，J＝7.1，3H)，0.98和0.96(2s，3H)，0.87-0.82(m，6H).
31P NMR(202MHz，CD3OD)δ4.30，4.19
实施例20
2，2-二甲基丙基2(S)-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯按照如下步骤合成：
步骤1：(2S)-新戊基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-丙酸酯
采用合成萘基(氨基酸酯)氯化磷酸酯的一般方法，1.5g(2，2-二甲基丙氧基)-L-丙氨酸的甲苯磺酸盐，与1.18g萘-1-基二氯磷酸酯、1.26mL三乙胺和20mL二氯甲烷合并，得到1.4g(2S)-新戊基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-丙酸酯，收率81％，呈粗产物浅黄色稠油状：
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.11(m，1H，H8-napht)，7.89(m，1H，H5-napht)，7.76(m，1H，H4-napht)，7.66-7.53(m，3H，H6，H7，H2-napht)，7.46(td，J＝2.0，8.0，1H，H3-napht)，4.54(m，0.5H，NH)，4.46(m，0.5H，NH)，4.41-4.30(m，1H，Hα)，3.99-3.84(m，2H，CH2酯)，1.61(d，J＝7.1，1.5H，CH3ala)，1.59(d，J＝7.0，1.5H，CH3ala)，1.00(s，4.5H，tBu)，0.98(s，4.5H，tBu).
31P NMR(202MHz，CDCl3)δ8.25，7.96.
步骤2：合成蛋白肽
采用(方法A)合成(3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇的5’-磷酰胺酯的一般方法，在-78℃，向含有核苷(6.0g，19.29mmol)的50mL无水四氢呋喃溶液中，加入(2S)-新戊基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-丙酸酯(14.8g，38.58mmol)的溶液，随后加入N-甲基咪唑(7.65mL，96.45mmol)。反应混合物室温下温热，并搅拌过夜。标准Workup之后，采用比例为96∶4的CH2Cl2/MeOH，经硅胶柱层析纯化粗产物，得到3.5g类白色固体蛋白肽，收率27.5％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ8.18-8.10(m，1H)，7.93(d，J＝5.0Hz，1H)，7.87-7.62(m，1H)，7.65(t，J＝8.2Hz，1H)，7.52-7.31(m，4H)，5.96(d，J＝3.0Hz，1H)，4.63-4.53(m，2H)，4.33-4.19(m，2H)，4.07-3.96(m，1H)，4.02(s，3H)，3.76-3.52(m，2H)，1.30(d，J＝7.2Hz，3H)，0.95-0.91(2s，3H)，0.84-0.82(2s，9H).
31P NMR(50MHz，CDCl3)δ5.37，5.32.
改进合成2，2-二甲基丙基2(S)-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯：
步骤1：制备(S)-新戊基2-(叔丁氧基甲酰胺基)丙酸酯
在装有机械搅拌装置、内部热电偶、使用冰/盐冷却的冷水浴、和氮气入口的22L三口烧瓶中加入N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸(900g，4.75mol，纯度等级99％，产品编号01322，Chem-Impex公司)和含有新戊醇(502.4g，5.70mol，纯度等级99％，产品编号N7206，Aldrich公司)的9L无水二氯甲烷溶液。向该混合物溶液中，加入单份EDCI(1.37kg，7.12mol，1.5当量，产品编号00050，Chem-Impex公司)，随后0℃下分批添加DMAP(58g，0.475mmol，纯度等级99％，产品编号107700，Aldrich公司)。混合物在冰浴中缓慢温热，并在室温下搅拌15小时。用TLC监测反应进程(Rf＝0.4，正己烷∶乙酸乙酯(85∶15)，茚三酮染色)。反应混合物用2L二氯甲烷稀释，并依次用2L饱和NaHCO3溶液洗涤2次，用2L盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥(EMD级)，过滤，减压下浓缩。使用正己烷∶乙酸乙酯(85∶15)恒定梯度混合物，经硅胶柱层析纯化(4kg，Silicycle，SiliaFlash
P60)，真空浓缩后，得到903g(3.48mol，74％)化合物2，呈淡黄色油状。
步骤2.制备(S)-新戊基2-氨基丙酸酯对甲苯磺酸
转化反应在装有机械搅拌装置和内部热电偶的22L三口烧瓶中进行。向含有(S)-新戊基2-(叔丁氧基甲酰胺基)丙酸酯(900g，3.47mol)的14L乙酸乙酯的搅拌溶液中加入PTSA.H2O(660g，3.47mol，试剂级98％，产品编号161993，Aldrich公司)，65℃加热10个小时。混合物被冷却至室温得到白色固体，过滤之前，在冰浴中冷却30分钟。混合溶液过滤，真空炉中干燥15个小时(40℃，Welch Model 2034，ca.10mmHg)，得到907g(2.74mol，收率79％)的预期产物。
步骤3：制备萘-1-基二氯磷酸酯
室温下，在装有机械搅拌装置、内部热电偶、使用干冰/丙酮冷却的冷水浴、附加漏斗和氮气入口的22L三口烧瓶中加入含有1-萘酚(780g，5.41mol，491g，来自Aldrich公司，试剂级99％，产品编号A11862)的10L MTBE。5分钟内，氮气压力下，从另一个漏斗中滴加入POCl3(495mL，5.41mol，ReagentPlus
99％，产品编号201170，Aldrich公司)(注意：没有观察到发热现象)。-25℃下，向这种溶液(内部温度)缓慢加入三乙胺(754mL，5.41mol，试剂级≥99.5％，产品编号471283，Aldrich公司)，用时1小时(注意：观察到发热现象)，滴加完成后，移去冷浴。室温，氮气压力下，反应混合物被陈化3小时。用3L烧结漏斗(中等尺寸)过滤三乙胺盐酸盐，减压下，在＜20℃的水浴中，浓缩滤液得到所需产物，为透明的暗黄色油(1219g，收率86.3％)，使用时无需进一步纯化。
步骤4.制备(2S)-新戊基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-丙酸酯
装有机械搅拌装置、内部热电偶、使用干冰/丙酮冷却的冷水浴、附加漏斗和氮气入口的22L三口烧瓶中，萘-1-基二氯磷酸酯(1219g，4.67mol)和(S)-新戊基2-氨基丙酸酯对甲苯磺酸(1547g，4.67mol)悬浮在15L无水二氯甲烷中。25℃，无水三乙胺(1.3L，9.34mmol，试剂级≥99.5％，产品编号471283，Aldrich公司)被缓慢加入，用时1小时。之后，反应混合物被加温至室温，搅拌过夜，用31P NMR监测反应。反应完成后，减压下除去溶剂，所得粗残留物用比例1∶1的乙酸乙酯(2L)/正己烷(2L)使用短垫硅胶(Silicycle，SiliaFlashP60，3英寸高，漏斗：3L中等尺寸)过滤，并且使用乙酸乙酯/己烷(3L∶3L)洗脱，随后用乙酸乙酯/正己烷混合物(1.5L∶1.5L)漂洗。一经浓缩，用3L四氢呋喃稀释黑油，减压下再被浓缩，得到1700g(收率94％)产品，使用时不需进一步纯化。
步骤5.合成(2S)-异丁基2-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基)磷酰化氨基)丙酸酯
在装有机械搅拌装置、内部热电偶、冷浴、附加漏斗和氮气入口的22L三口烧瓶中，向(3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇(450g，1.45mol，1.0当量)的溶液中，氮气气氛下，用时大于45分钟，干冰/丙酮冰浴，缓慢加入含有1.0M叔丁基氯化镁的四氢呋喃溶液(Aldrich公司，2.89L，2.89mol，2.0当量)。搅拌30分钟后，所得反应混合物为白色悬浮液，用时大于40分钟，逐滴加到含有(2S)-新戊基2-(氯(萘-1-基)磷酰化氨基)-丙酸酯(1.11kg，2.895mol，2.0当量)的1.6L四氢呋喃溶液中。混合物被加温至室温，搅拌过夜。用TLC(DCM∶MeOH＝97∶3，λ254nm，Rf＝0.3，参见下文典型的薄层色谱图)和LC/MS监测反应进程。反应混合物用冰浴冷却，用时大于约20分钟，逐滴加入7L饱和NH4Cl溶液逐滴终止反应，剧烈搅拌20分钟。反应混合物(四氢呋喃层)从NH4Cl水溶液中分离出来。水层用3L四氢呋喃萃取。合并的有机层(四氢呋喃)用2L盐水漂洗，用无水硫酸钠干燥，在低于39±1℃温度下，减压下，浓缩。1600g粗产物用硅胶柱层析和Biotage色谱纯化。1600g粗产物溶于1.2L二氯甲烷被加载到装填硅胶(13kg，Silicycle，SiliaFlash
P60)的玻璃柱(高11″x 20″)内，用300L含有1％MeOH的二氯甲烷至含有4％MeOH的二氯甲烷的洗脱液提纯，收集馏分(55x 4L琥珀瓶)，得到三个馏分，总计730g。需要进一步提纯该材料。
A部分纯化1：用Biotage(柱F75L，800g)再次提纯溶液在300mL的第一批A(140g)，得到92g纯净产物。用含有0.5％甲醇的60L二氯甲烷至含有3％甲醇的60L二氯甲烷的混合物洗提，收集馏分(20x 1L和20x 2L锥形瓶)。HPLC得到非对映异构体的比例68∶32。提纯之前，粗混合物的非对映异构体比例约为50∶50。
B部分纯化2：420g主料B溶解于1L二氯甲烷再用Biotage(柱F150M，2.5kg)提纯，得到296g纯净产物。用含有0.5％甲醇的200L二氯甲烷至含有3％甲醇的200L二氯甲烷的混合物洗提，收集馏分(45x4L小瓶)。HPLC得到非对映异构体的比例49∶51。合并不纯的馏分并在“运行3”中一起提纯。
C部分纯化2：采用50L二氯甲烷，用Biotage(F75L，800g)再次提纯500mL溶解最后一批C(170g)的二氯甲烷溶液。用含有1％甲醇的二氯甲烷至含有3％甲醇的二氯甲烷的混合物洗提，收集馏分(45x4L小瓶)。遗憾的是，收集的馏分未达到所需纯度。溶解在600mL二氯甲烷中的来自部分1、2和3的所有被合并的不纯物质(总量计220g粗产物)装载到具有硅胶(11kg，Silicycle，SiliaFlashP60)的玻璃柱(高11’x 20’)上。使用含有1％甲醇的200L二氯甲烷至含有3％甲醇的200L二氯甲烷的洗提混合物，得到152g纯净产物。通过HPLC测定非对映异构体比例是41∶59。
很明显，非对映异构体比例可通过选择正确色谱馏分来进行控制。
总之，730g粗产物的提纯运行提供了总计540g纯净产物。为除去痕量的二氯甲烷，540g溶于3L(x 2)甲醇中，然后在20L旋转蒸发烧瓶中蒸发。产物由20L旋转蒸发烧瓶于39℃±1℃下完全干燥15小时，得到白色粉末状固体。产物放在玻璃托盘内在烘箱中干燥(3天，39℃±1℃，＜5-10mmHg)，直至恒重，得到517g(0.785mol，54.3％，＜2000ppm甲醇)类白色固体。
[0001]实施例21
分离非对映异构体体(峰1)(S)-p 2，2-二甲基丙基2(S)-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯按照如下所述从非对映体混合物中提纯出来：
2，2-二甲基2(S)-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯(10.0g)比例为1∶1的非对映异构体的混合物被吸收在比例为1∶1的己烷∶乙醇中，加载到Chiral pak AD手性色谱柱内，用同一溶剂洗脱。300nm处进行紫外检测。馏分分析在Chiral Pak AD(5um，4.6mm ID x 250mm；S/N ADHOCE-LD001)上进行，流速为1mL/min，在300nM处检测。得到完全分离的两种非对映异构体(参见下图)。
图1.手性色谱法分离非对映异构体
分析柱上峰1停留时间6min，提供4.75g(收率95.9％)99.9％ee(对映体过量值)的单一非对映异构体。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，MeOD)δ8.16(d，J＝8.50Hz，1H，H8-naph)，7.97(s，1H，H8)，7.85(d，J＝7.50Hz，1H，H5-napht)，7.67(d，J＝8.00Hz，1H，H4-napht)，7.52-7.45(m，3H，H2，H7，H6-napht)，7.38(t，J＝8.00Hz，1H，H3-napht)，6.00(s，1H，H1’)，4.68-4.57(m，1H，H5’)，4.31-4.25(m，2H，H3’，H4’)，4.09-4.03(m，4H，H..6OCH3)，3.76，3.64(AB，JAB＝10.50Hz，2H，CH2酯)，1.33(d，J＝7.50Hz，3H，CH3Ala)，0.96(s，3H，2’CCH 3 )，0.87(s，9H，3xCH3酯)
13C NMR(126MHz，MeOD)δ175.05(d，3JC-C-N-P＝5.00Hz，C＝O酯)，162.73(C6)，161.87(C2)，154.55(C4)，147.97(d，2JC-O-P＝6.30Hz，ipsoNaph)，139.09(CH8)，136.26(C10-Naph)，128.78(CH-Naph)，127.89(d，3JC-C-O-P＝6.30Hz，C9-Naph)，127.71，127.46，126.46，125.93，122.80(CH-Naph)，116.17(d，3JC-C-O-P＝2.50Hz，C2-Naph)，115.58(C5)，93.21(C1’)，82.16(d，3JC-C-O-P＝8.80Hz，C4’)，79.97(C2’)，75.36(CH2酯)，74.69(C3’)，67.64(d，2JC-O-P＝5.00Hz，C5’)，54.23(6OCH3)，51.78(C Ala)，32.24(C酯)，26.69(3x CH3酯)，20.60(d，3JC-C-N-P＝6.30Hz，CH3Ala)，20.30(2’CCH3)
31P NMR(202MHz，CDCl3)δ4.22
峰1产物的绝对构型由振动圆二色谱确定为(S)-p
振动圆二色谱的试验测量：6mg峰1化合物的样品溶解在125LCDCl3中，放置在配有BaF2窗口的100m路径长度样品池。红外和振动圆二色谱已被记录在Chiral IR振动圆二色谱仪(BioTools，Inc.，Jupiter，FL)上，配备DualPEM，分辨率4cm-1，8-h收集样品和溶剂，在1400cm-1处仪器最佳。
理论计算：上文所示(S)-P和(R)-P非对映异构体构型使用Hyperchem分子建模软件绘制的(Hypercube，Inc.，Gainesville，FL)。使用Spartan 06分子理论水平进行构型搜索。构型搜索很好地鉴别每个非对映异构体确定了超过100个可能的构型。使用高斯03软件(Gaussian Inc.，Wallingford，CT)，在DFT水平(B3LYP functional/6-31G(d)基组)计算构型搜索中所确定的每种非对映异构体的9种低能量构型的几何形状、频率、和IR与振动圆二色谱强度。所计算出的频率被缩放0.97倍，IR和振动圆二色谱强度转换成具有6-cm-1半宽的Lorentzian带，用于试验对比。
分析：两种非对映异构体的计算出来的振动圆二色谱显示出～1000cm-1频带处几乎呈镜像的振动圆二色谱强度，对应于～1030cm-1处观察到的特征(对比于计算出来的谱图，所观察谱图中高频处也出现了该区域不同红外特征)。这些频带对应H2C-O-P键的反对称拉伸(动画计算正常模式所确定)。这种拉伸模式作为磷手性的标记，配置峰1-(S)-P和峰2-(R)-p构型。1000cm-1和1300cm-1之间，光谱的几个其它区域，计算出来的(S)-P振动圆二色谱显示比(R)-P圆二色谱更正的振动圆二色谱强度。这些差值通常反映了试验光谱之间的差异。这两个非对映异构体的振动圆二色谱分析提供了磷手性配置的峰1非对映体(S)-P和峰2非对映异构体(R)-P，与5元环中4个手性碳的R-构型和蛋白肽S-构型一致。
图 观察到和计算出的峰1(橙色)和峰2(蓝色)的振动圆二色谱
实施例22
分离非对映异构体(峰2)(R)-P 2，2-二甲基丙基2(S)-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯按照如下所述从非对映体混合物中提纯出来：
如上所述，峰2，分析柱上停留时间为10.7分钟，提供5.29g(收率100％)99.8％对映体过量值的单一非对映异构体，99.9％ee(对映体过量值)的单一非对映异构体。振动圆二色谱确定峰2非对映异构体的绝对构型，如上述(R)-P。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，MeOD)δ8.20-8.18(m，1H，H8-naph)，7.95(s，1H，H8)，7.89-7.87(m，1H，H5-napht)，7.70(d，J＝8.50Hz，1H，H4-napht)，7.54-7.50(m，3H，H2，H7，H6-napht)，7.41(t，J＝7.00Hz，1H，H3-napht)，5.99(s，1H，H1’)，4.63-4.55(m，1H，H5’)，4.34(d，J＝9.00Hz，1H，H3’)，4.28-4.23(m，1H，H4’)，4.08-4.03(m，4H，H..6OCH3)，3.72，3.59(AB，JAB＝10.50Hz，2H，CH2酯)，1.33(d，J＝7.50Hz，3H，CH3 Ala)，0.98(s，3H，2’CCH 3 )，0.85(s，9H，3x CH3酯)
13C NMR(126MHz，MeOD)δ174.78(d，3JC-C-N-P＝6.00Hz，C＝O酯)，162.72(C6)，161.89(C2)，154.51(C4)，148.00(d，2JC-O-P＝7.00Hz，ipsoNaph)，139.38(CH8)，136.30(C10-Naph)，128.84(CH-Naph)，127.88(d，3JC-C-O-P＝6.30Hz，C9-Naph)，127.74，127.46，126.51，125.95，122.76(CH-Naph)，116.21(d，3JC-C-O-P＝3.20Hz，C2-Naph)，115.60(C5)，93.37(C1’)，82.32(d，3JC-C-O-P＝8.00Hz，C4’)，79.91(C2’)，75.34(CH2酯)，74.94(C3’)，68.12(d，2JC-O-P＝5.00Hz，C5’)，54.21(6OCH3)，51.71(C Ala)，32.21(C酯)，26.66(3x CH3酯)，20.81(d，3JC-C-N-P＝6.30Hz，CH3Ala)，20.27(2’CCH3)
31P NMR(202MHz，CDCl3)δ4.28
实施例23
按照如下所述，合成(2S)-异丙基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯：
步骤1：(2S)-异丙基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-丙酸酯
采用合成萘基磷酰氨基氯化物的通用方法，异丙基氧基-L-丙氨酸的盐酸盐(5g)、萘-1-基二氯磷酸酯(7.30g)、三乙胺(8.31mL)、和二氯甲烷(146mL)，合并得到(2S)-异丙基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-丙酸酯，收率61％(6.52g)，呈淡黄色粗油状。HPLC：tR＝18.71、18.95min。(柱：Varian Pursuit XRs 5，C18，150x4.6mm。该方法是：线性梯度H2O/乙腈：30min内乙腈从0％至100％)
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.14-8.08(m，1H)，7.91-7.87(m，1H)，7.75(d，J＝8.3，1H)，7.65-7.54(m，3H)，7.48-7.43(m，1H)，5.17-5.05(m，1H)，4.60-4.45(m，1H)，4.32-4.21(m，1H)，1.57和1.55(2d，J＝7.1，3H)，1.34和1.26(2s，3H)
31P NMR(202MHz，CDCl3)δ8.31，8.01.
步骤2：合成蛋白肽
采用合成(3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇的5’-磷酰胺酯的通用方法(方法A)，向含有1.2g(3.85mmol)核苷和1.53mL(19.25mmol)NMI的12mL四氢呋喃溶液中，加入4.10g(11.55mmol)(2S)-异丙基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-丙酸酯的12mL四氢呋喃溶液。Workup和硅胶柱层析之后，得到505mg纯净的蛋白肽，收率21％，为类白色固体。HPLC tR＝18.27、18.81min。(柱：Varian Pursuit XRs 5、C18、150x4.6mm。该方法是：线性梯度H2O/乙腈：30min内乙腈从0％至100％。)
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.19-8.165(m，1H，H8-napht)，8.03，8.00(2x s，1H，H8)，7.89-7.85(m，1H，H5-napht)，7.71-7.67(m，1H，H4-napht)，7.56-7.46(m，3H，H2，H7，H6-napht)，7.42-7.37(m，1H，H3-napht)，6.00，5.99(2x s，1H)，4.93-4.88(m，1H，CH酯)，4.64-4.59(m，1H，H5’)，4.37-4.23(m，2H，H3’andH4’)，4.05(s，3H，6OCH3)，3.98-3.92(m，1H，CH)，1.32(d，J＝7.20Hz，3H，CH3Ala)，1.16-1.12(m，6H，2x CH3酯)，0.98，0.97(2x s，3H，2’CCH 3 ).
31P NMR(202MHz，CD3OD)δ4.35，4.25.
实施例24
按照如下所述，合成(2S)-环戊基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯：
步骤1：合成(2S)-环戊基2-(氯(萘-1-基氧基)-磷酰化氨基)-丙酸酯
采用合成萘基(氨基酸酯)氯化磷酸酯的通用方法，(S)-环戊基2-氨基丙酸酯的甲苯磺酸盐(4.00g，12.14mmol)、萘-1-基二氯磷酸酯(3.17g，12.14mmol)、三乙胺(1.60mL，24.28mmol)的30mL干燥的二氯甲烷，合并得到(2S)-环戊基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-丙酸酯，收率65％(3.01g)，为澄清、黄色、粗油。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.13-8.09(m，1H，H8-napht)，7.95-7.88(m，1H，H5-napht)，7.74(d，J＝8.0Hz，1H，H4-napht)，7.64-7.54(m，3H，H7，H6，H2-napht)，7.50-7.40(m，1H，H3-napht)，5.30-5.28，5.25-5.23(2x m，1H，CH酯)，4.63-4.57(m，1H，NH)，4.28-4.25(s，1H，CHa)，1.94-1.85(m，2H，2xCH2a酯)，1.79-1.69(m，4H，2x CH2b酯，2x CH2c酯)，1.66-1.59(m，2H，2xCH2d酯)1.57，1.54(2x d，J＝7.0Hz，3H，CH3Ala).
31P NMR(202MHz，CDCl3)δ8.38，8.13.
步骤2：合成蛋白肽
采用合成2-氨基-6-甲氧基-9-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤的5’-磷酰胺酯的通用方法(方法A)，向含有250mg(0.80mmol)核苷的5mL四氢呋喃和0.47mL(4.02mmol)NMI溶液中，加入920mg(2.40mmol)(2S)-环戊基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-丙酸酯的5mL四氢呋喃溶液。Workup和硅胶柱层析之后，得到75mg纯净的蛋白肽，收率14％，为类白色固体。HPLC：tR＝19.52、19.96min。(柱：Varian Pursuit XRs5，C18，150x4.6mm。该方法是：线性梯度H2O/乙腈：30min内乙腈从0％至100％。)
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.19-8.15(m，1H，H8-naph)，7.98，7.96(2x s，1H，H8)，7.86-7.82(m，1H，H5-napht)，7.68，7.65(2x d，J＝8.0Hz，1H，H4-napht)，7.53-7.44(m，3H，H2，H7，H6-napht)，7.39，7.37(2x t，J＝8.0Hz，1H，H3-napht)，6.02，6.00(2x s，1H，H1’)，5.00-4.97(m，1H，CH酯)，4.66-4.58(m，2H，H5’)，4.37-4.24(m，2H，H3’，H4’)，4.04(s，3H，6OCH3)，4.01-3.93(m，1H，CH.Ala)，1.78-1.69(m，2H，2x CH2a，2x CH2酯)，1.60-1.47(m，6H，2x CH2b，2x CH2酯)，1.28(d，J＝7.0Hz，3H，CH3 Ala)，0.98，0.96(2x s，3H，2’CCH 3 ).
13C NMR(126MHz，CD3OD)δ174.87，174.62(2x d，3JC-C-N-P＝5.0Hz，C＝O酯)，162.73(C6)，161.86(C2)，154.55，154.50(C4)，148.01，147.95(d，2JC-O-P＝3.8Hz，ipso Naph)，139.38，139.08(CH8)，136.27，136.24(C10-Naph)，128.86，128.81(CH-Naph)，127.86，127.78(2x d，3JC-C-O-P＝5.0Hz，C9-Naph)，127.73，127.47，126.52，126.48，125.96，125.93，122.78，122.74(CH-Naph)，116.21，116.13(2x d，3JC-C-O-P＝3.8Hz，C2-Naph)，115.63，115.60(C5)，93.37，93.19(C1’)，82.31，82.16(2x d，3JC-C-O-P＝8.8Hz，C4’)，80.00，79.96(C2’)，79.52，79.50(CH酯)，74.95，74.71(C3’)，68.06，67.59(2x d，2JC-O-P＝5.0Hz，C5’)，54.30，54.29(6OCH3)，51.81，51.75(C Ala)33.52，33.39(2x CH2-2和5酯)，24.60，24.58(2x CH2-3和4酯)，20.67，20.63(2xd，3JC-C-N-P＝6.3Hz，CH3Ala)，20.44，20.36(CH3).
31P NMR(202MHz，CD3OD)δ4.36，4.20.
实施例25
按照如下所述，合成(2S)-环己基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯：
步骤1：合成(2S)-环己基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-丙酸酯
采用合成萘基(氨基酸酯)氯化磷酸酯的通用方法，2g环己基-L-丙氨酸的盐酸盐，与2.54g萘-1-基二氯磷酸酯、2.7mL三乙胺和55mL二氯甲烷合并，得到2.64g(2S)-环己基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-丙酸酯，收率69％，为浅黄色粗油。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.11(m，1H，H8-napht)，7.89(m，1H，H5-napht)，7.76(m，1H，H4-napht)，7.60(m，3H，H7，H6，H2-napht)，7.46(td，J＝2.4，7.9，1H，H3-napht)，4.93-4.83(m，1H，CH酯)，4.51-4.42(m，0.5H，NH)，4.40-4.33(m，0.5H，NH)，4.28(s，1H，CHα)，1.82(m，4H，CH2cyclohexyl)，1.58(d，J＝7.1，1.5H，CH3Ala)，1.56(d，J＝6.9，1.5H，CH3Ala)，1.61-1.31(m，6H，CH2cyclohexyl).
31P NMR(202MHz，CDCl3)δ8.29，7.94.
步骤2：合成蛋白肽
采用合成2-氨基-6-甲氧基-9-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤的5’-磷酰胺酯的通用方法(方法A)，向含有980mg(3.15mmol)核苷和1.25mL(15.74mmol)NMI的30mL四氢呋喃溶液中，加入3.82g(9.44mmol)(2S)-环己基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-丙酸酯的20mL四氢呋喃溶液。Workup和硅胶柱层析之后，得到730mg纯净的蛋白肽，收率14％，为类白色固体。Ms(ES+)m/e：671.26(MH+，100％)；精确质量：C31H40N6O9P1，calculated 671.2594，found 671.2584，
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.19-8.15(m，1H，H8-naph)，7.98，7.96(2x s，1H，H8)，7.84-7.82(m，1H，H5-napht)，7.67，7.65(2x d，J＝8.00Hz，1H，H4-napht)，7.53-7.44(m，3H，H2，H7，H6-napht)，7.41-7.36(m，1H，H3-napht)，6.02，6.00(2x s，1H，H1’)，4.69-4.60(m，3H，CH酯和H5’)，4.35-4.29(m，2H，H3’，H4’)，4.04(s，3H，6OCH3)，4.00(q，J＝7.77Hz，1H，CH.Ala)，1.69-1.60(m，4H，2x CH2酯)，1.31-1.19(m，9H，3x CH2酯和CH3Ala)，0.98，0.96(2x s，3H，2’CCH 3 ).
13C NMR(126MHz，CD3OD)δ174.51，174.25(2x d，3JC-C-N-P＝5.00Hz，C＝O酯)，162.72(C6)，161.86(C2)，154.55，154.50(C4)，148.03，148.01(d，2JC-O-P＝3.80Hz，ipso Naph)，139.33，139.05(CH8)，136.28，136.25(C10-Naph)，128.85，128.79(CH-Naph)，127.88，127.73(2x d，3JC-C-O-P＝6.3Hz，C9-Naph)，127.46，126.82，126.53，126.48，125.95，125.91，122.81，122.76，122.27(CH-Naph)，116.21，116.12(2x d，3JC-C-O-P＝3.80Hz，C2-Naph)，115.62，115.59(C5)，93.35，93.17(C1’)，82.31，82.15(2x d，3JC-C-O-P＝8.80Hz，C4’)，79.99，79.96(C2’)，74.94，74.92(CH酯)，74.95，74.71(C3’)，68.05，67.56(2x d，2JC-O-P＝5.00Hz，C5’)，54.29(6OCH3)，51.85，51.79(C Ala)，32.35，32.39(2x CH2-2和6酯)，26.35(2x CH2-3和4酯)，24.57(CH2-5酯)，20.81，20.60(2x d，3JC-C-N-P＝6.30Hz，CH3Ala)，20.36，20.33(CH3).
31P NMR(202MHz，CD3OD)δ4.34，4.26.
实施例26
按照如下所述，合成(2S)-四氢-2H-吡喃-4-基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯：
步骤1.合成(2S)-四氢-2H-吡喃-4-基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-丙酸酯
采用合成萘基(氨基酸酯)氯化磷酸酯的通用方法，(S)-四氢--2H-吡喃-4-基2-氨基丙酸酯(1.00g，2.90mmol)的甲苯磺酸盐、萘-1-基二氯磷酸酯(0.76g，2.90mmol)、三乙胺(0.80mL，5.79mmol)的30mL干燥的二氯甲烷，合并得到(2S)-四氢-2H-吡喃-4-基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-丙酸酯，收率70％(0.84g)，为澄清、黄色、粗油。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.11，8.08(2x d，J＝8.00Hz，1H，H8-napht)，7.91，7.89(2x d，J＝8.50Hz，1H，H5-napht)，7.72，7.66(2x d，J＝8.0Hz，1H，H4-napht)，7.61-7.51(m，3H，H7，H6，H2，)，7.47(t，J＝8.00Hz，1H，H3-napht)，5.12-4.99(m，1H，CH酯)，4.57(bs，1H，NH)，4.31-4.22(m，1H，CH Ala)，3.98-3.80(m，2H，2x CH2a酯)，3.53-3.45(m，2H，CH2b酯)，1.97-1.88(m，2H，CH2c酯)，1.71-1.62(m，2H，CH2d酯)，1.54，1.51(2xd，J＝7.00Hz，3H，CH3Ala).
31P NMR(202MHz，CDCl3)δ8.19，8.00
步骤2：合成蛋白肽
采用合成2-氨基-6-甲氧基-9-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤的5’-磷酰胺酯的通用方法(方法B)，向含有250mg(0.80mmol)核苷的3mL四氢呋喃溶液中，加入1.60mL(1M)叔丁基氯化镁的四氢呋喃溶液，随即加入640mg(1.6mmol)(2S)-四氢--2H-吡喃-4-基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-丙酸酯的3mL四氢呋喃溶液。标准Workup和硅胶柱层析得到142mg纯净的蛋白肽，为类白色固体，收率26％。HPLC：tR＝16.72、17.08min。(柱：Varian Pursuit XRs 5，C18，150x4.6mm。该方法是：线性梯度H2O/乙腈：30min内乙腈从0％至100％。)
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.19-8.15(m，1H)，7.99，7.97(2x s，1H)，7.87-7.83(m，1H)，7.69-7.65(m，1H)，7.54-7.44(m，3H)，7.42-7.36(m，1H)，6.02，6.00(2x s，1H)，4.81-4.73(m，1H)，4.67-4.59(m，2H)，4.36-4.24(m，2H)，4.06-4.03(m，4H)，3.79-3.72(m，2H)，3.47-3.37(m，2H)，1.80-1.70(m，2H)，1.54-1.49(m，2H)，1.32，1.30(2x d，J＝5.45Hz，3H)，0.98，0.97(2x s).
13C NMR(126MHz，CD3OD)δ174.31，174.07(2x d，3JC-C-N-P＝5.0Hz，C＝O酯)，162.73(C6)，161.89，161.87(C2)，154.58，154.53(C4)，148.00，147.96(ipso Naph)，139.39，139.11(CH8)，136.28，136.25(C10-Naph)，128.85，128.79(CH-Naph)，127.86，127.77(2x d，3JC-C-O-P＝5.0Hz，C9-Naph)，127.49，127.25，126.97，126.69，126.54，126.51，125.98，125.92，122.79，122.74(CH-Naph)，116.24，116.12(2x d，3JC-C-O-P＝3.8Hz，C2-Naph)，115.61(C5)，93.37，93.20(C1’)，82.34，82.16(2x d，3JC-C-O-P＝8.8Hz，C4’)，79.99，79.95(C2’)，74.96，74.73(CH酯)，71.33(C3’)，68.14，67.65(2x d，2JC-O-P＝5.0Hz，C5’)，66.04，66.02(2x CH2O酯)，54.29(6OCH3)，51.85，51.76(CAla)，32.52，32.48(2x CH2酯)，20.67，20.50(2x d，3JC-C-N-P＝6.3Hz，CH3Ala)，20.35，20.31(CH3)
31P NMR(202MHz，CD3OD)δ4.25，4.12.
实施例27
按照如下所述，合成蛋白肽(2S)-2，4-二氟苄基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(6-((S)-1-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)萘-2-基氧基)磷酰化氨基)-丙酸酯：
步骤1：合成(2S)-2，4-二氟苄基2-(氯(6-((S)-1-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)萘-2-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯
采用合成萘基(氨基酸酯)氯化磷酸酯的通用方法，(S)-2-氨基丙酸2，4-二氟苄酯的甲苯磺酸盐(1.0g，2.6mmol)、(S)-甲基2-(6-(二氯磷酰氧基)萘-2-基)丙酸酯(900mg，2.6mmol)、三乙胺(0.73mL，5.19mmol)和20mL二氯甲烷，合并得到1.25g预期的氯化磷酸酯，收率91％，呈半固体状。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.83-7.68(m，4H)，7.5-7.28(m，3H)，6.84(m，2H)，5.21(m，2H)，4.3(m，1H)，5.67(d，J＝1.2Hz，3H)，1.55(m，6H)，1.36(m，1H).
31P NMR(80MHz，CDCl3)δ8.94，8.63
步骤2：合成蛋白肽
采用合成2-氨基-6-甲氧基-9-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤的5’-磷酰胺酯的通用方法(方法B)，含有(370mg，1.19mmol)核苷的20mL四氢呋喃溶液，与(1.25mg，2.37mmol)(2S)-2，4-二氟苄基2-(氯-(6-((S)-1-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)萘-2-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯和叔丁基氯化镁(2.9mL，2.96mmol)合并。正常work-up之后，采用比例为95∶5的CH2Cl2/MeOH，经柱层析法在硅胶上提纯粗产物，得到240mg蛋白肽，收率25％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CD3OD)：δ7.94(d，J＝1.8Hz，1H)，7.8-7.66(m，4H)，7.44-7.2(m，3H)，6.92-6.76(m，2H)，5.95(d，J＝1.8Hz，1H)，5.06-4.95(m，2H)，4.55-4.59m，2H)，4.32-4.15(m，2H)，4.03(d，J＝4.4Hz，3H)，3.92(m，2H)，3.64(d，J＝1.8Hz，3H)，1.54(dd，J＝2.6Hz，J＝2.4Hz，3H)，1.30(d，J＝7.2Hz，3H)，0.9(d，J＝19Hz，9H).
31P NMR(80MHz，CD3OD)：5.14
实施例28
按照如下所述，合成蛋白肽(2S)-甲基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)((S)-1-(新戊氧基)-1-氧代丙烷-2-氨基)磷酰氧基)萘-2-基)丙酸酯：
步骤1：合成(2S)-甲基2-(6-(氯((S)-1-(新戊氧基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)磷酰氧基)萘-2-基)丙酸酯
采用合成萘基(氨基酸酯)氯化磷酸酯的通用方法，(S)-新戊基2-氨基丙酸酯的甲苯磺酸盐(1.0g，2.8mmol)、(S)-甲基2-(6-(二氯磷酰氧基)萘-2-基)丙酸酯(990mg，2.8mmol)、三乙胺(0.8mL，5.6mmol)和20mL二氯甲烷，合并得到1.13g预期的(2S)-甲基2-(6-(氯((S)-1-(新戊氧基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)磷酰氧基)萘-2-基)丙酸酯，收率83％，呈胶质浆状。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.9-7.68(m，4H)，7.52-7.3(m，2H)，4.3(m，1H)，3.97-3.8(m，3H)，3.67(s，3H)，1.6(m，6H)，1.45(dd，J＝4.0Hz，J＝4.2Hz，1H)，0.96(d，J＝3.2Hz，9H).
31P NMR(80MHz，CDCl3)δ9.13，8.77
步骤2：合成蛋白肽
采用合成2-氨基-6-甲氧基-9-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤的5’-磷酰胺酯的通用方法(方法A)，含有(250mg，0.801mmol)核苷的20mL四氢呋喃溶液，与(2S)-甲基2-(6-(氯((S)-1-(新戊氧基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)磷酰氧基)萘-2-基)丙酸酯(1.13g，2.4mmol)和N-甲基咪唑(0.32mL，4.0mmol)合并。正常work-up之后，采用比例为96∶4的CH2Cl2/MeOH，经柱层析法在硅胶上提纯粗产物，得到200mg蛋白肽，收率33％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CD3OD)：δ7.94(d，J＝1.2Hz，1H)，7.83-7.6(m，4H)，7.4(m，2H)，5.96(d，J＝2.4Hz，1H)，4.56(m，2H)，4.22(m，2H)，4.02(d，J＝3.0Hz，3H)，3.94(m，1H)，3.8-3.62(m，6H)，1.53(dd，J＝2.4Hz，J＝3.0Hz，3H)，1.33(d，J＝7.4Hz，3H)，0.95-0.8(m，12H).
31P NMR(80MHz，CD3OD)δ5.23
实施例29
按照如下所述，合成蛋白肽(2S)-甲基2-(6-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)((S)-1-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)丙烷-2-基氨基)磷酰氧基)萘-2-基)丙酸酯：
步骤1：合成(2S)-甲基2-(6-(氯((S)-1-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)丙烷-2-基氨基)磷酰氧基)萘-2-基)丙酸酯
采用合成萘基(氨基酸酯)氯化磷酸酯的通用方法，(S)-2-氨基丙酸四氢吡喃-4-基氧基酯(892mg，2.6mmol)的甲苯磺酸盐，6-[(S)-1-甲氧基羰基乙基]萘-2-基二氯磷酸酯(900mg，2.6mmol)、三乙胺(0.73mL，5.19mmol)和20mL二氯甲烷，合并得到683mg预期的氯化磷酸酯，收率55％，呈胶质浆状。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.85-7.7(m，4H)，7.52-7.44(dd，J＝1.8Hz，1H)，7.36(m，1H)，5.02(m，1H)，4.22(m，1H)，4.0-3.8(m，3H)，3.67(s，3H)，3.55(m，2H)，1.91(m，2H)，1.8-1.5(m，9H).
31P NMR(80MHz，CDCl3)δ9.07，8.72
步骤2：合成蛋白肽
采用合成2-氨基-6-甲氧基-9-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤的5’-磷酰胺酯的通用方法(方法B)，含有核苷(200mg，0.64mmol)的20mL无水四氢呋喃溶液，与(2S)-甲基2-(6-(氯((S)-1-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)丙烷-2-基氨基)磷酰氧基)萘-2-基)丙酸酯(680mg，1.48mmol)和叔丁基氯化镁(1.6mL，1.6mmol)合并。标准work-up之后，采用比例为95∶5的DCM/MeOH，经柱层析法在硅胶上提纯粗产物，得到140mg蛋白肽，类白色固体，收率29％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CD3OD)：δ7.96(s，1H)，7.83-7.68(m，4H)，7.45-7.35(m，2H)，5.98(d，J＝3.6Hz，1H)，4.85-4.5(m，3H)，4.32-4.15(m，2H)，4.04(d，J＝2.2Hz，3H)，3.98-3.86(m，2H)，3.8-3.67(m，2H)，3.65(d，J＝2.6Hz，3H)，3.46-3.34(m，2H)，1.7(m，2H)，1.55-1.36(m，6H)，1.3(d，J＝7.0Hz，3H)，0.94(d，J＝15.2Hz，3H).
31P NMR(80MHz，CD3OD)：5.26，5.08
实施例30
按照如下所述，合成蛋白肽(2S)-2，4-二氟苄基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(喹啉-5-基氧基)磷酰化氨基)-丙酸酯：
步骤1：合成(2S)-2，4-二氟苄基2-(氯(喹啉-5-基氧基)磷酰化氨基)-丙酸酯
采用合成萘基(氨基酸酯)氯化磷酸酯的通用方法，(S)-2-氨基丙酸2，4-二氟苄酯(1.4g，3.45mmol)的甲苯磺酸盐，喹啉-5-基氧基二氯磷酸酯(904mg，3.45mmol)、三乙胺(0.96mL，6.9mmol)和40mL二氯甲烷，合并得到400mg预期的氯化磷酸酯，收率25％，呈浅黄色厚浆状。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ9.0(d，J＝4.0Hz，1H)，8.6(d，J＝8.4Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.8-7.6(m，3H)，7.4-7.2(m，1H)，6.8(m，2H)，5.0-5.3(m，2H)，4.7(m，1H)，4.3(m，1H)，1.6-1.4(m，3H).
31P NMR(80MHz，CDCl3)δ9.51，9.3
步骤2：合成蛋白肽
采用合成2-氨基-6-甲氧基-9-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤的5’-磷酰胺酯的通用方法(方法B)，含有核苷(125mg，0.4mmol)的25mL无水四氢呋喃溶液，与(2S)-2，4-二氟苄基2-(氯(喹啉-5-基氧基)磷酰化氨基)-丙酸酯(407mg，0.88mmol)和叔丁基氯化镁(0.881mL，0.881mmol)合并。标准work-up之后，采用比例为95∶5的DCM/MeOH，经柱层析法在硅胶上提纯粗产物，得到72mg蛋白肽，白色固体，收率25％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CD3OD)：δ8.87-8.79(dd dd，J＝1.6Hz，J＝1.8Hz，1H)，8.63-8.5(m，1H)，7.92(s，1H)，7.81(m，1H)，7.7-7.2(m，4H)，6.8(m，2H)，5.95(d，J＝2.2Hz，1H)，5.0(m，2H)，4.6(m，2H)，4.4-4.0(m，6H)，1.3(dddd，J＝1.0Hz，J＝1.4Hz，J＝1.2Hz，3H)，0.95(d，J＝5.6Hz，3H).
31P NMR(80MHz，CD3OD)：δ5.43，5.16
实施例31
按照如下所述，合成蛋白肽(2S)-新戊基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(喹啉-5-基氧基)磷酰化氨基)-丙酸酯：
步骤1：合成(2S)-新戊基2-(氯(喹啉-5-基氧基)磷酰化氨基)-丙酸酯
采用合成萘基(氨基酸酯)氯化磷酸酯的通用方法，(S)-2-氨基丙酸2，2-二甲基丙酯(1.068g，3mmol)的甲苯磺酸盐，喹啉-5-基氧基二氯磷酸酯(800mg，3mmol)、三乙胺(0.85mL，6mmol)和30mL二氯甲烷，合并得到450mg预期的氯化磷酸酯，收率36％，呈浅黄色厚油状。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ8.94(m，1H)，8.6-8.45(m，1H)，8.0-7.9(m，1H)，7.62(m，2H)，7.45(m，1H)，4.12(m，1H)，3.7(m，3H)，1.4(dd，J＝6.8Hz，J＝7.0Hz，3H)，0.91(d，J＝2.6Hz，9H).
31P NMR(80MHz，CDCl3)δ9.29
步骤2：合成蛋白肽
采用合成2-氨基-6-甲氧基-9-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤的5’-磷酰胺酯的通用方法(方法B)，含有核苷(100mg，0.32mmol)的25mL无水四氢呋喃溶液，与(2S)-新戊基2-(氯(喹啉-5-基氧基)磷酰化氨基)-丙酸酯(400mg，0.96mmol)和叔丁基氯化镁(0.96mL，0.96mmol)合并。标准work-up之后，采用比例为95∶5的DCM/MeOH，经柱层析法在硅胶上提纯粗产物，得到40mg蛋白肽，收率20％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CD3OD)：δ8.87-8.80(dddd，J＝1.6Hz，J＝1.8Hz，J＝2.2Hz，1H)，8.65-8.53(m，1H)，7.94(d，J＝0.8Hz，1H)，7.83(m，1H)，7.72-7.4(m，3H)，5.95(d，J＝1.2Hz，1H)，4.62(m，2H)，4.3(m，2H)，4.1-3.96(m，4H)，3.76-3.52(m，3H)，1.34(dddd，J+0.8Hz，J＝1.2Hz，3H)，0.95(d，J＝3.8Hz，3H)，0.82(d，J＝1.2Hz，9H).
31P NMR(80MHz，CD3OD)：δ5.5，5.2
实施例32
按照如下所述，合成蛋白肽(2S)-四氢-2H-吡喃-4-基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(喹啉-5-基氧基)磷酰化氨基)-丙酸酯：
步骤1：合成(2S)-四氢-2H-吡喃-4-基2-(氯(喹啉-5-基氧基)磷酰化氨基)-丙酸酯
采用合成萘基(氨基酸酯)氯化磷酸酯的通用方法，(S)-2-氨基丙酸4-基氧基四氢吡喃酯(1.18g，3.4mmol)的甲苯磺酸盐，喹啉-5-基氧基二氯磷酸酯(900mg，3.4mmol)、三乙胺(0.95mL，6.87mmol)和40mL二氯甲烷，合并得到350mg预期的氯化磷酸酯，收率26％，呈浅黄色厚浆状。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CD3OD)：δ9.0(d，J＝3.0Hz，1H)，8.5(d，J＝8.8Hz，1H)，8.1(d，J＝7.8Hz，1H)，7.76-7.6(m，2H)，7.5(dddd，J＝2.6Hz，J＝2.2Hz，1H)，5.0(m，1H)，4.7(m，1H)，4.3(m，1H)，3.9(m，2H)，3.5(m，2H)，1.9(m，2H)，1.7(m，2H)，1.55(dd，J＝4.4Hz，J＝4.4Hz，3H).
31P NMR(80MHz，CD3OD)：δ9.5，9.33
步骤2：合成蛋白肽
采用合成2-氨基-6-甲氧基-9-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤的5’-磷酰胺酯的通用方法(方法B)，含有核苷(133mg，0.426mmol)的20mL无水四氢呋喃溶液，与喹啉-5-基氧基四氢吡喃-4-基氧基丙氨酰基氯化磷酸酯(338mg，0.852mmol)和叔丁基氯化镁(0.851mL，0.851mmol)合并。标准work-up之后，采用比例为95∶5的DCM/MeOH，经柱层析法在硅胶上提纯粗产物，得到52mg蛋白肽，类白色固体，收率19％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CD3OD)：δ8.9-8.8(dddd，J＝1.8Hz，J＝1.4Hz，1H)，8.67-8.55(m，1H)，7.94(d，J＝1.0Hz，1H)，7.9-7.8(m，1H)，7.74-7.42(m，3H)，5.95(d，J＝4.0Hz，1H)，4.8-4.5(m，4H)，4.4-4.1(m，2H)，4.02(d，J+1.2Hz，3H)，3.8(m，2H)，3.2(m，2H)，1.8(m，2H)，1.5(m，2H)，1.35-1.28(dddd，J＝1.2Hz，J＝1.4Hz，j＝0.8Hz，J＝1.0Hz，3H)，0.95(d，J＝3.2Hz，3H).
31P NMR(80MHz，CD3OD)：δ5.46，5.19
实施例33
按照如下所述，合成蛋白肽(2S)-新戊基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(喹啉-6-基氧基)磷酰化氨基)-丙酸酯：
步骤1：合成(2S)-新戊基2-(氯(喹啉-6-基氧基)磷酰化氨基)-丙酸酯
采用合成萘基(氨基酸酯)氯化磷酸酯的通用方法，(S)-2-氨基丙酸2，2-二甲基丙酯(870mg，2.6mmol)的甲苯磺酸盐，喹啉-6-基氧基二氯磷酸酯(698mg，2.6mmol)、三乙胺(0.73mL，5.2mmol)和20mL二氯甲烷，合并得到250mg预期的氯化磷酸酯，收率24％，呈浅黄色厚油状。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ8.92(d，J＝3.2Hz，1H)，8.2(d，J＝8.8Hz，2H)，7.82(dd，J＝3.0Hz，J＝2.4Hz，1H)，7.6(m，1H)，7.51-7.45(dd，J＝4.0Hz，J＝4.0Hz，1H)，4.5(m，1H)，4.3(m，1H)，3.9(m，2H)，1.56(dd，J＝3.2Hz，J＝3.2Hz，3H)，0.96(d，J＝2.6Hz，9H).
31P NMR(80MHz，CDCl3)δ9.26，8.92
步骤2：合成蛋白肽
采用合成2-氨基-6-甲氧基-9-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤的5’-磷酰胺酯的通用方法(方法B)，含有核苷(100mg，0.32mmol)的25mL无水四氢呋喃溶液，与(2S)-新戊基2-(氯(喹啉-6-基氧基)磷酰化氨基)-丙酸酯(250mg，0.64mmol)和叔丁基氯化镁(0.64mL，0.64mmol)合并。标准work-up之后，采用比例为95∶5的CH2Cl2/MeOH，经柱层析法在硅胶上提纯粗产物，得到72mg蛋白肽，收率34％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CD3OD)：δ8.75-8.8(dt，J＝1.8Hz，J＝4.4Hz，1H)，8.23(m，1H)，8.0(m，1H)，7.93(d，J＝2.2Hz，1H)，7.79(m，1H)，7.7-7.64(m，1H)，7.44-7.54(dddd，J＝2.6Hz，J＝4.4Hz，1H)，5.95(d，J＝1.4Hz，1H)，4.62-4.53(m，2H)，4.34-4.2(m，2H)，4.039d，J＝2.2Hz，3H)，3.79-3.55(m，3H)，1.4-1.32(dddd，J＝0.8Hz，J＝1.0Hz，3H)，0.95(d，J＝13.2Hz，3H)，0.86(d，J＝6.6Hz，9H).
31P NMR(80MHz，CD3OD)：δ5.19，5.10
实施例34
按照如下所述，合成蛋白肽(2S)-四氢-2H-吡喃-4-基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(喹啉-6-基氧基)磷酰化氨基)-丙酸酯：
步骤1：合成(2S)-四氢-2H-吡喃-4-基2-(氯(喹啉-6-基氧基)磷酰化氨基)-丙酸酯
采用合成萘基(氨基酸酯)氯化磷酸酯的通用方法，(S)-2-氨基丙酸四氢吡喃4-基氧基酯(880mg，2.62mmol)的甲苯磺酸盐，喹啉-6-基氧基二氯磷酸酯(682mg，2.62mmol)、三乙胺(0.74mL，5.2mmol)和40mL二氯甲烷，合并得到300mg预期的(2S)-四氢-2H-吡喃-4-基2-(氯(喹啉-6-基氧基)磷酰化氨基)-丙酸酯，收率29％，呈浅黄色厚油状。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ8.96(d，J＝3.2Hz，1H)，8.31(m，2H)，7.88-7.84(dd，J＝2.6Hz，J＝2.4Hz，1H)，7.64(m，1H)，7.55(dd，J＝4.0Hz，J＝4，4Hz，1H)，5.0(m，1H)，4.6-4.1(m，2H)，3.9(m，2H)，3.5(m，2H)，1.9(m，2H)，1.7(m，2H)，1.59(dd，J＝2.8Hz，J＝2.6Hz，3H).
31P NMR(80MHz，CDCl3)δ9.18，9.88
步骤2：合成蛋白肽
采用合成2-氨基-6-甲氧基-9-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤的5’-磷酰胺酯的通用方法(方法B)，含有核苷(120mg，0.38mmol)的25mL无水四氢呋喃溶液，与(2S)-四氢-2H-吡喃-4-基2-(氯(喹啉-6-基氧基)磷酰化氨基)-丙酸酯(300mg，0.76mmol)和叔丁基氯化镁(0.76mL，0.76mmol)合并。标准work-up之后，采用比例为95∶5的DCM/MeOH，经柱层析法在硅胶上提纯粗产物，得到52mg蛋白肽，类白色固体，收率20％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CD3OD)：δ8.81-8.76(dt，J＝1.8Hz，J＝1.6Hz，1H)，8.24(m，1H)，8.02-7.97(dd，J＝2.2Hz，J＝9.2Hz，1H)，7.94(d，J＝2.8Hz，1H)，7.78(m，1H)，7.64-7.72(m，1H)，7.5(m，1H)，5.96(d，J＝2.6Hz，1H)，4.8(m，1H)，4.58(m，2H)，4.4-4.2(m，2H)，4.03(d，J＝1.8Hz，3H)，3.95(m，1H)，3.8-3.7(m，2H)，3.4-3.5(m，2H)，1.8(m，2H)，1.6-1.4(m，2H)，1.3(dddd，J＝1.2Hz，J＝1.0Hz，J＝0.8Hz，3H)，0.95(d，J＝11.4Hz，9H).
31P NMR(80MHz，CD3OD)：5.18，5.06
实施例35
按照如下所述，合成蛋白肽(2S)-新戊基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰化氨基)-丙酸酯：
步骤1：合成(2S)-新戊基2-(氯(苯氧基)磷酰化氨基)-丙酸酯
采用合成萘基(氨基酸酯)氯化磷酸酯的通用方法，(S)-新戊基2-氨基丙酸酯(2.00g，6.03mmol)的甲苯磺酸盐、苯基二氯磷酸酯(0.90mL，12.06mmol)、三乙胺(1.68mL，12.06mmol)合并在66mL干燥的二氯甲烷中，得到产物1.91g(2S)-新戊基2-(氯(苯氧基)磷酰化氨基)-丙酸酯，收率95％，呈澄清、厚油状。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.40-7.23(m，5H，phe)，4.53-4.43(m，1H，NH)，4.30-4.18(m，1H，CHa)，3.94，3.92，3.88，3.85(2x AB，JAB＝10.5Hz，2H，CH2酯)，1.56，1.55(2x d，J＝5.5Hz，3H，CH3Ala)，0.98，0.97(2x s，9H，3x CH3酯).
31P NMR(202MHz，CDCl3)δ8.02，7.73.
步骤2：合成蛋白肽
采用合成5’-磷酰胺酯的通用方法，向0.803mmol(3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇、NMI(0.32mL，4.01mmol)的5mL四氢呋喃溶液中加入0.804g(2.41mmol)(2S)-新戊基2-(氯(苯氧基)磷酰化氨基)-丙酸酯。Workup和硅胶柱层析之后，得到97.2mg蛋白肽，收率20％，为类白色固体。Ms(ES+)m/e：609.23(MH+，100％)；精确质量：C26H38N6O9P1calculated 609.2438，found609.2443
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.96，7.95(2x s，1H，H8)，7.36-7-32(m，2H，Ph)，7.28-7.26(m，2H，Ph)，7.19-7.15(m，1H，Ph)，6.03，6.00(2x s，1H，H1’)，4.63-4.50(m，1H，H5’)，4.30-4.20(m，1H，H3’，H4’)，4.07，4.06(2x s，3H，6OCH3)，4.03-4.06(m，1H，H)，3.83，3.80，3.72，3.66(2x AB，JAB＝10.50Hz，2H，CH2酯)，1.36，1.35(2x d，J＝7.50Hz，3H，CH3Ala)，0.99，0.96(2x s，3H，2’CCH 3 )，0.91，0.88(2x s，9H，3xCH3酯).
13C NMR(126MHz，CD3OD)δ175.07，174.85(2x d，3JC-C-N-P＝5.00Hz，C＝O酯)，162.75(C6)，161.93，161.89(C2)，154.63(C4)，152.21，152.15(d，2JC-O-P＝3.80Hz，ipsoPh)，139.26，138.92(CH8)，130.28，130.78(C3and C5Ph)，126.15(C4Ph)，121.50，121.47(C2and C6Ph)，115.59，115.47(C5)，93.24，92.91(C1’)，82.23，82.03(2x d，3JC-C-O-P＝8.8Hz，C4’)，80.04，19.97(C2’)，75.42，75.39(CH2酯)，74.77，74.28(C3’)，67.71，66.80(2x d，2JC-O-P＝5.00Hz，C5’)，54.29(6OCH3)，51.73，51.60(C Ala)，32.32，32.25(C酯)，26.77，26.73(3x CH3酯)，20.86，20.65(2x d，3JC-C-N-P＝6.3Hz，CH3Ala)，20.33(2’CCH3)
31P NMR(202MHz，CDCl3)δ4.04，3.89.
实施例36
2(S)-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸苄酯按照以下步骤合成：
步骤1：合成(2S)-苄基2-(氯(萘-1-基氧基)-磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯
采用合成萘基(氨基酸酯)氯化磷酸酯的通用方法，1.5g苄氧基-L-丙氨酸的甲苯磺酸盐，与1.03g萘-1-基二氯磷酸酯、1.09mL三乙胺、和22mL二氯甲烷合并，得到1.23g萘-1-基(苄氧基-L-缬氨酰基)氯化磷酸酯，收率72％，呈淡黄色厚油状：
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.07(m，1H，H8-napht)，7.90(m，1H，H5-napht)，7.76(m，1H，H4-napht)，7.65-7.54(m，3H，H7，H6，H2-napht)，7.46(d，J＝8.1，1H，H3-napht)，7.42-7.31(m，5H，phe)，5.20(m，2H，CH2酯)，4.15(m，2H，NH和CH)，2.28-2.15(m，1H，CHβ)，1.05(d，J＝6.8，1.2H，CH3val)，1.02(d，J＝6.8，1.7H，CH3val)，0.96(d，J＝6.9，1.3H，CH3val)，0.91(d，J＝6.9，1.8H，CH3val).
31P NMR(202MHz，CDCl3)δ9.78，9.29.
步骤2：合成蛋白肽
采用合成2-氨基-6-甲氧基-9-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤的5’-磷酰胺酯的通用方法(方法A)。向含有核苷(6.0g，19mmol，1当量)的50mL无水四氢呋喃悬浮液中，-78℃，加入(2S)-苄基2-(氯(萘-1-基氧基)-磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯溶液(18.2g，42mmol)，随后加入1-甲基咪唑(7.63mL，96mmol)。反应混合物温热至室温并搅拌过夜。标准Workup和纯化，得到3.3g预期的蛋白肽，收率25％，为类白色固体。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ8.1(m，1H)，7.9(d，J＝2.4Hz，1H)，7.84(m，1H)，7.64(dd，J＝4.8Hz，4.8Hz，1H)，7.2-7.5(m，9H)，5.95(d，J＝1.2Hz，1H)，4.9-5.0(m，2H)，4.56(m，2H)，4.2-4.4(m，2H)，4.0(s，3H)，3.75(m，1H)，2.0(m，1H)，0.93(d，J＝9.6Hz，3H)，0.73-0.80(m，6H).
31P NMR(50MHz，CDCl3)δ6.1，6.0
实施例37
2，4-二氟苄基2(S)-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯按照如下步骤合成：
步骤1：(2S)-2，4-二氟苄基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯的合成
采用合成萘基(氨基酸酯)氯化磷酸酯的通用方法，2-氨基-3-甲基(2，4-二氟苄基)丁酸酯的甲苯磺酸盐(5.65g，1.36mmol)、萘-1-基二氯磷酸酯(3.55g，，1.36mmol)、三乙胺(3.8mL，1.36mmol)、和二氯甲烷(75mL)合并得到4.1g预期氯化磷酸酯，浅黄色稠油，收率65％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ8.0-8.6(m，1H)，7.8-7.9(m，1H)，7.7-7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，7.3-7.6(m，5H)，6.7-6.9(m，2H)，4.9-5.3(m，2H)，4.2-4.3(m，1H)，2.0(m，1H)，0.88-1.03(m，6H)
31P NMR(80MHz，CDCl3)δ10.83，10.30
步骤2：合成蛋白肽
采用合成2-氨基-6-甲氧基-9-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤的5’-磷酰胺酯的通用方法(方法A)，含有核苷(500mg，1.6mmol)的70mL无水四氢呋喃溶液，与萘-1-基氧基2，4-二氟苄氧基缬氨酰基氯化磷酸酯(3.6g，7.7mmol)和N-甲基咪唑(0.76mL，9.6mmol)合并。标准work-up和纯化后，采用比例为97∶3的CH2Cl2/MeOH，经柱层析法在硅胶上提纯粗产物，得到400mg蛋白肽，类白色固体，收率50％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CD3OD)：δ8.1-8.2(m，1H)，7.95(s，1H)，7.8(m，1H)，7.6-7.7(m，1H)，7.2-7.54(m，5H)，6.7-6.9(m，2H)，5.95(s，1H)，4.9-5.1(m，2H)，4.6(m，2H)，4.2-4.4(m，2H)，4.0(s，3H)，3.65-3.8(m，1H)，2.0(m，1H)，0.95(d，J＝8.6Hz，3H)，0.7-0.85(m，6H)
31P NMR(80MHz，CD3OD)：δ6.14，6.04
实施例38
(2S)-((S)-1-苯乙基)2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯按照如下步骤合成：
步骤1：(2S)-((S)-1-苯乙基)2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯
采用合成萘(氨基酸酯)氯化磷酸酯的一般方法，2g(S)-((S)-1-苯乙基)2-氨基-3-甲基丁酸酯的甲苯磺酸盐、1.33g的萘-1-基二氯磷酸酯、1.41mL三乙胺、和60mL二氯甲烷，合并得到2.17g(2S)-((S)-1-苯乙基)-2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯，收率96％，呈浅黄色厚油状。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.15-8.08(m，1H)，7.91-7.86(m，1H)，7.74(d，J＝8.3，1H)，7.70-7.52(m，3H)，7.47-7.26(m，6H)，6.04-5.93(m，1H)，4.56-4.42(m，1H)，4.19-4.08(m，1H)，2.25-2.15(m，1H)，1.62和1.58(2d，J＝6.6，3H)，1.01，0.97，0.86和0.79(4d，J＝6.8，6H)
31P NMR(202MHz，CDCl3)δ10.03，9.50.
步骤2：合成蛋白肽
采用合成2-氨基-6-甲氧基-9-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤的5’-磷酰胺酯的通用方法，向含有420mg核苷的5mL四氢呋喃溶液中，加入0.54mL NMI，随后加入1.81g(2S)-2，4-二氟苄基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯的5mL四氢呋喃。标准Workup和硅胶柱层析之后，得到427mg纯净的蛋白肽，收率44％，为类白色固体。HPLC：tR＝26.33min(柱：Varian Pursuit XRs 5，C18，150x4.6mm；该方法是：线性梯度H2O/乙腈：30min内乙腈从0％至100％。)
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.21-8.14(m，1H)，7.94和7.93(2s，1H)，7.90-7.83(m，1H)，7.75-7.64(m，1H)，7.56-7.20(m，9H)，5.99和5.97(2s，1H)，5.80-5.65(m，1H)，4.60-4.54(m，2H)，4.40-4.19(m，2H)，4.05(s，3H)，3.81-3.74(m，1H)，2.07-1.90(m，1H)，1.41和1.39(2d，J＝6.5，3H)，0.99和0.95(2s，3H)，0.79，0.75，0.71和0.70(4d，J＝6.8，6H)
31P NMR(202MHz，CD3OD)δ5.15，5.05
实施例39
(2S)-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯按照如下步骤合成：
步骤1：(2S)-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯
采用合成萘基(氨基酸酯)氯化磷酸酯的一般方法，1.2g(S)-4-溴--甲基苄基-2-氨基-3-甲基丁酸酯的甲苯磺酸盐、660mg萘-1-基二氯磷酸酯、0.7mL三乙胺和20mL二氯甲烷合并得到1.0g预期的氯化磷酸酯，呈浅黄色厚油状。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δδ8.02-8.1(m，1H)，7.85-7.89(m，1H)，7.71-7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38-7.64(m，7H)，7.20-7.27(m，2H)，5.9(m，1H)，4.0-4.4(m，2H)，2.1(m，1H)，1.5(dd，J＝6.6Hz，8.4Hz，3H)，0.97(t，J＝6.6Hz，3H)，0.75-0.85(dd，J＝7.0Hz，7.0Hz，3H).
31P NMR(80MHz，CDCl3)δ11.00，10.47
步骤2：合成蛋白肽
采用合成2-氨基-6-甲氧基-9-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤的5’-磷酰胺酯的通用方法(方法A)，含有核苷(300mg，0.928mmol)的15mL无水四氢呋喃溶液，与(2S)-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯(1.0g，1.92mmol)和N-甲基咪唑(0.3mL，3.64mmol)合并。标准work-up之后，采用比例为97∶3的CH2Cl2/MeOH，经柱层析法在硅胶上提纯粗产物，得到126mg蛋白肽，类白色固体，收率16％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CD3OD)：δ8.1-8.15(m，1H)，7.96(s，1H)，7.78-7.87(m，1H)，7.60-7.67(m，1H)，7.30-7.52(m，5H)，7.15-7.23(m，2H)，5.97(s，1H)，5.66(m，1H)，4.56(d，J＝5.4Hz，2H)，4.22-4.38(m，2H)，4.02(s，3H)，3.74(m，1H)，2.0(m，1H)，1.34(dd，J＝3.0Hz，3.0Hz，3H)，0.94(d，J＝9.2Hz，3H)，0.70(m，6H).
31P NMR(80MHz，CDCl3)δ6.2，6.08
实施例40
(2S)-((S)-1-(2-溴苯基)乙基)2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯按照如下步骤合成：
步骤1：合成(2S)-((S)-1-(2-溴苯基)乙基)2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯
采用合成萘基(氨基酸酯)氯化磷酸酯的一般方法，1.5g(S)-2-溴--甲基苄基-2-氨基-3-甲基丁酸酯的甲苯磺酸盐、0.826g萘-1-基二氯磷酸酯、0.885mL三乙胺和20mL二氯甲烷合并得到0.793g预期的氯化磷酸酯，呈浅黄色厚油状。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ8.1(m，1H)，7.86(m，1H)，7.72(d，J＝8.2Hz，1H)，7.64to 7.0(m，8H)，6.3(pentate，J＝6.6Hz，1H)，4.3(bs，1H)，4.1(m，1H)，2.2(m，1H)，1.55(dd，J＝6.6Hz，J＝8.2Hz，3H)，1.0(dd，J＝7.2Hz，J＝7.4Hz，3H)，0.85(dd，J＝6.8Hz，J＝7.0Hz，3H).
31P NMR(80MHz，CDCl3)δ11.07，10.58.
步骤2：合成蛋白肽
采用合成2-氨基-6-甲氧基-9-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤的5’-磷酰胺酯的通用方法，含有核苷(314mg，1mmol)的30mL无水四氢呋喃溶液，与(2S)-((S)-1-(2-溴苯基)乙基)2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯(793.6mg，1.51mmol)和N-甲基咪唑(248.72mg，3.03mmol)合并。标准work-up后，采用比例为97∶3的CH2Cl2/MeOH，经柱层析法在硅胶上提纯粗产物，得到105mg蛋白肽，类白色固体，收率13％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CD3OD)：δ8.13(m，1H)，7.97(bs，1H)，7.8(m，1H)，7.68to 7.06(m，9H)，5.97(s，1H)，4.6(m，2H)，4.25(m，2H)，4.0(s，3H)，3.8(m，1H)，2.0(m，1H)，1.3(m，3H)，0.8(m，6H).
31P NMR(80MHz，CD3OD)：δ6.33，6.04.
实施例41
(2S)-甲基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯按照如下步骤合成：
步骤1：合成(2S)-甲基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯
采用合成萘基(氨基酸酯)氯化磷酸酯的一般方法，L-缬氨酸甲基酯(2.00g，11.93mmol)的盐酸盐、萘-1-基二氯磷酸酯(0.77g，11.93mmol)、三乙胺(4.11mL，23.85mmol)的20mL干燥的二氯甲烷，合并得到2.63g(2S)-甲基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯，收率62％，呈澄清、黄色、厚油状。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.12，8.10(2x d，J＝7.50Hz，1H，H8-napht)，7.88(d，J＝8.00Hz，1H，H5-napht)，7.74(d，J＝8.00Hz，1H，H4-napht)，7.65-7.52(m，3H，H7，H6，H2-napht)，7.50，7.45(2x t，J＝8.00Hz，1H，H3-napht)，4.59(bs，1H，NH)，4.09-4.06(m，1H，H.Val)，3.81，3.76(2xs，3H，CH3酯)，2.25-2.18(m，1H，H Val)，1.06，1.03(2x d，J＝6.50Hz，3H，CH3Val)，0.99，0.96(2x d，J＝6.50Hz，3H，CH3Val).
31P NMR(202MHz，CDCl3)δ10.02，9.56.
步骤2：合成蛋白肽
采用合成2-氨基-6-甲氧基-9-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤的5’-磷酰胺酯的通用方法，向含有250mg(0.80mmol)核苷的5mL四氢呋喃溶液中，加入0.32mL NMI(4.02mmol)，随后加入860mg(2.41mmol)2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸甲酯的5mL四氢呋喃。Workup和硅胶柱层析之后，得到78.4mg纯净的蛋白肽，收率15％，为类白色固体。Ms(ES+)m/e：631.23(MH+，100％)；精确质量：C28H36N6O9P1calculated 631.2281，found 631.2252。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.19-8.15(m，1H，H8-napht)，8.00(s，1H，H8)，7.90-7.82(m，1H，H5-napht)，7.68，7.65(2x d，J＝7.7Hz，1H，H4-napht)，7.57-7.43(m，3H，H7，H6，H2-napht)，7.40-7.34(m，1H，H3-napht)，6.01(s，1H，H1’)，4.64-4.61(m，2H，H5’)，4.41-4.26(m，2H，H3’和H4’)，4.04(s，3H，6OCH3)，3.76-3.72(m，1H，CH)，3.53，3.50(2x s，3H，CH3酯)，2.03-1.92(m，1H，CH Val)，1.00，0.96(2x s，3H，2’CCH 3 )，0.88-0.79(m，6H，2x CH3Val).
13C NMR(126MHz，CD3OD)δ174.74，174.41(2x d，3JC-C-N-P＝2.5Hz，C＝O酯)，162.64(C6)，161.88，161.87(C2)，154.39(C4)，148.03，147.97(ipsoNaph)，139.33，139.07(CH8)，136.27，136.22(C10-Naph)，128.81，128.75，128.52，127.87，127.82，127.74，127.70，127.41，126.56，126.50，126.43，125.90，122.79(Naph)，116.16，116.14(C2-Naph)，115.38，115.30(C5)，93.47，93.33(C1’)，82.37，82.23(2x d，3JC-C-O-P＝8.8Hz，C4’)，79.93，79.91(C2’)，74.88，74.75(C3’)，68.18，67，70(d，2JC-O-P＝6.3Hz，C5’)，61.97，61.92(OCH3酯)54.31，54.29(6OCH3)，52.43，52.39，52.03(C Val)，33.27，33.03(2x d，3JC-C-N-P＝8.8Hz，C Val)，20.35，20.32(2’CCH3)，19.45，19.42，18.45，18.39(2x CH3Val).
31P NMR(202MHz，CD3OD)δ5.15，4.95.
实施例42
按照如下所述，合成(2S)-新戊基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯：
步骤1：合成(2S)-新戊基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯
采用合成萘基(氨基酸酯)氯化磷酸酯的一般方法，(S)-新戊基-2-氨基-3-甲基丁酸酯(4.2g，1.18mmol)的甲苯磺酸盐、萘-1-基二氯磷酸酯(3.1g，1.18mmol)、三乙胺(3.31mL，2.37mmol)和60mL二氯甲烷，合并得到3.8g预期的氯化磷酸酯，呈浅黄色稠油状，收率77％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ8.06-8.1(m，1H)，7.85-7.89(m，1H)，7.73(d，J＝8.6Hz，1H)，7.39-7.62(m，4H)，4.15(m，1H)，3.89(s，1H)，3.86(d，J＝2.2Hz，1H)，2.2(m，1H)，0.8-1.1(m，15H).
31P NMR(80MHz，CDCl3)：δ10.9，10.4.
步骤2：合成蛋白肽
采用合成2-氨基-6-甲氧基-9-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤的5’-磷酰胺酯的通用方法，含有核苷(1.0g，3.2mmol)的75mL无水四氢呋喃，与(2S)-新戊基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯(3.8g，9.92mmol)和N-甲基咪唑(1.45mL，18.3mmol)合并。标准Workup之后，采用比例为97∶3的CH2Cl2/MeOH，经柱层析法在硅胶上提纯粗产物，得到750mg蛋白肽，类白色固体，收率34％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CD3OD)：δ8.1-8.17(m，1H)，7.96(s，1H)，7.8-7.87(m，1H)，7.61-7.68(m，1H)，7.3-7.54(m，4H)，5.95(s，1H)，4.6(m，2H)，4.24-4.37(m，2H)，4.0(s，3H)，3.55-3.8(m，3H)，2.0(m，1H)，0.95(d，J＝7.4Hz，3H)，0.8-0.86(m，15H)
31P NMR(80MHz，CD3OD)：δ6.21，6.03.
实施例43
按照如下所述，合成(2S)-环丙甲基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯：
步骤1：合成(2S)-环丙甲基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯
采用合成萘基(氨基酸酯)氯化磷酸酯的一般方法，2.92g环丙基甲烷2-氨基-3-甲基丁酸酯的甲苯磺酸盐、2.3g萘-1-基二氯磷酸酯、2.47mL三乙胺和60mL二氯甲烷，合并得到2.35g预期的氯化磷酸酯，呈浅黄色厚油状。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ8.1(m，1H)，7.87(m，1H)，7.74(d，J＝7.8Hz，1H)，7.62to 7.39(m，4H)，4.2to 3.98(m，4H)，2.2(m，1H)，1.08to0.98(m，7H)，.6(m，2H)，.3(m，2H).
31P NMR(80MHz，CDCl3)δ10.87，10.34
步骤2：合成蛋白肽
采用合成2-氨基-6-甲氧基-9-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤的5’-磷酰胺酯的通用方法，含有核苷(400mg，1.28mmol)的40mL无水四氢呋喃，与(2S)-环丙甲基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯(735.6mg，1.92mmol)和N-甲基咪唑(316.8mg，3.85mmol)合并。标准work-up后，采用比例为97∶3的CH2Cl2/MeOH，经柱层析法在硅胶上提纯粗产物，得到380mg蛋白肽，类白色固体，收率45％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CD3OD)：δ8.16(m，1H)，7.95(s，1H)，7.84(m，1H)，7.66(m，1H)，7.52 to 7.3(m，4H)，5.96(d，J＝1.2Hz，1H)，4.6(m，2H)，4.23(m，2H)，4.0(s，3H)，3.86to 3.64(m，3H)，3.5(dd，J＝7.0Hz，J＝6.8Hz，1H)，2.0(m，1H)，1.0to 0.8(m，10H)，0.45(m，2H)，0.15(m，2H).
31P NMR(80MHz，CDCl3)δ6.24，6.08.
实施例44
按照如下所述，合成(2S)-环丁基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯：
步骤1：合成(2S)-环丁基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯
采用合成萘基(氨基酸酯)氯化磷酸酯的一般方法，(S)-环丁基-2-氨基-3-甲基丁酸酯(2.67g，7.8mmol)的甲苯磺酸盐、萘-1-基二氯磷酸酯(2.03g，7.8mmol)、三乙胺(2.17mL，15.6mmol)和20mL二氯甲烷，合并得到2.13g预期的氯化磷酸酯，呈浅黄色稠油状，收率69％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ8.1(m，1H)，7.88(m，1H)，7.7(m，1H)，7.38-7.64(m，4H)，5.12(m，1H)，4.0(m，2H)，2.3(m，2H)，2.0(m，2H)，1.6-1.95(m，3H)，0.85-1.08(m，6H).
31P NMR(80MHz，CDCl3)δ10.90，10.47
步骤2：合成蛋白肽
采用合成2-氨基-6-甲氧基-9-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤的5’-磷酰胺酯的通用方法，含有核苷(200mg，0.64mmol)的15mL无水四氢呋喃，与(2S)-环丁基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯(0.303g，0.77mmol)和N-甲基咪唑(0.1mL，1.29mmol)合并。标准work-up后，采用比例为97∶3的CH2Cl2/MeOH，经柱层析法在硅胶上提纯粗产物，得到106mg蛋白肽，类白色固体，收率25％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CD3OD)：δ8.1-8.17(m，1H)，7.8(m，1H)，7.7(m，1H)，7.2-7.65(m，5H)，5.9(s，1H)，4.95(m，1H)，4.6-4.9(m，2H)，4.2-4.5(m，2H)，4.0(s，3H)，3.6-3.7(m，1H)，1.8-2.4(m，4H)，1.4-1.8(m，2H)，0.92-0.96(d，J＝8.3Hz，3H)，0.79-0.85(m，6H).
31P NMR(80MHz，CD3OD)：δ6.22，6.06.
实施例45
按照如下所述，合成环戊基2(S)-2-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯：
步骤1：合成(2S)-环戊基2-(氯(萘-1-基氧基)-磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯
采用合成萘基(氨基酸酯)氯化磷酸酯的一般方法，(S)-环戊基-2-氨基-3-甲基丁酸酯(2.58g，7.2mmol)的甲苯磺酸盐、萘-1-基二氯磷酸酯(1.88g，7.2mmol)、三乙胺(2.014mL，14.4mmol)和20mL二氯甲烷，合并得到2.12g预期的(2S)-环戊基2-(氯(萘-1-基氧基)-磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯，呈浅黄色稠油状，收率72％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ8.1(m，1H)，7.2-7.9(m，6H)，5.26(m，1H)，3.8-4.1(m，2H)，2.15(m，1H)，1.6-1.92(m，8H)，0.9-1.1(m，6H).
31P NMR(80MHz，CDCl3)：δ10.98，10.5.
步骤2：合成蛋白肽
采用合成2-氨基-6-甲氧基-9-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤的5’-磷酰胺酯的通用方法(方法A)，含有核苷(200mg，0.64mmol)的15mL无水四氢呋喃，与(2S)-环戊基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯(0.92g，2.25mmol)和N-甲基咪唑(263mg，3.2mmol)合并。标准work-up后，采用比例为97∶3的CH2Cl2/MeOH，经柱层析法在硅胶上提纯粗产物，得到60mg蛋白肽，类白色固体，收率14％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CD3OD)：δ8.1-8.17(m，1H)，8.0(s，1H)，7.8-7.9(m，1H)，7.6-7.7(m，1H)，7.3-7.5(m，4H)，5.95(s，1H)，4.95(m，1H)，4.6(m，2H)，4.2-4.4(m，2H)，4.0(s，3H)，3.6-3.7(m，1H)，2.0(m，1H)，1.4-1.8(m，8H)，0.92-0.96(d，J＝8.4Hz，3H)，0.79-0.85(m，6H)
31P NMR(80MHz，CD3OD)：δ6.3，6.0
实施例46
按照如下所述，合成2(S)-2-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸环己酯：
步骤1：合成(2S)-环己基2-(氯(萘-1-基氧基)-磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯
采用合成萘基(氨基酸酯)氯化磷酸酯的一般方法，1.8g环己氧基-L-缬氨酸的盐酸盐，与1.99g萘-1-基二氯磷酸酯、2.12mL三乙胺和25mL二氯甲烷，合并得到2.34g(2S)-环己基2-(氯(萘-1-基氧基)-磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯，呈浅黄色厚油状，收率72％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.11(m，1H，H8-napht)，7.90(m，1H，H5-napht)，7.75(dd，J＝0.6，8.3，1H，H4-napht)，7.66-7.54(m，3H，H7，H6，H2-napht)，7.46(t，J＝8.0，1H，H3-napht)，4.89(s，1H，CH酯)，4.27(t，J＝11.1，0.4H，NH)，4.23(t，J＝10.5，0.6H，NH)，4.09-3.99(m，1H，CHα)，2.22(m，1H，CHβ)，1.89(m，2H，CH2cyclohexyl)，1.76(s，2H，CH2cyclohexyl)，1.63-1.53(m，2H)，1.50(m，2H，CH2cyclohexyl)，1.41(m，2H，CH2cyclohexyl)，1.08(d，J＝6.8，1.3H，CH3val)，1.05(d，J＝6.8，1.7H，CH3val)，1.01(d，J＝6.9，1.3H，CH3val)，0.97(d，J＝6.9，1..7H，CH3val).
31P NMR(202MHz，CDCl3)δ9.88，9.42.
步骤2：合成蛋白肽
采用合成2-氨基-6-甲氧基-9-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤的5’-磷酰胺酯的通用方法(方法A)，向150mg(0.48mmol)含有核苷的5mL四氢呋喃溶液中，加入0.32mL(4.02mmol)NMI，随后加入含有633mg(1.44mmol)(2S)-环己基2-(氯(萘-1-基氧基)-磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯的5mL四氢呋喃。Workup和硅胶柱层析之后，得到45mg纯净蛋白肽，类白色固体，收率11％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.21-8.14(m，1H，H8-napht)，7.96，7.94(s，1H，H8)，7.89-7.82(m，1H，H5-napht)，7.69，7.65(2x d，J＝8.5Hz，1H，H4-napht)，7.55-7.42(m，3H，H7，H6，H2-napht)，7.42-7.33(m，1H，H3-napht)，5.99(s，1H，H1’)，4.66-4.54(m，3H，CH酯，H5’)，4.39-4.22(m，2H，H3’和H4’)，4.05，4.04(s，3H，6OCH3)，3.75-3.68(m，1H，H Val)，2.06-1.93(m，1H，H Val)，1.70-1.57(m，4H，2x CH2cyclohexyl)，1.39-1.15(m，6H，3x CH2cyclohexyl)，0.99，0.95(s，3H，2’CCH3)，0.89-0.82(m，6H，CH3 Val).
13C NMR(126MHz，CD3OD)δ173.67(d，3JC-C-N-P＝2.8，C＝O酯)，173.39(d，3JC-C-N-P＝3.4，C＝O酯)，162.73(C6)，161.89，161.86(C2)，154.53，154.49(C4)，148.06(d，2JC-O-P＝1.6，napht-C1)，148.00(d，2JC-O-P＝1.2，napht-C1)，139.44，139.15(CH8)，136.30，136.25(napht-C10)，128.81，128.75(CH-napht)，127.88(d，3JC-C-O-P＝6.6，napht-C9)，127.86(d，3JC-C-O-P＝6.4，napht-C9)，127.72，127.67(CH-napht)，127.39(CH-napht)，126.49，126.42(CH-napht)，125.85(CH-napht)，122.85，122.83(CH-napht)，116.12(d，3JC-C-O-P＝3.1，napht-C2)，116.07(d，3JC-C-O-P＝3.2，napht-C2)，115.67，115.62(C5)，93.48，93.29(C1’)，82.41(d，3JC-C-O-P＝8.0，C4’)，82.22(d，3JC-C-O-P＝8.3，C4’)，79.89(C2’)，74.98，74.93(C3’)，74.86，74.81(CH酯)，68.36(d，2JC-O-P＝5.5，C5’)，67.82(d，2JC-O-P＝5.4，C5’)，62.05，62.01(C Val)，54.23，54.22(O6-CH3)，33.34(d，3JC-C-N-P＝6.9，C Val)，33.16，(d，3JC-C-N-P＝7.4，C Val)，32.46，32.39(CH2 cyclohexyl)，26.35(CH2 cyclohexyl)，24.62，24.58(CH2cyclohexyl)，20.32，20.28(2’-CH3)，19.46，19.46，19.44(CH3 Val)，18.35，18.23(CH3 Val)
31P NMR(202MHz，CD3OD)δ5.15，4.91
实施例47
按照如下所述，合成(2S)-四氢-2H-吡喃-4-基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯：
步骤1：合成(2S)-四氢-2H-吡喃-4-基2-(氯(萘-1-基氧基)-磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯
采用合成萘(氨基酸酯)氯化磷酸酯的一般方法，(S)-四氢-2H-吡喃-4-基-2-氨基-3-甲基丁酸酯(3.76g，10.0mmol)的甲苯磺酸盐，萘-1-基二氯磷酸酯(2.62g，10.0mmol)、三乙胺(2.81mL，2.0mmol)和54mL二氯甲烷，合并得到2.89g预期的(2S)-四氢-2H-吡喃-4-基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯，呈浅黄色稠油状，收率67％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ8.05(m，1H)，7.85(m，1H)，7.7(m，1H)，7.4-7.6(m，4H)，5.05(m，1H)，4.2(m，1H)，3.8-4.18(m，3H)，3.6-3.8(m，2H)，2.1-2.3(m，1H)1.6-2.0(m，4H)，0.85-1.08(m，6H).
31P NMR(80MHz，CDCl3)δ10.91，10.36
步骤2：合成蛋白肽
采用合成2-氨基-6-甲氧基-9-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤的5’-磷酰胺酯的通用方法(方法A)，含有核苷(400mg，1.28mmol)的40mL无水四氢呋喃，与(2S)-四氢-2H-吡喃-4-基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯(0.82g，1.93mmol)和N-甲基咪唑(0.3mL，3.86mmol)合并。标准work-up后，采用比例为97∶3的CH2Cl2/MeOH，经柱层析法在硅胶上提纯粗产物，得到480mg蛋白肽，类白色固体，收率53％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CD3OD)：δ8.1-8.17(m，1H)，7.96(s，1H)，7.8-7.9(m，1H)，7.6-7.7(m，1H)，7.3-7.6(m，4H)，5.95(s，1H)，4.65-4.8(m，1H)，4.6(m，2H)，4.2-4.4(m，2H)，4.0(s，3H)，3.6-3.8(m，2H)，3.3-3.5(m，1H)，1.96(m，1H)，1.58-1.83(m，5)，0.92-0.96(d，J＝8.25Hz，3H)，0.79-0.85(m，6H)
31P NMR(80MHz，CD3OD)：δ6.19，6.15，5.95，5.91
实施例48
按照如下所述，合成蛋白肽(2S)-新戊基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(6-((S)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)萘-2-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯：
步骤1：合成(2S)-新戊基2-(氯(6-((S)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)萘-2-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯
采用合成萘基(氨基酸酯)氯化磷酸酯的一般方法，776mg(S)-新戊基-2-氨基-3-甲基丁酸酯的甲苯磺酸盐，和750mg(S)-甲基2-(6-(二氯磷酰氧基)萘-2-基)丙酸酯、0.6mL三乙胺和15mL二氯甲烷，合并得到580mg预期的(2S)-新戊基2-(氯(6-((S)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)萘-2-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯，胶质固体。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.84-7.72(m，4H)，7.49-7.44(dd，J＝1.8Hz，8.4Hz，1H)，7.36(m，1H)，4.2-3.9(m，3H)，3.6(s，3H)，2.2(m，1H)，1.6(d，J＝7.2Hz，3H)，1.5(dd，J＝5.4，6.6Hz，3H)，0.95(m，12H).
31P NMR(80MHz，CDCl3)δ10.65，10.19
步骤2：合成蛋白肽
采用合成2-氨基-6-甲氧基-9-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤的5’-磷酰胺酯的通用方法(方法A)，含有核苷(150mg，0.48mmol)的20mL无水四氢呋喃，与(2S)-新戊基2-(氯(6-((S)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)萘-2-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯(580mg，0.96mmol)和N-甲基咪唑(0.2mL，2.4mmol)合并。标准work-up后，采用比例为97∶3的CH2Cl2/MeOH，经柱层析法在硅胶上提纯粗产物，得到83mg蛋白肽，类白色固体，收率22％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CD3OD)：δ8.2-7.9(m，1H)，7.8-7.6(m，4H)，7.5-7.3(m，2H)，5.96(s，1H)，4.57(dd，J＝3.4，3.2Hz，2H)，4.35-4.1(m，2H)，4.01(s，3H)，3.95-3.7(m，2H)，3.66(s，3H)，3.6-3.4(m，1H)，3.3(m，1H)，2.0(m，1H)，1.5(dd，J＝3.0，7.0Hz，3H)，0.7-0.95(m，18H).
31P NMR(80MHz，CD3OD)：6.24，5.90
实施例49
按照如下所述，合成(2S)-2，4-二氟苄基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(喹啉-5-基氧基)磷酰化氨基)-甲基丁酸酯：
步骤1：(2S)-2，4-二氟苄基2-(氯(喹啉-5-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯
采用合成萘基(氨基酸酯)氯化磷酸酯的一般方法，(S)-2，4-二氟苄基2-氨基-3-甲基丁酸酯(1.7g，4.1mmol)的甲苯磺酸盐，喹啉-5-基氧基二氯磷酸酯(1.08g，4.01mmol)、三乙胺(1.15mL，8.2mmol)和20mL二氯甲烷，合并得到770mg预期的氯化磷酸酯，浅黄色厚浆状，收率40％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ8.96(d，J＝3.4Hz，1H)，8.45(d，J＝8.6Hz，1H)，8.07(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(m，2H)，7.27-7.52(m，2H)，6.8(m，2H)，5.2(m，2H)，4.5(bq，J＝8.4Hz，1H)，4.0(m，1H)，2.2(m，1H)，0.9(m，6H).
31P NMR(80MHz，CDCl3)：δ11.08，10.62.
步骤2：合成蛋白肽
采用合成2-氨基-6-甲氧基-9-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤的5’-磷酰胺酯的通用方法(方法B)，含有核苷(256mg，0.82mmol)的30mL无水四氢呋喃，与(2S)-2，4-二氟苄基2-(氯(喹啉-5-基氧基)磷酰化氨基)-甲基丁酸酯(770mg，1.64mmol)和叔丁基氯化镁(1.645mL，1.645mmol)合并。标准work-up后，采用比例为94∶6的CH2Cl2/MeOH，经柱层析法在硅胶上提纯粗产物，得到169mg蛋白肽，类白色固体，收率28％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CD3OD)：δ8.84(m，1H)，8.61(m，1H)，7.78-7.9(m，1H)，7.78-7.85(m，1H)，7.26-7.69(m，4H)，6.75-6.92(m，2H)，5.94(s，1H)，5.0(m，2H)，4.6(dd，J＝4.0Hz，J＝4.4Hz，2H)，4.15-4.41(m，2H)，4.0(s，3H)，3.73(dd，J＝6.2Hz，J＝6.2Hz，1H)，2.0(m，1H)，0.8-1.0(m，9H).
31P NMR(80MHz，CD3OD)：δ6.34，5.94.
实施例50
按照如下所述，合成蛋白肽(2S)-新戊基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(喹啉-5-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯：
步骤1：合成(2S)-新戊基2-(氯(喹啉-5-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯
采用合成萘基(氨基酸酯)氯化磷酸酯的一般方法，2-氨基-3-甲基丁酸新戊酯(1.1g，3.06mmol)的甲苯磺酸盐，喹啉-5-基氧基二氯磷酸酯(800mg，3.06mmol)、三乙胺(0.85mL，6.1mmol)和30mL二氯甲烷，合并得到802mg预期的氯化磷酸酯，浅黄色厚油状，收率64％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ8.98-8.96(d，J＝4.0Hz，1H0，8.44(d，J＝8.4Hz，1H)，8.02(d，J＝6.6Hz，1H)，7.7(m，2H)，7.59m，1H)，4.38(m，1H)，4.09m，1H)，3.899m，2H)，2.1(m，2H)，1.09-0.85(m，15H).
31P NMR(80MHz，CDCl3)：δ11.11，10.7.
步骤2：合成蛋白肽
采用合成2-氨基-6-甲氧基-9-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤的5’-磷酰胺酯的通用方法(方法A)，含有核苷(168mg，0.53mmol)的25mL无水四氢呋喃，与(2S)-新戊基2-(氯(喹啉-5-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯(650mg，1.61mmol)、三乙胺(0.12mL，0.538mmol)和N-甲基咪唑(0.25mL，2.7mmol)合并。标准work-up后，采用比例为94∶6的CH2Cl2/MeOH，经柱层析法在硅胶上提纯粗产物，得到38mg蛋白肽，收率10％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CD3OD)：δ8.86-8.8(dd，J＝4.4Hz，J＝6.6Hz，1H)，8.64-8.53(dd，J＝7.6Hz，J＝8.4hz，1H)，7.94-7.92(d，J＝4.4Hz，1H)，7.82(m，1H)，7.639m，1H)，7.55-7.49(dd，J＝4.4Hz，J＝8.4Hz，1H)，7.45-7.38(dd，J＝4.4Hz，J＝8.4Hz，1H)，5.95(s，1H)，4.62(m，2H)，4.42-4.21(m，2H)，4.11-4.0(d，J＝2.2Hz，3H)，3.8-3.54(m，3H)，2.09m，1H)，0.97-0.81(m，18H).
31P NMR(80MHz，CD3OD)：δ6.41，5.94.
实施例51
按照如下所述，合成(2S)-2，4-二氟苄基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(喹啉-6-基氧基)磷酰化氨基)-甲基丁酸酯：
步骤1：(2S)-2，4-二氟苄基2-(氯(喹啉-6-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯
采用合成萘基(氨基酸酯)氯化磷酸酯的一般方法，(S)-2，4-二氟苄基2-氨基-3-甲基丁酸酯(1.7g，4.1mmol)的甲苯磺酸盐、喹啉-6-基氧基二氯磷酸酯(1.08g，4.01mmol)、三乙胺(1.15mL，8.2mmol)和30mL二氯甲烷合并，短硅胶色谱后得到462mg预期的(2S)-2，4-二氟苄基2-(氯(喹啉-6-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯，浅黄色胶质浆状，收率24％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ8.95(d，J＝4.0Hz，1H)，8.3(dd，J＝5.0Hz，J＝8.3Hz，2H)，7.84(m，1H)，7.6(m，2H)，7.38(m，1H)，6.84(m，2H)，5.2(m，2H)，4.3(m，2H)，2.2(m，1H)，0.8(m，6H).
31P NMR(80MHz，CDCl3)：δ10.66，10.2
步骤2：合成蛋白肽
采用合成2-氨基-6-甲氧基-9-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤的5’-磷酰胺酯的通用方法(方法B)，含有核苷(154mg，0.493mmol)的20mL无水四氢呋喃，与462mg(2S)-2，4-二氟苄基2-(氯(喹啉-6-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯、叔丁基氯化镁(1.0mL，0.987mmol)合并。标准work-up后，采用比例为92∶8的CH2Cl2/MeOH，经柱层析法在硅胶上提纯粗产物，得到55mg蛋白肽，类白色固体，收率15％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CD3OD)：δ8.78(ddd，J＝1.8Hz，J＝1.4Hz，J＝1.6Hz，1H)，8.24(m，1H)，7.94(m，2H)，7.72(s，1H)，7.62(m，1H)，7.25-7.5(m，2H)，6.88(m，2H)，5.93(d，J＝1.6Hz，1H)，5.0(m，2H)，4.56(m，2H)，4.2-4.4(m，2H)，3.62-3.88(m，2H)，2.0(m，1H)，0.8-1.0(m，9H).
31P NMR(80MHz，CD3OD)：δ5.98，5.81.
实施例52
按照如下所述，合成蛋白肽(2S)-新戊基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(喹啉-6-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯：
步骤1：合成(2S)-新戊基2-(氯(喹啉-6-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯
采用合成萘基(氨基酸酯)氯化磷酸酯的一般方法，1.9g(S)-新戊基-2-氨基-3-甲基丁酸酯的甲苯磺酸盐，1.4g喹啉-6-基二氯磷酸酯、1.49mL三乙胺和20mL二氯甲烷，合并得到600mg预期的(2S)-新戊基2-(氯(喹啉-6-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯，呈厚油状。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δδ8.9-8.93(dd，J＝1.4Hz，3.0Hz，1H)，8.13(m，2H)，7.78(dd，J＝2.6Hz，4.8Hz，1H)，7.56-7.62(ddd，J＝1.2，2.6，9.2Hz，1H)，7.45(dd，J＝4.0Hz，8.4Hz，1H)，4.0-4.2(m，2H)，3.88(d，2H，J＝2.8Hz)，2.2(m，1H)，1.0(m，15H).
31P NMR(80MHz，CDCl3)δ10.74，10.27
步骤2：合成蛋白肽
采用合成2-氨基-6-甲氧基-9-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤的5’-磷酰胺酯的通用方法(方法A)，含有核苷(150mg，0.48mmol)的20mL无水四氢呋喃，与(2S)-新戊基2-(氯(喹啉-6-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯(600mg，1.44mmol)、N-甲基咪唑(0.2mL，2.40mmol)和三乙胺(0.07mL，0.48mmol)合并。标准work-up后，采用比例为94∶6的CH2Cl2/MeOH，经柱层析法在硅胶上提纯粗产物，得到126mg蛋白肽，呈类白色固体，收率38％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CD3OD)：δ8.76(m，1H)，8.2(m，1H)，7.9(m，2H)，7.75(d，J＝1.2Hz，1H)，7.62-7.68(dd，J＝2.6，9.2Hz，1H)，7.46(m，1H)，5.92(s，1H)，4.6(m，2H)，4.2(m，2H)，4.01(s，3H)，3.74-3.82(dd，J＝5.8Hz，5.2Hz，1H)，3.74-3.5(m，3H)，2.0(m，1H)，0.75-0.95(m，18H).
31P NMR(80MHz，CD3OD)：δ6.12，5.85
实施例53
按照如下所述，合成蛋白肽(2S)-新戊基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(喹啉-8-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯：
步骤1：合成(2S)-新戊基2-(氯(喹啉-8-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯
采用合成萘基(氨基酸酯)氯化磷酸酯的一般方法，2-氨基-3-甲基丁酸新戊酯的甲苯磺酸盐(1.2g，3.4mmol)，喹啉-8-基氧基二氯磷酸酯(900mg，3.4mmol)、三乙胺(0.96mL，6.9mmol)和30mL二氯甲烷，合并得到3.1g预期的(2S)-新戊基2-(氯(喹啉-8-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯，直接用于下一步。
步骤2：合成蛋白肽
采用合成2-氨基-6-甲氧基-9-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤的5’-磷酰胺酯的通用方法(方法A)，含有核苷(160mg，0.52mmol)的25mL无水四氢呋喃，与3.1g(2S)-新戊基2-(氯(喹啉-8-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯和N-甲基咪唑(0.2mL，2.56mmol)合并。标准work-up后，采用比例为94∶6的CH2Cl2/MeOH，经柱层析法在硅胶上提纯粗产物，得到8mg蛋白肽，呈类白色固体，收率3％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CD3OD)：δ8.92-8.89(dd，J＝1.4Hz，J＝1.8Hz，1H)，8.37-8.32(dd，J＝1.8Hz，J＝1.8Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.75(m，2H)，7.55(m，2H)，5.9(s，1H)，4.6(m，2H)，4.2(m，2H)，4.02-3.9(m，4H)，3.86(s，1H)，3.7-3.67(m，2H)，2.03(m，1H)，1.0-0.81(m，18H).
31P NMR(80MHz，CD3OD)：δ6.48.
实施例54
按照如下所述，合成(2S)-新戊基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2-甲基萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯：
步骤1：合成(2S)-新戊基2-(氯(2-甲基萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯
采用合成萘基(氨基酸酯)氯化磷酸酯的一般方法，(S)-新戊基-2-氨基-3-甲基丁酸酯(680mg，1.89mmol)的甲苯磺酸盐、2-甲基萘-1-基氧基二氯磷酸酯(523.38mg，1.89mmol)、三乙胺(0.528mL，3.79mmol)和10mL二氯甲烷，合并得到预期产物，直接用于下一步。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
31P NMR(80MHz，CD3OD)：δ10.48，9.89
步骤2：合成蛋白肽
采用合成2-氨基-6-甲氧基-9-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤的5’-磷酰胺酯的通用方法，含有核苷(393mg，1.26mmol)的30mL无水四氢呋喃，与(2S)-新戊基2-(氯(2-甲基萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯(805.9mg，1.89mmol)和N-甲基咪唑(415.21mg，5.05mmol)合并。标准Workup之后，采用比例为98∶2的CH2Cl2/MeOH，经柱层析法在硅胶上提纯粗产物，得到450mg蛋白肽，类白色固体，收率51％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CD3OD)：δ8.2(m，1H)，7.89(d，J＝3.6Hz，1H)，7.82to 7.25(m，5H)，5.92(d，J＝4.0Hz，1H)，4.5(m，1H)，4.4(m，1H)，4.15(m，2H)，4.03(s，3H)，3.8to 3.7(m，2H)，2.53(m，3H)，2.0(m，1H)，0.98 to 0.7(m，18H).
31P NMR(80MHz，CD3OD)：δ6.8，6.4
实施例55
按照如下所述，合成蛋白肽(2S)-新戊基2-(((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(3-叔丁基萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯：
步骤1：合成(2S)-新戊基2-((3-叔丁基萘-1-基氧基)氯磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯
采用合成萘基(氨基酸酯)氯化磷酸酯的一般方法，(S)-新戊基2-氨基-3-甲基丁酸酯(552mg，1.54mmol)的甲苯磺酸盐、3-叔丁基萘-1-基二氯磷酸酯(486mg，1.54mmol)、三乙胺(0.43mL，3.08mmol)和20mL二氯甲烷，合并得到预期氯化磷酸酯，呈浅黄色厚浆状，直接用于下一步。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
31P NMR(80MHz，CD3OD)：δ10.83，10.31.
步骤2：合成蛋白肽
采用合成2-氨基-6-甲氧基-9-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤的5’-磷酰胺酯的通用方法，含有核苷(239mg，0.77mmol)的20mL无水四氢呋喃，与(2S)-新戊基2-((3-叔丁基萘-1-基氧基)氯磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯(719mg，1.54mmol)和N-甲基咪唑(0.35mL，3.85mmol)合并。标准Workup之后，采用比例为97∶3的CH2Cl2/MeOH，经柱层析法在硅胶上提纯粗产物，得到388mg蛋白肽，类白色固体，收率68％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CD3OD)：δ8.06(m，1H)，7.96(d，J＝2.6Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.8(m，1H)，7.62(m，2H)，7.4(m，2H)，5.98(d，J＝2.6Hz，1H)，4.6(m，2H)，4.37-4.25(m，2H)，4.02(s，3H)，3.82-3.56(m，3H)，2.0(m，1H)，1.34(d，J＝8.2Hz，9H)，0.95(d，J＝4.6Hz，3H)，0.86-0.81(m，15H).
31P NMR(80MHz，CD3OD)：δ6.12，6.02.
实施例56
按照如下所述，合成蛋白肽(2S)-新戊基2-(((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(3，7-二叔丁基萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯：
步骤1：合成(2S)-新戊基2-(氯(3，7-二叔丁基萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯
采用合成萘基(氨基酸酯)氯化磷酸酯的一般方法，(S)-新戊基2-氨基-3-甲基丁酸酯(560mg，1.56mmol)的甲苯磺酸盐、3，7-二叔丁基萘-1-基氧基二氯磷酸酯(581mg，1.56mmol)、三乙胺(0.43mL，3.12mmol)和20mL二氯甲烷，合并得到预期氯化磷酸酯，呈浅黄色厚浆状，未经纯化直接用于下一步。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
31P NMR(80MHz，CD3OD)：δ10.71，10.04.
步骤2：合成蛋白肽
采用(方法A)合成5’-磷酰胺酯的通用方法，含有(3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇(243mg，0.78mmol)的20mL无水四氢呋喃，与(2S)-新戊基2-(氯(3，7-二叔丁基萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯(817mg，1.56mmol)和N-甲基咪唑(0.31mL，3.9mmol)合并。标准Workup之后，采用比例为97∶3的CH2Cl2/MeOH，经柱层析法在硅胶上提纯粗产物，得到393mg蛋白肽，类白色固体，收率65％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CD3OD)：δ8.03(m，1H)，7.95(m，1H)，7.89(s，1H)，7.74(m，1H)，7.62-7.57(m，2H)，5.96(d，J＝2.2Hz，1H)，4.57(m，2H)，4.28(m，2H)，4.03(s，3H)，3.83-3.5(m，3H)，2.0(m，1H)，1.37(m，18H)，0.97-0.77(m，18H).
31P NMR(80MHz，CD3OD)：δ6.14，6.10.
实施例57
按照如下所述，合成(2R)-新戊基2-(((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯：
步骤1：(2R)-新戊基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯
采用合成萘基(氨基酸酯)氯化磷酸酯的一般方法，3g(R)-新戊基2-氨基丙酸酯、2.36g萘-1-基二氯磷酸酯的甲苯磺酸盐、2.52mL三乙胺、和90mL二氯甲烷合并得到(2R)-新戊基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯，呈浅黄色厚油状。粗产物化合物在没有进一步纯化情况下使用。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1P NMR(202MHz，CDCl3)δ8.18，7.88
步骤2：合成蛋白肽
采用(方法B)合成(3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇的5’-磷酰胺酯的一般方法，向含有250mg核苷的5mL四氢呋喃溶液中，加入1.61mL叔丁基氯化镁，随后加入含有925mg(2R)-新戊基-2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯的3mL四氢呋喃溶液。Workup、硅胶柱层析和制备型高效液相色谱之后，得到57.9mg纯净的蛋白肽，收率11％。HPLC tR＝27.61、28.29min(柱：varian Pursuit XRs5，C18，150x4.6mm；该方法是：MeOH线性梯度：30min内水中甲醇从0％至100％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.21-8.15(m，1H)，8.01和7.98(2s，1H)，7.91-7.85(m，1H)，7.71和7.69(2d，J＝8.0，1H)，7.56-7.46(m，3H)，7.42和7.39(2t，J＝8.0，1H)，6.00和5.98(2s，1H)，4.67-4.53(m，2H)，4.41-4.20(m，2H)，4.09-4.00(m，4H)，3.81，3.79，3.68，3.66(2x AB，JAB＝10.5，2H)，1.32和1.27(2d，J＝7.2，3H)，1.00和0.99(2s，3H)，0.88和0.86(2s，9H)
13C NMR(126MHz，CD3OD)δ175.20和174.90(2d，3J C-C-N-P＝5.1)，162.64，162.62，161.95，161.93，154.49，154.48，148.00，147.95(d，2JC-O-P＝6.7)，139.46，139.05，136.31，136.28，129.17，128.83，127.91和127.84(2d，3JC-C-O-P＝6.3)，127.77，127.54，127.46，126.50，125.99，125.94，122.83，122.70，116.28，116.26，116.11，116.08，93.39，93.20，82.32和82.10(2d，3JC-C-O-P＝8.3)，79.97，79.90，75.38，74.77，74.54，67.82和67.38(2d，2JC-O-P＝5.0)，54.29，54.27，51.78，51.67，32.24，26.69，26.66，20.70和20.43(2d，3JC-C-N-P＝7.2)，20.31，20.29
31P NMR(202MHz，CD3OD)δ4.48，4.09
实施例58
按照如下所述，合成(2S)-苄基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-4-(甲硫基)丁酸酯：
步骤1：(2S)-苄基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-4-(甲硫基)丁酸酯
采用合成萘基(氨基酸酯)氯化磷酸酯的一般方法，(2S)-苄基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-4-(甲硫基)丁酸酯(2.00g，4.70mmol)的甲苯磺酸盐、萘-1-基二氯磷酸酯(1.23g，4.70mmol)、三乙胺(1.31mL，9.40mmol)合并在30mL干燥的二氯甲烷中，得到1.67g(2S)-苄基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-4-(甲硫基)丁酸酯，呈澄清、黄色厚油状，收率74％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.13-8.08(m，1H，H8-napht)，7.90-7.88(m，1H，H5-napht)，7.75(d，J＝9.00Hz，1H，H4-napht)，7.64-7.54(m，3H，H7，H6，H2-napht)，7.44(t，J＝8.20Hz，1H，H3-napht)，7.35-7.31(m，5H，Ph)，5.25，5.22(AB，JAB＝8.50Hz，2H，CH2酯)，4.75-4.69(m，1H，NH)，4.48-4.41(m，1H，CHa)，2.62-2.52(m，2H，CH2-S)，2.18-1.96(m，2H，CH-CH 2 Met)，2.03，2.01(2x s，3H，CH3Met).
31P NMR(202MHz，CDCl3)δ8.72，8.63
步骤2：合成蛋白肽
采用(方法B)合成5’-磷酰胺酯的一般方法，(3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇、250mg(0.803mmol)核苷的5mL四氢呋喃溶液中，加入1.61mL(1.61mmol)叔丁基氯化镁，随后加入含有742mg(1.60mmol)(2S)-苄基-2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-4-(甲硫基)丁酸酯的5mL四氢呋喃溶液。Workup和硅胶柱层析之后，得到246mg纯净的蛋白肽，呈类白色固体，收率42％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.19，8.16(2x d，J＝7.80Hz，1H，H8-napht)，7.98，7.94(2x s，1H，H8)7.86，7.84(2x d，J＝9.00Hz，1H，H5-napht)，7.68，7.66(2x d，J＝8.20Hz，1H，H4-napht)，7.53-7.44(m，3H，H7，H6，H2-napht)，7.36，7.35(2x t，J＝8.00Hz，1H，H3-napht)，7.26-7.25(m，5H，Ph)，6.00，5.99(2x s，1H，H1’)，5.08-4.95(m，2H，CH2酯)，4.66-4.58(m，2H，H5’)，4.35，4.29(2x d，J＝9.0Hz，1H，H3’)，4.26-4.22(m，1H，H4’)，4.18-4.13(m，1H，H Met)，4.03，4.02(2x s，3H，6O-CH3)，2.35，2.24(2x t，J＝7.50Hz，2H，CH2-S)，1.98-1.77(m，5H，CHCH 2 Met和CH3Met)0.98，0.96(2x s，3H，2’-CH3).
13C NMR(126MHz，CD3OD)δ174.21(d，3JC-C-N-P＝3.8Hz，C＝O酯)，173.89(d，3JC-C-N-P＝3.8Hz，C＝O酯)，162.72(C6)，161.85(C2)，154.56，154.51(C4)，148.00，147.94(ipso Naph)，139.34，139.09(CH8)，137.08，137.06(ipso Ph)，136.28，136.25(napht-C10)，129.53，129.36，129.31，128.85，128.83(Naph，Ph)，127.89(d，3JC-C-O-P＝3.8Hz，naph-C9)，127.80(d，3JC-C-O-P＝5.0Hz，naph-C9)，127.54，127.52，126.52，126.03，125.97，122.86，122.82(Naph，Ph)，116.35，116.25(d，3JC-C-O-P＝3.8Hz，C2-Naph)，116.15(d，3JC-C-O-P＝2.5Hz，C2-Naph)，115.64，115.60(C5)，93.35，93.16(C1’)，82.32(d，3JC-C-O-P＝8.8Hz，C4’)，82.13(d，3JC-C-O-P＝8.8Hz，C4’)，79.98，79.93(C2’)，74.91，74.63(C3’)，68.17(d，2JC-O-P＝5.0Hz，C5’)，68.04(d，2JC-O-P＝6.25Hz，C5’)，67.59，67.55(CH2酯)，55.23，55.11(C Met)，54.26(6OCH3)，34.35(d，3JC-C-N-P＝6.25Hz，C Met)，34.13(d，3JC-C-N-P＝7.5Hz，C Met)，30.74，30.72(CH2S Met)，20.36(2’CCH3)，15.13，15.09(CH3Met)
31P NMR(202MHz，CD3OD)δ4.54，4.42
实施例59
(2S)-((S)-1-苯乙基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-4-(甲硫基)丁酸酯按照如下步骤合成：
步骤1：(2S)-((S)-1-苯乙基)2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-4-(甲硫基)丁酸酯
采用合成萘基(氨基酸酯)氯化磷酸酯的一般方法，(S)-((S)-1-苯乙基)2-氨基-4-(甲硫基)丁酸酯(2.00g，4.70mmol)的甲苯磺酸盐、萘-1-基二氯磷酸酯(1.23g，4.70mmol)、三乙胺(1.31mL，9.40mmol)的30mL干燥的二氯甲烷，合并得到1.67g(2S)-((S)-1-苯乙基)2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-4-(甲硫基)丁酸酯，呈澄清、黄色厚油状，收率74％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.12，8.10(2x d，J＝8.00Hz，1H，H8-napht)，7.91-7.88(m，1H，H5-napht)，7.76(d，J＝8.50Hz，1H，H4-napht)，7.65-7.55(m，3H，H7，H6，H2-napht)，7.46，7.45(2x t，J＝8.00Hz，1H，H3-napht)，7.40-7.31(m，5H，Ph)，6.00，5.97(2x q，J＝7.50Hz，1H，CH酯)，4.58-4.47(m，1H，NH)，4.47-4.40(m，1H，CHa)，2.55-2.34(m，2H，CH2-S)，2.18-1.96(m，5H，CH2和CH3Met)，1.64，1.60(2x d，J＝7.50Hz，3H，CH3酯).
31P NMR(202MHz，CDCl3)δ8.64，8.59
步骤2：合成蛋白肽
采用(方法B)合成(3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇的5’-磷酰胺酯的一般方法，向250mg(0.803mmol)核苷的5mL四氢呋喃溶液中，加入1.61mL(1.61mmol)叔丁基氯化镁，随后加入含有768mg(1.60mmol)(2S)-((S)-1-苯乙基)2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-4-(甲硫基)丁酸酯的5mL四氢呋喃溶液。Workup和硅胶柱层析之后，得到226mg纯净的蛋白肽，呈类白色固体，收率37％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.22-8.17(m，1H，H8-napht)，7.99，7.96(2x s，1H，H8)7.86-7.82(m，1H，H5-napht)，7.67，7.65(2x d，J＝8.5Hz，1H，H4-napht)，7.55-7.46(m，3H，H7，H6，H2-napht)，7.37，7.35(2x t，J＝8.0Hz，1H，H3-napht)，7.29-7.26(m，5H，Phe)，6.03，6.01(2x s，1H，H1’)，5.77，5.69(2x q，J＝5.0Hz，CH酯)，4.68-4.54(m，2H，H5’)，4.35，4.31(2x d，J＝9.0Hz，1H，H3’)，4.28-4.23(m，1H，H4’)，4.16-4.12(m，1H，H Met)，4.04，4.03(2xs，3H，6O-CH3)，2.33-2.11(m，1H，CH2-S)，1.93-1.86，1.80-1.72(2x m，2H，CHCH 2 Met)，1.82，1.81(2x s，3H，S-CH3)，1.40，1.39(2x d，J＝5.0Hz，3H，CH3酯)，0.98，0.97(2x s，3H，2’-CH3).
13C NMR(126MHz，CD3OD)δ173.63(d，3JC-C-N-P＝3.8Hz，C＝O酯)，173.33(d，3JC-C-N-P＝3.8Hz，C＝O酯)，162.75(C6)，161.87(C2)，154.58，154.54(C4)，147.98，147.95(2x d，2JC-O-P＝6.3Hz，ipso Naph)，139.42，139.12(CH8)，137.68(ipso Ph)，136.29，136.25(napht-C10)，129.68，129.57，129.55，129.08，128.88，128.86，(Naph，Ph)，127.89(d，3JC-C-O-P＝3.8Hz，naph-C9)，127.79(d，3JC-C-O-P＝3.8Hz，naph-C9)，127.55，127.53，127.25，126.53，126.00，122.86，122.83(Naph，Ph)，116.27，116.25(C2-Naph)，115.67，115.62(C5)，93.37，93.17(C1’)，82.36(d，3JC-C-O-P＝7.5Hz，C4’)，82.15(d，3JC-C-O-P＝8.8Hz，C4’)，80.00，79.94(C2’)，75.03，74.96(C3’)，74.92，74.70(CH酯)，68.26，67.66(2x d，2JC-O-P＝6.25Hz，C5’)，55.20，55.12(C Met)，55.02，54.32(6OCH3)，34.34，34.17(2x d，3JC-C-N-P＝7.5Hz，C Met)，30.65，30.61(CH2S Met)，22.47，22.41(CH3酯)20.40，20.38(2’CCH3)，15.13，15.11(CH3Met).
31P NMR(202MHz，CD3OD)δ4.53，4.44
实施例60
按照如下所述，合成(2S)-新戊基2-(((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-4-(甲硫基)丁酸酯：
步骤1：(2S)-新戊基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-4-(甲硫基)丁酸酯
采用合成萘基(氨基酸酯)氯化磷酸酯的一般方法，(S)-新戊基2-氨基-4-(甲硫基)丁酸酯(2.00g，5.11mmol)的甲苯磺酸盐、萘-1-基二氯磷酸酯(1.30g，5.11mmol)和三乙胺(1.42mL，10.22mmol)的30mL干二氯甲烷，合并得到0.92g(2S)-新戊基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-4-(甲硫基)丁酸酯，呈澄清、黄色厚油状，收率41％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.15-8.11(m，1H，H8-napht)，7.87(d，J＝8.20Hz，1H，H5-napht)，7.73(d，J＝8.85，1H，H4-napht)，7.67-7.52(m，3H，H7，H6，H2-napht)，7.43(t，J＝8.00Hz，1H，H3-napht)，4.97(bs，1H，NH)，4.48-4.41(m，1H，CHa)，3.93，3.90，3.89，3.86(AB，JAB＝10.50Hz，2H，CH2酯)2.65-2.58(m，2H，CH2-S)，2.25-2.07(m，5H，CH2和CH3Met)，0.99，0.96(2x s，9H，3x CH3酯).
31P NMR(202MHz，CDCl3)δ8.92，8.74
步骤2：合成蛋白肽
采用(方法B)合成(3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇的5’-磷酰胺酯的一般方法，向250mg(0.803mmol)核苷的5mL四氢呋喃溶液中，加入1.61mL(1.61mmol)叔丁基氯化镁，随后加入含有713mg(1.61mmol)(2S)-新戊基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-4-(甲硫基)丁酸酯的5mL四氢呋喃溶液。Workup和硅胶柱层析之后，得到214mg纯净的蛋白肽，呈类白色固体，收率37％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.23-8.16(m，1H，H8-napht)，7.99，7.97(2x s，1H，H8)7.88-7.8.(m，1H，H5-napht)，7.69，7.66(2x d，J＝8.6Hz，1H，H4-napht)，7.55-7.45(m，3H，H7，H6，H2-napht)，7.41，7.37(2x t，J＝8.0Hz，1H，H3-napht)，6.01，6.00(2x s，1H，H1’)，4.72-4.59(m，2H，H5’)，4.35-4.23(m，2H，H3’andH4’)，4.18-4.13(m，1H，Ha)，4.05，4.04(2x s，3H，6O-CH3)，3.75，3.71，3.66，3.62(2x AB，JAB＝10.0Hz，2H，CH2酯)，2.47-2.38，2.32-2.29(2x m，1H，CH2-S)，2.02-1.81(m，5H，S-CH3和CH2Met)，0.98，0.97(2x s，3H，2’-CH3)，0.88，0.85(2x s，9H，3x CH3).
13C NMR(126MHz，CD3OD)δ174.52(d，3JC-C-N-P＝3.8，C＝O酯)，174.2(d，3JC-C-N-P＝3.8，C＝O酯)，162.7(C6)，161.9，161.8(C2)，154.5，154.5(C4)，148.00(d，2JC-O-P＝6.3，napht-C1)，147.95(d，2JC-O-P＝6.3，napht-C1)，139.4，139.2(CH8)，136.3，136.25(napht-C10)，128.9，128.8(napht-C5)，127.9(d，3JC-C-O-P＝3.8，napht-C9)，127.8(d，3JC-C-O-P＝5.0，napht-C9)，127.7(CH-napht)，127.6，127.5(CH-napht)，126.5(CH-napht)，126.0(CH-napht)，122.8(CH-napht)，116.3(d，3JC-C-O-P＝3.8，napht-C2)，116.1(d，3JC-C-O-P＝2.5，napht-C2)，115.7，115.6(C5)，93.3，93.2(C1’)，82.3(d，3JC-C-O-P＝7.5，C4’)，82.2(d，3JC-C-O-P＝8.8，C4’)，80.0，79.9(C2’)，75.6(CH2酯)，74.9，74.8(C3’)，68.2(d，2JC-O-P＝5.0，C5’)，67.8(d，2JC-O-P＝3.8，C5’)，55.2，55.1(CaMet)，54.2，54.0(O6-CH3)，34.5(d，3JC-C-N-P＝6.3，CbMet)，34.3，(d，3JC-C-N-P＝7.5，CbMet)，32.2，32.1(C-酯)，31.0，30.9(CH2S？Met)，26.9，28.8，28.7(3x CH3酯)20.4，20.3(2’-CH3)，15.2，15.1(CH3Met).
31P NMR(202MHz，CD3OD)δ4.50，4.44
实施例61
按照如下所述，合成(2S)-新戊基2-(((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-4-甲基戊酸酯：
步骤1：(2S)-新戊基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-4-甲基戊酸酯
采用合成萘基(氨基酸酯)氯化磷酸酯的一般方法，2.33g(S)-新戊基2-氨基-4-甲基戊酸酯的甲苯磺酸盐、1.63g萘-1-基二氯磷酸酯、1.74mL三乙胺和70mL二氯甲烷，合并得到2.04g(2S)-新戊基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-4-甲基戊酸酯，呈浅黄色厚油状，收率77％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.15-8.08(m，1H)，7.91-7.86(m，1H)，7.74(d，J＝7.9，1H)，7.66-7.42(m，4H)，4.52-4.40(m，1H)，4.32-4.23(m，1H)，3.96-3.83(m，2H)，1.92-1.62(m，3H)，1.04-0.87(m，15H)
31P NMR(202MHz，CDCl3)δ8.70，8.48
步骤2：合成蛋白肽
采用(方法B)合成(3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇的5’-磷酰胺酯的一般方法，向250mg核苷的5mL四氢呋喃溶液中，加入1.61mL叔丁基氯化镁，随后加入含有1.03g(2S)-新戊基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-4-甲基戊酸酯的3mL四氢呋喃溶液。Workup、硅胶柱层析和制备型液相色谱之后，得到39.4mg纯净的蛋白肽，收率7％。HPLC tR＝32.79、33.31min(柱：varian Pursuit XRs 5，C18，150x4.6mm；该方法是：MeOH线性梯度：45min内水中MeOH从50％至100％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.22-8.13(m，1H)，7.98和7.96(2s，1H)，7.92-7.83(m，1H)，7.73-7.65(m，1H)，7.58-7.34(m，4H)，5.99和5.98(2s，1H)，4.68-4.54(m，2H)，4.37-4.20(m，2H)，4.06和4.05(2s，3H)，4.00-3.90(m，1H)，3.75-3.60(m，2H)，1.70-1.60(m，1H)，1.53-1.41(m，2H)，1.01-0.70(m，18H)
31P NMR(202MHz，CD3OD)δ4.51，4.40
实施例62
按照如下所述，合成(2S，3R)-新戊基2-(((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基戊酸酯：
步骤1：(2S，3R)-新戊基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基戊酸酯
采用合成萘基(氨基酸酯)氯化磷酸酯的一般方法，2.5g(2S，3R)-新戊基2-氨基-3-甲基戊酸酯的甲苯磺酸盐、1.75g萘-1-基二氯磷酸酯、1.86mL三乙胺和50mL二氯甲烷，合并得到1.06g(2S，3R)-新戊基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基戊酸酯，呈浅黄色厚油状，收率37％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.14-8.08(m，1H)，7.92-7.87(m，1H)，7.76(d，J＝8.3，1H)，7.65-7.43(m，4H)，4.43-4.28(m，1H)，4.24-4.15(m，1H)，3.96-3.83(m，2H)，2.02-1.92(m，1H)，1.62-1.47(m，1H)，1.33-1.18(m，1H)，1.08-0.93(m，15H)
31P NMR(202MHz，CDCl3)δ9.49，9.07
步骤2：合成蛋白肽
采用(方法B)合成(3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇的5’-磷酰胺酯的一般方法，向243mg核苷的5mL四氢呋喃溶液中，加入1.56mL叔丁基氯化镁，随后加入含有1g(2S，3R)-新戊基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-4-甲基戊酸酯的2.8mL四氢呋喃溶液。Workup和硅胶柱层析之后，得到98mg纯净的蛋白肽，收率18％。HPLC tR＝24.63min(柱：varian Pursuit XRs 5，C18，150x4.6mm；该方法是：30min内水中乙腈线性梯度从10％至100％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.21-8.13(m，1H)，7.95(s，1H)，7.90-7.83(m，1H)，7.72-7.65(m，1H)，7.56-7.34(m，4H)，5.98(s，1H)，4.65-4.55(m，2H)，4.40-4.22(m，2H)，4.05(s，3H)，3.90-3.82(m，1H)，3.72-3.57(m，2H)，1.78-1.67(m，1H)，1.48-1.37(m，1H)，1.14-1.02(m，1H)，1.02-0.75(m，18H)
31P NMR(202MHz，CD3OD)δ4.97，4.80
实施例63
按照如下所述，合成(2S)-苄基2-(((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-2-苯基乙酸酯：
步骤1：(2S)-苄基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-2-苯基乙酸酯
采用合成萘基(氨基酸酯)氯化磷酸酯的一般方法，(S)-苄基2-氨基-2-苯基乙酸酯(1.11mg，2.69mmol)的甲苯磺酸盐与萘-1-基二氯磷酸酯(0.72mg，2.74mmol)溶解在5mL无水二氯甲烷中。该溶液冷却至-78℃，0.76mL三乙胺(5.45mmol)被逐滴加入。然后，-78℃下，混合物搅拌1小时，然后室温下搅拌30分钟。减压下除去溶剂，采用正己烷/乙酸乙酯(1∶1)作为洗脱液，残留物经快速柱色谱纯化，得到(2S)-苄基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-2-苯基乙酸酯，收率74％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(CDCl3)：8.11-8.01ppm(m，1H，H8-naphtyl)，7.82ppm(d，J＝8.0Hz，H5-naphtyl)，7.68ppm(d，J＝8.0Hz，H4-naphtyl)，7.55-7.46ppm(m，H2，H6，H7-naphtyl)，7.40-7.08ppm(m，12H，Phenyl，Phenylglycine &H3-naphthyl)，5.31-4.91ppm(m，5H，NH & CH phenylglycine & CH2酯).
31P NMR(CDCl3)：7.50ppm(s)，7.24ppm(s)
步骤2：合成蛋白肽
采用合成核苷5’-磷酰胺酯的一般方法(方法B)，叔丁基氯化镁(1.49mL，2当量)逐滴加入到(3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇(234.7mg，0.75mmol)的1.5mL无水四氢呋喃中。溶液搅拌20分钟，加入(2S)-苄基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-2-苯基乙酸酯的1.5mL无水四氢呋喃。该溶液室温下搅拌过夜，减压下除去溶剂，采用氯仿/甲醇，残留物在硅胶上纯化，得到0.16g(2S)-苄基2-(((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-2-苯基乙酸酯(0.22mmol，32％)，类白色固体。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(CDCl3)：8.02-8.00ppm(dd，J＝8Hz，1H，H8naphthyl)，7.85ppm(td，J＝9.5Hz，2H，H5naphthyl & H8)，7.66ppm(d，J＝8.5Hz，1H，H4naphthyl)，7.58-7.13ppm(m，14H，naphthyl & phenyl)，5.81ppm(s，1H，H1’)，5.18-5.07ppm(m，4H，CH2酯& CH phenylglycine)，4.53-4.49ppm(m，1H，H5’)，4.36-4.34ppm(m，1H)，4.30-4.25ppm(m，1H，H4’)，4.18-4.16(m，1H，H3’)，4.1ppm(s，3H，6OCH3)，0.90ppm(2x s，3H，2’CH3)
31P NMR(CDCl3)：3.82ppm(s)，3.41ppm(s)
实施例64
按照如下所述，合成(2S)-甲基2-(((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-2-苯基乙酸酯：
步骤1：(2S)-甲基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-2-苯基乙酸酯
采用合成萘基(氨基酸酯)氯化磷酸酯的一般方法，2g(S)-甲基2-氨基-2-苯基乙酸酯的盐酸盐、2.59g萘-1-基二氯磷酸酯、2.76mL三乙胺和60mL二氯甲烷，合并得到(2S)-甲基2-氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-2-苯基乙酸酯，呈浅黄色厚油。粗产物化合物在没有进一步纯化情况下使用。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
31P NMR(202MHz，CDCl3)δ7.64，7.46
步骤2：合成蛋白肽
采用(方法B)合成核苷5’-磷酰胺酯的一般方法，向含有250mg(3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇的5mL四氢呋喃中，加入1.61mL叔丁基氯化镁，随后加入含有0.94g(2S)-甲基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-2苯基乙酸酯的5mL四氢呋喃溶液。Workup和硅胶柱层析之后，得到314mg(2S)-甲基2-(((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-2-苯基乙酸酯，收率59％。HPLC tR＝16.24、16.50min(柱：varian Pursuit XRs 5，C18，150x4.6mm；该方法是：30min内水中乙腈线性梯度从10％至100％)。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.00-7.88(m，2H)，7.87-7.81(m，1H)，7.79-7.62(m，1H)，7.53-7.18(m，9H)，5.99和5.97(2s，1H)，5.10和5.05(2d，J＝9.4，1H)，4.67-4.48(m，2H)，4.31-4.19(m，2H)，4.06和4.05(2s，3H)，3.56和3.51(2s，3H)，0.97和0.95(2s，3H)
31P NMR(202MHz，CD3OD)δ3.95，3.92
实施例65
按照如下所述，合成(2S)-丙基2-(((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-2-苯基乙酸酯：
步骤1：(2S)-丙基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-2-苯基乙酸酯
采用合成萘基(氨基酸酯)氯化磷酸酯的一般方法，1g(S)-丙基2-氨基-2-苯基乙酸酯的盐酸盐、1.14g萘-1-基二氯磷酸酯、1.21mL三乙胺和30mL二氯甲烷，合并得到1.51g(2S)-丙基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-2-苯基乙酸酯，呈浅黄色厚油状，收率83％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.13-8.00(m，1H)，7.95-7.86(m，1H)，7.73和7.68(2d，J＝8.2，1H)，7.62-7.33(m，9H)，5.38-5.19和5.07-4.99(2m，2H)，3.80-3.77(2s，3H
31P NMR(202MHz，CDCl3)δ7.62，7.36.
步骤2：合成蛋白肽
采用(方法B)合成核苷5’-磷酰胺酯的一般方法，向含有250mg(3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇的5mL四氢呋喃中，加入1.61mL叔丁基氯化镁，随后加入含有1.01g(2S)-丙基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-2-苯基乙酸酯的5mL四氢呋喃溶液。Workup和硅胶柱层析之后，得到150mg(2S)-丙基2-(((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-2-苯基乙酸酯，收率22％。HPLC tR＝17.53min(柱：varian Pursuit XRs 5，C18，150x4.6mm；该方法是：：30min内水中乙腈线性梯度从10％至100％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.10-7.89(m，2H)，7.83-7.77(m，1H)，7.59-7.65(m，1H)，7.49-7.14(m，9H)，6.01和5.99(2s，1H)，5.10和5.05(2d，J＝9.3，1H)，4.68-4.50(m，2H)，4.30-4.22(m，2H)，4.05和4.04(2s，3H)，3.97-3.77(m，2H)，1.48-1.35(m，2H)，0.96和0.95(2s，3H)，0.72-0.64(m，3H)
31P NMR(202MHz，CD3OD)δ3.98，3.89
实施例66
按照如下所述，合成(2S)-新戊基2-(((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-2-苯基乙酸酯：
步骤1：(2S)-新戊基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-2-苯基乙酸酯
采用合成萘基(氨基酸酯)氯化磷酸酯的一般方法，(S)-新戊基2-氨基-2-苯基乙酸酯(1.92g，4.86mmol)的甲苯磺酸盐、萘-1-基氧基二氯磷酸酯(1.27g，4.86mmol)、三乙胺(1.36mL，9.77mmol)和50mL二氯甲烷，合并得到预期的二氯磷酸酯，呈浅黄色厚油状，收率74％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ8.01-7.12(m，24H)，5.38-5.20(m，1H)，5.07(m，1H)，3.92(m，2H)，3.80(m，2H)，0.78(m，9H)，0.70(m，9H)
31P NMR(80MHz，CDCl3)：δ8.81，8.50
步骤2：合成蛋白肽
采用(方法B)合成核苷5’-磷酰胺酯的一般方法，含有(3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇(560mg，1.19mmol)的25mL四氢呋喃的溶液，与含有(2S)-新戊基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-2苯基乙酸酯(1.6g，3.6mmol)和叔丁基氯化镁(3.6mL，3.6mmol)合并。标准Workup之后，使用CH2Cl2/MeOH(95∶5)，然后使用乙酸乙酯/甲醇(97∶3)，粗产物在硅胶上经柱层析法提纯2次，得到498mg蛋白肽，呈类白色固体，收率38％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果
1H NMR(200MHz，CD3OD)：δ7.96-7.86(m，3H)，7.64-7.15(m，10H)，5.94(d，J＝2.6Hz，1H)，5.96(d，J＝2.6Hz，1H)，5.05(dd，J＝9.6Hz，9.6Hz，1H)，4.57(m，2H)，4.21(m，2H)，4.03(s，3H)，3.73(m，1H)，0.93(d，J＝3.6Hz，3H)，0.62(m，9H).
31P NMR(80MHz，CD3OD)：δ5.06
实施例67
按照如下所述，合成(2S)-环己基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-2-苯基乙酸酯：
步骤1：(2S)-环己基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-2-苯基乙酸酯
采用合成萘基(氨基酸酯)氯化磷酸酯的一般方法，1g(S)-环己基2-氨基-2-苯基乙酸酯的盐酸盐、967mg萘-1-基二氯磷酸酯、1.03mL三乙胺和30mL二氯甲烷，合并得到1.32g(2S)-环己基-2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-2-苯基乙酸酯，呈浅黄色厚油状，收率78％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.13-8.00(m，1H)，7.94-7.86(m，1H)，7.74和7.68(2d，J＝8.2，1H)，7.62-7.30(m，9H)，5.34-5.13和5.01-4.92(2m，2H)，4.91-4.83(m，1H)，1.90-1.20(m，10H)
31P NMR(202MHz，CDCl3)δ7.72，7.47
步骤2：合成蛋白肽
采用(方法B)合成核苷类5’-磷酰胺酯的一般方法，向含有250mg(3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇的5mL四氢呋喃的溶液中，加入1.61mL叔丁基氯化镁，随后加入含有1.10g(2S)-环己基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-2-苯基乙酸酯的5mL四氢呋喃溶液。Workup和硅胶柱层析之后，得到310mg(2S)-环己基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-2-苯基乙酸酯，收率53％。HPLC tR＝21.47、21.65min(柱：varian Pursuit XRs 5，C18，150x4.6mm；该方法是：30min内水中乙腈线性梯度从10％至100％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.00-7.81(m，3H)，7.69-7.62(m，1H)，7.54-7.17(m，9H)，6.00和5.97(2s，1H)，5.04和5.00(2d，J＝9.4，1H)，4.68-4.50(m，3H)，4.28-4.20(m，2H)，4.07和4.06(2s，3H)，1.69-1.09(m，10H)，0.96和0.95(2s，3H)
31P NMR(202MHz，CD3OD)δ4.00，3.84
实施例68
按照如下所述，合成(2R)-苄基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-2-苯基乙酸酯：
步骤1：(2R)-苄基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-2-苯基乙酸酯
采用合成萘基(氨基酸酯)氯化磷酸酯的一般方法，(R)-苄基2-氨基-2-苯基乙酸酯(1.50g，3.63mmol)的甲苯磺酸盐、萘-1-基二氯磷酸酯(0.95g，3.63mmol)、含有三乙胺(1.01mL，7.26mmol)的20mL干燥的二氯甲烷，合并得到1.21g(2R)-苄基-2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-2-苯基乙酸酯，呈澄清、黄色、厚油状，收率72％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.11-8.01(m，1H，H8-napht)，7.87，7.81(2x d，J＝8.50Hz，1H，H5-napht)，7.72，7.67(2x d，J＝8.0Hz，1H，H4-napht)，7.58-7.48(m，3H，H7，H6，H2，)，7.40-7.19(m，11H，Ph，PhG和H3-napht)，5.42-5.09(m，2H，NH和CH PhG).
31P NMR(202MHz，CDCl3)δ7.60，7.42
步骤2：合成蛋白肽
采用(方法B)合成核苷5’-磷酰胺酯的一般方法，向含有(3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇(250mg，0.803mmol)的5mL四氢呋喃的溶液中，加入叔丁基氯化镁(1.61mL，1.61mmol)，随后加入含有(2R)-苄基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-2苯基乙酸酯(932mg，1.60mmol)的5mL四氢呋喃溶液。Workup和硅胶柱层析之后，得到286mg纯净的蛋白肽，呈类白色固体，收率48％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.02，7.99(2x d，J＝7.50Hz，1H，H8-napht)，7.95，7.94(2x s，1H，H8)7.83，7.81(2x d，J＝8.50Hz，1H，H5-napht)，7.65，7.62(2x d，J＝8.00Hz，1H，H4-napht)，7.49-7.06(m，14H，H7，H6，H2，H3-napht，Ph，)，5.99，5.98(2x s，1H，H1’)，5.15-5.04(m，2H，CH2酯)，5.00，4.97(2x d，J＝5.00Hz，1H，H，PhG)，4.65-4.51(m，2H，H5’)，4.35-4.21(m，2H，H3’和H4’)，4.05(s，3H，6O-CH3)，0.97，0.95(2x s，3H，2’-CH3)
13C NMR(126MHz，CD3OD)δ172.81(d，3JC-C-N-P＝6.3Hz，C＝O酯)，172.55(d，3JC-C-N-P＝6.3Hz，C＝O酯)，162.75，162.71(C6)，161.81(C2)，154.59，154.49(C4)，147.87，147.82(ipso Naph)，139.44，139.98(CH8)，138.90(ipso Ph)，136.82，136.76(napht-C10)，136.18(ipso-Ph)，129.85，129.69，129.47，129.41，129.30，129.16，129.14，128.98，128.89，128.83，128.75，128.26，127.84，127.78，127.71，127.52，127.43，126.45，126.40，126.00，125.96，122.85，122.76(Naph，2x Ph)，116.37(d，3JC-C-O-P＝3.8Hz，C2-Naph)，116.03(d，3JC-C-O-P＝2.5Hz，C2-Naph)，115.72，115.65(C5)，93.38，93.06(C1’)，82.32(d，3JC-C-O-P＝7.50Hz，C4’)，81.98(d，3JC-C-O-P＝7.50Hz，C4’)，80.02(C2’)，75.00，74.56(C3’)，68.24(d，2JC-O-P＝5.00Hz，C5’)，68.15(d，2JC-O-P＝6.25Hz，C5’)，67.24(CH2酯)，60.00，59.79(C.PhG)，54.38(6OCH3)，20.48(2’CCH3)
31P NMR(202MHz，CD3OD)δ4.37，3.65
实施例69
按照如下所述，合成(2R)-丙基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-2-苯基乙酸酯：
步骤1：(2R)-丙基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-2-苯基乙酸酯
采用合成萘基(氨基酸酯)氯化磷酸酯的一般方法，(R)-丙基2-氨基-2-苯基乙酸酯(2.00g，8.71mmol)的盐酸盐、萘-1-基二氯磷酸酯(2.27，8.71mmol)、三乙胺(2.42mL，17.41mmol)合并在20mL干燥的二氯甲烷，得到2.15g(2R)-丙基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-2-苯基乙酸酯，呈澄清、黄色、厚油状，收率59％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.06-8.04(m，1H，H8-napht)，7.87，7.81(2x d，J＝6.00Hz，1H，H5-napht)，7.81，7.67(2x d，J＝8.0Hz，1H，H4-napht)，7.57-7.44(m，4H，H7，H6，H2，H3-napht)，7.40-7.37(m，5H，PhG)，5.37-5.24(m，1H，NH)，5.18-4.991(m，1H，CH)，4.15(q，J＝7.00Hz，2H，O-CH2酯)，1.65-1.59(m，2H，O-CH2-CH 2 酯)，0.84(t，J＝7.00Hz，3H，CH3酯).
31P NMR(202MHz，CDCl3)δ7.72，7.52
步骤2：合成蛋白肽
采用(方法B)合成核苷5’-磷酰胺酯的一般方法，向含有(3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇(250mg，0.803mmol)的5mL四氢呋喃的溶液中，加入叔丁基氯化镁(1.61mL，1.61mmol)，随后加入含有(2R)-丙基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-2苯基乙酸酯(670mg，1.60mmol)的5mL四氢呋喃溶液。Workup和硅胶柱层析之后，得到395mg纯净的蛋白肽，呈类白色固体，收率71％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.00-7.96(m，2H，H8-naph和H8)，7.84，7.81(2x d，J＝8.00Hz，1H，H5-napht)，7.65，7.62(2x d，J＝8.50Hz，1H，H4-napht)，7.50-7.37(m，3H，H2，H7，H6-napht)，7.31-7.30(m，1H，H3-napht)，7.28-7.18(m，5H，PhG)，6.01，5.99(2x s，1H，H1’)，5.05，5.01(2xd，J＝9.00Hz，1H，CH PhG)，4.66-4.53(m，2H，H5’)，4.36，4.29(2x d，J＝9.00Hz，1H，H3’)，4.27-4.20(m，1H，H4’)，4.06(s，3H，6OCH3)，3.98-3.88(m，2H，OCH2酯)，1.49-1.39(m，2H，OCH2CH 2 酯)，0.98，0.97(2x s，3H，2’CCH 3 )，0.71，0.69(2x t，J＝7.50Hz，3H，CH3酯)
13C NMR(126MHz，CD3OD)δ173.05，172.75(2x d，3JC-C-N-P＝5.0Hz，C＝O酯)，162.77，162.70(C6)，161.91，161.85(C2)，154.65，154.50(C4)，147.89，147.84(ipso Naph)，139.45，139.09(CH8)，139.29(d，3JC-C-N-P＝6.30Hz，ipso Ph，PhG)，139.20(d，3JC-C-N-P＝5.0Hz，ipso Ph，PhG)，136.23，136.20(C10-Naph)，129.61，129.19，128.72，128.69，128.16，128.14，(CH-napht和Ph)，127.86，127.76(2x d，3JC-C-O-P＝6.3Hz，C9-Naph)，127.67，127.43，127.37，126.40，126.34，125.93，125.89，122.82，122.76(CH-Naph和Ph)，116.25，115.95(2x d，3JC-C-O-P＝2.5Hz，C2-Naph)，115.64，115.56(C5)，93.40，93.08(C1’)，82.32(d，3JC-C-O-P＝7.55Hz，C4’)，82.00(d，3JC-C-O-P＝8.8Hz，C4’)，79.97，79.93(C2’)，74.96，74.60(C3’)，68.24(d，2JC-O-P＝2.5Hz，C5’)，68.15(d，2JC-O-P＝5.0Hz，C5’)，67.29，67.25(OCH2酯)，59.93，59.73(d，2JC-N-P＝5.0Hz，C5’，C PhG)，54.27，54.22(6OCH3)，22.80，22.77(O-CH2-CH2酯)，20.33，20.28(2’CCH3)，10.43，10.41(CH3酯)
31P NMR(202MHz，CD3OD)δ4.38，3.68
实施例70
Th按照如下所述，合成(2R)-新戊基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-2-苯基乙酸酯：
步骤1：(2R)-新戊基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-2-苯基乙酸酯
采用合成萘基(氨基酸酯)氯化磷酸酯的一般方法，(R)-新戊基2-氨基-2-苯基乙酸酯(0.81g，2.08mmol)的甲苯磺酸盐、萘-1-基氧基二氯磷酸酯(0.54g，2.08mmol)、三乙胺(0.58mL，4.16mmol)和10mL二氯甲烷，合并得到预期的(2R)-新戊基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-2-苯基乙酸酯，呈浅黄色厚油状，收率58％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ8.1-7.25(m，12H)，5.3(m，1H)，5.2(m，1H)，3.8(m，2H)，0.79(s，9H)
31P NMR(80MHz，CDCl3)：δ8.36，8.52
步骤2：合成蛋白肽
采用合成(3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇的5’-磷酰胺酯的一般方法(方法B)，含有核苷(361mg，1.16mmol)的10mL无水四氢呋喃，与(2R)-新戊基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-2-苯基乙酸酯(0.51g，1.16mmol)、和叔丁基氯化镁(1.61mL，1.61mmol)合并，搅拌12小时。标准Workup之后，采用比例为96∶4的CH2Cl2/MeOH，经柱层析法在硅胶上提纯粗产物，得到153mg蛋白肽，类白色固体，收率19％。31P NMR数据显示在氨基酸位异构化，材料为～10％L-苯基甘氨酸衍生物。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果
1H NMR(200MHz，CDCl3)：7.9(m，1H)，7.8(m，1H)，7.6(m，1H)，7.5-7.15(m，10H)，5.97(s，1H)，5.92(s，1H)，5.1(m，1H)，4.6(m，2H)，4.2(m，2H)，4.02(s，3H)，3.9-3.6(m，2H)，3.44-3.6(m，1H)，0.9(m，3H)，0.78(s，3H)，0.65(m，6H)
31P NMR(80MHz，CDCl3)：δ5.608.5.065，4.80
实施例71
按照如下所述，合成(2R)-环己基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-2-苯基乙酸酯：
步骤1：(2R)-环己基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-2-苯基乙酸酯
采用合成萘基(氨基酸酯)氯化磷酸酯的一般方法，(R)-环己基2-氨基-2-苯基乙酸酯(2.00g，7.41mmol)的盐酸盐、萘-1-基氧基二氯磷酸酯(1.94g，7.41mmol和三乙胺(2.06mL，14.83mmol)合并在15mL干燥的二氯甲烷中，得到2.75g(2R)-环己基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-2-苯基乙酸酯，呈澄清、黄色、厚油状，收率60％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.05，7.88(2x d，J＝8.00Hz，1H，H8-napht)，7.87(d，J＝8.50Hz，1H，H5-napht)，7.72，7.66(2x d，J＝8.0Hz，1H，H4-napht)，7.58-7.45(m，4H，H7，H6，H2，H3-napht)，7.40-7.37(m，5H，PhG)，5.38-5.31(m，1H，NH)，5.25-5.17(m，1H，CH PhG)，4.89-4.85(m，1H，CH酯)，1.88-1.67(m，2H，CH2cyclohexyl)，1.56-1.48(m，2H，CH2cyclohexyl)，1.46-1.33(m，6H，3x CH2 cyclohexyl).
31P NMR(202MHz，CDCl3)δ7.82，7.64
步骤2：合成蛋白肽
采用(方法B)合成核苷5’-磷酰胺酯的一般方法，向含有(3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇(250mg，0.803mmol)的5mL四氢呋喃的溶液中，加入叔丁基氯化镁(1.61mL，1.61mmol)，随后加入含有(2R)-环己基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-2苯基乙酸酯(735mg，1.60mmol)的5mL四氢呋喃溶液。Workup和硅胶柱层析之后，得到360mg纯净的蛋白肽，呈类白色固体，收率61％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.00-7.95(m，2H，H8-naph和H8)，7.83，7.80(2x d，J＝8.00Hz 1H，H5-napht)，7.64，7.62(2x d，J＝8.00Hz，1H，H4-napht)，7.50-7.38(m，3H，H2，H7，H6-napht)，7.33-7.18(m，6H，H3-napht和5H PhG)，6.02，5.99(2x s，1H，H1’)，5.03，4.99(2x d，J＝9.00Hz，1H，CHPhG)，4.67-4.55(m，3H，CH酯和H5’)，4.36-4.27(m，2H，H3’，H4’)，4.06(s，3H，6OCH3)，1.68-1.49(m，4H，2x CH2酯)，1.40-1.28(m，4H，2x CH2酯)，1.18-1.13(m，2H，CH2酯)，0.97，0.97(2x s，3H，2’CCH 3 ).
13C NMR(126MHz，CD3OD)δ172.40，172.09(2x d，3JC-C-N-P＝5.0Hz，C＝O酯)，162.70，162.70(C6)，161.91，161.84(C2)，154.65，154.51(C4)，147.90，147.86(ipso Naph)，139.44，139.03(CH8)，139.33，139.29(ipso PhPhG)，136.24，136.21(C10-Naph)，129.79，129.60，129.15，128.74，128.70，128.16，128.14(CH-Naph和Ph)，127.86，127.77(2x d，3JC-C-O-P＝6.30Hz，C9-Naph)，127.67，127.44，127.37，126.42，126.35，125.93，125.89，122.84，122.77(CH-Naph和Ph)，116.24，115.94(2x d，3JC-C-O-P＝3.80Hz，C2-Naph)，115.65，115.57(C5)，93.39，93.05(C1’)，82.32，81.98(2x d，3JC-C-O-P＝8.80Hz，C4’)，79.98，79.96(C2’)，75.26，75.20(CH酯)，74.97，74.78(C3’)，68.16，67.25(2x d，2JC-O-P＝5.0Hz，C5’)，60.02，59.83(d，2JC-N-P＝3.50Hz，C5’，CPhG)，54.30，54.24(6OCH3)，32.37，32.23，32.19，32.00(2x CH2-2和6酯)，26.37，26.29(2x CH2-3和4酯)，24.29，24.21(CH2-5酯)，20.36，20.30(2’CCH3)
31P NMR(202MHz，CD3OD)δ4.41，3.70
实施例72
按照如下所述，合成核苷(3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇
室温下，向含有2-氨基-6-氯-9-(2-C-甲基-2，3，5-三-O-苄氧基--D-呋喃核糖基)嘌呤(2.0g，3.19mmol)的24mL无水乙醇悬浮液中加入含有乙醇钠(4.9mL中具有1.95g，9当量)的乙醇溶液。混合物于50℃下搅拌5小时，冷却至室温，用棉花过滤，加入离子交换树脂(H+)终止反应。然后，混合物被过滤掉，减压下除去乙醇。残留物经硅胶层析(CHCl3/MeOH＝85∶15)提纯，得到0.87g纯净化合物，呈白色固体，收率87％。HPLC：tR＝10.55min(柱：varian Pursuit XRs 5，C18，150x4.6mm；该方法是：H2O/乙腈线性梯度：30min内乙腈从0％至100％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.25(s，1H)，5.99(s，1H)，4.56(q，J＝7.1)，4.23(d，J＝9.1，1H)，4.06-4.02(m，2H)，3.87(dd，J＝3.0，12.4，1H)，1.46(t，J＝7.1，3H)，0.96(s，3H).
实施例73
按照如下所述，合成(2S)-苄基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯：
采用合成核苷5’-磷酰胺酯的一般方法(方法A)，向含有(3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇(250mg，0.768mmol)和NMI(0.31mL，3.54mmol)的5mL四氢呋喃溶液中，加入(2S)-苄基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯，和(931mg，2.31mmol)的5mL四氢呋喃溶液。Workup和硅胶柱层析之后，得到68.7mg纯净的蛋白肽，呈类白色固体，收率13％。Ms(ES+)m/e：693.25(MH+，100％)；精确质量：C33H38N6O9P1 calculated693.2438，found 693.2452
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.17-8.15(m，1H，H8-napht)，7.96，7.92(2x s，1H，H8)，7.85，7.84(2x d，1H，J＝8.00Hz，H5-napht)，7.67，7.66(2x d，J＝8.00Hz，1H，H4-napht)，7.51-7.43(m，3H，H2，H7，H6-napht)，7.36，7.35(2x t，J＝8.00Hz，1H，H3-napht)，7.27-7.22(m，5H，phe)，6.00，5.99(2x s，1H，H1’)，5.05-4.95(m，2H，CH2酯)，4.61-4.57(m，2H，H5’)，4.51，4.50(2xq，J＝7.00Hz，2H，6OCH 2 CH3)4.34，4.27(2x d，J＝9.00Hz，1H，H3’)，4.25-4.22(m，1H，H4’)，4.12-4.05(m，1H，CH.，1.42，1.41(2x t，J＝7.0Hz，3H，6OCH2CH3)，1.30(d，J＝7.50Hz，CH3Ala)，0.98，0.95(2x s，3H，2’CCH 3 ).
13C NMR(126MHz，CD3OD)δ174.80，174.61(d，3JC-C-N-P＝5.0Hz，C＝O酯)，162.39，162.38(C6)，161.85(C2)，154.58，154.52(C4)，147.98(ipsoNaph)，139.26，138.98(CH8)，137.13(ipso Ph)，136.26，136.24(napht-C10)，129.51，129.22，129.15，129.11，128.93，128.79(Naph，Ph)，127.91，127.88(2x d，3JC-C-O-P＝6.3Hz，napht-C9)，127.74，127.72，127.48，126.51，126.48，125.95，122.83，122.75(Naph，Ph)，116.25，116.23(C2-Naph)，115.64，115.62(C5)，93.32，93.14(C1’)，82.29，82.11(2x d，3JC-C-O-P＝8.8Hz，C4’)，79.96，79.92(C2’)，74.94，74.62(C3’)，68.02，67.91(2x d，2JC-O-P＝3.7Hz，C5’)，67.49，67.45(CH2酯)，63.58，63.56(6OCH2CH3)，51.81，51.72(C Ala)，20.59，20.54，20.39(CH3Ala)，20.36，20.34(2’CCH3)，14.89，14.88(6OCH2 CH3)
31P NMR(202MHz，CD3OD)δ4.31，4.26
实施例74
按照如下所述，合成蛋白肽(2S)-2，4-二氟苄基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-丙酸酯：
采用合成核苷5’-磷酰胺酯的一般方法(方法A)，向含有330mg核苷(3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇的3.8mL四氢呋喃溶液中，加入404μL NMI，随后加入1.34g(2S)-2，4-二氟苄基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯的3.8mL四氢呋喃溶液。Workup和硅胶柱层析之后，得到122mg纯净的蛋白肽，呈类白色固体，收率17％。HPLC：tR＝21.65、21.95min(柱：varian PursuitXRs 5，C18，150x4.6mm；该方法是：H2O/乙腈线性梯度：30min内乙腈从0％至100％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.18-8.12(m，1H)，7.93和7.91(2s，1H)，7.90-7.84(m，1H)，7.72和7.66(m，1H)，7.56-7.29(m，5H)，6.93-6.81(m，2H)，5.98和5.97(2s，1H)，5.11-4.97(m，2H)，4.62-4.49(m，4H)，4.40-4.20(m，2H)，4.12-4.03(m，1H)，1.46-1.41(2t，J＝7.1，3H)，1.32和1.31(2d，J＝7.2，3H)，0.99和0.96(2s，3H)
31P NMR(202MHz，CD3OD-d4)δ4.22和4.19.
实施例75
蛋白肽(2S)-((S)-1-苯乙基)2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯按照如下步骤合成：
采用合成5’-磷酰胺酯的一般方法(方法A)，向含有250mg(0.768mmol)(3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇和(0.31mL，3.54mmol)NMI的5mL四氢呋喃溶液中，加入(2S)-((S)-1-苯乙基)2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯(963mg，2.31mmol)的5mL四氢呋喃溶液。Workup和硅胶柱层析之后，得到120mg纯净的蛋白肽，呈类白色固体，收率22％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.19-8.16(m，1H，H8-napht)，8.05，8.01(2x s，1H，H8)，7.84-7.78(m，1H，H5-napht)，7.65，7.63(2x d，J＝8.0Hz，1H)，7.55-7.45(m，3H，H2，H7，H6-napht)，7.38-7.32(m，1H，H3-napht)，7.27-7.19(m，5H，Phe)，6.02，6.01(2x s，1H)，5.73，5.69(2x q，J＝6.50Hz，1H，CH酯)，4.67-4.56(m，1H，H5’)，4.49(q，J＝7.00Hz，2H，6OCH 2 CH3)，4.32-4.22(m，2H，H3’和H4’)，4.10-4.03(m，1H，CH)，1.41-1.37(6OCH2CH 3和CH3酯)，1.25(d，J＝8.00Hz，3H，CH3Ala)，0.98，0.96(2x s，3H，2’CCH 3 ).
13C NMR(126MHz，CD3OD)δ174.26，174.00(d，3JC-C-N-P＝5.0Hz，C＝O酯)，162.24，162.21(C6)，161.82，161.75(C2)，154.25(C4)，147.99，147.97，147.92(ipso Naph)，142.84，142.80(ipso Ph)，139.19，138.88(CH8)，136.23，136.21(2x d，3JC-C-O-P＝3.7Hz，napht-C10)，129.74，129.55，129.51，128.97，128.88，128.84，128.63(Naph，Ph)，127.87，127.81(2x d，3JC-C-O-P＝6.3Hz，napht-C9)，127.76，127.50，127.31，127.15，127.02，126.98，126.79，126.72，126.55，126.52，126.38，126.01，125.99，124.22，123.49，122.81，122.75(Naph，Ph)，116.30，116.24(2x d，3JC-C-O-P＝3.7Hz，C2-Naph)，115.06，114.94(C5)，93.38，93.22(C1’)，82.39，82.24(2x d，3JC-C-O-P＝8.8Hz，C4’)，80.00，79.94(C2’)，74.91，74.86，74.77，74.64，74.50(C3’和CH酯)，68.01，67.53(2x d，2JC-O-P＝5.0Hz，C5’)，63.86，63.81(6OCH2CH3)，51.91，51.82(C Ala)，22.66，22.60(CH3酯)，20.60，20.55(CH3Ala)，20.41，20.35(2’CCH3)，14.92(6OCH2 CH3)
31P NMR(202MHz，CD3OD)δ4.32，4.29
实施例76
蛋白肽2，2-二甲丙基2(S)-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯按照如下步骤合成：
采用合成核苷5’-磷酰胺酯的一般方法(方法A)，向含有500mg(3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇的6mL四氢呋喃溶液中，加入614μL NMI，随即加入含有1.77g(2S)-新戊基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯的6mL四氢呋喃溶液。Workup和硅胶柱层析之后，得到285mg纯净的蛋白肽，呈浅白色固体，收率28％。HPLC tR＝22.92、23.16min(柱：varian Pursuit XRs 5，C18，150x4.6mm；该方法是：H2O/乙腈线性梯度：30min内乙腈从0％至100％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.20-8.14(m，1H)，7.96和7.94(2s，1H)，7.90-7.84(m，1H)，7.71和7.78(2d，J＝8.2，1H)，7.56-7.36(m，4H)，5.99和5.98(2s，1H)，4.65-4.56(m，2H)，4.56-4.51(AB system，J＝7.1和14.2，2H)，4.36-4.21(m，2H)，4.06-4.02(m，1H，3.78-3.57(4d，J＝10.5，2H)，1.44(2t，J＝7.1，3H)，1.33(2d，J＝7.1，3H)，0.98和0.96(2s，3H)，0.88和0.86(2s，9H)
31P NMR(202MHz，CD3OD-d4)δ4.28和4.21.
实施例77
按照如下所述，合成蛋白肽(2S)-异丙基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-乙氧基-9H嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯：
采用合成核苷5’-磷酰胺酯的一般方法(方法A)，向含有250mg(3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇的3.3mL四氢呋喃溶液中，加入306μL NMI，随即加入含有819.6mg(2S)-异丙基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯的3.3mL四氢呋喃溶液。Workup和硅胶柱层析之后，得到277mg纯净的蛋白肽，呈类白色固体，收率56％。HPLC tR＝20.39、20.65min(柱：varian Pursuit XRs 5，C18，150x4.6mm；该方法是：H2O/乙腈线性梯度：30min内乙腈从0％至100％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.21-8.14(m，1H)，8.04和8.02(2s，1H)，7.91-7.83(m，1H)，7.71和7.68(2d，J＝8.3，1H)，7.56-7.36(m，4H)，5.99和5.98(2s，1H)，4.85(m，1H)，4.66-4.57(m，2H)，4.54(AB system，J＝7.1和14.2，2H)，4.38-4.21(m，2H)，4.02-3.91(m，1H，1.47-1.42(2t，J＝7.1，3H)，1.29(d，J＝7.1，3H)，1.17-1.11(m，6H)，0.99和0.97(2s，3H)
31P NMR(202MHz，CD3OD)δ4.39和4.29.
实施例78
按照如下所述，合成蛋白肽(2S)-四氢-2H-吡喃-4-基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯：
采用合成核苷5’-磷酰胺酯的一般方法(方法A)，向含有250mg(0.77mmol)(3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇的3mL四氢呋喃溶液中，加入(0.30mL，3.6mmol)N-甲基咪唑，随即加入含有(2S)-四氢-2H-吡喃-4-基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯(825mg，2.1mmoL)的3mL四氢呋喃溶液。标准Workup和提纯后，得到72mg纯净的蛋白肽，呈类白色固体，收率14％。HPLCtR＝17.85、18.24min(柱：varian Pursuit XRs 5，C18，150x4.6mm；该方法是：H2O/乙腈线性梯度：30min内乙腈从0％至100％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.20-8.15(m，1H)，8.00，7.98(2x s，1H)，7.89-7.81(m，1H)，7.71-7.67(m，1H)，7.58-7.45(m，3H)，7.43-7.37(m，1H)，6.00，5.99(2x s，1H)，4.81-4.73(m，1H)，4.65-4.55(m，2H)，4.55，4.52(2x d，J＝6.70，2H)，4.35-4.22(m，2H)，4.08-3.99(m，1H)，3.80-3.75(m，2H)，3.48-3.37(m，2H)，1.80-1.69(m，2H)，1.54-1.49(m，2H)，1.44(t，J＝7.20Hz，3H)，1.32，1.30(2x d，J＝6.35Hz，3H)，0.98，0.97(2x s).
31P NMR(202MHz，CD3OD)δ4.26，4.12.
实施例79
按照如下所述，合成蛋白肽(2S)-新戊基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯：
采用合成核苷5’-磷酰胺酯的一般方法(方法A)，向含有300mg(3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇的4mL四氢呋喃溶液中，加入368μL N-甲基咪唑，随即加入含有1.14g(2S)-新戊基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯的4mL四氢呋喃溶液。Workup和硅胶柱层析之后，得到77.3mg纯净的蛋白肽，呈类白色固体，收率13％。HPLC tR＝27.96min(柱：varian Pursuit XRs5，C18，150x4.6mm；该方法是：H2O/乙腈线性梯度：30min内乙腈从0％至100％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.20-8.13(m，1H)，7.96和7.95(2s，1H)，7.90-7.83(m，1H)，7.70和7.66(2d，J＝8.1，1H)，7.59-7.34(m，4H)，5.98和5.97(2s，1H)，4.65-4.58(m，2H)，4.57-4.51(2x AB system，J＝7.0和14.2，2H)，4.40-4.21(m，2H)，3.82-3.74(m，1H，3.72-3.59(4d，J＝10.5，2H)，2.09-1.93(m，1H)，1.47-1.42(2t，J＝7.1，3H)，0.99和0.95(2s，3H)，0.90-0.82(m，15H)
31P NMR(202MHz，CD3OD)δ5.11和4.90.
实施例80
按照如下所述，合成(3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-(甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇：
向含有(3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-(苯甲酰基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二基二苯甲酸酯(150mg，0.239mmol)的乙醇溶液中加入甲胺(1mL，1.2mmol)和三乙胺(0.17mL，1.2mmol)，在封闭试管内加热至85℃，过夜。冷却和蒸发之后，采用比例为93∶7的二氯甲烷/甲醇，经柱层析法提纯粗产物，得到68mg(3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-(甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇，类白色固体，收率92％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CD3OD)：δ8.06(s，1H)，5.9(s，1H)，4.25(d，J＝8.8Hz，1H)，4.0(m，2H)，3.859dd，J＝3.2Hz，J＝3.2Hz，1H)，3.6(s，1H)，3.04(s，3H)，0.92(s，3H).
实施例81
按照如下所述，合成(2S)-新戊基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-(甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯：
采用合成核苷5’-磷酰胺酯的通用方法(方法B)，含有(3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-(甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇(150mg，0.48mmol)的25mL四氢呋喃，与(2S)-新戊基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯(463mg，1.21mmol)，和叔丁基氯化镁(1.645mL，1.645mmol)合并。标准Workup之后，采用比例为96∶4的二氯甲烷/甲醇，经柱层析法在硅胶提纯粗产物，得到51mg蛋白肽，收率17％，呈亮黄色固体。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CD3OD)：δ8.15(m，1H)，7.85(m，2H)，7.65(m，1H)，7.3-7.54(m，4H)，5.93(d，J＝4.0Hz，1H)，4.52(m，2H)，4.22(s，2H)，4.0(dd，J＝7.4Hz，J＝6.8Hz，1H)，3.6(m，2H)，3.0(s，3H)，1.3(d，J＝7.0Hz，3H)，0.95(d，J＝2.6Hz，3H)，0.84(d，J＝3.2Hz，9H).
31P NMR(80MHz，CD3OD)：δ5.4.
实施例82
按照如下步骤合成(2S)-((S)-1-苯乙基)2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-(甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯：
步骤1：(2S)-((S)-1-苯乙基)2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯
采用合成萘基(氨基酸酯)氯化磷酸酯的一般方法，(S)-((S)-1-苯乙基)2-氨基丙酸酯(1.05g，2.85mmol)、2.85mmol萘-1-基二氯磷酸酯、三乙胺(0.76mL，5.56mmol)和20mL二氯甲烷合并得到610g预期的(2S)-((S)-1-苯乙基)2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯，收率26％，呈浅黄色油状。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ8.07(m，1H)，7.86(m，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30-7.61(m，9H)，5.94(m，1H)，4.33(m，2H)，1.60-1.46(m，6H)
31P NMR(80MHz，CDCl3)：δ9.07，9.34
步骤2：合成蛋白肽
采用合成核苷5’-磷酰胺酯的通用方法(方法B)，向(3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-(甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇(190mg，0.613mmol)的25mL无水四氢呋喃，与(2S)-((S)-1-苯乙基)2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯(610mg，1.41mmol)和叔丁基氯化镁(1.41mL，1.41mmol)合并。标准Workup之后，采用比例为95∶5的二氯甲烷/甲醇，然后使用比例为97∶3的乙酸乙酯/甲醇，经柱层析法在硅胶上提纯粗产物两次，得到210mg蛋白肽，收率50％，呈类白色固体。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果。
1H NMR(200MHz，CD3OD)：δ8.2(m，1H)，7.85(m，1H)，7.5(m，5H)，7.2(m，5H)，5.92(d，J＝4.0Hz，1H)，5.66(m，1H)，4.54(m，1H)，4.2(d，J＝2Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.01(s，3H)，2.01(s，1H)，1.35(m，3H)，1.21(m，3H)，0.94(s，3H)
31P NMR(80MHz，CD3OD)：δ5.36，5.35.
实施例83
按照如下所述，合成(2S)-新戊基2-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-(甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(喹啉-6-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯：
采用合成核苷5’-磷酰胺酯的通用方法(方法B)，(3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-(甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇(200mg，0.645mmol)的25mL无水四氢呋喃，与(2S)-新戊基2-(氯(喹啉-6-基氧基)磷酰化氨基)-丙酸酯(650mg，1.801mmol)和叔丁基氯化镁(1.8mL，1.8mmol)合并。标准Workup之后，采用比例为96∶4的二氯甲烷/甲醇，然后使用比例为9∶1的乙酸乙酯/甲醇，经柱层析法在硅胶上提纯粗产物两次，得到110mg蛋白肽，收率26％，呈类白色固体。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CD3OD)：δ8，77(ddd，J＝1.8Hz，J＝2.0Hz，J＝1.6Hz，1H)，8.2(t，J＝8.0Hz，1H)，8.0(d，J＝9.2Hz，1H)，7.63-7.8(m，3H)，7.45(m，1H)，5.92(s，1H)，4.6(m，2H)，4.23(m，2H)，4.05(m，1H)，3.55-3.8(m，2H)，3.0(d，J＝2.4Hz，3H)，1.35(m，3H)，0.85-0.95(m，12H).
31P NMR(80MHz，CD3OD)：δ5.16，5.06.
实施例84
按照如下所述，合成(3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-(苄氨基)-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇：
步骤1合成(2R，3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-(苄氨基)-9H-嘌呤-9-基)-5-(苯甲酰氧基甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二基二苯甲酸酯
室温下，向含有(3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-(苯甲酰氧基甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二基二苯甲酸酯(1.0g，1.60mmol)的100mL无水乙醇悬浮液中加入苄胺(1.75mL，10当量)。混合物回流下搅拌过夜，冷却至室温，减压下除去甲醇。然后，残留物从CHCl3/MeOH中沉淀出来，得到纯净的(2R，3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-(苄氨基)-9H-嘌呤-9-基)-5-(苯甲酰氧基甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二基二苯甲酸酯(1.12g，100％)，呈白色固体。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.15(d，J＝7.20Hz，2H，CH Ph)，8.05(d，J＝7.20Hz，2H，CH Ph)，7.96(d，J＝7.30Hz，2H，CH Ph)，7.93(s，1H，H8)，7.65(t，J＝7.20Hz，1H，CH Ph)，7.58(d，J＝7.20Hz，2H，CH Ph)，7.52(t，J＝7.80Hz，2H，CH Ph)，7.46-7.39(m，4H，CH Ph)，7.35(dd，J＝7.80Hz，19.1，4H，CH Ph)，7.26(s，1H，CH Ph)，6.68(s，1H，H1’)，6.30(d，J＝5.60Hz，1H，H3’)，5.03(dd，J＝5.00Hz，11.7，1H，H5’)，4.84(m，3H，CH2benzyl和H5’)，4.75(dd，J＝5.50Hz，10.8，1H，H4’)，1.65(s，3H，2’-CH3).
步骤2.(3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-(苄氨基)-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇
室温下，向受保护的核苷：(2R，3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-(苄氨基)-9H-嘌呤-9-基)-5-(苯甲酰氧基甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二基二苯甲酸酯(1.12g，1.29mmol)的18mL无水甲醇溶液中加入甲醇钠(0.29g，3.2当量)。搅拌2小时之后，减压下除去溶剂，采用比例为92∶8的三氯甲烷/甲醇洗提液，硅胶上提纯粗产物，得到纯净的去保护核苷(0.574g，89％)，呈白色固体。HRMS(ESI)：calculated C18H22N6O4+Na+409.1600，found409.1593
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.03(s，1H，H8)，7.36(d，J＝7.3，2H，phe)，7.30(t，J＝7.5，2H，phe)，7.21(t，J＝7.1，1H，phe)，5.86(s，2H，NH2)，5.80(s，1H，H1’)，5.16(m，2H，OH3’和OH5’)，5.01(s，1H，OH2’)，4.64(bs，2H，CH2Bn)，4.02(d，J＝8.1，1H，H3’)，3.86(m，2H，H4’和H5’)，3.75-3.58(m，1H，H5’)，0.81(s，3H，CH3)
实施例85
2，2-二甲基丙基2(S)-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-苄氨基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯按照如下步骤合成：
采用合成核苷5’-磷酰胺酯的一般方法(方法A)，向含有150mg(0.388mmol)(3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-(苄氨基)-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇和(0.15mL，1.94mmol)NMI的5mL四氢呋喃溶液中，加入萘-1-基(2，2-二甲基丙氧基)氯化磷酸酯(477mg，1.16mmol)的5mL四氢呋喃溶液。Workup和硅胶柱层析之后，得到32.3mg纯净的蛋白肽，呈类白色固体，收率11％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.19-8.17(m，1H)，7.87(s，1H)，7.86-7.81(m，1H)7.70-7.65(m，1H)，7.54-7.50(m，3H)，7.46-7.36(m，3H)，7.32-7.29(m，2H)，7.25-7.22(m，1H)，5.98，5.97(2x s，1H)，4.75-4.72(m，2H)，4.68-4.57(m，2H)，4.30-4.23(m，2H)，4.10-4.03(m，1H)，3.76，3.71，3.63，3.59(2x AB，JAB＝10.45Hz，2H)，1.32(d，J＝7.40Hz，1H)，0.99，0.98(2x s，3H)，0.85，0.84(2x s，9H)
13C NMR(126MHz，CD3OD)δ175.06(d，3JC-C-N-P＝4.70Hz，C＝O酯)，174.82(d，3JC-C-N-P＝5.80Hz，C＝O酯)，162.15(C6)，156.46(C4)，148.02(d，2JC-O-P＝2.00Hz，napht-C1)，147.96(d，2JC-O-P＝2.00Hz，napht-C1)，140.61(C1phe)，137.17，136.87(CH8)，136.30(napht-C10)，129.53(CH-phe)，129.52(CH-phe)，128.86，128.80(CH-phe)，128.65(CH-phe)，128.64(CH-phe)，128.15(CH-napht)，127.91(d，3JC-C-O-P＝2.50Hz，napht-C9)，127.86(d，3JC-C-O-P＝2.50Hz，napht-C9)，127.77，127.75(CH-napht)，127.50，127.49(CH-napht)，126.53，126.47(CH-napht)，125.97(CH-napht)，122.81，122.74(CH-napht)，116.20(d，3JC-C-O-P＝3.3，napht-C2)，116.17(d，3JC-C-O-P＝4.50Hz，napht-C2)，114.78，114.75(C5)，92.98，92.79(C1’)，82.13(d，3JC-C-O-P＝8.10Hz，C4’)，81.98(d，3JC-C-O-P＝8.50Hz，C4’)，79.98，79.90(C2’)，75.37，75.35(CH2酯)，74.82，74.51(C3’)，67.87(d，2JC-O-P＝5.2，C5’)，67.29(d，2JC-O-P＝5.00Hz，C5’)，51.78(C Ala)，44.91(CH2-NH)，32.24，32.21(Ct-Bu)，26.70，26.69(3xCH3t-Bu)，20.84(d，3JC-C-N-P＝6.20Hz，CH3Ala)，20.62(d，3JC-C-N-P＝7.10Hz，CH3Ala)，20.38，20.35(2’-CH3)
31P NMR(202MHz，CD3OD)δ4.43，4.23
实施例86
按照如下所述，合成(3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-(苯乙胺基)-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇
步骤1(2R，3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-(苯乙胺基)-9H-嘌呤-9-基)-5-(苯甲酰氧基甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二基二苯甲酸酯
室温下，含有(2R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-(苯甲酰氧基甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二基二苯甲酸酯(1.0g，1.60mmol)的100mL无水乙醇悬浮液中加入苯乙胺(2.02mL，10当量)。回流情况下，混合物搅拌过夜，冷却至室温，减压下除去乙醇。然后，从CHCl3/MeOH中沉淀出残留物，得到纯净化合物(0.63g，55％)，呈白色固体。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.12(d，J＝7.20Hz，2H，CH Ph)，8.03(d，J＝7.20Hz，2H，CH Ph)，7.96(d，J＝7.30Hz，2H，CH Ph)，7.90(s，1H，H8)，7.65(t，J＝7.50Hz，1H，CH Ph)，7.58-7.52(m，2H，CH Ph)，7.53(t，J＝7.80Hz，2H，CH Ph)，7.43(t，J＝7.80Hz，2H，CH Ph)，7.39(t，J＝7.80Hz，2H，CHPh)，7.35-7.26(m，5H，CH Ph)，6.65(s，1H，H1’)，6.28(d，J＝6.00Hz，1H，H3’)，5.03(dd，J＝4.90Hz，12.00Hz，1H，H5’)，4.84-4.67(m，3H，H5’，H4’)，3.95-3.89(m，2H，NH-CH 2 -CH2-Bn)，3.01(t，J＝7.00Hz，2H，NH-CH2-CH 2 -Bn)1.65(s，3H，2’-CH3).
步骤2：合成蛋白肽
室温下，含有(2R，3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-(苯乙胺基)-9H-嘌呤-9-基)-5-(苯甲酰氧基甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二基二苯甲酸酯(0.63g，0.88mmol)的15mL无水甲醇溶液中加入甲醇钠(0.15g，3.2当量)。搅拌2小时之后，减压下除去乙醇，采用比例为92∶8的三氯甲烷/甲醇洗提液，硅胶提纯残留物，得到去保护核苷、(2R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-(苯乙胺基)-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇(0.33g，94％)，呈白色固体。HRMS(ESI)：calculated for C19H24N6O4+Na+ 423.1757，found423.1763。元素分析：calculated for C19H24N6O4+3.5H2O：C：49.24，H：6.74，N：18.13；found：C：49.13，H：5.83，N：18.05。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.20(s，1H，H8)，7.32-7.19(m，5H，Ph)，5.96(s，1H，H1’)，4.29(d，J＝8.00Hz，1H，H3’)，4.13-4.05(m，3H，H4’和H5’)，3.95-3.85(m，2H，NH-CH 2 -CH2-Bn)，3.04(t，J＝7.00Hz，2H，NH-CH2-CH 2 -Bn)0.97(s，3H，2’CH3).
实施例87
按照如下所述，合成(2S)-新戊基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-(苯乙胺基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯：
采用合成核苷5’-磷酰胺酯的一般方法(方法B)，向含有(3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-(苯乙胺基)-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇(200mg，0.50mmol)的5mL四氢呋喃的溶液中，加入叔丁基氯化镁(1.00mL，1.00mmol)，随后加入含有萘-1-基(2，2-二甲基丙氧基)氯化磷酸酯(383mg，1.00mmol)的5mL四氢呋喃溶液。Workup和硅胶柱层析之后，得到246.5mg纯净的蛋白肽，呈类白色固体，收率24％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.19(d，J＝8.50Hz，1H，H8-naph)，7.87-7.81(m，2H，H8和H5-naph)，7.69，7.67(2x d，J＝8.50Hz，1H，H4-naph)，7.54-7.47(m，3H，H7，H6，H2-naph)，7.42-7.37(m，1H，H3-naph)，7.27-7.16(m，5H，Ph)，5.98，5.97(2x s，1H，H1’)，4.69-4.58(m，2H，H5’)，4.27-4.22(m，2H，H3’和H4’)，4.11-4.03(m，1H，H，Ala)，3.78-3.58(m，4H，CH2酯和CH 2 -CH2-Bn)，2.94(t，J＝7.70Hz，2H，CH2-CH 2 -Bn)，1.33，1.32(2x d，J＝7.00Hz，3H，CH3Ala)，0.98，0.96(2x s，3H，2’CH3)，0.86，0.84(2x s，9H，3x CH3酯)
13C NMR(126MHz，CD3OD)δ175.06(d，3JC-C-N-P＝4.7，C＝O酯)，174.83(d，3JC-C-N-P＝5.8，C＝O酯)，162.12(C6)，156.51(C4)，148.01(ipsoNaph)，140.69(ipso Ph)，137.04，136.76(CH8)，136.30，136.28(napht-C10)，129.91，129.50，128.87，128.82(CH-napht和Ph)，127.93，127.76(C9-naph)，127.52，127.50，127.31，126.53，126.49，125.98，122.82，122.75(CH-napht和Ph)，116.22，116.20(C2-naph)，114.81(C5)，92.95，92.77(C1’)，82.11(d，3JC-C-O-P＝7.70Hz，C4’)，81.97(d，3JC-C-O-P＝8.5，C4’)，79.98，79.91(C2’)，75.38，75.36(CH2酯)，74.80，74.49(C3’)，67.83，67.27(d，2JC-O-P＝5.00Hz，C5’)，51.79，51.73(C Ala)，44.52(CH2-NH)，36.82(C酯)，32.26，32.23(CH2-Bn)，26.72，26.71(3x CH3酯)，20.87(d，3JC-C-N-P＝6.20Hz，CH3Ala)，20.64(d，3JC-C-N-P＝7.70Hz，CH3Ala)，20.39，20.37(2’CCH3)
31P NMR(202MHz，CD3OD)δ4.25
实施例88
按照如下所述，合成(2R，3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-(甲硫基)-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇：
向含有(3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-(苯甲酰氧基甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二基二苯甲酸酯(100mg，0.16mmol)的10mL乙醇悬浮液中，加入甲硫醇钠(56mg，0.8mmol)，室温下，搅拌过夜。用酸性树脂中和混合物，蒸发溶剂至干燥状态。采用比例为92∶8的二氯甲烷/甲醇，柱层析提纯残留物，得到45mg(2R，3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-(甲硫基)-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇，呈类白色固体，收率87％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CD3OD)：δ8.31(s，1H)，5.98(s，1H)，4.2(d，J＝8.8Hz，1H)，4.08-3.96(m，2H)，3.9-3.8(dd，J＝3.2Hz，J＝3.4Hz，1H)，3.6(s，1H)，2.6(s，3H)，0.93(s，3H).
实施例89
按照如下步骤合成(2S)-((S)-1-苯乙基)2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-(甲硫基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯：
采用合成核苷5’-磷酰胺酯的一般方法(方法B)，向含有(2R，3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-(甲硫基)-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇(200mg，0.611mmol)的5mL四氢呋喃溶液中，加入叔丁基氯化镁(1.55mL，2.3当量)，随后加入(2S)-((S)-1-苯乙基)2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯(610mg，1.4mmol)的5mL四氢呋喃溶液。Workup和硅胶柱层析之后，得到160mg纯净的蛋白肽，呈类白色固体，收率37％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CD3OD)：δ8.2(m，2H)，8.0(d，J＝6.6Hz，1H)，7.8(m，1H)，7.7-7.25(m，8H)，5.97(d，J＝2.2Hz，1H)，5.65(m，1H)，4.55(m，2H)，4.35-3.95(m，3H)，2.59(s，3H)，1.4-1.1(m，9H)，0.95(d，J＝5.0Hz，3H).
31P NMR(80MHz，CD3OD)：δ5.35
实施例90
按照如下所述，合成(2S)-新戊基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-(甲硫基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯：
采用合成核苷5’-磷酰胺酯的一般方法(方法B)，向含有(2R，3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-(甲硫基)-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇(150mg，0.459mmol)的5mL四氢呋喃溶液中，加入叔丁基氯化镁(1.14mL，2.5当量)，随后加入(2S)-新戊基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯(440mg，1.146mmol)的5mL四氢呋喃溶液。Workup和硅胶柱层析之后，得到58mg纯净的蛋白肽，呈类白色固体，收率19％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CD3OD)：δ8.15(m，1H)，8.0(d，J＝5.0Hz，1H)，7.85(m，1H)，7.65(m，1H)，7.52-7.3(m，4H)，5.96(d，J＝2.2Hz，1H)，4.6(m，2H)，4.27(m，2H)，4.0(m，1H)，3.78-3.52(m，2H)，2.59(s，3H)，1.3(d，J＝7.0Hz，3H)，0.95(d，J＝4.0Hz，3H)，0.83(d，J＝3.6Hz，9H).
31P NMR(80MHz，CD3OD)：δ5.36，5.31.
实施例91
按照如下所述，合成(2S)-新戊基2-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-(甲硫基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(喹啉-6-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯：
采用合成核苷5’-磷酰胺酯的一般方法(方法B)，向含有(2R，3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-(甲硫基)-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇(120mg，0.367mmol)的5mL四氢呋喃溶液中，加入叔丁基氯化镁(1.03mL，2.5当量)，随后加入(2S)-新戊基2-(氯(喹啉-6-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯(395mg，1.027mmol)的5mL四氢呋喃溶液。Workup和硅胶柱层析之后，得到101mg纯净的蛋白肽，呈类白色固体，收率41％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CD3OD)：δ8.8(ddd，J＝2.0Hz，J＝2.0Hz，J＝1.2Hz，1H)，8.2(bt，J＝8.8Hz，1H)，8.09m，2H)，7.77(m，1H)，7.65(dd，J＝1.8Hz，J＝2.6Hz，1H)，7.48(dddd，J＝4.4Hz，J＝1.4Hz，J＝1.8Hz，J＝4.4Hz，1H)，5.95(s，1H)，4.56(m，2H)，4.38-4.2(m，2H)，4.05(m，1H)，3.8-3.55(m，3H)，2.59(d，J＝1.8Hz，3H)，1.35(m，3H)，1.0-0.8(m，12H).
31P NMR(80MHz，CD3OD)：δ5.17，5.09.
实施例92
按照如下所述，合成(2R，3R，4R，5R)-2-(2-(4-氟苄氨基)-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇：
前躯体核苷进行还原性氨化反应得到标题化合物。1.5g核苷(2R，3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基-四氢呋喃-3，4-二醇溶解在50mL甲醇中，加入0.48mL对氟苯甲醛，随即加入催化剂量的癸硼烷(0.17g)。室温下，溶液搅拌12小时。蒸发易挥发物，提纯得到73％(1.48g)的标题化合物，呈白色粉末状。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CD3OD)：δ8.25(s，1H)，7.4(m，2H)，7.03(m，2H)，6.01(s，1H)，4.55(s，2H)，4.02(s，3H)，4.2-3.8(m，4H)，0.9(s，3H)
实施例93
按照如下所述，合成(2S)-新戊基2-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-(4-氟苄氨基)-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯：
采用合成核苷5’-磷酰胺酯的一般方法(方法B)，100mg(2R，3R，4R，5R)-2-(2-(4-氟苯氨基)-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基-四氢呋喃-3，4-二醇溶解在四氢呋喃中，冷却至0℃。向该溶液加入183mg(2S)-新戊基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯，随即逐滴加入0.47mL叔丁基氯化镁，室温下，搅拌18个小时。Workup之后，柱层析提纯残留物，得到产率53％(96mg)的蛋白肽，呈类白色固体。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ8.0-8.2(m，1H)，7.9-7.95(d，1H)，7.8-7.9(m，1H)，7.6-7.7(m，1H)，7.2-7.5(m，6H)，6.85-7.02(m，2H)，5.95(d，1H)，4.45-4.6(m，2H)，4.1-4.3(m，2H)，3.99(s，3H)，3.4-3.7(m，3H)，1.28(d，3H)，0.9(d，3H)，0.81(d，9H).
31P NMR(80MHz，CDCl3)：δ5.25，5.14
实施例94
按照如下所述，合成核苷(3R，5S)-2-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基-四氢呋喃-3-醇
步骤1：制备(3R，4R，5R)-5-((叔丁基二苯基硅氧基)甲基)-3，4-二羟基-3-甲基-二氢呋喃-2(3H)-酮
圆底烧瓶中装入2-甲基-D-核糖内酯(22g，0.136mol)和200mL无水嘧啶。混合物冷却至0℃，缓慢加入TBDPSCl(34.97mL，0.136mol)，随后加入DMAP(5mol％)。反应混合物温热至室温，搅拌12小时。TLC监测反应进程。全部转化之后，真空下除去嘧啶。剩余残留物用CH2Cl2稀释，并用1N HCl洗涤，随即用饱和NaHCO3和盐水洗涤。合并有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。采用正己烷/乙酸乙酯作为梯度混合物，经柱层析提纯，得到48g较厚粘稠的标题化合物，收率88％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.63-7.71(m，4H)，7.36-7.5(m，6H)，4.3(td，J＝3.2Hz，6.4Hz，1H)，4.1-4.2(dd，J＝8.0Hz，1H)，3.85-4.04(dq，J＝3.2Hz，11.8Hz，2H)，3.4(bs，1H，-OH)，2.9(bs，1H，-OH)，1.5(s，3H)，1.05(s，9H)；13C(50MHz，CDCl3)δ176.1，135.9，135.8，133.0，132.7，130.2，128.1，83.9，72.9，72.5，62.0，27.0，22.0，19.5.
步骤2：制备(2R，3R，4R)-2-((叔丁基二苯基硅氧基)甲基)-4-羟基-4-甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-基-4-甲基苯磺酸盐
向搅拌的(3R，4R，5R)-5-((叔丁基二苯基硅氧基)甲基)-3，4-二羟基-3-甲基-二氢呋喃-2(3H)-酮(来自步骤1)(48g，0.12mol)的250mL无水嘧啶溶液中，30分钟内加入小部分的对甲苯磺酰氯(45.825g，0.24mol)，随后加入DMAP(催化剂量5mol％)。然后，反应混合物缓慢温热至室温，搅拌48小时。全部转化后，真空下除去吡啶，剩余残留物用1N HCl洗涤，随即用饱和NaHCO3和盐水洗涤，采用CH2Cl2萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。采用正己烷/乙酸乙酯作为梯度混合物，经柱层析提纯，得到58.1g标题化合物，收率87％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.8(d，J＝8.2Hz，2H)，7.59-7.7(m，4H)，7.32-7.5(m，6H)，7.2-7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，5.1(d，J＝6.6Hz，1H)，4.5(td，J＝2.4Hz，6.4Hz，1H)，3.9(dd，J＝2.2Hz，12.2Hz，1H)，3.8(s，1H)，3.7(dd，J＝2.4Hz，12.2Hz，1H)，2.38(s，3H)，1.39(s，3H)，1.05(s，9H)；13C(50MHz，CDCl3)δ174.1，146.2，135.9，135.8，133.0，132.7，132.4，130.4，130.3，128.8，128.4，128.2，80.4，77.9，72.7，60.9，27.0，22.2，22.0，19.5.
步骤3：制备(2R，3R，4R)-2-((叔丁基二苯基硅氧基)甲基)-4，5-二羟基-4-甲基-四氢呋喃-3-基-4-甲基苯磺酸盐
含有红铝(70.08mL，0.2298mol)的350mL无水甲苯溶液冷却至0℃，加入13.31mL无水乙醇，搅拌15分钟。-5℃下，通过插管将原液缓慢加入到含有(2R，3R，4R)-2-((叔丁基二苯基硅氧基)甲基)-4-羟基-4-甲基-5-氧代-四氢呋喃-3-基-4-甲基-苯磺酸盐(来自步骤2)(58.1g，0.105mol)的700mL无水甲苯的溶液中。TLC监测反应进程。全部转化之后，加入18mL丙酮，随即加入200mL水和200mL 1N HCl，停止反应混合物。混合物缓慢温热至室温。有机层用1N HCl(200mL)和盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩干燥。采用正己烷/乙酸乙酯作为梯度混合物，经柱层析提纯，得到58g标题化合物，收率99％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.26-7.82(m，6H)，7.3-7.5(m，6H)，7.2(m，2H)，5.0(m，1H)，4.8(d，J＝5.5Hz，1H)，4.2(m，1H)，3.44-3.82(m，2H)，2.95(bs，1H)，2.4(s，3H)，1.3(s，3H)，1.15(s，9H).
步骤4：制备(5R，6R，6aR)-5-((叔丁基二苯基硅氧基)甲基)-2，2，6a-三甲基-四氢呋喃[3，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-6-基-4-甲基苯磺酸盐
0℃下，向化合物(2R，3R，4R)-2-((叔丁基二苯基硅氧基)甲基)-4，5-二羟基-4-甲基-四氢呋喃-3-基-4-甲基苯磺酸盐(来自步骤3)(58g，0.104mol)、2，2-二甲氧基丙烷(25.7mL，0.209mol)的500mL无水CH2Cl2的混合物中，加入PTSA并于室温下搅拌2小时。反应混合物注入到饱和NaHCO3溶液中，有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。采用正己烷/乙酸乙酯作为梯度混合物，经柱层析提纯，得到57.2g标题化合物，收率92％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.8(d，J＝8.1，2H)，7.62-7.72(m，4H)，7.32-7.52(m，6H)，7.2(d，J＝8.1Hz，2H)，5.45(s，1H)，4.9(d，J＝8.2Hz，1H)，4.2(td，J＝2.0Hz，8.2Hz，1H)，3.85(dd，J＝2.0Hz，12.3Hz，1H)，3.6(dd，J＝2.8，12.3Hz，1H)，2.4(s，3H)，1.52(s，3H)，1.44(s，3H)，1.35(s，3H)，1.05(s，9H)；13C(50MHz，CDCl3)δ145.3，136.0135.9，133.8，133.7，133.3，130.1，130.0，128.3，128.0，127.9，114.1，108.9，86.4，80.9，80.2，61.5，29.5，28.2，27.0，21.9，21.9，21.8，19.6.
步骤5：制备(5R，6R，6aR)-5-((叔丁基二苯基硅氧基)甲基)-2，2，6a-三甲基-四氢呋喃并[3，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-6-醇
(5R，6R，6aR)-5-((叔丁基二苯基硅氧基)甲基)-2，2，6a-三甲基-四氢呋喃并[3，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-6-醇(来自步骤4)(56g，0.094mol)和Li(Et)3BH(376.4mL，0.376mol)的800mL四氢呋喃溶液(1M)的混合物回流12小时。反应混合物冷却至室温，用200mL饱和氯化铵小心停止反应。用500mL乙酸乙酯稀释，用1N HCl(500mL)和300mL盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗残留物溶解在乙酸乙酯中，通过celite垫除去盐。采用正己烷/乙酸乙酯作为梯度混合物，经柱层析提纯，得到38.4g标题化合物，收率93％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.6-7.7(m，4H)，7.26-7.4(m，6H)，5.47(s，1H)，3.74-3.95(m，4H)，5.47(s，1H)，3.74-3.95(m，4H)，2.3(m，1H，-OH)，1.46(s，6H)，1.4(s，3H)，1.0(s，9H)；13C(50MHz，CDCl3)δ136.0，135.9，133.7，133.5，129.9，128.0，127.9，113.2，108.9，87.0，83.3，76.1，62.9，29.5，28.2，27.0，21.8，19.6.
步骤6：制备叔丁基(((5R，6R，6aS)-6-碘代-2，2，6a-三甲基-四氢呋喃并[3，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)甲氧基)二苯基硅烷
在30多分钟内，向(5R，6R，6aR)-5-((叔丁基二苯基硅氧基)甲基)-2，2，6a-三甲基-四氢呋喃并[3，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-6-醇(来自步骤5)(32.4g，0.0736mol)、三苯基磷(57.9g，0.2209mol)、咪唑(15.03g，0.2209mol)的400mL无水甲苯的混合物中加入部分碘(42.96g，0.169mol)并回流12小时。该混合物用300mL甲苯稀释，用饱和NaHCO3溶液和饱和硫代硫酸钠洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。采用正己烷/乙酸乙酯作为梯度混合物，经柱层析提纯，得到32.08g标题化合物，收率80％。
下列是分析合成化合物6的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.6-7.8(m，4H)，7.3-7.44(m，6H)，5.56(s，1H)，4.5(d，J＝1.4Hz，1H)，3.6-4.0(m，3H)，1.8(s，3H)，1.48(s，3H)，1.43(s，3H)，1.06(s，9H)；13C(50MHz，CDCl3)δ135.9，135.8，133.6，133.5，130.0，128.0，113.4，108.4，91.9，80.3，69.0，40.9，29.3，28.4，27.0，25.1，19.5；FAB：[M+H]+537.2.
步骤7：制备叔丁基二苯基(((5S，6aR)-2，2，6a-三甲基-四氢呋喃并[3，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)甲氧基)硅烷
叔丁基(((5R，6R，6aS)-6-碘代-2，2，6a-三甲基-四氢呋喃并[3，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)甲氧基)二苯基硅烷(来自步骤6)(10.3g，0.0186mo)、Bu3SnH(5.9mL，0.0224mol)和AIBN(5mol％)的120mL无水甲苯的溶液回流7小时。反应混合物冷却至室温，加入100mL的1N NaOH，搅拌1小时。然后，混合物用盐水洗涤，并用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。采用正己烷/乙酸乙酯作为梯度混合物，经柱层析提纯，得到6.8g标题化合物，收率86％。
下列是分析合成化合物7的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.6-7.72(m，4H)，7.25-7.32(m，6H)，5.48(s，1H)，4.3-4.44(m，1H)，3.65-3.85(m，2H)，2.08-2.22(dd，J＝5.0Hz，13.2Hz，1H)，1.74-1.90(dd，J＝10.2Hz，12.8Hz，1H)，1.5(s，6H)，1.42(s，3H)，1.0(s，9H)；13C(50MHz，CDCl3)δ135.9，135.8，133.6，129.9，127.9，112.1，110.1，90.0，79.5，65.2，41.7，29.5，28.6，27.0，23.8，19.5；FAB：[M+H]+411.32.
步骤8：制备((5S，6aR)-2，2，6a-三甲基-二氢-5H-呋喃并[3，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)甲醇
0℃下，向叔丁基二苯基(((5S，6aR)-2，2，6a-三甲基-四氢呋喃并[3，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)甲氧基)硅烷(来自步骤7)(7.2g，0.0169mol)的50mL无水四氢呋喃溶液中，加入TBAF(20.28mL，0.0203mol)，室温下搅拌3小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩干燥。采用正己烷/乙酸乙酯作为梯度混合物，经柱层析提纯，得到2.72g标题化合物，收率82％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ5.5(s，1H)，4.4(m，1H)，3.8-3.9(m，1H)，3.46-3.6(m，1H)，2.0-2.15(dd，J＝5.2Hz，13.2Hz，1H)，1.8(m，2H)，1.5(s，6H)，1.44(s，3H).
步骤9：制备((5S，6aR)-2，2，6a-三甲基-二氢-5H-呋喃并[3，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)甲基苯甲酸盐
0℃下，苯甲酰氯(1.92mL，0.0166mol)加入到((5S，6aR)-2，2，6a-三甲基-二氢-5H-呋喃并[3，2-d][1，3]二氧杂环戊-5-基)甲醇的20mL无水吡啶的溶液中。向该混合物中，加入5mol％DMAP，室温下搅拌3小时。真空下除去吡啶；残留物用乙酸乙酯稀释，用1N HCl、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。采用正己烷/乙酸乙酯作为梯度混合物，化合物经柱层析提纯，得到4.1g标题化合物，收率97％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ8.0-8.2(m，2H)，7.4-7.65(m，3H)，5.5(s，1H)，4.2-4.65(m，3H)，2.2-2.36(dd，J＝5.0Hz，4.8Hz，1H)，1.62-1.75(dd，J＝10.8Hz，13.2Hz)，1.54(s，6H)，1.46(s，3H).
步骤10：制备((2S，4R)-4，5-二乙酰氧基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲基苯甲酸盐
3.8g((5S，6aR)-2，2，6a-三甲基-二氢-5H-呋喃并[3，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)甲基苯甲酸盐的25mL70％乙酸的混合物在70℃下加热48个小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和碳酸氢钠洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。采用乙酸酐(0.03373mol，3.18mL)和20mL具有催化剂量的DMAP(5mol％)的无水嘧啶，制得的粗二醇进行乙酰化反应。TLC监测反应进程。真空下除去嘧啶，残留物用乙酸乙酯稀释，用1N HCl、饱和NaHCO3洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经柱层析提纯，得到3.3g标题化合物，收率88％，0.55g起始材料安奈德被回收。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ8.0-8.1(m，2H)，7.36-7.64(m，3H)，6.3-6.4(s，1H)，4.65-4.24(m，3H)，2.6-2.8(m，1H)，1.9-2.22(m，7H)，1.62(s，3H).
步骤11：制备((2S，4R)-4-乙酰氧基-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲基苯甲酸盐
6-O-甲基鸟嘌呤(0.516g，3.125mmol)、BSA(1.99g，9.821mmol)、含有0.5g的3A0分子筛的8mL无水CH3CN的混合物在60℃加热45分钟制备均一溶液，然后冷却至0℃。向该混合物中加入((2S，4R)-4，5-二乙酰氧基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲基苯甲酸盐(来自步骤10)(1g，2.976mmol)，随即加入TMSOTf(1.077mL，5.95mmol)，60℃下加热2小时。TLC监测反应进程。反应混合物用25mL乙酸乙酯稀释，注入到20mL冰冷的饱和NaHCO3中，搅拌3小时。有机层用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。采用正己烷/乙酸乙酯作为梯度混合物，经柱层析提纯，得到0.71g标题化合物，收率54％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ8.0-8.1(m，2H)，7.7(s，1H)，7.4-7.6(m，3H)，6.3(s，1H)，4.8-5.0(m，3H)，4.6-4.76(m，2H)，4.0(s，3H)，2.7-2.8(dd，J＝4.8Hz，13.6Hz，1H)，2.52-2.64(dd，J＝10.4Hz，13.6Hz，1H)，2.1(s，3H)，1.36(s，3H)；
13C(50MHz，CDCl3)δ170.7，166.7，159.6，138.4，133.6，129.9，128.8，128.6，91.5，90.3，77.9，65.3，54.1，39.2，22.4，18.8.
步骤12：制备(3R，5S)-2-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基-四氢呋喃-3-醇
甲醇氨(7N，20mL)加入到1.53g((2S，4R)-4-乙酰氧基-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲基苯甲酸盐(来自步骤11)，室温下于封闭试管内搅拌24小时。真空下蒸发易挥发物，所得残留物直接加载到柱上，用CH2Cl2/MeOH(10∶1)作为梯度混合物洗脱残留物，得到0.802g化合物(收率79％)。熔点：140℃-142℃。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.2(s，1H)，6.4(bs，2H)，5.78(s，1H)，5.4(s，1H)，5.1(t，J＝5.0Hz，1H)，4.26-4.4(m，1H)，3.9(s，3H)，3.72-3.84(m，1H)，3.52-3.66(m，1H)，2.04-2.22(dd，J＝12.6Hz，10.8Hz，1H)，1.76-1.90(dd，J＝5.2Hz，12.6Hz，1H)，0.8(s，3H)
13C(50MHz，DMSO-d6)δ161.3，160.5，154.5，138.0，144.3，92.4，81.4，81.1，62.0，53.8，39.4，22.8；
FAB[M+H]+296.02.
实施例95
按照如下所述，合成蛋白肽(2S)-苄基2-((((2S，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-4-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯：
采用合成核苷5’-磷酰胺酯的一般方法(方法A)，向含有(3R，5S)-2-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基-四氢呋喃-3，4-二醇(100mg，0.339mmol)的5mL四氢呋喃溶液中，加入叔丁基氯化镁(0.68mL，0.68mmol)，随后加入(2S)-苄基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯(273mg，0.68mmol)的5mL四氢呋喃溶液。Workup和硅胶柱层析之后，得到131mg(2S)-苄基2-((((2S，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-4-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯，呈类白色固体，收率58％。MS(ES+)m/e：663.23(MH+，100％)；calculated C32H36N6O8P为663.2332，found 663.2341
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.19-8.16(m，1H，H8-naph)，7.99，7.96(2x s，1H，H8)，7.84-7.81(m，1H，H5-naph)，7.66，7.64(2x d，J＝8.00Hz，1H，H4-naph)，7.51-7.43(m，3H，H7，H6，H2-naph)，7.36(t，J＝8.00Hz，1H，H3-naph)，7.25-7.22(m，5H，Ph)，5.95(s，1H，H1’)，5.06-4.98(m，2H，CH2酯)，4.67-4.59(m，1H，H4’)，4.51-4.41(m，2H，H5’)，4.14-4.07(m，1H，H.Ala)，4.03，4.01(2x s，3H，6OCH3)，2.30，2.11(2x t，J＝12.00Hz，1H，H3’a)，2.00，1.93(dd，J＝5.00Hz，J＝12.00Hz，1H，H3’b)，1.31(d，J＝7.50Hz，3H，CH3，Ala)，0.99，0.93(2x s，3H，2’CH3).
13C NMR(126MHz，CD3OD)δ174.85(d，3JC-C-N-P＝4.40Hz，C＝O酯)，174.58(d，3JC-C-N-P＝5.50Hz，C＝O酯)，162.72(C6)，161.84，161.80(C2)，154.64，154.59(C4)，148.01，147.96(ipso Naph)，139.03，138.73(CH8)，137.13，137.11(ipso Ph)，136.25(C10-napht)，129.56，129.55，129.28，129.27，129.20，129.17，128.88，128.85(CH-napht和Ph)，127.98，127.92(C9-naph)，127.87，127.79，127.60，127.54，126.55，126.06，126.01，122.84，122.76(CH-napht和Ph)，116.42，116.32(2x d，3JC-C-O-P＝4.40Hz C2-naph)，115.62，115.55(C5)，94.89，94.56(C1’)，82.14，82.09(C2’)，80.11，79.97(2xd，3JC-C-O-P＝8.50Hz，C4’)，68.84(d，2JC-O-P＝7.50Hz，C5’)，68.64(d，2JC-O-P＝5.00Hz，C5’)，67.97，67.95(CH2酯)，54.33，54.30(6OCH3)，51.87，51.76(C Ala)，41.21，40.63(C3’)，22.58(2’CCH3)，20.63，20.39(2x d，3JC-C-N-P＝7.50Hz，CH3Ala)
31P NMR(202MHz，CD3OD)δ4.45，4.29
实施例96
蛋白肽(2S)-((S)-1-苯乙基)2-((((2S，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-4-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯按照如下步骤合成：
采用合成核苷5’-磷酰胺酯的一般方法(方法A)，向含有(3R，5S)-2-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基-四氢呋喃-3，4-二醇(93mg，0.315mmol)的5mL四氢呋喃溶液中，加入叔丁基氯化镁(0.63mL，0.63mmol)，随后加入(2S)-((S)-1-苯基乙基)2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯(282mg，0.63mmol)的5mL四氢呋喃溶液。Workup和硅胶柱层析之后，得到40mg(2S)-((S)-1-苯基乙基)2-((((2S，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-4-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯，呈类白色固体，收率19％。MS(ES+)m/e：677.25(MH+，100％)；精确质量：C33H38N6O8P calculated677.2489，found 677.2511
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.20-8.18(m，1H，H8-naph)，7.99，7.97(2x s，1H，H8)，7.86-7.84(m，1H，H5-naph)，7.69，7.67(2x d，J＝8.00Hz，1H，H4-naph)，7.53-7.47(m，3H，H7，H6，H2-naph)，7.40，7.36(2x t，J＝7.50Hz，1H，H3-naph)，7.29-7.22(m，5H，Ph)，5.95(s，1H)，5.77，5.72(2x q，J＝7.10Hz，1H，CH酯)，4.66-4.58(m，1H，H4’)，4.56-4.38(m，2H，H5’)，4.09-4.06(m，1H，H.Ala)，4.05，4.04(2x s，3H，6OCH3)，2.32，2.12(2x t，J＝11.50Hz，1H，H3’a)，1.99，1.92(dd，J＝5.00Hz，J＝12.00Hz，1H，H3’b)，1.41(d，J＝7.00Hz，3H，CH3酯)，1.28(d，J＝7.00Hz，3H，CH3，Ala)，1.01，0.95(2x s，3H，2’CH3)
13C NMR(126MHz，CD3OD)δ174.25(d，3JC-C-N-P＝4.40Hz，C＝O酯)，173.97(d，3JC-C-N-P＝5.50Hz，C＝O酯)，162.74(C6)，161.85(C2)，154.66，154.63(C4)，148.03，147.97(ipso Naph)，142.87，142.84(ipso Ph)，139.10，138.75(CH8)，136.28(C10-napht)，129.57，129.53，128.96，128.87，128.84(CH-napht和Ph)，127.97，127.93(C9-naph)，127.88，127.77，127.65，127.50，127.06，127.02，126.52，126.01，122.83，122.76(CH-napht和Ph)，116.35，116.30(2x d，3JC-C-O-P＝5.50Hz C2-naph)，115.58，115.52(C5)，94.90，94.59(C1’)，82.11，82.05(C2’)，80.11，79.99(2x d，3JC-C-O-P＝8.50Hz，C4’)，74.82，74.75(CH酯)，68.82，68.65(2x d，2JC-O-P＝5.00Hz，C5’)，54.26(6OCH3)，51.85，51.75(C Ala)，41.22，40.73(C3’)，22.63(CH3酯)，22.52(2’CCH3)，20.47，20.28(2x d，3JC-C-N-P＝7.50Hz，CH3Ala)
31P NMR(202MHz，CD3OD)δ4.43，4.30
实施例97
按照如下所述，合成蛋白肽(2S)-新戊基2-((((2S，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-4-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-丙酸酯：
采用合成核苷5’-磷酰胺酯的一般方法(方法B)，向含有100mg(3R，5S)-2-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基-四氢呋喃-3-醇的3mL四氢呋喃溶液中，加入0.68mL叔丁基氯化镁，随后加入260.2mg(2S)-((S)-1-苯基乙基)2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯(282mg，0.63mmol)的1.5mL四氢呋喃溶液。Workup和硅胶柱层析之后，得到156mg蛋白肽，收率72％。HPLC tR＝22.94、23.10min。(柱：varian PursuitXRs5，C18，150x4.6mm；该方法是：30min内水中乙腈线性梯度从10％至100％。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.22-8.15(m，1H)，7.99和7.97(2s，1H)，7.92-7.84(m，1H)，7.74-7.67(m，1H)，7.58-7.46(m，3H)，7.45-7.38(m，1H)，5.94(s，1H)，4.72-4.46(m，3H)，4.12-4.03(m，4H)，3.78，3.74，3.68，3.63(2AB system，JAB＝10.5，2H)，2.36和2.20(2t，J＝12.2，1H)，2.01和1.96(2A-B system，J＝4.3和J＝12.9，1H)，1.37-1.32(m，3H)，1.02和0.96(2s，3H)，0.89和0.87(6s，9H)
31P NMR(202MHz，CD3OD-d4)δ4.40，4.33
实施例98
按照如下所述，合成蛋白肽(2S)-环己基2-((((2S，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H嘌呤-9-基)-4-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯：
采用合成核苷5’-磷酰胺酯的一般方法(方法A)，向含有(3R，5S)-2-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基-四氢呋喃-3-醇(100mg，0.339mmol)的5mL四氢呋喃溶液中，加入叔丁基氯化镁(0.68mL，0.68mmol)，随后加入(2S)-环己基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯(268mg，0.68mmol)的5mL四氢呋喃溶液。Workuip和硅胶柱层析之后，得到131mg纯净蛋白肽，收率52％。MS(ES+)m/e：655.26(MH+，100％)；精确质量：C31H41N6O8P calculated 655.2645，found 655.2640
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.20-8.18(m，1H，H8-naph)，7.99，7.98(2x s，1H，H8)，7.88-7.83(m，1H，H5-naph)，7.69，7.67(2x d，J＝8.00Hz，1H，H4-naph)，7.53-7.47(m，3H，H7，H6，H2-naph)，7.41，7.39(2x t，J＝8.00Hz，1H，H3-naph)，5.95(s，1H，H1’)，4.68-4.57(m，3H，H4’和H5’)，4.54-4.47(m，1H，CH酯)，4.04(s，3H，6OCH3)，4.03-4.00(m，1H，H.Ala)，2.36，2.17(2x t，J＝12.00Hz，1H，H3’a)，1.98，1.96(dd，J＝5.00Hz，J＝12.00Hz，1H，H3’b)，1.71-1.63(m，4H，2x CH2酯)，1.48-1.22(m，9H，3x CH2酯和CH3Ala)，1.01，0.95(2x s，3H，2’CH3)
13C NMR(126MHz，CD3OD)δ174.52(d，3JC-C-N-P＝4.40Hz，C＝O酯)，174.25(d，3JC-C-N-P＝5.50Hz，C＝O酯)，162.72(C6)，161.84(C2)，154.65，154.60(C4)，148.05，148.00(ipso Naph)，139.08，138.78(CH8)，136.30，136.28(C10-napht)，128.87，128.83(CH-napht)，127.98，127.91(C9-naph)，127.77，127.55，127.49，126.53，125.98，122.82，122.77(CH-naph)，116.27(C2-naph)，115.59，115.50(C5)，94.94，94.60(C1’)，82.11，82.09(C2’)，80.18，80.02(2x d，3JC-C-O-P＝8.50Hz，C4’)，74.92(CH酯)，68.88，68.72(2x d，2JC-O-P＝5.00Hz，C5’)，54.27，54.24(6OCH3)，51.89，51.81(C Ala)，41.24，40.74(C3’)，32.38，32.34，32.32(2x CH2-2和6酯)，26.36(2x CH2-3和4酯)，24.57(CH2-5酯)，22.51(2’CCH3)，20.77(d，3JC-C-N-P＝6.30Hz，CH3Ala)，20.54(d，3JC-C-N-P＝7.50Hz，CH3 Ala)
31P NMR(202MHz，CD3OD)δ4.39
实施例99
按照如下所述，合成蛋白肽苄基(2S)-苄基2-((((2S，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-4-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯：
采用合成核苷5’-磷酰胺酯的一般方法(方法A)，向含有(3R，5S)-2-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基-四氢呋喃-3-醇(150mg，0.508mmol)和NMI(0.20mL，2.54mmol)的5mL四氢呋喃溶液中，加入(2S)-苄基2-(氯(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯(658mg，1.52mmol)的5mL四氢呋喃溶液。Workup和硅胶柱层析之后，得到30mg(2S)-苄基2-((((2S，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-4-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸苄酯，收率9％，呈类白色固体。
下列是分析合成化合物的核磁共振结果：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.19-8.16(m，2H，H8-naph和H8)，7.86，7.83(2x d，J＝7.50Hz，1H，H5-naph)，7.68，7.66(2x d，J＝8.50Hz，1H，H4-naph)，7.52-7.45(m，3H，H7，H6，H2-naph)，7.37，7.36(2x t，J＝8.00Hz，1H，H3-naph)，7.28-7.24(m，5H，Ph)，5.95，5.94(s，1H，H1’)，5.06，4.98(2x d，J＝12.00Hz，2H，CH2酯)，4.69-4.62(m，1H，H4’)，4.58-4.42(m，2H，H5’)，4.06，4.05(2x s，3H，6OCH3)，3.82，3.77(2x dd，J＝6.00Hz，J＝10.00Hz，1H，H.Val)，2.38-2.33(m，1H，H3’a)，2.15-2.11(m，1H，H3’b)，2.07-1.92(m，1H，CH Val)，1.02，0.96(2x s，3H，2’CH3)，0.85-0.80(m，6H，2x CH3，Val)
13C NMR(126MHz，CD3OD)δ174.11，173.78(C＝O酯)，162.17(C6)，162.11，162.08(C2)，153.98(C4)，148.01，(ipso Naph)，147.95，146.50(ipsoPh)，138.80，138.45(CH8)，136.28，136.24(C10-napht)，130.79，129.51，129.45，129.43，129.31，129.16，128.86，128.80(CH-napht和Ph)，127.90(d，3JC-C-O-P＝6.30Hz，C9-naph)，127.81(d，3JC-C-O-P＝8.80Hz，C9-naph)，127.75，127.51，126.52，126.47，126.03，125.97，122.83，122.78(CH-napht和Ph)，116.43，116.24(2x d，3JC-C-O-P＝4.40Hz，C2-naph)，113.71，113.41(C5)，95.27，94.93(C1’)，82.06，82.04(C2’)，80.35，80.23(2x d，3JC-C-O-P＝8.50Hz，C4’)，68.97，68.67(2x d，2JC-O-P＝7.50Hz，C5’)，67.84，67.77(CH2酯)，62.11(6OCH3)，54.58，54.51(C Val)，41.14，40.59(C3’)，33.27，33.04(2x d，3JC-C-N-P＝8.8Hz，C Val)，22.50，22.32(2’CCH3)，19.51，19.46，18.41，18.19(2x CH3 Val)
31P NMR(202MHz，CD3OD)δ5.22，5.13
进一步上述实施例，代表性化合物，根据实施例所述的制备，测试丙型肝炎病毒活性测试(基因型1b)中细胞毒性(CC50)和抗病毒活性(EC50)的功效。结果在下面列出。
Huh7复制子细胞系和细胞培养条件：萤光素酶报告基因型1b亚基因复制子细胞系、和基因型1a全长复制子细胞系来自Apath，LLC，Brooklyn，NY：所有细胞系一周传代传代两次，裂解4或6倍。细胞维持在DMEM-高葡萄糖培养基(HyClone，Logan，UT)，该培养基添加了9％FBS (HyClonefb)、2mM谷氨酰胺(Invitrogen，Carlsbad，CA)、100U/ml PenStrep(invitrogen)。介质还包含0.25mg/ml抗生素G-418，保持复制子稳定表达(invitrogen)。在37℃下，孵育在5％CO2气氛下进行。细胞从冻存重新启动之后，复制子细胞系被使用，直到其累积15至18代。种子细胞计数采用自动Cedex HiRes细胞计数器(美国威斯康星洲麦迪逊市Flownomics分析仪器公司)或手动使用INCYTO C-ChipTM一次性血球计(飞世尔科技，Pittsburg，PA)按照常规方法确定。
抗丙型肝炎病毒的检测按照如下进行：
荧光素酶基因型1b复制子功效测定。复制子细胞接种到white 96孔板(Nunc/VWR)，没有G-418介质中密度为2x104细胞/孔。StackerMultidrop Liquid Dispenser(MTX Lab Systems，Vienna，VA)被用来确保均匀、快速细胞播种到多个培养板内。细胞值板后18-24小时后，加入抑制剂，细胞再孵育24、48或72小时(按规定)。化合物稀释三倍或四倍，浓缩范围在0.0001至10μM，测试三组和四组。采用荧光素酶报告基因(美国威斯康星洲麦迪逊市Promega公司)和Veritas光度计(加利福尼亚州尼维尔Turner Biosystems公司)，Renilla荧光素酶报告基因活性试验监测丙型肝炎病毒复制。50％和90％抑菌浓度(IC50和IC90)值被计算为化合物浓度，该化合物浓度对比未处理细胞，相应降低报告因子表达50％和90％。通过非线性回归(四参数S形曲线拟合)分析确定该数值。
细胞毒性测试数据按照如下描述获取：
毒性试验。细胞接种到96孔板内，密度为每孔2x104个细胞。细胞培植后24小时，11个系列2倍化合物稀释，起始浓度100M，应用于测试板(每种化合物稀释重复3次)。各测试板进行“无化合物”对照试验。在37℃下，孵育在5％CO2气氛下进行72小时。确定细胞活力，根据制造商协议操作CellTiter-Glo
测试(美国威斯康星洲麦迪逊市Promega公司)。产生50％发光信号的化合物浓度记为CC50浓度。
IC50(μM)和CC50(μM)测试结果列在表1中：
表1给出IC50(μM)和CC50(μM)测试结果：
抗其他病毒活性.代表性化合物，实施例20，化合物F，测试抗一组其他RNA和DNA病毒。化合物F按照试验部分描述合成。培养细胞和病毒的试验条件列在下文。除非另外指出，细胞和病毒来自美国模式培养物保藏所(美国马里兰州罗克韦尔市美国典型培养物保藏中心)。
使用腺病毒1型和黄热病毒株17D，Hela细胞(人子宫颈上皮，Homo sapiens)被用于测定细胞保护剂测试。它们培养在达尔伯克改良伊格尔培养基(DMEM)内，添加5％胎牛血清(FBS)、2.0mM L-谷氨酰胺、100units/ml青霉素、100μg/ml链霉素和0.1mM非必需氨基酸。
使用牛病毒性腹泻病毒NADL株，MDBK细胞(牛肾，Bos 280nocul)被用于测定细胞保护剂测试，并培养在达尔伯克改良伊格尔培养基内，添加5％胎马血清(FHS)、2.0mM L-谷氨酰胺、100units/ml青霉素、100μg/ml链霉素和0.1mM非必需氨基酸。
使用Hong Kong A型流感株和Lee B型流感株，狗肾细胞(狗肾，Canis familiaris)被用于测定细胞保护剂测试。它们培养在具有Earle’s BSS的Engle氏最低必需培养基(EMEM)内，添加10％胎牛血清(FBS)、2.0mM L-谷氨酰胺、100units/ml青霉素和100μg/ml链霉素。
使用人类巨细胞病毒(HCMV)AD169株(ATCC VR-538)，人胚肺成纤维细胞(MRC-5cells，(ATCC CCL-171)胚胎肺成纤维细胞，二倍体，男性，人)用在蚀斑减少法检测中和使用鼻病毒菌株1B的细胞保护剂测试中。它们培养在Engle氏最低必需培养基(EMEM)内，添加10％胎牛血清(FBS)、0.1mM非必需氨基酸、1.0mM丙酮酸钠、2.0mM L-谷氨酰胺、100units/ml青霉素和100μg/ml链霉素。
MT-4细胞((目录号#120)人T细胞白血病)购自美国国立卫生研究院艾滋病参考试剂，用在使用HIV-1 Strain IIIB(南方研究公司)的细胞保护剂测试中。它们培养在RPMI-1640培养基内，添加了10％胎牛血清(FBS)。
Vero细胞(非洲绿猴肾，Cercopithecus aethiops)被用于细胞保护剂测试中，使用柯萨奇病毒细胞株B4、HSV-1菌株HF、脊髓灰质炎病毒株Chat、RSV病毒株Long和西尼罗病毒株NY-99。它们培养在DMEM培养基中，添加了10％胎牛血清(FBS)、2.0mM L-谷氨酰胺、100units/ml青霉素和100μg/ml链霉素。
Vero E6细胞((ATCC CRL-1586)非洲绿猴肾，Cercopithecusaethiops，克隆)被用在使用牛痘W酯n Reserve的蚀斑减少法检测中和使用登革病毒2型菌株New Guinea的细胞保护剂测试中。它们培养在EMEM培养基中，添加了10％胎牛血清(FBS)、2.0mM L-谷氨酰胺、100units/ml青霉素和100μg/ml链霉素。
通用细胞保护测试：病毒和细胞与测试化合物混合，孵育7天(HSV-1和WNV孵育5天；黄热病孵育10天)。病毒预先测定浓度，对照孔显示损失细胞活力的85％至95％，由于在感染后第6-7天进行病毒复制(HSV-1和WNV第5天进行病毒复制；黄热病第7-10天进行病毒复制)。当化合物防止病毒复制时，观察到抗病毒效果或细胞保护。每个测试板包含细胞对照孔(仅有细胞)、病毒对照孔(细胞+病毒)、化合物毒性对照孔(仅有细胞+化合物)、化合物比色对照孔(仅有化合物)，以及试验孔(化合物+细胞+病毒)。MTS还原染料评估细胞保护和化合物毒性(美国威斯康星洲麦迪逊市Promega公司的CellTiter96 Reagent)。使用Molecular Devices Vmax读板机或SpectraMax Plus plate reader在490-650nm处分光光度读取培养板。病毒细胞病变效应(CPE)减少被确定并且如下记录：IC50(抑制病毒复制的浓度的50％)、TC50(导致细胞死亡的浓度的50％)和计算TI(治疗指数TC50/IC50)。使用half-log稀释的6种浓度，一式三份测量评价样品的抗病毒功效，复制测量确定细胞的细胞毒性。每种测试包括抗病毒阳性对照化合物，适于下列列出的病毒问题：腺病毒利巴韦林(RBV)、登革病毒、A&B型流感、和RSV；用于BVDV的干扰素α(IFN-α)、黄热病、和西尼罗病毒(WNV)；用于柯萨奇病毒、脊髓灰质炎病毒、鼻病毒的恩韦肟(ENV)；用于单纯疱疹病毒(HSV)的阿昔洛韦(ACV)。
HIV细胞保护测试：MT-4细胞在测试之前预培养一天。细胞培植在96孔细胞培养板内，接种密度6x105个细胞/ml(3x104个细胞/孔)。HIV-1 IIIB病毒预先测定浓度，对照孔显示损失细胞活力的85％至95％，由于在感染后第5天进行病毒复制。病毒和细胞与系列稀释的测试化合物混合，37℃下，5％CO2气氛下，孵育5天。每个测试板包含细胞对照孔(仅有细胞)、病毒对照孔(细胞+病毒)、化合物毒性对照孔(仅有细胞+化合物)，以及试验孔(化合物+细胞+病毒)。XTT测试(Cat#11-465-015-001，Roche Diagnostics)评估细胞保护和化合物毒性。使用分子仪器SpectraMax M2 plate reader在450/650处分光光度读取培养板。病毒细胞病变效应(CPE)减少被确定并且如下记录IC50、CC50和计算TI。使用2倍稀释的9种浓度，一式三份测量评价样品的抗病毒功效和细胞毒性。每种测试包括抗病毒阳性对照化合物的Raltegravir(MK0518)。
HCMV空斑减数实验：MRC-5细胞接种24孔板中，75,000个细胞/孔。37℃下，5％CO2气氛下，培养板孵育过夜。第二天，抽走介质，约100个HCMV AD169噬斑形成单位(pfu)被添加到每个培养板的21个孔内200μL体积的测试介质(含有2％FBS而非10％FBS的MRC-5生长培养基)。每个培养板的剩余三个孔作为细胞对照孔并加入200μL无病毒的测试介质。37℃下，5％CO2气氛下，病毒被吸附到细胞上1小时。将其在含有0.5％甲基纤维素的测试介质中稀释制备化合物。孵育期后，1mL每种药物稀释液加到培养板的triplicate wells内(不吸走病毒接种)。含有0.5％的甲基纤维素的测试介质(无药物)被添加到每个培养板的三个细胞对照孔内和三个病毒对照孔内。培养板被孵育7-10天诱导斑块形成。用显微镜检查培养物，化合物沉淀和毒性被标记。然后，从孔内吸走介质，细胞被固定，使用含有结晶紫的20％甲醇染色。显微检查列举斑块，数据绘制成病毒对照百分比。为了评估细胞毒性，使用MRC-5生长培养基，MRC-5细胞被接种，96孔培养板中每孔2,500个细胞。37℃下，5％CO2气氛下，培养板孵育过夜。第二天，化合物在测试介质中制备得到。生长介质从培养板中除去，用制备的测试化合物替换。每种化合物稀释液测试三次。每个毒性培养板包含必需细胞对照和复合色对照。六天后孵育期后，使用CellTiter 96 Aqueous单溶液(Promega公司)，确定细胞活力。溶液加到96孔培养板的孔内，体积是导致每个孔内最终浓度的10％(体积：体积)。培养板在37℃下又孵育4小时。粘合板密封盖替代盖子，密封板倒置几次，混合可溶性formazan产物，分子仪器SpectraMax M2plate reader在450/650处分光光度读取培养板。计算出减少斑块形成的最小抑制药物浓度的50％(IC50)，抑制细胞生长的最小抑制药物浓度的50％(TC50)。每种活性化合物的治疗指数(TI)(选择性)通过TC50/IC50确定。
牛痘病毒空斑减数实验：使用Vero E6细胞生长培养基，Vero E6细胞接种在12孔培养板上，200,000个细胞/孔。37℃下，5％CO2气氛下，孵育5天。第二天，介质被倒出，约150个牛痘病毒(稀释在DMEM+2％胎牛血清(FBS)+2％L-谷氨酰胺)噬斑形成单位(pfu)被添加到每个培养板的10个孔内100μL体积的测试介质。每个培养板的剩余三个孔作为细胞对照孔并加入200μL无病毒的测试介质。通过将其稀释在测试介质中并将100μL分配到包含牛痘病毒的每个测试孔内制备化合物。化合物的每个稀释液在测试孔内运行两次。轻轻摇晃培养板混合化合物和病毒。37℃下，5％CO2气氛下，病毒/化合物混合物被吸收到细胞上1小时，伴随每隔10-15分钟轻微摇晃。孵育过程中，制备得到覆盖介质DMEM+2％FBS+2％L-谷氨酰胺+0.5％甲基纤维素。在单独试管内，化合物的适宜稀释液与覆盖介质混合(每个化合物稀释液的覆盖介质)。确保，覆盖介质中化合物浓度与培养板每个测试孔中的化合物浓度相同。孵育期之后，1mL每种药物稀释液/覆盖介质混合物加入到培养板的复制孔内(不吸走病毒/化合物接种体)。包含0.5％甲基纤维素的测试介质(无药物)加入到培养板上两个细胞对照孔内和两个病毒对照孔内。培养板孵育约72小时，形成斑块。用显微镜检查培养物，化合物沉淀和毒性被标记。然后，从孔内吸走介质，细胞被固定，使用含有0.1％结晶紫溶液的20％甲醇染色。采用灯箱肉眼检验计数斑块，数据绘制成病毒对照百分比。为了确定细胞毒性，使用Vero E6细胞生长培养基，Vero E6细胞接种在96孔培养板上，10,000个细胞/孔。37℃下，5％CO2气氛下，培养板孵育过夜。第二天，化合物在测试介质中制备得到。生长介质从培养板中除去，用制备得到的测试化合物替换。每种化合物稀释液测试三次。每个毒性培养板包含必需的细胞对照和复合色对照。72小时孵育期后，使用CellTiter 96Aqueous单溶液(Promega公司)，确定细胞活力。溶液包含MTS-四唑，活细胞转变为光吸收formazan产物。溶液加到96孔培养板的孔内，加入体积导致每个孔内浓度为最终浓度的10％(体积：体积)。培养板在37℃下又孵育4小时。粘合板密封盖替代盖子，密封板倒置几次，混合可溶性formazan产物，分子仪器Vmax plate reader在490/650处分光光度读取培养板。计算出减少斑块形成的最小抑制药物浓度的50％(IC50)，抑制细胞生长的最小抑制药物浓度的50％(TC50)。治疗指数(TI)(选择性)通过TC50/IC50确定。
表2.抗其他RNA和DNA病毒的化合物F的活性
*ND＝不能确定；该测试中观察到空斑形成减少与细胞活力减少完全平行。
下文列出化合物F的结构(实施例20)
代表性蛋白肽或核苷5’-磷酰胺酯转变成推定的活性物种2’-C-甲基鸟苷三磷酸在原代培养人肝细胞中检查出。在这些细胞中生产2’-C-甲基鸟苷5’-磷酰胺酯的方面，O6-甲基化2’-C-甲基鸟苷5’-磷酰胺酯和2’-C-甲基鸟苷5’-磷酰胺酯之间进行对比。
人原发性肝细胞分析：采用超低温诱导肝细胞进行肝细胞测试。分离自人(男性供体)的超低温肝细胞购自Xenotech公司，根据协议解冻。简而言之，细胞在37℃水浴中解冻，放置于生物安全柜内。使用vendor’s肝细胞分离试剂盒(Xenotech公司)，根据协议分离细胞。随后，使用Cedex自动细胞计数器或血球计，通过台盼蓝排斥法确定生存力和细胞计数。细胞重悬浮在肝细胞培养介质内(Xenotech公司)，并且转移到涂覆胶原质的12孔培养板内，1x 106活细胞/孔。37℃下，培养板放置在5％CO2孵育器内3-6个小时，使细胞附着。然后，除去培养板，以0.25mg/mL matrigel(基质膜，无酚红，BD Biosciences)的基质膜覆盖恢复喂食，放回孵育箱内48小时。在新鲜的肝细胞培养基内制备化合物，最终浓度2μM至10μM，加入到孔内。培养板轻微旋转，放回孵育箱内。在标明的时间点，除去培养板，上清液转移至微型管内，高速离心分离除去沉淀，并储存在-20℃，直到进行LC-LC/MS分析时。细胞刮到1mL 70％冷甲醇溶液中振荡。然后，细胞在-20℃放置过夜，便于取出代谢物。第二天，采用离心分析法，4℃下，10,000rpm转速，离心分离15分钟，制粒细胞球，通过LC-LC/MS分析除去细胞提取物，进行2’-C-甲基鸟苷5’-磷酰胺酯定量化。
本研究中使用的化合物E(实施例2)、化合物F(实施例20)、化合物C(实施例42)和化合物H(实施例38)按照试验步骤描述方法合成得到。化合物D购自CarboSynth Ltd公司。本研究中使用的化合物A、B、C采用McGuigan et al.提交于2007年11月23日公布于2008年5月29日的PCT/GB07/004480，也是WO2008062206中描述的方法合成得到。
在人原发性肝细胞研究中，化合物A-H转化2’-C-甲基鸟苷三磷酸如下图表所示
人原发性肝细胞研究中的化合物A-H如下图所示：
37℃，30min和90min时间点，选取的核苷5’-磷酰胺酯检查在人、cynomolgous猴子、老鼠、小鼠血浆内是稳定的。该研究中使用的化合物C(实施例42)、化合物F(实施例20)、化合物I(实施例13)、化合物J(实施例47)、化合物K(实施例36)和化合物L(实施例54)按照上述实施例描述的方法合成得到。化合物A和B采用McGuigan et al.提交于2007年11月23日公布于2008年5月29日的PCT/GB07/004480，也是WO2008062206中描述的方法合成得到，通过引述合并于本文中。
正常血浆中蛋白肽稳定性：用于如下分析制备血浆样品。50μl测试样品分布在96孔V-形底培养板内。含有10ng/ml内标物的200μl乙腈添加到每个血浆样品中。4℃下，使用Sorvall RT6000S离心分离机，沉淀样品以2500rpm转速离心分离20分钟(Thermo Scientific，Waltham MA)，每个样品的100μl上清液转入96深孔培养板内，随即向每个样品添加100μl水。样品被盖上，经振荡混合每个孔，分析之前和分析期间在2-8℃下保存。15μl每种测试样品通过液相色谱串联质谱(LC-MS/MS)分析蛋白肽浓度。Agilent 1100 Series HPLC system，装有Synergi 4μm Polar-RP、30x2.0mm column(Phenomenex，Torrance，CA)，执行液相色谱分析。HPLCsystem串联API 4000三重四极杆质谱仪(Applied Biosystems，Framingham，MA)。质谱仪在正离子模式下操作，采用Analyst
v1.4.2软件(AppliedBiosystems，Framingham，MA)分析数据。数据表现为相对于0时间点对照组，回收化合物的百分比。
表3：37℃下，多种物种内蛋白肽的血浆稳定性
血浆稳定性研究中使用的化合物如下图所示：
选取化合物在小鼠PK试验中检查确定肝脏内2’-C-甲基鸟苷5’-三磷酸的水平。2’-C-甲基鸟苷5’-三磷酸购自TriLink Biotechnologies，San Diego，CA 92121，用于得到确定肝脏浓度的标准曲线。该研究中使用的化合物C(实施例42)、化合物F(实施例20)、化合物K(实施例36)、化合物E(实施例2)和化合物H(实施例38)按照试验部分描述的方法合成得到。化合物A、G、M和N采用McGuigan et al.提交于2007年11月23日公布于2008年5月29日的PCT/GB07/004480，也是WO2008062206中描述的方法合成得到。
小鼠PK分析：化合物设计了5％二甲基乙酰胺(DMA)、20％聚乙二醇硬脂酸酯15(Solutol HS15)、20％聚乙二醇400(PEG)、50mM乙酸钠，pH＝4。在定量给药之前制备制剂。20-30克雌性ICR小鼠(TaconicFarm)经口服填喂法定量给药。给药体积基于每个动物体重，给药时间，获得预期mg/kg目标剂量。异氟醚气体麻醉中，于眼眶后静脉丛处取血，收集在装有EDTA的试管内。取样30分钟内，通过离心分离机以1500RCF转速离心分离10分钟从血液样品中分离出血浆。吸入CO2/O2，丧失意识之后，颈椎脱位处死动物。取出干燥，切成小段，每个小鼠分成3管。记录组织重量，样品在乙醇/干冰浴中闪冻，于-80℃下储存。
为了定量啮齿动物肝脏样品中的2’-C-甲基-D-鸟苷5’-三磷酸，4℃下，珠磨机(ThermoSavantFastPrep 120)中，搅拌速度30秒6-2个循环，采用1mm碳化硅珠(biospec)，组织被均质在3当量的甲醇中(例如，3ml甲醇对应1g组织)。4℃下，使用离心分离机，以15000rpm转速，匀浆液被离心分离30min。收集上清液，来自每个样品的200μl上清液在氮气分氛下干燥。干提取物与50μl的10mM二甲基己胺和3mM甲酸铵水溶液重组。使用已知量的2’-C-甲基-D-鸟苷5’-三磷酸，由对照动物肝脏基质绘制校准曲线。正常肝样品按照上述被均质化。4℃下，使用离心分离机，以15,000rpm转速，匀浆液被离心分离30min。三磷酸标准原液的系列稀释液由标准储备溶液(10mM二甲基己胺和3mM甲酸铵水溶液中浓度1mg/mL，pH＝9，储存在-20℃)制得，使用回收的上清液作为稀释液。含有标准稀释液的上清液在氮气气氛下干燥。干标准样品与50μl的10mM二甲基己胺和3mM甲酸铵水溶液重组。经LC-MS/MS分析测定三磷酸水平。以每分钟300μl流速，10μl注射量，重组后样品在Waters’XTerra MSC18 2.1x 50mm 3.5μm柱上(Waters，Milford，MA)被分离。使用下列缓冲液进行梯度洗脱：A＝10mM二甲基己胺和3mM甲酸铵水溶液，pH＝9，B＝20mM二甲基己胺和6mM甲酸铵的乙腈溶液(时间0，％B＝0，7分钟，％B＝100％，9分钟，％B＝100％，在9.5分钟，％B＝0％，13分钟，％B＝0％)。采用Sciex API 4000三重四极杆仪器进行MS/MS分析，设置检测m/z过渡535.94/438.00(负离子模式)。
表4：50mg/kg PO定量给药之后，小鼠肝脏中2’-C-甲基鸟苷三磷酸水平
下表所示，小鼠po定量给药50mg/kg 5％二甲基乙酰胺(DMA)、20％聚乙二醇硬脂酸酯15(Solutol HS15)、20％聚乙二醇400(PEG)、50mM乙酸钠，pH＝4.0
小鼠肝脏PK研究中使用的化合物如下所示：
本发明参照尤其优选实施方案进行描述时，本领域技术人员认识到在不背离本发明的精神和保护范围的情况下对本发明作出许多其它修改。
所有上述本说明书中提到和/或申请数据手册中列出的美国专利、美国专利申请出版物、美国专利申请、国外专利、国外专利申请和非专利出版物，通过引述全部合并于本文中。
前述部分中，许多缩写词和首字母缩写词被使用，全部描述提供如下：
Claims (76)
1.一种具有下列结构的通式(I)的化合物：
其中Ar选自
苯基、
萘基、
其任选由C1-C6烷基、
C1-C6烷氧基、
双(C1-C6)烷氨基或
C1-C6烷基羧基(C1-C6)烷基-取代的任一基团；
X选自S、NH和O；
R1选自C1-C6烷基、
苄基、
取代苄基；和
芳基(C0-C6)烷基-，其中芳基任选由卤素、
C1-C6烷氧基、和
C1-C6烷基取代；
R2选自氢、
苯基、
芳基、和
芳基(C0-C6)烷基-，其中芳基任选由卤素、
C1-C6烷氧基、和
C1-C6烷基取代；
R3选自氢和羟基；
R4和R5独立选自
氢、
任选由烷硫基取代的C1-C6烷基、
任选由一个或多个
卤素、
C1-C6烷基、或者
C1-C6烷氧基取代的苄基、
任选由一个或多个
卤素、
C1-C6烷基、或者
C1-C6烷氧基取代的苯基；
R6选自
C1-C10烷基、
C3-C8环烷基、
C3-C8环烷基-烷基-、
任选由C1-C6烷基、
C1-C6烷氧基、和
卤素取代的苯基(C1-C6)烷基-、
茚满基和
杂环烷基；
以及其制药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物是多晶型式。
3.一种药物组合物，包括权利要求1所述的化合物和一种制药用载体、赋形剂或稀释剂。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中制药用载体是纯净的无菌水、磷酸盐缓冲生理盐水或葡萄糖水溶液。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中Ar选自
萘基、
任选由C1-C6烷基、
C1-C6烷氧基、
双(C1-C6)烷氨基或
C1-C6烷基羧基(C1-C6)烷基-取代的任一基团；
6.根据权利要求1所述化合物，其中X为O。
7.根据权利要求1所述化合物，其中R1为C1-C6烷基。
8.根据权利要求1所述化合物，其中R2为氢。
9.根据权利要求1所述化合物，其中R3为羟基。
10.根据权利要求1所述化合物，其中R4和R5独立选自
氢，
任选由烷硫基取代的C1-C6烷基，
任选由一个或多个
卤素、
C1-C6烷基、或者
C1-C6烷氧基取代的苯基；
11.根据权利要求1所述化合物，其中R4选自
任选由烷硫基取代的C1-C6烷基，
任选由一个或多个
卤素、
C1-C6烷基、或者
C1-C6烷氧基取代的苯基；和
R5为氢。
12.根据权利要求1所述化合物，其中R6选自
C1-C10烷基、
任选由卤素取代的苯基(C1-C6)烷基-。
13.一种选自下列通式组成组的化合物：
以及其制药用盐。
14.一种用于治疗哺乳动物病毒感染的方法，哺乳动物至少部分由黄病毒家族中的一种病毒介导，该方法包括对需要治疗的哺乳动物给药有效剂量的权利要求1所述的化合物。
15.根据权利要求14所述的方法，其中上述病毒是丙型肝炎病毒。
16.一种用于治疗哺乳动物病毒感染的方法，哺乳动物至少部分由黄病毒家族中的一种病毒介导，该方法包括对需要治疗的哺乳动物给药有效剂量的权利要求3所述的药物组合物。
17.根据权利要求16所述的方法，其中上述病毒是丙型肝炎病毒。
18.一种用于治疗哺乳动物丙型肝炎病毒感染的方法，包括对需要治疗的哺乳动物给药有效剂量的权利要求1所述的化合物。
19.根据权利要求18所述的方法，其中化合物联合抗丙型肝炎病毒有效的有效剂量的一种或多种药物进行给药。
20.根据权利要求19所述的方法，其中上述抗丙型肝炎病毒有效药物是单独给药或与病毒唑或levovirin联合给药的干扰素-α或聚乙二醇化干扰素-α。
21.根据权利要求19所述的方法，其中上述抗丙型肝炎病毒有效药物选自利巴韦林、levovirin、viramidine、胸腺素α-1、丙型肝炎病毒NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂、干扰素-α、聚乙二醇化干扰素-α(聚乙二醇干扰素-α)、和其组合组成的组。
22.根据权利要求21所述的方法，其中干扰素-α选自由重组干扰素-α2a、干扰素-α2b、复合干扰素、和纯化的干扰素-α产物组成的组。
23.根据权利要求19所述的方法，其中上述抗丙型肝炎病毒有效药物是一种抑制一种材料的药物，该材料选自丙型肝炎病毒蛋白酶、丙型肝炎病毒聚合酶、丙型肝炎病毒解旋酶、丙型肝炎病毒NS4B蛋白、丙型肝炎病毒进入、丙型肝炎病毒活动、丙型肝炎病毒出现、丙型肝炎病毒NS5A蛋白、和5′-次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶组成组。
24.根据权利要求19所述的方法，其中上述抗丙型肝炎病毒有效药物是一种治疗丙型肝炎病毒感染的核苷类似物。
25.根据权利要求19所述的方法，其中上述抗丙型肝炎病毒有效药物选自Omega IFN、BILN-2061、Roferon A、Pegasys、Pegasys/Ribaravin、CellCept、Wellferon、Albuferon-α、Levovirin、IDN-6556、IP-501、Actimmune、Infergen A、ISIS 14803、JTK-003、Pegasys/Ceplene、Ceplene、Civacir、Intron A/Zadaxin、Levovirin、Viramidine、Heptazyme、Intron A、PEG-Intron、Rebetron、利巴韦林、PEG-Intron/Ribavirin、Zadazim、Rebif、干扰素-β/EMZ701、T67、VX-497、VX-950/LY-570310、Omniferon、XTL-002、SCH 503034、isatoribine和其前药ANA971和ANA975、R1479、Valopicitabine、NIM811、和Actilon组成的组。
26.一种用于治疗哺乳动物丙型肝炎病毒感染的方法，包括对需要治疗的哺乳动物给药有效剂量的权利要求3所述的药物组合物。
27.根据权利要求26所述的方法，其中该药物组合物联合抗丙型肝炎病毒有效的有效剂量的一种或多种药物进行给药。
28.一种用于治疗哺乳动物病毒感染的方法，该哺乳动物至少部分由黄病毒家族中的一种病毒介导，该方法包括对需要治疗的哺乳动物给药有效剂量的权利要求13所述的化合物。
29.根据权利要求28所述的方法，其中上述病毒是丙型肝炎病毒
30.一种用于治疗哺乳动物丙型肝炎病毒感染的方法，包括对需要治疗的哺乳动物给药有效剂量的权利要求13所述的化合物。
31.一种药物组合物，包括权利13所述的化合物和一种制药用载体、赋形剂或稀释剂。
32.一种用于治疗哺乳动物丙型肝炎病毒感染的方法，包括对需要治疗的哺乳动物给药有效剂量的权利要求31所述的化合物。
33.根据权利要求1所述的化合物，其中，该化合物包括通式I的不同的磷非对映异构体。
34.根据权利要求34所述的化合物，其中该化合物包括以1∶99至99∶1之间的任何比例混合的两种磷非对映异构体的混合物。
35.一种分离权利要求34所述的化合物的磷非对映异构体的方法，包括在手性树脂上进行手性色谱法。
35.根据权利要求35所述的方法，其中手性树脂选自由CHIRALPAK
IATM、CHIRALPAK
IA-3、CHIRALPAK
AD-H、CHIRALPAK
AD、CHIRALPAK
AD-3、CHIRALPAK
AD-3R、CHIRALPAKAS-H、CHIRALPAK
AS、CHIRALPAKAY-H、CHIRALPAKAY、CHIRALPAK
AZ-H、CHIRALPAK
AZ、CHIRALPAK
IBTM、CHIRALCEL
OD-H、CHIRALCEL
OD、CHIRALCEL
OD-3、CHIRALCELOD-3R、CHIRALCEL
OD-I、CHIRALPAKICTM、CHIRALPAK
IC-3、CHIRALCEL
OC-H、CHIRALCEL
OC、CHIRALCEL
OA、CHIRALCEL
OB-H、CHIRALCEL
OB、CHIRALCELOG、CHIRALCELOJ-H、CHIRALCEL
OJ、CHIRALCEL
OF、CHIRALCEL
OK、CHIRALCEL
OZ-H、和CHIRALCEL
OZ组成的组。
36.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有选自由下列通式和其磷非对映异构体组成组的特定通式：
37.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自下列化学物质组成的组：
2(S)-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基(萘-1-氧基)磷酰化氨基)丙酸苯甲酯；
1(S)-苯乙基2(S)-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基(萘-1-氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
2，2-二甲基丙基2(S)-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基(萘-1-氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(2S)-四氢-2H-吡喃-4-基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(2S)-甲基2-(6-((((2R，-3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)((S)-1-(新戊氧基)-1-氧丙基-2-基氨基)磷酰氧基)萘-2-基)丙酸酯；
2，4-二氟苄基2(S)-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基(萘-1-氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯；
(2S)-2，4-二氟苄基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(喹啉-6-氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯；
(2S)-新戊基2-(((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-4-(甲硫基)丁酸酯；
(2S)-苄基2-(((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-2-乙酸苯酯；
(2S)-新戊基2-(((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-2-乙酸苯酯；
2，2-二甲基丙基2(S)-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
1(S)-苯乙基2(S)-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
2，2-二甲基丙基2(S)-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
2(S)-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸苯甲酯；
(2S)-2，4-二氟苄基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
1(S)-苯乙基2(S)-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(2S)-2，3-二氢-1H-茚-2-基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(2S)-丙基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(2S)-3，3-二甲基丁基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(2S)-异丁基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
2，2-二甲基丙基2(S)-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(S)-P 2，2-二甲基丙基2(S)-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(R)-P 2，2-二甲基丙基2(S)-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(2S)-异丙基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(2S)-环戊基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(2S)-环己基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(2S)-四氢-2H-吡喃-4-基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(2S)-2，4-二氟苄基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(6-((S)-1-甲氧基-1-氧丙基-2-基)萘-2-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(2S)-甲基2-(6-((((2R，-3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)((S)-1-(新戊氧基)-1-氧丙基-2-基氨基)磷酰氧基)萘-2-基氧基)丙酸酯；
(2S)-甲基2-(6-((((2R，-3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)((S)-1-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-氧基)丙烷-2-基氨基)磷酰氧基)萘-2-基氧基)丙酸酯；
(2S)-2，4-二氟苄基2-((((2R，-3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(喹啉-5-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(2S)-新戊基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(喹啉-5-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(2S)-四氢-2H-吡喃-4-基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(喹啉-5-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(2S)-新戊基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(喹啉-6-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(2S)-四氢-2H-吡喃-4-基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(喹啉-6-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(2S)-新戊基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(2S)-新戊基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(6-((S)-1-甲氧基-1-氧丙基-2-基)萘-2-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯；
(2S)-2，4-二氟苄基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(喹啉-5-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯；
(2S)-新戊基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(喹啉-5-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯；
(2S)-2，4-二氟苯甲基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(喹啉-6-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯；
(2S)-新戊基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(喹啉-6-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯；
(2S)-新戊基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(喹啉-8-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯；
(2S)-新戊基2-((((2R，3R，4R))-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2-甲基萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯；
(2S)-新戊基2-(((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(3-叔丁基萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯；
(2S)-新戊基2-(((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(3，7-二-叔丁基萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯；
苄基2(S)-((((2R，3R，4R，5R-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯；
2，4-二氟苯甲基2(S)-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯；
(2S)-((S)-1-苯乙基)2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯；
(2S)-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰胺基)-3-甲基丁酸酯；
(2S)-((S)-1-(2-溴苯基)乙基)2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯；
(2S)-甲基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯；
(2S)-新戊基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯；
(2S)-环丙甲基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯；
(2S)-环丁酯2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯；
2(S)-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸环戊酯；
2(S)-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸环己酯；
(2S)-四氢-2H-吡喃-4-基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯；
(2S)-苄基2-(((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-2-乙酸苯酯；
(2S)-甲基2-(((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-2-乙酸苯酯；
(2S)-丙基2-(((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-2-乙酸苯酯；
(2S)-新戊基2-(((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-2-乙酸苯酯；
(2S)-环己基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-2-乙酸苯酯；
(2S)-苄基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(2S)-2，4-二氟苯甲基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(2S)-((S)-1-苯乙基)2-((((2R，-3R，4R)-5-(2-氨基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
2，2-二甲基丙基2(S)-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(2S)-异丙基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(2S)-四氢-2H-吡喃-4-基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(2S)-新戊基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯；
(2S)-新戊基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-(甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(2S)-((S)-1-苯乙基)2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-(甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(2S)-新戊基2-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-(甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(喹啉-6-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
2，2-二甲基丙基2(S)-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-苄氨基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(2S)-新戊基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-(苯乙基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(2S)-((S)-1-苯乙基)2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-(甲硫基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(2S)-新戊基2-((((2R，3R，4R)-5-(2-氨基-6-(甲硫基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(2S)-新戊基2-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-(甲硫基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(喹啉-6-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(2S)-苄基2-((((2S，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-4-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(2S)-((S)-1-苯乙基)2-((((2S，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-4-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(2S)-新戊基2-((((2S，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-4-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
(2S)-环己基2-((((2S，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-4-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
苄基(2S)-苄基2-((((2S，4R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-4-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘基-1-基氧基)磷酰化氨基)-3-甲基丁酸酯；和
(2S)-新戊基2-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-(4-氟苄基氨基)-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰化氨基)丙酸酯；
和其磷非对映异构体。
38.一种药物组合物，包括根据权利要求1所述的化合物的一种液体口服制剂。
39.根据权利要求38所述的组合物，其中该制剂包括DMA/聚乙二醇400/Solutol HS 15/乙酸钠，pH＝4.0，和Capmul/吐温80，SEDDS-4，MLM，SE-21。
40.一种选自由下列化学物质组成组的化合物：
(3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇；
(3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-(苄氨基)-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇；
(3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-(苯乙胺基)-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇；
(2R，3R，4R，5R)-2-(2-(4-氟苄氨基)-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇；和
(3R，5S)-2-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基-四氢呋喃-3-醇。
41.一种具有下列结构的通式(XL)的化合物：
其中X、R1、R2、R3、和R6如通式(I)所描述的。
42.根据权利要求41所述的化合物，其中
R6选自
苄基、
(S)-1-(2-溴)苄基、
2，4-二氟苄基、
(S)-1-苯乙基、
(S)-1-(4-溴苯基)乙基、
(S)-1-(2-溴苯基)乙基、
2，3-二氢-1H-茚-2-基、
甲基、
正丙基、
3，3-二甲基丁基、
2-甲基丙基、
2，2-二甲基丙基、
异丙基、
环丙甲基、
环丁基、
环戊基、
环己基、和
四氢吡喃-4-基；
和
X、R1、R2、和R3如通式(I)所述。
43.一种具有下列结构的通式(XLI)的化合物：
其中Ar、X、R1、R2、R3、和R6如上文通式(I)所述。
44.根据权利要求43所述的化合物，其中
Ar是选自
(S)-2-(3-甲氧基3-丁氧-2-基)萘-6-基、
2-甲基萘-1-基、
3-叔丁基萘-1-基、
3，7-二-叔丁基萘-1-基、
1-萘基、
2-萘基、
喹啉-5-基、
喹啉-6-基、
喹啉-8-基，和
苯基；
并且X、R1、R2、R3、和R6如通式(I)所述。
45.根据权利要求43所述的化合物，其中
Ar是选自
(S)-2-(3-甲氧基3-丁氧-2-基)-萘-6-基、
2-甲基萘-1-基、
3-叔丁基萘-1-基、
3，7-二-叔丁基萘-1-基、
1-萘基，2-萘基，
喹啉-5-基、
喹啉-6-基、
喹啉-8-基，和
苯基；
R6选自
苄基、
(S)-1-(2-溴)-苄基、
2，4-二氟苄基、
(S)-1-苯乙基、
(S)-1-(4-溴苯基)乙基、
(S)-1-(2-溴苯基)乙基、
2，3-二氢-1H-茚-2-基、
甲基、
正丙基、
3，3-二甲基丁基、
2-甲基丙基、
2，2-二甲基丙基、
异丙基、
环丙甲基、
环丁基、
环戊基、
环己基、和
四氢吡喃-4-基；
和
X、R1、R2、和R3如通式(I)所述。
46.根据权利要求43所述的化合物，其中X＝O、R1＝Me、R2＝H、并且R3＝OH。
47.一种具有下列结构的通式(XLII)的化合物：
其中Ar、X、R1、R2、R3、和R6如通式(I)所述。
48.根据权利要求47所述的化合物，其中
Ar选自
(S)-2-(3-甲氧基-3-丁氧-2-基)萘-6-基、
2-甲基萘-1-基、
3-叔丁基萘-1-基、
3，7-二-叔丁基萘-1-基、
1-萘基、2-萘基、
喹啉-5-基、喹啉-6-基
喹啉-8-基、和
苯基；
R6选自
苄基、
(S)-1-(2-溴)苄基、
2，4-二氟苄基、
(S)-1-苯乙基、
(S)-1-(4-溴苯基)乙基、
(S)-1-(2-溴苯基)乙基、2，3-二氢-1H-茚-2-基、
甲基、
正丙基、
3，3-二甲基丁基、
2-甲基丙基、
2，2-二甲基丙基、
异丙基、
环丙甲基、
环丁基、
环戊基、
环己基、和
四氢吡喃-4-基；
和
X、R1、R2、和R3如通式(I)所述。
49.根据权利要求47所述的化合物，其中
Ar为1-萘基；并且
X、R1、R2、R3、和R6如通式(I)所述。
50.根据权利要求47所述的化合物，其中
Ar为1-萘基；
R6选自
苄基、
(S)-1-(2-溴)苄基、
2，4-二氟苄基、
(S)-1-苯乙基、
(S)-1-(4-溴苯基)乙基、
(S)-1-(2-溴苯基)乙基、2，3-二氢-1H-茚-2-基、
甲基、
正丙基、
3，3-二甲基丁基、
2-甲基丙基、
2，2-二甲基丙基、
异丙基、
环丙甲基、
环丁基、
环戊基、
环己基、和
四氢吡喃-4-基；
和
X、R1、R2、和R3如通式(I)所述。
51.根据权利要求47所述的化合物，其中X＝O、R1＝Me、R2＝H、并且R3＝OH。
52.一种具有下列结构的通式(XLIII)的化合物：
其中Ar、X、R1、R2、R3、和R6如通式(I)所述。
53.根据权利要求52所述的化合物，其中
Ar选自
(S)-2-(3-甲氧基-3-丁氧-2-基)萘-6-基、
2-甲基萘-1-基、
3-叔丁基萘-1-基
3，7-二-叔丁基萘-1-基、
1-萘基、2-萘基、
喹啉-5-基、喹啉-6-基
喹啉-8-基、和
苯基；
R6选自
苄基、
(S)-1-(2-溴)苄基、
2，4-二氟苄基、
(S)-1-苯乙基、
(S)-1-(4-溴苯基)乙基、
(S)-1-(2-溴苯基)乙基、2，3-二氢-1H-茚-2-基、
甲基、
正丙基、
3，3-二甲基丁基、
2-甲基丙基、
2，2-二甲基丙基、
异丙基、
环丙甲基、
环丁基、
环戊基、
环己基、和
四氢吡喃-4-基；
并且
X、R1、R2、和R3如通式(I)所述。
54.根据权利要求52所述的化合物，其中
Ar为1-萘基；并且
X、R1、R2、R3、和R6如通式(I)所述。
55.根据权利要求52所述的化合物，其中
Ar为1-萘基；
R6选自
苄基、
(S)-1-(2-溴)苄基、
2，4-二氟苄基、
(S)-1-苯乙基、
(S)-1-(4-溴苯基)乙基、
(S)-1-(2-溴苯基)乙基、2，3-二氢-1H-茚-2-基，
甲基、
正丙基、
3，3-二甲基丁基、
2-甲基丙基、
2，2-二甲基丙基、
异丙基、
环丙甲基、
环丁基、
环戊基、
环己基、和
四氢吡喃-4-基；
并且
X、R1、R2、和R3如通式(I)所述。
56.根据权利要求52所述的化合物，其中X＝O、R1＝Me、R2＝H、并且R3＝OH。
57.一种具有下列结构的通式(XLIV)的化合物：
其中Ar、和R1-R6如通式(I)所述。
58.根据权利要求57所述的化合物，其中
R4和R5独立选自氢、
甲基、
异丙基、
2-硫代甲乙基、
2-甲丙基、
1-甲丙基、和
苯基；
并且
Ar、R1、R2、R3、和R6如通式(I)所述。
59.根据权利要求57所述的化合物，其中
R1为乙基；
并且
Ar、R2-R6如通式(I)所述。
60.根据权利要求57所述的化合物，其中
R1为乙基；
Ar选自
(S)-2-(3-甲氧基-3-丁氧-2-基)萘-6-基、
2-甲基萘-1-基、
3-叔丁基萘-1-基、
3，7-二-叔丁基萘-1-基、
1-萘基、
2-萘基、
喹啉-5-基、喹啉-6-基
喹啉-8-基、和
苯基；
R4和R5独立选自氢、
甲基、
异丙基、
2-硫代甲乙基、
2-甲丙基、
1-甲丙基、和
苯基；
R6选自
苄基、
(S)-1-(2-溴)苄基、
2，4-二氟苄基、
(S)-1-苯乙基、
(S)-1-(4-溴苯基)乙基、
(S)-1-(2-溴苯基)乙基，2，3-二氢-1H-茚-2-基、
甲基、
正丙基、
3，3-二甲基丁基、
2-甲基丙基、
2，2-二甲基丙基、
异丙基、
环丙甲基、
环丁基、
环戊基、
环己基、和
四氢吡喃-4-基；
和
R2、和R3如通式(I)所述。
61.根据权利要求57所述的化合物，其中R2＝H，并且R3＝OH。
62.一种具有下列结构的通式(XLV)的化合物：
其中Ar、和R1-R6如通式(I)所述。
63.根据权利要求62所述的化合物，其中
Ar选自
(S)-2-(3-甲氧基3-丁氧-2-基)萘-6-基、
2-甲基萘-1-基、
3-叔丁基萘-1-基、
3，7-二-叔丁基萘-1-基、
1-萘基、
2-萘基、
喹啉-5-基、喹啉-6-基
喹啉-8-基、和
苯基；
R4和R5独立选自氢、
甲基、
异丙基、
2-硫代甲乙基、
2-甲丙基、
1-甲丙基，和
苯基；
R6选自
苄基、
(S)-1-(2-溴)苄基、
2，4-二氟苄基、
(S)-1-苯乙基、
(S)-1-(4-溴苯基)乙基、
(S)-1-(2-溴苯基)乙基、2，3-二氢-1H-茚-2-基、
甲基、
正丙基、
3，3-二甲基丁基、
2-甲基丙基、
2，2-二甲基丙基、
异丙基、
环丙甲基、
环丁基、
环戊基、
环己基、和
四氢吡喃-4-基；
并且
R1、R2、和R3如通式(I)所述。
64.根据权利要求62所述的化合物，其中R2＝H，并且R3＝OH。
65.一种具有下列结构的通式(XLVI)的化合物：
其中Ar、和R1-R6如通式(I)所述。
66.根据权利要求65所述的化合物，其中
Ar选自
(S)-2-(3-甲氧基3-丁氧-2-基)萘-6-基、
2-甲基萘-1-基、
3-叔丁基萘-1-基、
3，7-二-叔丁基萘-1-基、
1-萘基、2-萘基、
喹啉-5-基、喹啉-6-基
喹啉-8-基、和
苯基；
R4和R5独立选自氢、
甲基、
异丙基、
2-硫代甲乙基、
2-甲丙基、
1-甲丙基，和
苯基；
R6选自
苄基、
(S)-1-(2-溴)苄基、
2，4-二氟苄基、
(S)-1-苯乙基、
(S)-1-(4-溴苯基)乙基、
(S)-1-(2-溴苯基)乙基、2，3-二氢-1H-茚-2-基、
甲基、
正丙基、
3，3-二甲基丁基、
2-甲基丙基、
2，2-二甲基丙基、
异丙基、
环丙甲基、
环丁基、
环戊基、
环己基、和
四氢吡喃-4-基；
和
R1、R2、和R3如通式(I)所述。
67.根据权利要求65所述的化合物，其中R1＝Me，R2＝H，并且R3＝OH。
68.一种具有下列结构的通式(XLVII)的化合物：
其中Ar、X、和R1、R2、R4、R5和R6如通式(I)所述。
69.根据权利要求68所述的化合物，其中
X为氧；
并且
Ar、R1、R2、R4、R5和R6如通式(I)所述。
70.根据权利要求68所述的化合物，其中
Ar选自
(S)-2-(3-甲氧基3-丁氧-2-基)萘-6-基、
2-甲基萘-1-基、
3-叔丁基萘-1-基、
3，7-二-叔丁基萘-1-基、
1-萘基、2-萘基、
喹啉-5-基、喹啉-6-基
喹啉-8-基、和
苯基；
R1为甲基；
R4和R5独立选自氢、
甲基、
异丙基、
2-硫代甲乙基、
2-甲丙基、
1-甲丙基，和
苯基；
并且
R6选自
苄基、
(S)-1-(2-溴)苄基、
2，4-二氟苄基、
(S)-1-苯乙基、
(S)-1-(4-溴苯基)乙基、
(S)-1-(2-溴苯基)乙基、2，3-二氢-1H-茚-2-基、
甲基、
正丙基、
3，3-二甲基丁基、
2-甲基丙基、
2，2-二甲基丙基、
异丙基、
环丙甲基、
环丁基、
环戊基、
环己基、和
四氢吡喃-4-基；
并且
X和R2如通式(I)所述。
71.根据权利要求68所述的化合物，其中
Ar选自
(S)-2-(3-甲氧基3-丁氧-2-基)萘-6-基、
2-甲基萘-1-基、
3-叔丁基萘-1-基、
3，7-二-叔丁基萘-1-基、
1-萘基、2-萘基、
喹啉-5-基、喹啉-6-基
喹啉-8-基、和
苯基；
X为氧；
R4和R5独立选自氢、
甲基、
异丙基、
2-硫代甲乙基、
2-甲丙基、
1-甲丙基，和
苯基；
R6选自
苄基、
(S)-1-(2-溴)苄基、
2，4-二氟苄基、
(S)-1-苯乙基、
(S)-1-(4-溴苯基)乙基、
(S)-1-(2-溴苯基)乙基、2，3-二氢-1H-茚-2-基、
甲基、
正丙基、
3，3-二甲基丁基、
2-甲基丙基、
2，2-二甲基丙基、
异丙基、
环丙甲基、
环丁基、
环戊基、
环己基、和
四氢吡喃-4-基；
并且
R1和R2如通式(I)所述。
72.根据权利要求68所述的化合物，其中
Ar选自
(S)-2-(3-甲氧基3-丁氧-2-基)萘-6-基、
2-甲基萘-1-基、
3-叔丁基萘-1-基、
3，7-二-叔丁基萘-1-基、
1-萘基、2-萘基、
喹啉-5-基、喹啉-6-基
喹啉-8-基、和
苯基；
X为氧；
R1为甲基；
R4和R5独立选自氢、
甲基、
异丙基、
2-硫代甲乙基、
2-甲丙基、
1-甲丙基，和
苯基；
R6选自
苄基、
(S)-1-(2-溴)苄基、
2，4-二氟苄基、
(S)-1-苯乙基、
(S)-1-(4-溴苯基)乙基、
(S)-1-(2-溴苯基)乙基、2，3-二氢-1H-茚-2-基、
甲基、
正丙基、
3，3-二甲基丁基、
2-甲基丙基、
2，2-二甲基丙基、
异丙基、
环丙甲基、
环丁基、
环戊基、
环己基、和
四氢吡喃-4-基；
并且
R2如通式(I)所述。
73.根据权利要求68所述的化合物，其中R2＝H。
74.一种具有下列结构的通式(XLVIII)的化合物：
其中，R2不是氢；
并且
Ar、R1、R3、R4、R5和R6如通式(I)所述。
75.根据权利要求74所述的化合物，其中
Ar选自
(S)-2-(3-甲氧基-3-丁氧-2-基)萘-6-基、
2-甲基萘-1-基、
3-叔丁基萘-1-基、
3，7-二-叔丁基萘-1-基、
1-萘基、2-萘基、
喹啉-5-基、喹啉-6-基
喹啉-8-基、和
苯基；
R1为甲基；
R2不是氢；
R4和R5独立选自氢、
甲基、
异丙基、
2-硫代甲乙基、
2-甲丙基、
1-甲丙基，和
苯基；
R6选自
苄基、
(S)-1-(2-溴)苄基、
2，4-二氟苄基、
(S)-1-苯乙基、
(S)-1-(4-溴苯基)乙基、
(S)-1-(2-溴苯基)乙基、2，3-二氢-1H-茚-2-基、
甲基、
正丙基、
3，3-二甲基丁基、
2-甲基丙基、
2，2-二甲基丙基、
异丙基、
环丙甲基、
环丁基、
环戊基、
环己基、和
四氢吡喃-4-基；
并且
R3如通式(I)所述。
76.根据权利要求74所述的化合物，其中R3＝OH。
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Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104470939A (zh) * | 2012-05-22 | 2015-03-25 | 埃迪尼克斯医药公司 | 用于肝脏疾病的d型氨基酸化合物 |
| CN104903339A (zh) * | 2012-11-16 | 2015-09-09 | 卡迪夫大学学院顾问有限公司 | 用于制备核苷前体药物的方法 |
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| CA2811250C (en) * | 2011-10-21 | 2015-08-11 | Abbvie Inc. | Methods for treating hcv |
| US8492386B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-07-23 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
| US8466159B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-06-18 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
| ES2527510T1 (es) | 2011-10-21 | 2015-01-26 | Abbvie Inc. | Métodos para el tratamiento del VHC que comprenden al menos dos agentes antivirales de acción directa, ribavirina pero no interferón |
| WO2013066991A1 (en) * | 2011-10-31 | 2013-05-10 | Inhibitex, Inc. | Crystalline solvates of nucleoside phosphoroamidates, their stereoselective preparation, novel intermediates thereof, and their use in the treatment of viral disease |
| US8889159B2 (en) | 2011-11-29 | 2014-11-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compositions and methods for treating hepatitis C virus |
| DK2794628T3 (en) * | 2011-12-20 | 2017-07-10 | Riboscience Llc | 4'-AZIDO-3'-FLUORO-SUBSTITUTED NUCLEOSIDE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF HCV RNA REPLICATION |
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| EP2852605B1 (en) | 2012-05-22 | 2018-01-31 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection |
| WO2013174962A1 (en) | 2012-05-25 | 2013-11-28 | Janssen R&D Ireland | Uracyl spirooxetane nucleosides |
| KR20150028808A (ko) | 2012-06-13 | 2015-03-16 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 2-c-메틸-d-리보닉-감마-락톤의 제조 방법 |
| KR20150027155A (ko) | 2012-07-03 | 2015-03-11 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 바이러스 감염의 치료를 위한 뉴클레오시드 화합물의 부분입체이성질체적으로 풍부한 포스포르아미데이트 유도체의 제조 방법 |
| CN103665043B (zh) | 2012-08-30 | 2017-11-10 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种替诺福韦前药及其在医药上的应用 |
| WO2014047117A1 (en) | 2012-09-18 | 2014-03-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing phosphoramidate derivatives of nucleoside compounds for treatment of viral infections |
| EP2900682A1 (en) | 2012-09-27 | 2015-08-05 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Esters and malonates of sate prodrugs |
| TR201809048T4 (tr) | 2012-10-08 | 2018-07-23 | Centre Nat Rech Scient | Hcv enfeksiyonu için 2'-kloro nükleosit analogları. |
| EP2909222B1 (en) | 2012-10-22 | 2021-05-26 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 2',4'-bridged nucleosides for hcv infection |
| WO2014099941A1 (en) | 2012-12-19 | 2014-06-26 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv |
| MY172166A (en) | 2013-01-31 | 2019-11-15 | Gilead Pharmasset Llc | Combination formulation of two antiviral compounds |
| US9309275B2 (en) | 2013-03-04 | 2016-04-12 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 3′-deoxy nucleosides for the treatment of HCV |
| US9339541B2 (en) | 2013-03-04 | 2016-05-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Thiophosphate nucleosides for the treatment of HCV |
| EP2970357A1 (en) | 2013-03-13 | 2016-01-20 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv |
| EP2981542B1 (en) | 2013-04-01 | 2021-09-15 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv |
| CA2909270A1 (en) | 2013-04-12 | 2014-10-16 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Highly active nucleoside derivative for the treatment of hcv |
| US10005779B2 (en) | 2013-06-05 | 2018-06-26 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 1′,4′-thio nucleosides for the treatment of HCV |
| US20150037282A1 (en) | 2013-08-01 | 2015-02-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease |
| CN103804446A (zh) * | 2014-02-27 | 2014-05-21 | 苏州东南药业股份有限公司 | 一种3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-γ-内酯的制备方法 |
| US10202411B2 (en) | 2014-04-16 | 2019-02-12 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 3′-substituted methyl or alkynyl nucleosides nucleotides for the treatment of HCV |
| LT3160978T (lt) | 2014-06-25 | 2020-08-25 | NuCana plc | Gemcitabino provaistai |
| PL3224268T3 (pl) | 2014-11-28 | 2019-11-29 | NuCana plc | Nowe pochodne 3'-deoksyadenozyny amidofosforanów estrów aminokwasów 2' i/lub 5' jako związki przeciwnowotworowe |
| CA2978085C (en) | 2015-03-06 | 2023-01-17 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | .beta.-d-2'-deoxy-2'-.alpha.-fluoro-2'-.beta.-c-substituted-2-modified-n6-substituted purine nucleotides for hcv treatment |
| WO2017079681A1 (en) | 2015-11-05 | 2017-05-11 | The Texas A&M University System | Targeting of ligand binding sites in clfa |
| CN109689063A (zh) | 2016-04-28 | 2019-04-26 | 埃默里大学 | 含有炔烃的核苷酸和核苷治疗组合物及其相关用途 |
| GB201609601D0 (en) | 2016-06-01 | 2016-07-13 | Nucana Biomed Ltd | Phosphoramidate compounds |
| US10202412B2 (en) | 2016-07-08 | 2019-02-12 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections |
| LU100724B1 (en) | 2016-07-14 | 2018-07-31 | Atea Pharmaceuticals Inc | Beta-d-2'-deoxy-2'-alpha-fluoro-2'-beta-c-substituted-4'-fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection |
| CN110248951B (zh) | 2017-02-01 | 2022-10-28 | 阿堤亚制药公司 | 用于治疗丙型肝炎病毒的核苷酸半硫酸盐 |
| GB201709471D0 (en) | 2017-06-14 | 2017-07-26 | Nucana Biomed Ltd | Diastereoselective synthesis of hosphate derivatives |
| US11279728B2 (en) | 2017-08-22 | 2022-03-22 | Albert Einstein College Of Medicine | Broad spectrum viral inhibitor |
| GB201715011D0 (en) | 2017-09-18 | 2017-11-01 | Nucana Biomed Ltd | Floxuridine synthesis |
| KR20200140865A (ko) | 2018-04-10 | 2020-12-16 | 아테아 파마슈티컬즈, 인크. | 간경변증을 갖는 hcv 감염 환자의 치료 |
| WO2021173713A1 (en) | 2020-02-27 | 2021-09-02 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | Highly active compounds against covid-19 |
| US10874687B1 (en) | 2020-02-27 | 2020-12-29 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | Highly active compounds against COVID-19 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1443191A (zh) * | 2000-05-23 | 2003-09-17 | 艾登尼科斯（开曼）有限公司 | 用于治疗丙型肝炎病毒的方法和组合物 |
| WO2006012078A2 (en) * | 2004-06-24 | 2006-02-02 | Merck & Co., Inc. | Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection |
| WO2006121820A1 (en) * | 2005-05-05 | 2006-11-16 | Valeant Research & Development | Phosphoramidate prodrugs for treatment of viral infection |
| WO2008062206A2 (en) * | 2006-11-24 | 2008-05-29 | University College Cardiff Consultants Limited | Nucleoside aryl phosphoramidates and their use as anti-viral agents for the treatment of hepatitis c virus |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4267233B2 (ja) | 1999-09-10 | 2009-05-27 | ジェロン・コーポレーション | オリゴヌクレオチドｎ３’→ｐ５’チオホスホルアミデート：それらの合成および使用 |
| RU2223761C2 (ru) | 1999-12-27 | 2004-02-20 | Джапан Тобакко Инк. | Соединения с конденсированным кольцом и их использование в качестве лекарственных средств |
| WO2001053307A1 (en) * | 2000-01-21 | 2001-07-26 | Geron Corporation | 2'-arabino-fluorooligonucleotide n3'→p5'phosphoramidates: their synthesis and use |
| AU2001272923A1 (en) | 2000-05-26 | 2001-12-11 | Idenix (Cayman) Limited | Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses |
| US6448281B1 (en) | 2000-07-06 | 2002-09-10 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Viral polymerase inhibitors |
| US20030138797A1 (en) * | 2001-06-29 | 2003-07-24 | Micrologix Biotech Inc. | Nucleic acid-based compounds |
| US6841566B2 (en) | 2001-07-20 | 2005-01-11 | Boehringer Ingelheim, Ltd. | Viral polymerase inhibitors |
| EP2335700A1 (en) | 2001-07-25 | 2011-06-22 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure |
| JP5087211B2 (ja) | 2002-06-28 | 2012-12-05 | イデニクス（ケイマン）リミテツド | フラビウィルス感染治療のための２′および３′−ヌクレオシドプロドラッグ |
| CA2511616A1 (en) * | 2002-12-23 | 2004-07-15 | Idenix (Cayman) Limited | Process for the production of 3'-nucleoside prodrugs |
| BRPI0407374A (pt) * | 2003-02-19 | 2006-01-10 | Univ Yale | Análogos de nucleosìdeo antiviral e métodos para tratar infecções virais, especialmente infecções de hiv |
| SI1719773T1 (sl) | 2004-02-24 | 2009-08-31 | Japan Tobacco Inc | Kondenzirane heterotetraciklične spojine in njihova uporaba kot inhibitorji polimeraze HCV |
| GB0413087D0 (en) | 2004-06-11 | 2004-07-14 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| BRPI0516972A (pt) | 2004-10-26 | 2008-09-30 | Angeletti P Ist Ricerche Bio | composto, uso do mesmo, composição farmacêutica, método para inibir a polimerase do vìrus da hepatite c e/ou de tratar ou prevenir uma doença devido ao vìrus da hepatite c, e, processo para preparar um composto |
| GB0505781D0 (en) | 2005-03-21 | 2005-04-27 | Univ Cardiff | Chemical compounds |
| US20080261913A1 (en) | 2006-12-28 | 2008-10-23 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of liver disorders |
-
2010
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2011
- 2011-07-06 IL IL213964A patent/IL213964A0/en unknown
- 2011-07-07 ZA ZA2011/04978A patent/ZA201104978B/en unknown
- 2011-08-09 EC EC2011011249A patent/ECSP11011249A/es unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1443191A (zh) * | 2000-05-23 | 2003-09-17 | 艾登尼科斯（开曼）有限公司 | 用于治疗丙型肝炎病毒的方法和组合物 |
| WO2006012078A2 (en) * | 2004-06-24 | 2006-02-02 | Merck & Co., Inc. | Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection |
| WO2006121820A1 (en) * | 2005-05-05 | 2006-11-16 | Valeant Research & Development | Phosphoramidate prodrugs for treatment of viral infection |
| WO2008062206A2 (en) * | 2006-11-24 | 2008-05-29 | University College Cardiff Consultants Limited | Nucleoside aryl phosphoramidates and their use as anti-viral agents for the treatment of hepatitis c virus |
Cited By (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104470939A (zh) * | 2012-05-22 | 2015-03-25 | 埃迪尼克斯医药公司 | 用于肝脏疾病的d型氨基酸化合物 |
| CN104903339A (zh) * | 2012-11-16 | 2015-09-09 | 卡迪夫大学学院顾问有限公司 | 用于制备核苷前体药物的方法 |
| US11040997B2 (en) | 2012-11-16 | 2021-06-22 | NuCana plc | Process for preparing nucleoside prodrugs |
| US10005810B2 (en) | 2012-11-16 | 2018-06-26 | University College Cardiff Consultants Limited | Process for preparing nucleoside prodrugs |
| CN105348342A (zh) * | 2014-09-30 | 2016-02-24 | 南京正大天晴制药有限公司 | 核苷氨基磷酸酯化合物及药物组合物和用途 |
| CN105348342B (zh) * | 2014-09-30 | 2018-09-21 | 南京正大天晴制药有限公司 | 核苷氨基磷酸酯化合物及药物组合物和用途 |
| CN106279322B (zh) * | 2015-05-15 | 2019-07-30 | 上海唐润医药科技有限公司 | 抗丙肝病毒的核苷类化合物及其应用 |
| CN106279322A (zh) * | 2015-05-15 | 2017-01-04 | 上海唐润医药科技有限公司 | 抗丙肝病毒的核苷类化合物及其应用 |
| CN108697636A (zh) * | 2015-12-23 | 2018-10-23 | 努卡那有限公司 | 核苷类药物的氨基磷酸酯衍生物的制剂 |
| CN109689672A (zh) * | 2016-09-07 | 2019-04-26 | 阿堤亚制药公司 | 用于rna病毒治疗的2’-取代的-n6-取代的嘌呤核苷酸 |
| CN109689672B (zh) * | 2016-09-07 | 2023-05-30 | 阿堤亚制药公司 | 用于rna病毒治疗的2’-取代的-n6-取代的嘌呤核苷酸 |
| CN110031583A (zh) * | 2018-12-29 | 2019-07-19 | 浙江工业大学 | 分离测定n-琥珀酰色氨酸对映异构体的液相色谱方法 |
| CN112778388A (zh) * | 2021-01-21 | 2021-05-11 | 大连医科大学 | 一种核苷类似物及其制备方法和应用 |
| CN112778388B (zh) * | 2021-01-21 | 2022-08-23 | 大连医科大学 | 一种核苷类似物及其制备方法和应用 |
| WO2022166581A1 (zh) * | 2021-02-07 | 2022-08-11 | 石家庄迪斯凯威医药科技有限公司 | 一种核苷酸衍生物及其药物组合物和用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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