CN102311434A - 吴茱萸碱类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域。DNA拓扑异构酶I在肿瘤细胞中含量大大高于正常组织，该酶的抑制剂现已被美国NCI列为重点研究的六大类抗肿瘤药物之一。本发明的目的在于通过对吴茱萸碱进行结构修饰，得到一类具有较强抗肿瘤活性的吴茱萸碱衍生物。该类吴茱萸碱类化合物结构如通式(I)所示。本发明还提供上述吴茱萸碱类化合物及其药用盐在制备拓扑异构酶抑制剂、抗肿瘤药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及吴茱萸碱类化合物及其药用盐，以及它们的制备方法和用途。
背景技术
DNA拓扑异构酶I(topoisomeraseI，TopoI)是细胞DNA复制、转录、重组和修复的必需酶，在肿瘤细胞中，尤其是结肠癌、子宫颈癌、卵巢癌等的TopoI含量大大高于正常组织，因此该类药物对肿瘤细胞具有很高的选择性。该酶的抑制剂现已被美国NCI列为重点研究的六大类抗肿瘤药物之一。
喜树碱是经典的拓扑异构酶I抑制剂，目前已有三个喜树碱类化合物进入临床使用，分别是依立替康(Irinotecan)、拓扑替康(Topotecan)和贝洛替康(Belotecan)。然而，该类化合物活性必需的内酯结构在人体内过快的水解成无活性的羧酸盐，而且水溶性差、毒性大。为了克服喜树碱类化合物的缺陷，近年来先后获得苯并菲啶类化合物、茚并异喹啉类、吲哚并咔唑类等非喜树碱类拓扑异构酶I抑制剂。
在前期研究中，本发明人针对拓扑异构酶I的晶体结构展开了虚拟高通量筛选研究，发现吴茱萸碱(Evodiamine)具有抑制拓扑异构酶I的活性，并且在体外抗肿瘤活性中表现出中等的抗肿瘤活性(Guoqiang Dong，Chunquan Sheng.Selection of evodiamine as a novel topoisomerase I inhibitor by structure-basedvirtual screening and hit optimization of evodiamine derivatives as antitumoragents，J.Med.Chem.2010，53(21)：7521-7531.Evodiamine结构式：C19H17N3O)。
发明内容
本发明的目的在于通过对吴茱萸碱进行结构修饰，得到一类具有较强抗肿瘤活性的吴茱萸碱衍生物。
本发明提供了一类新的吴茱萸碱类化合物(包括其消旋体，以及d-型或l-型异构体)及其药用盐，该化合物的结构如通式(I)所示：
吴茱萸碱母环上取代基可以是单取代，也可以是多取代，R1至R10取代基表述如下：
R1、R4独立地表示下列基团：氢、卤素、低级卤代烷基、低级烷基、羟基、低级羟基烷基、低级烷氧基、低级链烯基、氨基、低级烷基氨基、硝基、低级硝基烷基、氰基、低级氰基烷基、酰胺基、低级酰胺基烷基、肼基、低级肼基烷基、叠氮基；
优选R1、R4独立地表示下列基团：氢、卤素、低级烷基、羟基、低级烷氧基；
R2、R9独立地表示下列基团：氢、卤素、低级卤代烷基、低级烷基、羟基、低级羟基烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、硝基、低级硝基烷基、氰基、低级氰基烷基、酰胺基、低级酰胺基烷基；
优选R2、R9独立地表示下列基团：氢、卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、硝基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基；
R3表示下列基团：氢、卤素、低级卤代烷基、低级烷基、羟基、低级羟基烷基、低级烷氧基、低级链烯基、低级链炔基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基氨基、低级环烷基氨基、低级链炔基氨基、硝基、低级硝基烷基、氰基、低级氰基烷基、酰胺基、低级环烷基酰胺基、低级酰胺基烷基、肼基、低级肼基烷基、叠氮基、低级叠氮基烷基、NHR11或NHC(O)R11、取代或未取代的芳烷基或吡啶基，其中取代基是是低级烷基、羟基、卤素、硝基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基、哌嗪基；
优选R3表示下列基团：氢、卤素、低级烷基、羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基氨基、低级环烷基氨基、低级链炔基氨基、硝基、酰胺基、低级环烷基酰胺基、NHR11或NHC(O)R11、取代或未取代的芳烷基或吡啶基，其中取代基是是低级烷基、羟基、卤素、硝基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基、哌嗪基；
R5表示下列基团：亚甲基、羰基、硫羰基；
R6、R8独立地表示下列基团：氢、卤素、低级卤代烷基、低级烷基、低级羟基烷基、低级链烯基、低级链炔基、低级烷基氧基、低级链炔基氧基、氨基、低级烷基氨基、硝基、低级硝基烷基、氰基、低级氰基烷基、酰胺基、低级酰胺基烷基、低级环烷基酰胺基、肼基、低级肼基烷基、叠氮基、低级叠氮基烷基；
优选R6、R8独立地表示下列基团：氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、硝基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基、低级羟基烷基；
R7表示下列基团：氢、卤素、低级卤代烷基、低级烷基、低级羟基烷基、低级链烯基、低级链炔基、低级链炔基氧基、氨基、低级烷基氨基、硝基、低级硝基烷基、氰基、低级氰基烷基、酰胺基、低级酰胺基烷基、低级环烷基酰胺基、肼基、低级肼基烷基、叠氮基、低级叠氮基烷基、OR11或OC(O)R11；
优选R7表示下列基团：氢、卤素、低级烷基、羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、硝基、酰胺基、低级环烷基酰胺基、OR11或OC(O)R11；
R10表示氢或对氯苯甲酰基；
R11表示下列基团：氢、卤素、低级卤代烷基、低级烷基、低级环氧烷基、低级链烯基、低级链炔基、低级硝基烷基、氰基、低级氰基烷基、低级酰胺基烷基、肼基、低级肼基烷基、低级叠氮基烷基、低级环烷基、取代或未取代的低级芳烷基，其中取代基是低级烷基、羟基、卤素、硝基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基、低级烷氧基低级烷基；
优选R11表示下列基团：低级烷基、低级环烷基、低级芳烷基；低级卤代烷基、低级环氧烷基、低级链烯基、低级链炔基；
本文中与烷基和烷氧基有关的术语“低级”指含1至6个碳原子的直链或支链饱和脂肪烃基团；与链烯基或链炔基有关的术语“低级”指含2至6个碳原子和一个或多个双键或三键的基团；环烷基是指含3至7个碳的环；芳基指单、二或三环烃化合物，其中至少一个环为芳香环，每个环含最多7个碳原子。
上述取代吴茱萸碱类化合物可以为其消旋体，也可以为其d-型或l-型异构体。
经试验抗肿瘤效果较好化合物R1至R10具体的取代基详见表1。
表1 优选化合物的化学结构
上述吴茱萸碱类化合物可按照常规方法制备成药用盐的形式。包括其有机酸盐及无机酸盐：无机酸包括(但不限于)盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸、硝酸等，有机酸包括(但不限于)乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸、草酸等。
本发明的化合物总体反应流程如下：
一般制备步骤为：
1、化合物VII的制备
取代色胺(Ia)与在甲酸乙酯中80℃回流12小时，得到取代的N-甲酰基色胺II。
取代的N-甲酰基色胺(II)与三氯氧磷0-5℃反应2小时，再在室温下反应2小时得到目标产物III。
取代的邻氨基苯甲酸(IV)在四氢呋喃溶液中与三光气70℃回流3小时得到取代的啶红酸酐V。
取代的啶红酸酐(V)在NaH作用下与碘甲烷反应生成取代的N-甲基啶红酸酐VI。
化合物III和VI以等摩尔的量在二氯甲烷中45℃回流5小时，得到取代的吴茱萸碱VII。
2、化合物VIIc制备
化合物VIIa溶于DMSO中，以碳酸钾为碱与各种卤代烷烃、卤代环烷烃、卤代炔烃等，室温或60℃反应2-7小时可制的化合物VIIc。
3、化合物VIId制备
化合物VIIa溶于适量二氯甲烷中，加入酰氯或酰溴，在三乙胺催化下冰浴至0-5℃反应3小时，得到目标产物VIId。
4、化合物VIIe制备
化合物VIIb溶于适量乙醇，以碳酸钾为碱与各种卤代烷烃、卤代环烷烃、卤代炔烃等80℃反应4小时可制的化合物VIIe。
5、化合物VIIf制备
化合物VIIb溶于适量二氯甲烷中，加入酰氯或酰溴，在三乙胺催化下室温反应3小时，得到目标产物VIIf。
6、化合物VIII制备
化合物VII溶于适量DMF中，以NaH为碱与对氯苯甲酰氯80℃反应1小时，制的化合物VIII。
7、化合物IX制备
化合物VII溶于适量甲苯中，与劳森试剂120℃反应4小时得到化合物IX。
8、化合物X制备
化合物VII溶于适量无水四氢呋喃中，与氢化锂铝室温反应过夜，得到化合物X。
本发明另一目的是提供上述吴茱萸碱类化合物及其药用盐在制备拓扑异构酶抑制剂中的应用，以及在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明化合物经实验表明，具有良好的抗肿瘤活性，大部分化合物的抗肿瘤活性优于拓扑替康，个别活性优秀的化合物抗肿瘤活性超过喜树碱，因此本发明化合物及其盐类可以用于制备抗肿瘤药物。
本发明化合物的药理活性使其可以用于制备抗肿瘤药物。该药物组合物可以是固体形式或是液体形式。
具体实施方式
现结合实施例和附图对本发明作详细描述，但本发明的实施不仅限于此。
实施例1：1-甲基吴茱萸碱的合成
A、N-甲酰基色胺制备
在50ml三颈瓶中，加入8g(50mmol)色胺和25g甲酸乙酯，80℃回流12小时，反应完后蒸干溶剂，得到棕色油状物，室温放置2-3天，晶体慢慢出现，抽滤得到产物7.3g，收率87.1％。
B、3，4-二氢-β-咔啉制备
在100ml三颈瓶中，加入50ml二氯甲烷，在搅拌条件下，加入5g(26mmol)N-甲酰基色胺，冰水浴冷却至5℃左右，然后，缓慢加入12.5ml三氯氧磷，冰浴下反应2小时，再在室温下反应2小时，反应完后，减压蒸馏回收二氯甲烷和未反应的三氯氧磷，残留的固体用120ml 10％的乙酸水溶液分三次萃取。合并萃取液用氨水调节pH至9-10，抽滤、水洗、减压烘干得到黄色粉末3，4-二氢-β-咔啉4.1g，收率89.7％。
C、8-甲基啶红酸酐制备
在50ml三颈瓶中，加入1g(6.6mmol)3-甲基邻氨基苯甲酸和0.78g(2.6mmol)三光气，加入30ml干燥四氢呋喃溶解，70℃回流3小时，反应完后，冷却至室温，反应液倒入100ml冰水中，抽滤、干燥得到白色粉末8-甲基啶红酸酐1g，收率83.0％。
D、N-甲基-8-甲基啶红酸酐制备
在50ml圆底烧瓶中，加入1g(5.6mmol)8-甲基啶红酸酐和NaH 0.2g(8.4mmol)，加入20ml DMF，室温活化30分钟后，缓慢滴加碘甲烷1g(6.7mmol)，室温反应1小时，反应完后倒入冰水中，抽滤、干燥得到灰色粉末N-甲基-8-甲基啶红酸酐0.6g，收率54.5％。
E、1-甲基吴茱萸碱制备
在50ml圆底烧瓶中，加入0.6g(3mmol)N-甲基-8-甲基啶红酸酐和0.5g(3mmol)3，4-二氢-β-咔啉，加入20ml二氯甲烷，45℃回流5小时，反应完后，将反应液冷却至室温，抽滤、干燥得到白色粉末1-甲基吴茱萸碱0.78g，收率82.1％。
实施例2：4-氟吴茱萸碱的合成
按照实施例1的方法，在步骤C中以6-氟邻氨基苯甲酸代替3-甲基邻氨基苯甲酸，得到5-氟啶红酸酐，步骤D中以5-氟啶红酸酐代替8-甲基啶红酸酐得到N-甲基-5-氟啶红酸酐，在步骤E中以N-甲基-5-氟啶红酸酐代替N-甲基-8-甲基啶红酸酐得到灰色粉末4-氟吴茱萸碱0.47g，总收率36.5％。
实施例3：4-氯吴茱萸碱的合成
按照实施例1的方法，在步骤C中以6-氯邻氨基苯甲酸代替3-甲基邻氨基苯甲酸，得到5-氯啶红酸酐，步骤D中以5-氯啶红酸酐代替8-甲基啶红酸酐得到N-甲基-5-氯啶红酸酐，在步骤E中以N-甲基-5-氯啶红酸酐代替N-甲基-8-甲基啶红酸酐得到灰色粉末4-氯吴茱萸碱0.64g，总收率47.5％。
实施例4：4-甲基吴茱萸碱的合成
按照实施例1的方法，在步骤C中以6-甲基邻氨基苯甲酸代替3-甲基邻氨基苯甲酸，得到5-甲基啶红酸酐，步骤D中以5-甲基啶红酸酐代替8-甲基啶红酸酐得到N-甲基-5-甲基啶红酸酐，在步骤E中以N-甲基-5-甲基啶红酸酐代替N-甲基-8-甲基啶红酸酐得到灰色粉末4-甲基吴茱萸碱0.21g，总收率21.1％。
实施例5：4-羟基吴茱萸碱的合成
在50ml三颈瓶中，加入4-甲氧基吴茱萸碱0.2g(0.6mmol)，加入20ml二氯甲烷溶解，氮气保护，-78℃下加入0.22ml(2.4mmol)三溴化硼，-78℃反应4小时后，室温反应3小时，反应完后加入40ml水，用二氯甲烷萃取，有机层合并、干燥后蒸干，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得到白色粉末4-羟基吴茱萸碱0.15g，收率78.9％。
实施例6：4-甲氧基吴茱萸碱的合成
按照实施例1的方法，在步骤C中以6-甲氧基邻氨基苯甲酸代替3-甲基邻氨基苯甲酸，得到5-甲氧基啶红酸酐，步骤D中以5-甲氧基啶红酸酐代替8-甲基啶红酸酐得到N-甲基-5-甲氧基啶红酸酐，在步骤E中以N-甲基-5-甲氧基啶红酸酐代替N-甲基-8-甲基啶红酸酐得到灰色粉末4-甲氧基吴茱萸碱0.34g，总收率31.6％。
实施例7：3-氟吴茱萸碱的合成
按照实施例1的方法，在步骤C中以5-氟邻氨基苯甲酸代替3-甲基邻氨基苯甲酸，得到6-氟啶红酸酐，步骤D中以6-氟啶红酸酐代替8-甲基啶红酸酐得到N-甲基-6-氟啶红酸酐，在步骤E中以N-甲基-6-氟啶红酸酐代替N-甲基-8-甲基啶红酸酐得到黄色粉末3-氟吴茱萸碱0.52g，总收率52.6％。
实施例8：3-氯吴茱萸碱的合成
按照实施例1的方法，在步骤C中以5-氯邻氨基苯甲酸代替3-甲基邻氨基苯甲酸，得到6-氯啶红酸酐，步骤D中以6-氯啶红酸酐代替8-甲基啶红酸酐得到N-甲基-6-氯啶红酸酐，在步骤E中以N-甲基-6-氯啶红酸酐代替N-甲基-8-甲基啶红酸酐得到黄色粉末3-氯吴茱萸碱0.61g，总收率63.2％。
实施例9：3-溴吴茱萸碱的合成
按照实施例1的方法，在步骤C中以5-溴邻氨基苯甲酸代替3-甲基邻氨基苯甲酸，得到6-溴啶红酸酐，步骤D中以6-溴啶红酸酐代替8-甲基啶红酸酐得到N-甲基-6-溴啶红酸酐，在步骤E中以N-甲基-6-溴啶红酸酐代替N-甲基-8-甲基啶红酸酐得到淡黄色粉末3-溴吴茱萸碱0.55g，总收率45.2％。
实施例10：N-(4-氯苯甲酰基)-3-溴吴茱萸碱的合成
在50ml圆底烧瓶中，加入0.3g(0.78mmol)3-溴吴茱萸碱和0.21g NaH，加入20ml DMF溶解，室温搅拌30分钟，加入对氯苯甲酰氯1.3g(7.8mmol)，80℃反应1小时，反应完后，反应液加50ml 2％氢氧化钠溶液，用乙酸乙酯萃取，有机相合并、干燥、蒸干、柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到黄色固体0.12g，收率30.7％。
实施例11：3-碘吴茱萸碱的合成
按照实施例1的方法，在步骤C中以5-碘邻氨基苯甲酸代替3-甲基邻氨基苯甲酸，得到6-碘啶红酸酐，步骤D中以6-碘啶红酸酐代替8-甲基啶红酸酐得到N-甲基-6-碘啶红酸酐，在步骤E中以N-甲基-6-碘啶红酸酐代替N-甲基-8-甲基啶红酸酐得到淡黄色粉末3-碘吴茱萸碱0.52g，总收率43.2％。
实施例12：3-甲基吴茱萸碱的合成
按照实施例1的方法，在步骤C中以5-甲基邻氨基苯甲酸代替3-甲基邻氨基苯甲酸，得到6-甲基啶红酸酐，步骤D中以6-甲基啶红酸酐代替8-甲基啶红酸酐得到N-甲基-6-甲基啶红酸酐，在步骤E中以N-甲基-6-甲基啶红酸酐代替N-甲基-8-甲基啶红酸酐得到淡黄色粉末3-甲基吴茱萸碱0.41g，总收率33.1％。
实施例13：3-羟基吴茱萸碱的合成
按照实施例5的方法，以3-甲氧基吴茱萸碱代替4-甲氧基吴茱萸碱，得到白色粉末3-羟基吴茱萸碱0.10g，收率52.4％。
实施例14：3-甲氧基吴茱萸碱的合成
按照实施例1的方法，在步骤C中以5-甲氧基邻氨基苯甲酸代替3-甲基邻氨基苯甲酸，得到6-甲氧基啶红酸酐，步骤D中以6-甲氧基啶红酸酐代替8-甲基啶红酸酐得到N-甲基-6-甲氧基啶红酸酐，在步骤E中以N-甲基-6-甲氧基啶红酸酐代替N-甲基-8-甲基啶红酸酐得到淡黄色粉末3-甲氧基吴茱萸碱0.43g，总收率34.5％。
实施例15：N-(4-氯苯甲酰基)-3-甲氧基吴茱萸碱的合成
按照实施例10的方法，以3-甲氧基吴茱萸碱代替3-溴吴茱萸碱，得到黄色粉末N-(4-氯苯甲酰基)-3-甲氧基吴茱萸碱0.11g，收率35.6％
实施例16：3-硝基吴茱萸碱的合成
按照实施例1的方法，在步骤C中以5-硝基邻氨基苯甲酸代替3-甲基邻氨基苯甲酸，得到6-硝基啶红酸酐，步骤D中以6-硝基啶红酸酐代替8-甲基啶红酸酐得到N-甲基-6-硝基啶红酸酐，在步骤E中以N-甲基-6-硝基啶红酸酐代替N-甲基-8-甲基啶红酸酐得到黄色粉末3-硝基吴茱萸碱0.63g，总收率65.4％。
实施例17：3-氨基吴茱萸碱的合成
100ml圆底烧瓶中，加入3-硝基吴茱萸碱1.2g(3.4mmol)，加入50mlDMF溶解，再加入0.12g Pd/C(1％)，反应体系氢气排空6次，室温反应过夜，反应完后，用油泵蒸干溶剂，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝100∶2)得到黄色粉末3-氨基吴茱萸碱1.0g，收率90.1％。
实施例18：3-(溴丙基氨基)吴茱萸碱的合成
50ml圆底烧瓶中，加入3-氨基吴茱萸碱0.5g(1.5mmol)和碳酸钾0.4g(3mmol)，加入10ml DMSO溶解，缓慢滴加1，3-二溴丙烷0.35g(1.7mmol)，室温反应2小时后，60℃反应3小时，反应完后加水40ml，用乙酸乙酯萃取，有机相合并、干燥、蒸干、柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)分离，得到黄色粉末3-(溴丙基氨基)吴茱萸碱0.1g，收率16.7％。
实施例19：3-(环丁氨基)吴茱萸碱的合成
按照实施例18的方法，60℃反应7小时，得到黄色粉末3-(环丁氨基)吴茱萸碱0.24g，收率37.7％。
实施例20：3-乙酰氨基吴茱萸碱的合成
50ml圆底烧瓶中，加入3-氨基吴茱萸碱0.5g(1.5mmol)，加入20ml二氯甲烷溶解，冰浴至0-5℃，加入5滴三乙胺，然后缓慢滴加乙酸酐0.25g(2mmol)，冰浴反应3小时，反应完后抽滤，干燥，得到白色粉末3-乙酰氨基吴茱萸碱0.46g，收率82.3％。
实施例21：3-环丙甲酰胺基吴茱萸碱的合成
按照实施例20的方法，用环丙甲酰氯代替乙酸酐，得到白色粉末3-环丙甲酰胺基吴茱萸碱0.46g，收率78.9％。
实施例22：3-(溴乙酰氨基)吴茱萸碱的合成
按照实施例20的方法，用溴乙酰溴代替乙酸酐，得到黄色粉末3-(溴乙酰氨基)吴茱萸碱0.55g，收率84.6％。
实施例23：3-(巯基乙酰氨基)吴茱萸碱的合成
50ml圆底烧瓶中，加入3-(溴乙酰氨基)吴茱萸碱0.5g(1.1mmol)，加入10ml DMF溶解，，加入2.7g(11mmol)Na2S·9H2O，室温反应过夜，反应完蒸干溶剂，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝100∶3)，得到黄色粉末0.1g，收率23.2％。
实施例24：3-(2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)吴茱萸碱的合成
50ml圆底烧瓶中，加入3-碘吴茱萸碱0.43g(1mmol)，加入8ml溶剂(DMF∶水＝5∶1)溶解，加入碳酸钠0.17g(1.5mmol)和三苯基磷钯0.17g(0.15mmol)，然后加入0.44g(1.5mmol)2-哌嗪-4-吡啶硼酸，氮气保护，120℃反应3.5小时，反应完后蒸干溶剂，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得到黄色粉末0.33g，收率71.7％。
实施例25：3-氟-10-羟基吴茱萸碱的合成
按照实施例5的方法，以3-氟-10-甲氧基吴茱萸碱代替4-甲氧基吴茱萸碱，得到白色粉末3-氟-10-羟基吴茱萸碱0.11g，收率51.4％。
实施例26：3-氟-10-甲氧基吴茱萸碱的合成
按照实施例1的方法，在步骤A中以5-甲氧基色胺代替色胺，得到6-甲氧基-N-甲酰基色胺，在步骤B中以6-甲氧基-N-甲酰基色胺代替N-甲酰基色胺得到6-甲氧基-3，4-二氢-β-咔啉，在步骤C中以5-氟邻氨基苯甲酸代替3-甲基邻氨基苯甲酸，得到6-氟啶红酸酐，步骤D中以6-氟啶红酸酐代替8-甲基啶红酸酐得到N-甲基-6-氟啶红酸酐，在步骤E中以N-甲基-6-氟啶红酸酐代替N-甲基-8-甲基啶红酸酐，以6-甲氧基-3，4-二氢-β-咔啉代替3，4-二氢-β-咔啉得到黄色粉末3-氟-10-甲氧基吴茱萸碱0.43g，总收率35.4％。
实施例27：3-(N-丙炔-3-基氨基)吴茱萸碱的合成
按照实施例18的方法，用溴丙炔代替1，3-二溴丙烷，得到3-(N-丙炔-3-基氨基)吴茱萸碱0.1g，收率21.3％。
实施例28：3-(N，N-二丙炔-3-基氨基)吴茱萸碱的合成
按照实施例19的方法，用溴丙炔代替1，3-二溴丙烷，得到3-(N-丙炔-3-基氨基)吴茱萸碱0.4g，收率66.5％。
实施例29：2-氯吴茱萸碱的合成
按照实施例1的方法，在步骤C中以4-氯邻氨基苯甲酸代替3-甲基邻氨基苯甲酸，得到7-氯啶红酸酐，步骤D中以7-氯啶红酸酐代替8-甲基啶红酸酐得到N-甲基-7-氯啶红酸酐，在步骤E中以N-甲基-7-氯啶红酸酐代替N-甲基-8-甲基啶红酸酐得到白色粉末2-氯吴茱萸碱0.53g，总收率55.4％。
实施例30：N-(4-氯苯甲酰基)-2-氯吴茱萸碱的合成
按照实施例10的方法，以2-氯吴茱萸碱代替3-溴吴茱萸碱，得到白色固体N-(4-氯苯甲酰基)-2-氯吴茱萸碱0.21g，收率65.3％
实施例31：2-甲氧基吴茱萸碱的合成
按照实施例1的方法，在步骤C中以4-甲氧基邻氨基苯甲酸代替3-甲基邻氨基苯甲酸，得到7-甲氧基啶红酸酐，步骤D中以7-甲氧基啶红酸酐代替8-甲基啶红酸酐得到N-甲基-7-甲氧基啶红酸酐，在步骤E中以N-甲基-7-甲氧基啶红酸酐代替N-甲基-8-甲基啶红酸酐得到白色粉末2-甲氧基吴茱萸碱0.23g，总收率12.5％。
实施例32：N-(4-氯苯甲酰基)-2-甲氧基吴茱萸碱的合成
按照实施例10的方法，以2-甲氧基吴茱萸碱代替3-溴吴茱萸碱，得到白色固体N-(4-氯苯甲酰基)-2-甲氧基吴茱萸碱0.24g，收率85.7％
实施例33：2-氯-3-氨基吴茱萸碱的合成
按照实施例17的方法，以2-氯-3-硝基吴茱萸碱代替3-硝基吴茱萸碱，得到黄色粉末2-氯-3-氨基吴茱萸碱0.09g，收率10.9％。
实施例34：2，3-二甲氧基吴茱萸碱的合成
按照实施例1的方法，在步骤C中以4，5-二甲氧基邻氨基苯甲酸代替3-甲基邻氨基苯甲酸，得到6，7-二甲氧基啶红酸酐，步骤D中以6，7-二甲氧基啶红酸酐代替8-甲基啶红酸酐得到N-甲基-6，7-二甲氧基啶红酸酐，在步骤E中以N-甲基-6，7-二甲氧基啶红酸酐代替N-甲基-8-甲基啶红酸酐得到白色粉末2，3-二甲氧基吴茱萸碱0.43g，总收率45.6％。
实施例35：N-(4-氯苯甲酰基)-2，3-二甲氧基吴茱萸碱的合成
按照实施例10的方法，以2，3-二甲氧基吴茱萸碱代替3-溴吴茱萸碱，得到白色固体N-(4-氯苯甲酰基)-2，3-二甲氧基吴茱萸碱0.27g，收率55.7％
实施例36：2-氯-3-硝基吴茱萸碱的合成
按照实施例1的方法，在步骤C中以4-氯-5-硝基邻氨基苯甲酸代替3-甲基邻氨基苯甲酸，得到7-氯-6-硝基啶红酸酐，步骤D中以7-氯-6-硝基啶红酸酐代替8-甲基啶红酸酐得到N-甲基-7-氯-6-硝基啶红酸酐，在步骤E中以N-甲基-7-氯-6-硝基啶红酸酐代替N-甲基-8-甲基啶红酸酐得到白色粉末2-氯-3-硝基吴茱萸碱0.33g，总收率50.1％。
实施例37：12-氯吴茱萸碱的合成
A、N-甲酰基-7-氯色胺制备
在50ml三颈瓶中，加入2g(10mmol)7-氯色胺和5g甲酸乙酯，80℃回流12小时，反应完后蒸干溶剂，得到棕色油状物，室温放置2-3天，晶体慢慢出现，抽滤得到产物1.4g，收率63.6％。
B、8-氯-3，4-二氢-β-咔啉制备
在50ml三颈瓶中，加入20ml二氯甲烷，在搅拌条件下，加入1g(4.4mmol)N-甲酰基-7-氯色胺，冰水浴冷却至5℃左右，然后，缓慢加入3ml三氯氧磷，冰浴下反应2小时，再在室温下反应2小时，反应完后，减压蒸馏回收二氯甲烷和未反应的三氯氧磷，残留的固体用60ml 10％的乙酸水溶液分三次萃取。合并萃取液用氨水调节pH至9-10，抽滤、水洗、减压烘干得到黄色粉末8-氯-3，4-二氢-β-咔啉0.8g，收率88.9％。
C、12-氯吴茱萸碱制备
在50ml圆底烧瓶中，加入0.55g(3mmol)N-甲基啶红酸酐和0.60g(3mmol)8-氯-3，4-二氢-β-咔啉，加入20ml二氯甲烷，45℃回流5小时，反应完后，将反应液冷却至室温，抽滤、干燥得到黄色粉末12-氯吴茱萸碱0.58g，收率58.2％。
实施例38：10-氟吴茱萸碱的合成
按照实施例37的方法，在步骤A中以5-氟色胺代替7-氯色胺，得到N-甲酰基-5-氟色胺，步骤B中以N-甲酰基-5-氟色胺代替N-甲酰基-7-氯色胺得到6-氟-3，4-二氢-β-咔啉，在步骤C中以6-氟-3，4-二氢-β-咔啉代替8-氯-3，4-二氢-β-咔啉得到黄色固体10-氟吴茱萸碱0.33g，总收率17.1％。
实施例39：N-(4-氯苯甲酰基)-10-氟吴茱萸碱的合成
按照实施例10的方法，以10-氟吴茱萸碱代替3-溴吴茱萸碱，得到黄色油状固体N-(4-氯苯甲酰基)-10-氟吴茱萸碱0.27g，收率77.1％
实施例40：10-氯吴茱萸碱的合成
按照实施例37的方法，在步骤A中以5-氯色胺代替7-氯色胺，得到N-甲酰基-5-氯色胺，步骤B中以N-甲酰基-5-氯色胺代替N-甲酰基-7-氯色胺得到6-氯-3，4-二氢-β-咔啉，在步骤C中以6-氯-3，4-二氢-β-咔啉代替8-氯-3，4-二氢-β-咔啉得到黄色固体10-氯吴茱萸碱0.45g，总收率21.0％。
实施例41：N-(4-氯苯甲酰基)-10-氯吴茱萸碱的合成
按照实施例10的方法，以10-氯吴茱萸碱代替3-溴吴茱萸碱，得到黄色固体N-(4-氯苯甲酰基)-10-氯吴茱萸碱0.24g，收率64.9％
实施例42：10-溴吴茱萸碱的合成
按照实施例37的方法，在步骤A中以5-溴色胺代替7-氯色胺，得到N-甲酰基-5-溴色胺，步骤B中以N-甲酰基-5-溴色胺代替N-甲酰基-7-氯色胺得到6-溴-3，4-二氢-β-咔啉，在步骤C中以6-溴-3，4-二氢-β-咔啉代替8-氯-3，4-二氢-β-咔啉得到黄色固体10-溴吴茱萸碱0.55g，总收率24.2％。
实施例43：N-(4-氯苯甲酰基)-10-溴吴茱萸碱的合成
按照实施例10的方法，以10-溴吴茱萸碱代替3-溴吴茱萸碱，得到黄色固体N-(4-氯苯甲酰基)-10-溴吴茱萸碱0.30g，收率73.2％
实施例44：10-碘吴茱萸碱的合成
按照实施例37的方法，在步骤A中以5-碘色胺代替7-氯色胺，得到N-甲酰基-5-碘色胺，步骤B中以N-甲酰基-5-碘色胺代替N-甲酰基-7-氯色胺得到6-碘-3，4-二氢-β-咔啉，在步骤C中以6-碘-3，4-二氢-β-咔啉代替8-氯-3，4-二氢-β-咔啉得到黄色固体10-碘吴茱萸碱0.60g，总收率22.9％。
实施例45：10-甲基吴茱萸碱的合成
按照实施例37的方法，在步骤A中以5-甲基色胺代替7-氯色胺，得到N-甲酰基-5-甲基色胺，步骤B中以N-甲酰基-5-甲基色胺代替N-甲酰基-7-氯色胺得到6-甲基-3，4-二氢-β-咔啉，在步骤C中以6-甲基-3，4-二氢-β-咔啉代替8-氯-3，4-二氢-β-咔啉得到黄色固体10-甲基吴茱萸碱0.47g，总收率24.2％。
实施例46：N-(4-氯苯甲酰基)-10-甲基吴茱萸碱的合成
按照实施例10的方法，以10-甲基吴茱萸碱代替3-溴吴茱萸碱，得到黄色固体N-(4-氯苯甲酰基)-10-甲基吴茱萸碱0.28g，收率78.8％
实施例47：10-甲氧基吴茱萸碱的合成
按照实施例37的方法，在步骤A中以5-甲氧基色胺代替7-氯色胺，得到N-甲酰基-5-甲氧基色胺，步骤B中以N-甲酰基-5-甲氧基色胺代替N-甲酰基-7-氯色胺得到6-甲氧基-3，4-二氢-β-咔啉，在步骤C中以6-甲氧基-3，4-二氢-β-咔啉代替8-氯-3，4-二氢-β-咔啉得到黄色固体10-甲氧基吴茱萸碱0.41g，总收率20.1％。
实施例48：N-(4-氯苯甲酰基)-10-甲氧基吴茱萸碱的合成
按照实施例10的方法，以10-甲氧基吴茱萸碱代替3-溴吴茱萸碱，得到黄色固体N-(4-氯苯甲酰基)-10-甲氧基吴茱萸碱0.31g，收率83.8％
实施例49：10-硝基吴茱萸碱的合成
按照实施例37的方法，在步骤A中以5-硝基色胺代替7-氯色胺，得到N-甲酰基-5-硝基色胺，步骤B中以N-甲酰基-5-硝基色胺代替N-甲酰基-7-氯色胺得到6-硝基-3，4-二氢-β-咔啉，在步骤C中以6-硝基-3，4-二氢-β-咔啉代替8-氯-3，4-二氢-β-咔啉得到黄色固体10-硝基吴茱萸碱0.54g，总收率24.1％。
实施例50：10，12-二硝基吴茱萸碱的合成
在50ml圆底烧瓶中，加入0.3g(1mmol)吴茱萸碱，加入15ml浓硫酸溶解，冰浴至0-5℃，将0.12g(1.2mmol)硝酸钾溶于5ml浓硫酸中，缓慢滴加进反应液中，冰浴反应2小时，反应完后将反应液倒入冰中，得到黄色粉末10，12-二硝基吴茱萸碱0.23g，收率58.1％。
实施例51：10-羟基吴茱萸碱的合成
按照实施例5的方法，以10-甲氧基吴茱萸碱代替4-甲氧基吴茱萸碱，得到白色粉末10-羟基吴茱萸碱0.12g，收率63.2％。
实施例52：N-(4-氯苯甲酰基)-10-羟基吴茱萸碱的合成
按照实施例10的方法，以10-羟基吴茱萸碱代替3-溴吴茱萸碱，得到黄色固体N-(4-氯苯甲酰基)-10-羟基吴茱萸碱0.21g，收率58.3％。
实施例53：10-乙氧基吴茱萸碱的合成
在50ml圆底烧瓶中，加入0.32g(1mmol)10-羟基吴茱萸碱和0.16g(1.2mmol)碳酸钾，加入20ml乙醇溶解，然后加入溴乙烷0.13g(1.2mmol)，80℃回流4小时，反应完后蒸干溶剂，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)得到黄色粉末10-乙氧基吴茱萸碱0.28g，收率79.9％。
实施例54：10-丙氧基吴茱萸碱的合成
按照实施例53的方法，以1-溴丙烷代替溴乙烷，得到黄色固体10-丙氧基吴茱萸碱0.31g，收率86.1％。
实施例55：10-环氧丙氧基吴茱萸碱的合成
按照实施例53的方法，以环氧氯丙烷代替溴乙烷，得到黄色固体10-环氧丙氧基吴茱萸碱0.30g，收率78.9％。
实施例56：10-丙炔氧基吴茱萸碱的合成
按照实施例53的方法，以溴丙炔代替溴乙烷，得到黄色固体10-丙炔氧基吴茱萸碱0.32g，收率88.8％。
实施例57：10-苄氧基吴茱萸碱的合成
按照实施例53的方法，以溴苄代替溴乙烷，得到黄色固体10-苄氧基吴茱萸碱0.34g，收率82.9％。
实施例58：10-(环丙基甲酯基)吴茱萸碱的合成
在50ml圆底烧瓶中，加入0.32g(1mmol)10-羟基吴茱萸碱，加入20ml二氯甲烷溶解，滴加4滴三乙胺做催化剂，然后加入0.15g(1.5mmol)环丙基甲酰氯，室温反应3小时，反应完后抽滤、干燥得到白色粉末10-(环丙基甲酯基)吴茱萸碱0.29g，收率76.3％。
实施例59：5-硫羰基吴茱萸碱的合成
在50ml圆底烧瓶中，加入0.3g(1mmol)吴茱萸碱，加入20ml甲苯溶解，加入0.61g(1.5mmol)劳森试剂，120℃回流4小时，反应完后蒸干溶剂，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)得到5-硫羰基吴茱萸碱0.21g，收率65.6％。
实施例60：N-(4-氯苯甲酰基)-5-硫羰基吴茱萸碱的合成
按照实施例10的方法，以5-硫羰基吴茱萸碱代替3-溴吴茱萸碱，得到黄色固体N-(4-氯苯甲酰基)-5-硫羰基吴茱萸碱0.32g，收率69.5％。
实施例61：10-甲氧基-5-硫羰基吴茱萸碱的合成
按照实施例59的方法，以10-甲氧基吴茱萸碱代替吴茱萸碱，得到黄色粉末10-甲氧基-5-硫羰基吴茱萸碱0.28g，收率80.0％。
实施例62：5-亚甲基吴茱萸碱的合成
在50ml圆底烧瓶中，加入0.3g(1mmol)吴茱萸碱，加入20ml无水四氢呋喃溶解，加入0.11g(3mmol)氢化锂铝，室温搅拌过夜，反应完后加入芒硝催灭，加水80ml，用200ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥、蒸干、柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得到5-亚甲基吴茱萸碱0.17g，收率58.6％。
实施例63：N-(4-氯苯甲酰基)-5-亚甲基吴茱萸碱的合成
按照实施例10的方法，以5-亚甲基吴茱萸碱代替3-溴吴茱萸碱，得到黄色固体N-(4-氯苯甲酰基)-5-亚甲基吴茱萸碱0.33g，收率70.2％。
实施例64：3-氟吴茱萸碱盐酸盐的合成
在50ml圆底烧瓶中，加入0.32g(1mmol)3-氟吴茱萸碱，加入饱和氯化氢的乙酸乙酯溶液30ml溶解，室温反应3小时，反应完后抽滤、洗涤、干燥得到3-氟吴茱萸碱盐酸盐0.21g，收率58.3％。
实施例65：d-3-氟-10-羟基吴茱萸碱和l-3-氟-10-羟基吴茱萸碱的制备
仪器：安捷伦1100和大赛璐手性半制备柱(CHIRAPAK AD-H)。样品：3-氟-10-羟基吴茱萸碱；制备条件：流动相∶异丙醇∶正己烷＝20∶80-30∶70；流速：0.8ml/min；保留时间：d-3-氟-10-羟基吴茱萸碱Rd＝13.818，1-3-氟-10-羟基吴茱萸碱Rl＝16.013；检测波长：254nm；ee值：d-3-氟-10-羟基吴茱萸碱ee 99％，l-3-氟-10-羟基吴茱萸碱ee 98％；旋光度：d-3-氟-10-羟基吴茱萸碱[α]D+334°(CH3OH)，l-3-氟-10-羟基吴茱萸碱[α]D-393°(CH3OH)。
以上实施例所涉化合物对应通式(I)1HNMR和MS数据详见表2。其中序号1-63分别对应表1中1-63化合物以及实施例1-63。
表2优选化合物1HNMR和MS数据
实施例66：本发明化合物的抗肿瘤活性试验
对本发明的化合物进行了肿瘤细胞增殖抑制试验，试验方法采用常规的MTT法(如吕秋军主编《新药药理学研究方法》，2007：242-243)
细胞株选用A549(人肺癌细胞)、HCT116(人肠癌细胞)、MDA-MB-435(人乳腺癌细胞)。培养液为DMEM+15％NBS+双抗。
样品液配制：用DMSO(Merck)溶解后，加入PBS(-)配成100μg/mL的溶液或均匀的混悬液，然后用DMSO的PBS(-)稀释，最终浓度分别为10μg/mL、1μg/mL、0.1μg/mL、0.01μg/mL、0.001μg/mL、0.0001μg/mL。
将上市的抗肿瘤药物拓扑替康、喜树碱以同样的条件配成对照品溶液。
96孔板每孔加入浓度为3×104个/mL的细胞悬液100μL，即3000个细胞/孔，置37℃、5％CO2培养箱内。24小时后，分别加入样品液和对照品液，10μL/孔，37℃作用72小时。每孔加入5mg/mL的MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑翁溴化物)溶液20μL，作用4小时后加入溶解液DMSO，100μL/孔，置培养箱内，次日用MK-2全自动酶标仪测570nm OD值。计算半数抑制浓度IC50。
试验结果详见表3，其中，样品是指相应实施例中制备的吴茱萸碱类化合物，如化合物1表示在实施例1中所得到的吴茱萸碱类化合物，同理类推。
表3化合物对肿瘤细胞的半数抑制浓度IC50(单位：μg/mL)
以上实验结果表明，本发明的化合物具有良好的抗肿瘤活性，化合物1、3、5、7、8、13、14、25、26、37、44、51、52的抗肿瘤活性优于拓扑替康(TPT)，化合物7、8、13、25、26、37、51、52的抗肿瘤活性优于喜树碱(CPT)，因此本发明化合物及其盐类可以用于制备抗肿瘤药物。
Claims (13)
1.一类吴茱萸碱类化合物及其药用盐，该吴茱萸碱类化合物的结构如通式(I)所示：
吴茱萸碱母环上取代基是单取代或多取代，R1至R10取代基表述如下：
R1、R4独立地表示下列基团：氢、卤素、低级卤代烷基、低级烷基、羟基、低级羟基烷基、低级烷氧基、低级链烯基、氨基、低级烷基氨基、硝基、低级硝基烷基、氰基、低级氰基烷基、酰胺基、低级酰胺基烷基、肼基、低级肼基烷基或叠氮基；
R2、R9独立地表示下列基团：氢、卤素、低级卤代烷基、低级烷基、羟基、低级羟基烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、硝基、低级硝基烷基、氰基、低级氰基烷基、酰胺基或低级酰胺基烷基；
R3表示下列基团：氢、卤素、低级卤代烷基、低级烷基、羟基、低级羟基烷基、低级烷氧基、低级链烯基、低级链炔基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基氨基、低级环烷基氨基、低级链炔基氨基、硝基、低级硝基烷基、氰基、低级氰基烷基、酰胺基、低级环烷基酰胺基、低级酰胺基烷基、肼基、低级肼基烷基、叠氮基、低级叠氮基烷基、NHR11或NHC(O)R11、取代或未取代的芳烷基或吡啶基，其中取代基是是低级烷基、羟基、卤素、硝基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基或哌嗪基；
R5表示下列基团：亚甲基、羰基或硫羰基；
R6、R8独立地表示下列基团：氢、卤素、低级卤代烷基、低级烷基、低级羟基烷基、低级链烯基、低级链炔基、低级烷基氧基、低级链炔基氧基、氨基、低级烷基氨基、硝基、低级硝基烷基、氰基、低级氰基烷基、酰胺基、低级酰胺基烷基、低级环烷基酰胺基、肼基、低级肼基烷基、叠氮基或低级叠氮基烷基；
R7表示下列基团：氢、卤素、低级卤代烷基、低级烷基、低级羟基烷基、低级链烯基、低级链炔基、低级链炔基氧基、氨基、低级烷基氨基、硝基、低级硝基烷基、氰基、低级氰基烷基、酰胺基、低级酰胺基烷基、低级环烷基酰胺基、肼基、低级肼基烷基、叠氮基、低级叠氮基烷基、OR11或OC(O)R11；
R10表示氢或对氯苯甲酰基；
R11表示下列基团：氢、卤素、低级卤代烷基、低级烷基、低级环氧烷基、低级链烯基、低级链炔基、低级硝基烷基、氰基、低级氰基烷基、低级酰胺基烷基、肼基、低级肼基烷基、低级叠氮基烷基、低级环烷基、取代或未取代的低级芳烷基，其中取代基是低级烷基、羟基、卤素、硝基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基、低级烷氧基低级烷基；
与烷基和烷氧基有关的“低级”指含1至6个碳原子的直链或支链饱和脂肪烃基团；
与链烯基或链炔基有关的“低级”指含2至6个碳原子和一个或多个双键或三键的基团；
环烷基是指含3至7个碳的环；
芳基指单、二或三环烃化合物，其中至少一个环为芳香环，每个环含最多7个碳原子。
2.根据权利要求1所述的吴茱萸碱类化合物及其药用盐，其特征在于其中的R1、R4独立地表示下列基团：氢、卤素、低级烷基、羟基或低级烷氧基。
3.根据权利要求1或2所述的吴茱萸碱类化合物及其药用盐，其特征在于其中的R2、R9独立地表示下列基团：氢、卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、硝基、氨基、低级烷基氨基或低级卤代烷基。
4.根据权利要求1或2所述的吴茱萸碱类化合物及其药用盐，其特征在于其中的R3表示下列基团：氢、卤素、低级烷基、羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基氨基、低级环烷基氨基、低级链炔基氨基、硝基、酰胺基、低级环烷基酰胺基、NHR11或NHC(O)R11、取代或未取代的芳烷基或吡啶基，其中取代基是是低级烷基、羟基、卤素、硝基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基或哌嗪基。
5.根据权利要求1或2所述的吴茱萸碱类化合物及其药用盐，其特征在于其中的R6、R8独立地表示下列基团：氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、硝基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基或低级羟基烷基。
6.根据权利要求1或2所述的吴茱萸碱类化合物及其药用盐，其特征在于其中的R7表示下列基团：氢、卤素、低级烷基、羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、硝基、酰胺基、低级环烷基酰胺基、OR11或OC(O)R11。
7.根据权利要求1或2所述的吴茱萸碱类化合物及其药用盐，其特征在于其中的R11表示下列基团：低级烷基、低级环烷基、低级芳烷基；低级卤代烷基、低级环氧烷基、低级链烯基或低级链炔基。
8.根据权利要求1所述的吴茱萸碱类化合物及其药用盐，其特征在于该吴茱萸碱类化合物是：
1-甲基吴茱萸碱、
4-氟吴茱萸碱、
4-氯吴茱萸碱、
4-甲基吴茱萸碱、
4-羟基吴茱萸碱、
4-甲氧基吴茱萸碱、
3-氟吴茱萸碱、
3-氯吴茱萸碱、
3-溴吴茱萸碱、
N-(4-氯苯甲酰基)-3-溴吴茱萸碱、
3-碘吴茱萸碱、
3-甲基吴茱萸碱、
3-羟基吴茱萸碱、
3-甲氧基吴茱萸碱、
N-(4-氯苯甲酰基)-3-甲氧基吴茱萸碱、
3-硝基吴茱萸碱、
3-氨基吴茱萸碱、
3-(溴丙基氨基)吴茱萸碱、
3-(环丁氨基)吴茱萸碱、
3-乙酰氨基吴茱萸碱、
3-环丙甲酰胺基吴茱萸碱、
3-(溴乙酰氨基)吴茱萸碱、
3-(巯基乙酰氨基)吴茱萸碱、
3-(2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)吴茱萸碱、
3-氟-10-羟基吴茱萸碱、
3-氟-10-甲氧基吴茱萸碱、
3-(N-丙炔-3-基氨基)吴茱萸碱、
3-(N，N-二丙炔-3-基氨基)吴茱萸碱、
2-氯吴茱萸碱、
N-(4-氯苯甲酰基)-2-氯吴茱萸碱、
2-甲氧基吴茱萸碱、
N-(4-氯苯甲酰基)-2-甲氧基吴茱萸碱、
2-氯-3-氨基吴茱萸碱、
2，3-二甲氧基吴茱萸碱、
N-(4-氯苯甲酰基)-2，3-二甲氧基吴茱萸碱、
2-氯-3-硝基吴茱萸碱、
12-氯吴茱萸碱、
10-氟吴茱萸碱、
N-(4-氯苯甲酰基)-10-氟吴茱萸碱、
10-氯吴茱萸碱、
N-(4-氯苯甲酰基)-10-氯吴茱萸碱、
10-溴吴茱萸碱、
N-(4-氯苯甲酰基)-10-溴吴茱萸碱、
10-碘吴茱萸碱、
10-甲基吴茱萸碱、
N-(4-氯苯甲酰基)-10-甲基吴茱萸碱、
10-甲氧基吴茱萸碱、
N-(4-氯苯甲酰基)-10-甲氧基吴茱萸碱、
10-硝基吴茱萸碱、
10，12-二硝基吴茱萸碱、
10-羟基吴茱萸碱、
N-(4-氯苯甲酰基)-10-羟基吴茱萸碱、
10-乙氧基吴茱萸碱、
10-丙氧基吴茱萸碱、
10-环氧丙氧基吴茱萸碱、
10-丙炔氧基吴茱萸碱、
10-苄氧基吴茱萸碱、
10-(环丙基甲酯基)吴茱萸碱、
5-硫羰基吴茱萸碱、
N-(4-氯苯甲酰基)-5-硫羰基吴茱萸碱、
10-甲氧基-5-硫羰基吴茱萸碱、
5-亚甲基吴茱萸碱、
N-(4-氯苯甲酰基)-5-亚甲基吴茱萸碱、
3-氟吴茱萸碱盐酸盐、
d-3-氟-10-羟基吴茱萸碱，或
l-3-氟-10-羟基吴茱萸碱。
9.根据权利要求1至8任一所述的吴茱萸碱类化合物及其药用盐，其特征在于其中的药用盐是有机酸盐或无机酸盐，无机酸包括盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸或硝酸，有机酸包括乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸或草酸。
10.根据权利要求1至8任一所述的吴茱萸碱类化合物消旋体、d-型或l-型异构体及其药用盐。
11.一种如权利要求1所述的吴茱萸碱类化合物及其药用盐的制备方法，其反应流程如下：
具体步骤为：
A.化合物VII的制备
i.取代色胺(Ia)与在甲酸乙酯中80℃回流12小时，得到取代的N-甲酰基色胺II；
ii 取代的N-甲酰基色胺(II)与三氯氧磷0-5℃反应2小时，再在室温下反应2小时得到目标产物III；
iii.取代的邻氨基苯甲酸(IV)在四氢呋喃溶液中与三光气70℃回流3小时得到取代的啶红酸酐V；
iv.取代的啶红酸酐(V)在NaH作用下与碘甲烷反应生成取代的N-甲基啶红酸酐VI；
v.化合物III和VI以等摩尔的量在二氯甲烷中45℃回流5小时，得到取代的吴茱萸碱VII；
B.化合物VIIc制备
化合物VIIa溶于DMSO中，以碳酸钾为碱与各种卤代烷烃、卤代环烷烃、卤代炔烃等，室温或60℃反应2-7小时可制的化合物VIIc；
C.化合物VIId制备
化合物VIIa溶于适量二氯甲烷中，加入酰氯或酰溴，在三乙胺催化下冰浴至0-5℃反应3小时，得到目标产物VIId；
D.化合物VIIe制备
化合物VIIb溶于适量乙醇，以碳酸钾为碱与各种卤代烷烃、卤代环烷烃、卤代炔烃等80℃反应4小时可制的化合物VIIe；
E.化合物VIIf制备
化合物VIIb溶于适量二氯甲烷中，加入酰氯或酰溴，在三乙胺催化下室温反应3小时，得到目标产物VIIf；
F.化合物VIII制备
化合物VII溶于适量DMF中，以NaH为碱与对氯苯甲酰氯80℃反应1小时，制的化合物VIII；
G.化合物IX制备
化合物VII溶于适量甲苯中，与劳森试剂120℃反应4小时得到化合物IX；
H.化合物X制备
化合物VII溶于适量无水四氢呋喃中，与氢化锂铝室温反应过夜，得到化合物X。
12.如权利要求1至8任一所述的吴茱萸碱类化合物及其药用盐在制备拓扑异构酶抑制剂中的应用。
13.如权利要求1至8任一所述的吴茱萸碱类化合物及其药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
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