CN102309488A - 一种伊曲康唑药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种药物组合物，包括作为活性成分的伊曲康唑1重量份、酒石酸0.1-0.5重量份、羟丙基甲基纤维素0.5-2.0重量份、和其他药学可接受的辅料，及其制备方法。伊曲康唑溶解度低，通过本发明公开的方法可提高难溶性药物伊曲康唑的溶出效果。

Description

一种伊曲康唑药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种在水中有低溶解度的药物伊曲康唑固体制剂的组合物及其制备方法，属于药物制备领域。

背景技术

伊曲康唑即(±)-顺式-4-[4-[4[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氢-2-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮，是一种口服、非肠道及局部用药的广谱抗真菌化合物，可用于治疗系统性真菌感染包括曲霉病、念珠菌病、隐球菌性脑膜炎、组织胞浆菌病、孢子丝菌病、副球孢子菌病、着色真菌病、芽生菌病，妇科外阴阴道念珠菌病，皮肤科/眼科花斑癣、皮肤真菌病、真菌性角膜炎和口腔念珠菌病及由皮肤癣菌和/或酵母菌引起的甲真菌病。但是口服给药伊曲康唑的生物利用度低，因其水中溶解度不到1ug/ml，pKa值为3.7，因此在胃液中仍保持未解离状态。其口服生物利用度个体内和个体间有很大差异，而且还取决于摄入的食物等其他因素。

为改善伊曲康唑的溶解度和溶出度，从而提高其口服生物利用度，已经有多篇专利公开。

WO94/05263公开了一种包衣小丸，用的是流化床造粒生产工艺，该方法是在流化床造粒机内置600-700μm的糖丸，预热后先用伊曲康唑和羟丙基甲基纤维素(1∶1.5)混合物的二氯甲烷和无水乙醇溶液喷雾上药，真空干燥后再用聚乙二醇20000的二氯甲烷溶液包衣，最后将包衣小丸装入硬胶囊。这是比利时杨森公司的斯皮仁诺的生产工艺。该工艺参数复杂，生产周期长，而且个体差异较大。

WO95/08993，CN1086579C公开了一种用羟丙基-β-环糊精做增溶剂配制的伊曲康唑口服液。这是比利时杨森公司斯皮仁诺口服液的处方工艺，该工艺采用大量的羟丙基-β-环糊精，生产成本昂贵，且溶液要求的PH值极低，稳定性不容易控制。

WO97/44014公开了一种用熔体挤出法制得的伊曲康唑和羟丙基甲基纤维素固体分散体，该方法要在高温条件下用特殊设备熔融-挤出制得。只是杨森公司斯皮仁诺片剂的生产工艺，但是该法需高温会影响药物的稳定性，而且工艺参数复杂，需特殊的生产设备。

WO98/57967，CN1262682A公开了一种用喷雾干燥法制备的工艺，但是溶出不好。

发明内容

本发明目的是提供一种包含伊曲康唑、酒石酸、羟丙基甲基纤维素用于口服的药物组合物。

本发明提供一种用于口服给药的组合物，其包含1份重量的伊曲康唑，0.1-1重量份的酒石酸和0.5-2.0重量份的羟丙基甲基纤维素。

当本发明中的酒石酸小于0.1时和羟丙基甲基纤维素小于0.5时的重量，其伊曲康唑的溶解性没有令人满意的增加，而且稳定性不能保持。

当本发明的组合物中伊曲康唑为1重量份，酒石酸为0.5重量份，羟丙基甲基纤维素为1.5重量份时，溶解度、溶出速率和稳定性都十分优良，表示它是最佳的条件。

按照本发明的固体分散体可以通过如下喷雾干燥的方法进行制备。

首先，将伊曲康唑、酒石酸和羟丙基甲基纤维素溶于有机溶剂中制备一种溶液。将溶液利用喷雾干燥设备干燥，制备成固体分散体。

有机溶剂优选二氯甲烷和乙醇的混合溶剂，优选比例为3∶2的二氯甲烷和无水乙醇的混合溶剂。

将喷雾干燥的固体分散体通过与药学等级的稀释剂、增溶剂、崩解剂、润滑剂等混合可以将本发明的固体分散体制成口服剂型。

稀释剂优选淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉等。

增溶剂优选泊洛沙姆、吐温80、聚氧乙烯(40)酯、十二烷基硫酸钠等。

崩解剂优选交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、微晶纤维素、淀粉等。

选择二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁等为本发明的润滑剂。

利用常规的方法可以将本发明的固体分散体制成各种口服剂型，如片剂、胶囊剂、颗粒剂等。

本发明的组合物的重量包含100mg的伊曲康唑，本发明可以提供一种方便给药的剂型，在给药过程中利于患者吞咽。

附图说明

溶出度对比图

具体实施方式

下述非限定性实施例用于解释本发明。

实施例1

将10g伊曲康唑、1g酒石酸和5g羟丙基甲基纤维素溶于二氯甲烷与无水乙醇的混合溶剂(3∶2重量比)中，将该溶液在喷雾干燥机中进行喷雾干燥，形成固体分散体。

实施例2

将10g伊曲康唑、2.5g酒石酸和10g羟丙基甲基纤维素溶于二氯甲烷与无水乙醇的混合溶剂(3∶2重量比)中，将该溶液在喷雾干燥机中进行喷雾干燥，形成固体分散体。

实施例3

将10g伊曲康唑、5g酒石酸和15g羟丙基甲基纤维素溶于二氯甲烷与无水乙醇的混合溶剂(3∶2重量比)中，将该溶液在喷雾干燥机中进行喷雾干燥，形成固体分散体。

实施例4

含伊曲康唑的胶囊的制备(100mg伊曲康唑/粒)

1、处方

伊曲康唑分散体(实施1)        17.5g

其他辅料                     20.18g

                                       

共制                         100粒

2、工艺

175重量份的实施例1中的固体分散体过9号药典筛与100重量份的乳糖和50重量份的泊洛沙姆以及50重量份的交联羧甲基纤维素钠混合在一起，用无水乙醇制软材，20目筛制粒，与50℃干燥并整粒，再加入1.8重量份的硬脂酸镁，将该颗粒制成片剂或者装入胶囊(含伊曲康唑100mg)(或者将混合物直接装入胶囊)中测定溶出度。

实施例5

1、处方

伊曲康唑分散体(实施2)        22.5g

其他辅料                     20.18g

                                     

共制                         100粒

2、工艺

将225重量份的实施例2中的固体分散体过9号药典筛与100重量份的乳糖和50重量份的泊洛沙姆以及50重量份的交联羧甲基纤维素钠混合在一起，用无水乙醇制软材，20目筛制粒，与50℃干燥并整粒，再加入2.0重量份的硬脂酸镁，将该颗粒制成片剂或者装入胶囊

(含伊曲康唑100mg)(或者将混合物直接装胶囊)中测定溶出度。

实施例6

1、处方

伊曲康唑分散体(实施3)        30.0g

其他辅料                     20.18g

                                         

共制                         100粒

2、工艺

将300重量份的实施例1中的固体分散体过9号药典筛与100重量份的乳糖和50重量份的泊洛沙姆以及50重量份的交联羧甲基纤维素钠混合在一起，用无水乙醇制软材，20目筛制粒，与50℃干燥并整粒，再加入2.0重量份的硬脂酸镁，将该颗粒制成片剂或者装入胶囊(含伊曲康唑100mg)(或者将混合物直接装胶囊)中测定溶出度。

实施例7溶解度试验

将等同于10mg的伊曲康唑固体分散体加至100ml测试液中，测试液为中国药典伊曲康唑的溶出介质(4→1000)盐酸溶液。将样品超声处20分钟，放置后取上清液测试，随后用0.45um的滤膜过滤的得滤液进行测试。测得伊曲康唑的含量为：

见下表1

实施例	性状	含量％
			实施例1	类白色粉末	80.6
实施例2	类白色粉末	86.7
			实施例3	类白色粉末	96.5

实施例8溶出度试验

按照中国药典伊曲康唑胶囊溶出度测定方法：以盐酸溶液(4→1000)1000ml为溶剂，转速为100转/分，于5、15、30、45、60分钟取样10ml，并补液10ml，滤过，精密量取续滤液2ml，置10ml量瓶中，用5％(V/V)甲醇盐酸溶液(4→1000)稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，另取伊曲康唑对照品约10mg，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇20ml，于40℃水浴中超声使溶解，冷却，再用盐酸溶液(4→1000)稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置10ml量瓶中，用盐酸溶液(4→1000)稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液，并与斯皮仁诺胶囊(西安杨森)进行对比研究。溶出度结果见附图。

由以上实验可以看出自制样品在45分钟时溶出度结果要优于斯皮仁诺胶囊。由上图可以看出伊曲康唑、酒石酸、羟丙基甲基纤维素的最佳比例为1∶0.5∶1.5。

Claims (5)

1.一种用于口服给药的药物组合物，其包含1重量份的伊曲康唑，0.1-0.5重量份的酒石酸和0.5-2.0重量份的羟丙基甲基纤维素，0.05-1重量份的表面活性剂以及其它药学上可接受的辅料。

2.如权利要求书1中所述的用于口服给药的组合物，其中所述组合物包含1重量份的伊曲康唑，0.5重量份的酒石酸和1.5重量份的羟丙基甲基纤维素，0.5重量份的表面活性剂。

3.根据任一前述权利要求的用于口服给药的组合物，其中所述表面活性剂选自泊洛沙姆、吐温80、聚氧乙烯(40)酯、十二烷基硫酸钠。

4.如权利要求书1所述的用于口服给药的药物组合物的制备方法，其包括下列步骤：在有机溶剂中溶解伊曲康唑、酒石酸、羟丙基甲基纤维素；并通过喷雾干燥制得的固体分散体。

5.如权利要求书1所述的用于口服给药的药物组合物的制备方法，其包括下列步骤：按照权利要求3制备的固体分散体首先过9号药典筛后加入0.051重量份的表面活性剂制备成口服制剂。