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CN102325770A - 用作食欲肽拮抗剂的哌啶衍生物 - Google Patents

用作食欲肽拮抗剂的哌啶衍生物 Download PDF

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CN102325770A
CN102325770A CN2009801572753A CN200980157275A CN102325770A CN 102325770 A CN102325770 A CN 102325770A CN 2009801572753 A CN2009801572753 A CN 2009801572753A CN 200980157275 A CN200980157275 A CN 200980157275A CN 102325770 A CN102325770 A CN 102325770A
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pyridine
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pyridyl
carbonyl
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戴维.阿曼蒂尼
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Glaxo Group Ltd
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Abstract

本发明涉及咪唑并吡啶基亚甲基取代的哌啶衍生物胺衍生物食欲肽拮抗剂及其作为药物的用途。

Description

用作食欲肽拮抗剂的哌啶衍生物
本发明涉及咪唑并吡啶基亚甲基取代的哌啶衍生物及其作为药物的用途。
许多医学上显著的生物学过程受到参与涉及G-蛋白和/或第二信使的信号转导途径的蛋白的调节。
编码人7-跨膜G-蛋白偶联神经肽受体食欲肽-1(HFGAN72)的多肽和多核苷酸已经被鉴定并公开于EP875565、EP875566和WO 96/34877。编码第二人食欲肽受体，食欲肽-2(HFGANP)的多肽和多核苷酸已经被鉴定且描述于EP893498。
编码对于食欲肽-1受体例如食欲肽-A(Lig72A)为配体的多肽的多肽和多核苷酸公开于EP849361。
食欲肽配体和受体体系自从其被发现以来已经被充分的表征了(参见例如Sakurai，T.等人(1998)Cell，92第573-585页；Smart等人(1999)BritishJournal of Pharmacology 128第1-3页；Willie等人(2001)Ann.Rev.Neurosciences 24第429-458页；Sakurai(2007)Nature Reviews Neuroscience 8第171-181页；Ohno和Sakurai(2008)Front.Neuroendocrinology 29第70-87页)。从这些研究中，可以清楚地看到食欲肽和食欲肽受体在哺乳动物中起很多重要的生理作用，且开辟对于开发多种如下描述的疾病和病症新的治疗方法的可能性。
实验已经表明中枢给药配体食欲肽-A在4小时期间于自由喂养的大鼠中刺激食物摄取。该增加比接受载体的对照大鼠大约高4倍。这些数据表明食欲肽-A可为食欲的内源性调节剂(Sakurai，T.等人(1998)Cell，92第573-585页；Peyron等人(1998)J.Neurosciences 18第9996-10015页；Willie等人(2001)Ann.Rev.Neurosciences 24第429-458页)。因此，食欲肽-A受体的拮抗剂可用于治疗肥胖和糖尿病。在其支持论据中，已经表明食欲肽受体拮抗剂SB334867在大鼠中有效地降低了欣然进食(hedonic eating)(White等人(2005)Peptides 26第2231-2238页)，以及也在大鼠中减弱了高脂肪颗粒的自我给药(Nair等人(2008)British Journal of Pharmacology，网上公开于2008年1月28日)。
对于治疗肥胖和其他进食障碍寻求新的治疗方法是一个重大的挑战。根据WHO定义，于西方社会中，在39例研究中，平均35％的患者超重，且另外的22％临床型肥胖。据估计在美国5.7％的总的医疗保健费用是因为肥胖造成的。约85％的II型糖尿病患者为肥胖。对于所有的糖尿病患者饮食和运动是重要的。在西方国家中诊断的糖尿病发病率通常为5％，且据估计有相等数量的未被诊断的患者。肥胖和II型糖尿病的发病率在上升，表明当前治疗的不足，其或者是无效的或者具有毒性危险包括心血管作用。使用磺酰基脲或胰岛素治疗糖尿病可造成低血糖，而二甲双胍引起GI副作用。已经表明对于II型糖尿病的药物治疗不能降低该疾病的长期并发症。胰岛素敏化剂对于很多糖尿病是有用的，然而它们并不具有抗肥胖作用。
除了在食物摄取中具有作用之外，食欲肽体系也在睡眠和失眠中涉及到。大鼠睡眠/EEG研究已经表明当在正常睡眠期开始时给药时，中枢给药食欲肽-A(食欲肽受体的激动剂)造成了在唤醒上的剂量相关的增加，很大程度上其代价为异相睡眠和慢波睡眠2的减少(Hagan等人(1999)Proc.Natl.Acad.Sci.96第10911-10916页)。食欲肽体系在睡眠和失眠中的作用已经明确确立(Sakurai(2007)Nature Reviews Neuroscience 8第171-181页；Ohno和Sakurai(2008)Front.Neuroendocrinology 29第70-87页；Chemelli等人(1999)Cell 98第437-451页；Lee等人(2005)J.Neuroscience 25第6716-6720页；Piper等人(2000)European J Neuroscience 12第726-730页，以及Smart和Jerman(2002)Pharmacology and Therapeutics 94第51-61页)。因此，食欲肽受体的拮抗剂可用于治疗睡眠障碍包括失眠。使用食欲肽受体拮抗剂如SB334867在大鼠中(参见例如Smith等人(2003)Neuroscience Letters 341第256-258页)以及更多的最近在犬类和人类(Brisbare-Roch等人(2007)NatureMedicine 13(2)第150-155页)中的研究进一步支持了该论点。
此外，最近的研究已经表明食欲肽拮抗剂在治疗激发性疾病(motivational disorders)，如与寻觅奖赏行为相关的疾病(disorders related toreward seeking behaviours)例如药物成瘾和物质滥用(Borgland等人(2006)Neuron 49(4)第589-601页；Boutrel等人(2005)Proc.Natl.Acad.Sci.102(52)第19168-19173页；Harris等人(2005)Nature 437第556-559页)中的作用。
国际专利申请WO99/09024、WO99/58533、WO00/47577和WO00/47580公开了苯基脲衍生物以及WO00/47576公开了喹啉基肉桂酰胺衍生物，作为食欲肽受体拮抗剂。WO05/118548公开了取代的1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物作为食欲肽拮抗剂。
WO01/96302、WO02/44172、WO02/89800、WO03/002559、WO03/002561、WO03/032991、WO03/037847、WO03/041711和WO08/038251、WO09/003993、WO09/003997和WO09/124956均公开环状胺衍生物。
WO03/002561公开了N-芳酰基环状胺衍生物作为食欲肽拮抗剂。公开在WO03/002561中的化合物包括在2-位被二环的杂芳基甲基取代的哌啶衍生物。我们现在已经发现在2-位被咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基取代的一些哌啶衍生物具有有利的性质，包括相比现有技术的化合物例如具有增加的口服生物利用度和在生理学相关介质中明显增加的溶解度。这些性质使得这些咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基取代的哌啶衍生物成为非常有吸引力的可能药物，其可用于预防或治疗肥胖，包括II型(非胰岛素依赖型)糖尿病人中观察到的肥胖、睡眠障碍、焦虑、抑郁症、精神分裂症、药物依赖(drug dependency)或强迫行为。另外，这些化合物可用于治疗中风(stroke)，尤其是缺血性中风或出血性中风，和/或阻断催吐响应，即，用于治疗恶心和呕吐。
因此，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0000085314530000031
其中：
Ar为被一个、两个或三个独立地选自下列的基团所取代的吡啶基：C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、氰基、苯基或5或6元含有1，2或3个选自N、O或S的原子的杂环基，该苯基或杂环基任选被C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基或氰基取代；
R1为(C1-4)烷基、卤素、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤代(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基、CN、NR5R6，其中R5为H或(C1-4)烷基且R6为H或(C1-4)烷基；
R2为(C1-4)烷基、(C1-4)链烯基、HO(C1-4)烷基、卤素、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤代(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基、CN、NR7R8，其中R7为H或(C1-4)-烷基且R8为H或(C1-4)-烷基；
R3为(C1-4)烷基、卤素、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤代(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基、CN、NR9R10，其中R9为H或(C1-4)-烷基且R10为H或(C1-4)-烷基；
R4为(C1-4)烷基、卤素、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤代(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基、CN、NR11R12，其中R11为H或(C1-4)-烷基且R12为H或(C1-4)-烷基；
n为0或1；
p为0或1；
q为0或1；
r为0或1。
在一个实施方案中，Ar为被一个、两个或三个独立地选自下列的基团所取代的吡啶基：C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、氰基或苯基；
R1为(C1-4)烷基、卤素、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤代(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基、CN、NR5R6，其中R5为H或(C1-4)烷基，且R6为H或(C1-4)烷基；
R2为(C1-4)烷基、(C1-4)链烯基、HO(C1-4)烷基、卤素、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤代(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基、CN、NR7R8，其中R7为H或(C1-4)-烷基，且R8为H或(C1-4)-烷基；
R3为(C1-4)烷基、卤素、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤代(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基、CN、NR9R10，其中R9为H或(C1-4)-烷基，且R10为H或(C1-4)-烷基；
R4为(C1-4)烷基、卤素、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤代(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基、CN、NR11R12，其中R11为H或(C1-4)-烷基，且R12为H或(C1-4)-烷基；
n为0或1；
p为0或1；
q为0或1；
r为0或1；
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，该吡啶基通过在该吡啶基的2位上的碳与所述羰基碳之间所形成的键连接至该羰基上。
在一个实施方案中，该吡啶基通过在该吡啶基的3位上的碳与所述羰基碳之间所形成的键连接至该羰基上。
在一个实施方案中，该吡啶基通过在该吡啶基的4位上的碳与所述羰基碳之间所形成的键连接至该羰基上。
在一个实施方案中，该吡啶基通过在该吡啶基的1位上的氮与所述羰基碳之间所形成的键连接至该羰基上。
在一个实施方案中，Ar被一个(C1-4)烷基和一个(C1-4)烷氧基所取代。
在另一个实施方案中，Ar被一个甲基和一个(C1-4)烷氧基所取代。
在一个实施方案中，Ar被一个(C1-4)烷基和一个丙氧基、乙氧基、甲氧基、甲基乙氧基、甲基丙氧基或环丙基甲氧基所取代。
在一个实施方案中，Ar被一个甲基和一个丙氧基、乙氧基、甲氧基、甲基乙氧基、甲基丙氧基或环丙基甲氧基所取代。
在一个实施方案中，Ar被一个(C1-4)烷基和一个苯基所取代。
在一个实施方案中，Ar被一个甲基和一个苯基所取代。
在一个实施方案中，q为1，且R3为烷基。
在另一个实施方案中，q为1，且R3为甲基。
在一个实施方案中，p为1，且R2为烷基。
在另一个实施方案中，p为1，且R2为甲基。
在一个实施方案中，n为0，p为1，q为1，r为0，R2为烷基，R3为烷基，且Ar被一个(C1-4)烷基和一个(C1-4)烷氧基所取代。
在另一个实施方案中，n为0，p为1，q为1，r为0，R2为甲基，R3为甲基，且Ar被一个甲基和一个丙氧基所取代。
在一个实施方案中，该吡啶基通过在该吡啶基的2位上的碳与所述羰基碳之间所形成的键连接至该羰基上，n为0，p为1，q为1，r为0，R2为烷基，R3为烷基，且Ar被一个(C1-4)烷基和一个(C1-4)烷氧基所取代。
在另一个实施方案中，该吡啶基通过在该吡啶基的2位上的碳与所述羰基碳之间所形成的键连接至该羰基上，n为0，p为1，q为1，r为0，R2为甲基，R3为甲基，且Ar被一个甲基和一个丙氧基所取代。
在一个实施方案中，该吡啶基通过在该吡啶基的2位上的碳与所述羰基碳之间所形成的键连接至该羰基上，n为0，p为1，q为0，r为1，R2为(C1-4)烷基，R4为卤素，且Ar被一个(C1-4)烷基和一个苯基所取代。
在另一个实施方案中，该吡啶基通过在该吡啶基的2位上的碳与所述羰基碳之间所形成的键连接至该羰基上，n为0，p为1，q为0，r为1，R2为甲基，R4为氟，且Ar被一个甲基和一个苯基所取代。
在一个实施方案中，该吡啶基通过在该吡啶基的2位上的碳与所述羰基碳之间所形成的键连接至该羰基上，n为1，p为1，q为0，r为0，R1为卤素，R2为(C1-4)烷基，且Ar被一个(C1-4)烷基和一个环丙氧基甲基所取代。
在一个实施方案中，该吡啶基通过在该吡啶基的2位上的碳与所述羰基碳之间所形成的键连接至该羰基上，n为1，p为1，q为0，r为0，R1为氯，R2为甲基，且Ar被一个甲基和一个环丙氧基甲基所取代。
在一个实施方案中，本发明提供了选自下列的式(I)化合物：
2-[((2S)-1-{[3-(乙氧基)-6-甲基-2-吡啶基]羰基}-2-哌啶基)甲基]-6-氟-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶；
6-氟-8-甲基-2-{[(2S)-1-({6-甲基-3-[(2-甲基丙基)氧基]-2-吡啶基}羰基)-2-哌啶基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶；
6，8-二甲基-2-{[(2S)-1-({6-甲基-3-[(2-甲基丙基)氧基]-2-吡啶基}羰基)-2-哌啶基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶；
8-甲基-2-[((2S)-1-{[6-甲基-3-(丙氧基)-2-吡啶基]羰基}-2-哌啶基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-{[(2S)-1-({3-[(环丙基甲基)氧基]-6-甲基-2-吡啶基}羰基)-2-哌啶基]甲基}-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶；
8-甲基-2-{[(2S)-1-({6-甲基-3-[(1-甲基乙基)氧基]-2-吡啶基}羰基)-2-哌啶基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-[((2S)-1-{[4-氯-3-(乙氧基)-6-甲基-2-吡啶基]羰基}-2-哌啶基)甲基]-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶；
7，8-二甲基-2-{[(2S)-1-({6-甲基-3-[(2-甲基丙基)氧基]-2-吡啶基}羰基)-2-哌啶基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-{[(2S)-1-({3-[(环丙基甲基)氧基]-6-甲基-2-吡啶基}羰基)-2-哌啶基]甲基}-7，8-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-[((2S)-1-{[3-(乙氧基)-6-甲基-2-吡啶基]羰基}-2-哌啶基)甲基]-7，8-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶；
7，8-二甲基-2-[((2S)-1-{[6-甲基-3-(丙氧基)-2-吡啶基]羰基}-2-哌啶基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶；
8-氟-2-[((2S)-1-{[6-甲基-3-(丙氧基)-2-吡啶基]羰基}-2-哌啶基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶；
8-氟-2-{[(2S)-1-({6-甲基-3-[(2-甲基丙基)氧基]-2-吡啶基}羰基)-2-哌啶基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-{[(2S)-1-({3-[(环丙基甲基)氧基]-6-甲基-2-吡啶基}羰基)-2-哌啶基]甲基}-8-氟咪唑并[1，2-a]吡啶；
6，7-二甲基-2-{[(2S)-1-({6-甲基-3-[(2-甲基丙基)氧基]-2-吡啶基}羰基)-2-哌啶基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶；
3-氯-2-{[(2S)-1-({3-[(环丙基甲基)氧基]-6-甲基-2-吡啶基}羰基)-2-哌啶基]甲基}-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶；
3-氯-2-[((2S)-1-{[3-(乙氧基)-6-甲基-2-吡啶基]羰基}-2-哌啶基)甲基]-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-{[(2S)-1-({3-[(环丙基甲基)氧基]-6-甲基-2-吡啶基}羰基)-2-哌啶基]甲基}-3，8-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-[((2S)-1-{[6-乙基-3-(乙氧基)-2-吡啶基]羰基}-2-哌啶基)甲基]-7，8-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶；
6-氟-8-甲基-2-({(2S)-1-[(6-甲基-3-苯基-2-吡啶基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
7，8-二甲基-2-[((2S)-1-{[6-甲基-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0000085314530000071
二唑-5-基)-2-吡啶基]羰基}-2-哌啶基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶；
7，8-二甲基-2-[((2S)-1-{[6-甲基-3-(5-甲基-1，3-
Figure BDA0000085314530000072
唑-2-基)-2-吡啶基]羰基}-2-哌啶基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-[((2S)-1-{[3-(5-乙基-1，3-
Figure BDA0000085314530000073
唑-2-基)-6-甲基-2-吡啶基]羰基}-2-哌啶基)甲基]-7，8-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶；
7，8-二甲基-2-[((2S)-1-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-2-哌啶基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶；
7，8-二甲基-2-[((2S)-1-{[6-甲基-3-(3-甲基-5-异
Figure BDA0000085314530000081
唑基)-2-吡啶基]羰基}-2-哌啶基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶；
7，8-二甲基-2-[((2S)-1-{[6-甲基-3-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-2-吡啶基]羰基}-2-哌啶基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶；和
6-氟-8-甲基-2-[((2S)-1-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-2-哌啶基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶；
或其药学上可接受的盐。
当所述化合物单独含有C1-4烷基，或形成更大基团(例如C1-4烷氧基)的部分时，所述烷基可为直链、支链或环状，或其组合。C1-4烷基的实例为甲基或乙基。C1-4烷氧基的实例为甲氧基。
卤代C1-4烷基的实例包括三氟甲基(即-CF3)。
C1-4烷氧基的实例包括甲氧基和乙氧基。
卤代C1-4烷氧基的实例包括三氟甲氧基(即-OCF3)。
卤素或“卤代”(当使用时，例如在卤代(C1-4)烷基中)是指氟、氯、溴或碘。
应理解本发明包括上述列举的基团和取代基的所有组合。
应理解对于在药物中使用，式(I)化合物的盐应为药学上可接受的。合适的药学上可接受的盐对本领域熟练技术人员是显而易见的。药学上可接受的盐包括Berge，Bighley和Monkhouse J.Pharm.Sci(1977)66，pp 1-19中所述的那些。该药学上可接受的盐包括与无机酸和有机酸形成的酸加成盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸，有机酸例如琥珀酸、马来酸、乙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或萘磺酸。其他盐例如草酸盐或甲酸盐可用于例如式(I)化合物的分离，并且包括在本发明的范围内。
某些式(I)化合物可与一当量或多当量的酸形成酸加成盐。本发明在其范围内包括所有可能的化学计量的和非化学计量的形式。
式(I)化合物可以晶体或非晶体形式制备，如果为晶体，其可任选为溶剂合物，如水合物。本发明在其范围内包括化学计量学的溶剂合物(如水合物)以及含有可变量溶剂(如水)的化合物。
应理解本发明包括式(I)化合物的药学上可接受的衍生物，并且这些包括在本发明的范围内。
在此使用的“药学上可接受的衍生物”包括式(I)化合物的任何药学上可接受的酯或此类酯的盐，其给药至接受者后，能够(直接地或间接地)提供式(I)化合物或其活性代谢物或残余物。
式(I)化合物为S对映异构体。若在式(I)化合物中存在另外的手性中心时，本发明在其范围内包括所有可能的对映异构体以及非对映异构体，包括其混合物。不同的异构体可通过常规的方法彼此相互分离或拆分，或者任何给定的异构体可通过常规合成方法或立体定向合成或不对称合成获得。本发明还包括任一互变异构体或其混合物。
本发明还包括同位素-标记的化合物，其与式(I)所述的那些化合物相同，但事实上其中一个或多个原子被具有不同于自然界中最常存在的原子质量或质量数的原子替换。可掺入至本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟、碘和氯的同位素，如3H、11C、14C、18F、123I或125I。
含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明的化合物和所述化合物的药学上可接受的盐在本发明的范围内。同位素标记的本发明的化合物，如向其中已经掺入放射性同位素如3H或14C的那些化合物，在药物和/或底物组织分布测定中使用。氚即3H和碳-14即14C同位素由于它们易于制备和检测而特别优选。11C和18F同位素在PET(正电子发射断层照相术)中尤其有用。
由于式(I)化合物欲在药物组合物中使用，容易理解，它们各自优选以基本上纯的形式提供，例如纯度至少60％，更适宜地至少75％，以及优选至少85％，尤其优选至少98％(％为基于重量的百分比)。制备的未纯化化合物可用于制备在药物组合物中使用的更纯的形式。
根据本发明另一方面，本发明提供制备式(I)化合物和其衍生物的方法。下面的方案详细描述了本发明化合物的一些合成路线。在下面方案中，活性基团可使用保护基保护并根据公知技术脱保护基。
方案
根据本发明的另一方面(feature)，提供了制备式(I)化合物或其盐的方法。以下是合成方案的一个实例，其可用于合成本发明化合物。
Figure BDA0000085314530000101
本领域熟练技术人员将理解一些本发明化合物可根据标准化学方法转化为本发明其他化合物。
用于该方案中的起始物料可市场上获得，在文献中已知或可通过已知方法制备。((2S)-1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-哌啶基)乙酸购自NeosystemProduct list(BA19302)。
药学上可接受的盐可通过与适宜的酸或酸衍生物反应方便地制备。
本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其在人药或兽药中使用。
式(I)化合物或它们的药学上可接受的盐可用于治疗或预防其中需要人食欲肽受体的拮抗剂的疾病或病症，例如睡眠障碍，其选自睡眠失调，如原发性失眠(307.42)、原发性睡眠过度(307.44)、发作性睡病(347)、与呼吸有关的睡眠障碍(780.59)、昼夜节律睡眠障碍(307.45)和未另外指明的睡眠障碍(307.47)；原发性睡眠障碍，如异态睡眠，如恶梦障碍(307.47)、夜惊症(307.46)、梦游症(307.46)和未有另外指明的异态睡眠(307.47)；与其它精神障碍相关的睡眠障碍，如与其它精神障碍相关的失眠(307.42)和与其它精神障碍相关的睡眠过度(307.44)；一般内科疾病导致的睡眠障碍，尤其是与疾病如神经障碍、神经性疼痛、下肢不宁综合征、心脏病和肺病相关的睡眠疾病；以及物质引起的睡眠障碍，包括亚型失眠型、睡眠过度型、异态睡眠型和混合型；睡眠性呼吸暂停(Sleep Apna)和时差综合征(Jet-Lag Syndrome)。
在一个实施方案中，式(I)化合物或它们的药学上可接受的盐可用于治疗或预防原发性失眠(307.42)、昼夜节律睡眠障碍(307.45)和未另外指明的睡眠障碍(307.47)、与其它精神障碍相关的睡眠障碍，如与其它精神障碍相关的失眠(307.42)和一般内科疾病导致的睡眠障碍，尤其是与疾病如神经障碍、神经性疼痛、下肢不宁综合征、心脏病和肺病相关的睡眠疾病；以及物质引起的睡眠障碍，包括亚型失眠型、睡眠过度型、异态睡眠型和混合型。
此外，式(I)化合物或它们的药学上可接受的盐可用于治疗或预防其中需要人食欲肽受体的拮抗剂的疾病或病症，例如抑郁症和心境障碍(心境障碍)包括严重抑郁发作、躁狂性发作、混合型发作(Mixed Episode)和轻躁狂发作；抑郁症包括严重的抑郁性障碍、心境恶劣障碍(300.4)、未有另外说明的抑郁症(311)；双相性精神障碍包括I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍(伴有轻躁狂发作的再发的严重抑郁发作)(296.89)、循环情感性精神障碍(301.13)和未有另外说明的双相性精神障碍(296.80)；其它心境障碍包括由于一般内科疾病导致的心境障碍(293.83)，其包括具有抑郁特征、具有主要抑郁样发作(Major Depressive-like Episode)、具有狂躁特征和具有混合特征的亚型)，物质引起的心境障碍(包括具有抑郁特征、具有狂躁特征和具有混合特征的亚型)和未有另外说明的心境障碍(296.90)。
此外，式(I)化合物或它们的药学上可接受的盐可用于治疗或预防其中需要人食欲肽受体的拮抗剂的疾病或病症，例如焦虑症包括惊恐发作；惊恐性障碍，包括无广场恐怖症的惊恐性障碍(300.01)和具有广场恐怖症的惊恐性障碍(300.21)；广场恐怖症；无惊恐性障碍病史的广场恐怖症(300.22)、特异恐怖症(Specific Phobia)(300.29，前称单纯恐怖症)，包括亚型动物型(AnimalType)、自然环境型(Naural Environment Type)、血液注射损伤型(Blood-Injection-Injury Type)、情景型(Situaional Type)和其他型)、社交恐怖症(社交焦虑症，300.23)、强迫性神经失调(300.3)、创伤后应激障碍(309.81)、急性应激障碍(308.3)、广泛性焦虑症(300.02)、由一般内科疾病引起的焦虑症(293.84)、物质引起的焦虑症、分离焦虑症(309.21)、具有焦虑症的适应性障碍(309.24)和未有另外说明的焦虑症(300.00)。
此外，式(I)化合物或它们的药学上可接受的盐可用于治疗或预防其中需要人食欲肽受体的拮抗剂的疾病或病症，例如物质关联疾病(substance-relateddisorder)包括物质使用所致精神障碍(SubstanceUse Disorders)如物质依赖、物质成瘾(Substance Craving)和物质滥用；物质引起的障碍如物质中毒、物质脱瘾(Substance Withdrawal)、物质引起的谵妄、物质引起的持久性痴呆、物质引起的持久性遗忘障碍、物质引起的精神障碍、物质引起的心境障碍、物质引起的焦虑性障碍、物质引起的性功能障碍、物质引起的睡眠障碍和致幻剂引起的持久性知觉障碍(幻觉重现)；酒精有关的障碍如酒精依赖(303.90)、酒精滥用(305.00)、酒精中毒(303.00)、戒酒(Alcohol Withdrawal)(291.81)、酒精中毒性谵妄、酒精脱瘾性谵妄、酒精引起的持久性痴呆(Alcohol InducedPersisting Dementia)、酒精引起的持久性遗忘障碍、酒精所致的精神障碍、酒精引起的心境障碍、酒精引起的焦虑性障碍、酒精引起的性功能障碍、酒精引起的睡眠障碍及未有另外说明的酒精有关的病症(291.9)；苯丙胺(或苯丙胺类物质)有关的障碍如苯丙胺依赖(304.40)、苯丙胺滥用(305.70)、苯丙胺中毒(292.89)、苯丙胺脱瘾(292.0)、苯丙胺中毒性谵妄、苯丙胺引起的精神障碍、苯丙胺引起的心境障碍、苯丙胺引起的焦虑性障碍、苯丙胺引起的性功能障碍、苯丙胺引起的睡眠障碍及未有另外说明的苯丙胺有关的障碍(292.9)；咖啡因有关的障碍如咖啡因中毒(305.90)、咖啡因引起的焦虑性障碍、咖啡因引起的睡眠障碍和未有另外说明的咖啡因有关的障碍(292.9)；大麻有关的障碍如大麻类依赖(304.30)、大麻滥用(305.20)、大麻中毒(292.89)、大麻中毒性谵妄、大麻引起的精神障碍、大麻引起的焦虑性障碍及未有另外说明的大麻有关的障碍(292.9)；可卡因有关的障碍如可卡因依赖(304.20)、可卡因滥用(305.60)、可卡因中毒(292.89)、可卡因脱瘾(292.0)、可卡因中毒性谵妄、可卡因引起的精神障碍、可卡因引起的心境障碍、可卡因引起的焦虑性障碍、可卡因引起的性功能障碍、可卡因引起的睡眠障碍及未有另外说明的可卡因有关的障碍(292.9)；致幻剂有关的障碍如致幻剂依赖(304.50)、致幻剂滥用(305.30)、致幻剂中毒(292.89)、致幻剂引起的持久性知觉障碍(幻觉重现)(292.89)、致幻剂中毒性谵妄、致幻剂引起的精神障碍、致幻剂引起的心境障碍、致幻剂引起的焦虑性障碍及未有另外说明的致幻剂有关的障碍(292.9)；吸入剂有关的障碍如吸入剂依赖(304.60)、吸入剂滥用(305.90)、吸入剂中毒(292.89)、吸入剂中毒性谵妄、吸入剂引起的持久性痴呆、吸入剂引起的精神障碍、吸入剂引起的心境障碍、吸入剂引起的焦虑性障碍及未有另外说明的吸入剂有关的障碍(292.9)；尼古丁有关的障碍如尼古丁依赖(305.1)、尼古丁戒断(Nicotine Withdrawal)(292.0)及未有另外说明的尼古丁有关的障碍(292.9)；阿片样物质(Opioid)有关的障碍如阿片样物质依赖(OpioidDependence)(304.00)、阿片样物质滥用(Opioid Abuse)(305.50)、阿片样物质中毒(Opioid Intoxication)(292.89)、阿片样物质脱瘾(Opioid Withdrawal)(292.0)、阿片样物质中毒性谵妄、阿片样物质引起的精神障碍、阿片样物质引起的心境障碍、阿片样物质引起的性功能障碍、阿片样物质引起的睡眠障碍及未有另外说明的与阿片样物质有关的障碍(292.9)；苯环利定(或苯环利定类物质)有关的障碍如苯环利定依赖(304.60)、苯环利定滥用(305.90)、苯环利定中毒(292.89)、苯环利定中毒性谵妄、苯环利定引起的精神障碍、苯环利定引起的心境障碍、苯环利定引起的焦虑性障碍及未有另外说明的苯环利定有关的障碍(292.9)；镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药-有关的障碍如镇静剂、催眠药或抗焦虑药依赖(304.10)，镇静剂、催眠药或抗焦虑药滥用(305.40)，镇静剂、催眠药或抗焦虑药中毒(292.89)，镇静剂、催眠药或抗焦虑药脱瘾(292.0)，镇静剂、催眠药或抗焦虑药中毒性谵妄，镇静剂、催眠药或抗焦虑药脱瘾性谵妄(Withdrawal Delirium)，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药-持久性痴呆，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药-持久性遗忘障碍，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药引起的精神障碍，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药引起的心境障碍，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药引起的焦虑性障碍，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药引起的性功能障碍，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药引起的睡眠障碍和未有另外说明的镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药-有关的障碍(292.9)；多物质有关的障碍(Polysubstance-Related Disorder)如多物质依赖(304.80)；和其它(或未知)物质有关的障碍如促蛋白合成类固醇、硝酸盐吸入剂(Nitrate Inhalants)和氧化亚氮相关的障碍。
此外，式(I)化合物或它们的药学上可接受的盐可用于治疗或预防其中需要人食欲肽受体的拮抗剂的疾病或病症，例如进食障碍(feeding disorders)如神经性贪食、狂食(binge eating)、肥胖，包括在II型(非-胰岛素-依赖性)糖尿病患者中观察到的肥胖。此外，式(I)化合物或它们的药学上可接受的盐可用于治疗或预防其中需要人食欲肽受体的拮抗剂的疾病或病症，例如中风，尤其是缺血性中风或出血性中风，和/或阻断催吐响应，即恶心和呕吐。
所列出的疾病后面在括号中的数字指的是其在DSM-IV：Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders(第4版，由American PsychiatricAssociation出版)中的分类号。本文中提到的疾病的各种亚型也预期作为本发明的一部分。
本发明还提供用于治疗需要该治疗的患者中需要人食欲肽受体的拮抗剂的疾病或病症(例如上述那些疾病和病症)的方法，其包括向所述受试者给药有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防需要人食欲肽受体的拮抗剂的疾病或病症，例如上述那些疾病和病症。
本发明还提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防需要人食欲肽受体的拮抗剂的疾病或病症，例如上述那些疾病和病症的药物中的用途。
为了在治疗中使用，本发明的化合物通常以药物组合物给药。本发明也提供药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
式(I)化合物或它们的药学上可接受的盐可通过任一适宜的方法给药，例如通过口服、肠胃外、口含、舌下、鼻内、直肠或经皮给药，且相应地配制(adapt)药物组合物。
当口服给予时，式(I)化合物或它们的活性的药学上可接受的盐可配制成液体或固体，例如糖浆、悬浮液、乳液、片剂、胶囊或锭剂。
液体制剂通常由活性成分在适宜的液体载体中的悬浮液或溶液组成，该液体载体例如水性溶剂如水、乙醇或甘油，或非水性溶剂，如聚乙二醇或油。该制剂也可含有助悬剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
片剂形式的组合物可利用任何适宜的对于制备固体制剂常规使用的药物载体，如硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖和纤维素而制备。
胶囊形式的组合物可利用常规的包囊方法制备，例如含有活性成分的小丸可利用一般载体制备，且然后填充于硬明胶胶囊中；另一方面，分散液或悬浮液可利用任何适宜的药物载体，例如水性胶、纤维素、硅酸盐或油而制备，且然后将分散液或悬浮液填充至软明胶胶囊中。
典型的肠胃外组合物包括活性成分在无菌水性载体或肠胃外可接受的油(例如聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油)中的溶液或悬浮液。另外，可将溶液冻干，且然后在给药前使用适宜的溶剂重新配制。
用于鼻内给药的组合物可方便地配制为气雾剂、滴剂、凝胶和粉剂。气雾剂通常包含活性成分于药学上可接受的水性或非水性溶剂中的溶液或精细悬浮液，且通常以于密封容器中的单剂量或多剂量无菌形式存在，该容器可以药筒的形式或再填充用雾化装置使用。另一方面，该密封容器可为一次性的配送装置如单剂鼻用吸入器或配备有计量阀的气雾剂配送器。当剂型包括气雾剂配送器时，其将包含推进剂，其可为压缩气体如空气，或有机推进剂如氟氯烃或氟代烃。气雾剂剂型也可以为泵-雾化器的形式。
适于口含或舌下给药的组合物包括片剂、锭剂和软锭剂，其中活性成分与载体如糖和阿拉伯胶、黄蓍胶，或明胶和甘油一起配制。
用于直肠给药的组合物适宜地为含有常规栓剂基质如可可脂的栓剂的形式。
适于经皮给药的组合物包括软膏剂、凝胶和贴片。
在一个实施方案中，该组合物为单位剂型如片剂、胶囊或安瓿。
所述组合物可包含0.1重量％至100重量％，例如10至60重量％的活性物质，取决于给药方法。所述组合物可包含0重量％至99重量％，例如40重量％至90重量％的载剂，取决于给药方法。所述组合物可包含0.05mg至1000mg，例如1.0mg至500mg的活性物质，取决于给药方法。所述组合物可包含50mg至1000mg，例如100mg至400mg的载剂，取决于给药方法。用于治疗上述病症的化合物的剂量将按通常方式根据所述病症的严重性、患者的体重以及其他相似因素而改变。然而，作为一般指导，合适的单位剂量可为0.05至1000mg，更适合地为1.0至500mg，并且该单位剂量可以每日多次，例如每日两次或三次给药。该治疗可持续多周或多个月。
食欲肽-A(Sakurai，T.等人(1998)Cell，92第573-585页)可用于抑制食欲肽-1或食欲肽-2受体的配体活化的化合物的筛选方法中。
通常，此类筛选方法涉及提供适宜的细胞(其在表面上表达食欲肽-1或食欲肽-2受体)。此类细胞包括源自哺乳动物、酵母、果蝇或大肠杆菌的细胞。具体地，编码食欲肽-1或食欲肽-2受体的多核苷酸用于转染细胞以表达该受体。然后视需要将表达的受体与测试化合物和食欲肽-1或食欲肽-2受体配体接触，以观察功能响应的抑制。一种此类筛选方法包括使用黑色素细胞，其被转染以表达食欲肽-1或食欲肽-2受体，如WO 92/01810中所述。
另一个筛选方法包括将编码食欲肽-1或食欲肽-2受体的RNA引入至爪蟾卵母细胞(Xenopus oocytes)以短暂表达受体。然后将该受体卵母细胞与受体配体和测试化合物接触，接着在筛选认为通过配体抑制受体活化的化合物的情况下检测信号的抑制。
另一个方法包括筛选通过测定标记的食欲肽-1或食欲肽-2受体配体与细胞的结合的抑制而抑制受体的活化的化合物，该细胞在其表面上已经具有食欲肽-1或食欲肽-2受体(视需要)。该方法包括使用编码食欲肽-1或食欲肽-2受体的DNA转染真核细胞，从而使得该细胞在其表面上表达该受体，以及细胞或细胞膜制剂与化合物在标记形式的食欲肽-1或食欲肽-2受体配体存在下接触。该配体可含有放射性标记物。测量该标记的配体结合至受体的量，例如通过测量放射性。
另一个筛选方法包括使用FLIPR设备用于高通量筛选测试化合物，其通过影响食欲肽-1或食欲肽-2受体配体与食欲肽-1或食欲肽-2受体(视需要)的相互作用，抑制细胞内钙离子或其他离子的运动。
整篇说明书中以及所附权力要求书中，除非内容另有需要，术语‘包含’应理解为指的是包括所述的整体或步骤或整体的部分(group)，但不排除任何其他整体或步骤或整体的部分。
在本说明书中所引用的所有出版物，包括但不局限于专利和专利申请，在此将它们引入作为参考，就像每个单独的出版物具体地和单独地在此被引入并充分阐述。
下面的实施例示例性地说明了某些式(I)化合物或其盐的制备。描述1-87示例性地说明了用于制备式(I)化合物或其盐的中间体的制备。
在下列方法中，在各起始物料后，通常提供描述的参考文献。其目的仅仅为本领域的技术人员提供帮助。该起始物料不一定从所引用的文献制备。
假定产物纯度为100％计算产率，如果没有相反说明。
后文所述实施例中描述的化合物已经由立体化学纯的(2S)-2-[2-(甲氧基)-2-氧代乙基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯作为第一步骤进行制备。根据纯的构型保留的假设，对所述描述和实施例的化合物的立体化学进行了指定。
化合物使用ACD/Name PRO 6.02化学命名软件命名(AdvancedChemistry Development Inc.，Toronto，Ontario，M5H2L3，Canada)。
质子核磁共振(NMR)波谱在Varian仪器上以400、500或600MHz，或在Bruker仪器上以400MHz上记录。化学位移以ppm(δ)记录，利用残余溶剂线作为内标。分裂模式指定为s，单峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；b，宽峰。NMR波谱在25至90℃的温度范围内记录。当检测到多于一个构象异构体时，通常记录最主要的一个异构体的化学位移。
除非另有指明，HPLC分析说明如下：HPLC(walk-up)：rt(保留时间)＝x分钟，其在下列条件下进行：Agilent 1100系列设备，利用Luna 3u C18(2)100A柱(50×2.0mm，3μm粒径)[流动相和梯度：100％(水+0.05％TFA)至95％(乙腈+0.05％TFA)，经8分钟。柱温＝40℃。流速＝1mL/分钟。UV检测波长＝220nm]。其它HPLC分析，通过HPLC(walk-up，3分钟方法)说明，利用下列条件进行：使用Agilent Zorbax SB-C18柱(50×3.0mm，1.8μm粒径)[流动相和梯度：100％(水+0.05％TFA)至95％(乙腈+0.05％TFA)，2.5min，保持0.5分钟。柱温＝60℃。流速＝1.5mL/min。UV检测波长＝220nm]。
在所述化合物的特征分析中，“MS”是指直接输注质谱(Direct infusionMass)得到的质谱或与UPLC/MS或HPLC/MS分析得到的峰有关的的质谱，其中质谱仪如下所述。
直接输注质谱(MS)在Agilent MSD 1100质谱仪上运行，以ES(+)和ES(-)离子化模式操作[ES(+)：质量范围：100-1000amu。输注溶剂：水+0.1％HCO2H/CH3CN 50/50。ES(-)：质量范围：100-1000amu。输注溶剂：水+0.05％NH4OH/CH3CN 50/50]。
伴随有峰的MS谱图是在结合到Applied Biosystems API150EX质谱仪上的Perkin Elmer 200系列的HPLC仪器上测定。
在Agilent LC/MSD 1100质谱仪联用HPLC仪Agilent 1100系列上获得的峰相关的UV和MS谱，以阳离子或阴离子电喷雾离子化模式且在酸性和碱性梯度条件下操作[酸性梯度LC/MS-ES (+或-)：分析在Supelcosil ABZ+Plus柱(33×4.6mm，3μm)上进行。流动相：A-水+0.1％HCO2H/B-CH3CN。梯度(标准方法)：t＝0分钟0％(B)，从0％(B)至95％(B)，经5分钟，持续1.5分钟，从95％(B)至0％(B)，经0.1分钟，停止时间8.5分钟。柱温＝室温。流速＝1mL/分钟。梯度(快速方法)：t＝0分钟0％(B)，从0％(B)至95％(B)，经3分钟，持续1分钟，从95％(B)至0％(B)，经0.1分钟，停止时间4.5分钟。柱温＝室温。流速＝2mL/分钟。碱性梯度LC/MS-ES(+或-)：分析如下进行：在XTerra MS C18柱(30×4.6mm，2.5μm)上。流动相：A-5mM NH4HCO3水溶液+氨(pH 10)/B-CH3CN。梯度：t＝0分钟0％(B)，从0％(B)至50％(B)，经0.4分钟，从50％(B)至95％(B)，经3.6分钟，持续1分钟，从95％(B)至0％(B)，经0.1分钟，停止时间5.8分钟。柱温＝室温。流速＝1.5mL/分钟]。
质量范围ES(+或-)：100-1000amu。UV检测范围：220-350nm。在描述的化合物的分析性表征时，通过“LC-MS”表明使用该方法。
总离子流(TIC)和DAD UV色谱图(chromatographic traces)与和峰相关联的MS和UV谱一起在UPLC/MS AcquityTM系统上获得，该系统配备有2996PDA检测器，并联合Waters Micromass ZQTM质谱仪，其以阳离子或阴离子电喷雾模式操作[LC/MS-ES(+或-)：分析利用下列进行：AcquityTMUPLC BEH C18柱(50×21mm，1.7μm粒度)，柱温40℃]。流动相：A-水+0.1％HCOOH/B-CH3CN+0.075％HCOOH，流速：1.0mL/分钟，梯度：t＝0分钟3％B，t＝0.05分钟6％B，t＝0.57分钟70％B，t＝1.4分钟99％B，t＝1.45分钟3％B)。在所述化合物的分析表征中由“UPLC”表明使用该方法。
[LC/MS-ES(+或-)：分析利用下列进行：AcquityTMUpLC BEH C18柱(50×2.1mm，1.7μm粒度)柱温40℃]。流动相：A-水+0.1％HCO2H/B-CH3CN+0.06％或0.1％HCO2H。梯度：t＝0分钟3％B，t＝1.5分钟100％B，t＝1.9分钟100％B，t＝2分钟3％B，停止时间2分钟。柱温＝40℃。流速＝1.0mL/分钟。质量范围：ES(+)：100-1000amu或ES(+)：50-800amu。ES(-)：100-800amu。UV检测范围：210-350nm。在所述化合物的分析表征中由“UPLC(酸性IPQC)”表明使用该方法。
[LC/MS-ES(+或-)：分析利用下列进行：AcquityTMUpLC BEH C18柱(50×2.1mm，1.7μm粒度)柱温40℃]。流动相：A-水+0.1％HCO2H/B-CH3CN+0.06％或0.1％HCO2H。梯度：t＝0分钟3％B，t＝0.05分钟6％B，t＝0.57分钟70％B，t＝1.06分钟99％B，持续0.389分钟，t＝1.45分钟3％B，停止时间1.5分钟。柱温＝40℃。流速＝1.0mL/分钟。质量范围：ES(+)：100-1000amu或ES(+)：50-800amu，ES (-)：100-800amu。UV检测范围：210-350nm。在所述化合物的分析表征中由“UPLC(酸性QC_POS_50-800或QC_POS_70_900或GEN_QC或FINAL_QC)”表明使用该方法。
[LC/MS-ES(+或-)：分析利用下列进行：AcquityTMUpLC BEH C18柱(50×2.1mm，1.7μm粒度)柱温40℃]。流动相：A-水+0.1％HCO2H/B-CH3CN+0.06％或0.1％HCO2H。梯度：t＝0分钟3％B，t＝1.06分钟99％B，t＝1.45分钟99％B，t＝1.46分钟3％B，停止时间1.5分钟。柱温＝40℃。流速＝1.0mL/分钟。质量范围：ES(+)：100-1000amu。ES(-)：100-800amu。UV检测范围：210-350nm。在所述化合物的分析表征中由“UPLC(酸性GEN_QC_SS)”表明使用该方法。
总离子流(TIC)和DAD UV色谱图与和峰相关联的MS和UV波谱一起在UPLC/MS AcquityTM系统上获得，该系统配备有PDA检测器，并联合Waters SQD质谱仪，其以阳离子或阴离子电喷雾模式操作[LC/MS-ES(+或-)：分析利用下列进行：AcquityTMUpLC BEH C18柱(50×2.1mm，1.7μm粒度)柱温40℃]。流动相：A-10mM的NH4HCO3水溶液(用氨水调节至pH10)/B-CH3CN。梯度：t＝0分钟3％B，t＝1.06分钟99％B持续0.39分钟，t＝1.46分钟3％B，停止时间1.5分钟。柱温＝40℃。流速＝1.0mL/分钟。质量范围：ES(+)：100-1000amu或ES(+)：50-800amu。ES(-)：100-1000amu。UV检测范围：220-350nm。在所述化合物的分析表征中由“UPLC(碱性GEN_QC或QC_POS_50-800)”表明使用该方法。
除非另有说明，制备型LC-MS纯化在MDAP(质谱检测自动纯化(MassDetector Auto Purification))Waters仪器(MDAP FractionLynx)上进行。[LC/MS-ES(+)：分析使用Gemini C18AXIA柱(50×21mm，5μm粒径)进行。流动相：A-NH4HCO3溶液，10mM，pH 10；B-CH3CN。流速：17ml/分钟]。梯度在每次具体指定：
制备型LC-MS纯化也在MDAP(质谱检测自动纯化(Mass Detector AutoPurification))Waters仪器上进行。在所述化合物的分析性表征中由“FractionLynx”标明使用此方法。Sunfire Prep.C18OBD(150mm×30mm i.d.5μm粒径)在室温下。注射体积为：990μl。流动相：A＝0.1％v/v的HCO2H的水溶液。B＝0.1％v/v的HCO2H的CH3CN溶液。流速：40ml/min。
对于涉及微波辐射的反应，使用Personal Chemistry EmrysTM Optimizer。
在很多制备中，利用下列进行纯化：Biotage人工快速层析(Flash+)，Biotage自动快速层析(Horizon，SP1和SP4)，Companion CombiFlash(ISCO)自动快速层析，Flash Master Personal或Vac Master系统。
快速层析在230-400目硅胶(由Merck AG Darmstadt，Germany提供)，Varian Mega Be-Si预装柱，预装Biotage硅胶柱(例如Biotage SNAP柱)，KP-NH预装快速柱或ISCO RediSep Silica柱上进行。
SPE-SCX柱为Varian提供的离子交换固相萃取柱。用于SPE-SCX硅胶柱的洗脱剂为DCM和MeOH或ACN或者MeOH然后为2N氨的MeOH溶液。收集的级分为用氨的MeOH溶液洗脱的级分。
SPE-Si柱为Varian提供的二氧化硅固相萃取柱。
下表列出所用的缩写：
Figure BDA0000085314530000201
Figure BDA0000085314530000211
Figure BDA0000085314530000221
描述
描述1：(2S)-2-[2-(甲氧基)-2-氧代乙基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(D1)：
Figure BDA0000085314530000222
将((2S)-1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-哌啶基)乙酸(1.00g，4.11mmol)、DIPEA(2.148ml，12.33mmol)和TBTU(1.979g，6.17mmol)在DMF(25ml)中的混合物在室温下搅拌20分钟，形成褐色。此后，加入MeOH(0.249ml，6.17mmol)，并将生成的溶液在室温下搅拌30分钟。将混合物转移到含有盐水(20ml)的分液漏斗中，用EtOAc(2×20ml)萃取。将合并的有机层用水/冰(5×20ml)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将获得的粗产物通过快速硅胶色谱法(Biotage SP1，Cy/EtOAc由100/0至85/15)纯化。由收集的级分得到标题化合物D1(1.01g)，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：4.67-4.75(m，1H)，3.96-4.05(m，1H)，3.67(s，3H)，2.79(t，1H)，2.61(dd，1H)，2.53(dd，1H)，1.60-1.70(m，6H)，1.46(s，9H)。
描述2：(2S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(D2)：
Figure BDA0000085314530000231
制备(i)
在500ml圆底烧瓶中，在氮气下在室温下，将(2S)-2-[2-(甲氧基)-2-氧代乙基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D1(11.10g)溶于THF(100ml)中，得到淡黄色溶液。将该溶液冷却至-78℃，并滴加Tebbe试剂(104ml的0.5M的甲苯溶液，51.80mmol)。将浓的混合物用另外70ml的无水甲苯稀释。将生成的褐-橙色混合物于-78℃搅拌30分钟，然后缓慢地温热至室温，搅拌2小时。将反应混合物装填到滴液漏斗中，然后滴加到含有大约400ml冰-冷却的1MNaOH水溶液的2L圆底烧瓶中。在淬灭结束时，将生成的灰色悬浮液用EtOAc(250ml)稀释，并搅拌过夜。然后将生成的黄色悬浮液经古氏漏斗过滤，并将盐用EtOAc(500ml)洗涤。然后分离各相，并将有机层用盐水(2×500ml)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到深橙色油状物。将残余物用Et2O(大约500ml)稀释。沉淀出一些盐，将生成的悬浮液经古氏漏斗过滤。将滤液真空浓缩，得到12.40g的(2S)-2-[2-(甲氧基)-2-丙烯-1-基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯，为橙-褐色的粗的油状物。该物质含有一些残余的盐(总的回收量高于理论量)。将该物质不需进一步纯化用于下一反应中，假定纯度为88.7wt％。在1L圆底烧瓶中，在氮气下在室温下，将(2S)-2-[2-(甲氧基)-2-丙烯-1-基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(12.40g，43.10mmol)溶于THF(125ml)和水(35ml)中，得到淡黄色溶液。然后加入溶于约100ml的THF中的NBS(7.67g，43.10mmol)。将生成的灰色混合物在室温下搅拌1小时。加入另外的溶于50ml的THF中的NBS(1.50g，0.2eq)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物真空浓缩以除去THF，然后将其用EtOAc(约500ml)和水(200ml)稀释。分离各相，将水层用EtOAc(250ml)反萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到17.80g的褐色油状物。将该物质通过快速硅胶色谱法(Biotage 75L，Cy/EtOAc由100/0至90/10)纯化，得到标题化合物D2(6.00g)，为黄色油状物。MS：(ES/+)m/z：342(M+Na，100％)和344(M+Na，100％)，264(M-tBu，100％)和266(M-tBu，100％)。C13H22BrNO3理论值319。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：4.72-4.79(m，1H)，3.91-4.10(m，3H)，2.77-2.97(m，3H)，1.49-1.75(m，6H)，1.46(s，9H)。
另一种制备(ii)
用于制备((2S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯)D2的另一种途径如下：
将搅拌下的DIPA(7.84ml，56.00mmol)的THF(70ml)溶液冷却至0℃，并滴加n-BuLi(35.70ml的1.6M的Cy溶液，57.10mmol)。向冷却至-90℃的二溴甲烷(3.58ml，51.30mmol)的THF(70ml)溶液中滴加先前制备的LDA溶液。搅拌5分钟后，将(2S)-2-[2-(甲氧基)-2-氧代乙基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D1(6.00g)的THF(47ml)溶液滴加到该反应混合物中，10分钟后，加入n-BuLi(22.20ml的1.6M的Cy溶液，35.50mmol)。5分钟后，通过套管(cannula)将生成的混合物加入至快速搅拌的冷却至-78℃的AcCl(35.00ml，492mmol)的无水EtOH(230ml)溶液中。将反应混合物在搅拌下放置，然后用Et2O(400ml)稀释。将混合物转移到分液漏斗中，并用冷的10％H2SO4水溶液(2×100ml)、5％NaHCO3水溶液(100ml)和盐水(100ml)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤，减压除去溶剂。通过快速硅胶色谱法(Biotage SP140M，DCM)纯化，得到标题化合物D2(1.14g)。
另一种制备(iii)
在氮气下，在1L圆底烧瓶中，将二氯二茂钛(60g，0.24mol)悬浮于无水甲苯(300ml)中，冷却至0℃。滴加甲基氯化镁(3M的THF溶液，180ml，0.54mol)(用45min)，同时保持内部温度低于8℃。将生成的混合物于0-5℃搅拌1.5小时，然后通过吸管转移(用30分钟)到冰-冷却的6％w/w NH4Cl水溶液(180ml)中，同时保持内部温度低于5℃。将混合物于0-5℃搅拌1小时。加入塞力特硅藻土(15g)，将混合物于10℃搅拌15分钟，然后过滤，用甲苯(20ml)洗涤。分离各相。将有机层用水(180ml)和盐水(180ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，然后在真空下蒸馏至200ml。在氮气氛下，将二甲基二茂钛的甲苯溶液装填到1L圆底烧瓶中，并加入(2S)-2-[2-(甲氧基)-2-氧代乙基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D1(20g，0.078mol)。将生成的混合物于90℃搅拌3小时。加入甲苯(500ml)和异辛烷(500ml)，并将混合物通过塞力特硅藻土填料过滤以除去无机盐。然后进行CUNO过滤(R55S柱)以除去最细粒度的固体。将生成的透明溶液真空浓缩，得到橙色油状的中间体(2S)-2-{2-[(甲氧基)甲基]-2-丙烯-1-基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(13.60g)。HPLC(walk-up)：rt＝4.69min。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：4.42-4.58(m，1H)，3.94-4.08(m，1H)，3.88-3.93(m，2H)，3.53(s，3H)，2.79(t，1H)，2.42(dd，1H)，2.27(dd，1H)，1.50-1.70(m，6H)，1.46(s，9H)。
将NBS(8.36g，0.047mol)分批加入至(2S)-2-{2-[(甲氧基)甲基]-2-丙烯-1-基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(10g)在THF(70ml)和H2O(15ml)中的混合物中。将混合物用TBME(100ml)和水(50ml)稀释。将水相用TBME(50ml)反萃取。将收集的有机相用4％w/w NaHCO3水溶液洗涤(两次)，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发。将残余的油状物通过硅胶填料(20g，甲苯/EtOAc90/10)过滤来纯化。通过硅胶填料(50g，甲苯/TBME 90/10)再次过滤，得到标题化合物D2(7.80g)。1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm：4.50-4.64(m，1H)，4.35(s，2H)，3.70-3.88(m，1H)，2.86-3.01(m，1H)，2.65-2.82(m，2H)，1.42-1.60(m，5H)，1.35(s，9H)，1.14-1.28(m，1H)。
描述3：(2S)-2-[(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(D3)：
在50ml圆底烧瓶中，在室温下在氮气下，将(2S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D2(0.12g)溶于DMF(2ml)中，得到淡黄色溶液。然后加入3-甲基-2-吡啶胺(0.0608g，0.562mmol)，并将生成的溶液于80℃加热45分钟。将混合物冷却至室温，并用盐水(5ml)和Et2O(2ml)稀释。分离各相，并将水层用Et2O(3×3ml)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到0.12g的粗的淡黄色油状物，其含有标题化合物D3。将该物质不需进一步纯化用于下一步骤中。MS：(ES/+)m/z：330(M+1)。C19H27N3O2理论值329。
描述4：8-甲基-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶(D4)：
在100ml梨形烧瓶中，将(2S)-2-[(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D3(1.70g)溶于DCM(30ml)中，得到黄色溶液，将其冷却至0℃。滴加TFA(5ml)，并将生成的混合物在搅拌下放置过夜。将混合物真空蒸发，并将粗的深色油状物通过SCX柱洗脱。由收集的级分得到标题化合物D4(1.05g)，为油状物。HPLC(walk-up)：rt＝1.85分钟。MS：(ES/+)m/z：230(M+1)。C14H19N3理论值229。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.94(d，1H)，7.41(s，1H)，6.94(d，1H)，6.66(t，1H)，2.89-3.06(m，1H)，2.93-3.01(m，2H)，2.71-2.79(m，1H)，2.58-2.67(m，4H)，1.85-1.95(bs，NH)，1.75-1.84(m，2H)，1.58-1.64(m，1H)，1.22-1.55(m，3H)。
描述5：(2S)-2-[(3-碘-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(D5)：
Figure BDA0000085314530000262
在室温下，向(2S)-2-[(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D3(0.135g)的DCM(50ml)溶液中滴加I2(12.91ml，12.91mmol)(1M的DCM溶液)，将生成的混合物在室温下搅拌3小时。加入5％NaHSO3水溶液(20ml)，并将混合物剧烈搅拌10分钟。分离有机相，干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体，将其通过Biotage SP4(NH 12+M柱；用35CV的Cy/EtOAc由1/0至8/2进行洗脱)纯化，得到标题化合物D5(0.132g)。HPLC(walk up)：rt＝3.82min。MS：(ES/+)m/z：456(M+1)。C19H26IN3O2理论值455。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.2-8.0(m，1H)，7.2-7.0(m，1H)，7.0-6.8(m，1H)，4.6-4.3(m，1H)，4.0-3.8(m，1H)，3.2-2.7(m，3H)，2.48-2.44(m，3H)，1.8-0.54(m，15H)。
描述6：(2S)-2-[(3，8-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(D6)：
Figure BDA0000085314530000271
向(2S)-2-[(3-碘-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D5(0.100g)和四(三苯基膦)合钯(0)(12.69mg，10.98μmol)在DME(2ml)中的混合物中加入甲基硼酸(0.0197g，0.329mmol)，随后加入0.5M NaOH溶液(0.878ml，0.439mmol)。将生成的混合物在110℃进行微波循环40分钟。将该反应倒入到水(2ml)中，并用DCM(3×2ml)萃取。分离有机相，过滤，干燥，将溶剂蒸发。将褐色残余物通过快速色谱法(Biotage，NH 12+M；用Cy/EtOAc由1/0至8/2梯度洗脱)纯化，得到类无色的油状标题化合物D6(0.070g)。MS：(ES/+)m/z：344(M+1)。C20H29N3O2理论值343.
描述7：3，8-二甲基-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶(D7)：
向(2S)-2-[(3，8-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D6(0.070g)的DCM(2ml)溶液中加入TFA(0.5ml，6.49mmol)，并将生成的混合物在室温下搅拌4小时。减压蒸发挥发物，并将残余物通过SCX(5g；用3CV的MeOH，然后用4CV的2M NH3/MeOH洗脱)纯化。将碱性级分合并到一起，减压除去溶剂，得到所需化合物与在3位上没有甲基的化合物(MW＝229)的混合物。将该混合物进行制备型HPLC色谱法纯化。将由HPLC纯化得到的酸性溶液用Na2CO3碱化，并用DCM(3×5ml)萃取，通过分相柱分离，并减压蒸发，得到类白色固体的标题化合物D7(0.027g)。HPLC(walk-up)：rt＝1.95分钟。MS：(ES/+)m/z：244(M+1)。C15H21N3理论值243。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.03-7.99(m，1H)，6.98-6.94(m，1H)，6.80-6.75(m，1H)，2.92-2.86(m，1H)，2.74-2.60(m，3H)，2.47-2.35(m，7H)，1.72-1.0(m，6H)。
描述8：(2S)-2-[(8-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(D8)：
Figure BDA0000085314530000281
将(2S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D2(42.80g)和3-氟-2-吡啶胺(14.98g，134mmol)溶于无水DMF(240ml)中，并将生成的溶液于80℃搅拌4小时。将反应混合物冷却至25℃，并用饱和的NaHCO3水溶液/水1/1(470ml)稀释，并用Et2O(3×941ml)萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，减压除去溶剂。将残余物通过快速硅胶色谱法(Biotage 75L柱，Cy/EtOAc/MeOH由80/20/2.5至80/20/10)纯化，得到25.70g其中含有(contaminate)3-氟-2-吡啶胺(25％，根据NMR分析)的标题化合物D8。将该物质溶于DCM(650ml)中。加入Ps-TsCl[38g，74.90mmol(树脂容量1.97mmol/g)]并然后加入DMAP(3g，24.56mmol)。将生成的混合物在氩气氛下在室温下搅拌过夜，过滤。将滤液干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂，将粗产物通过快速硅胶色谱法(Biotage 75L柱，Cy/EtOAc/MeOH由80/20/2至80/20/5)纯化，得到标题化合物D8(23.56g)。C18H24FN3O2理论值333。1HNMR(400MHz，CDCl3)
Figure BDA0000085314530000282
7.40-7.57(bs，1H)，6.79-6.90(m，1H)，6.60-6.71(m，1H)，4.63-4.77(m，1H)，3.97-4.16(m，1H)，3.18-3.34(m，1H)，2.86-3.03(m，2H)，1.33-1.81(m，6H)，1.13-1.37(bs，9H)。
描述9：8-氟-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐(D9)：
将(2S)-2-[(8-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D8(23.56g)溶于DCM(35ml)中，并将生成的溶液在氩气氛下冷却至10℃。滴加4M HCl的1，4-二
Figure BDA0000085314530000292
烷溶液(148ml，594mmol)，将该反应温热至室温，搅拌2.15小时。真空除去挥发物，并将残余物用Et2O(2×250ml)研磨，得到标题化合物D9(23.796g)，为白色固体。该物质含有一些残余的1，4-二
Figure BDA0000085314530000293
烷和3-氟-2-吡啶胺(总的回收量高于理论量)，将其不需进一步纯化用于下一步骤。MS：(ES/+)m/z：234(M+1-HCl).C13H17FClN3理论值269。
描述10：2-氯-5-氟-3-甲基吡啶(D10)：
Figure BDA0000085314530000294
向在-20℃冷却的(2-氯-5-氟-3-吡啶基)甲醇(3.086g，19.10mmol)和TEA(5.32ml，38.20mmol)在无水DCM(180ml)中的溶液中滴加MsCl(2.233ml，28.70mmol)，并将生成的反应混合物于0℃搅拌30分钟。减压蒸发挥发物，得到所需的甲磺酸酯(4.53g)，将其不需进一步纯化用于下一步骤。[甲磺酸酯数据：MS：(ES/+)m/z：240(M+1)和242(M+1)。C7H7ClFNO3S理论值239]。
向冰-冷却的粗的甲磺酸酯(4.53g，18.90mmol)在THF(180ml)中的混合物中滴加LAH(18.90ml的1.0M的THF溶液，18.90mmol)，并将该反应搅拌1小时。加入2M HCl水溶液(80ml)，将生成的混合物搅拌30分钟，然后加入DCM(400ml)。分离有机层并蒸发，得到标题化合物D10(2.28g)，为白色固体。
HPLC(walk-up)：rt＝3.56min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.31(d，1H)，7.86(dd，1H)，2.35(s，3H)。
描述11：5-氟-3-甲基-2-吡啶胺(D11)：
Figure BDA0000085314530000301
向2-氯-5-氟-3-甲基吡啶D10(0.50g)的无水甲苯(12.5ml)溶液中加入叔丁醇钠(0.462g，4.81mmol)、Pd2(dba)3(0.315g，0.344mmol)、BINAP(0.642g，1.031mmol)和二苯甲酮亚胺(0.692ml，4.12mmol)。将生成的混合物除气(3×用泵抽气/N2)，然后加热至80℃。搅拌1小时后，将混合物冷却至室温，用Et2O(400ml)稀释，通过塞力特硅藻土填料过滤。蒸发挥发物，将生成的油状物溶于THF(34ml)中，加入HCl(1.408ml的2M水溶液，2.82mmol)。将混合物在室温下搅拌1.5小时，然后用饱和的NaHCO3水溶液中和，用DCM(200ml)稀释。将无机层用DCM(2×50m1)反萃取。将收集的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将残余物通过快速硅胶色谱法(Biotage SP412M柱，Cy/EtOAc 60/40)纯化。由收集的级分得到标题化合物D11(0.20g)，为橙色固体。MS：(ES/+)m/z：127(M+1)。C6H7FN2理论值126。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：7.73(d，1H)，7.23(dd，1H)，5.60(bs，2H)，2.04(s，3H)。
描述12：6-氟-8-甲基-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶(游离碱)(D12)：
Figure BDA0000085314530000302
向(2S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D2(0.15g)的DMF(1ml)溶液中加入5-氟-3-甲基-2-吡啶胺D11(0.0709g)，并将混合物于80℃搅拌1小时。将反应混合物通过SCX柱洗脱。由收集的级分得到0.137g油状的含有标题化合物，相应的N-Boc保护的衍生物以及一些残余的5-氟-3-甲基-2-吡啶胺的混合物。[N-Boc衍生物数据UPLC：rt＝0.56min，观察到的峰：348(M+1)。C19H26FN3O2理论值347]。将粗产物溶于DCM(2ml)中，并将生成的溶液冷却至0℃。滴加TFA(0.40ml)，将该反应搅拌1小时，然后通过SCX柱洗脱。由收集的级分得到标题化合物，为游离碱D12(0.093g)，其中含有5-氟-3-甲基-2-吡啶胺。将该物质不需进一步纯化用于下一步骤中。MS：(ES/+)m/z：248(M+1)。C14H18FN3理论值247。
描述13：6-氟-8-甲基-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶二盐酸盐(D13)：
Figure BDA0000085314530000311
将(2S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D2(0.94g，根据D2制备(iii)的方法制备)、5-氟-3-甲基-2-吡啶胺D11(0.41g)和NaHCO3(0.37g，4.40mmol)在甲苯(4.70ml)中的混合物于90℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温，并将无机盐过滤除去。将该固体滤饼用甲苯(2×0.94ml)洗涤。将5-6N HCl的IPA溶液(2.22ml，11.10-13.32mmol)加入到5.18g游离碱D12的甲苯溶液(滤液，5.46g)中。将混合物加热至70℃，并将生成的浆液在氮气氛下于该温度下搅拌1小时。将浆液在70℃下保持1小时，用2小时冷却至40℃，随后使其达到室温，然后于该温度下搅拌过夜。将浆液冷却至0℃，并在该温度下保持1小时。将该固体通过过滤收集，用IPA(2×1.9ml)洗涤，于40℃真空干燥4小时，得到标题化合物D13(0.53g)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm：15.18(bs，1H)，9.21(bs，1H)，9.07(bs，1H)，8.99(s，1H)，8.14(s，1H)，7.83(bs，1H)，3.15-3.65(m，4H)，2.61(s，3H)，1.85(d，1H)，1.69-1.79(m，2H)，1.48-1.67(m，2H)，1.38-1.48(m，1H)。HPLC(walk-up，3min方法)：rt＝1.28min.
描述14：2-溴-3，5-二甲基吡啶(D14)：
Figure BDA0000085314530000312
向冷却至0℃的DMAE(0.563ml，5.60mmol)的己烷(5ml)溶液中滴加1.6M BuLi的己烷溶液(7.00ml，11.20mmol)。15分钟后，滴加3，5-二甲基吡啶(0.160ml，1.400mmol)的己烷(5ml)溶液，并在0℃下将橙色溶液搅拌1小时。冷却至-78℃后，滴加CBr4(2.321g，7.00mmol)的己烷(10ml)溶液。将反应混合物在-78℃下保持0.5小时，然后在室温下温热。在0℃下，向该混合物中加入水(25ml)，并将溶液用Et2O萃取几次。分离两相，并将有机相经Na2SO4干燥。滤出该固体，将溶剂真空除去。将粗产物通过快速硅胶色谱法(Flash Master Personal，50g柱，由Cy 100％至Cy 90％∶EtOAc 10％洗脱)纯化。将级分收集，并将溶剂真空除去，得到标题化合物D14(0.110g)。MS：(ES/+)m/z：187(M+1)。C7H8BrN理论值186。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.03-8.04(m，1H)，7.36(s，1H)，2.37(s，3H)，2.28(s，3H)。
描述15：3，5-二甲基-2-吡啶胺(D15)
Figure BDA0000085314530000321
向2-溴-3，5-二甲基吡啶D14(0.050g)的无水甲苯(1ml)溶液中加入叔丁醇钠(sodium terbutoxide)(0.036g，0.376mmol)、Pd2(dba)3(0.024g，0.027mmol)、BINAP(0.050g，0.081mmol)和二苯甲酮亚胺(0.054ml，0.322mmol)。将生成的混合物除气(3x用泵抽气/N2)，然后加热至80℃。1.5小时后，将混合物冷却至室温，用Et2O(100ml)稀释，通过塞力特硅藻土填料过滤。将溶剂蒸发，将生成的油状物溶于THF(20ml)中，加入2M HCl的水溶液(0.269ml，0.537mmol)，并在室温下搅拌3小时。将溶液真空浓缩，并将混合物用饱和的NaHCO3水溶液中和，加入DCM，分离两层，将水层用DCM(3×100ml)萃取。将收集的有机层通过分相器过滤并蒸发。将获得的红色油状物通过快速硅胶色谱法(Flash Master personal，10g柱，首先用Cy 80％∶EtOAc 20％，然后用2MNH3的MeOH溶液进行洗脱)纯化。收集级分，将溶剂真空除去，得到标题化合物D15(0.022g)。MS：(ES/+)m/z：123(M+1)。C7H10N2理论值122。1H NMR(400MHz，CDCl3)
Figure BDA0000085314530000322
7.15(s，1H)，4.5-4.30(br.s，2H)，2.19(s，3H)，2.13(s，3H)。
描述16：(2S)-2-[(6，8-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(D16)：
将(2S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D2(0.0629g)和3，5-二甲基-2-吡啶胺D15(20mg)溶于DMF(1.5ml)中，并于70℃加热3小时。将溶剂除去，将粗产物通过快速色谱法(Sp4，25M NH柱，由Cy 100％至Cy 80％∶EtOAc 20％洗脱)纯化。将级分收集，除去溶剂以得到标题化合物D16(0.48g)。MS：(ES/+)m/z：344(M+1)。C20H29N3O2理论值343。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.68(s，1H)，7.30-7.25(m，1H)，6.78(s，1H)，4.78-4.53(m，1H)，4.21-3.88(m，1H)，3.27-3.09(m，1H)，3.04-2.79(m，2H)，2.57(s，3H)，2.25(s，3H)，1.78(s，9H)，1.75-1.03(m，6H)。
描述17：6，8-二甲基-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶(D17)：
Figure BDA0000085314530000331
将(2S)-2-[(6，8-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D16(0.046g)溶于DCM(4ml)中，并向该溶液中滴加TFA(1ml)。将该反应搅拌2小时。将溶剂真空除去，并将残余物通过SCX柱过滤。将溶剂真空除去，得到标题化合物D17(0.026g)。MS：(ES/+)m/z：244(M+1)。C15H21N3理论值243。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.73(s，1H)，7.32(s，1H)，6.80(s，1H)，3.09-2.59(m，5H)，2.57(s，3H)，2.28(s，3H)，1.83-1.21(m，6H)。
描述18：(3-溴-4-甲基-2-吡啶基)亚氨基二甲酸二(1，1-二甲基乙基)酯(D18)：
Figure BDA0000085314530000332
将3-溴-4-甲基-2-吡啶胺(1g，5.35mmol)和BOC-酐(3.72ml，16.04mmol)在叔丁醇(6ml)中于35℃下加热。3小时后，向该溶液中加入DMAP(0.131g，1.069mmol)，并将该反应搅拌过夜。将溶剂真空除去，并将粗产物通过快速硅胶色谱法(Flash Master Personal，50g柱，用DCM 100％洗脱)纯化。将溶剂真空除去，得到标题化合物D18(1.5g)。MS：(ES/+)m/z：389(M+1)。C16H23BrN2O4理论值387。
1H NMR(400MHz，CDCl3)
Figure BDA0000085314530000341
7.16-7.15(d，2H)，2.49(s，3H)，2.17(s，3H)，1.43(s，18H)。
描述19：(3，4-二甲基-2-吡啶基)亚氨基二甲酸二(1，1-二甲基乙基)酯(D19)：
Figure BDA0000085314530000342
将(3-溴-4-甲基-2-吡啶基)亚氨基二甲酸二(1，1-二甲基乙基)酯D18(0.600g)溶于DME(1.5ml)中。向该溶液中加入甲基硼酸(0.100g，1.67mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(0.090g，0.077mmol)和Cs2CO3(1.514g，4.65mmol)。将混合物在微波中于90℃加热(5×20分钟)。向该混合物中加入另外的甲基硼酸(0.060g，1.00mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.030g，0.025mmol)，并将悬浮液在微波中于90℃加热(3×20分钟)。将混合物过滤，并将溶剂真空除去。将粗产物通过快速色谱法(Sp4，25M柱，由Cy 100％至Cy80％∶EtOAc 20％洗脱)纯化。将级分收集，将溶剂真空除去，得到标题化合物D19(0.255g)。MS：(ES/+)m/z：323(M+1)。C17H26N2O4理论值322。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.24-8.23(d，2H)，7.08-7.07(d，2H)，2.35(s，3H)，2.17(s，3H)，1.44(s，18H)。
描述20：3，4-二甲基-2-吡啶胺(D20)：
Figure BDA0000085314530000343
将(3，4-二甲基-2-吡啶基)亚氨基二甲酸二(1，1-二甲基乙基)酯D19(0.0255g)溶于DCM(6ml)中，并在0℃下加入TFA(1ml)。将该反应在室温下搅拌4小时。将溶剂真空除去，并将残余物通过SCX柱过滤。将溶剂真空除去，得到标题化合物D20(0.088mg)。MS：(ES/+)m/z：123(M+1)。C7H10N2理论值122.1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.82-7.81(d，1H)，6.56-6.53(d，1H)，4.62-4.44(m，2H)，2.26(s，3H)，2.08(s，3H)。
描述21：(2S)-2-[(7，8-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(D21)：
Figure BDA0000085314530000351
将(2S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D2(0.0577g)和3，4-二甲基-2-吡啶胺D20(0.020g)溶于DMF(1.5ml)中，并于70℃加热3小时。将溶剂真空除去，并将粗产物通过快速色谱法(SP4，25M NH柱，由Cy100％至Cy 80％∶EtOAc 20％洗脱)纯化。将级分收集，除去溶剂，得到标题化合物D21(0.0499g)。MS：(ES/+)m/z：344(M+1)。C20H29N3O2理论值343。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.81-7.76(d，1H)，7.34-7.27(m，1H)，6.56-6.51(d，1H)，4.75-4.59(m，1H)，4.17-3.95(m，1H)，3.25-3.17(m，1H)，3.03-2.79(m，2H)，2.54(s，3H)，2.33(s，3H)，1.86-1.12(m，15H)。
描述22：7，8-二甲基-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶(D22)：
Figure BDA0000085314530000352
将(2S)-2-[(7，8-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D21(0.0499g)溶于DCM(4ml)中，并滴加TFA(1ml)。将该反应搅拌2小时。将溶剂真空除去，并将残余物通过SCX柱过滤，得到标题化合物D22(0.033mg)。MS：(ES/+)m/z：244(M+1)。C15H21N3理论值243。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.85-7.80(d，1H)，7.34-7.31(s，1H)，6.59-6.54(d，1H)，3.11-2.87(m，3H)，2.78-2.70(m，1H)，2.69-2.59(m，1H)，2.54(s，3H)，2.33(s，3H)，1.86-1.21(m，6H)。
描述23：(5-溴-4-甲基-2-吡啶基)亚氨基二甲酸二(1，1-二甲基乙基)酯(D23)：
Figure BDA0000085314530000361
将5-溴-4-甲基-2-吡啶胺(0.300g，1.604mmol)、BOC-酐(0.819ml，3.53mmol)和DMAP(0.0392g，0.321mmol)在叔丁醇(4ml)中于35℃加热过夜。将溶剂真空除去，并将粗产物通过快速硅胶色谱法(Flash Master personal，50g柱，用DCM 100％洗脱)纯化。将溶剂真空除去，得到(5-溴-4-甲基-2-吡啶基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.200g)和标题化合物D23(0.300g，0.775mmol，48.3％产率)。MS：(ES/+)m/z：388(M+1)。C16H23BrN2O4理论值387.27。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.52(s，1H)，7.17(s，1H)，2.43(s，3H)，1.49(s，18H)。
描述24：(4，5-二甲基-2-吡啶基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(D24)：
向除气的(5-溴-4-甲基-2-吡啶基)亚氨基二甲酸二(1，1-二甲基乙基)酯D23(0.100g)在1，4-二
Figure BDA0000085314530000363
烷(2ml)中的溶液中加入Pd2(dba)3(0.0118g，0.013mmol)、三环己基膦(0.015g，0.053mmol)、三甲基硼氧六环(trimethylboroxine)(0.054ml，0.387mmol)和Cs2CO3(0.252g，0.775mmol)。将混合物在微波中于80℃加热15分钟。将混合物用塞力特硅藻土填料过滤，向该残余物中加入H2O和DCM，将水相用DCM洗涤几次。分离两相，并将有机相通过分相器过滤，得到粗的标题化合物D24(0.060g)。MS：(ES/+)m/z：223(M+1)。C12H18N2O2理论值222。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.79(s，1H)，7.76(s，1H)，2.28(s，3H)，2.19(s，3H)，1.55(s，9H)。
描述25：4，5-二甲基-2-吡啶胺(D25)：
Figure BDA0000085314530000371
将(4，5-二甲基-2-吡啶基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯D24(0.090g)溶于DCM(5ml)中，向该溶液中加入TFA(1ml)，并将该反应搅拌1.5小时。将溶剂真空除去，并将残余物通过SCX柱(10g)过滤。真空浓缩溶液，得到标题化合物D25(0.0375g)。MS：(ES/+)m/z：123(M+1)。C7H10N2理论值122。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：2.12(s，3H)2.19(s，3H)4.51-3.94(br.s.，2H)6.32-6.39(m，1H)7.80(s，1H)。
描述26：(2S)-2-[(6，7-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(D26)：
Figure BDA0000085314530000372
将4，5-二甲基-2-吡啶胺D25(0.0375g)和(2S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D2(0.108g)溶于DMF(2ml)中，并于75℃加热2小时。将溶剂真空除去，并将残余物通过快速色谱法(Sp425g NH柱，由Cy 100％至Cy 80％∶EtOAc 20％洗脱)纯化。将级分收集，并将溶剂真空除去，得到标题化合物D26(0.050g)。MS：(ES/+)m/z：344(M+1)。C20H29N3O2理论值343。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：0.75-1.53(m，15H)，2.22(s，3H)，2.34(s，3H)，2.78-3.00(m，2H)，3.04-3.19(m，1H)，3.88-4.17(m，1H)，4.51-4.72(m，1H)，7.25-7.30(m，2H)，7.78(s，1H)。
描述27：6，7-二甲基-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶(D27)：
Figure BDA0000085314530000381
将(2S)-2-[(6，7-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D26(0.050g)溶于DCM(4ml)中，向该溶液中滴加TFA(1ml)，并将该溶液在室温下搅拌2小时。将溶剂真空除去，并将残余物通过SCX柱过滤，首先用MeOH、然后用2N NH3的MeOH溶液洗脱，将级分收集，并将溶剂蒸发，得到标题化合物D27(0.026g)。MS：(ES/+)m/z：244(M+1)。C15H21N3理论值243。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.81(s，1H)，7.30-7.24(m，2H)，3.07-2.57(m，5H)，2.32(s，3H)，2.23(s，3H)，1.90-1.15(m，6H)
描述28：(2S)-2-[(3-氯-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(D28)：
向(2S)-2-[(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D3(0.18g)的DCM(4ml)溶液中加入NCS(0.082g，0.62mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将溶剂蒸发，得到标题化合物D28(0.29g)，为粗产物，其不需任何进一步的纯化用于下一步骤。MS：(ES/+)m/z：364(M+1)。C19H26ClN3O2理论值363。
描述29：3-氯-8-甲基-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶(D29)：
Figure BDA0000085314530000383
在0℃下，向(2S)-2-[(3-氯-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯D28(0.29g)的DCM(6ml)溶液中滴加TFA(1.20ml)，并将反应混合物搅拌1小时。将溶剂蒸发，并将残余物通过SCX柱洗脱。由收集的级分得到标题化合物D29(0.17g)，为粗产物，其不需任何进一步的纯化用于下一步骤。MS：(ES/+)m/z：264(M+1)。C14H18ClN3理论值263。HPLC(walk-up)：rt＝2.20min。
描述30：2-(羟基甲基)-6-甲基-4-硝基-3-吡啶醇(D30)：
Figure BDA0000085314530000391
将冷却的70％HNO3(0.459ml)和H2SO4(0.575ml)的混合物滴加到冰冷却的2-(羟基甲基)-6-甲基-3-吡啶醇(购自Sigma-Aldrich#144428)(1g，7.19mmol)在浓H2SO4(4.5ml)中的溶液中。使混合物达到室温，并搅拌4小时。通过UPLC/MS显示存在起始物料：MS：(ES/+)m/z：140(M+1)。将反应混合物再次冷却至0-5℃，并加入70％HNO3(0.918ml)和H2SO4(1.149ml)的混合物，将生成的混合物温热至室温，并搅拌2小时。按照先前的比例(1∶1.5)加入另外量(2ml)的70％HNO3和H2SO4混合物，并在室温下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃，滴加NH4OH直至pH～5，然后将其用DCM萃取，通过分相柱分离，并减压蒸发。将褐色油状物通过快速硅胶色谱法(Biotage SP4，25+M柱，用10体积的DCM/MeOH，49/1洗脱)纯化，回收得到标题化合物D30(0.290g)和6-甲基-2-硝基-3-吡啶醇(0.330g，2.120mmol，29.5％产率)。HPLC(walk-up)：rt＝1.86min.C7H8N2O4理论值184。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：11.29-9.78(br.s，1H)，7.62(s，1H)，5.84-4.92(br.s，1H)，4.66(s，2H)，2.47-2.44(s，3H)。
描述31：[3-(乙氧基)-6-甲基-2-吡啶基]甲醇(D31)：
Figure BDA0000085314530000392
将2-(羟基甲基)-6-甲基-3-吡啶醇(购自Sigma-Aldrich#144428)(1.50g，10.78mmol)、K2CO3(7.45g，53.9mmol)和碘乙烷(1.724ml，21.56mmol)溶于DMF(15ml)中，并将混合物在室温下搅拌过夜。向该溶液中加入H2O和EtOAc。分离两层。将水层用EtOAc萃取几次。将合并的有机层用盐水/冰洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤出固体，将溶剂真空除去，得到标题化合物D31(1.669g)，为淡黄色固体。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：6.98-7.06(m，2H)，4.72(s，2H)，4.47(bs，1H)，4.05(q，2H)，2.50(s，3H)，1.43(t，3H)。
下面的式(A)化合物是使用类似于上述描述31中所述的方法制备的。每个化合物是通过2-(羟基甲基)-6-甲基-3-吡啶醇或2-(羟基甲基)-6-甲基-4-硝基-3-吡啶醇D30与合适的亲电子试剂的O-烷基化作用获得的。此只是用来帮助技术熟练的化学工作者。起始物料不必由所述的批料制备。
Figure BDA0000085314530000401
Figure BDA0000085314530000402
Figure BDA0000085314530000411
描述37：3-(乙氧基)-6-甲基-2-吡啶甲酸(D37)：
Figure BDA0000085314530000412
在室温下，向[3-(乙氧基)-6-甲基-2-吡啶基]甲醇D31(1.67g，由描述31中所获得的粗产物)的乙腈(50ml)溶液中加入磷酸盐缓冲液(38ml)、TEMPO(0.218g，1.397mmol)。将混合物温热至35℃后，用1小时，同时加入NaClO2(4.51g，49.90mmol)的水(10ml)溶液和NaClO(18.96ml，39.90mmol)。于35℃搅拌4小时后，将水(40ml)加入到反应混合物中，然后通过加入1M的NaOH将pH调节至8。将混合物倒入到冰-冷却的饱和的硫代硫酸钠水溶液(100ml)中，并继续搅拌30分钟。通过缓慢地加入1M的HCl将pH调节至3，并将水相用DCM(6×200ml)萃取。将合并的有机层用盐水(2×200ml)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到标题化合物D37(1.64g)。MS：(ES/+)m/z：182(M+1)。C9H11NO3理论值181。1H-NMR(400MHz，DMSO d6)δppm：12.90(bs，1H)，7.49(d，1H)，7.31(d，1H)，4.08(q，2H)，2.40(s，3H)，1.29(t，3H)。
下面的式(B)化合物是使用类似于上述描述37中所述的方法制备的。每个化合物是通过相应的2-(烷氧基)-6-甲基-3-吡啶醇衍生物的伯醇氧化获得的。此只是用来帮助技术熟练的化学工作者。起始物料不必由所述的批料制备。
Figure BDA0000085314530000421
Figure BDA0000085314530000422
Figure BDA0000085314530000431
描述43：4-氯-3-(乙氧基)-6-甲基-2-吡啶甲酸(D43)：
Figure BDA0000085314530000441
向3-(乙氧基)-6-甲基-4-硝基-2-吡啶甲酸D38(0.280g)的DCM(2ml)溶液中加入DMF(2μl，0.026mmol)和草酰氯(0.130ml，1.485mmol)，并将生成的混合物在室温下搅拌1小时。取出少量样品，并用无水MeOH稀释，MS显示完全转化为甲酯。将MeOH(0.250ml，6.19mmol)滴加到该反应混合物中，并搅拌30分钟。向该反应混合物中加入DCM(2ml)和饱和的Na2CO3水溶液(2ml)，将水层用DCM(2×2ml)萃取。将有机相通过分相柱干燥，并蒸发，得到4-氯-3-(乙氧基)-6-甲基-2-吡啶甲酸甲酯(0.107g)。回收该产物，其不纯并且不需进一步纯化而使用。MS：(ES/+)m/z：230(M+1)。MS：(ES/+)m/z：230(M+1)。C10H12ClNO3理论值229.
将4-氯-3-(乙氧基)-6-甲基-2-吡啶甲酸甲酯(0.107g)溶于THF(4ml)中，加入MeOH(1.000ml)、水(1.000ml)和LiOH H2O(0.0176g，0.419mmol)。将生成的混合物在室温下搅拌2小时。向该溶液中加入1M HCl直至pH为3，并将混合物用EtOAc萃取几次。将有机层经Na2SO4干燥，减压除去溶剂以得到类褐色半固体的标题化合物D43(0.109g)。HPLC(walk-up)：rt＝2.71min.MS：(ES/+)m/z：216(M+1)。C9H10ClNO3理论值215。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：13.53(br.s.，1H)，7.62(d，1H)，4.06(m，2H)，2.44(s，3H)，1.27-1.35(m，3H)。
描述44：3-羟基-2-吡啶甲酸甲酯(D44)：
Figure BDA0000085314530000442
将3-羟基-2-吡啶甲酸(1g，7.19mmol)溶于DCM(20ml)中，在N2气氛下，向该溶液中滴加草酰氯(1.510ml，17.25mmol)，并将该反应搅拌1小时。然后加入MeOH(2ml，49.4mmol)，并在室温下再搅拌2小时。将溶剂真空除去，并将残余物溶于DCM中，并用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。分离两相，并将有机相通过分相器过滤并蒸发。将粗产物通过快速硅胶色谱法(Flash MasterPersonal 50g柱，用Cy 80％∶EtOAc 20％洗脱)纯化。将级分收集，并将溶剂真空除去，得到标题化合物D44(0.800g)，为白色固体。MS：(ES/+)m/z：154(M+1)。C7H7NO3理论值153。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：10.66(s，1H)，8.32-8.29(m，1H)，7.48-7.43(m，2H)，4.09(s，3H)。
描述45：6-溴-3-羟基-2-吡啶甲酸甲酯(D45)：
向搅拌下的3-羟基-2-吡啶甲酸甲酯D44(0.100g)的水(5ml)溶液中滴加Br2(0.045ml，0.882mmol)，并将溶液在室温下搅拌。产生沉淀。将混合物搅拌30分钟，然后加入DCM，并分离两相。将水层用DCM萃取。将有机层通过分相器过滤并蒸发。将粗产物通过快速硅胶色谱法(Flash Master Personal，10g柱，用Cy 90％EtOAc 10％洗脱)纯化。将级分收集，并将溶剂真空除去，得到标题化合物D45(0.100g)。MS：(ES/+)m/z：233(M+1)。C7H6BrNO3理论值232。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：10.69(s，1H)，7.61-7.51(d，1H)，7.32-7.25(d，1H)，4.06(s，3H)。
描述46：6-溴-3-(乙氧基)-2-吡啶甲酸甲酯(D46)：
Figure BDA0000085314530000452
将6-溴-3-羟基-2-吡啶甲酸甲酯D45(0.200g，0.862mmol)、K2CO3(0.596g，4.31mmol)和碘乙烷(0.139ml，1.724mmol)溶于DMF(3ml)中。将混合物在室温下搅拌过夜。向该溶液中加入H2O和DCM。分离两层。将水层用DCM萃取几次。将有机层用盐水/冰洗涤，通过分相器过滤并蒸发。将粗产物通过快速硅胶色谱法(Flash Master Personal，20g柱，由Cy 100％至Cy 90％∶EtOAc10％洗脱)纯化。将级分收集，得到标题化合物D46(0.200g)。MS：(ES/+)m/z：260(M+1)。C9H10BrNO3理论值259。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.55-7.53(d，1H)，7.25-7.23(d，1H)，4.18-4.10(m，2H)，3.96(s，3H)，1.50-1.43(m，3H)。
描述47：6-乙烯基-3-(乙氧基)-2-吡啶甲酸甲酯(D47)：
Figure BDA0000085314530000461
将6-溴-3-(乙氧基)-2-吡啶甲酸甲酯D46(0.200g)溶于DMF(3ml)中，向该溶液中加入三正丁基乙烯基锡(vinyltri-N-butyltin)(0.271ml，0.923mmol)，并将其通过向其中鼓入氮气30分钟来除气，然后加入四(三苯基膦)合钯(0)(0.089g，0.077mmol)，并将混合物在微波中于95℃加热(3×20分钟)。将混合物通过塞力特硅藻土填料过滤，并将残余物通过快速色谱法(Sp425M柱，由Cy 100％至Cy 80％∶EtOAc 20％洗脱)纯化。将级分收集，并将溶剂蒸发，得到标题化合物D47(0.119g)。HPLC(walk up)：rt＝3.95分钟。C11H13NO3理论值207。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.52-7.48(d，1H)，7.33-7.28(m，1H)，6.88-6.77(m，1H)，6.08-6.0(m，1H)，5.48-5.39(m，1H)，4.19-4.15(m，2H)，3.99(s，3H)，1.51-1.43(m，3H)。
描述48：6-乙基-3-(乙氧基)-2-吡啶甲酸甲酯(D48)：
Figure BDA0000085314530000462
向6-乙烯基-3-(乙氧基)-2-吡啶甲酸甲酯D47(0.119g)的EtOH(5ml)溶液中加入PtO2(0.013g，0.057mmol)，并将混合物在室温下在1大气压的H2下反应15分钟。将悬浮液通过塞力特硅藻土填料过滤，将溶剂真空除去，得到标题化合物D48(0.109g，0.519mmol，90％产率)。HPLC(walk up)：rt＝3.68min.MS：(ES/+)m/z：210(M+1)。C11H15NO3理论值209。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.30-7.27(m，2H)，4.15-4.0(m，2H)，3.98(s，3H)，2.87-2.80(m，2H)，1.48-1.43(m，2H)，1.32-1.27(m，3H)。
描述49：6-乙基-3-(乙氧基)-2-吡啶甲酸(D49)：
Figure BDA0000085314530000471
将6-乙基-3-(乙氧基)-2-吡啶甲酸甲酯D48(0.109g)溶于THF(3ml)/MeOH(0.750ml)/水(0.750ml)中，向该溶液中加入LiOH(0.0374g，1.563mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。向该溶液中加入1M HCl直至pH＝3，并将混合物用DCM萃取几次，将其通过分相器过滤，并将有机溶剂真空除去，得到标题化合物D49(0.081g)。HPLC(walk up)：rt＝2.12min.MS：(ES/+)m/z：196(M+1)。C10H13NO3理论值195。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：13.1-12.74(br.s，1H)，7.55-7.46(m，1H)，7.35-7.27(m，1H)，4.14-4.01(m，2H)，2.74-2.60(m，2H)，1.38-1.24(m，3H)，1.24-1.14(m，3H)。
描述50：2-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-6-甲基-3-吡啶醇(D50)：
Figure BDA0000085314530000472
在室温下，在搅拌下，将咪唑(7.71g，113mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(6.82g，45.3mmol)加入到2-(羟基甲基)-6-甲基-3-吡啶醇(5.25g，37.7mmol)的无水DMF(150ml)溶液中。然后将混合物在氮气下于60℃搅拌过夜。将混合物用DCM稀释，并用NH4Cl和盐水洗涤。将有机层蒸发，并经Na2SO4干燥。将残余物通过快速硅胶色谱法(SP1，40M柱，用Cy/EtOAc：由Cy 100至Cy/EtOAc 90/10洗脱)纯化，得到标题化合物D50(5.52g)，为白色固体。MS：(ES/+)m/z：254(M+1)。C13H23NO2Si理论值253。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.5(s，1H)，7.03-7.06(m，1H)，6.95-6.98(m，1H)，4.67(s，2H)2.33(s，3H)，0.87-0.85(m，9H)，0.06-0.04(m，6H)。
描述51：三氟甲磺酸2-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-6-甲基-3-吡啶基酯(D51)：
Figure BDA0000085314530000481
在搅拌下，向2-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-6-甲基-3-吡啶醇D50(0.52g)的无水DCM(10ml)溶液中滴加DIPEA(1.075ml，6.16mmol)。然后将混合物冷却至0℃，并在搅拌下滴加三氟甲磺酸酐(0.520ml，3.08mmol)。将溶液温热至室温，在氮气下搅拌4小时。将溶液用DCM(10ml)稀释，并用水(2×20ml)洗涤。然后将有机层经Na2SO4干燥，并蒸发。将残余的褐色油状物通过快速硅胶色谱法(Companion，120g柱，用Cy/EtOAc：由Cy 100至Cy/EtOAc 80/20洗脱)纯化，得到标题化合物D51(0.62g)，为黄色油状物。MS：(ES/+)m/z：386(M+1)。C14H22F3NO4SSi理论值385。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：7.85-7.78(d，1H)，7.45-7.43(d，1H)，4.79(s，2H)2.53-2.49(m，3H)，0.87-0.85(m，9H)，0.06-0.04(m，6H)。
描述52：2-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-6-甲基-3-苯基吡啶(D52)：
Figure BDA0000085314530000482
将氮气通入到三氟甲磺酸2-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-6-甲基-3-吡啶基酯D51(0.200g)、苯基硼酸(0.127g，1.038mmol)和无水K2CO3(0.108g，0.778mmol)在甲苯(5ml)中的悬浮液中15分钟。加入四(三苯基膦)合钯(0)(0.060g，0.052mmol)，并将混合物于85-90℃加热5小时。将反应混合物冷却至25℃，用EtOAc(5ml)稀释，并依次用饱和的NaHCO3水溶液、NH4Cl、水和盐水洗涤。将有机相浓缩，并将残余物通过快速硅胶色谱法(Companion，80g柱，用Cy/EtOAc由Cy 100至Cy/EtOAc 80/20洗脱)纯化，得到黄色油状的标题化合物D52(0.114g)。MS：(ES/+)m/z：314(M+1)。C19H27NOSi理论值313。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.59(d，1H)，7.35-7.48(m，5H)，7.28(d，1H)，4.61(s，2H)，2.53-2.49(m，3H)，0.79-0.93(m，9H)，-0.06--0.04(m，6H)。
描述53：(6-甲基-3-苯基-2-吡啶基)甲醇(D53)：
Figure BDA0000085314530000491
将2-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-6-甲基-3-苯基吡啶D52(0.99g)的TBAF溶液(1.0M的THF溶液)(10ml，10.00mmol)在室温下搅拌30分钟。将溶剂真空除去，并将残余物溶于水(15ml)中。将生成的溶液用DCM洗涤。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并蒸发。将残余的黄色油状物通过快速硅胶色谱法(Companion，120g柱，使用Cy/EtOAc由Cy 100至Cy70/30洗脱)纯化，得到标题化合物D53(0.53g)，为白色固体。HPLC(walk up)：rt＝2.31min.C13H13NO 199。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.60(d，1H)，7.34-7.51(m，5H)，7.27(d，1H)，5.12(m，1H)，4.33-4.45(m，2H)，2.54-2.49(m，3H)。
描述54：6-甲基-3-苯基-2-吡啶甲酸(D54)：
Figure BDA0000085314530000492
在5-10℃下，在剧烈搅拌下，向(6-甲基-3-苯基-2-吡啶基)甲醇D53(0.2g)的水(3ml)溶液中滴加KMnO4(0.206g，1.305mmol)的水(7ml)溶液，然后将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后通过塞力特硅藻土填料(plugh)过滤(除去MnO2)。将滤液减压浓缩。将未反应的物质通过用DCM萃取来除去。将水层的pH用2N HCl调节至pH＝5.5，并将产物用DCM萃取。收集有机层，经Na2SO4干燥，并蒸发，得到标题化合物D54(0.056g)，为白色固体。MS：(ES/+)m/z：214(M+1)。C13H11NO2理论值213。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 13.23(br.s.，1H)，7.78(d，1H)，7.50-7.35(m，6H)，2.53(s，3H)。
描述55：2-甲基呋喃并[3，4-b]吡啶-5，7-二酮(D55)
Figure BDA0000085314530000501
向100ml圆底烧瓶中，加入6-甲基-2，3-吡啶二甲酸(10g，55.2mmol)和乙酸酐(26ml，276mmol)，并在氮气下于100℃加热5小时。此后，真空除去挥发物，得到标题化合物D55(8.2g)，为淡褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.41(d，1H)，7.82(d，1H)，2.73(s，3H)。
描述56：6-甲基-2-[(甲氧基)羰基]-3-吡啶甲酸(D56)
Figure BDA0000085314530000502
在0℃下，用5分钟，将2-甲基呋喃并[3，4-b]吡啶-5，7-二酮D55(3g)分批加入到搅拌下的MeOH(20ml)中。将混合物于0℃搅拌30分钟，然后在室温下再搅拌2.5小时。将溶液减压蒸发，并将残余物由甲苯(50ml)重结晶。过滤该固体，并在高真空下干燥30分钟，得到第一批的标题化合物D56(1.16g)，为淡褐色固体。由甲苯溶液中沉淀出新的固体：过滤该固体，并在高真空下干燥30分钟，得到第二批的标题化合物D56(352mg)，为淡黄色固体。然后将甲苯溶液减压蒸发，并将残余物再次由甲苯(25ml)重结晶。过滤该固体，并在高真空下干燥30分钟，得到第三批的标题化合物D56(615mg)，为淡黄色固体。UPLC(碱性GEN_QC)：rt＝0.23分钟，观察到的峰：195(M+1)。C9H9NO4理论值196。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.61(br.s.，1H)，8.09-8.31(m，1H)，7.51(m，1H)，3.82(s，3H)，2.55(s，3H)。
描述57：3-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-6-甲基-2-吡啶甲酸甲酯(D57)
Figure BDA0000085314530000511
将6-甲基-2-[(甲氧基)羰基]-3-吡啶甲酸D56(1.15g)悬浮于甲苯(40ml)中，加入DIPEA(1.25ml，7.16mmol)，使得该固体完全溶解。将该混合物在室温下搅拌10分钟，然后以一份加入叠氮磷酸二苯酯(1.35ml，6.26mmol)，并将混合物于回流下搅拌1小时。将溶液在室温下冷却，以一份加入t-BuOH(2.5ml，26mmol)。然后将混合物于70℃搅拌1小时，然后在室温下冷却，加入Et2O(50ml)，并将生成的溶液用NaHCO3饱和溶液(3×60ml)洗涤。将水相合并到一起，用Et2O(50ml)反萃取。将两次的有机溶液合并到一起，经Na2SO4干燥，并减压蒸发，得到粗的目标物质，为淡黄色油状物。将该物质通过快速硅胶色谱法(Biotage，EtOAc/Cy由10/90至70/30；Snap-100g柱)纯化。得到标题化合物D57(1.315g)，为白色固体。UPLC(碱性GEN_QC)：rt＝0.68分钟，观察到的峰：267(M+1)。C13H18N2O4理论值266。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 10.13(bs.，1H)，8.77(d，1H)，7.34(d，1H)，4.03(s，3H)，2.59(s，3H)，1.53-1.56(m，9H)。
描述58：3-氨基-6-甲基-2-吡啶甲酸甲酯(D58)
将3-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-6-甲基-2-吡啶甲酸甲酯D57(1.3g)溶于DCM(80ml)中，并将混合物于0℃搅拌。用3分钟，将TFA(5ml，64.9mmol)的DCM(10ml)溶液滴加到该冷的混合物中。将生成的溶液于0℃搅拌30分钟，然后将混合物在室温下放置过夜。用3分钟，加入溶于DCM(10ml)中的TFA(4ml，51.9mmol)，并将混合物在室温下再次搅拌5小时。将溶液装填到SCX-25g柱上，并将该柱首先用DCM(100ml)洗脱，然后用MeOH(20ml)洗脱。将该物质收集，用NH3(2M的MeOH溶液，100ml)洗脱，减压蒸发氨溶液后，得到标题化合物D58(770mg)，为白色固体。UPLC(碱性GEN_QC)：rt＝0.44分钟，观察到的峰：167(M+1)。C8H10N2O2理论值166。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.14(d，1H)，7.01(d，1H)，3.99(s，3H)，2.52(s，3H)。
描述59：3-碘-6-甲基-2-吡啶甲酸甲酯(D59)
Figure BDA0000085314530000521
将6M HCl的水溶液(4.5ml，27.0mmol)加入到3-氨基-6-甲基-2-吡啶甲酸甲酯D58(768mg)中，并将生成的淡黄色混合物依次用水(4×5ml)稀释，并在0℃(内部温度)下冷却(chill)。
用1分钟，将亚硝酸钠(480mg，6.96mmol)的水(2ml)溶液滴加到该混合物中。加入后，将混合物于0℃搅拌30分钟，然后用1分钟加入KI(1.69g，10.18mmol)的水(2ml)溶液，从而形成深紫色的表层(crust)(放出适量的气体)。将混合物搅拌1小时：在此期间，温度由0℃至+5℃。然后将EtOAc(50ml)加入到搅拌的混合物中，使得深色固体溶解。加入水(50ml)和EtOAc(50ml)，将全部混合物倒入到分液漏斗中。分离两相后，将水相用EtOAc萃取。将全部有机相合并到一起，并用饱和的NaHCO3溶液洗涤；通过加入先前所用的NaHCO3饱和溶液将酸性的水相中和。将生成的混合物用EtOAc(2×50mls)萃取。将所有的有机相合并到一起，经Na2SO4干燥，并减压蒸发，得到粗的目标物质，为深褐色/紫色油状物。将该物质通过硅胶色谱法(Biotage SP4Snap-100g柱，EtOAc/Cy由10/90至30/70)纯化，得到淡褐色固体的标题化合物D59(1.1g)。UPLC(碱性GEN_QC)：rt＝0.68分钟，观察到的峰：278(M+1)。C8H8INO2理论值277。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.12(d，1H)，7.01(d，1H)，4.01(s，3H)，2.58(s，3H)。
描述60：6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶甲酸甲酯(D60)
Figure BDA0000085314530000531
在氮气下，在室温下，向搅拌下的3-碘-6-甲基-2-吡啶甲酸甲酯D59(300mg)、CsF(329mg，2.166mmol)和Pd(Ph3P)4(50.0mg，0.043mmol)的DMF(10ml)悬浮液中加入2-(三丁基甲锡烷基)嘧啶(480mg，1.299mmol)。将反应混合物在微波(Personal Chemistry)下于130℃搅拌30分钟。将反应混合物在EtOAc和NaHCO3饱和水溶液之间分配，将合并的有机相干燥，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(SNAP KP-NH 55g；Cy/EtOAc 15倍柱体积，由100/0至70/30)纯化。蒸发收集的级分，得到白色固体的标题化合物D60(101mg)。UPLC(碱性GEN_QC)：rt＝0.56分钟，观察到的峰：230(M+1)。C12H11N3O2理论值229。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.92(d，2H)，8.49(d，1H)，7.44-7.63(m，2H)，3.75(s，3H)，2.57(s，3H)。
描述61：6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶甲酸锂盐(D61)
Figure BDA0000085314530000532
向6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶甲酸甲酯D60(100mg)在MeOH(4.5ml)和水(1.1ml)中的溶液中加入LiOH(13.58mg，0.567mmol)，将生成的混合物在60℃下进行微波辐射85分钟。此后，减压除去溶剂，得到白色固体的标题化合物D61(100mg)。C11H8N3O2·Li+理论值221。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.78(m，2H)，7.86(m，1H)，7.37(m，1H)，7.24(m，1H)，2.50(s，3H)。
描述62：3-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧硼杂环己烷-2-基)-6-甲基-2-吡啶甲腈(D62)
Figure BDA0000085314530000541
在氩气下将2，2，6，6-四甲基哌啶(3.49ml，20.52mmol)溶于无水THF(25ml)中，并在-30℃搅拌；经5分钟加入1.6M的BuLi的己烷溶液(13.33ml，21.33mmol)(温度不超过-25℃)。将黄色溶液在-30℃搅拌20分钟，然后在-78℃冷却，并经5分钟加入硼酸三(1-甲基乙基)酯(4.38ml，18.96mmol)(温度不超过-73℃)。
在-78℃10分钟后，滴加6-甲基-2-吡啶甲腈(2.0g，16.93mmol)于无水THF(14ml)中的溶液(经20分钟)，并维持内部温度低于-73℃，混合物成为深棕色。将混合物在-73℃搅拌2小时。将混合物通过在-73℃滴加AcOH(2.374ml，41.5mmol)来终止(温度不超过-60℃，而且混合物变为亮橙色)。撤去冷却浴，并将混合物温热至室温：在此期间，混合物变粘稠，为了充分搅拌必须加入新的THF(8ml)。将混合物在室温搅拌10分钟，然后一次性加入2，2-二甲基-1，3-丙二醇(2.409g，23.13mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。将溶剂蒸发，并将橙色残余物用DCM(100ml)和10％的KH2PO4水溶液(100ml)溶解。分离各相，并将水相用DCM(50ml)反萃取。将合并的有机相用10％的KH2PO4水溶液(50ml)洗涤。将DCM蒸发。将残余物溶于Et2O(100ml)，并用0.05M NaOH(5×50ml，在水相中有硼酸酯)萃取。将水相合并到一起，并用10％的KH2PO4水溶液(50ml)将pH调节至pH＝4至pH＝5。将获得的黄色溶液用AcOEt(3×200ml)萃取。将合并的所有有机相干燥(Na2SO4)并蒸发，得到标题化合物D62(2.29g)，其为黄色油状物，其静置固化。C12H15BN2O2理论值230。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.97-8.15(m，1H)，7.31-7.36(m，1H)，3.85(m，4H)，2.52-2.73(s，3H)，0.97-1.10(m，6H)。
描述63：6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶甲腈(D63)
Figure BDA0000085314530000542
A)将异丙基氯化镁-LiCl(37.9ml，36.5mmol)分批(总共10分钟)加入至冷却至-70℃(内部温度)的3-溴-6-甲基-2-吡啶甲腈(4g，20.30mmol)在THF(150ml)中的溶液中。将反应在该温度保持15分钟。然后经总共1小时将其慢慢温热至-40℃。然后，将其冷却至-78℃并加入氯化锌(3.32g，24.36mmol)。将所得混合物在1小时内温热至室温。加入Pd(Ph3P)4(2.346g，2.030mmol)、2-氯嘧啶(3g，26.2mmol)，并将混合物回流(外部温度100℃)直至起始氯嘧啶完全消耗(3小时)。将反应混合物冷却至室温并倒入冷却至10℃的水(200ml)中。然后将其用EtOAc(5×200ml)萃取。将收集的有机相(含有大量胶体物质和水)用盐水(200ml)洗涤。将水相经古氏(goach)滤器过滤，并将固体物质用另外的EtOAc(2×300ml)洗涤。将收集的有机相经Na2SO4干燥过夜，过滤并浓缩，得到(7g)粗产物，将其纯化(Biotage Sp1在240g Silica Anolgix柱上，用25g前置柱(pre-column))，得到标题化合物D63，为黄色固体(1.8g)。UPLC(酸性GEN_QC_SS)：rt＝0.58分钟，观察到的峰：197(M+1)。C11H8N4理论值196.
B)制备D63的另一个方法：在氮气下在管形瓶中将3-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧硼杂环己烷-2-基)-6-甲基-2-吡啶甲腈D62(50.6mg)溶于1，4-二
Figure BDA0000085314530000551
烷(1ml)中，然后依次加入2-溴嘧啶(42.0mg，0.264mmol)、CsF(67mg，0.441mmol)、Pd(Ph3P)4(12mg，10.38μmol)和CuI(7mg，0.037mmol)。然后将管形瓶盖上盖并在65℃搅拌，1小时后在减压下除去溶剂，并将残余物在AcOEt(10ml)和NaHCO3(饱和溶液，10ml)之间分配。分离两相，并将水相用AcOEt(2×10ml)萃取。合并有机级分，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发，获得橙色油状残余物，将其纯化(Biotage，Snap 25g硅胶柱，AcOEt/Cy：由纯Cy至50∶50，10倍柱体积)，得到标题化合物D63，其为浅黄色固体(27.6mg)。
描述64：6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶甲酸(D64)
Figure BDA0000085314530000552
A)在80℃，将6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶甲腈D63(0.8g)在6M的HCl水溶液(40ml，240mmol)中反应3小时，然后在真空下除去溶剂，将所得粗产物纯化(70g Varian C18柱，用MeOH(120ml)，然后用水(120ml)处理，用水装填，用水(200ml)清洗，产物用100％MeOH洗脱)，得到标题化合物D64(0.6g)，其为黄色固体。UPLC(酸性GEN_QC_SS)：rt＝0.30分钟，观察到的峰：216(M+1)。C11H9N3O2理论值217。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm13.07(bs，1H)，8.78-9.01(m，2H)，8.39(m，1H)，7.39-7.67(m，2H)，2.56-2.67(s，3H)。
B)制备D64的另一个方法如下所示：将6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶甲腈D63(0.481g)悬浮于EtOH(5ml)中，并加入NaOH(0.490g，12.26mmol)在水(5ml)中的溶液。将黄色混合物在100℃搅拌过夜。将黄色溶液冷却至25℃，并滴加6M HCl(1.0ml)直至pH＝4.5。将溶剂除去，得到黄色粉末，将其在50℃/真空干燥1.5小时，得到标题化合物D64(1.242g)。
描述65：6-甲基-3-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酸甲酯(D65)
Figure BDA0000085314530000561
将4-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)-1，3-噻唑(150mg，0.386mmol)溶于1，4-二
Figure BDA0000085314530000562
烷(2.5ml)中。向该搅拌的溶液中加入3-碘-6-甲基-2-吡啶甲酸甲酯D59(100mg)，随后加入Pd(Ph3P)4(41.7mg，0.036mmol)。
将生成的橙色溶液在微波反应器中于120℃加热30分钟。将混合物装填到SCX-5g柱上，并将该柱洗脱，减压蒸发溶剂后，得到无色油状的粗的目标物质，然后将其通过快速硅胶色谱法(Biotage SNAP-10g硅胶柱，EtOAc/Cy 25∶75)纯化，得到白色固体的标题化合物D65(74mg)。UPLC(酸性GEN_QC)：rt＝0.62分钟，观察到的峰：249(M+1)。C12H12N2O2S理论值248。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.97(d，1H)，7.33(d，1H)，6.98(s，1H)，3.94(s，3H)，2.66(s，3H)，2.50(s，3H)。
描述66：6-甲基-3-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酸锂盐(D66)
Figure BDA0000085314530000571
在有盖的管形瓶中，将6-甲基-3-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-2-吡啶甲酸甲酯D65(73mg)溶于EtOH(1ml)中，然后将LiOH(8.5mg，0.355mmol)的水(0.5ml)溶液以一份加入。然后将混合物在室温下搅拌3小时。将溶剂减压蒸发，得到淡黄色固体的标题化合物D66(73mg)。UPLC(碱性GEN_QC)：rt＝0.36分钟，观察到的峰：232(M-1).C11H9N2O2S Li+理论值233。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.04(d，1H)，7.22(d，1H)，7.08(d，1H)，2.39(s，3H)，2.42(s，3H)。
描述67：2-氯-6-甲基-3-吡啶甲酸甲酯(D67)
Figure BDA0000085314530000572
在氮气下，在室温下，向搅拌下的2-氯-6-甲基-3-吡啶甲酸(8g，46.6mmol)(购自Sigma-Aldrich#357847)在DCM(100ml)和MeOH(50.0ml)中的溶液中加入2M TMS-重氮甲烷的己烷溶液(46.6ml，93mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20分钟。将溶剂除去，得到标题化合物D67(7g)。MS：(ES/+)m/z：186(M+1)。C8H8ClNO2理论值185。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.10(d，1H)，7.18(d，1H)，3.96(s，3H)，2.61(s，3H)。
描述68：2-乙烯基-6-甲基-3-吡啶甲酸甲酯(D68)
Figure BDA0000085314530000573
在氮气下，在室温下，向搅拌下的2-溴-6-甲基-3-吡啶甲酸甲酯D67(2g)、Pd(Ph3P)4(0.436g，0.377mmol)的1，4-二
Figure BDA0000085314530000574
烷(15ml)溶液中以一份加入纯净的三丁基(乙烯基)锡烷(3.76g，11.85mmol)。将反应混合物在微波PersonalChemistry中于100℃搅拌30分钟。将溶剂除去，得到粗的产物。将其通过硅胶快速色谱法(Companion：120g柱，由Cy至Cy/EtOAc 1∶1梯度洗脱)纯化，得到标题化合物D68(1.9g)。UPLC(碱性GEN_QC)：rt＝0.73分钟。观察到的峰：178(M+1)。C10H11NO2理论值177。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.08(d，1H)，7.66(m，1H)，7.12(d，1H)，6.52(m，1H)，5.59(m，1H)，3.93(s，3H)，2.63(s，3H)。
描述69：2-乙烯基-6-甲基-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0000085314530000581
二唑-5-基)吡啶(D69)
Figure BDA0000085314530000582
在氮气下，在室温下，向搅拌下的60％NaH的油悬浮液(0.903g，22.57mmol)和4
Figure BDA0000085314530000583
分子筛在无水THF(10ml)中的悬浮液中加入乙酰胺肟(0.836g，11.29mmol)，并将该反应在室温下搅拌30分钟，然后以一份加入2-乙烯基-6-甲基-3-吡啶甲酸甲酯D68(1g)在无水THF(10ml)中的溶液。将反应混合物在微波(Personal Chemistry)下于100℃加热30分钟。加入NaHCO3饱和的水溶液，并将水层用EtOAc萃取，将有机相通过疏水性玻璃料，除去溶剂，得到粗产物，将其通过硅胶快速色谱法(80g柱，由Cy至Cy/EtOAc 40/60梯度洗脱)纯化，得到标题化合物D69(308mg)。UPLC(碱性GEN_QC)：rt＝0.78分钟。观察到的峰：202(M+1)。C11H11N3O理论值201.1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.21(d，1H)，7.83(m，1H)，7.22(d，1H)，6.65(m，1H)，5.69(m，1H)，2.67(s，3H)，2.52(s，3H)。
描述70：6-甲基-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0000085314530000584
二唑-5-基)-2-吡啶甲醛(D70)
Figure BDA0000085314530000585
在氮气下，在室温下，向搅拌下的2-乙烯基-6-甲基-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0000085314530000586
二唑-5-基)吡啶D69(100mg)在THF(3ml)和水(4.5ml)中的溶液中加入4％OsO4的水溶液(0.39ml，0.05mmol)，5分钟后，以一份加入高碘酸钠(319mg，1.491mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物倒入到分液漏斗中，用盐水洗涤，将水层用EtOAc萃取，在疏水性玻璃料上分离两相，将合并的有机溶剂除去，得到粗的产物，将其通过快速硅胶色谱法(25g柱，由Cy至Cy/EtOAc 80/20梯度洗脱)纯化，得到标题化合物D70(93mg)。UPLC(碱性GEN_QC)：rt 1＝0.50分钟，rt 2＝0.55分钟，观察到的峰：204(M+1)。C10H9N3O2理论值203.1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 10.55(s，1H)，8.21(m，1H)，7.53(m，1H)，2.78(s，3H)，2.52-2.56(m，3H)。
描述71：6-甲基-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0000085314530000591
二唑-5-基)-2-吡啶甲酸(D71A/D71B)
Figure BDA0000085314530000592
A)在0℃下，向搅拌下的6-甲基-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0000085314530000593
二唑-5-基)-2-吡啶甲醛D70(90mg)在THF(3.00ml)和水(6ml)中的溶液中加入固体NaOH(17.72mg，0.443mmol)，10分钟后，以一份加入KMnO4(140mg，0.886mmol)。将反应混合物搅拌10分钟。当仍然冷的时候，将反应混合物在塞力特硅藻土(celite)上过滤，并将塞力特硅藻土用1M HCl水溶液和水洗涤。将pH为1的含水滤液通过50g C18柱(用MeOH、水处理，用水、然后用MeOH洗脱)，得到标题化合物D71A(70mg)。MS：(ES/-)m/z：218(M-1).C10H9N3O3理论值219。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.02(d，1H)，7.60(d，1H)，2.77(s，3H)，2.55(s，3H)。
B)制备D71的另一种方法为：将6-甲基-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0000085314530000594
二唑-5-基)-2-吡啶甲醛D70(0.89mg)溶于DMSO(10ml)和pH＝3的缓冲液(3ml)的混合物中，并将溶液冷却至0℃。加入1M NaClO2的水溶液(16ml)；该溶液变成淡黄色，加入后，在室温下搅拌2小时。加入新的pH＝3的缓冲液(1.5ml)，并继续搅拌1小时。将混合物通过70g C18柱洗脱(用MeOH并然后用水预先处理；用水并然后用MeOH洗脱)。将甲醇级分合并，并减压蒸发，得到标题化合物D71B(0.89g)。
描述72：2-氯-N-(2-羟基丁基)-6-甲基-3-吡啶甲酰胺(D72)
Figure BDA0000085314530000601
将2-氯-6-甲基-3-吡啶甲酸(2.5g，14.57mmol)(购自Sigma-Aldrich#357847)溶于DMF(35ml)中，并加入DIPEA(7.63ml，43.7mmol)。向该混合物中以一份加入TBTU(5.15g，16.03mmol)，将生成的橙色溶液在室温下搅拌45分钟。然后加入溶于DMF(5ml)中的1-氨基-2-丁醇(2.5g，28.0mmol)，将生成的混合物在室温下搅拌90分钟。然后将混合物在冰箱中储存过周末。将混合物在NaHCO3饱和溶液和Et2O之间分配；将水层用Et2O萃取。然后将水层用EtOAc萃取。将由Et2O萃取液获得的有机相合并，经Na2SO4干燥，并减压蒸发；将油状残余物在45℃下在高真空下干燥2小时，得到第一批的粗产物，将其通过快速硅胶色谱法(Biotage 100g柱，EtOAc/Cy由30∶70至75∶25)纯化。将由Et2O萃取液获得的有机相合并，经Na2SO4干燥，并减压蒸发；将油状残余物在45℃下在高真空下干燥1小时，得到第二批的粗产物，通过快速硅胶色谱法(Biotage 340g柱，EtOAc/Cy由30∶70至75∶25)纯化。将进行两次纯化洗脱出来的级分合并到一起，然后减压蒸发，得到标题化合物D72，为淡黄色油状物(3.62g)。UPLC(碱性GEN_QC)：rt＝0.45分钟，观察到的峰：243(M+1)。C11H15ClN2O2理论值242.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.45(m，1H)，7.77(m，1H)，7.33(m，1H)，4.69(m，1H)，3.43-3.61(m，1H)，3.05-3.30(m，2H)，2.48(s，3H)，1.51(m，1H)，1.18-1.42(m，1H)，0.90(t，3H)。
描述73：2-氯-6-甲基-N-(2-氧代丁基)-3-吡啶甲酰胺(D73)
Figure BDA0000085314530000602
将2-氯-N-(2-羟基丁基)-6-甲基-3-吡啶甲酰胺D72(3.62g)溶于DCM(100ml)中，然后用5分钟，向该搅拌的溶液中分批加入戴斯-马丁氧化剂(6.75g，15.91mmol)。将混合物在室温下搅拌45分钟(白色悬浮液)。然后将混合物在NaHCO3饱和溶液和DCM之间分配；将水层用DCM萃取。将有机相合并，经Na2SO4干燥，并减压蒸发，得到淡黄色固体的粗的目标物质(7.2g)。将该物质在冰箱中储存过夜，通过快速硅胶色谱法(Snap-340g柱，EtOAc/Cy由20∶80至80∶20)纯化，得到标题化合物D73(3.11g)，为白色固体。UPLC(碱性GEN_QC)：rt＝0.50分钟。观察到的峰：241(M+1)。C11H13ClN2O2理论值240。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.82(m，1H)，7.81(m，1H)，7.37(m，1H)，4.09(d，2H)，3.30-3.35(s，3H)，2.53-2.59(m，2H)，0.97(t，3H)。
描述74：2-氯-3-(5-乙基-1，3-
Figure BDA0000085314530000611
唑-2-基)-6-甲基吡啶(D74)
Figure BDA0000085314530000612
将2-氯-6-甲基-N-(2-氧代丁基)-3-吡啶甲酰胺D73(3.051g)溶于THF(100ml)中，并以一份加入Burgess试剂(3.104g，13.03mmol)。将该淡黄色溶液在室温下搅拌4.5小时，然后加入新的Burgess试剂(0.41g，1.72mmol)，并将混合物于60℃搅拌1.5小时，将溶剂减压蒸发，并将残余物在NaHCO3饱和溶液和EtOAc之间分配；将水层用EtOAc萃取。将有机相合并，并经Na2SO4干燥，并减压蒸发，得到粗的目标物质，然后将其通过快速硅胶色谱法(Snap-100g柱，EtOAc/Cy由20∶80至90∶10)纯化。减压蒸发后，得到无色油状的标题化合物D74(1.7g)，其在室温下静置慢慢固化，和未反应的起始物料。UPLC(碱性GEN_QC)：rt＝0.77分钟。观察到的峰：223(M+1)。C11H11ClN2O理论值222。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.21(d，1H)，7.21(d，1H)，6.96(s，1H)，2.80(m，2H)，2.62(s，3H)，1.35(t，3H)。
描述75：2-乙烯基-3-(5-乙基-1，3-
Figure BDA0000085314530000613
唑-2-基)-6-甲基吡啶(D75)
Figure BDA0000085314530000614
将2-氯-3-(5-乙基-1，3-
Figure BDA0000085314530000615
唑-2-基)-6-甲基吡啶D74(168mg)、Pd(Ph3P)4(70mg，0.061mmol)、2-乙烯基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(dioxaborolane)(0.2ml，1.179mmol)和K2CO3(209mg，1.509mmol)混合到一起，然后加入1，4-二
Figure BDA0000085314530000621
烷(8ml)和水(3ml)。将混合物于80℃搅拌30分钟。将混合物于80℃再次搅拌50分钟。将溶剂减压蒸发，并将残余物在NaHCO3饱和溶液和Et2O之间分配；将水层用Et2O萃取。将有机相合并，并经Na2SO4干燥，并减压蒸发，得到粗的目标物质，将其通过快速硅胶色谱法(Snap-25g柱，EtOAc/Cy由5∶95至30∶70)纯化，得到白色固体的标题化合物D75(135mg)。UPLC(碱性GEN_QC)：rt＝0.88分钟，观察到的峰：215(M+1)。C13H14N2O理论值214。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.10(m，1H)，7.87(m，1H)，7.15(m 1H)，6.92(s，1H)，6.56(m，1H)，5.61(m，1H)，2.68-2.87(m，2H)，2.63(s，3H)，1.34(t，3H)。
描述76：3-(5-乙基-1，3-
Figure BDA0000085314530000622
唑-2-基)-6-甲基-2-吡啶甲醛(D76)
Figure BDA0000085314530000623
将2-乙烯基-3-(5-乙基-1，3-
Figure BDA0000085314530000624
唑-2-基)-6-甲基吡啶D75(132mg)溶于THF(3ml)和水(3ml)中。用30秒的时间，向该搅拌的混合物中加入4％OsO4的水溶液(0.390ml，0.050mmol)，然后将生成的混合物在室温下搅拌5分钟。然后以一份加入高碘酸钠(329mg，1.538mmol)，将生成的混合物在室温下搅拌70分钟。然后将混合物在NaHCO3饱和溶液和Et2O之间分配；将水层用Et2O萃取。将有机相合并，并经Na2SO4干燥，并减压蒸发，得到褐色固体的标题化合物D76(136mg)。UPLC(碱性GEN_QC)：rt＝0.65分钟，观察到的峰：217(M+1)。C12H12N2O2理论值216。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm10.75(s，1H)，8.25(d，1H)，7.45(d，1H)，6.98(s，1H)，2.76-2.91(m，2H)，2.74(s，3H)，1.35(t，3H)。
描述77：3-(5-乙基-1，3-
Figure BDA0000085314530000625
唑-2-基)-6-甲基-2-吡啶甲酸(D77)
将3-(5-乙基-1，3-
Figure BDA0000085314530000631
唑-2-基)-6-甲基-2-吡啶甲醛D76(550mg)溶于DMSO(5ml)和pH＝3的柠檬酸缓冲液(1.5ml)中，并将混合物在0℃下冷却。用10分钟，将1M NaClO2的水溶液(7ml，7.00mmol)滴加到混合物中，然后在室温下继续搅拌。依次将新的pH＝3的柠檬酸缓冲液(1.5ml)、新的1M NaClO2的水溶液(3ml，3.00mmol)滴加到混合物中，然后将其在室温下再搅拌30分钟，然后将全部混合物在冰箱中储存过夜。将1MNaClO2的水溶液(1ml，3.00mmol)滴加到混合物中，然后将其在室温下再搅拌30分钟。将全部深色的混合物装填到C18-70g柱上(用水然后用MeOH洗脱)。减压蒸发甲醇级分后，得到粗的深褐色油状物，其通过加入Et2O(2ml)固化。向该固体中加入丙酮(2.5ml)和Et2O(3ml)。过滤该固体，并在高真空下干燥30分钟，得到深褐色固体(23mg)。向该溶液中加入Et2O(8ml)，并将所获得的混合物在冰箱中储存70分钟。过滤该固体，并用Et2O(3ml)洗涤。将所有的有机溶液(母液有机溶液和Et2O洗涤液)合并，减压蒸发，并在45℃下在高真空下干燥30分钟，得到褐色树胶状的标题化合物D77(362mg)。UPLC(碱性GEN_QC)：rt＝0.35分钟，观察到的峰：231(M-1).C12H12N2O3理论值232。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.20(d，1H)，7.50(d，1H)，7.05(s，1H)，2.61-2.82(m，3H)，2.55(s，3H)，1.23(m，3H)。
描述78：6-甲基-3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-2-吡啶甲酸甲酯(D78)
Figure BDA0000085314530000632
在10ml圆底烧瓶中，将3-碘-6-甲基-2-吡啶甲酸甲酯D59(200mg)、氯化双(三苯基膦)合钯(II)(86mg，0.123mmol)、CuI(23.37mg，0.123mmol)和DIPEA(0.391mL，2.238mmol)溶于DMF(2ml)中，然后脱气。向该溶液中滴加三甲基甲硅烷基乙炔(0.111ml，0.794mmol)。于23℃搅拌30分钟后，加入水(2ml)，用EtOAc萃取，将收集的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并减压蒸发，得到褐色油状物，将其通过硅胶柱色谱法(SNAP KP-Sil 10g；用Cy/EtOAc 15CV由1/0至8/2洗脱)纯化，得到标题化合物D78(178mg)，为褐色油状物。UPLC(碱性GEN_QC)：rt＝0.92分钟。观察到的峰：248(M+1)。C13H17NO2Si理论值247。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.92(d，1H)，7.46(d，1H)，3.88(s，3H)，0.10-0.34(m，9H)。
描述79：3-乙炔基-6-甲基-2-吡啶甲酸甲酯(D79)
Figure BDA0000085314530000641
在25ml圆底烧瓶中，将6-甲基-3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-2-吡啶甲酸甲酯D78(178mg)溶于THF(4.8ml)中，并在0℃下用TBAF(1M的THF溶液)(0.935ml，0.935mmol)处理。将混合物搅拌15分钟，然后加入NaHCO3饱和水溶液(6ml)和EtOAc(10ml)。分离后，将有机相用NaHCO3饱和水溶液洗涤。将收集的水层用EtOAc反萃取，将有机层与第一次的EtOAc合并到一起，干燥(Na2SO4)，过滤并减压蒸发。将得到的黑色油状物通过硅胶色谱法(SNAP KP-Sil 10g柱；用Cy/EtOAc 15CV由1/0至8/2洗脱)纯化。收集并蒸发级分，得到固体的标题化合物D79(83mg)。
UPLC(碱性GEN_QC)：rt＝0.57分钟。观察到的峰：176(M+1)。C10H9NO2理论值175。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.96(d，1H)，7.49(d，1H)，4.55(s，1H)，3.32(s，3H)，2.55(s，3H)。
描述80：6-甲基-3-(3-甲基-5-异
Figure BDA0000085314530000642
唑基)-2-吡啶甲酸甲酯(D80)
Figure BDA0000085314530000643
将(1z)-N-羟基亚氨代乙酰氯(ethanimidoyl chloride)(77mg，0.822mmol)的甲苯(2.2ml)溶液冷却至0℃，加入3-乙炔基-6-甲基-2-吡啶甲酸甲酯D79(60mg)，随后加入TEA(0.119ml，0.856mmol)。将生成的混合物于130℃搅拌1小时。加入EtOAc(10ml)和NH4Cl饱和水溶液(5ml)，分离后，将水相用EtOAc萃取。将收集的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并减压蒸发，得到褐色固体，将其通过硅胶色谱法(SNAP KP-Sil 25g；用Cy/EtOAc由1∶0至6∶4洗脱)纯化。由收集的级分得到标题化合物D80(74mg)，为白色固体。UPLC(碱性GEN_QC)：rt＝0.62分钟。观察到的峰：233(M+1)。C10H9NO2理论值232。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.16(d，1H)，7.60(s，1H)，6.74(s，1H)，3.85(s，3H)，2.56(s，3H)，2.29(s，3H)。
描述81：6-甲基-3-(3-甲基-5-异唑基)-2-吡啶甲酸锂盐(D81)
Figure BDA0000085314530000652
向6-甲基-3-(3-甲基-5-异唑基)-2-吡啶甲酸甲酯D80(74mg)在EtOH(3.5ml)和水(0.875ml)中的溶液中加入LiOH(9.92mg，0.414mmol)，将生成的混合物于23℃搅拌。6.5小时后，将溶剂减压除去，得到白色固体的标题化合物D81(86mg)。UPLC(碱性GEN_QC)：rt＝0.33分钟。观察到的峰：219(M+1)。C11H9N2O3-·Li+理论值218。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.90(d，1H)，7.12(d，1H)，6.80(s，1H)，2.44(s，3H)，2.26(s，3H)。
描述D82：2-氯-N-(2-羟基丙基)-6-甲基-3-吡啶甲酰胺(D82)
Figure BDA0000085314530000654
向100ml圆底烧瓶中，加入2-氯-6-甲基-3-吡啶甲酸(1g，5.83mmol)，并溶于DMF(20ml)中。向该溶液中加入DIPEA(5.09ml，29.1mmol)和TBTU(2.246g，6.99mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。此后，加入1-氨基-2-丙醇(0.876g，11.66mmol)，并将生成的溶液在室温下搅拌14小时。此后，将反应混合物转移到含有盐水的分液漏斗中，用EtOAc萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，并蒸发，得到标题化合物D82，为粗的黄色油状物(2.1g)，将其不需进一步纯化用于下一步骤。MS：(ES/+)m/z：229(M+1)。C10H13ClN2O2理论值228。
描述D83：2-氯-6-甲基-N-(2-氧代丙基)-3-吡啶甲酰胺(D83)
Figure BDA0000085314530000661
向7ml有盖的管形瓶中，加入2-氯-N-(2-羟基丙基)-6-甲基-3-吡啶甲酰胺D82(1.3g)、DCM(2ml)和戴斯-马丁氧化剂(3.13g，7.39mmol)，将生成的混合物在室温下搅拌4小时。此后，除去溶剂，并将粗产物通过硅胶柱色谱法(DCM-MeOH＝由100/0至50/50)纯化。由收集的级分得到粗的标题化合物D83(1.1g)，其不需进一步纯化而使用。MS：(ES/+)m/z：227(M+1)。C10H11ClN2O2理论值226.
描述D84：2-氯-6-甲基-3-(5-甲基-1，3-
Figure BDA0000085314530000662
唑-2-基)吡啶(D84)
Figure BDA0000085314530000663
在7ml螺旋盖管形瓶中，将2-氯-6-甲基-N-(2-氧代丙基)-3-吡啶甲酰胺D83(1.1g)溶于THF(2ml)中，加入Burgess试剂(1.041g，4.37mmol)，并将反应混合物于50℃搅拌2小时。此后，真空除去挥发物，并将粗产物通过硅胶柱色谱法(flash master，硅胶NH2柱，Cy/EtOAc＝由100/0至80/20)纯化，得到标题化合物D84(430mg)，为灰白色固体。MS：(ES/+)m/z：209(M+1)。C10H9ClN2O理论值208.
描述D85：2-乙烯基-6-甲基-3-(5-甲基-1，3-
Figure BDA0000085314530000664
唑-2-基)吡啶(D85)
Figure BDA0000085314530000665
向微波管形瓶中，加入2-氯-6-甲基-3-(5-甲基-1，3-
Figure BDA0000085314530000666
唑-2-基)吡啶D84(0.365g)、Pd(Ph3P)4(0.091g，0.079mmol)，并溶于1，4-二
Figure BDA0000085314530000667
烷(5ml)中。将混合物除气，并充入氮气，然后加入三丁基(乙烯基)锡(0.506ml，1.732mmol)，并将反应混合物于95℃搅拌1.5小时。将混合物通过塞力特硅藻土填料(pad)过滤，用EtOAc(20ml)洗涤，真空除去溶剂，得到标题化合物D85(1.15g)，为深黄色油状物。该物质不需进一步纯化用于下一步骤。UPLC(碱性GEN_QC)：rt＝0.79分钟，观察到的峰：201(M+1)。C12H12N2O理论值200.
描述86：6-甲基-3-(5-甲基-1，3-唑-2-基)-2-吡啶甲醛(D86)
在7ml螺旋盖管形瓶中，将2-乙烯基-6-甲基-3-(5-甲基-1，3-
Figure BDA0000085314530000673
唑-2-基)吡啶D85(1.15g)溶于THF(10ml)中，加入水(15ml)，随后加入2.5％wt四氧化锇的甲基-2-丙醇溶液(3.61ml，0.287mmol)。5分钟后，在搅拌下加入高碘酸钠(1.843g，8.61mmol)，并将混合物于室温下搅拌。将混合物与EtOAc和盐水转移到分液漏斗中，并将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，并真空蒸发，得到标题化合物D86(0.343g)，为褐色的粗的油状物。UPLC(碱性GEN_QC)：rt＝0.55分钟，观察到的峰：203(M+1)。C11H10N2O2理论值202.
描述D87：6-甲基-3-(5-甲基-1，3-
Figure BDA0000085314530000674
唑-2-基)-2-吡啶甲酸(D87A/D87B)
Figure BDA0000085314530000675
A)在250ml烧瓶中，将6-甲基-3-(5-甲基-1，3-
Figure BDA0000085314530000676
唑-2-基)-2-吡啶甲醛D86(343mg)溶于THF(3.50ml)和水(7ml)中，向该混合物中加入氢氧化钠(67.8mg，1.696mmol)和高锰酸钾(536mg，3.39mmol)，并在室温下搅拌5分钟。将有机溶剂真空除去，并将残余物用塞力特硅藻土填料(pad)过滤，用1M HCl水溶液洗涤。将水层装填到Varian C18柱(50g，用5CV的水洗涤，并用1CV的MeOH洗脱)上，得到黄色油状物(126mg)。将其通过硅胶色谱法(KP-Sil 25g柱；DCM/MeOH/AcOH 94/4/2)纯化，得到无色透明固体，将其用Et2O(1ml)研磨，得到标题化合物D87A(30mg)，为白色固体。MS(ES-)观察到的峰217(M-1)，C11H10N2O3理论值218.HPLC walkup rt＝4.40分钟。
B)用于制备D87的另一种方法为：将6-甲基-3-(5-甲基-1，3-
Figure BDA0000085314530000681
唑-2-基)-2-吡啶甲醛D86(92mg，0.455mmol)溶于DMSO(2ml)中。将混合物在0℃下冷却，并加入pH＝3缓冲溶液(3ml)，然后在5分钟内滴加亚氯酸钠(103mg，1.137mmol)的水(2.5ml)溶液。使该反应达到室温，并搅拌1小时。将该反应用水(10ml)稀释，并用EtOAc(10ml×10)反萃取。只有少量的产物萃取到有机相中，在水相中仍然残留有标题化合物。将合并的有机相经Na2SO4干燥，并蒸发，得到橙色油状物。将水相装填到C18柱(用MeOH并然后用H2O处理，用水和MeOH洗脱)上，得到黄色油状物，将其与先前由有机相获得的橙色油状物合并到一起。将深色的油状物使用C18柱(25g，使用MeOH并然后用水处理，用水和MeOH洗脱)再次纯化，得到深色的油状物，将其再次溶于Et2O中。蒸发溶剂，得到粗的褐色固体，将其用丙酮(1ml)和Et2O(2ml)的混合物研磨，将橙色液体除去，并将产物真空干燥，得到标题化合物D87B(62mg)。MS：(ES+)m/z：219(M+1)。C11H10N2O3理论值218。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.45(br.s.，1H)，8.18(m，1H)，7.49(m，1H)，7.03(m，1H)，2.54(s，3H)，2.34-2.39(m，3H)。
实施例
实施例1：2-[((2S)-1-{[3-(乙氧基)-6-甲基-2-吡啶基]羰基}-2-哌啶基)甲基]-6-氟-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐(E1)：
Figure BDA0000085314530000682
在氮气下，在室温下，向3-(乙氧基)-6-甲基-2-吡啶甲酸D37(0.0278g)和TBTU(0.0519g，0.162mmol，2.000)的无水DMF(1.5ml)溶液中加入DIPEA(56μl，0.323mmol，4.0equiv.)，并将反应混合物搅拌20分钟。然后，在氮气下，加入6-氟-8-甲基-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶D12(0.020g，由描述12中获得的粗物质)的无水DMF(1.5ml)溶液，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应停止；将溶剂蒸发至干。加入DCM和NH4Cl饱和水溶液。将水层用DCM萃取4次。将有机层经Na2SO4干燥，并蒸发。将粗的化合物通过Fraction Lynx(用碱性水相的方法，使用水/CH3CN梯度)纯化。得到标题化合物E1的游离碱，为黄色薄膜状物质(0.0278g)。MS：(ES/+)m/z：411(M+1)。C23H27FN4O2理论值410。
将2-[((2S)-1-{[3-(乙氧基)-6-甲基-2-吡啶基]羰基}-2-哌啶基)甲基]-6-氟-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(0.0248g)溶于2ml的DCM中。将生成的透明溶液冷却至0℃。然后将1M HCl的Et2O溶液(0.108mmol，3equiv)滴加到该溶液中。将反应混合物于0℃搅拌10分钟，在室温下搅拌30分钟。该反应混合物的纯度通过LC-MS(在流动的水相中的盐酸盐(chlorydrate salt)的水解)检测。将溶剂除去。得到标题化合物E1(0.0234g)，为黄色粉末。MS：(ES/+)m/z：411(M-HCl+1)。C23H27FN4O2·HCl理论值446。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.46-8.60(m，1H)，7.79(s，1H)，7.01-7.43(m，3H)，5.01-5.19(m，1H)，3.72-4.08(m，2H)，2.84-3.27(m，4H)，2.15-2.43(m，6H)，1.26-1.93(m，6H)，1.07-1.28(m，3H)。
实施例2：6-氟-8-甲基-2-{[(2S)-1-({6-甲基-3-[(2-甲基丙基)氧基]-2-吡啶基}羰基)-2-哌啶基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶(E2)：
Figure BDA0000085314530000691
将6-甲基-3-[(2-甲基丙基)氧基]-2-吡啶甲酸D42(0.030g)、6-氟-8-甲基-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶D12/13(0.039g)、TBTU(0.0506g，0.158mmol)和DIPEA(0.050ml，0.287mmol)在无水DMF(2ml)中的溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物蒸发至干，用DCM(2ml)稀释，并用饱和的NaHCO3水溶液(2×3ml)洗涤。使用分相管将有机层收集，并浓缩。通过快速硅胶色谱法(SPl，25M柱，使用DCM/MeOH)纯化，得到标题化合物E2(0.0375g)，为黄色固体。MS：(ES/+)m/z：439(M+1)。C25H31FN4O2理论值438。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.57-8.52(m，1H)，7.76-7.82(s，1H)，7.36-7.41(d，1H)，7.18-7.22(d，1H)，7.11-7.14(m，1H)，5.06-5.11(m，1H)，3.48-3.81(m，2H)，2.87-3.25(m，4H)，2.49-2.48(s，3H)，2.34-2.41(s，3H)，1.89-1.20(m，7H)，0.81-0.91(d，6H)。
实施例3：6，8-二甲基-2-{[(2S)-1-({6-甲基-3-[(2-甲基丙基)氧基]-2-吡啶基}羰基)-2-哌啶基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶(E3)：
Figure BDA0000085314530000701
将6-甲基-3-[(2-甲基丙基)氧基]-2-吡啶甲酸D42(0.0263g)溶于1ml的DMF中，向该溶液中加入TBTU(0.0471g，0.147mmol)、DIPEA(0.110ml，0.629mmol)，并将溶液在室温下搅拌30分钟。然后在0℃下，加入溶于1ml的DMF中的6，8-二甲基-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶D17(0.0255g)，并将该反应在室温下搅拌2小时。将反应混合物用饱和的NaHCO3水溶液稀释，并用DCM洗涤，将有机层用盐水/冰洗涤，并通过分相器过滤，将溶剂真空除去。将粗产物通过快速色谱法(SP4，25M NH柱，用EtOAc 100％洗脱)纯化。将溶剂真空除去，得到标题化合物E3(0.042g)。MS：(ES/+)m/z：435(M+1)。C26H34N4O2理论值434。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.71-7.75(m，1H)，7.64(s，1H)，7.02-7.09(m，2H)，6.75-6.80(m，1H)，5.32-5.43(m，1H)，3.45-3.74(m，2H)，3.13-3.42(m，3H)，2.91-3.03(m，1H)，2.57(s，3H)，2.49(s，3H)，2.25(s，3H)，1.51-1.92(m，7H)，0.77-0.89(m，6H)。
实施例4：8-甲基-2-[((2S)-1-{[6-甲基-3-(丙氧基)-2-吡啶基]羰基}-2-哌啶基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶(E4)
Figure BDA0000085314530000711
将6-甲基-3-(丙氧基)-2-吡啶甲酸D40(0.0234g)溶于1ml的DMF中，然后加入TBTU(0.049g，0.153mmol)和DIPEA(0.114ml，0.654mmol)，并将该反应搅拌40分钟。在每个反应中加入8-甲基-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶D4(0.025g)，并继续搅拌2小时。真空除去DMF，并将残余物溶于2ml的DCM中。将该有机溶液用1ml的NaHCO3饱和水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。将生成的粗产物通过快速色谱法(Biotage SP，NH柱尺寸25+M，使用EtOAc作为洗脱剂)纯化。回收得到标题化合物E4(0.040g)。MS：(ES/+)m/z：407(M+1)。C24H30N4O2理论值406。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.20-8.52(m，1H)，7.77-7.90(m，1H)，6.54-7.45(m，4H)，5.06-5.21(m，1H)，3.66-3.96(m，2H)，2.89-3.26(m，4H)，2.38(s，3H)，2.08-2.27(m，3H)，1.13-1.88(m，8H)，0.80-0.95(m，3H)。
实施例5：2-{[(2S)-1-({3-[(环丙基甲基)氧基]-6-甲基-2-吡啶基}羰基)-2-哌啶基]甲基}-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(E5)：
Figure BDA0000085314530000712
按照类似于实施例4中所述的方法，使3-[(环丙基甲基)氧基]-6-甲基-2-吡啶甲酸D41(0.0248g)与8-甲基-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶D4(0.025g)反应，得到标题化合物E5(0.035g)。MS：(ES/+)m/z：419(M+1)。C25H30N4O2理论值418。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.33(d，1H)，7.80(s，1H)，7.40(d，1H)，7.21(d，1H)，6.99(d，1H)，6.75(t，1H)，5.09-5.18(m，1H)，3.74-3.87(m，2H)，3.18-3.29(m，2H)，2.88-3.11(m，2H)，2.48(s，3H)，2.32(s，3H)，1.31-1.90(m，6H)，1.04-1.15(m，1H)，0.44-0.54(m，2H)，0.21-0.32(m，2H)。
实施例6：8-甲基-2-{[(2S)-1-({6-甲基-3-[(1-甲基乙基)氧基]-2-吡啶基}羰基)-2-哌啶基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶(E6)：
按照类似于实施例5中所述的方法，使6-甲基-3-[(1-甲基乙基)氧基]-2-吡啶甲酸D39(0.0234g)与8-甲基-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶D4(0.025g)反应，得到标题化合物E6(0.041g)。MS：(ES/+)m/z：407(M+1)。C24H30N4O2理论值406。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.30-8.36(m，1H)，7.80(s，1H)，7.36-7.46(m，1H)，7.21(d，1H)，6.97-7.03(m，1H)，6.72-6.80(m，1H)，5.08-5.20(m，1H)，4.54-4.65(m，1H)，2.85-3.29(m，4H)，2.40(s，3H)，2.33(s，3H)，1.31-1.85(m，6H)，1.11-1.27(m，6H)
实施例7：2-[((2S)-1-{[4-氯-3-(乙氧基)-6-甲基-2-吡啶基]羰基}-2-哌啶基)甲基]-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐(E7)：
将4-氯-3-(乙氧基)-6-甲基-2-吡啶甲酸D43(0.022g，由描述43中所获得的粗物质)溶于DMF(0.5ml)中，加入TBTU(0.0459g，0.143mmol)然后加入DIPEA(0.107ml，0.613mmol)。将生成的混合物在室温下搅拌30分钟。向该溶液中加入8-甲基-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶D4(0.0234g)的DMF(0.5ml)溶液，并搅拌过夜。加入DCM(3ml)和饱和的NaHCO3水溶液(2ml)，并将水相用DCM(2×2ml)萃取。将有机层通过分相柱过滤，并蒸发，得到黄色油状物，将其通过快速色谱法(Biotage SP4，NH 12+M柱，用Cy/EtOAc由100/0至40/60洗脱)纯化，得到类白色固体的标题化合物E7的游离碱2-[((2S)-1-{[4-氯-3-(乙氧基)-6-甲基-2-吡啶基]羰基}-2-哌啶基)甲基]-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(0.018g)。MS：(ES/+)m/z：427(M+1)。C23H27ClN4O2理论值426。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.28-8.37(m，1H)，7.81(s，1H)，7.50(s，1H)，6.95-7.03(m，1H)，6.71-6.77(m，1H)，5.10-5.19(m，1H)，3.74-3.96(m，2H)，2.86-3.28(m，4H)，2.43(s，3H)，2.30(s，3H)，1.31-1.89(m，6H)，1.09-1.19(m，3H)。
向2-[((2S)-1-{[4-氯-3-(乙氧基)-6-甲基-2-吡啶基]羰基}-2-哌啶基)甲基]-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(0.015g)的无水DCM(1ml)溶液中加入1MHCl的Et2O溶液(0.053ml，0.053mmol)，并搅拌30分钟。减压除去溶剂，然后用无水Et2O(1ml)研磨，将溶剂通过抽吸除去，将该固体在减压下干燥。得到类白色固体的标题化合物E7(0.0155g)。HPLC(walk-up)：rt＝4.18min。MS：(ES/+)m/z：427(M-HCl+1)。C23H27ClN4O2·HCl理论值463。
实施例8：7，8-二甲基-2-{[(2S)-1-({6-甲基-3-[(2-甲基丙基)氧基]-2-吡啶基}羰基)-2-哌啶基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶(E8)：
将6-甲基-3-[(2-甲基丙基)氧基]-2-吡啶甲酸D42(0.034g)溶于1ml的DMF中，向该溶液中加入TBTU(0.061g，0.190mmol)、DIPEA(0.142ml，0.814mmol)，并将溶液在室温下搅拌30分钟。然后，在0℃下加入溶于lml的DMF中的7，8-二甲基-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶D22(0.033g)，并将该反应在室温下搅拌2小时。将反应混合物用饱和的NaHCO3水溶液稀释，并用DCM洗涤，将有机层用盐水/冰洗涤，通过分相器过滤，将溶剂真空除去。将粗产物通过快速色谱法(SP4，NH 25M柱，用EtOAc 100％洗脱)纯化。将溶剂真空除去，得到标题化合物E8(0.0485g)。MS：(ES/+)m/z：435(M+1)。C26H34N4O2理论值434。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.80-7.85(m，1H)，7.64(s，1H)，6.95-7.17(m，2H)，6.48-6.56(m，1H)，5.33-5.42(m，1H)，3.54-3.75(m，2H)，2.93-3.42(m，4H)，2.53(s，3H)，2.49(s，3H)，2.31(s，3H)，1.50-1.91(m，7H)，0.77-0.90(m，6H)。
实施例9：2-{[(2S)-1-({3-[(环丙基甲基)氧基]-6-甲基-2-吡啶基}羰基)-2-哌啶基]甲基}-7，8-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐(E9)：
将3-[(环丙基甲基)氧基]-6-甲基-2-吡啶甲酸D41(0.0302g)溶于1ml的DMF中，向该溶液中加入TBTU(0.0547g，0.170mmol)和DIPEA(0.127ml，0.730mmol)，并将溶液在室温下搅拌1小时。然后，在0℃下加入溶于DMF(1ml)中的7，8-二甲基-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶D22(0.0296g)，并将该反应在室温下搅拌3小时。将溶剂真空除去，将粗产物通过快速色谱法(NH 25M柱，由Cy 80％：EtOAc 20％，2CV，至EtOAc 100％洗脱)纯化。收集级分，除去溶剂，得到标题化合物E9的游离碱2-{[(2S)-1-({3-[(环丙基甲基)氧基]-6-甲基-2-吡啶基}羰基)-2-哌啶基]甲基}-7，8-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(0.044g)。HPLC(walk-up)：rt＝3.53min.MS：(ES/+)m/z：434(M-HCl+1)。C26H32N4O2l理论值433。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.20(d，1H)，7.70(s，1H)，7.11-7.41(m，2H)，6.67(d，1H)，5.02-5.20(m，1H)，3.71-3.87(m，2H)，2.82-3.31(m，4H)，2.18-2.50(m，9H)，1.00-1.88(m，7H)，0.45-0.53(m，2H)，0.18-0.31(m，2H)。
将2-{[(2S)-1-({3-[(环丙基甲基)氧基]-6-甲基-2-吡啶基}羰基)-2-哌啶基]甲基}-7，8-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(0.042g)溶于Et2O(1ml)中，向该溶液中滴加HCl的Et2O溶液(1ml，1.000mmol)。将混合物搅拌15分钟，将溶剂除去，并将残余物用Et2O洗涤几次。将该固体干燥，得到标题化合物E9(0.044mg)。HPLC(walk-up)：rt＝3.56min。
MS：(ES/+)m/z：434(M-HCl+1)。C26H32N4O2·HCl理论值469。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.23(br.s.，1H)，8.59-8.74(m，1H)，7.90-8.14(m，1H)，7.11-7.55(m，3H)，5.14-5.32(m，1H)，2.55-3.88(m，6H)，2.30-2.53(m，9H)，0.93-2.07(m，7H)，0.11-0.68(m，4H)。
实施例10：2-[((2S)-1-{[3-(乙氧基)-6-甲基-2-吡啶基]羰基}-2-哌啶基)甲基]-7，8-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐(E10)：
将3-(乙氧基)-6-甲基-2-吡啶甲酸D37(0.0264g)溶于1ml的DMF中，向该溶液中加入TBTU(0.0547g，0.170mmol)和DIPEA(0.127ml，0.730mmol)，并将溶液在室温下搅拌1小时。然后，在0℃下加入溶于DMF(1ml)中的7，8-二甲基-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶D22(0.0296g)，并将该反应在室温下搅拌3小时。将溶剂真空除去，并将残余物通过快速色谱法(NH 25M柱，由Cy 80％∶EtOAc 20％，2CV至EtOAc 100％洗脱)纯化。收集级分，除去溶剂，得到标题化合物E10的游离碱2-[((2S)-1-{[3-(乙氧基)-6-甲基-2-吡啶基]羰基}-2-哌啶基)甲基]-7，8-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(0.0374g)。HPLC(walk-up)：rt＝3.24min.MS：(ES/+)m/z：408(M+1)。C24H30N4O2理论值407。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.20(d，1H)，7.68(s，1H)，7.12-7.43(m，2H)，6.65(d，1H)，5.06-5.14(m，1H)，3.93-4.06(m，2H)，2.83-3.25(m，4H)，2.39(s，3H)，2.19-2.29(m，6H)，1.29-1.85(m，6H)，1.20-1.26(m，3H)。
将2-[((2S)-1-{[3-(乙氧基)-6-甲基-2-吡啶基]羰基}-2-哌啶基)甲基]-7，8-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(0.0355g)溶于Et2O(1ml)中，滴加HCl的Et2O溶液(1ml，1.000mmol)，并将混合物在室温下搅拌15分钟。然后将溶剂除去，并将残余物用Et2O洗涤几次。将该固体干燥，得到标题化合物E10(0.0371g)。HPLC(walk-up)：rt＝3.22min.MS：(ES/+)m/z：408(M-HCl+1)。C24H30N4O2·HCl理论值442。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.21(br.s.，1H)，8.52-8.78(m，1H)，7.88-8.22(m，1H)，7.08-7.62(m，3H)，5.19-5.33(m，1H)，3.87-4.14(m，2H)，2.65-3.70(m，4H)，2.27-2.55(m，9H)，1.29-2.01(m，6H)，1.02-1.18(m，3H)。
实施例11：7，8-二甲基-2-[((2S)-1-{[6-甲基-3-(丙氧基)-2-吡啶基]羰基}-2-哌啶基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐(E11a，E11b，E11c)：
Figure BDA0000085314530000761
将6-甲基-3-(丙氧基)-2-吡啶甲酸D40(0.307g)溶于10ml的DMF中，向该溶液中加入TBTU(0.589g，1.835mmol)和DIPEA(1.374ml，7.87mmol)。将该反应在N2气氛下搅拌1小时，然后加入7，8-二甲基-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶D22(0.319g)，并将该反应再搅拌2小时。将溶剂真空除去，将粗产物通过快速色谱法(SP4，40M NH柱，由Cy 80％∶EtOAc 20％至EtOAc100％洗脱)纯化。将级分收集，并将溶剂真空除去，得到标题化合物E11a的游离碱7，8-二甲基-2-[((2S)-1-{[6-甲基-3-(丙氧基)-2-吡啶基]羰基}-2-哌啶基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶(0.250g)。HPLC(walk-up)：rt＝4.5分钟。C25H32N4O2理论值420。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.21(d，1H)，7.69(s，1H)，7.12-7.45(m，2H)，6.67(d，1H)，5.07-5.16(m，1H)，3.71-3.99(m，2H)，2.81-3.27(m，4H)，2.20-2.46(m，9H)，1.21-1.89(m，8H)，0.83-0.95(m，3H)。
将其他级分分开收集，除去溶剂后，得到标题化合物E11b的游离碱7，8-二甲基-2-[((2S)-1-{[6-甲基-3-(丙氧基)-2-吡啶基]羰基}-2-哌啶基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶(0.223g)。HPLC(walk-up)：rt＝4.44min.C25H32N4O2理论值420。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.21(d，1H)，7.69(s，1H)，7.12-7.45(m，2H)，6.67(d，1H)，5.07-5.16(m，1H)，3.71-3.99(m，2H)，2.81-3.27(m，4H)，2.20-2.46(m，9H)，1.21-1.89(m，8H)，0.83-0.95(m，3H)。
将7，8-二甲基-2-[((2S)-1-{[6-甲基-3-(丙氧基)-2-吡啶基]羰基}-2-哌啶基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶(0.250g，0.594mmol)溶于Et2O(5ml)中，向该溶液中滴加HCl的Et2O溶液(2ml，2.000mmol)，将混合物搅拌30分钟，然后将溶剂真空除去，并将残余物用Et2O处理。将该固体在真空下干燥，得到标题化合物E11a(0.299g)。HPLC(walk-up)：rt＝4.44min。C25H32N4O2·HCl理论值457。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.21(br.s.，1H)，8.57-8.79(m，1H)，7.86-8.18(m，1H)，7.10-7.51(m，3H)，5.19-5.31(m，1H)，3.76-3.93(m，2H)，2.63-3.72(m，4H)，2.30-2.58(m，9H)，1.22-2.03(m，8H)，0.72-0.94(m，3H)。
将7，8-二甲基-2-[((2S)-1-{[6-甲基-3-(丙氧基)-2-吡啶基]羰基}-2-哌啶基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶(0.223g，0.530mmol)溶于Et2O(5ml)和DCM(1ml)中，向该溶液中加入HCl的Et2O溶液(2ml，2.000mmol)，并将混合物搅拌30分钟。将溶剂真空除去，并将残余物用Et2O洗涤几次。将该固体在真空下在40℃下干燥过夜，得到标题化合物E11b(0.266g)。HPLC(walk-up)：rt＝4.40min。C25H32N4O2·HCl理论值457。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm14.21(br.s.，1H)，8.57-8.79(m，1H)，7.86-8.18(m，1H)，7.10-7.51(m，3H)，5.19-5.31(m，1H)，3.76-3.93(m，2H)，2.63-3.72(m，4H)，2.30-2.58(m，9H)，1.22-2.03(m，8H)，0.72-0.94(m，3H)。
将7，8-二甲基-2-[((2S)-1-{[6-甲基-3-(丙氧基)-2-吡啶基]羰基}-2-哌啶基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶HCl盐E11b(0.266g)加入到7，8-二甲基-2-[((2S)-1-{[6-甲基-3-(丙氧基)-2-吡啶基]羰基}-2-哌啶基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶HCl盐E11a(0.299g)中，将该固体在真空下在50℃下放置过夜以除去残余的痕量溶剂，得到标题化合物E11c(0.540g)。HPLC(walk-up)：rt＝4.54min。C25H32N4O2·HCl理论值457。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm14.21(br.s.，1H)，8.57-8.79(m，1H)，7.86-8.18(m，1H)，7.10-7.51(m，3H)，5.19-5.31(m，1H)，3.76-3.93(m，2H)，2.63-3.72(m，4H)，2.30-2.58(m，9H)，1.22-2.03(m，8H)，0.72-0.94(m，3H)。
实施例12：8-氟-2-[((2S)-1-{[6-甲基-3-(丙氧基)-2-吡啶基]羰基}-2-哌啶基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐(E12)：
Figure BDA0000085314530000781
将6-甲基-3-(丙氧基)-2-吡啶甲酸D40(0.0217g)溶于DMF(1ml)中，加入TBTU(0.358g，0.111mmol)，然后加入DIPEA(0.117ml，0.670mmol)。将生成的混合物在室温下搅拌1小时。向该溶液中加入8-氟-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶D9(0.026g，由描述9中所获得的粗物质)的DMF(1ml)溶液，并搅拌2.5小时。加入DCM和饱和的NaHCO3饱和水溶液，并将水相用DCM萃取。将有机层通过分相柱过滤，并蒸发，得到黄色油状物，将其通过快速色谱法(Biotage SP4，NH，12+M柱，用35CV的Cy/EtOAc由1/0至2/8，然后用15CV的Cy/EtOAc 2/8洗脱)纯化。得到标题化合物E12的游离碱8-氟-2-[((2S)-1-{[6-甲基-3-(丙氧基)-2-吡啶基]羰基}-2-哌啶基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶(0.0332g)，为白色固体。MS：(ES/+)m/z：411(M+1)。C23H27FN4O2理论值410。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.36(d，1H)，7.92-7.98(m，1H)，7.40(d，1H)，7.21(d，1H)，7.06-7.12(m，1H)，6.74-6.85(m，1H)，5.07-5.18(m，1H)，3.74-3.96(m，2H)，2.88-3.28(m，4H)，2.39(s，3H)，1.29-1.85(m，8H)，0.83-0.92(m，3H)。
向8-氟-2-[((2S)-1-{[6-甲基-3-(丙氧基)-2-吡啶基]羰基}-2-哌啶基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶(0.031g)的无水DCM(1ml)溶液中加入1M HCl的Et2O溶液(0.152ml)，将生成的混合物搅拌30分钟，然后减压除去溶剂，得到固体，将其用Et2O(1.000ml)研磨。将溶剂通过抽吸除去，得到标题化合物E12(0.0383g)，为白色固体。HPLC(walk up)：rt＝3.26min.MS：(ES/+)m/z：411(M-HCl+1)。C23H27FN4O2·HCl理论值446。
实施例13：8-氟-2-{[(2S)-1-({6-甲基-3-[(2-甲基丙基)氧基]-2-吡啶基}羰基)-2-哌啶基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐(E13)：
Figure BDA0000085314530000791
按照类似于实施例12中所述的方法，使6-甲基-3-[(2-甲基丙基)氧基]-2-吡啶甲酸D42(0.023g)与8-氟-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶D9(0.026g，由描述9中所获得的粗物质)反应，得到标题化合物E13的游离碱8-氟-2-{[(2S)-1-({6-甲基-3-[(2-甲基丙基)氧基]-2-吡啶基}羰基)-2-哌啶基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶(0.0229g)。UPLC：rt＝0.84min。观察到的峰：425(M+1)。C24H29FN4O2理论值424。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.33-8.38(m，1H)，7.93-7.97(m，1H)，7.40(d，1H)，7.20(d，1H)，6.99-7.11(m，1H)，6.74-6.86(m，1H)，5.09-5.18(m，1H)，3.66-3.79(m，2H)，2.89-3.28(m，4H)，2.39(s，3H)，1.28-1.92(m，7H)，0.84-0.93(m，6H)。
按照类似于实施例12中所述的方法，由游离碱8-氟-2-{[(2S)-1-({6-甲基-3-[(2-甲基丙基)氧基]-2-吡啶基}羰基)-2-哌啶基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶(0.021g)开始，制备标题化合物E13(0.0258g)。HPLC(walk up)：rt＝3.58min.MS：(ES/+)m/z：425(M-HCl+1)。C24H29FN4O2·HCl理论值460.97。
实施例14：2-{[(2S)-1-({3-[(环丙基甲基)氧基]-6-甲基-2-吡啶基}羰基)-2-哌啶基]甲基}-8-氟咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐(E14)：
Figure BDA0000085314530000801
按照类似于实施例12中所述的方法，使3-[(环丙基甲基)氧基]-6-甲基-2-吡啶甲酸D41(0.023g)与8-氟-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶D9(0.026g，由描述9中所获得的粗物质)反应，得到标题化合物E14的游离碱(0.031g)。UPLC：rt＝0.79min.观察到的峰：423(M+1)。C24H27FN4O2理论值422。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.36(d，1H)，7.93-7.97(m，1H)，7.38(d，1H)，7.19(d，1H)，6.98-7.11(m，1H)，6.74-6.84(m，1H)，5.09-5.17(m，1H)，3.72-3.85(m，2H)，2.91-3.30(m，4H)，2.38(s，3H)，1.04-1.87(m，7H)，0.44-0.55(m，2H)，0.20-0.30(m，2H)。
按照类似于实施例12中所述的方法，由游离碱2-{[(2S)-1-({3-[(环丙基甲基)氧基]-6-甲基-2-吡啶基}羰基)-2-哌啶基]甲基}-8-氟咪唑并[1，2-a]吡啶(0.029g，0.069mmol)开始，制备标题化合物E14(0.036.9g)。HPLC(walk up)：rt＝3.30min。MS：(ES/+)m/z：423(M-HCl+1)。C24H27FN4O2·HCl理论值459。
实施例15：6，7-二甲基-2-{[(2S)-1-({6-甲基-3-[(2-甲基丙基)氧基]-2-吡啶基}羰基)-2-哌啶基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐(E15)：
Figure BDA0000085314530000802
将6-甲基-3-[(2-甲基丙基)氧基]-2-吡啶甲酸D42(0.0271g)溶于DMF(1ml)中，向该溶液中加入TBTU(0.0486g，0.151mmol)和DIPEA(0.113ml，0.648mmol)。将该反应搅拌1小时，然后加入6，7-二甲基-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶D27(0.0263g)的DMF(1ml)溶液。将溶剂真空除去，将粗产物通过快速色谱法(SP4，25M NH柱，由Cy 80％：EtOAc 20％至EtOAc 100％洗脱)纯化。收集级分，将溶剂真空除去，得到标题化合物E15的游离碱6，7-二甲基-2-{[(2S)-1-({6-甲基-3-[(2-甲基丙基)氧基]-2-吡啶基}羰基)-2-哌啶基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶(0.041g)，为淡黄色泡沫状物质。HPLC(walk up)：rt＝3.82min.MS：(ES/+)m/z：335(M-HCl+1)。C26H34N4O2理论值334。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.20-8.24(m，1H)，7.58-7.64(m，1H)，7.08-7.43(m，3H)，5.04-5.12(m，1H)，3.59-3.81(m，2H)，2.75-3.24(m，4H)，2.39(s，3H)，2.27(s，3H)，2.18(s，3H)，1.25-1.94(m，7H)，0.90(d，6H)。
将6，7-二甲基-2-{[(2S)-1-({6-甲基-3-[(2-甲基丙基)氧基]-2-吡啶基}羰基)-2-哌啶基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶(0.039g，0.090mmol)溶于HCl的Et2O溶液(1ml，1.000mmol)中，向该溶液中加入HCl的Et2O溶液(1ml，1.000mmol)，并将混合物搅拌15分钟。然后将溶剂真空除去，并将残余物用Et2O洗涤几次，干燥以得到标题化合物E15(0.043g)。HPLC(walk up)：rt＝3.77min.
C26H34N4O2·HCl理论值471。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.28(br.s.，1H)，8.71(s，1H)，8.03(s，1H)，7.74(s，1H)，7.12-7.49(m，2H)，5.14-5.24(m，1H)，2.71-3.90(m，6H)，2.24-2.59(m，9H)，1.24-2.07(m，7H)，0.71-0.94(m，6H)。
实施例16：3-氯-2-{[(2S)-1-({3-[(环丙基甲基)氧基]-6-甲基-2-吡啶基}羰基)-2-哌啶基]甲基}-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐(E16)：
Figure BDA0000085314530000811
将3-[(环丙基甲基)氧基]-6-甲基-2-吡啶甲酸D41(0.017g)溶于DMF(1ml)中，并加入TBTU(0.0375g，0.117mmol)，并然后加入DIPEA(0.087ml，0.500mmol)。将生成的混合物在室温下搅拌1小时。向该溶液中加入3-氯-8-甲基-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶D29(0.022g，由描述29中所获得的粗物质)的DMF(1ml)溶液，并搅拌2.5小时。加入DCM和NaHCO3饱和水溶液，并将水相用DCM萃取。将有机层通过分相柱过滤，并蒸发，得到黄色油状物，将其通过快速色谱法(通过Biotage SP4，NH，12+M柱，用Cy/EtOAc由100/0至30/70洗脱)纯化。得到类褐色固体的标题化合物E16的游离碱3-氯-2-{[(2S)-1-({3-[(环丙基甲基)氧基]-6-甲基-2-吡啶基}羰基)-2-哌啶基]甲基}-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(0.012mg)。MS：(ES/+)m/z：453(M+1)。C25H29ClN4O2理论值452。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.04-8.10(m，1H)，7.27-7.33(m，1H)，6.89-7.22(m，3H)，4.47-4.56(m，1H)，3.68-3.93(m，3H)，2.82-3.17(m，3H)，2.34(s，3H)，2.05-2.18(m，3H)，0.78-1.92(m，7H)，0.43-0.56(m，2H)，0.19-0.35(m，2H)。
向3-氯-2-{[(2S)-1-({3-[(环丙基甲基)氧基]-6-甲基-2-吡啶基}羰基)-2-哌啶基]甲基}-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(0.010g，0.022mmol)的无水DCM(1ml)溶液中加入HCl(1M的Et2O溶液)(0.044ml)。将生成的混合物搅拌30分钟，然后减压除去溶剂，得到固体，将其用Et2O(1ml)研磨。将溶剂通过抽吸除去，将该固体在真空下在40℃下干燥，得到类白色固体的标题化合物E16(0.011g)。HPLC(walk up)：rt＝3.76min.MS：(ES/+)m/z：453(M-HCl+1)。C25H29ClN4O2·HCl理论值489。
实施例17：3-氯-2-[((2S)-1-{[3-(乙氧基)-6-甲基-2-吡啶基]羰基}-2-哌啶基)甲基]-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐(E17)：
Figure BDA0000085314530000821
按照类似于实施例16中所述的方法，使3-(乙氧基)-6-甲基-2-吡啶甲酸D37(0.015g)与3-氯-8-甲基-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶D29(0.022g，由描述29中获得的粗物质)反应，得到类褐色固体的标题化合物E17的游离碱3-氯-2-[((2S)-1-{[3-(乙氧基)-6-甲基-2-吡啶基]羰基}-2-哌啶基)甲基]-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(0.012g)。UPLC：rt＝0.81min.观察到的峰：427(M+1)。C23H27ClN4O2理论值426。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：8.05-8.09(m，1H)，7.25-7.32(m，1H)，7.06-7.23(m，2H)，6.92(t，1H)，4.46-4.54(m，1H)，3.75-4.08(m，3H)，2.80-3.28(m，3H)，2.34(s，3H)，2.05-2.18(m，3H)，1.32-1.90(m，5H)，1.13-1.29(m，3H)，0.87-1.08(m，1H)。
按照类似于实施例16中所述的方法，由游离碱3-氯-2-[((2S)-1-{[3-(乙氧基)-6-甲基-2-吡啶基]羰基}-2-哌啶基)甲基]-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(0.010g，0.023mmol)制备类白色固体的标题化合物E17(0.010g)。
HPLC(walk up)：rt＝3.49min.MS：(ES/+)m/z：427(M-HCl+1)。C23H27ClN4O2·HCl理论值463.
实施例18：2-{[(2S)-1-({3-[(环丙基甲基)氧基]-6-甲基-2-吡啶基}羰基)-2-哌啶基]甲基}-3，8-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐(E18)：
将3-[(环丙基甲基)氧基]-6-甲基-2-吡啶甲酸D41(0.021g)溶于DMF(0.5ml)中，加入TBTU(0.046g，0.144mmol)，然后加入DIPEA(0.054ml，0.308mmol)。将生成的混合物在室温下搅拌30分钟。向该溶液中加入3，8-二甲基-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶D7(0.025g)的DMF(0.5ml)溶液，搅拌过夜。加入DCM(3ml)和饱和的NaHCO3水溶液(2ml)，并将水相用DCM(2×2ml)萃取。将有机层通过分相柱过滤，并蒸发，得到橙色油状物，将其通过Biotage SP4(NH，12+M柱；用40CV的Cy/EtOAc由1/0至3/7洗脱)纯化，得到类白色固体的标题化合物E18的游离碱2-{[(2S)-1-({3-[(环丙基甲基)氧基]-6-甲基-2-吡啶基}羰基)-2-哌啶基]甲基}-3，8-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(0.029g)。MS：(ES/+)m/z：433(M+1)。C26H32N4O2理论值432。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.95(d，1H)，7.28-7.35(m，1H)，7.10-7.23(m，1H)，6.89-7.05(m，1H)，6.70-6.76(m，1H)，4.45-4.56(m，1H)，3.65-3.96(m，3H)，2.74-3.24(m，3H)，2.48(s，3H)，2.32(s，3H)，2.12-2.24(m，3H)，0.89-1.93(m，7H)，0.41-0.57(m，2H)，0.18-0.36(m，2H)。
向2-{[(2S)-1-({3-[(环丙基甲基)氧基]-6-甲基-2-吡啶基}羰基)-2-哌啶基]甲基}-3，8-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(27mg)的无水DCM(1ml)溶液中加入1M HCl的Et2O溶液(0.124ml，0.124mmol)，将生成的混合物搅拌30分钟。将溶剂减压蒸发，并将获得的白色固体用无水MeOH(2滴)和无水Et2O(1ml)研磨，通过抽吸过滤，在减压下干燥，得到类白色固体的标题化合物E18(0.029g)。HPLC(walk up)：rt＝3.95分钟。MS：(ES/+)m/z：433(M-HCl+1)。C26H32N4O2·HCl理论值469。
实施例19：2-[((2S)-1-{[6-乙基-3-(乙氧基)-2-吡啶基]羰基}-2-哌啶基)甲基]-7，8-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐(E19)：
Figure BDA0000085314530000841
将6-乙基-3-(乙氧基)-2-吡啶甲酸D49(0.024g)、TBTU(0.046g，0.144mmol)和DIPEA(0.108ml，0.616mmol)在DMF(1ml)中在室温下在N2气氛下搅拌1小时。然后，向该溶液中滴加溶于DMF(1ml)中的7，8-二甲基-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶D22(0.025g)，并将该反应在室温下搅拌过夜。将溶剂真空除去，并将粗产物通过快速色谱法(Sp425M NH柱，由Cy100％至EtOAc 100％洗脱)纯化。
将级分收集，得到标题化合物E19的游离碱2-[((2S)-1-{[6-乙基-3-(乙氧基)-2-吡啶基]羰基}-2-哌啶基)甲基]-7，8-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(0.039g)。HPLC(walk up)：rt＝3.53min.MS：(ES/+)m/z：421(M+1)。C25H32N4O2理论值420。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.15-8.27(m，1H)，7.63(s，1H)，7.09-7.47(m，3H)，5.02-5.15(m，1H)，3.84-4.13(m，2H)，2.80-3.25(m，4H)，2.55-2.76(m，2H)，2.13-2.30(m，6H)，1.31-1.86(m，6H)，1.08-1.29(m，6H)。
将2-[((2S)-1-{[6-乙基-3-(乙氧基)-2-吡啶基]羰基}-2-哌啶基)甲基]-7，8-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(0.037g)溶于Et2O(1ml)中，然后将HCl的Et2O溶液(0.088ml，0.088mmol)加入到该溶液中。将混合物振荡15分钟，将溶剂真空除去，并将残余物用Et2O洗涤几次，得到标题化合物E19(0.040g)。
HPLC(walk up)：rt＝3.56min.MS：(ES/+)m/z：421(M-HCl+1)。C25H32N4O2·HCl理论值。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d ppm 14.27(br.s.，1H)，7.11-8.76(m，5H)，5.14-5.26(m，1H)，3.74-4.05(m，2H)，2.53-3.60(m，6H)，2.27-2.49(m，6H)，1.20-1.92(m，6H)，1.02-1.17(m，6H)。
实施例20：6-氟-8-甲基-2-({(2S)-1-[(6-甲基-3-苯基-2-吡啶基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(E20)：
Figure BDA0000085314530000851
将6-甲基-3-苯基-2-吡啶甲酸D54(0.056g)、6-氟-8-甲基-2-[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶D12/13(0.071g)、TBTU(0.093g，0.289mmol)和DIPEA(0.092ml，0.525mmol)的无水DMF(2ml)溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，用DCM稀释，并用NaHCO3饱和水溶液洗涤。将有机层使用分相管收集，并浓缩。通过快速硅胶色谱法(SPl，25M柱，使用DCM/MeOH，由DCM 100至DCM/MeOH 95/5洗脱)纯化，得到6-氟-8-甲基-2-({(2S)-1-[(6-甲基-3-苯基-2-吡啶基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶E20(0.044g)，为淡黄色固体。MS：(ES/+)m/z：443(M+1)。C27H27FN4O理论值442。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：8.44-8.56(m，1H)，7.69-7.82(m，2H)，7.25-7.53(m，6H)，7.01-7.16(m，1H)，4.91-5.03(m，1H)，2.74-3.10(m，4H)，2.47-2.53(m，3H)，2.33(s，3H)，0.89-1.73(m，6H)。
使用类似于实施例20中所述的方法制备下列化合物(在一些实施例中，使用溶剂DCM代替DMF，和/或试剂的加入顺序不同)。每个化合物是通过相应的[(2S)-2-哌啶基甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶与合适的羧酸的酰胺偶合获得的。此只是用来帮助技术熟练的化学工作者。起始物料不必由所述的批料制备。
除了特定的游离碱没有用HCl溶液处理外，都得到相应的HCl盐。
Figure BDA0000085314530000871
Figure BDA0000085314530000881
Figure BDA0000085314530000891
实施例28：利用FLIPR测定拮抗剂对人食欲肽-1和2受体的亲和性
细胞培养
将稳定表达重组人食欲肽-1或人食欲肽-2受体的粘附的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞或稳定表达重组大鼠食欲肽-1或大鼠食欲肽-2受体的大鼠嗜碱性白血病细胞(RBL)在培养基Alpha Minimum Essential Medium(Gibco/Invitrogen，cat.no.；22571-020)中培养，所述培养基补充有10％去补体的(decomplemented)胎牛血清(Life Technologies，cat.no.10106-078)和400μg/mL Geneticin G418(Calbiochem，cat.no.345810)。细胞在95％∶5％空气∶CO2于37℃生长为单层。
该实施例中使用的人食欲肽1，人食欲肽2，大鼠食欲肽1和大鼠食欲肽2受体的序列如Sakurai，T.等人(1998)Cell，92第573-585页所公开的。测试一些实施例化合物(例如实施例1-20的化合物)抗食欲肽1受体序列的效果，所述食欲肽1受体序列公开在如上的Sakurai等人的论文中，除了在第280位上的氨基酸残基是丙氨酸而不是甘氨酸。
利用FLIPRTM测量[Ca2+]i
将细胞接种在黑色透明底384-孔板(密度为20,000细胞/孔)中的上述的培养基中，并保持过夜(95％∶5％空气∶CO2在37℃)。在实验当天，将培养基弃去，并将细胞使用添加有2.5mM丙磺舒的标准缓冲液(NaCl，145mM；KCl，5mM；HEPES，20mM；Glucose，5.5mM；MgCl2，1mM；CaCl2，2mM)洗涤三次。然后将板于暗处在37℃使用2μM FLUO-4AM染料培养60分钟，使细胞摄取FLUO-4AM，其随后通过细胞内酯酶转化为FLUO-4，其不能够离开(leave)细胞。培养后，细胞使用标准缓冲液洗涤三次以除去细胞外染料，并在洗涤后在各孔中剩余30μL缓冲液。
本发明的化合物以最终试验浓度范围为1.66×l0-5M至1.58×10-11M进行测试。将本发明的化合物以储备浓度10mM溶于二甲亚砜(DMSO)。这些储备溶液使用DMSO系列稀释，并将1μL各稀释液转移至384孔化合物板中。将缓冲溶液(50μl/孔)加至该板中后，立即将化合物引入到细胞中。为了使得激动剂刺激细胞，在使用前，将含有人食欲肽A(hOrexinA)的溶液的储备板使用缓冲液稀释至最终浓度。该hOrexinA的最终浓度相当于在此测试体系中对于hOrexinA激动剂效力计算的EC80。该值通过在实验同一天测试hOrexinA的浓度响应曲线(至少重复16次)而获得。
然后将负载的细胞在37℃与测试化合物培养10分钟。然后将板置于FLIPRTM(Molecular Devices，UK)中以监测细胞荧光(λex＝488nm，λEM＝540nm)(Sullivan E，Tucker EM，Dale IL。[Ca2+]i的测量使用荧光成像板读数器(FLIPR)。In：Lambert DG(ed.)，Calcium Signaling Protocols.New Jersey：Humana Press，1999，125-136)。基线荧光读数经5-10秒时间读取，且然后加入10μL的EC80hOrexinA溶液。然后经4-5分钟时间读取荧光。
数据分析
利用FLIPR测量功能响应为峰荧光强度减去基线荧光，并且表示为在相同板上非-抑制的食欲肽-A-诱导的响应的百分比。迭代曲线-拟合以及参数估计使用四参数对数模型和Microsoft Excel(Bowen WP，Jerman JC.Nonlinear regressionUsing spreadsheets.Trends Pharmacol.Sci.1995；16：413-417)进行。使用改良的Cheng-Prusoff校正(Cheng YC，Prusoff WH.Relationship between the inhibition constant(Ki)and the concentration ofinhibitor which causes 50percent inhibition(IC50)of an enzymatic reaction.Biochem.Pharmacol.1973，22：3099-3108)，将拮抗剂的亲和性值(IC50)转化为功能pKi值。
Figure BDA0000085314530000911
其中[激动剂]为激动剂浓度，EC50为得到50％活性的激动剂浓度，其得自于激动剂剂量响应曲线，且n＝剂量响应曲线的斜率。当n＝1时，该公式更加类似于Cheng-Prusoff公式。
实施例1-27的化合物根据实施例28的方法进行了测试。所有化合物对人克隆的食欲肽-1受体(或者正如在上面Sakurai等人的论文中所公开的，或者在第280位上具有氨基酸残基丙氨酸而不是甘氨酸)或人克隆的食欲肽-2受体之一或两者的fpKi值为5.8至9.1。

Claims (29)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐
Figure FDA0000085314520000011
其中：
Ar为被一个、两个或三个独立地选自下列的基团所取代的吡啶基：C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、氰基、苯基或5或6元含有1，2或3个选自N、O或S的原子的杂环基，该苯基或杂环基任选被C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基或氰基取代；
R1为(C1-4)烷基、卤素、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤代(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基、CN、NR5R6，其中R5为H或(C1-4)烷基且R6为H或(C1-4)烷基；
R2为(C1-4)烷基、(C1-4)链烯基、HO(C1-4)烷基、卤素、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤代(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基、CN、NR7R8，其中R7为H或(C1-4)-烷基且R8为H或(C1-4)-烷基；
R3为(C1-4)烷基、卤素、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤代(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基、CN、NR9R10，其中R9为H或(C1-4)-烷基且R10为H或(C1-4)-烷基；
R4为(C1-4)烷基、卤素、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤代(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基、CN、NR11R12，其中R11为H或(C1-4)-烷基且R12为H或(C1-4)-烷基；
n为0或1；
p为0或1；
q为0或1；
r为0或1。
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中该吡啶基通过在该吡啶基的2位上的碳与所述羰基碳之间所形成的键连接至该羰基上。
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar被一个(C1-4)烷基和一个(C1-4)烷氧基所取代。
4.根据权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar被一个甲基和一个(C1-4)烷氧基所取代。
5.根据权利要求1至3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar被一个(C1-4)烷基和一个丙氧基、乙氧基、甲氧基、甲基乙氧基、甲基丙氧基或环丙基甲氧基所取代。
6.根据权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar被一个甲基和一个丙氧基、乙氧基、甲氧基、甲基乙氧基、甲基丙氧基或环丙基甲氧基所取代。
7.根据权利要求1或权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar被一个(C1-4)烷基和一个苯基所取代。
8.根据权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar被一个甲基和一个苯基所取代。
9.根据权利要求1或权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为0，p为1，q为1，r为0，R2为烷基，R3为烷基，且Ar被一个(C1-4)烷基和一个(C1-4)烷氧基所取代。
10.根据权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为甲基，R3为甲基，且Ar被一个甲基和一个丙氧基所取代。
11.根据权利要求1或权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为0，p为1，q为0，r为1，R2为(C1-4)烷基，R4为卤素，且Ar被一个(C1-4)烷基和一个苯基所取代。
12.根据权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为甲基，R4为氟，且Ar被一个甲基和一个苯基所取代。
13.根据权利要求1或权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为1，p为1，q为0，r为0，R1为卤素，R2为(C1-4)烷基，且Ar被一个(C1-4)烷基和一个环丙氧基甲基所取代。
14.根据权利要求13的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氯，R2为甲基，且Ar被一个甲基和一个环丙氧基甲基所取代。
15.化合物，其选自：
2-[((2S)-1-{[3-(乙氧基)-6-甲基-2-吡啶基]羰基}-2-哌啶基)甲基]-6-氟-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶；
6-氟-8-甲基-2-{[(2S)-1-({6-甲基-3-[(2-甲基丙基)氧基]-2-吡啶基}羰基)-2-哌啶基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶；
6，8-二甲基-2-{[(2S)-1-({6-甲基-3-[(2-甲基丙基)氧基]-2-吡啶基}羰基)-2-哌啶基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶；
8-甲基-2-[((2S)-1-{[6-甲基-3-(丙氧基)-2-吡啶基]羰基}-2-哌啶基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-{[(2S)-1-({3-[(环丙基甲基)氧基]-6-甲基-2-吡啶基}羰基)-2-哌啶基]甲基}-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶；
8-甲基-2-{[(2S)-1-({6-甲基-3-[(1-甲基乙基)氧基]-2-吡啶基}羰基)-2-哌啶基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-[((2S)-1-{[4-氯-3-(乙氧基)-6-甲基-2-吡啶基]羰基}-2-哌啶基)甲基]-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶；
7，8-二甲基-2-{[(2S)-1-({6-甲基-3-[(2-甲基丙基)氧基]-2-吡啶基}羰基)-2-哌啶基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-{[(2S)-1-({3-[(环丙基甲基)氧基]-6-甲基-2-吡啶基}羰基)-2-哌啶基]甲基}-7，8-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-[((2S)-1-{[3-(乙氧基)-6-甲基-2-吡啶基]羰基}-2-哌啶基)甲基]-7，8-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶；
7，8-二甲基-2-[((2S)-1-{[6-甲基-3-(丙氧基)-2-吡啶基]羰基}-2-哌啶基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶；
8-氟-2-[((2S)-1-{[6-甲基-3-(丙氧基)-2-吡啶基]羰基}-2-哌啶基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶；
8-氟-2-{[(2S)-1-({6-甲基-3-[(2-甲基丙基)氧基]-2-吡啶基}羰基)-2-哌啶基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-{[(2S)-1-({3-[(环丙基甲基)氧基]-6-甲基-2-吡啶基}羰基)-2-哌啶基]甲基}-8-氟咪唑并[1，2-a]吡啶；
6，7-二甲基-2-{[(2S)-1-({6-甲基-3-[(2-甲基丙基)氧基]-2-吡啶基}羰基)-2-哌啶基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶；
3-氯-2-{[(2S)-1-({3-[(环丙基甲基)氧基]-6-甲基-2-吡啶基}羰基)-2-哌啶基]甲基}-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶；
3-氯-2-[((2S)-1-{[3-(乙氧基)-6-甲基-2-吡啶基]羰基}-2-哌啶基)甲基]-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-{[(2S)-1-({3-[(环丙基甲基)氧基]-6-甲基-2-吡啶基}羰基)-2-哌啶基]甲基}-3，8-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-[((2S)-1-{[6-乙基-3-(乙氧基)-2-吡啶基]羰基}-2-哌啶基)甲基]-7，8-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶；
6-氟-8-甲基-2-({(2S)-1-[(6-甲基-3-苯基-2-吡啶基)羰基]-2-哌啶基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
7，8-二甲基-2-[((2S)-1-{[6-甲基-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure FDA0000085314520000041
二唑-5-基)-2-吡啶基]羰基}-2-哌啶基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶；
7，8-二甲基-2-[((2S)-1-{[6-甲基-3-(5-甲基-1，3-
Figure FDA0000085314520000042
唑-2-基)-2-吡啶基]羰基}-2-哌啶基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-[((2S)-1-{[3-(5-乙基-1，3-
Figure FDA0000085314520000043
唑-2-基)-6-甲基-2-吡啶基]羰基}-2-哌啶基)甲基]-7，8-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶；
7，8-二甲基-2-[((2S)-1-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-2-哌啶基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶；
7，8-二甲基-2-[((2S)-1-{[6-甲基-3-(3-甲基-5-异
Figure FDA0000085314520000044
唑基)-2-吡啶基]羰基}-2-哌啶基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶；
7，8-二甲基-2-[((2S)-1-{[6-甲基-3-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-2-吡啶基]羰基}-2-哌啶基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶；和
6-氟-8-甲基-2-[((2S)-1-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}-2-哌啶基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶；
或其药学上可接受的盐。
16.权利要求1至15中任一项限定的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
17.权利要求1至15中任一项限定的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗其中需要人食欲肽受体的拮抗剂的疾病或病症。
18.根据权利要求17的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病或病症为睡眠障碍、抑郁症或心境障碍，焦虑症，物质关联疾病或进食障碍。
19.根据权利要求18的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病或病症为睡眠障碍。
20.权利要求19的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述睡眠障碍选自睡眠失调，如原发性失眠(307.42)、原发性睡眠过度(307.44)、发作性睡病(347)、与呼吸有关的睡眠障碍(780.59)、昼夜节律睡眠障碍(307.45)和未另外指明的睡眠障碍(307.47)；原发性睡眠障碍，如异态睡眠，如恶梦障碍(307.47)、夜惊症(307.46)、梦游症(307.46)和未有另外指明的异态睡眠(307.47)；与其它精神障碍相关的睡眠障碍，如与其它精神障碍相关的失眠(307.42)和与其它精神障碍相关的睡眠过度(307.44)；一般内科疾病导致的睡眠障碍，尤其是与疾病如神经障碍、神经性疼痛、下肢不宁综合征、心脏病和肺病相关的睡眠疾病；以及物质引起的睡眠障碍，包括亚型失眠型、睡眠过度型、异态睡眠型和混合型；睡眠性呼吸暂停和时差综合征。
21.权利要求1至15中任一项限定的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗其中需要人食欲肽受体的拮抗剂的疾病或病症的药物中的用途。
22.权利要求21的用途，其中所述疾病或病症为睡眠障碍、抑郁症或心境障碍、焦虑症、物质关联疾病或进食障碍。
23.权利要求22的用途，其中所述疾病或病症为睡眠障碍。
24.权利要求23的用途，其中所述睡眠障碍选自睡眠失调，如原发性失眠(307.42)、原发性睡眠过度(307.44)、发作性睡病(347)、与呼吸有关的睡眠障碍(780.59)、昼夜节律睡眠障碍(307.45)和未另外指明的睡眠障碍(307.47)；原发性睡眠障碍，如异态睡眠，如恶梦障碍(307.47)、夜惊症(307.46)、梦游症(307.46)和未有另外指明的异态睡眠(307.47)；与其它精神障碍相关的睡眠障碍，如与其它精神障碍相关的失眠(307.42)和与其它精神障碍相关的睡眠过度(307.44)；一般内科疾病导致的睡眠障碍，尤其是与疾病如神经障碍、神经性疼痛、下肢不宁综合征、心脏病和肺病相关的睡眠疾病；以及物质引起的睡眠障碍，包括亚型失眠型、睡眠过度型、异态睡眠型和混合型；睡眠性呼吸暂停和时差综合征。
25.在需要的患者中治疗其中需要人食欲肽受体的拮抗剂的疾病或病症的方法，其包括向所述患者给药有效量的权利要求1至15中任一项限定的化合物或其药学上可接受的盐。
26.权利要求25的方法，其中所述疾病或病症为睡眠障碍、抑郁症或心境障碍、焦虑症、物质关联疾病或进食障碍。
27.权利要求26的方法，其中所述疾病或病症为睡眠障碍。
28.权利要求27的方法，其中所述睡眠障碍选自睡眠失调，如原发性失眠(307.42)、原发性睡眠过度(307.44)、发作性睡病(347)、与呼吸有关的睡眠障碍(780.59)、昼夜节律睡眠障碍(307.45)和未另外指明的睡眠障碍(307.47)；原发性睡眠障碍，如异态睡眠，如恶梦障碍(307.47)、夜惊症(307.46)、梦游症(307.46)和未有另外指明的异态睡眠(307.47)；与其它精神障碍相关的睡眠障碍，如与其它精神障碍相关的失眠(307.42)和与其它精神障碍相关的睡眠过度(307.44)；一般内科疾病导致的睡眠障碍，尤其是与疾病如神经障碍、神经性疼痛、下肢不宁综合征、心脏病和肺病相关的睡眠疾病；以及物质引起的睡眠障碍，包括亚型失眠型、睡眠过度型、异态睡眠型和混合型；睡眠性呼吸暂停和时差综合征。
29.药物组合物，其包括a)权利要求1至15中任一项限定的化合物或其药学上可接受的盐，以及b)一种或多种药学上可接受的载体。
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