CN102302453B - 盐酸帕罗西汀脂质体固体制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种盐酸帕罗西汀脂质体固体制剂及其制法，将活性成分盐酸帕罗西汀和特定组合的氢化蛋黄卵磷脂、胆固醇、氢化大豆磷脂、吐温40、PEG600一起制备成脂质体，大大提高了药物的溶出度、稳定性和生物利用度，而且作用平稳持久，疗效显著，提高了制剂产品的质量，减少了毒副作用。

Description

盐酸帕罗西汀脂质体固体制剂

技术领域

本发明涉及一种脂质体固体制剂，具体涉及盐酸帕罗西汀脂质体固体制剂及其制法，属于医药制剂技术领域。

背景技术

盐酸帕罗西汀为白色或类白色结晶性粉末，无臭、味苦，易溶于甲醇，在乙醇中溶解，在水中微溶，其化学名称为：(-)-反-4-(4-氟苯基)-3-{[3，4-(甲二氧基)苯氧基]甲基}-哌啶盐酸盐，分子式：C₁₉H₂₀NO₃F·HCl，分子量：365.84，结构式为：

盐酸帕罗西汀由美国开发，其为选择性中枢神经5-羟色胺再摄取抑制剂，可使突触间隙中5-羟色胺浓度增高，发挥抗抑郁作用。对其它递质作用较弱，对植物神经系统和心血管系统的影响较小。

盐酸帕罗西汀口服易吸收，不受抗酸药物或食物的影响，口服30mg，达峰浓度时间为6.3h，峰浓度为17.6ug/ml，T1/2为24h，表观分积为3-28L/kg。血浆蛋白结合率为95％。7-14日内达稳态血浆浓度，并迅速分布到各组织器官，在肝脏代谢，约2％以原形从尿中排出，其余则以代谢物形式从尿中排出，小部分从粪便排泄。临床用于治疗抑郁症。亦可治疗强迫症、惊恐障碍或社交焦虑障碍。

现在以盐酸帕罗西汀为药物活性成分的上市药物制剂主要为片剂。盐酸帕罗西汀片剂崩解时间长，溶出度和溶出速率低，吸收差，生物利用度低，影响了盐酸帕罗西汀临床治疗作用的发挥。

WO9520964A公开了一种含有帕罗西汀树脂配合物的口服药物组合物，以掩蔽帕罗西汀的苦味。WO9703670A公开了一种帕罗西汀控释组合物，以减少帕罗西汀口服片剂的副作用。WO9926625A公开了增溶的帕罗西汀制剂，以提高其溶解度。WO9520964A公开了帕罗西汀在除非无水操作，否则会变成粉红色。CN1568987A公开了一种盐酸帕罗西汀滴丸剂，虽然出现了丸剂，生物利用度各方面得到了提高，但是相对于我们现在所做的脂质体固体制剂来说，其长期稳定性和毒副作用都有待提高。CN1853631A公开了含有包衣掩味的帕罗西汀的快速崩解剂。WO2006033505A公开了将帕罗西汀衍生化的帕罗西汀胆酸盐或胆酸衍生物盐以及包含帕罗西汀和胆酸或胆酸衍生物的组合物。CN101143136A公开了一种帕罗西汀缓释微丸制剂，其特征在于：所述的制剂含有聚合的缓释组合物，包括：含有治疗有效剂量和/或预防剂量的帕罗西汀的片芯，以及应用于所述片芯的微丸，它部分地覆盖该片芯的表面，在含水液体中缓慢溶解。CN101371836A公开了一种含有帕罗西汀或其药学上适用的盐的延时和缓慢释放组合物，其特征在于该组合物为一种在口服经过胃后被缓慢释放的肠溶缓释组合物。以上这些制剂依然存在各种不足。

脂质体的主要作用机理是将药物粉末或溶液包裹在脂质体双层脂质膜所封闭的水相中或嵌入脂质体双层脂质膜中，这种微粒具有类细胞结构，进入人体内后被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能，从而改变被包封药物的体内分布，使药物主要在脾、肝、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。

如果能将盐酸帕罗西汀制成脂质体，则有望克服现有的盐酸帕罗西汀制剂存在的一系列问题，提高药物的溶解性和稳定性，延长药物在体内的保留时间，提高生物利用度，提高了制剂产品质量，降低了毒副作用，改进治疗速度和治疗效果。

但是，制备脂质体需要选择适当的脂质体组成成分和制法，而这需要进行大量试验筛选且具有一定的难度。由于脂质体的性质如稳定性、包封率、起效时间、在体内的循环时间、生物利用度和毒副作用等与脂质体的组成直接地密切相关，而脂质体的组成与所要包封药物的性质直接密切相关，故，选择什么样的成分形成具有良好品质的盐酸帕罗西汀脂质体是亟待解决的课题。

我们通过大量的研究实验，令人惊奇地发现，采用特定赋形剂和盐酸帕罗西汀制成的脂质体固体制剂，可进一步有效地提高主药的稳定性，同时提高药物的溶出度，延缓药物的释放，增加药物在体内的保留时间。

发明内容

发明人经过大量研究发现，通过选用特定重量配比的盐酸帕罗西汀、氢化蛋黄卵磷脂、胆固醇、氢化大豆磷脂、吐温40和PEG600，可以形成品质优异的盐酸帕罗西汀脂质体，再将脂质体以一般的制剂方法制成固体制剂，从而完成本发明。

本发明的目的是提供一种盐酸帕罗西汀脂质体，其由包括以下重量配比的原辅料成分制成：

条件是：氢化蛋黄卵磷脂∶胆固醇∶氢化大豆磷脂的重量比为3～4∶1∶2～3；优选地氢化蛋黄卵磷脂∶胆固醇∶氢化大豆磷脂的重量比为3∶1∶2。

本发明的另一目的是提供上述盐酸帕罗西汀脂质体的制备方法，该方法包括以下步骤：

(a)将盐酸帕罗西汀、氢化蛋黄卵磷脂、胆固醇、氢化大豆磷脂、吐温40、和PEG600溶解于有机溶剂中，搅拌使其溶解；

(b)将上述溶液置于茄形瓶中，46℃水浴减压除去有机溶剂，在瓶壁上形成均匀透明薄膜；

(c)向茄形瓶中加入缓冲溶液，继续在46℃水浴常压旋转，使薄膜溶胀水合；

(d)将上述溶液用0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液置于-20℃冰箱中冷冻过夜，然后取出融化，反复冻融三次，喷雾干燥制得盐酸帕罗西汀脂质体粉末。

本发明的再一目的是提供一种盐酸帕罗西汀脂质体固体制剂，其由盐酸帕罗西汀脂质体(中间产品)和其他药用辅料制成，

其中所述盐酸帕罗西汀脂质体由包括以下重量配比的原辅料成分制成：

条件是：基于一份重量比的盐酸帕罗西汀，氢化蛋黄卵磷脂∶胆固醇∶氢化大豆磷脂的重量比为3～4∶1∶2～3；优选地氢化蛋黄卵磷脂∶胆固醇∶氢化大豆磷脂的重量比为3∶1∶2。

优选地，盐酸帕罗西汀∶氢化蛋黄卵磷脂∶胆固醇∶氢化大豆磷脂的重量比为1∶3∶1∶2。

优选地，其中所述盐酸帕罗西汀脂质体由包括以下重量配比的原辅料成分制成：

基于1重量份的盐酸帕罗西汀而言，其他药用辅料的量为1-3.5重量份。

本发明的再一目的是提供上述盐酸帕罗西汀脂质体固体制剂的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)盐酸帕罗西汀脂质体的制备：将盐酸帕罗西汀、氢化蛋黄卵磷脂、胆固醇、氢化大豆磷脂、吐温40和PEG600一起制备成脂质体粉末；

(2)盐酸帕罗西汀脂质体固体制剂的制备：将脂质体粉末和其他药用辅料混合制备盐酸帕罗西汀脂质体固体制剂。

其中，所述药用辅料选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂及其组合。

其中，步骤(1)盐酸帕罗西汀质体的制备优选包括以下子步骤：

(a)将盐酸帕罗西汀、氢化蛋黄卵磷脂、胆固醇、氢化大豆磷脂、吐温40和PEG600溶解于有机溶剂中，搅拌使其溶解；

(b)将上述溶液置于茄形瓶中，46℃水浴减压除去有机溶剂，在瓶壁上形成均匀透明薄膜；

(c)向茄形瓶中加入缓冲溶液，继续在46℃水浴常压旋转，使薄膜溶胀水合；

(d)将上述溶液用0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液置于-20℃冰箱中冷冻过夜，然后取出融化，反复冻融三次，喷雾干燥制得盐酸帕罗西汀脂质体粉末。

步骤(2)盐酸帕罗西汀质体固体制剂的制备优选包括以下子步骤：

(e)将盐酸帕罗西汀脂质体粉末和稀释剂、崩解剂和粘合剂混合，过筛混合均匀，加入润湿剂制备软材，过筛制剂，干燥；

(f)将干颗粒和润滑剂混合均匀，过筛整粒；

(g)压片，制得盐酸帕罗西汀脂质体固体制剂。

与现有普通制剂相比，本发明提供的盐酸帕罗西汀脂质体固体制剂大大提高了制剂溶出度、稳定性和生物利用度；减少了毒副作用，提高制剂产品质量，提高治疗效果，提高了临床使用安全性。

附图说明

图1是上市对比制剂与实施例1-3样品的体外释放曲线，其中水平轴表示0～24小时的时间，垂直轴表示盐酸帕罗西汀的累积释放百分数。其中，曲线1表示上市对比制剂的释放曲线，曲线2表示实施例1样品的释放曲线，曲线3表示实施例2样品的释放曲线，曲线4表示实施例3样品的释放曲线。

具体实施方式

通过具体实施方式将本发明进行进一步说明，更为清楚的说明本发明的特点和优点。

为了得到品质优良的盐酸帕罗西汀脂质体固体制剂，重要是寻找能与盐酸帕罗西汀良好相容从而将其良好包封且不渗漏的材料，便于形成品质优良的盐酸帕罗西汀脂质体，使得该脂质体的溶出性优异且生物利用度高，以及寻找能与盐酸帕罗西汀脂质体形成固体制剂的相对最好的药用辅料。

为了实现上述目的，本发明人进行的大量研究和试验，发现特定重量配比的盐酸帕罗西汀、氢化蛋黄卵磷脂、胆固醇、氢化大豆磷脂、吐温40和PEG600能制成的盐酸帕罗西汀脂质体，其中，作为药物活性成分的盐酸帕罗西汀包封率高，溶出性好，所得固体制剂中的药物活性成分在体循环中的保留时间长，生物利用度高，疗效高。

一方面，本发明提供一种盐酸帕罗西汀脂质体，其由包括以下重量配比的原辅料成分制成：

条件是：氢化蛋黄卵磷脂∶胆固醇∶氢化大豆磷脂的重量比为3～4∶1∶2～3；优选地氢化蛋黄卵磷脂∶胆固醇∶氢化大豆磷脂的重量比为3∶1∶2。

优选地，本发明提供的盐酸帕罗西汀脂质体由包括以下重量配比的原辅料成分制成：

作为用于形成脂质体的磷脂，其种类繁多，常用的有天然磷脂和合成磷脂。天然磷脂包括蛋黄卵磷脂、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、卵磷脂、氢化蛋黄磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰丝氨酸、蛋黄磷脂酰肌醇、大豆卵磷脂、氢化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰丝氨酸、和大豆磷脂酰肌醇等。合成磷脂包括二油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酸磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油等。

本发明人经过长期的研究，经过大量的筛选试验，发现采用单一的常用磷脂和附加剂为膜材制备的盐酸帕罗西汀脂质体在高温40℃、相对湿度75％±5％的加速试验下，稳定性和包封率不佳，渗漏率高达30％以上。

研究表明，脂质体的稳定性和溶出性与生物利用度有密切的对应关系。稳定性越高，溶出性越好，生物利用度越高。因此，本发明的盐酸帕罗西汀脂质体的稳定性高、溶出性优异，是导致药物生物利用度高的因素之一。

本发明人经过长期认真研究发现，适当量的氢化蛋黄卵磷脂∶胆固醇∶氢化大豆磷脂以重量比3～4∶1∶2～3组合的膜材，能用于形成品质优良的盐酸帕罗西汀脂质体。通过本发明中提供的方法能形成适当大小、匀称，适当结构成分的包封率高的脂质体，而且这些成分，尤其是盐酸帕罗西汀在所形成的脂质体中不渗漏，并且脂质体中盐酸帕罗西汀的溶出性优异。如果使用用量为氢化蛋黄卵磷脂∶胆固醇∶氢化大豆磷脂重量比3～4∶1∶2～3以外的范围，或者选用其它磷脂材料如磷脂酰丝氨酸等，则所形成的脂质体的稳定性差、包封率低、溶出性差，不能实现本发明的目的。

在本发明的盐酸帕罗西汀脂质体中，相对于1重量份的盐酸帕罗西汀而言，氢化蛋黄卵磷脂的用量为0.75-3重量份，胆固醇的用量为0.25-1重量份，氢化蛋黄卵磷脂与胆固醇的重量比为3～4∶1。如果氢化蛋黄卵磷脂和胆固醇的用量分别低于0.75重量份和0.25重量份，会有大量游离的盐酸帕罗西汀未被包封，脂质体的载药量低，稳定性也会下降，溶出性也会受到不利影响；反之，氢化蛋黄卵磷脂和胆固醇的用量分别高于3重量份和1重量份，则作为药物活性成分的盐酸帕罗西汀的包封率也会下降。

氢化大豆磷脂稳定性很好，与氢化蛋黄卵磷脂和胆固醇相结合，可阻止晶体结构的凝聚。氢化大豆磷脂掺入氢化蛋黄卵磷脂和胆固醇形成的双层膜，类似于“缓冲剂”一样起到调节膜结构“流动性”的作用，使脂质体稳定性显著增强。

本发明人经过研究发现，当氢化蛋黄卵磷脂∶胆固醇∶氢化大豆磷脂的重量比为3～4∶1∶2～3时，能形成稳定的盐酸帕罗西汀脂质体。当氢化大豆磷脂的重量比小于2时，膜稳定性降低；当氢化大豆磷脂的重量比大于3时，脂质体膜流动性不适，被包裹在脂质体内的盐酸帕罗西汀易于渗漏。

在本发明的盐酸帕罗西汀脂质体中，PEG600和吐温40用于调节脂质体的膜稳定性和通透性。

在本发明的盐酸帕罗西汀脂质体中，使用吐温40来进一步改进脂质体膜的稳定性和包封率。吐温40是一种非离子表面活性剂，当用于氢化蛋黄卵磷脂和胆固醇组合磷脂形成的双层膜中时，不仅能进一步提高盐酸帕罗西汀的溶解性，从而提高包封率；而且能提高该双层膜之间的化学能，从而提高脂质体在水性液体中的化学稳定性，进而提高盐酸帕罗西汀脂质体的稳定性。

在本发明的盐酸帕罗西汀脂质体中，相对于1重量份的盐酸帕罗西汀而言，吐温40的用量为0.6-1重量份。如果吐温40的用量低于0.6重量份，则由于其用量过低导致对脂质体的稳定性和包封率改进不够，反之，如果吐温40的用量高于1重量份，则用于其用量过高而导致脂质体膜易于破坏而泄露活性成分。

不受理论限制，本发明人令人惊奇地发现，加入PEG600可以改变盐酸帕罗西汀脂质体的药学性质，聚乙二醇600有一定粘度和表面活性作用，可降低脂质体与胃肠道黏液之间的表面张力，促进药物进入胃肠黏膜，从而提高生物利用度和治疗效果。经研究，发明人发现PEG600优于PEG400、或PEG800等其他聚乙二醇。在本发明的盐酸帕罗西汀脂质体中，相对于1重量份的盐酸帕罗西汀而言，PEG600的用量为0.75-2份，用量过低则对脂质体的稳定性、包封率和释放改进不够，其用量过高也得不到预期的优良脂质体。

在本发明的盐酸帕罗西汀脂质体中，通过适量配比的吐温40和PEG600对氢化蛋黄卵磷脂、胆固醇、氢化大豆磷脂组合的磷脂膜结构具有协同调节作用，能形成包封率高、稳定性高的盐酸帕罗西汀脂质体，其溶出性优异，缓释效果好，生物利用度高。

另一方面，本发明提供盐酸帕罗西汀脂质体的制备方法，该方法包括以下步骤：

(a)将盐酸帕罗西汀、氢化蛋黄卵磷脂、胆固醇、氢化大豆磷脂、吐温40、和PEG600溶解于有机溶剂中，搅拌使其溶解；

(b)将上述溶液置于茄形瓶中，46℃水浴减压除去有机溶剂，在瓶壁上形成均匀透明薄膜；

(c)向茄形瓶中加入缓冲溶液，继续在46℃水浴常压旋转，使薄膜溶胀水合；

(d)将上述溶液用0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液置于-20℃冰箱中冷冻过夜，然后取出融化，反复冻融三次，喷雾干燥制得盐酸帕罗西汀脂质体粉末。

在本发明盐酸帕罗西汀脂质体制备方法的一个优选的实施方案中，步骤(a)中所述的有机溶剂选自乙醇、氯仿、二氯甲烷、甲醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、苯甲醇、叔丁醇、正己烷中的一种或几种，优选体积比为3∶1的为乙醇和异丙醇混合溶剂。

在本发明盐酸帕罗西汀脂质体制备方法的一个优选的实施方案中，步骤(c)中所述的缓冲盐溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液和碳酸盐缓冲液中的一种，优选pH值为7.0的磷酸盐缓冲溶液。例如磷酸-磷酸氢二钠缓冲液、磷酸二氢钾-磷酸氢二钾、磷酸二氢钠-磷酸氢二钠、醋酸-醋酸钠缓冲溶液、枸橼酸-枸橼酸钠缓冲溶液，优选如药典记载的pH值为7.0的磷酸盐缓冲溶液。

通过上述方法，能制备颗粒小且粒径分布均匀的盐酸帕罗西汀脂质体，其包封率高，稳定性高，溶出性好，生物利用度高。

研究发现，脂质体的大小是影响脂质体在体内分布和停留时间的主要因素，脂质体的粒径越小，体内停留时间越长。通过本发明方法制备的盐酸帕罗西汀脂质体颗粒小，粒径大小分布均匀，这是其在体内代谢率低、生物利用度高的因素之一。

再一方面，本发明提供盐酸帕罗西汀脂质体固体制剂，其由盐酸帕罗西汀脂质体和其他药用辅料制成，其中所述盐酸帕罗西汀脂质体由包括以下重量配比的原辅料成分制成：

条件是：氢化蛋黄卵磷脂∶胆固醇∶氢化大豆磷脂的重量比为3～4∶1∶2～3；优选地氢化蛋黄卵磷脂∶胆固醇∶氢化大豆磷脂的重量比为3∶1∶2。

在本发明盐酸帕罗西汀脂质体固体制剂的一个优选的实施方案，盐酸帕罗西汀脂质体由包括以下重量配比的原辅料成分制成：

基于1重量份的盐酸帕罗西汀而言，其他药用辅料的量为1-3.5重量份。

在本文中，所用术语“其他药用辅料”或“药用辅料”的意思与赋形剂的意思相同，是指为了制备盐酸帕罗西汀脂质体固体制剂而使用的除了盐酸帕罗西汀脂质体以外的药用辅料，包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂及其组合。

在本文中，所用术语“其他药用辅料的量”是指上述药用辅料的重量之和。

各种药用辅料的用量可以由本领域技术人员根据各辅料在固体制剂中的一般用量进行选择，这在本领域技术人员的能力范围内。

在本发明盐酸帕罗西汀脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，所述稀释剂选自淀粉、乳糖、山梨醇、可压性淀粉、山梨醇、微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种或几种，优选为预胶化淀粉、山梨醇。

在本发明盐酸帕罗西汀脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，所述崩解剂选自低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或几种，优选低取代羟丙纤维素。

在本发明盐酸帕罗西汀脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，所述粘合剂选自聚维酮K30、淀粉浆、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶中的一种，优选为乙基纤维素。

在本发明盐酸帕罗西汀脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，所述润湿剂为10-80％的乙醇溶液，优选30％的乙醇溶液。

在本发明盐酸帕罗西汀脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇4000、硬脂酸中的一种或几种，优选为滑石粉。

本发明提供的盐酸帕罗西汀脂质体固体制剂是片剂。

再一方面，本发明提供上述盐酸帕罗西汀脂质体固体制剂的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)盐酸帕罗西汀脂质体的制备：将盐酸帕罗西汀、氢化蛋黄卵磷脂、胆固醇、氢化大豆磷脂、吐温40和PEG600一起制备成脂质体粉末；

(2)盐酸帕罗西汀脂质体固体制剂的制备：将脂质体粉末和其他药用辅料混合制备盐酸帕罗西汀脂质体固体制剂。

其中，所述药用辅料选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂及其组合。

在盐酸帕罗西汀质体固体制剂的制备方法的优选实施方式中，步骤(1)盐酸帕罗西汀质体的制备包括以下子步骤：

(a)将盐酸帕罗西汀、氢化蛋黄卵磷脂、胆固醇、氢化大豆磷脂、吐温40和PEG600溶解于有机溶剂中，搅拌使其溶解；

(b)将上述溶液置于茄形瓶中，46℃水浴减压除去有机溶剂，在瓶壁上形成均匀透明薄膜；

(c)向茄形瓶中加入缓冲溶液，继续在46℃水浴常压旋转，使薄膜溶胀水合；

(d)将上述溶液用0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液置于-20℃冰箱中冷冻过夜，然后取出融化，反复冻融三次，喷雾干燥制得盐酸帕罗西汀脂质体粉末。

在本发明盐酸帕罗西汀脂质体固体制剂制备方法，子步骤(a)中所述的有机溶剂选自乙醇、氯仿、二氯甲烷、甲醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、苯甲醇、叔丁醇、正己烷中的一种或几种，优选体积比为3∶1的乙醇和异丙醇混合溶剂。

在本发明盐酸帕罗西汀脂质体固体制剂制备方法，子步骤(c)中所述的缓冲盐溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液和碳酸盐缓冲液中的一种，优选pH值为7.0的如药典记载的磷酸盐缓冲溶液。

在本发明盐酸帕罗西汀脂质体固体制剂制备方法的一个优选的实施方案中，步骤(2)盐酸帕罗西汀脂质体固体制剂的制备包括以下子步骤：

(e)将盐酸帕罗西汀脂质体粉末和稀释剂、崩解剂和粘合剂混合，过筛混合均匀，加入润湿剂制备软材，过筛制剂，干燥；

(f)将干颗粒和润滑剂混合均匀，过筛整粒；

(g)压片，制得盐酸帕罗西汀脂质体固体制剂。

本发明先通过活性成分盐酸帕罗西汀与氢化蛋黄卵磷脂、胆固醇、氢化大豆磷脂、吐温40的特定重量的组合制备成脂质体，再和其它药用辅料混合制成固体制剂。所得固体制剂产品质量高，粒径均匀，稳定性高，包封率高，溶出性好，药物在血液循环中保留时间长，疗效显著，降低了毒副作用。

本发明提供的盐酸帕罗西汀脂质体固体制剂的制备方法提高了产品质量，设备简单，操作容易，且方法简单，适合于工业化大生产。

在以下文中，如果没有特别地说明，含量或用量都以重量计。

实施例

以下通过具体优选的实施例对本发明进行进一步说明。这些实施例仅是说明性的，并不应理解为对本发明的限制。

实施例1  盐酸帕罗西汀脂质体片

所用原辅料如下：

采用以下生产工艺制备盐酸帕罗西汀脂质体片：

(1)精确称取20g盐酸帕罗西汀、30g氢化蛋黄卵磷脂、10g胆固醇、20g氢化大豆磷脂、16g吐温40、24g PEG600，加入400ml体积比为3∶1的乙醇和异丙醇混合溶剂，搅拌使其溶解；

(2)将上述溶液置于茄形瓶中，46℃水浴减压除去乙醇和异丙醇，在瓶壁上形成均匀透明薄膜；

(3)向茄形瓶中加入400ml pH值为7.0的磷酸盐缓冲溶液，继续在46℃水浴常压旋转，使薄膜溶胀水合；

(4)将上述溶液用0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液置于-20℃冰箱中冷冻过夜，然后取出融化，反复冻融三次，喷雾干燥制得盐酸帕罗西汀脂质体粉末；

(5)将盐酸帕罗西汀脂质体固体粉末和12g山梨醇、6g预胶化淀粉、4g低取代羟丙纤维素和4g乙基纤维素混合，过筛混合均匀，加入适量的30％乙醇溶液制备软材，过筛制剂，干燥；

(6)将干颗粒和2g滑石粉混合均匀，过筛整粒；

(7)压片，制得1000片盐酸帕罗西汀脂质体片。

实施例2  盐酸帕罗西汀脂质体片

所用原辅料如下：

采用以下生产工艺制备盐酸帕罗西汀脂质体片：

(1)精确称取20g盐酸帕罗西汀、20g氢化蛋黄卵磷脂、6g胆固醇、15g氢化大豆磷脂、14g吐温40、18g PEG600，加入400ml体积比为3∶1乙醇和异丙醇混合溶剂，搅拌使其溶解；

(2)将上述溶液置于茄形瓶中，46℃水浴减压除去乙醇和异丙醇，在瓶壁上形成均匀透明薄膜；

(3)向茄形瓶中加入400ml pH值7.0盐缓冲溶液，继续在46℃水浴常压旋转，使薄膜溶胀水合；

(4)将上述溶液用0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液置于-20℃冰箱中冷冻过夜，然后取出融化，反复冻融三次，喷雾干燥制得盐酸帕罗西汀脂质体粉末；

(5)将盐酸帕罗西汀脂质体固体粉末和8g山梨醇、6g预胶化淀粉、4g低取代羟丙纤维素和4g乙基纤维素混合，过筛混合均匀，加入适量的30％乙醇溶液制备软材，过筛制剂，干燥；

(6)将干颗粒和2g滑石粉混合均匀，过筛整粒；

(7)压片，制得1000片盐酸帕罗西汀脂质体片。

实施例3  盐酸帕罗西汀脂质体片

所用原辅料如下：

采用以下生产工艺制备盐酸帕罗西汀脂质体片：

(1)精确称取20g盐酸帕罗西汀、50g氢化蛋黄卵磷脂、16g胆固醇、34g氢化大豆磷脂、18g吐温40、30g PEG600，加入400ml体积比为3∶1的乙醇和异丙醇混合溶剂，搅拌使其溶解；

(2)将上述溶液置于茄形瓶中，46℃水浴减压除去乙醇和异丙醇，在瓶壁上形成均匀透明薄膜；

(3)向茄形瓶中加入400ml pH值为7.0的磷酸盐缓冲溶液，继续在46℃水浴常压旋转，使薄膜溶胀水合；

(4)将上述溶液用0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液置于-20℃冰箱中冷冻过夜，然后取出融化，反复冻融三次，喷雾干燥制得盐酸帕罗西汀脂质体粉末；

(5)将盐酸帕罗西汀脂质体固体粉末和12g山梨醇、6g预胶化淀粉、4g低取代羟丙纤维素和4g乙基纤维素混合，过筛混合均匀，加入适量的30％乙醇溶液制备软材，过筛制剂，干燥；

(6)将干颗粒和2g滑石粉混合均匀，过筛整粒；

(7)压片，制得1000片盐酸帕罗西汀脂质体片。

对比例1-4

采用与实施例1-3中步骤(1)～(4)制备盐酸帕罗西汀脂质体粉末相同的生产工艺，将如下表1中所示的对比例1-4中的原辅料成分分别制成盐酸帕罗西汀脂质体粉末：

表1对比例1-4中所用原料成分

其中，“/”表示未使用。

试验例1包封率的测定

对实施例1-3步骤(4)中和对比例1-4所得的盐酸帕罗西汀脂质体粉末分别进行质量考察，主要进行脂质体形态观察、粒径测定和脂质体包封率测定。

其中，脂质体形态和粒径测定采用光学显微镜法和statistica5.0统计软件运算观察约2000粒求平均值；

包封率测定为脂质体常规的测定，采用超滤法测定盐酸帕罗西汀脂质体的包封率。简言之，利用超滤法分离出游离药物；利用甲醇破坏脂质体以提取药物，然后以HPLC法与标准品对照进行含量测定，按照包封率公式计算出药物包封率。

结果示于下表2中：

表2包封率的测定结果

由表2可知，与比较例中的脂质体相比，本发明的盐酸帕罗西汀脂质体的包封率要高出很多。

通过比较实施例1-3与对比例1-4可知，本发明的脂质体具有更高的包封率。盐酸帕罗西汀脂质体的包封率与用于形成脂质体的成分有关。特别地，当使用本发明所用成分以外的成分时，所得盐酸帕罗西汀脂质体的包封率明显低于本发明。

通过比较实施例1-3与对比例1-4(尤其3)可知，盐酸帕罗西汀脂质体的包封率不仅与用于形成脂质体的成分有关，还与各成分的用量直接相关。当成分用量在本发明限定的成分用量范围外时，所得盐酸帕罗西汀脂质体的包封率明显低于本发明。

渗漏率由公式Q_渗％＝(W_包-W_贮)/W_包×100％计算渗漏率。发明实施例1-3制备的样品渗漏率很低，小于3％或几乎没有渗漏现象，而对比例1-4制备的样品渗透率逐渐增大，渗漏率最高可达到30％。

试验例2  脂质体粒径的大小及粒度分布

为了了解盐酸帕罗西汀脂质体准确的粒径参数及粒度分布，取在实施例1-3和对比例1-4中的步骤(4)中所得的适量脂质体粉末，直接用激光粒度分析仪(Easysizer20，欧美克公司)观察其外光，并测定粒径，用动态光散射处理软件处理，测量其直径并计算粒子直径的分布，结果示于下表3中：

表3  脂质体粒径

由表3可知，本发明实施例1-3中所得脂质体的平均粒径比对比例1-4中所得脂质体的平均粒径小很多，而且粒径大小均一，外观更好。

通过比较实施例与对比例可知，本发明的脂质体具有更小的平均粒径，粒径分布更均匀，外观更好。这表明，盐酸帕罗西汀脂质体的粒径与用于形成脂质体的成分种类直接相关。当使用本发明所用成分以外的成分时，所得盐酸帕罗西汀脂质体的平均粒径、粒径分布和外观等性质明显劣于本发明。

通过比较实施例1-3与对比例1-4可知，本发明的脂质体具有更小的平均粒径，粒径分布更均匀，外观更好。这表明，盐酸帕罗西汀脂质体的粒径不仅与用于形成脂质体的成分有关，还与各成分的用量直接相关。当成分用量在本发明限定的成分用量范围外时，所得盐酸帕罗西汀脂质体的平均粒径、粒径分布和外观等性质明显劣于本发明。

现有研究表明，脂质体颗粒大小和分布均匀程度与其包封率和稳定性以及在人体内的停留时间有关，脂质体颗粒越小、粒径分布越均匀，其包封率和稳定性越高，在人体循环系统内的停留时间越长(参见药物新剂型，第一版，第十八章，408-468页，朱盛山主编，化学工业出版社)。将该文献全文引入此处作为参考。

因此，本发明的盐酸帕罗西汀脂质体平均粒径小、粒径分布均匀是进一步促进其包封率、稳定性、在体内的保留时间时间长、生物利用度等性能优异的一个因素。

试验例3  稳定性和溶出度考察

将以上实施例1-3制备的样品与上市的盐酸帕罗西汀片(中美天津史克制药有限公司批号20100701)在高温40℃，相对湿度75％±5％条件下6个月，进行加速试验考察，结果见表4。

表4稳定性和溶出度测定结果

由表4可知，上市的盐酸帕罗西汀片溶出度低，加速6月时含量降低明显，有关物质升高；而本发明实施例1和3中制备的样品溶出度高，加速6个月后含量和有关物质均无显著变化。充分说明了本发明在提高稳定性和溶出度方面的优越性，获得了无法合理预期的意想不到的效果。

试验例4  体外释放研究

精密称取上市的盐酸帕罗西汀片(中美天津史克制药有限公司批号20100701)和实施例1-3的样品各1g(以盐酸帕罗西汀的量为准)溶于10ml水中，精密吸取混悬液各2ml置于透析袋中扎紧，固定在溶出仪的搅拌桨上，释放介质为pH 6.8的磷酸盐缓冲溶液(含0.25％的吐温20)100ml，水浴温度为37℃，搅拌转速为100rpm，分别于0.5、1、2、4、6、8、12、18、24h取样1ml，测定释放率，绘制释放曲线，结果如附图1中所示。其中，曲线1表示上市对比的盐酸帕罗西汀片，曲线2表示实施例1的样品，曲线3表示实施例2的样品，曲线4表示实施例3的样品。

结果表明，盐酸帕罗西汀上市药释放速度很快，而本发明实施例1-3中所得盐酸帕罗西汀脂质体固体制剂释药缓慢，达到了缓释的效果。

工业实用性

由上述实施例以及试验例的结果可知，本发明的盐酸帕罗西汀脂质体固体制剂具有良好的外观，颗粒小，粒径均匀，包封率高，稳定性高，溶出性好，渗漏率低，在体内的停留时间长，生物利用度高，具有良好的工业应用价值。

以上对本发明进行了说明，不过应理解，这些说明并不对本发明的范围构成任何限制，在不偏离本发明的精神和保护范围的情况下，我们对本发明的技术方案及其实施方式进行多种修饰、改进和替换，这些均是在本发明的保护范围内。

申请中提到的引用的参考文献，在此全文仅作为参考。

Claims (11)

1.一种盐酸帕罗西汀脂质体，其由包括以下重量配比的原辅料成分制成：

条件是：氢化蛋黄卵磷脂：胆固醇：氢化大豆磷脂的重量比为3～4：1：2～3。

2.根据权利要求1所述的盐酸帕罗西汀脂质体，条件是：氢化蛋黄卵磷脂：胆固醇：氢化大豆磷脂的重量比为3：1：2。

3.根据权利要求1所述的盐酸帕罗西汀脂质体，其由包括以下重量配比的原辅料成分制成：

4.一种权利要求1-3任一所述盐酸帕罗西汀脂质体的制备方法，该方法包括以下步骤：

（a）将盐酸帕罗西汀、氢化蛋黄卵磷脂、胆固醇、氢化大豆磷脂、吐温40、和PEG600溶于有机溶剂中，搅拌使其溶解；

（b）将上述溶液置于茄形瓶中，46℃水浴减压除去有机溶剂，在瓶壁上形成均匀透明薄膜；

（c）向茄形瓶中加入缓冲溶液，继续在46℃水浴常压旋转，使薄膜溶胀水合；

（d）将上述溶液用0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液置于-20℃冰箱中反复冻融三次，喷雾干燥制得盐酸帕罗西汀脂质体粉末。

5.根据权利要求4所述的方法，其中，步骤（a）中所述的有机溶剂选自体积比为3：1的乙醇和异丙醇的混合溶剂；

步骤（c）中所述的缓冲盐溶液选自pH值为7.0的磷酸盐缓冲溶液。

6.一种盐酸帕罗西汀脂质体固体制剂，其由权利要求1-3任一所述的盐酸帕罗西汀脂质体和其他药用辅料制成。

7.根据权利要求6所述的盐酸帕罗西汀脂质体固体制剂，其中基于1重量份的盐酸帕罗西汀而言，其他药用辅料的量为1-3.5份。

8.根据权利要求6-7任一所述的脂质体固体制剂，其为片剂。

9.根据权利要求6-7任一所述盐酸帕罗西汀脂质体固体制剂的制备方法，该方法包括以下步骤：

（1）盐酸帕罗西汀脂质体的制备：将盐酸帕罗西汀、氢化蛋黄卵磷脂、胆固醇、氢化大豆磷脂、吐温40和PEG600一起制备成脂质体粉末；

（2）盐酸帕罗西汀脂质体固体制剂的制备：将脂质体粉末和其他药用辅料混合制备盐酸帕罗西汀脂质体固体制剂。

10.根据权利要求9所述的方法，其中步骤（1）盐酸帕罗西汀脂质体的制备包括以下子步骤：

（a）将盐酸帕罗西汀、氢化蛋黄卵磷脂、胆固醇、氢化大豆磷脂、吐温40、和PEG600溶解于有机溶剂中，搅拌使其溶解；

（b）将上述溶液置于茄形瓶中，46℃水浴减压除去有机溶剂，在瓶壁上形成均匀透明薄膜；

（c）向茄形瓶中加入缓冲溶液，继续在46℃水浴常压旋转，使薄膜溶胀水合；

（d）将上述溶液用0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液置于-20℃冰箱中反复冻融三次，喷雾干燥制得盐酸帕罗西汀脂质体粉末；

其中，子步骤（a）中所述的有机溶剂选自体积比为3：1的乙醇和异丙醇混合溶剂；

子步骤（c）中所述的缓冲盐溶液选自pH值为7.0的磷酸盐缓冲溶液。

11.根据权利要求9所述的方法，其中，步骤（2）盐酸帕罗西汀脂质体固体制剂的制备包括以下子步骤：

（e）将盐酸帕罗西汀脂质体粉末和稀释剂、崩解剂和粘合剂混合，过筛混合均匀，加入润湿剂制备软材，过筛制粒，干燥，得干颗粒；

（g）压片，制得盐酸帕罗西汀脂质体固体制剂。

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