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CN102282143A - 具有杂环取代基的芳基化合物和它们的应用 - Google Patents

具有杂环取代基的芳基化合物和它们的应用 Download PDF

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CN102282143A
CN102282143A CN2009801545968A CN200980154596A CN102282143A CN 102282143 A CN102282143 A CN 102282143A CN 2009801545968 A CN2009801545968 A CN 2009801545968A CN 200980154596 A CN200980154596 A CN 200980154596A CN 102282143 A CN102282143 A CN 102282143A
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CN
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fluorine
cycloalkyl
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CN2009801545968A
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M.黑特
H.贝克
P.埃林豪斯
K.伯霍尔斯特
S.格雷沙特
K-H.蒂劳希
F.聚斯迈尔
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Bayer Intellectual Property GmbH
Original Assignee
Bayer Schering Pharma AG
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Abstract

本申请涉及新的具有杂环取代基的芳基化合物，它们的制备方法，它们对于治疗和/或预防疾病的应用和它们对于制备治疗和/或预防疾病，特别是治疗和/或预防过度增生性和生血管疾病和由对缺氧状态的代谢适应力引起的那些疾病的药物的应用。这种治疗可以作为单一疗法或者与其它的药物或者进一步的治疗措施结合进行。

Description

具有杂环取代基的芳基化合物和它们的应用
本申请涉及新的具有杂环取代基的芳基化合物，它们的制备方法，它们对于治疗和/或预防疾病的应用和它们对于制备治疗和/或预防疾病，特别是治疗和/或预防过度增生性和生成血管疾病和由对缺氧状态的代谢适应力引起的那些疾病的药物的应用。这种治疗可以作为单一疗法或者与其它的药物或者进一步的治疗措施结合进行。
癌症疾病是大多数不同的组织的不受控制的细胞生长的结果。在很多情况下，新的细胞渗入生存组织（侵入性生长），或者它们转移到远处的器官中。癌症疾病存在于大多数的不同的器官中并且经常具有疾病的组织特异性的过程。作为通用术语的术语癌症因此描述了一大群定义的各种器官，组织和细胞类型的疾病。
在2002年中，全世界4.4百万人确诊为乳房，肠，卵巢，肺或者前列腺肿瘤疾病。同年，大约2.5百万死亡被假设为这些疾病的结果（Globocan 2002 Report）。单单在美国，对于2005年，超过1.25百万新病例和超过500,000例死亡被预测来自癌症疾病。这些新病例的大多数涉及肠（～100,000），肺（～170,000），乳房（～210,000）和前列腺（～230,000）肿瘤疾病。设想相对于下一个10年在癌症疾病方面大约进一步增加15%（美国癌症学会（American Cancer Society），Cancer Facts and Figures 2005）。
早期肿瘤可能可以通过手术和放射线疗法措施除去。转移的肿瘤通常只能通过化疗药物姑息治疗。这里目标是实现生命质量和生命延长中改善的最优组合。
化学疗法经常由细胞毒素药物的组合组成。这些物质的大多数作为它们的作用具有结合到微管蛋白的机制，或者它们是与核酸的形成和处理有相互作用的化合物。近年来这些还包括酶抑制剂，其干扰外生的DNA修饰或者细胞周期进展（例如组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，极光激酶抑制剂）。因为这种治疗是毒性的，所以近年来焦点已经越来越集中在其中细胞中的特有的处理被阻滞而没有高毒性的负荷的靶向治疗上。这些特别地包括抑制受体和信号传递分子的磷酸化的激酶的抑制剂。这些的例子是伊马替尼，其非常成功地用于治疗慢性骨髓白血病（CML）和胃肠基质肿瘤（GIST）。进一步的例子是阻滞EGFR激酶和HER2的物质，例如埃罗替尼，和VEGFR激酶抑制剂，例如索拉非尼和舒尼替尼，其用于肾细胞恶性肿瘤，肝癌和GIST的晚期。
结肠癌病人的预期寿命已经成功地用对准VEGF的抗体延长。贝伐单抗抑制血管的生长，其阻碍肿瘤的迅速扩撒，因为其为了不断地运行供给和处理需要与血管体系的连接。
一种血管生成的刺激是氧不足，其与固体肿瘤再三出现，因为由于未调节的生长血液供给是不充分的。如果缺少氧，细胞就将它们的代谢从氧化磷酸化转换到糖分解，使得在细胞中的ATP水平是稳定的。该方法被转录因子控制，其向上调节，这取决于在细胞中的氧含量。该转录因子，称“氧不足-诱导因子”（HIF）通常通过快速降解翻译后地除去并防止运输到细胞核中翻译后地除去。这通过酶脯氨酰脱氢酶和FIH（“因子抑制HIF”）受到氧可降解范围（ODD）内的两种脯氨酸单元和在C终点附近的天门冬酰胺单元的羟基化作用影响。改进脯氨酸单元后，HIF可以通过蛋白酶体装置（Maxwell，Wiesener等，1999）用希佩尔-林道蛋白（部分泛素-E3-连接酶配合物）调节而降解。如果缺氧，降解不发生和蛋白向上调节并且产生转录或者阻断大量（100以上）其它的蛋白的转录（Semenza和Wang，1992；Wang和Semenza，1995）。
转录因子HIF由调节的α-亚单位形成并且组成性地提供β-亚单位（ARNT，芳香烃受体原子核转位分子）。有三个不同种类的α-亚单位，1α，2α和3α，最后一个被假定作为抑制剂（Makino，Cao等，2001）。HIF亚单位是bHLH（碱性螺旋环螺旋）蛋白，其通过它们的HLH和PAS（Per-Arnt-Sim）域聚合成二聚物，这起动它们的转活活性（Jiang，Rue等，1996）。
在最重要的肿瘤组织中，HIF1α蛋白的超量表达与血管提高的密度和增强的VEGF表达有关（Hirota和Semenza，2006）。同时葡萄糖代谢作用转换为糖分解，并且克雷伯氏循环减少，有利于细胞单元产生。这还暗示着脂肪代谢的改变。这种改变看起来确保了肿瘤的生存。另一方面，如果现在抑制HIF的活性，则肿瘤的发展可能因此被抑制。这已经在各种实验模型中被观察到（Chen，Zhao等，2003；Stoeltzing，McCarty等，2004；Li，Lin等，2005；Mizukami，Jo等，2005；Li，Shi等，2006）。被HIF控制的新陈代谢特有的抑制剂因此应该适合作为肿瘤治疗。
因此本发明的目的是提供了新的化合物，其作为转录因子HIF的转活作用的抑制剂并且可以照此用于治疗和/或预防疾病，特别是过度增生性和生成血管疾病，例如癌疾病。
具有吡咯，吡唑和/或
Figure 473660DEST_PATH_IMAGE001
二唑部分结构的取代的多环杂芳基化合物和这些化合物对于不同的疾病的治疗的应用在专利文献中以大量形式描述，因此尤其是在EP 0 908 456-A1，WO 97/36881-A1，WO 01/12627-A1，WO 01/85723-A1，WO 02/100826-A2，WO 2004/014370-A2，WO 2004/014881-A2，WO 2004/014902-A2，WO 2004/035566-A1，WO 2004/058176-A2，WO 2004/089303-A2，WO 2004/089308-A2，WO 2005/070925-A1，WO 2006/114313-A1，WO 2007/002559-A1，WO 2007/034279-A2，WO 2008/004096-A1，WO 2008/024390-A2和WO 2008/114157-A1中。WO 2005/030121-A2和WO 2007/065010-A2要求保护某些吡唑衍生物对于在肿瘤细胞中抑制HIF和HIF-调节的基因的表达的应用。WO 2008/141731-A2描述了作为HIF调节途径的抑制剂用于癌疾病治疗的杂芳基-取代的N-苄基吡唑。在US 2008/0255211-A1中公开了作为用于不同疾病治疗的大麻素受体调节剂的杂芳基-取代的5-（1H-吡唑-3-基）-1,2,4-
Figure 653450DEST_PATH_IMAGE001
二唑。在WO 2009/029632-A1中进一步描述了作为单胺氧化酶B的抑制剂用于精神疾病治疗的二芳基-取代的异
Figure 433187DEST_PATH_IMAGE001
唑和1,2,4-
Figure 687451DEST_PATH_IMAGE001
二唑衍生物。
本发明提供了以下通式（I）化合物
Figure 501823DEST_PATH_IMAGE002
(I),
其中
环代表苯基或者吡啶基环，
具有取代基R3的环代表下式杂芳基环
Figure 852536DEST_PATH_IMAGE005
在其中
# 表示与相邻的CH2基团的连接点
和
## 表示与环
Figure 786994DEST_PATH_IMAGE006
的连接点，
环
Figure 780357DEST_PATH_IMAGE006
代表下式杂芳基环
Figure 534687DEST_PATH_IMAGE007
在其中
* 表示与环
Figure 130753DEST_PATH_IMAGE004
的连接点
和
** 表示与环
Figure 654139DEST_PATH_IMAGE008
的连接点，
环
Figure 349562DEST_PATH_IMAGE008
代表苯基或者吡啶基环，
环
Figure 591188DEST_PATH_IMAGE009
代表饱和的4-到10-元氮杂-杂环，其包含至少一个作为环成员的N原子和另外可以包含一个或者二个进一步的来自N，O，S和/或S（O）2的杂环成员，
X 代表键或者代表◆-（CH2）q-N（R6）-◆◆，◆-N（R6）-（CH2）q-◆◆，-O-，-S-，-C（=O）-，-S（=O）2-，◆-C（=O）-N（R6）-◆◆或者◆-N（R6）-C（=O）-◆◆，在其中
◆ 表示与环的连接点
和
◆◆ 表示与环
Figure 368837DEST_PATH_IMAGE003
的连接点，
q 表示数字0，1或者2
和
R6 表示氢，（C1-C6）-烷基或者（C3-C6）-环烷基，
在其中（C1-C6）-烷基和（C3-C6）-环烷基每一个可以被羟基或者（C1-C4）-烷氧基取代，
R1 代表与环
Figure 704003DEST_PATH_IMAGE009
的碳原子连接的取代基，选自氟，氰基，（C1-C6）-烷基，羟基，（C1-C6）-烷氧基，氧代，氨基，一-（C1-C6）-烷基氨基，二-（C1-C6）-烷基氨基和（C3-C6）-环烷基，
在其中（C1-C6）-烷基本身可以被氟取代最高达三次和以相同的或者不同的方式被选自羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基和二-（C1-C4）-烷基氨基的基团取代最高达两次
和
（C3-C6）-环烷基本身可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基和二-（C1-C4）-烷基氨基的基团取代最高达两次，
m 代表数字0，1，2，3或者4，
在其中在取代基R1存在多次情况下，它的含义可以是相同的或者不同的，
R2 代表与环
Figure 495241DEST_PATH_IMAGE009
的氮原子连接的取代基，选自（C1-C6）-烷基，（C1-C6）-烷基羰基，（C1-C6）-烷氧基羰基，（C1-C6）-烷基磺酰基和（C3-C6）-环烷基，
在其中在（C1-C6）-烷基，（C1-C6）-烷基羰基，（C1-C6）-烷氧基羰基和（C1-C6）-烷基磺酰基中的烷基基团本身可以被氟取代最高达三次和以相同的或者不同的方式被选自羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基，二-（C1-C4）-烷基氨基，（C3-C6）-环烷基和4-到6-元杂环基的基团取代最高达两次
和
（C3-C6）-环烷基本身可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基和二-（C1-C4）-烷基氨基的基团取代最高达两次，
n 代表数字0或者1，或者如果氮杂-杂环
Figure 574056DEST_PATH_IMAGE009
还包含作为环成员的N原子，代表数字2，
在其中在取代基R2存在两次的情况下，它的含义可以是相同的或者不同的，
R3 代表甲基，乙基或者三氟甲基，
R4 代表氢或者选自卤素，氰基，五氟硫代，（C1-C6）-烷基，三-（C1-C4）-烷基甲硅烷基，-OR7，-NR7R8，-N（R7）-C（=O）-R8，-N（R7）-C（=O）-OR8，-N（R7）-S（=O）2-R8，-C（=O）-OR7，-C（=O）-NR7R8，-SR7，-S（=O）-R7，-S（=O）2-R7，-S（=O）2-NR7R8，-S（=O）（=NH）-R7，-S（=O）（=NCH3）-R7，（C3-C6）-环烷基，4-至6-元杂环基和5-或者6-元杂芳基的取代基，
在其中（C1-C6）-烷基本身可以被氟取代最高达三次和以相同的或者不同的方式被选自-OR7，-NR7R8，-N（R7）-C（=O）-R8，-N（R7）-C（=O）-OR8，-C（=O）-OR7，-C（=O）-NR7R8，（C3-C6）-环烷基，4-到6-元杂环基和5-或者6-元杂芳基的基团取代最高达两次
和在其中
提到的环烷基和杂环基基团本身可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基，二-（C1-C4）-烷基氨基，（C1-C4）-烷基羰基氨基，（C1-C4）-烷氧基羰基氨基，（C1-C4）-烷基羰基和（C1-C4）-烷氧基羰基的基团取代最高达两次
和
提到的杂芳基基团本身可以以相同的或者不同的方式被选自氟，氯，氰基，（C1-C4）-烷基，（C1-C4）-烷氧基和三氟甲氧基的基团取代最高达两次
在其中在这里提到的（C1-C4）-烷基取代基本身可以被羟基，（C1-C4）-烷氧基，三氟甲氧基，（C1-C4）-烷基羰氧基，甲酰氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基羰基或者二-（C1-C4）- 烷基氨基羰基取代或者被氟取代最高达三次，
和在其中
R7和R8对于每一个单个存在彼此独立地表示氢，（C1-C6）-烷基，（C3-C6）-环烷基或者4-到6-元杂环基，
在其中（C1-C6）-烷基可以被氟取代最高达三次和以相同的或者不同的方式被选自羟基，（C1-C4）-烷氧基，三氟甲氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基，二-（C1-C4）-烷基氨基，（C1-C4）-烷氧基羰基，（C3-C6）-环烷基和4-到6-元杂环基的基团取代最高达两次
和
提到的环烷基和杂环基基团可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，三氟甲基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基，二-（C1-C4）-烷基氨基，（C1-C4）-烷基羰基和（C1-C4）-烷氧基羰基的基团取代最高达两次，
或者
R7和R8，在其中两者与氮原子连接情况下，连同该氮原子形成4-到6-元杂环，其可以包含进一步的来自N，O，S或者S（O）2的环杂原子并且其可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，三氟甲基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，氧代，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基，二-（C1-C4）-烷基氨基，（C1-C4）-烷基羰基和（C1-C4）-烷氧基羰基的基团取代最高达两次，
R5 代表选自氟，氯，氰基，甲基，三氟甲基和羟基的取代基
和
p 代表数字0，1或者2,
在其中在取代基R5存在两次的情况下，它的含义可以是相同的或者不同的，
和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
在上面描述的本发明的主题内可选的实施方案包括式（I）化合物，其中
R1 代表与环
Figure 72033DEST_PATH_IMAGE009
的碳原子连接的取代基，选自氟，（C1-C6）-烷基，羟基，（C1-C6）-烷氧基，氧代，氨基，一-（C1-C6）-烷基氨基，二-（C1-C6）-烷基氨基和（C3-C6）-环烷基，
在其中（C1-C6）-烷基本身可以被氟取代最高达三次和以相同的或者不同的方式被选自羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基和二-（C1-C4）-烷基氨基的基团取代最高达两次
和
（C3-C6）-环烷基本身可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基和二-（C1-C4）-烷基氨基的基团取代最高达两次，
m 代表数字0，1，2，3或者4，
在其中在取代基R1存在多次情况下，它的含义可以是相同的或者不同的，
和
R4 代表氢或者选自卤素，氰基，五氟硫代，（C1-C6）-烷基，三-（C1-C4）-烷基甲硅烷基，-OR7，-NR7R8，-N（R7）-C（=O）-R8，-N（R7）-C（=O）-OR8，-N（R7）S（=O）2-R8，-C（=O）-OR7，-C（=O）-NR7R8，-SR7，-S（=O）-R7，-S（=O）2-R7，-S（=O）2-NR7R8，（C3-C6）-环烷基，4-至6-元杂环基和5-或者6-元杂芳基的取代基，
在其中（C1-C6）-烷基本身可以被氟取代最高达三次和以相同的或者不同的方式被选自-OR7，-NR7R8，-N（R7）-C（=O）-R8，-N（R7）-C（=O）-OR8，-C（=O）-OR7，-C（=O）-NR7R8，（C3-C6）-环烷基，4-到6-元杂环基和5-或者6-元杂芳基的基团取代最高达两次
和在其中
提到的环烷基和杂环基基团本身可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，三氟甲基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基，二-（C1-C4）-烷基氨基，（C1-C4）-烷基羰基氨基，（C1-C4）-烷氧基羰基氨基，（C1-C4）-烷基羰基和（C1-C4）-烷氧基羰基的基团取代最高达两次
和
提到的杂芳基基团本身可以以相同的或者不同的方式被选自氟，氯，氰基，（C1-C4）-烷基，三氟甲基，（C1-C4）-烷氧基和三氟甲氧基的基团取代最高达两次
和在其中R7和R8具有以上给出的含义
和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
根据本发明的化合物是式（I）化合物和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物，在下文式中提到的被式（I）包括的化合物和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物，和被式（I）包括的、在下文中作为实施方案实施例提到的化合物和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物，只要被式（I）包括的、在下文中提到的化合物还不是盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
根据本发明的化合物可以以立体异构的形式（对映异构体之中，非对映体）存在，这取决于它们的结构。本发明因此包括对映异构体或者非对映体和它们各自的混合物。该立体异构均一的组分可以由这种对映异构体和/或非对映体的混合物以已知的方式分离；对此优选使用层析法，特别是在非手性或者手性相上的HPLC层析。
如果根据本发明的化合物可以以互变异构形式存在，本发明包括所有的互变异构形式。
在本发明的上下文中，优选的盐是根据本发明的化合物的生理可接受的盐。也包括本身不适合药用但是可以例如用于分离或者提纯根据本发明的化合物的盐。
根据本发明的化合物的生理可接受的盐包括无机酸，羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸，萘二磺酸，甲酸，乙酸，三氟乙酸，丙酸，乳酸，酒石酸，苹果酸，柠檬酸，富马酸，马来酸，苯甲酸和4-氨磺酰苯甲酸的盐。
根据本发明的化合物的生理可接受的盐也包括常规的碱的盐，例如和优选，碱金属盐（例如钠和钾盐），碱土金属盐（例如钙和镁盐）和衍生自氨或者具有1-16个C原子的有机胺，例如和优选乙胺，二乙胺，三乙胺，乙基二异丙胺，一乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二环己胺，二甲氨基乙醇，普鲁卡因，二苄胺，N-甲基吗啉，精氨酸，赖氨酸，乙二胺和N-甲基哌啶的铵盐。
在本发明的上下文中，溶剂化物是指通过与溶剂分子配位以固态或液态形成配合物的根据本发明的化合物的那些形式。水合物是溶剂化物的特定形式，其中配位以水发生。在本发明的上下文中水合物是优选的溶剂化物。
包含在根据本发明的化合物中的吡啶基环和叔环胺基团的N-氧化物同样包括在本发明中。
本发明此外还包括根据本发明的化合物的药物前体。术语“药物前体”这里表示其本身可以是生物学活性的或者非活性的，但是它们在身体内的停留时间期间被转换（例如代谢或者水合）成根据本发明的化合物的化合物。
在本发明的上下文中，取代基具有以下含义，除非另外说明：
在本发明的上下文中，（ C1-C6 ） - 烷基和（ C1-C4 ） - 烷基代表分别具有1-6个或者1-4个碳原子的直链或者支链烷基基团。优选具有1至4个碳原子的直链或者支链烷基基团。例如和优选可以提到：甲基，乙基，正-丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔-丁基，正戊基，2-戊基，3-戊基，新戊基，正己基，2-己基和3-己基。
在本发明的上下文中，（ C1-C6 ） - 烷基羰基和（ C1-C4 ） - 烷基羰基代表分别具有1-6个或者1-4个碳原子的直链或者支链烷基基团，其通过羰基基团[-C（=O）-]连接。优选在烷基中具有1-4个碳原子直链或者支链的烷基羰基基团。例如和优选可以提到：乙酰基，丙酰基，N-丁酰基，异-丁酰基，正-戊酰基，新戊酰基，正-己酰基和正-庚酰基。
在本发明的上下文中，（ C1-C6 ） - 烷基磺酰基和（ C1-C4 ） - 烷基磺酰基代表分别具有1-6个或者1至4个碳原子的通过磺酰基团[-S（=O）2-]连接的直链或者支链的烷基。优选在烷基中具有1至4个碳原子的直链或者支链的烷基磺酰基团。例如和优选可以提到：甲基磺酰基，乙基磺酰基，正-丙基磺酰基，异丙基磺酰基，正-丁基磺酰基，叔-丁基磺酰基，正-戊基磺酰基和正-己基磺酰基。
在本发明的上下文中，三 - （ C1-C4 ） - 烷基甲硅烷基代表具有三个相同的或者不同的直链或者支链烷基取代基的甲硅烷基基团，其包含1-4个碳原子。例如和优选可以提到：三甲基甲硅烷基，叔-丁基-二甲基甲硅烷基和三异丙基甲硅烷基。
在本发明的上下文中，（ C1-C6 ） - 烷氧基和（ C1-C4 ） - 烷氧基代表分别具有1-6个或者1-4个碳原子的直链或者支链的烷氧基基团。优选具有1至4个碳原子的直链或者支链的烷氧基基团。例如和优选可以提到：甲氧基，乙氧基，正-丙氧基，异丙氧基，正-丁氧基，异-丁氧基，仲-丁氧基，叔-丁氧基，正-戊氧基，2-戊氧基，3-戊氧基，新戊氧基，正-己氧基，2-己氧基和3-己氧基。
在本发明的上下文中，（ C1-C6 ） - 烷氧基羰基和（ C1-C4 ） - 烷氧基羰基代表分别具有1-6个或者1至4个碳原子的通过羰基基团[-C（=O）-]连接的直链或者支链的烷氧基基团。优选在烷氧基基团中具有1至4个碳原子的直链或者支链的烷氧基羰基基团。例如和优选可以提到：甲氧基羰基，乙氧基羰基，正-丙氧基羰基，异丙氧基羰基，正-丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，正-戊氧基羰基和正-己氧基羰基。
在本发明的上下文中，一 - （ C1-C6 ） - 烷基氨基和一 - （ C1-C4 ） - 烷基氨基代表具有分别包含1-6个或者1-4个碳原子的直链或者支链烷基取代基的氨基。优选具有1至4个碳原子的直链或者支链的一烷基氨基基团。例如和优选可以提到：甲氨基，乙氨基，正-丙氨基，异丙氨基，正-丁氨基，叔-丁氨基，正-戊氨基和正-己氨基。
在本发明的上下文中，二 - （ C1-C6 ） - 烷基氨基和二 - （ C1-C4 ） - 烷基氨基代表具有两个相同的或者不同的直链或者支链烷基取代基的氨基，每一个取代基分别包含1-6个或者1-4个碳原子。优选在每一种情况下具有1至4个碳原子的直链或者支链二烷基氨基基团。例如和优选可以提到：N,N-二甲基氨基，N,N-二乙基氨基，N-乙基-N-甲氨基，N-甲基-N-正-丙氨基，N-异丙基-N-甲氨基，N-异丙基-N-正-丙氨基，N,N-二异丙基氨基，N-正-丁基-N-甲氨基，N-叔-丁基-N-甲氨基，N-甲基-N-正-戊氨基和N-正-己基-N-甲氨基。
在本发明的上下文中，一- 或者二 - （ C1-C4 ） - 烷基氨基羰基代表通过羰基基团[-C（=O）-]连接的并分别具有一个直链或者支链的或者两个相同的或者不同的各自具有1至4碳原子的直链或者支链烷基取代基的氨基。例如和优选可以提到：甲基氨基羰基，乙基氨基羰基，正-丙基氨基羰基，异丙基氨基羰基，正-丁基氨基羰基，叔-丁基氨基羰基，N,N-二甲基氨基羰基，N,N-二乙基氨基羰基，N-乙基-N-甲基氨基羰基，N-甲基-N-正-丙基氨基羰基，N-异丙基-N-甲基氨基羰基，N,N-二异丙基氨基羰基，N-正-丁基-N-甲基氨基羰基和N-叔-丁基-N-甲基氨基羰基。
在本发明的上下文中，（ C1-C4 ） - 烷基羰基氨基代表具有直链或者支链的烷基羰基取代基的氨基，该取代基在烷基中包含1至4个碳原子并且通过羰基基团连接到N原子上。例如和优选可以提到：乙酰氨基，丙酰氨基，正-丁酰氨基，异-丁酰氨基，正-戊酰氨基和新戊酰氨基。
在本发明的上下文中，（ C1-C4 ） - 烷基羰氧基代表具有直链或者支链的烷基羰基取代基的氧基基团，该取代基在烷基中包含1至4个碳原子并且通过羰基基团连接到O原子上。例如和优选可以提到：乙酰氧基，丙酰氧基，正-丁酰氧基，异-丁酰氧基，正-戊酰氧基和新戊酰氧基。
在本发明的上下文中，（ C1-C4 ） - 烷氧基羰基氨基代表具有直链或者支链的烷氧基羰基取代基的氨基，该取代基在烷氧基基团中包含1至4个碳原子并且通过羰基基团连接到N原子上。例如和优选可以提到：甲氧基羰基氨基，乙氧基羰基氨基，正-丙氧基羰基氨基，异丙氧基羰基氨基，正-丁氧基羰基氨基和叔-丁氧基羰基氨基。
在本发明的上下文中，（ C3-C6 ） - 环烷基和（ C3-C5 ） - 环烷基代表分别具有3-6个或者3-5个环碳原子的单环的、饱和的环烷基基团。例如和优选可以提到：环丙基，环丁基，环戊基和环己基。
在本发明的上下文中，4- 到 6- 元杂环基和4- 或者 5- 元杂环基代表分别具有总计4-6个或者4或者5个环原子的单环的、饱和的杂环，其包含一个或者二个来自N，O，S和/或S（O）2的环杂原子并且通过环碳原子或者任选通过环氮原子连接。优选具有来自N，O或者S的环杂原子的4-或者5-元杂环基和具有一个或者二个来自N，O和/或S的环杂原子的6-元杂环基。例如可以提到：氮杂环丁烷基，氧杂环丁基，硫杂环丁基（Thietanyl），吡咯烷基，吡唑烷基，四氢呋喃基，硫醇烷基硫代（thiolanyl），1,1-二氧代硫醇烷基硫代（dioxidothiolanyl），1,3-
Figure 112189DEST_PATH_IMAGE001
唑烷基，1,3-噻唑烷基，哌啶基，哌嗪基，四氢吡喃基，四氢噻喃基，1,3-二
Figure 62828DEST_PATH_IMAGE001
烷基，1,4-二
Figure 945333DEST_PATH_IMAGE001
烷基，吗啉基，硫代吗啉基和1,1-二氧代硫代吗啉基。优选氮杂环丁烷基，氧杂环丁基，吡咯烷基，四氢呋喃基，哌啶基，哌嗪基，四氢吡喃基，吗啉基和硫代吗啉基。
在本发明的上下文中，4- 到 10- 元氮杂 - 杂环代表总计具有4到10个环原子一-或者任选二环的、饱和的杂环，其包含至少一个环氮原子和另外可以包含一个或者二个进一步的来自N，O，S和/或S（O）2的环杂原子并且通过环碳原子或者任选通过环氮原子连接。优选包含至少一个环氮原子和另外可以包含进一步的来自N，O，S或者S（O）2的环杂原子的4-到10-元氮杂-杂环。例如和优选可以提到：氮杂环丁烷基，吡咯烷基，吡唑烷基，1,3-
Figure 156871DEST_PATH_IMAGE001
唑烷基，1,3-噻唑烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，1,1-二氧代硫代吗啉基，六氢吖庚因基，六氢-1,4-二吖庚因基，八氢吖辛因基（Octahydroazocinyl），八氢吡咯并[3,4-b]吡咯基，八氢异吲哚基，八氢吡咯并[3,2-b]吡啶基，八氢吡咯并[3,4-b]吡啶基，八氢吡咯并[3,4-c]吡啶基，八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基，十氢异喹啉基，八氢吡啶并[1,2-a]吡嗪基，7 -氮杂双环[2.2.1]庚基，3-氮杂双环[3.2.0]庚基，2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚基，3-氮杂双环[3.2.1]辛基，8-氮杂双环[3.2.1]辛基，8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基和9-氮杂-双环[3.3.1]壬基。
在本发明的上下文中，5- 或者 6- 元杂芳基代表分别总计具有5个或者6个环原子芳族杂环基团（杂芳族），其包含最高达三个相同的或者不同的来自N，O和/或S的环杂原子并且通过环碳原子或者任选通过环氮原子连接。例如可以提到：呋喃基，吡咯基，噻吩基，吡唑基，咪唑基，噻唑基，
Figure 99420DEST_PATH_IMAGE001
唑基，异
Figure 599671DEST_PATH_IMAGE001
唑基，异噻唑基，三唑基，
Figure 20288DEST_PATH_IMAGE001
二唑基，噻二唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基和三嗪基。优选具有最高达两个来自N，O和/或S的环杂原子的5-或者6-元杂芳基基团，例如，呋喃基，吡咯基，噻吩基，噻唑基，唑基，异噻唑基，异
Figure 730941DEST_PATH_IMAGE001
唑基，吡唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基和吡嗪基。
在本发明的上下文中，卤素包括氟，氯，溴和碘。优选氯，氟或者溴，并且特别优选氟或者氯。
在本发明的上下文中，氧代取代基代表氧原子，其与碳原子通过双键连接。
在根据本发明的化合物中如果基团被取代，则基团可以是一-或者多取代的，除非另外说明。在本发明的上下文中，对于所有的存在多次的基团，它的含义彼此独立。优选被一个或者被两个或者三个相同的或者不同的取代基取代。特别优选被一个或者被两个相同的或者不同的取代基取代。
本发明特别提供了那些通式（I）化合物，其中环
Figure 656172DEST_PATH_IMAGE003
代表苯基或者吡啶基环并且相邻的基团X和CH2与
Figure 880480DEST_PATH_IMAGE003
的环碳原子以1,3或者1,4关系彼此连接
和
环
Figure 207556DEST_PATH_IMAGE008
与取代基R4和R5代表下式的苯基环
Figure 491907DEST_PATH_IMAGE010
，在其中
*** 表示与环
Figure 763488DEST_PATH_IMAGE006
的连接点，
和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
在本发明的上下文中，优选的式（I）化合物是那些，其中
环
Figure 791487DEST_PATH_IMAGE003
代表吡啶基环并且相邻的基团X和CH2与该吡啶基环的环碳原子以1,3或者1,4关系彼此连接
和
环
Figure 973070DEST_PATH_IMAGE008
与取代基R4和R5代表下式苯基环
，在其中
*** 表示与环
Figure 124882DEST_PATH_IMAGE006
的连接点，
和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
优选的式（I）化合物还是那些，其中
环
Figure 690993DEST_PATH_IMAGE003
代表苯基环并且相邻的基团X和CH2与该苯基环以1,3或者1,4关系彼此连接，
环
Figure 255311DEST_PATH_IMAGE004
与取代基R3代表下式杂芳基环
Figure 615885DEST_PATH_IMAGE011
在其中
# 表示与相邻的CH2基团的连接点
和
## 表示与环
Figure 862058DEST_PATH_IMAGE006
的连接点，
和
环
Figure 231860DEST_PATH_IMAGE008
与取代基R4和R5代表下式的苯基环
Figure 122456DEST_PATH_IMAGE010
，在其中
*** 表示与环
Figure 981827DEST_PATH_IMAGE006
的连接点，
和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
同样优选的式（I）化合物是那些，其中
环
Figure 590663DEST_PATH_IMAGE003
代表苯基环并且相邻的基团X和CH2与该苯基环以1,3或者1,4关系彼此连接，
环
Figure 764155DEST_PATH_IMAGE004
与取代基R3代表下式杂芳基环
Figure 40416DEST_PATH_IMAGE012
，在其中
# 表示与相邻的CH2基团的连接点
和
## 表示与环
Figure 8372DEST_PATH_IMAGE006
的连接点，
环
Figure 963558DEST_PATH_IMAGE008
与取代基R4和R5代表下式的苯基环
Figure 675163DEST_PATH_IMAGE010
，在其中
*** 表示与环的连接点，
R1 代表与环
Figure 944787DEST_PATH_IMAGE009
的碳原子连接的取代基，选自氰基，（C1-C6）-烷基，氧代和（C3-C6）-环烷基，
在其中（C1-C6）-烷基本身可以被氟取代最高达三次和以相同的或者不同的方式被选自羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基和二-（C1-C4）-烷基氨基的基团取代最高达两次
和
（C3-C6）-环烷基本身可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基和二-（C1-C4）-烷基氨基的基团取代最高达两次，
R2 代表与环的氮原子连接的取代基，选自（C1-C6）-烷基，（C1-C6）-烷基羰基，（C1-C6）-烷氧基羰基，（C1-C6）-烷基磺酰基和（C3-C6）-环烷基，
在其中在（C1-C6）-烷基，（C1-C6）-烷基羰基，（C1-C6）-烷氧基羰基和（C1-C6）-烷基磺酰基中的烷基基团本身可以被氟取代最高达三次和以相同的或者不同的方式被选自羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基，二-（C1-C4）-烷基氨基，（C3-C6）-环烷基和4-到6-元杂环基的基团取代最高达两次
和
（C3-C6）-环烷基本身可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基和二-（C1-C4）-烷基氨基的基团取代最高达两次，
m 代表数字0，1，2，3或者4，
在其中在取代基R1存在多次情况下，它的含义可以是相同的或者不同的，
和
n 代表数字0或者1，或者如果氮杂-杂环
Figure 777931DEST_PATH_IMAGE009
还包含作为环成员的N原子，代表数字2，
在其中在取代基R2存在两次的情况下，它的含义可以是相同的或者不同的，
在其中m和n的和不等于数字0，
和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
在最后描述的实施方案内可选的实施方案包括式（I）化合物，其中
R1 代表与环
Figure 622259DEST_PATH_IMAGE009
的碳原子连接的取代基 ，选自（C1-C6）-烷基，氧代和（C3-C6）-环烷基，
在其中（C1-C6）-烷基本身可以被氟取代最高达三次和以相同的或者不同的方式被选自羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基和二-（C1-C4）-烷基氨基的基团取代最高达两次
和
（C3-C6）-环烷基本身可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基和二-（C1-C4）-烷基氨基的基团取代最高达两次，
m 代表数字0，1，2，3或者4，
在其中在取代基R1存在多次情况下，它的含义可以是相同的或者不同的，
和
n 代表数字0或者1或者，如果氮杂-杂环
Figure 932017DEST_PATH_IMAGE009
还包含作为环成员的N原子，代表数字2，
在其中在取代基R2存在两次的情况下，它的含义可以是相同的或者不同的，
在其中m和n的和不等于数字0，
和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
在本发明的上下文中特别优选的式（I）化合物是那些，其中
环
Figure 2742DEST_PATH_IMAGE003
代表吡啶基环并且相邻的基团X和CH2与该吡啶基环的环碳原子以1,3或者1,4关系彼此连接，
环
Figure 118465DEST_PATH_IMAGE004
与取代基R3代表下式杂芳基环
Figure 958245DEST_PATH_IMAGE013
在其中
# 表示与相邻的CH2基团的连接点
和
## 表示与环
Figure 707414DEST_PATH_IMAGE006
的连接点，
环
Figure 999855DEST_PATH_IMAGE006
代表下式杂芳基环
Figure 856953DEST_PATH_IMAGE014
在其中
* 表示与环
Figure 410294DEST_PATH_IMAGE004
的连接点
和
** 表示与环的连接点，
环
Figure 107171DEST_PATH_IMAGE008
与取代基R4和R5代表下式的苯基环
Figure 564698DEST_PATH_IMAGE010
，在其中
*** 表示与环的连接点，
环
Figure 201532DEST_PATH_IMAGE009
代表饱和的4-到10-元氮杂-杂环，其包含至少一个作为环成员的N原子和另外可以包含进一步的来自N，O，S或S（O）2的杂环成员，
X 代表键或者代表◆-（CH2）q-N（R6）-◆◆，-O-，-S-，-C（=O）-，-S（=O）2-或者◆-N（R6）-C（=O）-◆◆，在其中
◆ 表示与环
Figure 734145DEST_PATH_IMAGE009
的连接点
和
◆◆ 表示与环
Figure 933045DEST_PATH_IMAGE003
的连接点，
q 表示数字0，1或者2
和
R6 表示氢，（C1-C4）-烷基或者（C3-C6）-环烷基，
R1 代表与环
Figure 336344DEST_PATH_IMAGE009
的碳原子连接的取代基，选自氟，氰基，（C1-C4）-烷基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，氧代，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基，二-（C1-C4）-烷基氨基和（C3-C6）-环烷基，
在其中（C1-C4）-烷基本身可以被选自羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基和二-（C1-C4）-烷基氨基的基团取代和被氟取代最高达三次，
和
（C3-C6）-环烷基本身可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基和二-（C1-C4）-烷基氨基的基团取代最高达两次，
m 代表数字0，1或者2，
在其中在取代基R1存在两次的情况下，它的含义可以是相同的或者不同的，
R2 代表与环
Figure 454342DEST_PATH_IMAGE009
的氮原子连接的取代基，选自（C1-C4）-烷基，（C1-C4）-烷基羰基，（C1-C4）-烷氧基羰基，（C1-C4）-烷基磺酰基和（C3-C6）-环烷基，
在其中在（C1-C4）-烷基，（C1-C4）-烷基羰基，（C1-C4）-烷氧基羰基和（C1-C4）-烷基磺酰基中的烷基基团本身可以被选自羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基，二-（C1-C4）-烷基氨基，（C3-C6）-环烷基和4-到6-元杂环基的基团取代和被氟取代最高达三次
和
（C3-C6）-环烷基本身可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基和二-（C1-C4）-烷基氨基的基团取代最高达两次，
n 代表数字0或者1，
R3 代表甲基，乙基或者三氟甲基，
R4 代表选自氟，氯，氰基，五氟硫代，（C1-C6）-烷基，三-（C1-C4）-烷基甲硅烷基，-OR7，-NR7R8，-SR7，-S（=O）-R7，-S（=O）2-R7，-S（=O）（=NH）-R7，-S（=O）（=NCH3）-R7，（C3-C6）-环烷基和4-到6-元杂环基的取代基，
在其中（C1-C6）-烷基本身可以被氟取代最高达三次和以相同的或者不同的方式被选自-OR7，-NR7R8，-N（R7）-C（=O）-R8，-C（=O）-NR7R8，（C3-C6）-环烷基，4-到6-元杂环基和5-或者6-元杂芳基的基团取代最高达两次
和在其中
提到的环烷基和杂环基基团本身可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，三氟甲氧基，氧代和（C1-C4）-烷基羰基的基团取代最高达两次
和
提到的杂芳基基团本身可以以相同的或者不同的方式被选自氟，氯，氰基，（C1-C4）-烷基，（C1-C4）-烷氧基和三氟甲氧基的基团取代最高达两次
在其中在这里提到的（C1-C4）-烷基取代基本身可以被羟基，甲氧基，三氟甲氧基，乙氧基，乙酰氧基，氨基羰基，甲基氨基羰基或者二甲基氨基羰基取代或者被氟取代最高达三次，
和在其中
R7和R8对于每一个单个存在彼此独立地表示氢，（C1-C4）-烷基，（C3-C6）-环烷基或者4-到6-元杂环基，
在其中（C1-C4）-烷基可以被氟取代最高达三次和以相同的或者不同的方式被选自羟基，（C1-C4）-烷氧基，三氟甲氧基，（C3-C6）-环烷基和4-到6-元杂环基的基团取代最高达两次
和
提到的环烷基和杂环基基团可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，三氟甲基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，三氟甲氧基，氧代和（C1-C4）-烷基羰基的基团取代最高达两次
或者
R7和R8，在其中两者与氮原子连接情况下，连同该氮原子形成4-到6-元杂环，其可以包含进一步的来自N，O，S或者S（O）2的环杂原子并且其可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，三氟甲基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，氧代和（C1-C4）-烷基羰基的基团取代最高达两次，
R5 代表选自氟，氯和甲基的取代基
和
p 代表数字0或者1，
和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
在最后描述的实施方案内可选的实施方案包括式（I）化合物，其中
R1 代表与环
Figure 208671DEST_PATH_IMAGE009
的碳原子连接的取代基，选自氟，（C1-C4）-烷基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，氧代，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基，二-（C1-C4）-烷基氨基和（C3-C6）-环烷基，
在其中（C1-C4）-烷基本身可以被选自羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基和二-（C1-C4）-烷基氨基的基团取代和被氟取代最高达三次，
和
（C3-C6）-环烷基本身可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基和二-（C1-C4）-烷基氨基的基团取代最高达两次，
m 代表数字0，1或者2
在其中在取代基R1存在两次的情况下，它的含义可以是相同的或者不同的，
和
R4 代表选自氟，氯，氰基，五氟硫代，（C1-C6）-烷基，三-（C1-C4）-烷基甲硅烷基，-OR7，-NR7R8，-SR7，-S（=O）-R7，-S（=O）2-R7，（C3-C6）-环烷基和4-到6-元杂环基的取代基，
在其中（C1-C6）-烷基本身可以被氟取代最高达三次和以相同的或者不同的方式被选自-OR7，-NR7R8，-N（R7）-C（=O）-R8，-C（=O）-NR7R8，（C3-C6）-环烷基，4-到6-元杂环基和5-或者6-元杂芳基的基团取代最高达两次
和在其中
提到的环烷基和杂环基基团本身可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，三氟甲基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，三氟甲氧基，氧代和（C1-C4）-烷基羰基的基团取代最高达两次
和
提到的杂芳基基团本身可以以相同的或者不同的方式被选自氟，氯，氰基，（C1-C4）-烷基，三氟甲基，（C1-C4）-烷氧基和三氟甲氧基的基团取代最高达两次
和在其中R7和R8具有在最后描述的实施方案中给出的含义，
和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
还特别优选的式（I）化合物是那些，其中
环
Figure 211262DEST_PATH_IMAGE003
代表苯基环并且相邻的基团X和CH2与该苯基环以1,3或者1,4关系彼此连接，
环
Figure 734648DEST_PATH_IMAGE004
与取代基R3代表下式杂芳基环
Figure 164492DEST_PATH_IMAGE015
在其中
# 表示与相邻的CH2基团的连接点
和
## 表示与环
Figure 999593DEST_PATH_IMAGE006
的连接点，
环
Figure 540296DEST_PATH_IMAGE006
代表下式杂芳基环
Figure 183767DEST_PATH_IMAGE016
在其中
* 表示与环
Figure 581250DEST_PATH_IMAGE004
的连接点
和
** 表示与环的连接点，
环
Figure 388986DEST_PATH_IMAGE008
与取代基R4和R5代表下式的苯基环
Figure 149613DEST_PATH_IMAGE010
，在其中
*** 表示与环
Figure 655681DEST_PATH_IMAGE006
的连接点，
环
Figure 871898DEST_PATH_IMAGE009
代表饱和的4-到10-元氮杂-杂环，其包含至少一个作为环成员的N原子和另外可以包含进一步的来自N，O，S或S（O）2的杂环成员，
X 代表键或者代表◆-（CH2）q-N（R6）-◆◆，-O-，-S-，-C（=O）-，-S（=O）2-或者◆-N（R6）-C（=O）-◆◆，在其中
◆ 表示与环
Figure 613458DEST_PATH_IMAGE009
的连接点
和
◆◆ 表示与环
Figure 965942DEST_PATH_IMAGE003
的连接点，
q 表示数字0，1或者2
和
R6 表示氢，（C1-C4）-烷基或者（C3-C6）-环烷基，
R1 代表与环的碳原子连接的取代基，选自氟，氰基，（C1-C4）-烷基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，氧代，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基，二-（C1-C4）-烷基氨基和（C3-C6）-环烷基，
在其中（C1-C4）-烷基本身可以被选自羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基和二-（C1-C4）-烷基氨基的基团取代和被氟取代最高达三次，
和
（C3-C6）-环烷基本身可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基和二-（C1-C4）-烷基氨基的基团取代最高达两次，
m 代表数字0，1或者2
在其中在取代基R1存在两次的情况下，它的含义可以是相同的或者不同的，
R2 代表与环的氮原子连接的取代基，选自（C1-C4）-烷基，（C1-C4）-烷基羰基，（C1-C4）-烷氧基羰基，（C1-C4）-烷基磺酰基和（C3-C6）-环烷基，
在其中在（C1-C4）-烷基，（C1-C4）-烷基羰基，（C1-C4）-烷氧基羰基和（C1-C4）-烷基磺酰基中的烷基基团本身可以被选自羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基，二-（C1-C4）-烷基氨基，（C3-C6）-环烷基和4-到6-元杂环基的基团取代和被氟取代最高达三次
和
（C3-C6）-环烷基本身可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基和二-（C1-C4）-烷基氨基的基团取代最高达两次，
n 代表数字0或者1，
R3 代表甲基，乙基或者三氟甲基，
R4 代表选自氟，氯，氰基，五氟硫代，（C1-C6）-烷基，三-（C1-C4）-烷基甲硅烷基，-OR7，-NR7R8，-SR7，-S（=O）-R7，-S（=O）2-R7，-S（=O）（=NH）-R7，-S（=O）（=NCH3）-R7，（C3-C6）-环烷基和4-到6-元杂环基的取代基，
在其中（C1-C6）-烷基本身可以被氟取代最高达三次和以相同的或者不同的方式被选自-OR7，-NR7R8，-N（R7）-C（=O）-R8，-C（=O）-NR7R8，（C3-C6）-环烷基，4-到6-元杂环基和5-或者6-元杂芳基的基团取代最高达两次
和在其中
提到的环烷基和杂环基基团本身可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，三氟甲氧基，氧代和（C1-C4）-烷基羰基的基团取代最高达两次
和
提到的杂芳基基团本身可以以相同的或者不同的方式被选自氟，氯，氰基，（C1-C4）-烷基，（C1-C4）-烷氧基和三氟甲氧基的基团取代最高达两次
在其中在这里提到的（C1-C4）-烷基取代基本身可以被羟基，甲氧基，三氟甲氧基，乙氧基，乙酰氧基，氨基羰基，甲基氨基羰基或者二甲基氨基羰基取代或者被氟取代最高达三次，
和在其中
R7和R8对于每一个单个存在彼此独立地表示氢，（C1-C4）-烷基，（C3-C6）-环烷基或者4-到6-元杂环基，
在其中（C1-C4）-烷基可以被氟取代最高达三次和以相同的或者不同的方式被选自羟基，（C1-C4）-烷氧基，三氟甲氧基，（C3-C6）-环烷基和4-到6-元杂环基的基团取代最高达两次
和
提到的环烷基和杂环基基团可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，三氟甲基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，三氟甲氧基，氧代和（C1-C4）-烷基羰基的基团取代最高达两次
或者
R7和R8，在其中两者与氮原子连接情况下，连同该氮原子形成4-到6-元杂环，其可以包含进一步的来自N，O，S或者S（O）2的环杂原子并且其可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，三氟甲基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，氧代和（C1-C4）-烷基羰基的基团取代最高达两次，
R5 代表选自氟，氯和甲基的取代基
和
p 代表数字0或者1，
和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
在最后描述的实施方案内可选的实施方案包括式（I）化合物，其中
R1 代表与环
Figure 829359DEST_PATH_IMAGE009
的碳原子连接的取代基，选自氟，（C1-C4）-烷基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，氧代，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基，二-（C1-C4）-烷基氨基和（C3-C6）-环烷基，
在其中（C1-C4）-烷基本身可以被选自羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基和二-（C1-C4）-烷基氨基的基团取代和被氟取代最高达三次，
和
（C3-C6）-环烷基本身可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基和二-（C1-C4）-烷基氨基的基团取代最高达两次，
m 代表数字0，1或者2，
在其中在取代基R1存在两次的情况下，它的含义可以是相同的或者不同的，
和
R4 代表选自氟，氯，氰基，五氟硫代，（C1-C6）-烷基，三-（C1-C4）-烷基甲硅烷基，-OR7，-NR7R8，-SR7，-S（=O）-R7，-S（=O）2-R7，（C3-C6）-环烷基和4-到6-元杂环基的取代基，
在其中（C1-C6）-烷基本身可以氟取代最高达三次和以相同的或者不同的方式被选自-OR7，-NR7R8，-N（R7）-C（=O）-R8，-C（=O）-NR7R8，（C3-C6）-环烷基，4-到6-元杂环基和5-或者6-元杂芳基的基团取代最高达两次
和在其中
提到的环烷基和杂环基基团本身可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，三氟甲基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，三氟甲氧基，氧代和（C1-C4）-烷基羰基的基团取代最高达两次
和
提到的杂芳基基团本身可以以相同的或者不同的方式被选自氟，氯，氰基，（C1-C4）-烷基，三氟甲基，（C1-C4）-烷氧基和三氟甲氧基的基团取代最高达两次
和在其中R7和R8具有在该最后描述的实施方案中给出的含义，
和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
同样特别优选的式（I）化合物是那些，其中
环
Figure 364245DEST_PATH_IMAGE003
代表苯基环并且相邻的基团X和CH2与该苯基环以1,3或者1,4关系彼此连接，
环
Figure 212116DEST_PATH_IMAGE004
与取代基R3代表下式杂芳基环
Figure 137346DEST_PATH_IMAGE012
，在其中
# 表示与相邻的CH2基团的连接点
和
## 表示与环的连接点，
环代表下式杂芳基环
Figure 300977DEST_PATH_IMAGE017
在其中
* 表示与环的连接点
和
** 表示与环
Figure 334978DEST_PATH_IMAGE008
的连接点，
环
Figure 516561DEST_PATH_IMAGE008
与取代基R4和R5代表下式的苯基环
，在其中
*** 表示与环
Figure 933953DEST_PATH_IMAGE006
的连接点，
环 代表饱和的4-到10-元氮杂-杂环，其包含至少一个作为环成员的N原子和另外可以包含进一步的来自N，O，S或S（O）2的杂环成员，
X 代表键或者代表◆-（CH2）q-N（R6）-◆◆，-O-，-S-，-C（=O）-，-S（=O）2-或者◆-N（R6）-C（=O）-◆◆，在其中
◆ 表示与环
Figure 804661DEST_PATH_IMAGE009
的连接点
和
◆◆ 表示与环
Figure 430815DEST_PATH_IMAGE003
的连接点，
q 表示数字0，1或者2
和
R6 表示氢，（C1-C4）-烷基或者（C3-C6）-环烷基，
R1 代表与环
Figure 817934DEST_PATH_IMAGE009
的碳原子连接的取代基，选自氰基，（C1-C4）-烷基，氧代和（C3-C6）-环烷基，
在其中（C1-C4）-烷基本身可以被选自羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基和二-（C1-C4）-烷基氨基的基团取代和被氟取代最高达三次，
和
（C3-C6）-环烷基本身可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基和二-（C1-C4）-烷基氨基的基团取代最高达两次，
R2 代表与环的氮原子连接的取代基，选自（C1-C4）-烷基，（C1-C4）-烷基羰基，（C1-C4）-烷氧基羰基，（C1-C4）-烷基磺酰基和（C3-C6）-环烷基，
在其中在（C1-C4）-烷基，（C1-C4）-烷基羰基，（C1-C4）-烷氧基羰基和（C1-C4）-烷基磺酰基中的烷基基团本身可以被选自羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基，二-（C1-C4）-烷基氨基（C3-C6）-环烷基和4-到6-元杂环基的基团取代和被氟取代最高达三次
和
（C3-C6）-环烷基本身可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基和二-（C1-C4）-烷基氨基的基团取代最高达两次，
m 代表数字0，1或者2
在其中在取代基R1存在两次的情况下，它的含义可以是相同的或者不同的，
n 代表数字0或者1，
在其中m和n的和等于数字1，2或者3，
R3 代表甲基，乙基或者三氟甲基，
R4 代表选自氟，氯，氰基，五氟硫代，（C1-C6）-烷基，三-（C1-C4）-烷基甲硅烷基，-OR7，-NR7R8，-SR7，-S（=O）R7，-S（=O）2-R7，-S（=O）（=NH）-R7，-S（=O）（=NCH3）-R7，（C3-C6）-环烷基和4-到6-元杂环基的取代基，
在其中（C1-C6）-烷基本身可以被氟取代最高达三次和以相同的或者不同的方式被选自-OR7，-NR7R8，-N（R7）-C（=O）-R8，-C（=O）-NR7R8，（C3-C6）-环烷基，4-到6-元杂环基和5-或者6-元杂芳基的基团取代最高达两次
和在其中
提到的环烷基和杂环基基团本身可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，三氟甲氧基，氧代和（C1-C4）-烷基羰基的基团取代最高达两次
和
提到的杂芳基基团本身可以以相同的或者不同的方式被选自氟，氯，氰基，（C1-C4）-烷基，（C1-C4）-烷氧基和三氟甲氧基的基团取代最高达两次
在其中在这里提到的（C1-C4）-烷基取代基本身可以被羟基，甲氧基，三氟甲氧基，乙氧基，乙酰氧基，氨基羰基，甲基氨基羰基或者二甲基氨基羰基取代或者被氟取代最高达三次，
和在其中
R7和R8对于每一个单个存在彼此独立地表示氢，（C1-C4）-烷基，（C3-C6）-环烷基或者4-到6-元杂环基，
在其中（C1-C4）-烷基可以被氟取代最高达三次和以相同的或者不同的方式被选自羟基，（C1-C4）-烷氧基，三氟甲氧基，（C3-C6）-环烷基和4-到6-元杂环基的基团取代最高达两次
和
提到的环烷基和杂环基基团可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，三氟甲基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，三氟甲氧基，氧代和（C1-C4）-烷基羰基的基团取代最高达两次
或者
R7和R8，在其中两者与氮原子连接情况下，连同该氮原子形成4-到6-元杂环，其可以包含进一步的来自N，O，S或者S（O）2的环杂原子并且其可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，三氟甲基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，氧代和（C1-C4）-烷基羰基的基团取代最高达两次，
R5 代表选自氟，氯和甲基的取代基
和
p 代表数字0或者1，
和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
在最后描述的实施方案内可选的实施方案包括式（I）化合物，其中
R1 代表与环
Figure 937385DEST_PATH_IMAGE009
的碳原子连接的取代基，选自（C1-C4）-烷基，氧代和（C3-C6）-环烷基，
在其中（C1-C4）-烷基本身可以被选自羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基和二-（C1-C4）-烷基氨基的基团取代和被氟取代最高达三次
和
（C3-C6）-环烷基本身可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基和二-（C1-C4）-烷基氨基的基团取代最高达两次，
m 代表数字0，1或者2，
在其中在取代基R1存在两次的情况下，它的含义可以是相同的或者不同的，
n 代表数字0或者1，
在其中m和n的和等于数字1，2或者3，
和
R4 代表选自氟，氯，氰基，五氟硫代，（C1-C6）-烷基，三-（C1-C4）-烷基甲硅烷基，-OR7，-NR7R8，-SR7，-S（=O）-R7，-S（=O）2-R7，（C3-C6）-环烷基和4-到6-元杂环基的取代基，
在其中（C1-C6）-烷基本身可以被氟取代最高达三次和以相同的或者不同的方式被选自-OR7，-NR7R8，-N（R7）-C（=O）-R8，-C（=O）-NR7R8，（C3-C6）-环烷基，4-到6-元杂环基和5-或者6-元杂芳基的基团取代最高达两次
和在其中
提到的环烷基和杂环基基团本身可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，三氟甲基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，三氟甲氧基，氧代和（C1-C4）-烷基羰基的基团取代最高达两次
和
提到的杂芳基基团本身可以以相同的或者不同的方式被选自氟，氯，氰基，（C1-C4）-烷基，三氟甲基，（C1-C4）-烷氧基和三氟甲氧基的基团取代最高达两次
和在其中R7和R8具有在该最后描述的实施方案中给出的含义，
和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
在本发明的上下文中非常特别优选的式（I）化合物是那些，其中
环
Figure 734440DEST_PATH_IMAGE003
代表下式的吡啶基环
Figure 405593DEST_PATH_IMAGE018
，在其中
§ 表示与相邻的基团X的连接点
和
§§ 表示与相邻的CH2基团的连接点，
环
Figure 579085DEST_PATH_IMAGE004
与取代基R3代表下式杂芳基环
，在其中
# 表示与相邻的CH2基团的连接点
和
## 表示与环
Figure 620040DEST_PATH_IMAGE006
的连接点，
环
Figure 716172DEST_PATH_IMAGE006
代表下式杂芳基环
Figure 224513DEST_PATH_IMAGE020
，在其中
* 表示与环
Figure 355280DEST_PATH_IMAGE004
的连接点
和
** 表示与环
Figure 494138DEST_PATH_IMAGE008
的连接点，
环
Figure 343145DEST_PATH_IMAGE008
与取代基R4和R5代表下式的苯基环
Figure 592861DEST_PATH_IMAGE021
，在其中
*** 表示与环
Figure 437189DEST_PATH_IMAGE006
的连接点，
环
Figure 746947DEST_PATH_IMAGE009
代表饱和的4-到10-元氮杂-杂环，其包含至少一个作为环成员的N原子和另外可以包含进一步的来自N，O，S或S（O）2的杂环成员，
X 代表键或者代表◆-（CH2）q-N（R6）-◆◆，-C（=O）-或者◆-N（R6）-C（=O）-◆◆，在其中
◆ 表示与环
Figure 817672DEST_PATH_IMAGE009
的连接点
和
◆◆ 表示与环
Figure 933395DEST_PATH_IMAGE003
的连接点，
q 表示数字0，1或者2
和
R6 表示氢，甲基，乙基，异丙基，环丙基或者环丁基，
R1 代表与环
Figure 773175DEST_PATH_IMAGE009
的碳原子连接的取代基，选自氟，氰基，（C1-C4）-烷基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，氧代，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基，二-（C1-C4）-烷基氨基，环丙基和环丁基，
在其中（C1-C4）-烷基本身可以被选自羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基和二-（C1-C4）-烷基氨基的基团取代和被氟取代最高达三次，
m 代表数字0或者1，
R2 代表与环
Figure 253835DEST_PATH_IMAGE009
的氮原子连接的取代基，选自（C1-C4）-烷基，（C1-C4）-烷基羰基，（C1-C4）-烷氧基羰基，（C1-C4）-烷基磺酰基，环丙基和环丁基，
在其中在（C1-C4）-烷基，（C1-C4）-烷基羰基，（C1-C4）-烷氧基羰基和（C1-C4）-烷基磺酰基中的烷基基团本身可以被选自羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基，二-（C1-C4）-烷基氨基，（C3-C5）-环烷基和4-或者5-元杂环基的基团取代和被氟取代最高达三次，
n 代表数字0或者1，
R3 代表甲基，
R4 代表选自氯，五氟硫代，（C1-C6）-烷基，三甲基甲硅烷基，-OR7，-SR7，-S（=O）-R7，-S（=O）2-R7，-S（=O）（=NCH3）-CF3，（C3-C6）-环烷基和4-到6-元杂环基的取代基，
在其中（C1-C6）-烷基本身可以被选自-OR7，-NR7R8，-C（=O）-NR7R8，（C3-C6）-环烷基和4-到6-元杂环基的基团取代和被氟取代最高达三次
和
提到的环烷基和杂环基基团本身可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，三氟甲基，（C1-C4）-烷氧基，三氟甲氧基和氧代的基团取代最高达两次，
在其中提到的（C1-C4）-烷基取代基本身可以被甲氧基，三氟甲氧基或者乙氧基取代，
和在其中
R7和R8对于每一个单个存在彼此独立地表示氢，（C1-C4）-烷基或者（C3-C6）-环烷基，
在其中（C1-C4）-烷基可以被选自羟基，（C1-C4）-烷氧基，三氟甲氧基和（C3-C6）-环烷基的基团取代和被氟取代最高达三次
和
提到的环烷基基团可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，三氟甲基，羟基，（C1-C4）-烷氧基和三氟甲氧基的基团取代最高达两次，
或者
R7和R8，在其中两者与氮原子连接情况下，连同该氮原子形成4-到6-元杂环，其可以包含进一步的来自N，O，S或者S（O）2的环杂原子并且其可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，三氟甲基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，氧代和（C1-C4）-烷基羰基的基团取代最高达两次，
R5 代表氟，
和
p 代表数字0或者1，
和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
在最后描述的实施方案内可选的实施方案包括式（I）化合物，其中
R1 代表与环
Figure 832363DEST_PATH_IMAGE009
的碳原子连接的取代基，选自氟，（C1-C4）-烷基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，氧代，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基，二-（C1-C4）-烷基氨基，环丙基和环丁基，
在其中（C1-C4）-烷基本身可以被选自羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基和二-（C1-C4）-烷基氨基的基团取代和被氟取代最高达三次，
m 代表数字0或者1，
和
R4 代表选自氯，五氟硫代，（C1-C6）-烷基，三甲基甲硅烷基，-OR7，-SR7，-S（=O）-R7，-S（=O）2-R7，（C3-C6）-环烷基和4-到6-元杂环基的取代基，
在其中（C1-C6）-烷基本身可以被选自-OR7，-NR7R8，-C（=O）-NR7R8，（C3-C6）-环烷基和4-到6-元杂环基的基团取代和被氟取代最高达三次
和
提到的环烷基和杂环基基团本身可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，三氟甲基，（C1-C4）-烷氧基，三氟甲氧基和氧代的基团取代最高达两次，
和在其中R7和R8具有在该最后描述的实施方案中给出的含义，
和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
还非常特别优选的式（I）化合物是那些，其中
环
Figure 689461DEST_PATH_IMAGE003
代表苯基环并且相邻的基团X和CH2与该苯基环以1,3或者1,4关系彼此连接，
环
Figure 242802DEST_PATH_IMAGE004
与取代基R3代表下式杂芳基环
Figure 894363DEST_PATH_IMAGE022
，在其中
# 表示与相邻的CH2基团的连接点
和
## 表示与环
Figure 939679DEST_PATH_IMAGE006
的连接点，
环
Figure 397206DEST_PATH_IMAGE006
代表下式杂芳基环
Figure 945999DEST_PATH_IMAGE023
，在其中
* 表示与环
Figure 34040DEST_PATH_IMAGE004
的连接点
和
** 表示与环
Figure 363391DEST_PATH_IMAGE008
的连接点，
环
Figure 296711DEST_PATH_IMAGE008
与取代基R4和R5代表下式的苯基环
Figure 27907DEST_PATH_IMAGE021
，在其中
*** 表示与环
Figure 286850DEST_PATH_IMAGE006
的连接点，
环
Figure 775600DEST_PATH_IMAGE009
代表饱和的4-到10-元氮杂-杂环，其包含至少一个作为环成员的N原子和另外可以包含进一步的来自N，O，S或S（O）2的杂环成员，
X 代表键或者代表◆-（CH2）q-N（R6）-◆◆，-C（=O）-或者◆-N（R6）-C（=O）-◆◆，在其中
◆ 表示与环的连接点
和
◆◆ 表示与环的连接点，
q 表示数字0，1或者2
和
R6 表示氢，甲基，乙基，异丙基，环丙基或者环丁基，
R1 代表与环
Figure 731421DEST_PATH_IMAGE009
的碳原子连接的取代基，选自氟，氰基，（C1-C4）-烷基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，氧代，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基，二-（C1-C4）-烷基氨基，环丙基和环丁基，
在其中（C1-C4）-烷基本身可以被选自羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基和二-（C1-C4）-烷基氨基的基团取代和被氟取代最高达三次，
m 代表数字0或者1，
R2 代表与环的氮原子连接的取代基，选自（C1-C4）-烷基，（C1-C4）-烷基羰基，（C1-C4）-烷氧基羰基，（C1-C4）-烷基磺酰基，环丙基和环丁基，
在其中在（C1-C4）-烷基，（C1-C4）-烷基羰基，（C1-C4）-烷氧基羰基和（C1-C4）-烷基磺酰基中的烷基基团本身可以被选自羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基，二-（C1-C4）-烷基氨基（C3-C5）-环烷基和4-或者5-元杂环基的基团取代和被氟取代最高达三次，
n 代表数字0或者1，
R3 代表甲基，
R4 代表选自氯，五氟硫代，（C1-C6）-烷基，三甲基甲硅烷基，-OR7，-SR7，-S（=O）-R7，-S（=O）2-R7，-S（=O）（=NCH3）-CF3，（C3-C6）-环烷基和4-到6-元杂环基的取代基，
在其中（C1-C6）-烷基本身可以被选自-OR7，-NR7R8，-C（=O）-NR7R8，（C3-C6）-环烷基和4-到6-元杂环基的基团取代和被氟取代最高达三次
和
提到的环烷基和杂环基基团本身可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，三氟甲基，（C1-C4）-烷氧基，三氟甲氧基和氧代的基团取代最高达两次，
在其中提到的（C1-C4）-烷基取代基本身可以被甲氧基，三氟甲氧基或者乙氧基取代，
和在其中
R7和R8对于每一个单个存在彼此独立地表示氢，（C1-C4）-烷基或者（C3-C6）-环烷基，
在其中（C1-C4）-烷基可以被选自羟基，（C1-C4）-烷氧基，三氟甲氧基和（C3-C6）-环烷基的基团取代和被氟取代最高达三次
和
提到的环烷基基团可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，三氟甲基，羟基，（C1-C4）-烷氧基和三氟甲氧基的基团取代最高达两次，
或者
R7和R8，在其中两者与氮原子连接情况下，连同该氮原子形成4-到6-元杂环，其可以包含进一步的来自N，O，S或者S（O）2的环杂原子并且其可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，三氟甲基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，氧代和（C1-C4）-烷基羰基的基团取代最高达两次，
R5 代表氟，
和
p 代表数字0或者1，
和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
在最后描述的实施方案内可选的实施方案包括式（I）化合物，其中
R1 代表与环
Figure 372804DEST_PATH_IMAGE009
的碳原子连接的取代基，选自氟，（C1-C4）-烷基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，氧代，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基，二-（C1-C4）-烷基氨基，环丙基和环丁基，
在其中（C1-C4）-烷基本身可以被选自羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基和二-（C1-C4）-烷基氨基的基团取代和被氟取代最高达三次，
m 代表数字0或者1，
和
R4 代表选自氯，五氟硫代，（C1-C6）-烷基，三甲基甲硅烷基，-OR7，-SR7，-S（=O）-R7，-S（=O）2-R7，（C3-C6）-环烷基和4-到6-元杂环基的取代基，
在其中（C1-C6）-烷基本身可以被选自-OR7，-NR7R8，-C（=O）-NR7R8，（C3-C6）-环烷基和4-到6-元杂环基的基团取代和被氟取代最高达三次
和
提到的环烷基和杂环基基团本身可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，三氟甲基，（C1-C4）-烷氧基，三氟甲氧基和氧代的基团取代最高达两次，
和在其中R7和R8具有在该最后描述的实施方案中给出的含义，
和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
同样非常特别优选的式（I）化合物是那些，其中
环代表苯基环并且相邻的基团X和CH2与该苯基环以1,3或者1,4关系彼此连接，
环
Figure 413758DEST_PATH_IMAGE004
与取代基R3代表下式杂芳基环
Figure 877100DEST_PATH_IMAGE012
，在其中
# 表示与相邻的CH2基团的连接点
和
## 表示与环
Figure 490003DEST_PATH_IMAGE006
的连接点，
环
Figure 987980DEST_PATH_IMAGE006
代表下式杂芳基环
，在其中
* 表示与环
Figure 569320DEST_PATH_IMAGE004
的连接点
和
** 表示与环的连接点，
环
Figure 866626DEST_PATH_IMAGE008
与取代基R4和R5代表下式的苯基环
Figure 543595DEST_PATH_IMAGE021
，在其中
*** 表示与
Figure 981530DEST_PATH_IMAGE006
环的连接点，
环代表饱和的4-到10-元氮杂-杂环，其包含至少一个作为环成员的N原子和另外可以包含进一步的来自N，O，S或S（O）2的杂环成员，
X 代表键或者代表◆-（CH2）q-N（R6）-◆◆，-C（=O）-或者◆-N（R6）-C（=O）-◆◆，
在其中
◆ 表示与环的连接点
和
◆◆ 表示与环
Figure 112800DEST_PATH_IMAGE003
的连接点，
q 表示数字0，1或者2
和
R6 表示氢，甲基，乙基，异丙基，环丙基或者环丁基，
R1 代表与环
Figure 38031DEST_PATH_IMAGE009
的碳原子连接的取代基，选自氰基，（C1-C4）-烷基，氧代，环丙基和环丁基，
在其中（C1-C4）-烷基本身可以被选自羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基和二-（C1-C4）-烷基氨基的基团取代和被氟取代最高达三次，
R2 代表与环
Figure 262339DEST_PATH_IMAGE009
的氮原子连接的取代基，选自（C1-C4）-烷基，（C1-C4）-烷基羰基，（C1-C4）-烷氧基羰基，（C1-C4）-烷基磺酰基，环丙基和环丁基，
在其中在（C1-C4）-烷基，（C1-C4）-烷基羰基，（C1-C4）-烷氧基羰基和（C1-C4）-烷基磺酰基中的烷基基团本身可以被选自羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基，二-（C1-C4）-烷基氨基（C3-C5）-环烷基和4-或者5-元杂环基的基团取代和被氟取代最高达三次，
m 代表数字0或者1，
n 代表数字0或者1，
在其中m和n的和等于数字1或者2，
R3 代表甲基，
R4 代表选自氯，五氟硫代，（C1-C6）-烷基，三甲基甲硅烷基，-OR7，-SR7，-S（=O）-R7，-S（=O）2-R7，-S（=O）（=NCH3）-CF3，（C3-C6）-环烷基和4-到6-元杂环基的取代基，
在其中（C1-C6）-烷基本身可以被选自-OR7，-NR7R8，-C（=O）-NR7R8，（C3-C6）-环烷基和4-到6-元杂环基的基团取代和被氟取代最高达三次
和
提到的环烷基和杂环基基团本身可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，三氟甲基，（C1-C4）-烷氧基，三氟甲氧基和氧代的基团取代最高达两次，
在其中提到的（C1-C4）-烷基取代基本身可以被甲氧基，三氟甲氧基或者乙氧基取代，
和在其中
R7和R8对于每一个单个存在彼此独立地表示氢，（C1-C4）-烷基或者（C3-C6）-环烷基，
在其中（C1-C4）-烷基可以被选自羟基，（C1-C4）-烷氧基，三氟甲氧基和（C3-C6）-环烷基的基团取代和被氟取代最高达三次
和
提到的环烷基基团可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，三氟甲基，羟基，（C1-C4）-烷氧基和三氟甲氧基的基团取代最高达两次，
或者
R7和R8，在其中两者与氮原子连接情况下，连同该氮原子形成4-到6-元杂环，其可以包含进一步的来自N，O，S或者S（O）2的环杂原子并且其可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，三氟甲基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，氧代和（C1-C4）-烷基羰基的基团取代最高达两次，
R5 代表氟，
和
p 代表数字0或者1，
和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
在最后描述的实施方案内可选的实施方案包括式（I）化合物，其中
R1 代表与环
Figure 854994DEST_PATH_IMAGE009
的碳原子连接的取代基，选自（C1-C4）-烷基，氧代，环丙基和环丁基，
在其中（C1-C4）-烷基本身可以被选自羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基和二-（C1-C4）-烷基氨基的基团取代和被氟取代最高达三次，
m 代表数字0或者1，
n 代表数字0或者1，
在其中m和n的和等于数字1或者2，
和
R4 代表选自氯，五氟硫代，（C1-C6）-烷基，三甲基甲硅烷基，-OR7，-SR7，-S（=O）-R7，-S（=O）2-R7，（C3-C6）-环烷基和4-到6-元杂环基的取代基，
在其中（C1-C6）-烷基本身可以被选自-OR7，-NR7R8，-C（=O）-NR7R8，（C3-C6）-环烷基和4-到6-元杂环基的基团取代和被氟取代最高达三次
和
提到的环烷基和杂环基基团本身可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，三氟甲基，（C1-C4）-烷氧基，三氟甲氧基和氧代的基团取代最高达两次，
和在其中R7和R8具有在该最后描述的实施方案中给出的含义，
和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
本发明的特别的实施方案涉及式（I）化合物，其中，在基团X的定义中，
q 代表数字0或者1，
和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
在本发明的上下文中更特别优选的式（I）化合物是那些，其中
环
Figure 139345DEST_PATH_IMAGE003
代表下式的吡啶基环
Figure 145347DEST_PATH_IMAGE025
，在其中
§ 表示与相邻的基团X的连接点
和
§§ 表示与相邻的CH2基团的连接点，
环
Figure 173346DEST_PATH_IMAGE004
与取代基R3代表下式杂芳基环
Figure 354928DEST_PATH_IMAGE026
，在其中
# 表示与相邻的CH2基团的连接点
和
## 表示与环
Figure 872497DEST_PATH_IMAGE006
的连接点，
环
Figure 772320DEST_PATH_IMAGE006
代表下式杂芳基环
Figure 601080DEST_PATH_IMAGE027
，在其中
* 表示与环
Figure 637170DEST_PATH_IMAGE004
的连接点
和
** 表示与环
Figure 122378DEST_PATH_IMAGE008
的连接点，
环
Figure 243917DEST_PATH_IMAGE008
与取代基R4和R5代表下式的苯基环
Figure 613719DEST_PATH_IMAGE021
，在其中
*** 表示与环
Figure 832210DEST_PATH_IMAGE006
的连接点，
环
Figure 629265DEST_PATH_IMAGE009
代表饱和的4-到10-元氮杂-杂环，其包含至少一个作为环成员的N原子和另外可以包含进一步的来自N，O，S或S（O）2的杂环成员，
X 代表键或者代表◆-（CH2）q-N（R6）-◆◆，-C（=O）-或者◆-N（R6）-C（=O）-◆◆，
在其中
◆ 表示与环
Figure 238101DEST_PATH_IMAGE009
的连接点
和
◆◆ 表示与环
Figure 208331DEST_PATH_IMAGE003
的连接点，
q 表示数字0或者1
和
R6 表示氢，甲基，乙基，异丙基，环丙基或者环丁基，
R1 代表与环
Figure 219012DEST_PATH_IMAGE009
的碳原子连接的取代基，选自氟，氰基，（C1-C4）-烷基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，氧代，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基，二-（C1-C4）-烷基氨基，环丙基和环丁基，
在其中（C1-C4）-烷基本身可以被选自羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基和二-（C1-C4）-烷基氨基的基团取代和被氟取代最高达三次，
m 代表数字0或者1，
R2 代表与环的氮原子连接的取代基，选自（C1-C4）-烷基，（C1-C4）-烷基羰基，（C1-C4）-烷氧基羰基，（C1-C4）-烷基磺酰基，环丙基和环丁基，
在其中在（C1-C4）-烷基，（C1-C4）-烷基羰基，（C1-C4）-烷氧基羰基和（C1-C4）-烷基磺酰基中的烷基基团本身可以被选自羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基，二-（C1-C4）-烷基氨基，（C3-C5）-环烷基和4-或者5-元杂环基的基团取代和被氟取代最高达三次，
n 代表数字0或者1，
R3 代表甲基，
R4 代表选自氯，五氟硫代，（C1-C6）-烷基，三甲基甲硅烷基，-OR7，-SR7，-S（=O）-R7，-S（=O）2-R7，-S（=O）（=NCH3）-CF3，（C3-C6）-环烷基和4-到6-元杂环基的取代基，
在其中（C1-C6）-烷基本身可以被选自-OR7，-NR7R8，-C（=O）-NR7R8，（C3-C6）-环烷基和4-到6-元杂环基的基团取代和被氟取代最高达三次
和
提到的环烷基和杂环基基团本身可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，三氟甲基，（C1-C4）-烷氧基，三氟甲氧基和氧代的基团取代最高达两次，
在其中提到的（C1-C4）-烷基取代基本身可以被甲氧基，三氟甲氧基或者乙氧基取代，
和在其中
R7和R8对于每一个单个存在彼此独立地表示氢，（C1-C4）-烷基或者（C3-C6）-环烷基，
在其中（C1-C4）-烷基可以被选自羟基，（C1-C4）-烷氧基，三氟甲氧基和（C3-C6）-环烷基的基团取代和被氟取代最高达三次
和
提到的环烷基基团可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，三氟甲基，羟基，（C1-C4）-烷氧基和三氟甲氧基的基团取代最高达两次，
或者
R7和R8，在其中两者与氮原子连接情况下，连同该氮原子形成4-到6-元杂环，其可以包含进一步的来自N，O，S或者S（O）2的环杂原子并且其可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，三氟甲基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，氧代和（C1-C4）-烷基羰基的基团取代最高达两次，
R5 代表氟，
和
p 代表数字0或者1，
和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
还特别优选的式（I）化合物是那些，其中
环
Figure 345417DEST_PATH_IMAGE003
代表苯基环并且相邻的基团X和CH2与该苯基环以1,3或者1,4关系彼此连接，
环
Figure 57021DEST_PATH_IMAGE004
与取代基R3代表下式杂芳基环
，在其中
# 表示与相邻的CH2基团的连接点
和
## 表示与环的连接点，
环
Figure 910074DEST_PATH_IMAGE006
代表下式杂芳基环
，在其中
* 表示与环
Figure 332014DEST_PATH_IMAGE004
的连接点
和
** 表示与环
Figure 641772DEST_PATH_IMAGE008
的连接点，
环与取代基R4和R5代表下式的苯基环
Figure 768833DEST_PATH_IMAGE021
，在其中
*** 表示与环的连接点，
环
Figure 948327DEST_PATH_IMAGE009
代表饱和的4-到10-元氮杂-杂环，其包含至少一个作为环成员的N原子和另外可以包含进一步的来自N，O，S或S（O）2的杂环成员，
X 代表键或者代表◆-（CH2）q-N（R6）-◆◆，-C（=O）-或者◆-N（R6）-C（=O）-◆◆，
在其中
◆ 表示与环
Figure 506348DEST_PATH_IMAGE009
的连接点
和
◆◆ 表示与环
Figure 160183DEST_PATH_IMAGE003
的连接点，
q 表示数字0或者1
和
R6 表示氢，甲基，乙基，异丙基，环丙基或者环丁基，
R1 代表与环的碳原子连接的取代基，选自氟，氰基，（C1-C4）-烷基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，氧代，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基，二-（C1-C4）-烷基氨基，环丙基和环丁基，
在其中（C1-C4）-烷基本身可以被选自羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基和二-（C1-C4）-烷基氨基的基团取代和被氟取代最高达三次，
m 代表数字0或者1，
R2 代表与环
Figure 771610DEST_PATH_IMAGE009
的氮原子连接的取代基，选自（C1-C4）-烷基，（C1-C4）-烷基羰基，（C1-C4）-烷氧基羰基，（C1-C4）-烷基磺酰基，环丙基和环丁基，
在其中在（C1-C4）-烷基，（C1-C4）-烷基羰基，（C1-C4）-烷氧基羰基和（C1-C4）-烷基磺酰基中的烷基基团本身可以被选自羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基，二-（C1-C4）-烷基氨基（C3-C5）-环烷基和4-或者5-元杂环基的基团取代和被氟取代最高达三次，
n 代表数字0或者1，
R3 代表甲基，
R4 代表选自氯，五氟硫代，（C1-C6）-烷基，三甲基甲硅烷基，-OR7，-SR7，-S（=O）-R7，-S（=O）2-R7，-S（=O）（=NCH3）-CF3，（C3-C6）-环烷基和4-到6-元杂环基的取代基，
在其中（C1-C6）-烷基本身可以被选自-OR7，-NR7R8，-C（=O）-NR7R8，（C3-C6）-环烷基和4-到6-元杂环基的基团取代和被氟取代最高达三次
和
提到的环烷基和杂环基基团本身可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，三氟甲基，（C1-C4）-烷氧基，三氟甲氧基和氧代的基团取代最高达两次，
在其中提到的（C1-C4）-烷基取代基本身可以被甲氧基，三氟甲氧基或者乙氧基取代，
和在其中
R7和R8对于每一个单个存在彼此独立地表示氢，（C1-C4）-烷基或者（C3-C6）-环烷基，
在其中（C1-C4）-烷基可以被选自羟基，（C1-C4）-烷氧基，三氟甲氧基和（C3-C6）-环烷基的基团取代和被氟取代最高达三次
和
提到的环烷基基团可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，三氟甲基，羟基，（C1-C4）-烷氧基和三氟甲氧基的基团取代最高达两次，
或者
R7和R8，在其中两者与氮原子连接情况下，连同该氮原子形成4-到6-元杂环，其可以包含进一步的来自N，O，S或者S（O）2的环杂原子并且其可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，三氟甲基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，氧代和（C1-C4）-烷基羰基的基团取代最高达两次，
R5 代表氟，
和
p 代表数字0或者1，
和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
还特别优选的式（I）化合物是那些，其中
环代表苯基环并且相邻的基团X和CH2与该苯基环以1,3或者1,4关系彼此连接，
环
Figure 8873DEST_PATH_IMAGE004
与取代基R3代表下式杂芳基环
Figure 823245DEST_PATH_IMAGE012
，在其中
# 表示与相邻的CH2基团的连接点
和
## 表示与环的连接点，
环代表下式杂芳基环
Figure 173958DEST_PATH_IMAGE030
，在其中
* 表示与环
Figure 108416DEST_PATH_IMAGE004
的连接点
和
** 表示与环
Figure 101780DEST_PATH_IMAGE008
的连接点，
环
Figure 715164DEST_PATH_IMAGE008
与取代基R4和R5代表下式的苯基环
Figure 717755DEST_PATH_IMAGE021
，在其中
*** 表示与环
Figure 241140DEST_PATH_IMAGE006
的连接点，
环
Figure 467722DEST_PATH_IMAGE009
代表饱和的4-到10-元氮杂-杂环，其包含至少一个作为环成员的N原子和另外可以包含进一步的来自N，O，S或S（O）2的杂环成员，
X 代表键或者代表◆-（CH2）q-N（R6）-◆◆，-C（=O）-或者◆-N（R6）-C（=O）-◆◆，
在其中
◆ 表示与环
Figure 709348DEST_PATH_IMAGE009
的连接点
和
◆◆ 表示与环
Figure 512700DEST_PATH_IMAGE003
的连接点，
q 表示数字0或者1
和
R6 表示氢，甲基，乙基，异丙基，环丙基或者环丁基，
R1 代表与环
Figure 890592DEST_PATH_IMAGE009
的碳原子连接的取代基，选自氰基，（C1-C4）-烷基，氧代，环丙基和环丁基，
在其中（C1-C4）-烷基本身可以被选自羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基和二-（C1-C4）-烷基氨基的基团取代和被氟取代最高达三次，
R2 代表与环的氮原子连接的取代基，选自（C1-C4）-烷基，（C1-C4）-烷基羰基，（C1-C4）-烷氧基羰基，（C1-C4）-烷基磺酰基，环丙基和环丁基，
在其中在（C1-C4）-烷基，（C1-C4）-烷基羰基，（C1-C4）-烷氧基羰基和（C1-C4）-烷基磺酰基中的烷基基团本身可以被选自羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基，二-（C1-C4）-烷基氨基（C3-C5）-环烷基和4-或者5-元杂环基的基团取代和被氟取代最高达三次
m 代表数字0或者1，
n 代表数字0或者1，
在其中m和n的和等于数字1或者2，
R3 代表甲基，
R4 代表选自氯，五氟硫代，（C1-C6）-烷基，三甲基甲硅烷基，-OR7，-SR7，-S（=O）-R7，-S（=O）2-R7，-S（=O）（=NCH3）-CF3，（C3-C6）-环烷基和4-到6-元杂环基的取代基，
在其中（C1-C6）-烷基本身可以被选自-OR7，-NR7R8，-C（=O）-NR7R8，（C3-C6）-环烷基和4-到6-元杂环基的基团取代和被氟取代最高达三次
和
提到的环烷基和杂环基基团本身可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，三氟甲基，（C1-C4）-烷氧基，三氟甲氧基和氧代的基团取代最高达两次，
在其中提到的（C1-C4）-烷基取代基本身可以被甲氧基，三氟甲氧基或者乙氧基取代，
和在其中
R7和R8对于每一个单个存在彼此独立地表示氢，（C1-C4）-烷基或者（C3-C6）-环烷基，
在其中（C1-C4）-烷基可以被选自羟基，（C1-C4）-烷氧基，三氟甲氧基和（C3-C6）-环烷基的基团取代和被氟取代最高达三次
和
提到的环烷基基团可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，三氟甲基，羟基，（C1-C4）-烷氧基和三氟甲氧基的基团取代最高达两次，
或者
R7和R8，在其中两者与氮原子连接情况下，连同该氮原子形成4-到6-元杂环，其可以包含进一步的来自N，O，S或者S（O）2的环杂原子并且其可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，三氟甲基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，氧代和（C1-C4）-烷基羰基的基团取代最高达两次，
R5 代表氟，
和
p 代表数字0或者1，
和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
在特别的基团组合或者优选的基团组合中详细给出的基团定义也任意被其它的组合的基团定义替换，不依赖于给出的基团的特别组合。
非常特别优选两个或多个以上提到的优选范围的组合。
根据本发明的化合物可以以许多方法制备。这里特别使用在下文中称方法A，B，C和D并且可以以各种变换方法进行的原则方法。
对于所有的在下文中描述的方法和方法的变换方法，如果与环的氮原子N连接的基团R2代表氢（即n=0），取决于反应类型，则使用氨基-保护基来代替该氢原子，并且为了获得式（I）目标化合物当反应已经进行或者在反应顺序的结束时再次分离。如果与氮原子连接的氢原子与使用的反应条件不相容，则就总是这种情况。该步骤，包括当相应反应条件不相容时的知识，和对此合适的氨基-保护基，包括它们的引入和分离的方法，本身为所属领域技术人员已知和熟知。这种氨基-保护基的例子是叔-丁氧基羰基和苄氧基羰基。这种保护基操作的详细说明在制备起始材料和中间体的实验教导和在实验部分的实施方案实施例中找到。为了更容易理解，该类型的保护基和保护基操作在以下制备方法的说明中不再进一步涉及。
方法A（用变换方法A.1，A.2和A.3；参见方案1-3）特征在于下式（V）化合物，其中B，D，E，R3，R4，R5和p具有上面描述的含义和其中显示的氢原子与环B的氮原子连接，与式（II），（III）或者（IV）化合物反应，其中A，N，X，R1，R2，m和n具有上面描述的含义并且其中Y通常完全代表原子或者基团，借助它连接基团X可以形成和环N（包括它的取代基R1和R2）可以被连接，和其中Z代表离去基团。Y的例子是氯，溴，碘，氰基，硝基，羟基，甲酰基，羧基和烷氧基羰基；Z的例子是氯，溴，碘，甲烷磺酸根（甲磺酸根），三氟甲烷磺酸根（三氟甲磺酸根）和4-甲基苯磺酸根（甲苯磺酸根）。
方案 1 ： 方法A.1
Figure 813734DEST_PATH_IMAGE031
方案 2 ： 方法A.2
方案 3 ： 方法A.3
Figure 452843DEST_PATH_IMAGE033
。
在强碱，例如和优选叔-丁醇钾存在的情况下，在合适的溶剂，例如和优选四氢呋喃中，在-10℃到+50℃温度范围，优选0℃到室温，进行式（II），（III）或者（IV）化合物与式（V）化合物的反应。随后的式（VI）和（VIII）中间体以产生式（I）产物的反应变化并且特别取决于基团X和环A的性质。这些随后的反应描述如下。
在方法B中环D形成，这里环D代表1,2,4-
Figure 286807DEST_PATH_IMAGE001
二唑。方法B以各种改进应用。考虑到使用的原料和遵循
Figure 237445DEST_PATH_IMAGE001
二唑环闭合的部分反应，方法B的变换方法（变换方法B.1，B.2和B.3）类似于方法A的各种变换方法。因此在下文中仅仅变换方法B.1被详细描述（方案4）。式（VIII）化合物，其中A，B，N，X，R1，R2，R3，m和n具有上面描述的含义，这里与式（IX）的羟基脒反应，其中E，R4，R5和p具有以上给出的含义，以产生式（I-A）产物。
方案 4 ： 方法B.1
Figure 119951DEST_PATH_IMAGE034
在偶联剂，例如，1H-苯并三唑-1-醇和N-[3-（二甲基氨基）丙基]-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐存在的情况下，在叔胺碱，例如，三乙胺存在的情况下，在合适的溶剂，例如，N,N-二甲基甲酰胺中，进行式（VIII）化合物与式（IX）化合物的反应。混合物被加热到从+80℃到+140℃范围内的温度之前，反应搭档（Reaktionspartner）首先在室温下彼此反应一段时间。或者，式（VIII）化合物可以首先转化成相应的酰氯。氯化试剂，例如，草酰氯或者亚硫酰氯，在惰性溶剂，例如，二氯甲烷或者氯仿中，用于该反应。反应优选在室温下和在催化量的N,N-二甲基甲酰胺存在的情况下进行。以这种方法获得的酰氯然后与式（IX）化合物反应。该反应的产物然后在惰性溶剂，例如，二甲基亚砜或者N,N-二甲基甲酰胺中被加热到从+80℃到+140℃范围的温度。
在方法B的其余变换方法中，替换式（VIII）化合物，使用式（X）（方法B.2）或者（XI）（方法B.3）羧酸，其中A，B，X，Y和R3各自具有上面描述的含义。
Figure 534752DEST_PATH_IMAGE035
如果环D代表1,3-
Figure 477300DEST_PATH_IMAGE001
唑，可以使用方法C，其可以类似于方法A和B在各种变换方法C.1，C.2和C.3中进行。和方法B情况一样，在下文中仅仅更详细地解释了变换方法C.1（方案5）。在方法C.1中，式（VIII）化合物与式（XII）化合物反应以产生式（XIII）中间体，其环化后氧化成式（I-B）产物。A，B，E，N，X，R1，R2，R3，R4，R5，m，n和p各自具有上面描述的含义。
方案 5 ： 方法C.1
Figure 915234DEST_PATH_IMAGE036
在偶联剂，例如，O-（7-氮杂苯并三唑-1-基）-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐存在的情况下，式（VIII）化合物与（XII）氨基醇反应。反应在室温下，在叔胺碱，例如，三乙胺存在的情况下，在极性质子惰性的溶剂，例如，N,N-二甲基甲酰胺中进行。随后的产生式（XIV）化合物的环化借助于环化试剂，例如和优选，用伯吉斯试剂（Burgess Reagenz）（羰基甲氧基氨磺酰-三乙基氢氧化铵）实现。反应在合适的溶剂，例如，四氢呋喃中，在溶剂的沸点下进行，最后的氧化可以用各种氧化剂进行。优选在四氢呋喃中，在溶剂的沸点下，用活化二氧化锰氧化。
在方法C的其余变换方法中，1,3-
Figure 867010DEST_PATH_IMAGE001
唑环以同样方式形成。这里，替换式（VIII）化合物，使用式（X）（方法C.2）或者（XI）（方法C.3）羧酸，其中A，B，X，Y和R3具有上面描述的含义。
方法D描述了式（I）化合物的制备，其中环D代表1,2,4-
Figure 74000DEST_PATH_IMAGE001
二唑，其，与在方法B中描述的
Figure 46504DEST_PATH_IMAGE001
二唑衍生物对比，以其中转换侧面的方式连接到相邻的基团上。类似于方法A，B和C，方法D可以以各种变换方法D.1，D.2和D.3进行；和方法B和C情况一样，在下文中仅仅更详细地解释了变换方法D.1（方案6）。这里式（VIII）羧酸首先转换成式（XV）伯胺，然后由其制备式（XVI）腈。通过与羟胺反应，这些被转化成式（XVII）羟基脒，由其通过与式（XVIII）酰氯偶联和随后的环化获得式（I-C）产物。A，B，E，N，X，R1，R2，R3，R4，R5，m，n和p各自具有上面描述的含义。
方案 6 ： 方法D.1
Figure 971735DEST_PATH_IMAGE037
式（VIII）羧酸产生式（XV）酰胺的反应分两个步骤进行：首先通过在惰性溶剂，例如，二氯甲烷或者氯仿中，与氯化剂，例如，草酰氯或者亚硫酰氯，反应，和然后通过在合适的助-溶剂，例如，四氢呋喃或者1,4-二
Figure 196043DEST_PATH_IMAGE001
烷中，以这种方法获得的酰氯与在甲醇或者水中的氨溶液的反应。式（XV）伯胺产生式（XVI）腈的脱水通过与强酸，例如和优选，三氟甲烷磺酸或者三氟乙酸的酸酐或者氯化物反应，在过量碱，例如，三乙胺或者N,N-二异丙基乙胺存在的情况下，在惰性溶剂，例如，二氯甲烷中，进行。反应优选在0℃-室温温度范围进行。随后的与羟胺的反应优选在醇溶剂，例如，乙醇中，在溶剂的沸点下，进行。以这种方法获得的式（XVII）羟基脒与式（XVIII）酰氯在碱，例如，三乙胺或者N,N-二异丙基乙胺存在的情况下，在惰性溶剂，例如，二氯甲烷或者乙酸乙酯中，在-10℃至室温温度下，反应。由此获得的中间产物在惰性溶剂，例如，二甲基亚砜或者N,N-二甲基甲酰胺中，在+80℃-+160℃温度下，环化成式（I-C）产物。
由式（VI）中间体（方法A.2，方案2）产生式（I）产物的反应，取决于基团X和环A的性质，在下文中描述。这些反应也相应地用于方法B.2，C.2和D.2中。
a) 如果X代表◆-（CH2）q-NR6-◆◆，O或者S，在其中R6，q，◆和◆◆具有上面描述的含义，并且环A代表吡啶环，和基团Y与和吡啶氮原子直接相邻的该吡啶环的碳原子连接，和Y代表卤素或者磺酸根，根据方案7式（VI）化合物与相应的式（XIX）化合物反应。反应在存在过量式（XIX）化合物的情况下进行，和如果X代表O或者S，另外在碱，例如，氢化钠存在的情况下。反应在溶剂，例如二甘醇二甲醚或者N-甲基吡咯烷酮中，或者，如果X代表◆-（CH2）q-NR6-◆◆，在叔胺碱，例如N,N-二异丙基乙胺中发生，或者式（XIX）化合物本身作为溶剂。反应在升温下，优选在+80℃-+200℃温度范围进行。优选地，反应在提到的温度间隔的上部区域内在密闭压力容器在微波装置中进行。
方案 7 ： 方法A.2的第二部分步骤
[X=◆-（CH2）q-NR6-◆◆，O或者S；Y=氯，溴，碘，甲磺酸根或者甲苯磺酸根]
b) 如果X代表◆-（CH2）q-NR6-◆◆，O或者S和基团Y代表卤素或者磺酸根并且与相对于吡啶氮原子在任何要求的位置的吡啶环A的碳原子连接，或者环A是苯环，在钯催化剂存在的情况下，式（VI）化合物和式（XIX）化合物根据方案7彼此反应。合适的钯来源是，例如，醋酸钯（II）或者三（二亚苄基-丙酮）二钯（0）。可以使用的配体是，例如，2,2'-双（二苯基膦基）-1,1'-联萘，1-[2-（二环己基膦基）二茂铁基]乙基二-叔-丁基膦或者双（二苯基膦基）二茂铁。在碱，例如，三乙胺或者叔-丁醇钠存在的情况下进行该反应。合适的溶剂是，例如，甲苯，N-甲基吡咯烷酮或者1,2-二甲氧基乙烷。反应通常在+60℃-溶剂各自的沸点温度间隔进行。
c) 如果X代表◆-NR6-C（=O）-◆◆，在其中R6，◆和◆◆具有上面描述的含义，式（VI）化合物，其中Y代表烷氧基羰基基团或者氰基，首先通过用含水碱处理转化成相应的羧酸，并且这些然后与式（XX）化合物反应以产生式（I）产物（参见方案8）。该反应或者直接由羧酸在偶联剂，例如，1H-苯并三唑-1-醇和N-[3-（二甲基氨基）丙基]-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐存在的情况下，或者通过将羧酸转化成相应的酰氯，例如借助于亚硫酰氯或者草酰氯，和然后其与胺组分（XX）反应，进行。
方案 8 ： 方法A.2的第二部分步骤
[X=◆-NR6-C（=O）-◆◆；Y=烷氧基羰基，氰基，羧基或者氯羰基]
Figure 604208DEST_PATH_IMAGE039
酯（VI）[Y=烷氧基羰基]的水解优选在水-可混溶的惰性溶剂，例如，甲醇，乙醇或者四氢呋喃存在的情况下，用氢氧化锂，氢氧化钠或者氢氧化钾的水溶液进行。反应通常在室温-+60℃的温度间隔，优选在室温下进行。腈（VI）[Y=氰基]的水解同样用含水碱，优选用含水的氢氧化钾，在乙醇中，在溶剂的沸点下进行。随后以这种方法获得的羧酸转化成相应的酰氯用氯化剂，例如和优选，草酰氯或者亚硫酰氯，在惰性溶剂，例如，二氯甲烷中，进行。反应在0℃-溶剂的沸点温度范围，优选在室温下进行。式（XX）胺与式（VI）[Y=氯羰基]酰氯最后的反应在碱，例如，三乙胺，N,N-二异丙基乙胺或者碳酸钾存在的情况下，在惰性溶剂，例如，二氯甲烷或者乙酸乙酯中进行。反应在从0℃到室温温度范围进行。式（XX）胺与式（VI）[Y=羧基]羧酸的反应借助于常规的偶联剂，例如，1H-苯并三唑-1-醇和N-[3-（二甲基氨基）丙基]-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐，在合适的溶剂，例如，N,N-二甲基甲酰胺中，和在叔胺碱，例如，三乙胺存在的情况下，进行。反应优选在室温下进行。
d) 如果X代表-C（=O）-和环N与X通过氮原子连接，式（VI）化合物，其中Y代表羧基或者氯羰基（参见方案8），与式（XXI）化合物，其中显示的氢原子与环N的氮原子连接，反应以产生式（I）产物。
为此的反应条件完全地类似于在c）部分下描述的那些。
e) 如果X代表◆-C（=O）-NH-◆◆，在其中◆和◆◆具有上面描述的含义，式（VI）化合物，其中Y代表硝基基团，首先还原成相应的胺[Y=NH2]并且这些然后与式（XXII）或者（XXIII）化合物反应以产生式（I）产物（参见方案9）。该反应在常规的偶联剂，例如，1H-苯并三唑-1-醇和N-[3-（二甲基氨基）丙基]-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐存在的情况下，在羧酸（XXII）情况下，和在酰氯（XXIII）情况下，直接在叔胺碱，例如三乙胺或者N,N-二异丙基乙胺存在的情况下，进行。
方案 9 ： 方法A.2的第二部分步骤
[X=◆-C（=O）-NH-◆◆；Y=硝基或者氨基]
Figure 313242DEST_PATH_IMAGE041
硝基的还原，例如，通过催化氢化借助于贵金属催化剂，例如，在炭上的钯，在惰性溶剂，例如，乙醇中，在氢存在的情况下，在从1到50巴，优选从1到5巴压力下实现。反应一般在室温下进行。随后的与羧酸（XXII）或者酰氯（XXIII）的反应或者借助于偶联剂或者直接在叔胺碱存在的情况下进行，如上面已经描述的。
f) 如果X代表氧，可选的是式（XXIV）化合物，其中Z代表离去基团，例如，氯，溴或者甲烷磺酸根，和式（VI）化合物，其中Y代表羟基，也可以彼此反应。后者，例如，可通过相应的甲硅烷基醚获得（参见方案10）。
方案 10 ： 方法A.2的第二部分步骤
[X=O；Y=羟基]
Figure 494825DEST_PATH_IMAGE042
其中Y代表甲硅烷基醚的式（VI）化合物产生游离的式（VI）[Y=OH]羟基化合物的反应，例如，通过在溶剂，例如四氢呋喃中，在优选0℃至室温温度下用氟化物源，例如四正-丁基氟化铵处理进行。随后的与式（XXIV）化合物的反应在惰性溶剂，例如和优选，N,N-二甲基甲酰胺中，在碱，例如，氢化钠或者碳酸铯存在的情况下，在室温至+140℃温度下进行。
g) 如果X代表NH可以使用类似于在f）下描述的方法的方法。在方案9中显示的其中Y代表NH2的式（VI）化合物首先转化成相应的氨基甲酸酯，例如用二碳酸二-叔-丁酯或者用苄氧基碳酰氯，其然后与式（XXIV）化合物反应（参见方案10），其中Z代表离去基团，例如氯，溴或者甲烷磺酸根。在最后的反应中，为了以这种方法获得的其中X代表NH的式（I）产物，氨基甲酸酯保护基再次除去。氨基甲酸酯保护基的引入和去除方法在本领域技术人员已知的化学文献中描述。式（XXIV）化合物与衍生自式（VI）[Y=NH2]化合物的氨基甲酸酯的反应在类似于f）下描述的那些的反应条件下进行。
h) 如果X代表键，环N与环A通过环氮原子连接，A代表吡啶环和基团Y与和吡啶氮原子直接相邻的的该吡啶环的碳原子连接，和Y代表卤素或者磺酸根，式（VI）化合物与其中显示的氢原子与环N的氮原子连接的式（XXI）化合物反应（参见方案11）。反应在过量式（XXI）化合物存在的情况下和任选在叔胺碱，例如，N,N-二异丙基乙胺存在的情况下进行。反应在溶剂，例如二甘醇二甲醚或者N-甲基吡咯烷酮中发生，或者叔胺碱或者式（XXI）化合物本身作为溶剂。反应在升温下，优选在+80℃-+200℃温度范围进行。优选地，反应在提到的温度间隔的上部区域在密闭压力容器中在微波装置中进行。
方案 11 ： 方法A.2的第二部分步骤
[X=键；Y=氯，溴，碘，甲磺酸根或者甲苯磺酸根；环N通过氮原子连接]
Figure 809132DEST_PATH_IMAGE043
i) 如果X代表键，环N与环A通过环氮原子连接和基团Y代表卤素或者磺酸根并与相对吡啶氮原子在任何要求的位置的吡啶环A的碳原子连接，或者环A是苯环，则式（VI）化合物和式（XXI）化合物根据方案11在存在钯催化剂的条件下彼此反应。合适的钯源是，例如，醋酸钯（II）或者三（二亚苄基-丙酮）二钯（0）。可以使用的配体是，例如，2,2'-双（二苯基膦基）-1,1'-联萘，1-[2-（二环己基膦基）二茂铁基]乙基二-叔-丁基膦或者双（二苯基膦基）二茂铁。反应在碱，例如，三乙胺或者叔-丁醇钠存在的情况下进行。合适的溶剂是，例如，甲苯，N-甲基吡咯烷酮或者1,2-二甲氧基乙烷。反应通常在+60℃至溶剂的各自的沸点温度间隔进行。
由式（VII）类型的中间体（方法A.3，方案3）产生式（I）产物的反应，取决于基团Y和Z的性质，在下文中描述。这些反应也相应地用于方法B.3，C.3和D.3中。
j) 其中Y代表羟基的式（XXV）化合物首先转化成其中Z代表离去基团，例如，氯，溴或者甲烷磺酸根的式（XXVI）化合物，并且这些然后与式（XX）胺反应以产生其中X代表基团◆-NR6-CH2-◆◆的式（I）产物（参见方案12）。
方案 12 ： 方法A.3的最后的部分步骤
[X=◆-NR6-CH2-◆◆；X=羟基；Z=离去基团]
Figure 443375DEST_PATH_IMAGE044
其中Y代表羟基的式（XXV）化合物转化为式（XXVI）的化合物如下进行：通过在三苯基膦存在的情况下，在合适的溶剂，例如，四氢呋喃中，在室温下，它们例如与溴反应转化成式（XXVI）化合物以产生相应的溴化物（XXVI）[Z=Br]。转化还可以，例如并优选，借助于三氟甲烷磺酸酐或者甲磺酸酐，在碱，例如，三乙胺或者2,6-二甲基吡啶存在的情况下，进行。这些反应优选在二氯甲烷或者四氢呋喃中，在大约-78℃低温下进行。以这种方法获得其中Z代表三氟甲烷磺酸根（三氟甲磺酸根）或者甲烷磺酸根（甲磺酸根）的式（XXVI）化合物。式（XXVI）化合物然后与式（XX）胺反应以通过反应物，例如，在二氯甲烷或者四氢呋喃中，在叔胺碱，例如，三乙胺或者2,6-二甲基吡啶存在的情况下，在-78℃-室温温度下反应产生式（I）产物。如果Z代表三氟甲烷磺酸根或者甲烷磺酸根，反应顺序还可以作为一锅法（Eintopfverfahren）从式（XXV）[Y=OH]化合物开始进行。
式（II），（III），（IV），（V），（VIII），（IX），（X），（XI），（XII），（XVIII），（XIX），（XX），（XXI），（XXII），（XXIII）和（XXIV）化合物可商购或者在文献中照此描述，或者它们可以通过所属领域技术人员显而易见的类似于文献出版的方法的途径制备。因此，例如，其中环D代表1,2,4-
Figure 71803DEST_PATH_IMAGE001
二唑或者1,3-
Figure 373471DEST_PATH_IMAGE001
唑的式（V）化合物可以类似于上面描述的过程方法B，C和D制备，并且式（II），（VIII），（X）和（XI）化合物可以类似于变换方法A.1，A.2和A.3用在方案7-12中描述的的部分步骤获得。
例如，根据本发明的式（I-D）化合物
Figure 61941DEST_PATH_IMAGE045
(I-D),
其中环A和E和R1，R2，R3，R4，R5，m，n和p各自具有以上给出的含义，
和
环N*代表与环A通过环氮原子连接的环N，其如以上定义，
通过以下步骤制备，其中下式（IX）N'-羟基脒
Figure 183481DEST_PATH_IMAGE046
(IX)
其中环E和R4，R5和p具有以上给出的含义，
首先可以
[A] 经过与下式（XXVII）吡唑甲酸的缩合反应
Figure 553282DEST_PATH_IMAGE047
(XXVII)
其中R3具有以上给出的含义，
以产生下式（XXVIII）1,2,4-
Figure 771774DEST_PATH_IMAGE001
二唑衍生物
Figure 568829DEST_PATH_IMAGE048
(XXVIII)
其中环E和R3，R4，R5和p具有以上给出的含义，
并且其然后在碱存在的情况下用下式（III）化合物烷基化
Figure 177665DEST_PATH_IMAGE049
(III),
其中环A具有以上给出的含义，
Y 代表氯，溴或者碘
和
Z 代表氯，溴，碘，甲磺酸根，三氟甲磺酸根或者甲苯磺酸根，
以产生下式（XXIX）化合物
(XXIX)
其中环A和E和R3，R4，R5，p和Y具有以上给出的含义，
或者
[B] 经过与下式（XXX）吡唑甲酸的缩合反应
Figure 361839DEST_PATH_IMAGE051
(XXX)
其中环A和R3具有以上给出的含义，
和
Y 代表氯，溴或者碘，
以产生下式（XXIX）化合物
Figure 188849DEST_PATH_IMAGE050
(XXIX)
其中环A和E和R3，R4，R5，p和Y具有以上提到的含义，
并且以这种方法获得的式（XXIX）化合物然后与式（XXXI）化合物反应，任选在存在钯催化剂和/或碱的情况下
Figure 284981DEST_PATH_IMAGE052
(XXXI)
其中环N*和R1，R2，m和n具有以上给出的含义并且显示的氢原子与环N*的氮原子连接
（关于这点参照上面描述的方法A.2，与在方案11中显示的第二部分步骤的变换方法结合，并且那里描述了具有各自的反应参数的方法B.1和B.2）。
在制备起始化合物和中间体部分中在实验部分中也找到了大量详细的制备起始材料的教导和文献信息。
根据本发明的化合物具有有价值的药理学性质并且可以用于预防和治疗人和动物的疾病。
根据本发明的化合物是HIF调节途径的非常有效的抑制剂并且按照口服具有好的生物利用率。
基于它们的作用特性，根据本发明的化合物通常特别合适于治疗人和哺乳动物的过度增生疾病。该化合物可以抑制，阻碍，减少或者降低细胞增殖和细胞分裂和另一方面提高细胞凋亡。
可以使用根据本发明的化合物治疗的过度增生疾病尤其是包括牛皮癣，瘢痕瘤，瘢痕及其它皮肤增生性疾病，良性疾病，例如良性前列腺增生（BPH），和特别是肿瘤疾病类型。在本发明的上下文中，这些被理解为以下含义，特别是下列疾病，但是不限于它们：乳房恶性肿瘤和乳房肿瘤（导管和小叶形式，还有原位），呼吸道肿瘤（小细胞性的和非-小细胞性的恶性肿瘤，支气管肺癌），大脑瘤（例如脑干和下丘脑，星形细胞瘤，成神经管细胞瘤，室管膜瘤和神经外胚层和松果状肿瘤），消化器官（食管，胃，胆囊，小肠，大肠，直肠）肿瘤，肝肿瘤（尤其是肝细胞癌，肝小胆管癌和混合肝细胞性和肝小胆管癌），头和颈部（喉，下咽部，鼻咽，口咽，口唇和口腔）肿瘤，皮肤瘤（鳞状上皮癌，卡波西肉瘤，恶性黑色素瘤，梅克尔细胞皮肤癌和nonmelanomatous皮肤癌），软组织肿瘤（尤其是软组织肉瘤，骨肉瘤，恶性的纤维组织细胞瘤，淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤），眼睛肿瘤（尤其是眼内黑素瘤和成视网膜细胞瘤），内分泌和外分泌腺（例如甲状腺和甲状旁腺，胰腺和唾液腺）肿瘤，尿路肿瘤（膀胱，阴茎，肾，肾盂和输尿管瘤）和生殖器官肿瘤（女性子宫内膜，宫颈，卵巢，阴道，外阴和子宫恶性肿瘤和男性前列腺和睾丸恶性肿瘤）。这些还包括以固体形式和作为循环血细胞的增生性血液病，例如淋巴瘤，白血病和骨髓及外骨髓增殖的疾病，例如急性髓细胞样的，急性成淋巴细胞的，慢性淋巴细胞的，慢性骨髓性的和毛细胞白血病，和爱滋病-相关淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤，非-霍奇金淋巴瘤，皮肤T细胞淋巴瘤，伯基特氏肿瘤和在枢神经系统中的淋巴瘤。
这些良好描述的人的疾病还可以由于伴随其它哺乳动物的可比的病原学出现并且其中可以用本发明的化合物治疗。
在本发明的上下文中术语“治疗”以常规的意义使用并且含义是照料，照顾和护理病人，目的是抗击，减少，缓解或者减轻疾病或者健康反常并且改进被该疾病损害的生命状态，例如，由于癌疾病导致的。
根据本发明的化合物作为HIF调节途径的调节剂并且因此还适于治疗与HIF转录因子的有害表达有关的疾病。这特别适用于转录因子HIF-1α和HIF-2α。术语“HIF的有害表达”这里含义是HIF蛋白的异常的生理存在。这可以归因于在转录因子的运行中蛋白的过度合成（mRNA-或者转译-有关的），减少的退化或者不足的反-调节。
HIF-1α和HIF-2α调节超过100个基因。这适用于在血管生成中起作用并且因此直接与肿瘤有关的蛋白，和影响葡萄糖，氨基酸和脂类代谢和细胞迁移，转移和DNA修复，或者通过抑制细胞凋亡改进肿瘤细胞的生存的那些。其它通过抑制免疫反应和向上调节炎症细胞中的血管生成因子更间接地起作用。HIF还在干细胞中起重要作用，并且这里特别是肿瘤干细胞，其据报告具有提高的HIF水平。通过被本发明的化合物抑制HIF调节途径，肿瘤干细胞（其不具有高增殖速度并因此仅仅不充分地被细胞毒素物质影响）因此治疗上也受影响（参见Semenza，2007；Weidemann和Johnson，2008）。
对于肿瘤，细胞代谢被HIF改变不是唯一的，而且与其它缺氧的病理生理过程发生，无论慢性或者暂时性的。HIF抑制剂-例如本发明的化合物-在那些点上是治疗有益的，其中，例如，附加的损伤由细胞对于缺氧状况的适应产生，因为如果它们不按照预定起作用，损害的细胞可能引起进一步的损害。这个的一个例子是随着中风在部分破坏的组织中癫痫疫病灶的形成。如果缺血性的过程由于血栓栓塞事件，炎症，伤口，中毒或者其它的原因发生在心中或者在脑中相似的情况随心血管疾病找到。这些可能产生损害，例如局部行动潜能延迟，其反过来可能造成心律不齐或者慢性心力衰竭。以暂时性的形式，例如由于窒息，在某种情况下可能发生原发性高血压，其可能产生已知的继发性疾病，例如，中风和心肌梗死。
HIF调节途径的抑制例如通过根据本发明的化合物完成，因此可能对于疾病，例如心功能不全，心律不齐，心肌梗死，窒息-诱发的高血压，肺动脉高压，移植局部缺血，再灌注损伤，中风和黄斑变性，和对于创伤损害或者割断后神经官能的恢复也是有益的。
因为HIF是控制由上皮细胞到间充质细胞类型转变的因子中的一种，其特别对于肺和肾是重要的，所以根据本发明的化合物还可以用于阻止或者控制与HIF有关的肺和肾的纤维化。
对于其治疗可以使用根据本发明的化合物的进一步的疾病是炎性关节疾病，例如各种形式的关节炎，和炎性肠疾病，例如克罗恩氏病。
在红细胞生成期间，特别地在脾中，Chugwash红细胞增多症通过HIF-2α活性调节。根据本发明的化合物，作为HIF调节途径的抑制剂，因此这里也适于抑制过度的红细胞形成并因此适于减轻该疾病的影响。
本发明的化合物此外可以用于治疗与过度或者异常血管生成有关的疾病的治疗。这些尤其包括糖尿病性视网膜病，在早产婴儿中的缺血性的视网膜静脉闭塞和视网膜病（参见Aiello等，1994；Peer等，1995），与年龄有关的黄斑变性（AMD；参见Lopex等，1996），新生血管性青光眼，牛皮癣，晶状体后纤维增生症，血管纤维瘤，炎症，风湿性关节炎（RA），再狭窄，血管移植后的支架内再狭窄。
增加的血液供给此外与患癌症的新生质的组织有关并且这里导致肿瘤生长加快。新血和淋巴管的生长此外便于次生肿瘤的形成和因此肿瘤的扩散。新的淋巴和血管对于免疫豁免（immunoprivileged）组织，例如眼睛中的异体移植物也是有害的，其，例如，增加了对排斥反应的敏感性。本发明的化合物因此还可以用于治疗一种上述疾病，例如通过生长的抑制或者血管数目的减少。这可以通过抑制内皮细胞增殖或者其它的阻止或者减少血管形成的机理和通过通过细胞减少凋亡赘生性细胞完成。
本发明此外提供了根据本发明的化合物对于治疗和/或预防疾病，特别是上述疾病的应用。
本发明此外提供了根据本发明的化合物对于制备用于治疗和/或预防疾病，特别是上述疾病的药物的应用。
本发明此外提供了根据本发明的化合物在治疗和/或预防疾病，特别是上述疾病的方法中的应用。
本发明此外提供了治疗和/或预防疾病，特别是上述疾病的方法，其中使用活性量的至少一种根据本发明的化合物。
根据本发明的化合物可以单独或者，如果需要，与一种或多种其它的药理学活性物质结合使用，只要该组合不产生不希望的和不能接受的副作用。本发明此外因此提供了包含至少一种根据本发明的化合物和一种或多种进一步的活性物质，特别是用于治疗和/或预防上述的疾病的药物。
例如，本发明的化合物可以与已知的抗过度增生的，抑制细胞生长的或者细胞毒素的物质结合用于治疗癌疾病。因此特别指明根据本发明的化合物与其它常用于癌治疗的物质或者与放疗的组合，因为肿瘤含氧量低的区域仅仅微弱响应提到的常规治疗，而本发明的化合物在那里特别地显示它们的活性。
在可以提到的组合中合适的活性物质例如是：
阿地白介素，阿伦膦酸，alfaferone，阿利维A酸，别嘌呤醇，aloprim，aloxi（帕洛诺司琼的商品名），六甲蜜胺，氨鲁米特，氨磷汀，氨柔比星，安吖啶，阿那曲唑，anzmet，阿法达贝泊汀 ，arglabin，三氧化二砷，阿诺新，5-氮胞苷，硫唑嘌呤，BCG或者tice-BCG，贝他定，醋酸倍他米松，倍他米松磷酸钠，贝沙罗汀，硫酸争光霉素，5-溴去氧尿苷，硼替佐米，白消安，降血素，campath（阿伦单抗的商品名），卡培他滨，卡铂，康士德，cefesone，西莫白介素，柔红霉素，苯丁酸氮芥，顺氯氨铂，克拉曲滨，氯膦酸，环磷酰胺，阿糖胞苷，达卡巴嗪，放线菌素，柔红霉素脂质体，地塞米松，地塞米松磷酸盐，戊酸雌二醇，地尼白介素-毒素连接物，甲基泼尼松龙，德舍瑞林，右雷佐生，己烯雌酚，大扶康，多西他赛，去氧氟尿苷，多柔比星，屈大麻酚，DW-166HC，艾里咖，埃立特，盐酸表柔比星，emend，表柔比星，阿法依泊汀，红细胞生成素制剂（epogen），依铂，盐酸左旋咪唑，微粉化雌二醇制剂，雌二醇，雌氮芥磷酸钠，炔雌醇，氨磷汀，依替膦酸，依托泊苷，鬼臼亚乙苷，法倔唑，farstone，非格司亭，非那雄胺，来格司亭，氟尿嘧淀脱氧核苷，氟康唑，氟达拉宾，5-氟脱氧尿嘧啶核苷单磷酸盐，5-氟尿嘧啶（5-FU），氟羟甲基睾丸酮，氟他胺，福美斯坦，fosteabine，福莫司汀，氟维司群，佳免佳，吉西他滨，吉姆单抗，格列卫，卡氮芥糯米纸囊剂，戈舍瑞林，盐酸格拉司琼，组氨瑞林，托泊替康，氢化可的松，红-羟基壬基腺嘌呤，羟基脲，替伊莫单抗，伊达比星 ，异环磷酰胺 ，干扰素-α，干扰素-α-2，干扰素-α-2α，干扰素-α-2β，干扰素-α-n1，干扰素-α-n3，干扰素-β，干扰素-γ-1α，干扰白细胞素-2，甘乐能，易瑞沙，伊立替康，凯特瑞，硫酸化香菇多糖，来曲唑，亚叶酸，亮丙瑞林，醋酸亮内瑞林，左旋四咪唑，左亚叶酸钙，左甲状腺素钠，左甲状腺素钠制剂，环己亚硝脲，氯尼达明，屈大麻酚，甲二氯二乙胺，甲钴胺，甲孕酮，甲地孕酮，美法仑，酯化雌激素片，6-巯基嘌呤，巯乙磺酸钠，氨甲喋呤，美特维克，米替福新，米诺环素，丝裂霉素 C，米托坦，米托蒽醌，曲洛司坦，myocet（阿霉素柠檬酸盐脂质体注射液），奈达铂，neulasta（聚乙二醇化非格司亭的商品名），neumega，neupogen，尼鲁米特，nolvadex（他莫昔芬），NSC-631570，OCT-43，奥曲肽，盐酸恩丹西酮，orapred（泼尼松龙口崩片），奥沙利铂，紫杉醇，pediapred（泼尼松磷酸钠制剂），培门冬酶 ，派罗欣，喷司他丁，picibanil（溶血性链球菌制剂），盐酸毛果芸香碱，吡柔比星，普卡霉素，卟吩姆钠，松龙苯芥，脱氢皮醇，强的松，普雷马林，普鲁苄肼，procrit（阿法依伯汀注射液），雷替曲塞，利比，铼-186依替膦酸盐，利妥昔单抗，罗荛愫，罗莫肽，舒乐津锭，善得定，沙格司亭，甲基环己亚硝脲，西佐喃，索布佐生，甲基强的松龙，链脲霉素，锶-89氯化物，synthroid（左甲状腺的商品名），三苯氧胺，坦索罗辛，他索尔明，睾内酯酮，泰素帝，替西白介素，替莫唑胺，表鬼臼毒噻吩糖苷，丙酸睾酮，testred（甲睾酮胶囊剂），硫鸟嘌呤，塞替派，促甲状腺素，替鲁膦酸，托泊替康，托瑞米芬，托西莫单抗，曲妥珠单抗，曲奥舒凡，维甲酸，trexall（氨甲喋呤），三甲基三聚氰胺，三甲曲沙，醋酸曲普瑞林，双羟萘酸曲普瑞林，UFT，尿核甙，戊柔比星，维司力农，长春碱，长春新碱，去乙酰长春酰胺，长春瑞滨，维如利金（virulizin），zinecard（右雷佐生粉针剂），净司他丁苯马聚合物（zinostatin stimalamer），枢复宁；ABI-007，阿考比芬，actimmune（干扰素γ-1b），affinitak（PKC-α抑制剂），蝶啶胺，阿佐昔芬，阿索立尼，阿他美坦，阿曲生坦，阿瓦斯丁，BAY 43-9006（索拉非尼），CCI-779，CDC-501，西乐葆，西妥昔单抗，克立那托，乙酸赛普龙，地西他滨，DN-101，亚德利亚霉素-MTC，dSLIM，度他雄胺，艾特卡琳，依氟鸟氨酸，依喜替康，芬维 A胺，二盐酸组胺，组氨瑞林水凝胶植入物，钬-166 DOTMP，伊班膦酸，干扰素-γ，内含子-PEG，伊沙匹隆，钥孔血蓝蛋白，L-651582，兰瑞肽，拉索昔芬，磅霉素，氯那法尼，米泼昔芬，米诺磷酸二钠，MS-209，脂质体MTP-PE，MX-6，那法瑞林，奈莫柔比星，新伐司他，诺拉曲特，奥利美生纳，onko-TCS，osidem，聚谷氨酸紫杉醇，帕米膦酸二钠，PN-401，QS-21，夸西泮，R-1549，雷洛昔芬，豹蛙酶，13-顺-retic acid，沙铂，西奥骨化醇，T-138067，它塞瓦，taxoprexin（二十二碳六烯酸和紫杉醇轭合物），胸腺素-α-1，噻唑呋林，替匹法尼，替拉扎明，TLK-286，托瑞米芬，transMID-107R，伐司扑达，伐普肽，瓦他拉尼，维替泊芬，长春氟宁，Z-100，唑来膦酸和这些的组合。
在优选实施方案中，本发明的化合物可以与抗过度增生的药剂结合，其可以例如是（该名单不是最终性的）：
氨鲁米特，L-天冬酰胺酶，硫唑嘌呤，5-氮胞苷，争光霉素，白消安，喜树碱，卡波铂，亚硝脲氮芥，苯丁酸氮芥，顺氯氨铂，左旋门冬酰胺酶，环磷酰胺，阿糖胞苷，氮烯唑胺，放线菌素，柔红霉素，己烯雌酚，2',2'-二氟脱氧胞苷，多西他赛，多柔比星（亚德里亚霉素），表柔比星，埃坡霉素和它的衍生物，红-羟基壬基腺嘌呤，乙炔雌二醇，鬼臼亚乙苷，磷酸氟达拉滨，5-氟脱氧尿苷，5-氟脱氧尿嘧啶核苷一磷酸盐，5-氟尿嘧啶，氟甲睾酮，氟他胺，六甲基蜜胺，羟基脲，己酸羟孕酮，伊达比星，异环磷酰胺，干扰素，伊立替康 ，亚叶酸，环己亚硝脲，甲二氯二乙胺，甲孕酮，甲地孕酮，苯丙氨酸氮芥，6-巯嘌呤，巯乙磺酸钠，氨甲喋呤，丝裂霉素C，米托坦，米托蒽醌，紫杉醇，喷司他丁，N-膦酰基乙酰基L-天冬氨酸（PALA），普卡霉素，脱氢皮醇，强的松，普鲁苄肼，雷洛昔芬，甲基环己亚硝脲，链脲霉素，三苯氧胺，表鬼臼毒噻吩糖苷，丙酸睾酮，2-氨基嘌呤-6-硫醇，硫替派，拓扑替康，三甲基密胺，尿嘧啶核苷，长春碱，长春新碱，去乙酰长春酰胺和长春瑞滨。
根据本发明的化合物还可以以非常有希望的方式与生物学疗法，例如抗体（例如阿瓦斯丁，美罗华，爱必妥，赫赛汀）和重组蛋白质结合，其附加地或者协同地增强HIF信号途径传递抑制的影响。
HIF调节途径的抑制剂，例如根据本发明的化合物，还可以与其它的抗准血管生成的疗法，例如，与阿瓦斯丁，阿西替尼，DAST，西地尼布，索拉非尼或者舒尼替尼结合。与蛋白酶体和mTOR的抑制剂和抗激素药和甾族新陈代谢的酶抑制剂的结合是特别合适的，这是因为它们有利的副作用性质。
通常，用本发明的化合物与其它的具有抑制细胞生长的或者细胞毒素作用的药剂结合可以追求以下目的：
● 在肿瘤生长减速方面，在减少它的大小方面乃至在它的完全消除方面与用单独的活性化合物治疗相比改进的活性，
● 比单一疗法更低的剂量使用化疗药物的可能性；
● 与单独的给药相比具有更少的副作用的更加可忍受的治疗的可能性；
● 治疗广谱的肿瘤疾病的可能性；
● 对于治疗取得更高速度的响应；
● 与现代的标准治疗相比病人更久的存活时间。
根据本发明的化合物此外还可以与放射疗法和/或外科手术结合使用。
本发明还提供了包含至少一种根据本发明的化合物，通常连同一种或多种惰性的、无毒的、药学合适的辅助物质的药物，和其对于以上提到的目的应用。
根据本发明的化合物可以全身和/或局部地起作用。它们可以为此目的以合适的方式，例如口，肠胃外，肺，鼻，舌下，舌，颊，直肠，真皮，透过皮肤，结膜，耳或者作为植入物或者支架服用。
对于这些给药途径根据本发明的化合物可以以合适的服用形式服用。
根据现有技术起作用，快速地和/或以改进方式释放根据本发明的化合物并且包含以结晶的和/或无定形的和/或溶解的形式的根据本发明的化合物的服用形式适合于口服，例如片剂（无涂层的或者糖衣片剂，例如抗胃液或者以延迟的方式溶解或者不溶的的并且控制释放根据本发明的化合物的隔层），片剂或者薄膜/淀粉薄膜，在口腔中快速地分解的薄膜/冻干物或者胶囊（例如硬的或者软的胶囊），糖衣片，颗粒，小药丸，粉末，乳剂，悬浮液，气雾剂或者溶液。
肠胃外给药法可以用绕过吸收步骤（例如静脉内，动脉内，心内，脊柱内或者腰内）或者同时包括吸收（例如肌内注射，皮下，皮内，经皮或者腹膜内）实施。适合于肠胃外给药法的服用形式特别是以溶液，悬浮液，乳剂，冻干物或者无菌粉末形式的注射和输注制剂。
对于另外的给药途径例如吸入剂型（特别是吸入剂和雾化剂），滴鼻剂，溶液或者喷雾，片剂，用于舌，舌下或者面颊服用的薄膜/淀粉薄膜或者胶囊，栓剂，耳或者眼制剂，阴道胶囊，水悬浮液（洗液，振荡混合物），亲脂性悬浮液，药膏，乳膏，经皮吸收剂型（例如贴剂），乳剂，糊剂，泡沫，扑粉，植入物或者支架是合适的。
优选口服和肠胃外给药法，特别是口服和静脉内服用。
根据本发明的化合物可以转化为提到的服用形式。这可以以本身已知的的方式通过与惰性的、无毒的、药学合适的辅助物质混合实施。这些辅助物质特别地包括载体物质（例如微晶纤维素，乳糖，甘露糖醇），溶剂（例如液体聚乙二醇），乳化剂和分散或者湿润剂（例如十二烷基硫酸钠，聚氧失水山梨糖醇油酸酯），粘合剂（例如聚乙烯吡咯烷酮），合成和天然聚合物（例如白蛋白），稳定剂（例如抗氧化剂，例如抗坏血酸），着色剂（例如无机颜料，例如氧化铁）和香味和/或气味改进剂。
通常，已经证明在肠胃外给药法情况下服用从大约0.001-1mg/kg，优选大约0.01-0.5mg/kg体重的量以实现有效的结果是有利的。在口服情况下剂量是大约0.01-100mg/kg，优选大约0.01-20mg/kg和非常特别优选0.1-10mg/kg体重。
然而也许必须偏离提到的量，并且特别地取决于体重，给药途径，对于活性物质的个体行为，制剂的性质和服用发生的时点或者间隔。因此有时也许服用小于以上提到的最低量足够了，而在其它情况下必须超过提到的上限。在服用相对大量的情况下，也许整天将这些分成几个单独的剂量是适当的。
以下实施方案实施例解释本发明。本发明不局限于该实施例。
在以下试验和实施例中百分比数据是重量百分率，除非另有说明；份是重量份。在所有情况下液体/液体溶液的溶剂比，稀释比和浓度数据涉及体积。
A. 实施例
缩写和缩略词：
abs. 无水的
aq. 含水的
Boc 叔-丁氧基羰基
Ex. 实施例
Bu 丁基
approx. 近似，大约
CI 化学电离（在MS中）
d 双峰（在NMR中）
d 天
TLC 薄层色谱
DCI 直接化学电离（在MS中）
dd 双峰的双峰（在NMR中）
DMAP 4-N,N-二甲基氨基吡啶
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
dt 三峰的双峰（在NMR中）
of th. 理论的（化学产率）
EDC N'-（3-二甲基氨基丙基）-N-乙基碳二亚胺盐酸盐
ee 对映异构体过量
EI 电子碰撞电离（在MS中）
eq. 当量
ESI 电喷射离子化（在MS中）
Et 乙基
GC 气相色谱
h 小时
HOBt 1-羟基-1H-苯并三唑水合物
HPLC 高压，高效液相色谱
iPr 异丙基
LC-MS 液相色谱-质谱联用
m 多重峰（在NMR中）
min 分钟
MPLC 中压液相色谱（通过硅胶；也称“快速层析”）
MS 质谱
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
NMR 核磁共振谱
Pd/C 在活性碳上的钯
PEG 聚乙二醇
Pr 丙基
quart 四重峰（在NMR中）
quint 五重峰（在NMR中）
Rf 保留指数（在TLC中）
RT 室温
Rt 停留时间（在HPLC中）
s 单峰（在NMR中）
sept 七重峰（在NMR中）
t 三峰（在NMR中）
tBu 叔-丁基
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
UV 紫外光谱
v/v （溶液的）体积与体积比
tog. 一起。
HPLC 方法：
方法 A
仪器：具有DAD检测的HP 1100；柱：Kromasil 100 RP-18，60mm × 2.1mm，3.5μm；洗脱液A：5ml高氯酸（70%浓度）/l水，洗脱液B：乙腈；梯度：0min 2%B→0.5min 2%B→4.5min 90%B→6.5min 90%B→6.7min 2%B→7.5min 2%B；流速：0.75ml/min；柱温：30℃；UV检测：210nm。
方法 B
仪器：具有DAD检测的HP 1100；柱：Kromasil 100 RP-18，60mm × 2.1mm，3.5μm；洗脱液A：5ml高氯酸（70%浓度）/l水，洗脱液B：乙腈；梯度：0min 2%B→0.5min 2%B→4.5min 90%B→9min 90%B→9.2min 2%B→10min 2%B；流速：0.75ml/min；柱温：30℃；UV检测：210nm。
LC/MS 方法：
方法 C
装置类型MS：Micromass ZQ；装置类型HPLC：HP 1100 Series；UV DAD；柱：Phenomenex Gemini 3μ，30mm × 3.00mm；洗脱液A：1 l水+0.5ml 50%浓度甲酸，洗脱液B：1 l乙腈+0.5ml 50%浓度甲酸；梯度：0.0min 90%A→2.5min 30%A→3.0min 5%A→4.5min 5%A；流速：0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；烘箱：50℃；UV检测：210nm。
方法 D
装置类型MS：Waters Micromass Quattro Micro；装置类型HPLC：Agilent 1100 Series；柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ，20mm × 4mm；洗脱液A：1 l水+0.5ml 50%浓度甲酸，洗脱液B：1 l乙腈+0.5ml 50%浓度甲酸；梯度：0.0min 100%A→3.0min 10%A→4.0min 10%A→4.01min 100%A→5.00min 100%A；烘箱：50℃；流速：2ml/min；UV检测：210nm。
方法 E
装置类型MS：Micromass ZQ；装置类型HPLC：Waters Alliance 2795；柱：Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury 20mm × 4mm；洗脱液A：1 l水+0.5ml 50%浓度甲酸，洗脱液B：1 l乙腈+0.5ml 50%浓度甲酸；梯度：0.0min 90%A→0.1min 90%A→3.0min 5%A→4.0min 5%A→4.01min 90%A；流速：2ml/min；烘箱：50℃；UV检测：210nm。
方法 F
仪器：具有Waters UPLC Acquity的Micromass Quattro Premier；柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ，50mm × 1mm；洗脱液A：1 l水+0.5ml 50%浓度甲酸，洗脱液B：1 l乙腈+0.5ml 50%浓度甲酸；梯度：0.0min 90%A→0.1min 90%A→1.5min 10%A→2.2min 10%A；流速：0.33ml/min；烘箱：50℃；UV检测：210nm。
方法 G
仪器：具有HPLC Agilent Series 1100的Micromass Platform LCZ；柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ，20mm × 4mm；洗脱液A：1 l水+0.5ml 50%浓度甲酸，洗脱液B：1 l的乙腈+0.5ml 50%浓度甲酸；梯度：0.0min 100%A→0.2min 100%A→2.9min 30%A→3.1min 10%A→5.5min 10%A；烘箱：50℃；流速：0.8ml/min；UV检测：210nm。
方法 H
仪器：具有HPLC Agilent Series 1100的Micromass Quattro LCZ；柱：Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury 20mm × 4mm；洗脱液A：1 l水+0.5ml 50%浓度甲酸，洗脱液B：1 l乙腈+0.5ml 50%浓度甲酸；梯度：0.0min 90%A→0.1min 90%A→3.0min 5%A→4.0min 5%A→4.1min 90%A；流速：2ml/min；烘箱：50℃；UV检测：208-400nm。
方法 I
仪器：Waters Acquity SQD UPLC System；柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μm，50mm × 1mm；洗脱液A：1 l水+0.25ml 99%浓度甲酸，洗脱液B：1 l乙腈+0.25ml 99%浓度甲酸；梯度：0.0min 90%A→1.2min 5%A→2.0min 5%A；流速：0.40ml/min；烘箱：50℃；UV检测：210-400nm。
方法 J
仪器MS：Waters ZQ 2000；仪器HPLC：Agilent 1100，2-柱循环；自动取样器：HTC PAL；柱：YMC-ODS-AQ，50mm × 4.6mm，3.0μm；洗脱液A：水+0.1%甲酸，洗脱液B：乙腈+0.1%甲酸；梯度：0.0min 100%A→0.2min 95%A→1.8min 25%A→1.9min 10%A→2.0min 5%A→3.2min 5%A→3.21min 100%A→3.35min 100%A；烘箱：40℃；流速：3.0ml/min；UV检测：210nm。
方法 K
仪器MS：Waters SQD；仪器HPLC：Waters UPLC；柱：Zorbax SB-Aq（Agilent），50mm × 2.1mm，1.8μm；洗脱液A：水+0.025%甲酸，洗脱液B：乙腈+0.025%甲酸；梯度：0.0min 98%A→0.9min 25%A→1.0min 5%A→1.4min 5%A→1.41min 98%A→1.5min 98%A；烘箱：40℃；流速：0.60ml/min；UV检测：DAD，210nm。
GC/MS 方法：
方法 L
仪器：Micromass GCT，GC 6890；柱：Restek RTX-35，15m × 200μm × 0.33μm；氦恒定流速：0.88ml/min；烘箱：70℃；进口：250℃；梯度：70℃，30℃/min→310℃（保持3min）。
方法 M
仪器：Micromass GCT，GC 6890；柱：Restek RTX-35，15m × 200μm × 0.33μm；氦恒定流速：0.88ml/min；烘箱：70℃；进口：250℃；梯度：70℃，30℃/min→310℃（保持12min）。
制备 HPLC 方法：
方法 N
柱：GROM-SIL 120 ODS-4 HE，10μm，250mm × 30mm；流动相和梯度程序：乙腈/0.1%含水的甲酸10：90（0-3min），乙腈/0.1%含水的甲酸10：90→95：5（3-27min），乙腈/0.1%含水的甲酸95：5（27-34min），乙腈/0.1%含水的甲酸10：90（34-38min）；流速：50ml/min；温度：22℃；UV检测：254nm。
方法 O
柱：Reprosil C18，10μm，250mm × 30mm；流动相和梯度程序：乙腈/0.1%含水的三氟乙酸10：90（0-2min），乙腈/0.1%含水的三氟乙酸10：90→90：10（2-23min），乙腈/0.1%含水的三氟乙酸90：10（23-28min），乙腈/0.1%含水的三氟乙酸10：90（28-30min）；流速：50ml/min；温度：22℃；UV检测：210nm。
方法 P
柱：Reprosil C18，10μm，250mm × 30mm；流动相和梯度程序：乙腈/0.1%含水的氨20：80（0-3min），乙腈/0.1%含水的氨20：80→98：2（3-35min），乙腈/0.1%含水的氨98：2（35-40min）；流速：50ml/min；温度：22℃；UV检测：210nm。
LC/MS 方法：
方法 Q
装置类型MS：Waters ZQ；装置类型HPLC：Agilent 1100 Series；UV DAD；柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ，20mm × 4mm；洗脱液A：1 l水+0.5ml 50%浓度甲酸，洗脱液B：1 l乙腈+0.5ml 50%浓度甲酸；梯度：0.0min 100%A→3.0min 10%A→4.0min 10%A→4.1min 100%A（流速2.5ml/min）；烘箱：55℃；流速：2ml/min；UV检测：210nm。
对于所有的制备没有明确地在下文中描述的反应物或者试剂，它们由通常易获得的来源商购。对于所有的其它制备同样没有在下文中描述的和商业不易获得的或者由通常不易获得的来源获得的反应物或者试剂，参考其中描述了它们的制备的公开文献。
初始化合物和中间体：
实施例 1A
N'-羟基-4-（1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基）苯甲酰亚胺酰胺
步骤 1 ： 2-（4-溴苯基）-1,1,1-三氟丙-2-醇
Figure 924090DEST_PATH_IMAGE054
首先二氯（二甲基）钛在庚烷/二氯甲烷混合物中的悬浮液制备如下：100ml（100mmol）四氯化钛在二氯甲烷中的1M溶液冷却到-30℃，滴加100ml（100mmol）二甲基锌在庚烷中的1M溶液并且混合物随后在-30℃下搅拌30min。悬浮液之后冷却到-40℃并且添加10g（39.5mmol）1-（4-溴苯基）-2,2,2-三氟乙酮在50ml二氯甲烷中的溶液。混合物随后在-40℃下搅拌5min，然后使温度能够达到RT并且混合物在RT下再搅拌2h。缓慢滴加50ml水，同时用冰冷却，并且然后进一步用300ml水稀释。用二氯甲烷提取两次，合并的二氯甲烷相用水洗涤一次，通过无水硫酸镁干燥并过滤和在旋转蒸发器上除去溶剂。残余物通过硅胶用柱层析提纯（流动相：环己烷/乙酸乙酯85：15）。获得10.5g（理论的100%）标题化合物，其，根据1H-NMR，仍然包含溶剂的残余物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.52 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 1.76 (s, 3H).
LC/MS (方法C, ESIpos): Rt = 2.27 min, m/z = 268 [M+H]+。
步骤 2 ： 甲烷磺酸2-（4-溴苯基）-1,1,1-三氟丙-2-基酯
Figure 62947DEST_PATH_IMAGE055
在氩下开始向45ml THF中加入3.12g（78.05mmol，在矿物油中60％浓度）氢化钠和在RT下滴加10.5g（39.03mmol）在实施例1A/步骤1中获得的化合物在20ml THF中的溶液。混合物已经在RT下搅拌1h和在40℃下搅拌30min后，滴加8.94g（78.05mmol）甲磺酰氯在45ml THF中的溶液并且反应混合物在40℃下再搅拌60min。然后向混合物中缓慢地滴加50ml水并且混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释和用乙酸乙酯提取两次。合并的乙酸乙酯相通过无水硫酸镁干燥并过滤和在旋转蒸发器上除去溶剂。残余物在己烷中搅拌并且滤掉获得的固体和在真空中干燥。获得12.4g（理论的92%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.58 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
LC/MS (方法D, ESIpos): Rt = 2.32 min, m/z = 364 [M+NH4]+。
步骤 3 ： 1-溴-4-（1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基）苯
Figure 768079DEST_PATH_IMAGE056
开始向250ml二氯甲烷中加入12.4g（35.72mmol）在实施例1A/步骤2中获得的化合物并且混合物冷却到0℃。然后在0℃下缓慢地滴加35.7ml（71.44mmol）2M三甲基铝的溶液，同时搅拌，并且然后使混合物能够达到RT和随后在RT下再搅拌1.5h。向混合物中缓慢地滴加120ml饱和的碳酸氢钠水溶液，接着40ml饱和氯化钠水溶液。混合物通过硅藻土过滤并且硅藻土用二氯甲烷洗涤两次。合并的二氯甲烷相用饱和氯化钠水溶液洗涤一次并通过无水硫酸镁干燥和在旋转蒸发器上除去溶剂。以95%的纯度获得8.69g（理论的87%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.49 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 1.55 (s, 6H).
LC/MS (方法E, ESIpos): Rt = 2.54 min,无离子化.
GC/MS (方法L, EI): Rt = 3.48 min, m/z = 266 [M]+。
步骤 4 ： 4-（1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基）苯甲腈
Figure 283374DEST_PATH_IMAGE057
在氩下开始向2.5ml除气DMF中加入3.34g（12.50mmol）在实施例1A/步骤3中获得的化合物，添加881mg（7.50mmol）氰化锌和867mg（0.75mmol）四（三苯基膦）钯（0）并且混合物在80℃下搅拌过夜。冷却到RT后，反应混合物用乙酸乙酯稀释并滤掉固体组分。滤液用2N氨水溶液洗涤两次和用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，通过无水硫酸镁干燥和在旋转蒸发器上除去溶剂。残余物通过硅胶用柱层析提纯（流动相：环己烷/乙酸乙酯85：15）。获得2.08g（理论的78%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.68 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 1.60 (s, 6H).
GC/MS (方法L, EI): Rt = 3.83 min, m/z = 213 [M]+。
步骤 5 ： N'-羟基-4-（1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基）苯甲酰亚胺酰胺
Figure 3069DEST_PATH_IMAGE053
2.40g（11.26mmol）来自实施例1A/步骤4的化合物，1.72g（24.77 mmol）盐酸羟胺和3.45ml（24.77mmol）三乙胺在60ml乙醇中的混合物在回流下搅拌1h。冷却到RT后，在旋转蒸发器上除去溶剂。向残余物中添加乙酸乙酯并滤掉存在的固体。乙酸乙酯溶液依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，通过无水硫酸镁干燥和过滤。除去溶剂后，获得的油用石油醚研磨。产生的固体已经用抽吸滤掉和在高度真空下干燥后，获得2.65g（理论的96%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.0 (s, 宽, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 4.88 (s, 宽, 2H), 1.60 (s, 6H).
LC/MS (方法D, ESIpos): Rt = 1.34 min, m/z = 247 [M+H]+。
实施例 2A
4-（2-氟丙-2-基）-N'-羟基苯甲酰亚胺酰胺
步骤 1 ： 4-（2-氟丙-2-基）苯甲腈
Figure 445868DEST_PATH_IMAGE059
在0℃温度下向1.00g（6.20mmol）4-（2-羟基丙-2-基）苯甲腈[根据J.L. Tucker等，Synth. Comm. 2006，36 （ 15 ），2145-2155由4-（丙-2-基）苯甲腈获得]在20ml二氯甲烷中的溶液中添加1.20g（7.44mmol）二乙基氨基三氟化硫（DAST）。反应混合物在RT下搅拌2h和然后用水稀释并且用二氯甲烷提取。有机相用水洗涤，通过无水硫酸镁干燥并且过滤。在旋转蒸发器上除去溶剂后，残余物通过MPLC提纯（硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯95：5）。获得675mg（理论的67%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.57 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.68 (s, 3H).
LC/MS (方法 D, ESIpos): Rt = 2.12 min, m/z = 163 [M+H]+。
步骤 2 ： 4-（2-氟丙-2-基）-N'-羟基苯甲酰亚胺酰胺
Figure 561592DEST_PATH_IMAGE058
通过在实施例1A/步骤5下描述的方法，由675mg（4.14mmol）来自实施例2A/步骤1的化合物获得756mg（理论的93%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.62 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 4.89 (s, 宽, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.68 (s, 3H).
LC/MS (方法 D, ESIpos): Rt = 1.04 min, m/z = 197 [M+H]+。
实施例 3A
N'-羟基-4-[（三氟甲基）磺酰基]苯甲酰亚胺酰胺
Figure 401372DEST_PATH_IMAGE060
通过在实施例1A/步骤5下描述的方法，由4.60g（19.56mmol）4-[（三氟甲基）磺酰基]苯甲腈[W. Su，Tetrahedron. Lett. 1994，35 （ 28 ），4955-4958]获得5.08g（理论的97%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.26 (s, 1H), 8.13 (dd, 4H), 6.12 (s, 2H).
LC/MS (方法D, ESIpos): Rt = 1.57 min, m/z = 269 [M+H]+。
实施例 4A
N'-羟基-4-（3-甲基氧杂环丁-3-基）苯甲酰亚胺酰胺
Figure 882032DEST_PATH_IMAGE061
步骤 1 ： [4-（二苄基氨基）苯基]硼酸
Figure 502369DEST_PATH_IMAGE062
在惰性条件下，开始向75ml无水乙醚和75ml无水THF的混合物中加入60g（17.03mmol）N,N-二苄基-4-溴苯胺[T. Saitoh等，J. Am. Chem. Soc. 2005，127 （ 27 ），9696-9697]的溶液。在-78℃下，向该溶液中滴加13.9ml（22.14mmol）正-丁基锂在己烷中的1.6M溶液。当添加已经结束时，在-78℃下滴加6.3ml（27.25mmol）硼酸三异丙酯之前，混合物在-78℃下搅拌60min。在-78℃下再过15min，使反应混合物能达到RT。在RT下搅拌3h后，加入18ml 2M盐酸并且产生的混合物在RT下剧烈搅拌20min。用大约200ml水稀释后，混合物每次用大约200ml乙酸乙酯提取三次。合并的有机提取物依次用水和饱和的氯化钠溶液洗涤。通过无水硫酸镁干燥后，过滤混合物和在旋转蒸发器上除去溶剂。获得的油状残余物与50ml叔-丁基甲醚和50ml戊烷的混合物一同研磨。已经伴随抽吸滤掉产生的固体和在高度真空下干燥后，获得3.91g（理论的72%，纯度90%）标题化合物，其没有进一步提纯地用于下一阶段。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.58 (d, 2H), 7.32-7.30 (m, 4H), 7.27-7.23 (m, 6H), 6.66 (d, 2H), 4.70 (s, 4H).
HPLC (方法A): Rt = 4.35 min.
MS (ESIpos): m/z = 318 [M+H]+。
步骤 2 ： {3-[4-（二苄基氨基）苯基]氧杂环丁-3-基}乙酸乙酯
Figure 93887DEST_PATH_IMAGE063
向304mg（0.616mmol）（1,5-环辛二烯）氯化铑（I）二聚物在30ml 1,4-二
Figure 53753DEST_PATH_IMAGE001
烷中的溶液中加入10.7ml（16.0mmol）1.5M氢氧化钾溶液。然后依次加入1.75g（12.31mmol）氧杂环丁-3-烷叉基乙酸乙酯[G. Wuitschik等，Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2006，45（46），7736-7739]在1ml 1,4-二
Figure 970894DEST_PATH_IMAGE001
烷中的溶液和在60ml 1,4-二
Figure 750631DEST_PATH_IMAGE001
烷中的3.91g（12.31mmol）来自实施例4A/步骤1的化合物。反应混合物在RT下搅拌6h。其然后用大约200ml水稀释并每次用大约200ml乙酸乙酯提取三次。合并的有机提取物依次用水和饱和的氯化钠溶液洗涤。通过无水硫酸镁干燥后，过滤混合物并在旋转蒸发器上除去溶剂。获得的粗产物通过MPLC提纯（硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯20：1，（5：1）。获得3.51g（理论的67%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.33-7.30 (m, 4H), 7.27-7.23 (m, 6H), 6.97 (d, 2H), 6.69 (d, 2H), 4.94 (d, 2H), 4.81 (d, 2H), 4.62 (s, 4H), 4.00 (quart, 2H), 3.04 (s, 2H), 1.11 (t, 3H).
LC/MS (方法E, ESIpos): Rt = 2.57 min, m/z = 416 [M+H]+。
步骤 3 ： 2-{3-[4-（二苄基氨基）苯基]氧杂环丁-3-基}乙醇
Figure 4894DEST_PATH_IMAGE064
在惰性条件下和在0℃温度下，向2.90g（6.98mmol）来自实施例4A/步骤2的化合物在145ml无水THF中的溶液中滴加4.9ml（4.88mmol）氢化铝锂在THF中的1M溶液。当滴加已经结束时，反应混合物在0℃下搅拌1.5h。然后小心地加入2g硅藻土和2ml水。非均匀混合物通过纸滤器抽吸过滤。滤液用大约250ml水稀释和每次用大约250ml乙酸乙酯提取三次。合并的有机提取物依次用水和饱和的氯化钠溶液洗涤。通过无水硫酸镁干燥后，过滤混合物并在旋转蒸发器上除去溶剂。获得的粗产物通过MPLC提纯（硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯4：1）。获得2.34g（理论的87%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.36-7.31 (m, 4H), 7.27-7.22 (m, 6H), 6.88 (d, 2H), 6.71 (d, 2H), 4.93 (d, 2H), 4.71 (d, 2H), 4.63 (s, 4H), 3.55 (quart, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.12 (t, 1H).
HPLC (方法B): Rt = 3.98 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 374 [M+H]+.
LC/MS (E, ESIpos): Rt = 2.15 min, m/z = 374 [M+H]+。
步骤 4 ： {3-[4-（二苄基氨基）苯基]氧杂环丁-3-基）乙醛
在-78℃下，在惰性条件下，向496μl（5.68mmol）草酰氯在5ml无水二氯甲烷中的溶液中滴加807μl无水DMSO。20min后，在相同温度下慢慢滴加在5ml无水二氯甲烷中的1.93g（5.17mmol）来自实施例4A/步骤3的化合物，在-78℃搅拌60分钟后，滴加3.7ml（26.87mmol）无水三乙胺。在该温度下再过10min后，使反应混合物暖到RT。然后向装满硅胶的吸滤器中加入混合物和首先用环己烷然后用环己烷/乙酸乙酯7：1→1：1进行洗脱。合并产物级分并蒸干并且残余物在乙酸乙酯中吸收。依次用饱和的碳酸氢钠溶液，水和饱和的氯化钠溶液进行洗涤。通过无水硫酸镁干燥后，过滤混合物并在旋转蒸发器上除去溶剂。获得1.81g（理论的92%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 9.69 (t, 1H), 7.34-7.31 (m, 4H), 7.28-7.23 (m, 6H), 6.97 (d, 2H), 6.70 (d, 2H), 5.00 (d, 2H), 4.72 (d, 2H), 4.63 (s, 4H), 3.18 (d, 2H).
HPLC (方法B): Rt = 4.61 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 372 [M+H]+.
LC/MS (方法F, ESIpos): Rt = 1.43 min, m/z = 372 [M+H]+。
步骤 5 ： N,N-二苄基-4-（3-甲基氧杂环丁-3-基）苯胺
Figure 704046DEST_PATH_IMAGE066
在回流下，在惰性条件下，1.81g（4.87mmol）来自实施例4A/步骤4的化合物和13.57g（14.62mmol）三（三苯基膦）氯化铑（I）在240ml甲苯中的溶液加热一小时。冷却到RT后，滤掉不溶组分。在旋转蒸发器上除去溶剂并且残余物通过MPLC提纯（硅胶，环己烷/乙酸乙酯20：1→5：1）。获得1.36g（理论的73%，纯度大约90%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.35-7.31 (m, 4H), 7.27-7.24 (m, 6H), 7.07 (d, 2H), 6.72 (d, 2H), 4.90 (d, 2H), 4.64 (s, 4H), 4.55 (d, 2H), 1.96 (s, 3H).
LC/MS (方法F, ESIpos): Rt = 1.55 min, m/z = 344 [M+H]+。
步骤 6 ： 4-（3-甲基氧杂环丁-3-基）苯胺
Figure 971079DEST_PATH_IMAGE067
在流通氢化装置（“H-Cube”来自ThalesNano公司，布达佩斯，匈牙利）（条件：10% Pd/C催化剂，“full H2”模式，1ml/min，50℃）中氢化1.35g（3.93mmol）来自实施例4A/步骤5在135ml乙醇中的化合物的溶液。在旋转蒸发器上除去溶剂后，粗产物通过MPLC提纯（硅胶，环己烷/乙酸乙酯4：1→2：1）。获得386mg（理论的60%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.03 (d, 2H), 6.69 (d, 2H), 4.92 (d, 2H), 4.58 (d, 2H), 3.63 (s,宽宽, 2H), 1.69 (s, 3H).
LC/MS (方法D, ESIpos): Rt = 0.77 min, m/z = 164 [M+H]+。
步骤 7 ： 4-（3-甲基氧杂环丁-3-基）苯甲腈
Figure 169980DEST_PATH_IMAGE068
在0℃下，首先向375mg（2.30mmol）来自实施例4A/步骤6的化合物在17ml水中的溶液中加入1.7ml（20.7mmol）浓盐酸，然后滴加159mg（2.30mmol）亚硝酸钠在5ml水中的溶液。分份加入1.1g（10.3mmol）固体碳酸钠前，混合物在0℃下搅拌30min。在0℃下，向257mg（2.87mmol）氰化铜（I）和464mg（7.12mmol）氰化钾在16ml甲苯/水（2：1）中的溶液中滴加以这种方法获得的溶液。反应混合物在0℃下搅拌1h。然后使混合物暖到RT。然后分离掉有机相和依次用水和饱和的氯化钠溶液洗涤。溶剂已经在旋转蒸发器上分离掉后，粗产物通过MPLC提纯（硅胶，环己烷/乙酸乙酯10：1→2：1）。获得390mg（理论的83%，纯度大约84%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.66 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 4.92 (d, 2H), 4.68 (d, 2H), 1.73 (s, 3H).
GC/MS (方法L, EIpos): Rt = 5.45 min, m/z = 173 (M)+。
步骤 8 ： N'-羟基-4-（3-甲基氧杂环丁烷-3-基）苯甲酰亚胺酰胺
通过在实施例1A/步骤5下描述的方法，由375mg（1.83mmol）来自实施例4A/步骤7的化合物获得297mg（理论的74%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.59 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 5.79 (s, 宽, 2H), 4.80 (d, 2H), 4.53 (d, 2H), 1.62 (s, 3H).
HPLC (方法A): Rt = 2.74 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 207 [M+H]+。
实施例5A
4-（3-氟氧杂环丁-3-基）-N'-羟基苯甲酰亚胺酰胺
Figure 100731DEST_PATH_IMAGE070
步骤 1 ： 4-（3-羟基氧杂环丁-3-基）苯甲腈
Figure 714115DEST_PATH_IMAGE071
在-40℃下，在惰性条件下，向5.0g（21.8mmol）4-碘苯基腈在100ml无水THF中的溶液中滴加11ml（21.8mmol）异丙基氯化镁在乙醚中的2M溶液。混合物已经在相同温度下搅拌1.5h后，冷却至-78℃和在套管（Kanüle）的帮助下缓慢地添加到同样冷却到-78℃的2.95g（32.7mmol，在二氯甲烷中80%）3-氧代环氧丁烷[G. Wuitschik等，Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2006，45 （ 46 ），7736-7739]在100ml无水THF中的溶液中。当添加已经结束时，反应混合物首先在-78℃下搅拌10min，然后在0℃下2h和最后在RT下30min。然后加入几ml饱和的氯化铵水溶液。然后在旋转蒸发器上除去大部分溶剂。获得的残余物用200ml水稀释和每次用大约200ml乙酸乙酯提取三次。合并的有机提取物依次用水和饱和的氯化钠溶液洗涤。通过无水硫酸镁干燥后，过滤混合物和在旋转蒸发器上除去溶剂。获得的粗产物通过由环己烷/乙酸乙酯10：1结晶提纯。获得2.42g（理论的63%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.88 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.79 (d, 2H), 4.65 (d, 2H).
HPLC (方法A): Rt = 3.09 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 193 [M+NH4]+。
步骤 2 ： 4-（3-氟氧杂环丁-3-基）苯甲腈
Figure 451127DEST_PATH_IMAGE072
在-78℃下，在惰性条件下，向600mg（3.43mmol）来自实施例5A/步骤1的化合物在55ml二氯甲烷中的悬浮液中滴加662mg（4.11mmol）二乙基氨基三氟化硫（DAST）在5ml二氯甲烷中的溶液。在-78℃下30min后，反应混合物借助于冰/水浴非常迅速地暖到-20℃。大约30秒后，加入20ml 1M氢氧化钠溶液和使混合物能够暖到RT。用150ml水稀释后，混合物每次用大约50ml乙醚提取三次。合并的有机提取物通过无水硫酸镁干燥。过滤后，在旋转蒸发器上除去溶剂。粗产物通过MPLC提纯（硅胶，环己烷/乙酸乙酯8：1）。获得495mg（理论的82%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.76 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 5.15 (dd, 2H), 4.81 (dd, 2H).
LC/MS (方法D, ESIpos): Rt = 1.59 min, m/z = 178 [M+H]+。
步骤 3 ： 4-（3-氟氧杂环丁-3-基）-N'-羟基苯甲酰亚胺酰胺
Figure 974512DEST_PATH_IMAGE070
通过在实施例1A/步骤5下描述的方法，由450mg（2.54mmol）来自实施例5A/步骤2的化合物获得470mg（理论的86%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.71 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 5.87 (宽 s, 2H), 4.97 (dd, 2H), 4.91 (dd, 2H).
HPLC (方法A): Rt = 2.64 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 211 [M+H]+.
LC/MS (方法D, ESIpos): Rt = 0.80 min, m/z = 211 [M+H]+。
实施例 6A
N'-羟基-4-（3-甲氧基氧杂环丁-3-基）苯甲酰亚胺酰胺
Figure 466673DEST_PATH_IMAGE073
步骤 1 ： 4-（3-甲氧基氧杂环丁-3-基）苯甲腈
Figure 708299DEST_PATH_IMAGE074
在5℃下，向600mg（3.43mmol）来自实施例5A/步骤1的化合物在12.5ml无水DMF中的溶液中加入151mg（3.77mmol）氢化钠在矿物油中60%浓度分散体。混合物在5℃下搅拌1h，然后加入256μl（4.11mmol）甲基碘。然后使反应混合物达到RT，15分钟后，加入150ml水并且混合物每次用大约150ml乙醚提取两次。合并的有机提取物通过无水硫酸镁干燥。过滤和在旋转蒸发器上除去溶剂后，获得的残余物通过MPLC提纯（硅胶，环己烷/乙酸乙酯20：1→4：1）。获得566mg（理论的87%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.92 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 4.81 (d, 2H), 4.74 (d, 2H), 3.07 (s, 3H).
HPLC (方法A): Rt = 3.63 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 207 [M+NH4]+.
LC/MS (方法D, ESIpos): Rt = 1.50 min, m/z = 190 [M+H]+。
步骤 2 ： N'-羟基-4-（3-甲氧基氧杂环丁-3-基）苯甲酰亚胺酰胺
Figure 983422DEST_PATH_IMAGE075
通过在实施例1A/步骤5下描述的方法，由500mg（2.64mmol）来自实施例6A/步骤1的化合物获得520mg（理论的89%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.67 (s, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 5.83 (宽 s, 2H), 4.77 (m, 4H), 3.03 (s, 3H).
HPLC (方法A): Rt = 2.54 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 223 [M+H]+。
实施例 7A
4-（4-氟四氢-2H-吡喃-4-基）-N'-羟基苯甲酰亚胺酰胺
Figure 689210DEST_PATH_IMAGE076
步骤 1 ： 4-（4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基）苯甲腈
Figure 24377DEST_PATH_IMAGE077
通过在实施例5A/步骤1下描述的方法，25.0g（109mmol）4-碘苯基腈与16.4g（164mmol）四氢-4H-吡喃-4-酮反应以产生7.56g（理论的34%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.80 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 5.30 (s, 1H), 3.81-3.70 (m, 4H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.51-1.48 (m, 2H).
HPLC (方法A): Rt = 3.35 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 204 [M+H]+, 221 [M+NH4]+。
步骤 2 ： 4-（4-氟四氢-2H-吡喃-4-基）苯甲酰胺
Figure 753298DEST_PATH_IMAGE078
通过在实施例5A/步骤2下描述的方法，6.5g（31.98mmol）来自实施例7A/步骤1的化合物反应以产生3.73g（理论的57%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.68 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 3.98-3.83 (m, 4H), 2.23-2.05 (m, 2H), 1.91-1.85 (m, 2H).
HPLC (方法A): Rt = 4.04 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 223 [M+NH4]+。
步骤 3 ： 4-（4-氟四氢-2H-吡喃-4-基）-N'-羟基苯甲酰亚胺酰胺
Figure 894429DEST_PATH_IMAGE076
通过在实施例1A/步骤5下描述的方法，由3.5g（17.05mmol）来自实施例7A/步骤2的化合物获得3.57g（理论值的88%）标题化合物。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.64 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 5.81 (s, 2H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.73-3.67 (m, 2H), 2.23-2.06 (m, 2H), 1.87-1.81 (m, 2H).
HPLC (方法A): Rt = 3.06 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 239 [M+H]+.
LC/MS (方法F, ESIpos): Rt = 0.40 min, m/z = 239 [M+H]+。
实施例 8A
N'-羟基-4-（4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基）苯甲酰亚胺酰胺
步骤 1 ： 4-（4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基）苯甲腈
通过在实施例6A/步骤1下描述的方法，由300mg（1.48mmol）来自实施例7A/步骤1的化合物和111μl（1.77mmol）甲基碘获得238mg（理论的74%）标题化合物。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.68 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 3.89-3.82 (m, 4H), 2.99 (s, 3H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.94-1.91 (m, 2H).
HPLC (方法A): Rt = 3.99 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 235 [M+NH4]+.
GC/MS (方法L, EIpos): Rt = 6.57 min, m/z = 217 (M)+。
步骤 2 ： N'-羟基-4-（4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基）苯甲酰亚胺酰胺
Figure 380271DEST_PATH_IMAGE079
通过在实施例1A/步骤5下描述的方法，由200mg（0.921mmol）来自实施例8A/步骤1的化合物获得229mg（理论的99%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.63 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 5.80 (s, 2H), 3.71-3.67 (m, 4H), 2.88 (m, 2H), 1.93-1.89 (m, 4H).
HPLC (方法B): Rt = 2.95 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 251 [M+H]+.
LC/MS (方法D, ESIpos): Rt = 0.93 min, m/z = 251 [M+H]+。
类似于在实施例1A/步骤5下描述的方法，在下表中列出的N'-羟基苯甲酰亚胺酰胺由相应可商购的苄腈制备。不可商购的苄腈根据在文献中的以下教导制备：4-环己基苯甲腈[E. Riguet等，J. Organomet. Chem. 2001，624 （ 1-2 ），376-379]，4-（哌啶-1-基）苯甲腈[A.-H. Kuthier等，J. Org. Chem. 1987，52 （ 9 ），1710-1713]，4-（五氟-λ6-硫基）苯甲腈[P.J. Crowley等，Chimia 2004，58 （ 3 ），138-142]。
Figure 121831DEST_PATH_IMAGE081
Figure 474315DEST_PATH_IMAGE082
Figure 479180DEST_PATH_IMAGE083
实施例 24A
N'-羟基-4-（1-羟基环丁基）苯甲酰亚胺酰胺
Figure 917115DEST_PATH_IMAGE084
步骤 1 ： 4-（1-羟基环丁基）苯甲腈
Figure 337732DEST_PATH_IMAGE085
类似于在实施例5A/步骤1下描述的方法，由15.0g（65.5mmol）4-碘苯基腈，34.4ml（68.8mmol）异丙基氯化镁溶液（在乙醚中2M）和7.4ml（98.2mmol）环丁酮获得9.47g（理论的83%）标题化合物。通过MPLC进行产物的提纯（硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯10：1→4：1）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.67 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 2.58-2.51 (m, 2H), 2.44-2.37 (m, 2H), 2.23-2.04 (m, 2H), 1.83-1.72 (m, 1H).
HPLC (方法A): Rt = 3.47 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 191 [M+NH4]+。
步骤 2 ： N'-羟基-4-（1-羟基环丁基）苯甲酰亚胺酰胺
Figure 955443DEST_PATH_IMAGE084
类似于在实施例1A/步骤5下描述的方法，从1.0g（5.77mmol）来自实施例24A/步骤1的化合物开始获得1.1g标题化合物（理论的92%）。然而，与在实施例1A/步骤5下描述的相反，除去溶剂后向残余物中加入大约50ml水并且混合物每次用大约50ml乙酸乙酯提取三次。合并的有机提取物用饱和的氯化钠溶液洗涤和通过无水硫酸镁干燥洗涤。过滤后，在旋转蒸发器上除去溶剂并且获得的残余物通过MPLC提纯（硅胶，流动相：二氯甲烷/甲醇 50：1→10：1）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.57 (s, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 5.79 (s, 宽, 2H), 5.50 (s, 1H), 2.42-2.33 (m, 2H), 2.30-2.22 (m, 2H), 1.97-1.60 (m, 1H), 1.70-1.59 (m, 1H).
HPLC (方法A): Rt = 2.26 min.
MS (EIpos): m/z = 207 [M+H]+.
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 0.25 min, m/z = 207 [M+H]+。
实施例 25A
N'-羟基-4-（1-甲氧基环丁基）苯甲酰亚胺酰胺
Figure 68893DEST_PATH_IMAGE086
步骤 1 ： 4-（1-甲氧基环丁基）苯甲腈
Figure 994124DEST_PATH_IMAGE087
类似于在实施例6A/步骤1下描述的方法，由2.0g（11.5mmol）来自实施例24A/步骤1的化合物，508mg（12.7mmol）60%浓度氢化钠在矿物油中的分散体和863μl（13.9mmol）甲基碘获得1.27g（理论的59%）标题化合物。通过MPLC进行产物的提纯（硅胶；流动相：环己烷/乙酸乙酯20：1→4：1）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.68 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.46-2.32 (m, 4H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.76-1.63 (m, 1H).
MS (DCI, NH3): m/z = 205 [M+NH4]+。
步骤 2 ： N'-羟基-4-（1-甲氧基环丁基）苯甲酰亚胺酰胺
Figure 280748DEST_PATH_IMAGE086
类似于在实施例1A/步骤5下描述的方法，从1.1g（5.87mmol）来自实施例25A/步骤1的化合物开始获得1.28g（理论的98%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.62 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 5.80 (s,宽, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.37-2.24 (m, 4H), 1.91-1.81 (m, 1H), 1.65-1.53 (m, 1H).
HPLC (方法A): Rt = 3.02 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 221 [M+H]+。
实施例 26A
4-（1-氟环丁基）-N'-羟基苯甲酰亚胺酰胺
Figure 342245DEST_PATH_IMAGE088
步骤 1 ： 4-（1-氟环丁基）苯甲腈
Figure 688913DEST_PATH_IMAGE089
类似于在实施例5A/步骤2下描述的方法，由2.0g（11.5mmol）来自实施例24A/步骤1的化合物和1.8ml（13.9mmol）二乙基氨基三氟化硫（DAST）获得1.39g（理论的69%）标题化合物。通过MPLC进行产物的提纯（硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯10：1→5：1）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.69 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 2.78-2.62 (m, 2H), 2.58-2.48 (m, 2H), 2.20-2.09 (m, 1H), 1.87-1.75 (m, 1H).
GC/MS (方法L, EIpos): Rt = 4.71 min, m/z = 155 [M–HF]+。
步骤 2 ： 4-（1-氟环丁基）-N'-羟基苯甲酰亚胺酰胺
Figure 101440DEST_PATH_IMAGE088
通过在实施例1A/步骤5下描述的方法，从1.25g（7.13mmol）来自实施例26A/步骤1的化合物开始获得1.16g（理论的78%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.67 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 4.87 (s, 宽, 2H), 2.72-2.52 (m, 5H), 2.16-2.05 (m, 1H), 1.82-1.71 (m, 1H).
HPLC (方法A): Rt = 3.17 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 209 [M+H]+。
实施例 27A
2-氨基-2-[4-（三氟甲氧基）苯基]乙醇
834mg（38.3mmol）硼氢化锂和1ml（19.1mmol）浓硫酸，溶于1ml THF中，依次加入到3.0g（12.8mmol）消旋的4-（三氟甲氧基）苯基甘氨酸在20ml THF中的溶液中。反应混合物在RT下搅拌24h。然后加入15ml甲醇并且搅拌混合物直到形成透明溶液。然后向该溶液中滴加20ml 4M氢氧化钠溶液。由此沉淀析出，并且抽吸滤掉和丢弃。滤液在旋转蒸发器上除去有机溶剂。残余物每次用大约20ml甲苯提取三次。合并的有机提取物在旋转蒸发器上浓缩。获得2.25g（理论的80%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.48 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 5.63 und 5.51 (每一个是宽的, tog. 2H), 4.91 (宽, 1H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.66-3.59 (m, 2H).
MS (DCI, NH3): m/z = 222 [M+H]+。
实施例 28A
5-（5-甲基-1H-吡唑-3-基）-3-[4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-
Figure 373338DEST_PATH_IMAGE001
二唑
在RT下，23.3g（0.121mol）EDC，16.4g（0.121mol）HOBt和26.7g（0.121mol）N'-羟基-4-（三氟甲氧基）苯甲酰亚胺酰胺依次加入到15.3g（0.121mol）5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸在600ml无水DMF中的溶液中。混合物首先在RT下搅拌2h和然后在140℃下5h。冷却后，混合物用2升水稀释并且每次用1升乙酸乙酯提取三次。合并的有机提取物依次用水和饱和的氯化钠溶液洗涤。通过无水硫酸镁干燥后，过滤混合物并在旋转蒸发器上除去溶剂。获得的粗产物通过装满硅胶的吸滤器通过抽吸过滤提纯（洗脱液：环己烷/乙酸乙酯5：1→1：1）。合并产物级分并且在旋转蒸发器上除去溶剂达到这样的程度以至产物刚开始沉淀析出。在RT下完成沉淀。通过过滤和进一步的母液的浓缩，获得两种固体级分，其合并并且在高度真空下干燥。以这种方法总计获得19.7g（理论的52%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 10.75 (宽, 1H), 8.24 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 2.46 (s, 3H).
HPLC (方法A): Rt = 4.72 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 311 [M+H]+.
LC/MS (方法F, ESIpos): Rt = 1.27 min, m/z = 311 [M+H]+。
在下表中列出的化合物通过在实施例28A中描述的方法由5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸，5-（三氟甲基）-1H-吡唑-3-甲酸，5-硝基-1H-吡唑-3-甲酸或者2-甲基-1H-咪唑-4-甲酸水合物和相应的N'-羟基苯甲酰亚胺酰胺制备。首先在RT下进行的反应时间是0.5至4h，这取决于批料的大小。混合物随后在140℃下加热1至15h。取决于获得的产物的极性，反应已经结束后在添加水时这已经沉淀析出，并且其然后洗涤并且在高度真空下干燥。或者，如上所述、通过提取后处理混合物并且产物通过硅胶通过层析提纯；各个流动相用于层析。有时省略层析和直接通过在二氯甲烷，乙酸乙酯，乙腈或者叔-丁基甲醚中搅拌提纯是可能的。在实施例41A中的化合物通过制备HPLC提纯（方法N）。
Figure 462834DEST_PATH_IMAGE092
Figure 294524DEST_PATH_IMAGE093
Figure 596192DEST_PATH_IMAGE094
实施例 42A
3-{3-[4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-
Figure 815821DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-5-胺
Figure 202940DEST_PATH_IMAGE095
342mg（1.0mmol）来自实施例39A的化合物在43ml乙酸乙酯中的溶液在流通氢化装置（“H-Cube”来自ThalesNano公司，布达佩斯，匈牙利）中氢化（条件：10% Pd/C催化剂，1 巴 H2，25℃，1ml/min）。在旋转蒸发器上除去溶剂后，粗产物通过MPLC提纯（硅胶，环己烷/乙酸乙酯1：1）。获得322mg（理论的93%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.49 (s, 1H), 8.19 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 5.93 (s, 1H), 5.44 (s, 2H).
MS (DCI, NH3): m/z = 312 [M+H]+.
LC/MS (方法E, ESIpos): Rt = 1.76 min, m/z = 312 [M+H]+。
实施例 43A
2-氯-4-（氯甲基）吡啶
Figure 572741DEST_PATH_IMAGE096
1.00g（6.97mmol）（2-氯吡啶-4-基）甲醇溶于40ml二氯甲烷，在RT下缓慢添加10ml的亚硫酰氯并且混合物在RT下搅拌过夜。混合物然后在旋转蒸发器上浓缩并且残余物在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液的混合物中搅拌。相分离并且二氯甲烷相通过无水硫酸镁干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。获得1.10g（理论的97%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.49 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 4.52 (s, 2H).
LC/MS (方法E, ESIpos): Rt = 1.43 min, m/z = 162 [M+H]+。
实施例 44A
2-（氯甲基）-5-碘吡啶
Figure 525654DEST_PATH_IMAGE097
步骤 1 ： 2-（羟甲基）-5-碘吡啶
Figure 322708DEST_PATH_IMAGE098
在惰性条件下和在-78℃温度下，向2.50g（7.56mmol）2,5-二碘吡啶在90ml甲苯中的溶液中滴加5.7ml（9.07mmol）正-丁基锂在己烷中的1.6M溶液。混合物在-78℃下搅拌2.5h和在相同温度下之后添加756μl无水DMF。在-78℃下再过60min后，使反应混合物能够暖到-10℃，添加572mg（15.11mmol）固体氢化硼钠并在0℃下继续搅拌30min。之后添加25ml饱和的氯化铵水溶液并且混合物暖到RT。分离掉有机相和在旋转蒸发器上除去溶剂。残余物通过制备HPLC提纯。获得890mg（理论的50％）标题化合物（对于分析数据参见下文）和243mg（理论的14%）异构体的5-（羟甲基）-2-碘吡啶[制备HPLC条件：柱：Sunfire C18 OBD 5μM，19mm × 150mm；温度：40℃；流动相：水/乙腈/1%浓度含水的TFA 76：5：19；流速：25ml/min；1.3g粗产物溶于8ml 1%浓度含水的TFA和4ml乙腈的混合物；注射体积：1ml]。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.87 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 5.43 (宽, 1H), 4.85 (s, 2H).
HPLC (方法A): Rt = 0.87 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 236 [M+H]+.
LC/MS (方法E, ESIpos): Rt = 0.85 min, m/z = 236 [M+H]+。
步骤 2 ： 2-（氯甲基）-5-碘吡啶
Figure 200053DEST_PATH_IMAGE097
在0℃下，向765mg（3.26mmol）来自实施例44A/步骤1化合物在12ml无水二氯甲烷中的溶液中滴加357μl（4.88mmol）亚硫酰氯。反应混合物然后在RT下搅拌15h。之后添加大约50ml饱和的碳酸氢钠水溶液并且混合物每次用大约50ml二氯甲烷提取三次。合并的有机提取物用饱和的氯化钠溶液洗涤和通过无水硫酸镁干燥。过滤后，在旋转蒸发器上除去溶剂。获得541mg（理论的66%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.79 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 4.61 (s, 2H).
MS (ESIpos): m/z = 254/256 (35Cl/37Cl) [M+H]+.
LC/MS (方法D, ESIpos): Rt = 1.87 min, m/z = 254/256 (35Cl/37Cl) [M+H]+。
实施例 45A
5-（氯甲基）吡啶-2-腈盐酸盐
Figure 373546DEST_PATH_IMAGE099
在0℃下,向250mg（1.86mmol）5-（羟甲基）吡啶-2-腈[A. Ashimori等，Chem. Pharm. Bull. 1990，38 （ 9 ），2446-2458]在5ml无水二氯甲烷中的溶液中加入272μl（3.73mmol）亚硫酰氯。反应混合物然后在RT下搅拌6h。然后在旋转蒸发器上除去所有的挥发性的组分并且获得的残余物在高度真空下干燥。获得263mg（理论的75%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.73 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 4.63 (s, 2H).
MS (ESIpos): m/z = 153/155 (35Cl/37Cl) [M+H]+.
LC/MS (方法F, ESIpos): Rt = 0.75 min, m/z = 153/155 (35Cl/37Cl) [M+H]+。
实施例 46A
甲磺酸（6-氰基吡啶-3-基）甲酯
在0℃下3.51ml（27.14mmol）N,N-二异丙基乙胺和2.87ml（25.05mmol）甲磺酰氯依次加入到2.8g（20.87mmol）5-（羟甲基）吡啶-2-腈[A. Ashimori等，Chem. Pharm. Bull. 1990，38 （ 9 ），2446-2458]在50ml无水二氯甲烷中的溶液中。反应混合物然后在RT下搅拌1h。然后加入10ml水，相分离并且含水相每次用大约10ml二氯甲烷提取两次。合并的有机提取物用饱和的氯化钠溶液洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤并且在旋转蒸发器上除去溶剂。获得的残余物通过MPLC（硅胶，环己烷/乙酸乙酯1：1）分离成它的组分。获得2.12g（理论的48%）标题化合物（对于分析数据见下文）和1.51g（理论的47%）在实施例45A中描述的的化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.76 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.10 (s, 3H).
MS (DCI, NH3): m/z = 213 [M+H]+, 230 [M+NH4]+.
LC/MS (方法F, ESIpos): Rt = 0.57 min, m/z = 213 [M+H]+。
实施例 47A
[3-（溴甲基）苯氧基]（三丙-2-基）硅烷
Figure 211238DEST_PATH_IMAGE101
步骤 1 ： 3-[（三丙-2-基甲硅烷基）氧基]苯甲酸乙酯
Figure 307370DEST_PATH_IMAGE102
在0℃下，向5.0g（30.09mmol）3-羟基苯甲酸乙酯和2.41g（35.35mmol）咪唑在20ml无水DMF中的溶液中滴加5.98g（30.99mmol）三异丙基甲硅烷基氯。反应混合物已经在RT下搅拌15h后，加入大约100ml水并且混合物每次用大约100ml乙醚提取三次。合并的有机提取物依次用水和饱和的氯化钠溶液洗涤。通过无水硫酸镁干燥和过滤后，在旋转蒸发器上除去溶剂。获得的残余物通过抽吸过滤通过硅胶用作为流动相的环己烷/乙酸乙酯10：1→1：1提纯。获得9.70g（理论的100%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.62 (dd, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.06 (dd, 1H), 4.37 (quart, 2H), 1.39 (t, 3H), 1.28 (sept, 3H), 1.10 (d, 18H).
GC/MS (方法L, EI): Rt = 6.62 min, m/z = 322 (M)+, 279 (M–C3H7)+。
步骤 2 ： {3-[（三丙-2-基甲硅烷基）氧基]苯基}甲醇
Figure 18974DEST_PATH_IMAGE103
在惰性条件下，50ml（49.61mmol）氢化铝锂在THF中的1M溶液用50ml无水乙醚稀释，并且然后在0℃下滴加8.0g（24.80mmol）来自实施例47A/步骤1的化合物在50ml无水乙醚中的溶液。反应混合物在RT下搅拌1h。然后为了溶剂化过量氢化物，首先加入几ml甲醇，和然后大约150ml 0.1M盐酸。迅速分离掉有机相并且含水相每次用大约50ml乙醚提取两次。合并的有机提取物依次用水和饱和的氯化钠溶液洗涤。通过无水硫酸镁干燥和随后过滤后，在旋转蒸发器上除去溶剂。获得的残余物通过抽吸过滤通过硅胶用作为流动相环己烷/乙酸乙酯5：1→1：1提纯。获得6.69g（理论的96%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.20 (dd, 1H), 6.93-6.90 (m, 2H), 6.80 (dd, 1H), 4.64 (d, 2H), 1.61 (t, 3H), 1.26 (sept, 3H), 1.09 (d, 18H).
GC/MS (方法L, EI): Rt = 6.38 min, m/z = 280 (M)+, 237 (M–C3H7)+。
步骤 3 ： [3-（溴甲基）苯氧基]（三丙-2-基）硅烷
1.0g（3.57mmol）来自实施例47A/步骤2的化合物溶于20ml无水THF并且加入1.12g（4.28mmol）三苯基膦。这已经溶解后，加入1.42g（4.28mmol）四溴甲烷。然后混合物在RT下搅拌20h。然后滤掉已经析出的沉淀并且滤液在旋转蒸发器上除去溶剂。粗产物通过MPLC提纯（硅胶，环己烷/乙酸乙酯50：1）。获得1.10g（理论的90%，纯度大约90%）标题化合物，这没有进一步提纯地使用。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.18 (dd, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.80 (dd, 1H), 4.43 (s, 2H), 1.25 (sept, 3H), 1.10 (d, 18H).
HPLC (方法B): Rt = 6.17 min.
GC/MS (方法L, EI): Rt = 6.56 min, m/z = 342/344 (79Br/81Br) (M)+。
实施例 48A
（4-{[（甲磺酰基）氧基]甲基}苯基）乙酸乙酯
Figure 85336DEST_PATH_IMAGE104
1.1g（5.66mmol）[4-（羟甲基）苯基]乙酸乙酯[G. Biagi等，Farmaco Ed. Sci.，1988，43 （ 7/8 ），597-612]和1.03ml（7.36mmol）三乙胺在10ml无水THF中的溶液冷却至0℃。然后滴加526μl（6.80mmol）甲磺酰氯在5ml无水THF中的溶液。在0℃下15min后，混合物暖至RT。再过一小时后，加入大约60ml水并且混合物每次用大约50ml乙酸乙酯提取两次。合并的有机提取物用饱和的氯化钠溶液洗涤。通过无水硫酸镁干燥和过滤后，在旋转蒸发器上除去溶剂。粗产物通过MPLC提纯（硅胶，环己烷/乙酸乙酯7：3）。获得1.19g（理论的56%，纯度大约73%）标题化合物，这没有进一步提纯地使用。
MS (DCI, NH3): m/z = 290 [M+NH4]+.
LC/MS (方法C, ESIpos): Rt = 1.96 min, m/z = 177 (M–CH3SO2O)+。
实施例 49A
1-[（6-氯吡啶-3-基）甲基]-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
Figure 731081DEST_PATH_IMAGE105
步骤 1 ： 1-[（6-氯吡啶-3-基）甲基]-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
在0℃下，向10.0g（64.9mmol）3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯和13.66g（84.3mmol）2-氯-5-（氯甲基）吡啶在162ml无水THF中的溶液中加入9.46g（84.3mmol）叔-丁醇钾。使混合物能够达到RT并且在RT下再搅拌18h。其然后用200ml乙酸乙酯和350ml水稀释，相彻底地混合并且分离出的含水相，再每次用200ml乙酸乙酯提取两次。合并的有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤和在旋转蒸发器上浓缩。残余物通过硅胶通过柱层析提纯（流动相：环己烷/乙酸乙酯4：1→2：1）。在真空中干燥后，以95%纯度获得12.4g（理论的65%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.30 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.24 (quart, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.27 (t, 3H).
LC/MS (方法C, ESIpos): Rt = 1.88 min, m/z = 280 [M+H]+。
步骤 2 ： 1-[（6-氯吡啶-3-基）甲基]-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
Figure 28387DEST_PATH_IMAGE105
向11.85g（42.36mmol）来自实施例49A/步骤1的化合物在100ml THF中的溶液中加入3.39g（84.7mmol）溶于100ml水的氢氧化钠并且混合物在RT下搅拌5h。混合物然后用150ml水稀释并且用100ml乙酸乙酯洗涤一次。含水相用1N盐酸调整到pH大约3并且每次用150ml乙酸乙酯提取三次。合并后面的乙酸乙酯相，通过无水硫酸钠干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。残余物已经在真空中干燥后，获得9.72g（理论的91%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.60 (s, 宽, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 2.28 (s, 3H).
LC/MS (方法F, ESIpos): Rt = 0.75 min, m/z = 252 [M+H]+。
实施例 50A
1-[（6-氯吡啶-3-基）甲基]-5-甲基-1H-吡咯-3-甲酸
Figure 338145DEST_PATH_IMAGE107
步骤 1 ： 2-（羟基甲叉基）-4-氧代戊酸甲酯
Figure 408870DEST_PATH_IMAGE108
在惰性条件下，7.63g（190.7mmol）60%浓度氢化钠在矿物油中的悬浮液用戊烷除油。然后加入150ml无水乙醚和，在0℃下，138μl（3.4mmol）甲醇。在RT下搅拌10min后 ，混合物再次冷却至0℃并且缓慢加入12.6ml（204.3mmol）甲酸甲酯和30.0g（170.2mmol）4,4-二甲氧基戊酸甲酯[C. Meister等，Liebigs Ann. Chem. 1983（6），913-921]的混合物。反应混合物在RT下搅拌16h。然后加入大约60ml冰-水并且混合物用100ml乙醚提取。丢弃有机提取物并且含水相用3M盐酸达到pH 2-3。其每次用大约50ml叔-丁基甲醚提取四次。合并的有机提取物通过无水硫酸镁干燥，过滤并且在旋转蒸发器上除去溶剂。获得4.2g（理论的13%，纯度85%）标题化合物，其没有进一步提纯地使用。
GC/MS (方法L, EI): Rt = 3.33 min, m/z = 158 (M)+, 140 (M–H2O)+。
步骤 2 ： 1-[（6-氯吡啶-3-基）甲基]-5-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
Figure 727855DEST_PATH_IMAGE109
4.20g（22.73mmol，纯度85%）来自实施例50A/步骤1的化合物和3.24g（22.73mmol）5-（氨甲基）-2-氯吡啶在42ml甲醇中的混合物在RT下搅拌三天。然后在旋转蒸发器上除去溶剂并且粗产物通过MPLC提纯（硅胶，环己烷/乙酸乙酯2：1）。获得3.37g（理论的56%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.19 (d, 1H), 7.30-7.20 (m, 3H), 6.38 (d, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
HPLC (方法A): Rt = 4.10 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 265 [M+H]+。
步骤 3 ： 1-[（6-氯吡啶-3-基）甲基]-5-甲基-1H-吡咯-3-甲酸
Figure 567635DEST_PATH_IMAGE107
向1.93g（7.29mmol）来自实施例50A/步骤2的化合物在38ml甲醇中的溶液中滴加14.5ml（14.5mmol）1M氢氧化钠溶液。反应混合物在回流下加热15h。冷却到RT后，在旋转蒸发器上大部分除去甲醇。残余物首先用100ml水稀释和然后用2M盐酸酸化。滤掉已经析出的沉淀，再用水洗涤并且在高度真空下干燥。获得1.41g（理论的76%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.67 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 6.18 (d, 1H), 5.19 (s, 2H), 2.07 (s, 3H).
HPLC (方法A): Rt = 3.59 min.
MS (ESIpos): m/z = 251 [M+H]+。
实施例 51A
2-氯-5-[（2-甲基-4-{3-[4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-
Figure 907350DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡咯-1-基）甲基]吡啶
Figure 199791DEST_PATH_IMAGE110
在0℃下，在惰性条件下，向400mg（1.60mmol）来自实施例50A的化合物在20ml无水二氯甲烷中的溶液中加入418μl（4.79mmol）草酰氯。反应混合物在RT下搅拌2h。然后在旋转蒸发器上除去所有的挥发性组分并且以这种方法获得的残余物在高度真空下干燥20min。残余物随后再次在4ml二氯甲烷中溶解并且在0℃下向527mg（2.39mmol）4-（三氟甲氧基）-N'-羟基苯甲酰亚胺酰胺和445μl（3.19mmol）三乙胺在16ml二氯甲烷中的溶液中滴加该溶液。反应混合物已经在RT下搅拌16h后，再次在旋转蒸发器上除去所有的挥发性组分并且获得的残余物溶于30ml DMSO。该溶液然后在微波炉中在140℃下加热30min（CEM Discover，初始辐射功率250W）。冷却到RT后，反应混合物通过制备HPLC提纯（方法N）。获得196mg（理论的28%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.24 (d, 1H), 8.17 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.32-7.27 (m, 4H), 6.60 (d, 1H), 5.10 (s, 2H), 2.20 (s, 3H).
LC/MS (方法C, ESIpos): Rt = 3.01 min, m/z = 435 [M+H]+。
实施例 52A
2-氯-5-[（3-{3-[4-（2-氟丙-2-基）苯基]-1,2,4-
Figure 56889DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基）甲基]吡啶
在RT下，向667mg（2.65mmol）来自实施例49A的化合物在10ml无水DMF中的溶液中加入508mg（2.65mmol）EDC和358mg（2.65mmol）HOBt。30min后，加入520mg（2.65mmol）溶于5ml DMF的来自实施例2A的化合物。混合物首先在RT下搅拌1h和然后在140℃下1h。冷却后，在旋转蒸发器上除去大部分溶剂。水和乙酸乙酯每一个均加入50ml。相分离后，有机相先后用50ml 10%浓度含水的柠檬酸，饱和的碳酸氢钠溶液和饱和的氯化钠溶液洗涤。通过无水硫酸钠干燥后，过滤混合物并在旋转蒸发器上除去溶剂。获得的粗产物通过MPLC提纯（硅胶，环己烷/乙酸乙酯2：1）。获得418mg（理论的36%，纯度93%）标题化合物，其没有进一步提纯地使用。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.39 (d, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.68 (dd, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.52 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.86 (s, 3H).
LC/MS (方法F, ESIpos): Rt = 1.43 min, m/z = 412 [M+H]+。
在下表中的化合物由相应的前体类似于在实施例51A和52A下描述的一个方法制备。大多数使用的N'-羟基甲酰亚胺酰胺（羟基脒）的制备上面已经描述；少数几个可商购或者它们的制备在文献中描述。
Figure 465053DEST_PATH_IMAGE112
Figure 510370DEST_PATH_IMAGE113
Figure 168228DEST_PATH_IMAGE114
Figure 717021DEST_PATH_IMAGE115
实施例 75A
2-溴-6-[（5-甲基-3-{3-[4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-
Figure 664118DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]吡啶
Figure 931151DEST_PATH_IMAGE116
在0℃下，向1.83g（5.90mmol）来自实施例28A的化合物和2.04g（7.67mmol）（6-溴吡啶-2-基）甲磺酸甲酯[T. Kawano等，Bull. Chem. Soc. Jpn. 2003，76（4），709-720]在50ml无水THF中的溶液中加入0.73g（6.49mmol）固体叔-丁醇钾。随后使反应混合物达到RT。1.5h后，加入大约100ml水并且混合物每次用大约100ml乙酸乙酯提取三次。合并的有机提取物通过无水硫酸钠干燥，和过滤后，在旋转蒸发器上除去溶剂。获得的残余物用30ml二氯甲烷搅拌。残余物在过滤器上过滤和干燥后，获得第一次量1.21g（理论的43%）标题化合物。母液在旋转蒸发器上除去溶剂和残余物通过MPLC提纯（硅胶，环己烷/乙酸乙酯4：1→1：1）。用这样的方式进一步获得0.42g（理论的16%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 7.78 (t, 1H), 7.63-7.58 (m, 3H), 7.18 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 2.39 (s, 3H).
LC/MS (方法F, ESIpos): Rt = 1.53 min, m/z = 480/482 (79Br/81Br) [M+H]+。
实施例 76A
5-碘-2-[（5-甲基-3-{3-[4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-
Figure 130051DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]吡啶
Figure 595668DEST_PATH_IMAGE117
在0℃下，向504mg（1.62mmol）来自实施例28A的化合物和535mg（2.11mmol）来自实施例44A的化合物在20ml无水THF中的溶液中加入219mg（1.95mmol）固体叔-丁醇钾。随后使反应混合物达到RT。15h后，加入大约100ml水并且混合物每次用大约100ml乙酸乙酯提取三次。合并的有机提取物用饱和的氯化钠溶液洗涤并且通过无水硫酸镁干燥。过滤后，在旋转蒸发器上除去溶剂。通过制备HPLC分离标题化合物（方法N）。获得657mg（理论的77%）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.79 (d, 1H), 8.24 (d, 2H), 7.97 (dd, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 2.36 (s, 3H).
HPLC (方法B): Rt = 5.25 min.
MS (ESIpos): m/z = 528 [M+H]+。
在下表中的化合物由相应的原料类似于在实施例75A和76A中描述的方法制备。取决于化合物的极性，它们通过二氯甲烷，乙酸乙酯，乙腈或者乙醚搅拌，通过用作为流动相的环己烷/乙酸乙酯混合物通过制备HPLC或者通过硅胶MPLC分离。用作原料的芳基甲基氯化物，-溴化物或者-甲烷磺酸酯也可商购，或者它们如上所述制备或者它们的制备在文献中描述：（6-氯吡啶-3-基）甲磺酸甲酯[K.C. Iee等，J. Org. Chem. 1999，64（23），8576-8581]。
Figure 854611DEST_PATH_IMAGE118
Figure 671257DEST_PATH_IMAGE119
Figure 408269DEST_PATH_IMAGE120
实施例 91A
5-[（5-甲基-3-{3-[4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-
Figure 993971DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]吡啶-2-甲醛
在惰性条件下和在-78℃下，向980mg（2.30mmol）来自实施例77A的化合物在30ml无水THF中的溶液中加入3.5ml（3.5mmol）二异丁基氢化铝（DIBAL-H）在庚烷中的1M溶液。反应混合物已经在-78℃下搅拌3h后，加入22ml 1M盐酸。使混合物能够暖到RT，同时搅拌。其然后用乙酸乙酯提取。有机提取物先后用水和饱和的氯化钠溶液洗涤。通过无水硫酸镁干燥后，过滤混合物并在旋转蒸发器上除去溶剂。粗产物通过MPLC提纯（硅胶，环己烷/乙酸乙酯1：1）。获得300mg（理论的30%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.25 (d, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.34 (d, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 2.35 (s, 3H).
MS (DCI, NH3): m/z = 430 [M+H]+.
LC/MS (方法C, ESIpos): Rt = 2.66 min, m/z = 430 [M+H]+。
实施例 92A
5-[（5-甲基-3-{3-[4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-
Figure 399861DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]吡啶-2-甲酸
向500mg（1.17mmol）来自实施例77A的化合物在5ml乙醇中的溶液中加入5ml 30%浓度氢氧化钾水溶液并且混合物在回流下加热1h。冷却到RT后，加入大约20ml水并且产物用浓盐酸沉淀析出。其被滤掉，用水洗涤至中性和在高度真空下干燥。获得448mg（理论的86%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.52 (d, 1H), 8.24 (d, 2H), 8.22 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.88 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 2.36 (s, 3H).
MS (DCI, NH3): m/z = 446 [M+H]+.
LC/MS (方法F, ESIpos): Rt = 1.22 min, m/z = 446 [M+H]+。
实施例 93A
3-[（5-甲基-3-{3-[4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-
Figure 849614DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]苯甲酸
向8.13g（17.7mmol）来自实施例82A的化合物在120ml甲醇中的悬浮液中加入89ml（88.7mmol）1M氢氧化钠溶液并且混合物在回流下加热1h。然后在旋转蒸发器上除去大部分甲醇。剩余水溶液用100ml 1M盐酸酸化，同时搅拌。产物由此沉淀析出，并且抽吸滤掉，用水洗涤并且在高度真空下干燥。获得7.51g（理论的95%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 13.07 (s, 宽, 1H), 8.20 (d, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 2.34 (s, 3H).
LC/MS (方法C, ESIpos): Rt = 2.68 min, m/z = 445 [M+H]+。
类似于在实施例9A中描述的方法，通过相应的酯的水解获得在下表中的化合物：
Figure 772757DEST_PATH_IMAGE124
。
实施例 95A
3-[（5-甲基-3-{3-[4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-
Figure 851571DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]-苯酚
Figure 411866DEST_PATH_IMAGE125
在0℃下，向500mg（1.61mmol）来自实施例28A的化合物和719mg（2.10mmol）来自实施例47A的化合物在10ml无水THF中的溶液中加入199mg（1.77mmol）固体叔-丁醇钾。随后使反应混合物达到RT。15h后，加入大约100ml水并且混合物每次用大约100ml乙酸乙酯提取三次。合并的有机提取物用饱和的氯化钠溶液洗涤并且通过无水硫酸镁干燥。过滤后，在旋转蒸发器上除去溶剂。以这种方法获得的残余物再次在20ml THF中溶解，并且在0℃下加入3.2ml（3.2mmol）四正-丁基氟化铵在THF中在的1M溶液。已经在RT下搅拌1h后，批料用几ml甲醇稀释并且直接通过制备HPLC分成它的组分（方法N）。获得218mg（理论的32%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.11 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.20 (t, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 2.06 (s, 3H).
HPLC (方法A): Rt = 4.81 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 417 [M+H]+.
LC/MS (方法E, ESIpos): Rt = 2.34 min, m/z = 417 [M+H]+。
类似于在实施例95A下描述的方法，由相应的原料获得在下表中的化合物：
Figure 917933DEST_PATH_IMAGE126
。
实施例 97A
4-[（5-甲基-3-{3-[4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-
Figure 134151DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]-苯胺
Figure 285165DEST_PATH_IMAGE127
400mg（0.898mmol）来自实施例85A的化合物在25ml乙醇和25ml乙酸乙酯的混合物中的溶液在流通氢化装置（来自ThalesNano的“H-Cube”，布达佩斯，匈牙利）（条件：10% Pd/C催化剂，“full H2”模式，1ml/min，25℃）中氢化。除去溶剂后，残余物在几ml乙醇中吸收并且滤掉不溶解的材料。该不溶解的材料是原料材料，其随后再次氢化，如上所述。合并由两次氢化获得的粗产物并且通过制备HPLC提纯（方法N）。获得229mg（理论的62%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.63 (d, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.69 (宽, 2H), 2.27 (s, 3H).
LC/MS (方法C, ESIpos): Rt = 2.57 min, m/z = 416 [M+H]+。
在下表中的化合物由相应的硝基化合物通过类似于在实施例97A下描述的方法氢化制备：
Figure 637649DEST_PATH_IMAGE128
。
实施例 99A
{4-[（5-甲基-3-{3-[4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-
Figure 439252DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]苯基}氨基甲酸叔-丁酯
Figure 877187DEST_PATH_IMAGE129
向200mg（0.481mmol）来自实施例97A的化合物在10ml无水THF中的溶液中加入134μl（0.963mmol）三乙胺和3mg（0.024mmol）DMAP。反应混合物冷却至0℃并且加入132mg（0.602mmol）二碳酸二叔丁酯。反应混合物在0℃下搅拌1h和然后在RT下再搅拌16h。此后，其用5ml甲醇稀释并且产物通过制备HPLC分为两部分（方法N）。获得74mg（理论的30%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.26 (d, 2H), 7.33 (2 d, tog. 4H), 7.12 (d, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.49 (s, 宽, 1H), 5.39 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).
LC/MS (方法E, ESIpos): Rt = 2.74 min, m/z = 516 [M+H]+。
实施例 100A
2-溴-5-[（5-甲基-3-{3-[4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-
Figure 297804DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]吡啶
1.95g（4.47mmol）来自实施例79A的化合物和1.37g（8.95mmol）溴（三甲基）硅烷在0.5ml丙腈中的混合物在微波装置中在120℃下加热70min，同时搅拌（CEM Discover，初始辐射功率250W）。在操作期间在第一个10min观察到压力和温度相对显著的增加。冷却到RT后，再加入350mg（2.29mmol）溴（三甲基）硅烷和混合物在微波炉中在120℃下再加热60min。在操作期间在第一个10min再次观察到压力和温度相对显著的增加。冷却到RT后，混合物用100ml水和100ml乙酸乙酯稀释和相分离。有机相用100ml水洗涤一次，通过硫酸钠干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。残余物通过硅胶柱层析提纯（流动相：环己烷/乙酸乙酯3：2）。获得1.45g（理论的65%）根据LC-MS纯度为86%的标题化合物。作为杂质获得大约10%的原料（化合物来自实施例79A）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.31 (d, 1H), 8.23 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.82 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 2.32 (s, 3H).
LC/MS (方法E, ESIpos): Rt = 2.54 min, m/z = 480 [M+H]+。
实施例 101A
2-碘-5-[（5-甲基-3-{3-[4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-
Figure 680560DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]吡啶
Figure 605791DEST_PATH_IMAGE131
在微波反应容器中在RT下，向100mg（0.229mmol）来自实施例79A的化合物在0.5ml丙腈中的溶液中加入103mg（0.688mmol）碘化钠和27mg（0.252mmol）氯（三甲基）硅烷。其后反应混合物迅速呈固体状。混合物然后在微波装置中在120℃下加热1h（CEM Discover，初始辐射功率250W）。冷却到RT后，反应混合物用2ml乙腈和1ml水稀释。形成两种液体相，其互相分离。有机相直接通过制备HPLC提纯，没有进一步的处理（方法O）。获得61mg（理论的50%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.29 (d, 1H), 8.24 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.18 (dd, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 2.31 (s, 3H).
LC/MS (方法F, ESIpos): Rt = 1.52 min, m/z = 528 [M+H]+。
实施例 102A
4-[（5-甲基- 3-{3-[4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]吡啶-2-腈
Figure 219492DEST_PATH_IMAGE132
开始向3.4ml二甲基乙酰胺中加入200mg（0.459mmol）来自实施例81A的化合物，在RT下依次加入31mg（0.266mmol）氰化锌，6.7mg（0.020mmol）三氟醋酸钯（II），16mg（0.040mmol）消旋的2-（二-叔-丁基膦基）-1,1'-联萘和6mg（0.092mmol）锌粉（97.5%，325目）并且混合物在90℃下搅拌过夜。冷却到RT后，进一步加入6.7g（0.020mmol）三氟醋酸钯(II)并且混合物在90℃下再搅拌24h。冷却到RT后，再次加入6.7mg（0.020mmol）三氟醋酸钯（II），16mg（0.040mmol）消旋的2-（二-叔-丁基膦基）-1,1'-联萘和6mg（0.092mmol）锌粉（97.5%，325目）并且混合物再次在90℃下搅拌过夜。冷却到RT后，然后滤掉固体组分并且剩余的混合物通过制备HPLC提纯（方法O）。合并的包含产物的级分在旋转蒸发器上浓缩到小的残余体积并且然后加入碳酸氢钠，其后固体沉淀析出。其被滤掉并在真空中干燥。以这种方法获得21mg（理论的11%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.71 (d, 1H), 8.24 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 2.32 (s, 3H).
LC/MS (方法D, ESIpos): Rt = 2.52 min, m/z = 427 [M+H]+。
实施例 103A
1-（2-氟乙基）哌嗪二盐酸盐
Figure 566160DEST_PATH_IMAGE133
步骤 1 ： 4-（2-氟乙基）哌嗪-1-甲酸叔-丁酯
1.00g（5.37mmol）哌嗪-1-甲酸叔-丁酯，937μl（8.05mmol）1-溴-2-氟代乙烷和1.86g（13.4mmol）碳酸钾在15ml乙腈中的混合物在60℃下加热16h。冷却到RT后，滤掉未溶解的材料并且滤液在旋转蒸发器上除去溶剂。获得的残余物通过MPLC提纯（硅胶；流动相：环己烷/乙酸乙酯1：2）。获得1.12g（理论的89%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 4.58 (td, 2H), 3.46 (t, 4H), 2.71 (td, 2H), 2.48 (t, 4H), 1.46 (s, 9H).
GC/MS (方法L, EI): Rt = 4.74 min, m/z = 232 [M]+。
步骤 2 ： 1-（2-氟乙基）哌嗪二盐酸盐
向1.10g（4.72mmol）来自实施例103A/步骤1的化合物中加入30ml氯化氢在1,4-二烷中的4M溶液并且混合物在RT下搅拌16h。然后在旋转蒸发器上除去所有的挥发性组分。获得的残余物用乙醚搅拌，抽吸滤掉并且再用乙醚冲洗。在高度真空下干燥后，获得938mg（理论的97%）标题化合物。
MS (DCI, NH3): m/z = 133 [M+H]+。
实施例 104A
1-（2,2-二氟乙基）哌嗪二盐酸盐
Figure 643520DEST_PATH_IMAGE136
步骤 1 ： 4-（2,2-二氟乙基）哌嗪-1-甲酸叔-丁酯
Figure 402398DEST_PATH_IMAGE137
在0℃下，向408μl（6.44mmol）2,2-二氟乙醇在10ml无水二氯甲烷中的溶液中加入1.35ml（9.66mmol）无水三乙胺和1.27ml（7.52mmol）三氟甲烷磺酸酸酐。在0℃下搅拌30min后，加入1.0g（5.37mmol）哌嗪-1-甲酸叔-丁酯在10ml无水二氯甲烷中的溶液。然后使反应混合物暖到RT。16h后，加入大约20ml水和相分离。有机相用水洗涤和通过无水硫酸镁干燥。过滤后，在旋转蒸发器上除去溶剂并且残余物通过MPLC提纯（硅胶；流动相：环己烷/乙酸乙酯1：2）。获得538mg（理论的45%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 5.88 (tt, 1H), 3.43 (t, 4H), 2.75 (dt, 2H), 2.53 (t, 4H), 1.45 (s, 9H).
GC/MS (方法L, EI): Rt = 4.41 min, m/z = 250 [M]+。
步骤 2 ： 1-（2,2-二氟乙基）哌嗪二盐酸盐
类似于在实施例103A/步骤2下描述的方法，从314mg（1.26mmol）来自实施例104A/步骤1的化合物开始获得257mg（理论的92%）标题化合物。
MS (DCI, NH3): m/z = 151 [M+H]+。
实施例 105A
5-甲基-1-{3-[（4-甲基哌嗪-1-基）羰基]苄基}-1H-吡唑-3-甲酸
Figure 66914DEST_PATH_IMAGE139
步骤 1 ： 1-[3-（叔-丁氧基羰基）苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
Figure 693068DEST_PATH_IMAGE140
在0℃下，向2.38g（15.4mmol）5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯和4.60g（17.0mmol）叔-丁基-3-（溴甲基）苯甲酸酯在50ml无水THF中的溶液中加入1.90g（17.0mmol）固体叔-丁醇钾。反应混合物在RT下搅拌16h。然后加入大约250ml水并且混合物每次用大约150ml乙酸乙酯提取三次。合并的有机提取物依次用水和饱和的氯化钠溶液洗涤。通过无水硫酸镁干燥后，过滤混合物并在旋转蒸发器上除去溶剂。获得的残余物通过MPLC提纯（硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯10：1→2：1）。获得4.45g（理论的84%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.90 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.42 (quart, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.58 (s, 9H), 1.40 (t, 3H).
MS (DCI, NH3): m/z = 345 [M+H]+。
步骤 2 ： 3-{[3-（乙氧基羰基）-5-甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸
Figure 80187DEST_PATH_IMAGE141
向4.47g（13.0mmol）来自实施例105A/步骤1的化合物在50ml二氯甲烷中的溶液中加入10ml三氟乙酸。反应混合物已经在RT下搅拌6h后，在旋转蒸发器上除去所有的挥发性组分。获得的残余物用乙醚搅拌和抽吸滤掉。在高度真空下干燥后，获得3.19g（理论的85%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 13.05 (s,宽, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.25 (quart, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.27 (t, 3H).
HPLC (方法A): Rt = 3.71 min.
MS (ESIpos): m/z = 289 [M+H]+.
LC/MS (方法F, ESIpos): Rt = 0.94 min, m/z = 289 [M+H]+。
步骤 3 ： 5-甲基-1-{3-[（4-甲基哌嗪-1-基）羰基]苄基}-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
Figure 447058DEST_PATH_IMAGE142
在惰性条件下，3.15g（10.9 mmol）来自实施例105A/步骤2的化合物溶于100ml无水二氯甲烷，并且加入4.8ml（54.6mmol）草酰氯和一滴DMF。混合物已经在RT下搅拌大约2.5h后，其在旋转蒸发器上浓缩至干。获得的残余物在高度真空下干燥大约1h和然后溶于40ml无水THF。向2.19g（21.9mmol）1-甲基哌嗪和5.7ml（32.8mmol）N,N-二异丙基乙胺在60ml无水THF中的溶液中滴加该溶液。在RT下搅拌16h后，反应混合物用大约400ml水稀释和每次用大约100ml乙酸乙酯提取三次。合并的有机提取物依次用水和饱和的氯化钠溶液洗涤。通过无水硫酸镁干燥后，过滤混合物并在旋转蒸发器上除去溶剂。获得4.04g（理论的99%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.36 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.40 (quart, 2H), 3.77 (宽, 2H), 3.36 (宽, 2H), 2.46 (宽, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.30 (宽, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.40 (t, 3H).
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 0.61 min, m/z = 371 [M+H]+。
步骤 4 ： 5-甲基-1-{3-[（4-甲基哌嗪-1-基）羰基]苄基}-1H-吡唑-3-甲酸
Figure 603233DEST_PATH_IMAGE143
向4.0g（10.8mmol）来自实施例105A/步骤3的化合物在70ml乙醇中的溶液中滴加21.6ml（21.6mmol）1M氢氧化钠溶液并且混合物在70℃下加热2h。然后在旋转蒸发器上除去大部分乙醇。向保持在0℃下的余下的水溶液中加入3M盐酸，同时搅拌，直到pH达到大约4。固体由此沉淀析出，并且通过抽吸过滤除去。滤液在旋转蒸发器上蒸干并且固体残渣然后用二氯甲烷搅拌过夜。过滤后，滤液在旋转蒸发器上除去溶剂。获得2.35g（理论的63%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.43 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.57 (宽, 2H), 3.24 (宽, 2H), 2.34 (宽, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.20 (宽, 2H), 2.18 (s, 3H).
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 0.33 min, m/z = 343 [M+H]+。
实施例 106A
5-甲基-1-{3-[（4-甲基哌嗪-1-基）羰基]苄基}-1H-吡咯-3-甲酸
Figure 259343DEST_PATH_IMAGE144
步骤 1 ： 3- [（4-甲基哌嗪-1-基）羰基]苯甲腈
Figure 868178DEST_PATH_IMAGE145
在0℃下，向4.57g（45.6mmol）1-甲基哌嗪和8.5ml（60.8mmol）三乙胺在100ml二氯甲烷中的溶液中滴加3-氰基苯甲酰氯在100ml二氯甲烷中的溶液。然后混合物在RT下搅拌6h。然后加入200ml水，相分离并且有机相用水洗涤。通过无水硫酸镁干燥后，过滤混合物并在旋转蒸发器上除去溶剂。获得6.9g（理论的99%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.72 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 3.80 (宽, 2H), 3.40 (宽, 2H), 2.50 (宽, 2H), 2.37 (宽, 2H), 2.34 (s, 3H).
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 0.21 min, m/z = 230 [M+H]+.
GC/MS (方法L, ESIpos): Rt = 7.36 min, m/z = 229 [M]+。
步骤 2 ： [3-（氨甲基）苯基]（4-甲基哌嗪-1-基）甲酮
Figure 41671DEST_PATH_IMAGE146
1.0g（4.36mmol）来自实施例106A/步骤1的化合物在100ml乙醇中的溶液在流通氢化装置（来自ThalesNano的“H-Cube”，布达佩斯，匈牙利；阮内镍催化剂，“full H2”模式，0.5ml/min，50℃）中氢化。溶剂已经蒸发掉后，获得1.0g（理论的99%）标题化合物。
LC/MS (方法D, ESIpos): Rt = 0.19 min, m/z = 234 [M+H]+。
步骤 3 ： 5-甲基-1-{3-[（4-甲基哌嗪-1-基）羰基]苄基}-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
1.0g（4.41mmol）来自实施例106A/步骤2的化合物溶于10ml甲醇，并加入698mg（4.41mmol）来自实施例50A/步骤1的化合物。反应混合物已经在RT下搅拌1h后，再次在旋转蒸发器上除去溶剂并且残余物通过MPLC提纯（硅胶；流动相：二氯甲烷/甲醇10：1）。获得1.07g（理论的68%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.37 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (宽, 2H), 3.36 (宽, 2H), 2.48 (宽, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.95 (宽, 2H).
LC/MS (method I, ESIpos): Rt = 0.63 min, m/z = 356 [M+H]+。
步骤 4 ： 5-甲基-1-{3-[（4-甲基哌嗪-1-基）羰基]苄基}-1H-吡咯-3-甲酸
Figure 82625DEST_PATH_IMAGE144
0.90g（2.53mmol）来自实施例106A/步骤3的化合物溶于17.5ml甲醇并且加入5ml（5.0mmol）1M氢氧化钠溶液。混合物分份反应在微波炉中在80℃下在每一种情况下30min（CEM Discover，初始辐射功率250W）。反应混合物随后通过添加6M盐酸调整到pH大约4-5和然后分份通过制备HPLC提纯（方法N）。获得344mg（理论的39%）标题化合物。
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 0.53 min, m/z = 342 [M+H]+。
实施例 107A
N'-羟基-4-（四氢-2H-吡喃-4-基）苯甲酰亚胺酰胺
步骤 1 ： 4-（四氢-2H-吡喃-4-基）苄腈
Figure 687099DEST_PATH_IMAGE149
向2.91g（19.8mmol）4-氰基苯基硼酸[M. Nishimura等，Tetrahedron 2002，58 （ 29 ），5779-5788]在20ml异丙醇中的溶液中加入186mg（0.594mmol）碘化镍（II），90mg（0.594mmol）反-2-氨基环己醇盐酸盐和3.63g（19.8mmol）六甲基二硅氮化钠（disilazid）。以这种方法获得的悬浮液在RT下在氩气氛下搅拌5min。然后加入2.1g（9.90mmol）4-碘四氢吡喃[Heuberger等，J. Chem. Soc. 1952，910]。反应混合物已经在75℃温度下搅拌15h后，其冷却到RT并且通过大约50g硅胶过滤用二氯甲烷大量地除去无机盐。粗产物通过MPLC提纯（硅胶，流动相：二氯甲烷）。以这种方法获得986mg（理论的53%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.60 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 4.12-4.07 (m, 2H), 3.56-3.50 (m, 2H), 2.87-2.79 (m, 1H), 1.86-1.73 (m, 4H).
GC/MS (方法L, EIpos): Rt = 5.97 min, m/z = 187 [M]+。
步骤 2 ： N'-羟基-4-（四氢-2H-吡喃-4-基）苯甲酰亚胺酰胺
Figure 817866DEST_PATH_IMAGE148
类似于在实施例1A/步骤5下描述的方法，480mg（2.56mmol）来自实施例107A/步骤1的化合物反应以产生525mg（理论的93%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.58 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 6.79 (宽, 1H), 4.82 (s, 宽, 2H), 4.11-4.05 (m, 2H), 3.57-3.50 (m, 2H), 2.83-2.74 (m, 1H), 1.87-1.73 (m, 4H).
LC/MS (方法D, ESIpos): Rt = 0.92 min, m/z = 221 [M+H]+。
实施例 108A
N'-羟基-3-甲基-4-（四氢-2H-吡喃-4-基）苯甲酰亚胺酰胺
Figure 19040DEST_PATH_IMAGE150
步骤 1 ： 3-甲基-4-（四氢-2H-吡喃-4-基）苄腈
类似于在实施例107A，步骤1下描述的方法，由4.17g（25.9mmol）4-氰基-2-甲基苯基硼酸[D. Stones等，Chem. Eur. J. 2004，10 （ 1 ），92-100]和2.75g（13.0mmol）4-碘四氢吡喃[Heuberger等，J. Chem. Soc. 1952，910]获得481ml（理论的18%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.49 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 4.12-4.09 (m, 2H), 3.59-3.52 (m, 2H), 3.05-2.97 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.86-1.75 (m, 2H), 1.69-1.64 (m, 2H).
GC/MS (方法L, EIpos): Rt = 6.31 min, m/z = 201 [M]+。
步骤 2 ： N'-羟基-3-甲基-4-（四氢-2H-吡喃-4-基）苯甲酰亚胺酰胺
Figure 852184DEST_PATH_IMAGE150
类似于在实施例1A/步骤5下描述的方法，由500mg（2.48mmol）来自实施例108A/步骤1的化合物获得492mg（理论的84%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.49 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 5.69 (s,宽, 2H), 3.97-3.93 (m, 2H), 3.50-3.43 (m, 2H), 3.00-2.92 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.72-1.57 (m, 4H).
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 0.49 min, m/z = 235 [M+H]+。
实施例 109A
1-[4-（N'-羟基甲脒基）苯基]环丁烷甲酸乙酯
Figure 103037DEST_PATH_IMAGE152
步骤 1 ： 1-（4-溴苯基）环丁烷甲酸乙酯
Figure 412795DEST_PATH_IMAGE153
在0℃下，向10.0g（41.1mmol）4-溴苯基乙酸乙酯在250ml无水THF中的溶液中加入45ml（45.2mmol）六甲基二硅氮化锂在THF中的1M溶液。15min后，加入5.4ml（53.5mmol）1,3-二溴丙烷。使反应混合物暖到RT和随后在该温度下搅拌1h。其然后再次冷却到0℃和进一步加入45ml（45.2mmol）六甲基二硅氮化锂溶液（在THF中1M）。此后，混合物再次暖到RT。1h后，反应通过添加大约10ml饱和的氯化铵水溶液结束。在旋转蒸发器上除去大部分THF。残余物用水稀释和用乙酸乙酯提取。有机提取物先后用水和饱和的氯化钠溶液洗涤。通过无水硫酸镁干燥后，过滤混合物并且滤液在旋转蒸发器上除去溶剂。以这种方法获得的粗产物通过大约300g的硅胶以作为流动相的环己烷/乙酸乙酯3：1通过抽吸过滤粗提纯。获得7.1g（理论的44%，纯度73%）标题化合物，其以此形式进一步反应。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.44 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 4.10 (quart, 2H), 2.85-2.79 (m, 2H), 2.49-2.41 (m, 2H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.91-1.81 (m, 1H), 1.18 (t, 3H).
MS (DCI, NH3): m/z = 300/302 [M+NH4]+.
LC/MS (方法D, ESIpos): Rt = 2.70 min, m/z = 283/285 [M+H]+。
步骤 2 ： 1-（4-氰基苯基）环丁烷甲酸乙酯
Figure 342574DEST_PATH_IMAGE154
160mg（0.565mmol）来自实施例109A/步骤1的化合物，76mg（0.644mmol）氰化锌，26mg（0.028mmol）三（二亚苄基-丙酮）二钯和23mg（0.057mmol）二环已基-（2',6'-二甲氧基联苯-2-基）膦烷在6mlDMF/水（99：1）中的混合物在120℃下在无氧条件下加热1h。冷却到RT后，混合物用大约30ml水稀释并且每次用大约20ml乙酸乙酯提取三次。合并的有机提取物用饱和的氯化钠溶液洗涤并且通过无水硫酸镁干燥。过滤后，在旋转蒸发器上除去溶剂。获得的残余物首先通过MPLC预提纯（硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯10：1）。产物然后通过制备HPLC以纯的形式分离（方法N）。获得110mg（理论的85%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.62 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 4.10 (quart, 2H), 2.90-2.83 (m, 2H), 2.52-2.44 (m, 2H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.17 (t, 3H).
LC/MS (方法D, ESIpos): Rt = 2.32 min, m/z = 230 [M+H]+。
步骤 3 ： 1-[4-（N'-羟基甲脒基）苯基]环丁烷甲酸乙酯
类似于在实施例1A/步骤5下描述的方法，由105mg（0.458mmol）来自实施例109A/步骤2的化合物获得122mg（理论的91%，纯度90%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.59 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 4.84 (宽, 2H), 4.10 (quart, 2H), 2.88-2.80 (m, 2H), 2.53-2.46 (m, 2H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.17 (t, 3H).
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 0.67 min, m/z = 263 [M+H]+。
实施例 110A
N'-羟基-4-[1-（甲氧基甲基）环丁基]苯甲酰亚胺酰胺
Figure 235761DEST_PATH_IMAGE155
步骤 1 ： [1-（4-溴苯基）环丁基]甲醇
Figure 778737DEST_PATH_IMAGE156
7.20g（25.4mmol）来自实施例109A/步骤1的化合物溶于150ml无水THF，并且在0℃下滴加25ml（25mmol）氢化铝锂在THF中的1M溶液。当添加已经结束时，除去冰/水浴并在RT下继续搅拌。1h后，反应通过开始小心添加大约450ml饱和的氯化铵水溶液结束。混合物然后用乙酸乙酯提取。通过无水硫酸镁有机提取物干燥和随后过滤后，在旋转蒸发器上除去溶剂。获得6.04g（理论的88%，纯度大约90%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.43 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 3.72 (d, 2H), 2.33-2.20 (m, 4H), 2.13-2.01 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H).
MS (DCI, NH3): m/z = 258/260 [M+NH4]+.
GC/MS (方法L, ESIpos): Rt = 5.77 min, m/z = 240/242 [M]+。
步骤 2 ： 1-溴-4-[1-（甲氧基甲基）环丁基]苯
Figure 71178DEST_PATH_IMAGE157
在大约5℃下，向7.0g（29.0mmol）来自实施例110A/步骤1的化合物在120ml无水DMF中的溶液中加入1.28g（31.9mmol）60%浓度氢化钠在矿物油中的悬浮液。混合物已经在该温度下搅拌1h后，加入2.2ml（34.8mmol）甲基碘。使反应混合物暖到RT并且继续搅拌15h。反应混合物然后在旋转蒸发器上浓缩到大约20ml体积。加入大约500ml水并且混合物每次用大约200ml乙醚提取三次。合并的有机提取物用饱和的氯化钠溶液洗涤并且通过无水硫酸镁干燥。过滤和在旋转蒸发器上除去溶剂后，获得的粗产物用作为流动相的环己烷/乙酸乙酯50：1通过大约200g硅胶通过抽吸过滤提纯。获得4.92g（理论的66%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.41 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.32-2.22 (m, 4H), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H).
MS (DCI, NH3): m/z = 272/274 [M+NH4]+.
GC/MS (方法L, ESIpos): Rt = 5.25 min, m/z = 254/256 [M]+。
步骤 3 ： 4-[1-（甲氧基甲基）环丁基]苄腈
Figure 928276DEST_PATH_IMAGE158
类似于在实施例109A/步骤2下描述的方法，由4.80g（18.8mmol）来自实施例110A/步骤2的化合物获得1.82g（理论的48%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.58 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.34-2.24 (m, 4H), 2.16-2.03 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 1H).
LC/MS (方法F, ESIpos): Rt = 1.22 min, m/z = 202 [M+H]+。
步骤 4 ： N'-羟基-4-[1-（甲氧基甲基）环丁基]苯甲酰亚胺酰胺
Figure 891071DEST_PATH_IMAGE159
类似于在实施例1A/步骤5下描述的方法，由1.82g（9.04mmol）来自实施例110A/步骤3的化合物获得2.04g（理论的96%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.55 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.10 (宽, 1H), 4.83 (宽, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.36-2.25 (m, 4H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.90-1.81 (m, 1H).
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 0.61 min, m/z = 235 [M+H]+。
实施例 111A
N'-羟基-4-（1,1,1-三氟-2-甲氧基丙-2-基）苯甲酰亚胺酰胺（消旋物）
步骤 1 ： 4-（1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基）苄腈（消旋物）
Figure 447004DEST_PATH_IMAGE161
5.0g（21.8mmol）4-碘苯基腈溶于100ml无水THF并且溶液冷却至-40℃。滴加11.5ml（22.9mmol）异丙基氯化镁在乙醚中的2M溶液以致于反应混合物的温度保持在-30℃到-40℃范围。当添加已经结束时，在其冷却至-78℃前，混合物进一步在该温度范围再搅拌15h。然后滴加11.2g（100mmol）1,1,1-三氟丙酮。在几个小时期间使混合物达到RT和在RT下再搅拌大约5h。然后小心地加入大约5ml水。然后在旋转蒸发器上除去大部分溶剂，直到剩余大约50ml剩余体积。向该残余物中加入大约100ml 0.5M盐酸并且混合物每次用大约100ml乙酸乙酯提取三次。合并的有机提取物依次用水和饱和的氯化钠溶液洗涤并通过无水硫酸镁干燥。过滤后，在旋转蒸发器上除去溶剂并且获得的残余物通过MPLC提纯（大约200g硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯20：1→5：1）。获得3.63g（理论的73%，纯度大约95%）标题化合物。
LC/MS (方法I, ESIneg): Rt = 0.89 min, m/z = 214 [M–H]-, 260 [M–H+HCO2H]-。
步骤 2 ： 4-（1,1,1-三氟-2-甲氧基丙-2-基）苄腈（消旋物）
Figure 842213DEST_PATH_IMAGE162
类似于在实施例110A/步骤2下描述的方法，由1.6g（7.44 mmol）来自实施例111A/步骤1的化合物和555μl（8.92mmol）甲基碘获得1.01g（理论的59%）标题化合物。用作为流动相的环己烷/乙酸乙酯100：0→20：1进行色谱提纯。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.71 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.80 (s, 3H).
HPLC (方法A): Rt = 4.01 min.
GC/MS (方法L, EIpos): Rt = 4.13 min, m/z = 214 [M–CH3]+, 160 [M–CF3]+。
步骤 3 ： N'-羟基-4-（1,1,1-三氟-2-甲氧基丙-2-基）苯甲酰亚胺酰胺（消旋物）
Figure 391006DEST_PATH_IMAGE160
类似于在实施例1A/步骤5下描述的方法，由990mg（4.32mmol）来自实施例111A/步骤2的化合物获得1.07g（理论的89%，纯度94%）标题化合物。
LC/MS (方法D, ESIpos): Rt = 1.23 min, m/z = 263 [M+H]+。
实施例 112A
3-氟-N'-羟基-4-（四氢-2H-吡喃-4-基）苯甲酰亚胺酰胺
Figure 541365DEST_PATH_IMAGE163
步骤 1 ： （4-氰基-2-氟苯基）硼酸
Figure 808398DEST_PATH_IMAGE164
在-78℃下，向10.0g（40.5mmol）3-氟-4-碘苯基氰在120ml无水THF和120ml无水乙醚的混合物中的溶液中滴加24.3ml（48.6mmol）异丙基氯化镁在乙醚中的2M溶液。当添加已经结束时，混合物在-78℃下再搅拌75min。然后滴加15ml（64.8mmol）硼酸三异丙酯。除去冷浴和使反应混合物暖到RT前，混合物然后在-78℃下再搅拌15min。在RT下3h后，加入80ml 2M盐酸并且混合物在RT下剧烈搅拌20min。此后，其用大约400ml水稀释。相分离并且含水相每次用大约150ml乙酸乙酯提取三次。合并的有机提取物依次用水和饱和的氯化钠溶液洗涤。通过无水硫酸镁干燥后，过滤混合物并且滤液在旋转蒸发器上浓缩至干。获得3.68g（理论的55%）标题化合物，其没有进一步提纯地用于随后的反应。
LC/MS (方法F, ESIneg): Rt = 0.53 min, m/z = 164 [M–H]-。
步骤 2 ： 4-溴-3,6-二氢-2H-吡喃
Figure 804036DEST_PATH_IMAGE165
在-60℃下，向8.52g（27.5mmol）亚磷酸三苯酯在78ml无水二氯甲烷中的溶液中滴加4.79g（30.0mmol）溴。添加4.5ml（32.5mmol）三乙胺后，滴加2.5g（25.0mmol）四氢-4H-吡喃-4-酮在2ml二氯甲烷中的溶液。使反应混合物慢慢暖（经过大约5h）到RT并在RT下继续再搅拌大约10h。然后在旋转蒸发器上除去所有的挥发性组分并且获得的残余物通过大约100g硅胶以作为流动相的二氯甲烷通过抽吸过滤粗色谱分离。溶剂重新蒸发后，产物通过球管蒸馏分离（压力：8mbar；温度：至120℃）。获得2.51g（理论的62%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 6.07 (m, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 2.55-2.50 (m, 2H).
GC/MS (方法L, ESIpos): Rt = 2.32 min, m/z = 162/164 [M]+。
步骤 3 ： 4-（3,6-二氢-2H-吡喃-4-基）-3-氟苯基氰
Figure 472914DEST_PATH_IMAGE166
300mg（1.84mmol）来自实施例112A/步骤2的化合物，334mg（2.02mmol）来自实施例112A/步骤1的化合物，8mg（0.037mmol）醋酸钯（II），1.17g（5.52mmol）磷酸钾和44mg（0.092mmol）2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯（XPhos）在4ml无水THF中的混合物脱气，并且在80℃下在氩下在微波炉中（CEM Discover，初始辐射功率250W）搅拌1h。冷却到RT后，在旋转蒸发器上除去所有的挥发性组分。产物通过MPLC（大约50g硅胶，流动相：环己烷/二氯甲烷100：0，→50：50→5：95）由残余物分离。获得160mg（理论的43%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.42 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.18 (m, 1H), 4.33 (m, 2H), 3.92 (t, 2H), 2.52-2.48 (m, 2H).
GC/MS (方法L, ESIpos): Rt = 5.79 min, m/z = 203 [M]+。
步骤 4 ： 3-氟-4-（四氢-2H-吡喃-4-基）苄腈
Figure 731857DEST_PATH_IMAGE167
330mg（1.62mmol）来自实施例112A/步骤3的化合物溶于22ml乙酸乙酯和22ml乙醇的混合物。氢化在流通氢化装置（来自Thales Nano的“H-Cube”，布达佩斯，匈牙利；条件：在炭上具有5%的钯的筒，10巴氢压，温度20℃，流速1ml/min）中进行。溶液通过装置总计四次，直到反应完全。然后在旋转蒸发器上除去溶剂。获得211mg（理论的63%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.43 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 4.11-4.07 (m, 2H), 3.59-3.53 (m, 2H), 3.21-3.13 (m, 1H), 1.88-1.72 (m, 4H).
GC/MS (方法L, EIpos): Rt = 5.59 min, m/z = 205 [M]+。
步骤 5 ： 3-氟-N'-羟基-4-（四氢-2H-吡喃-4-基）苯甲酰亚胺酰胺
Figure 282924DEST_PATH_IMAGE163
类似于在实施例1A/步骤5下描述的方法，由175mg（0.853mmol）来自实施例112A/步骤4的化合物获得172mg（理论的85%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.40-7.24 (m, 3H), 7.08 (宽, 1H), 4.81 (宽, 2H), 4.10-4.06 (m, 2H), 3.59-3.52 (m, 2H), 3.17-3.10 (m, 1H), 1.89-1.71 (m, 4H).
LC/MS (method F, ESIpos): Rt = 0.46 min, m/z = 239 [M+H]+。
实施例 113A
4-[1-（2-氟乙基）环丁基]-N'-羟基苯甲酰亚胺酰胺
步骤 1 ： {1-[4-（二苄基氨基）苯基]环丁基}乙酸乙酯
开始向20ml 1,4-二
Figure 238745DEST_PATH_IMAGE001
烷中加入440mg（0.892mmol）双[（1,5-环辛二烯）氯化铑（I）]并且加入15.5ml（23.2mmol）1.5M氢氧化钾溶液。然后加入2.5g（17.8mmol）环丁叉基-乙酸乙酯[M. Afzal等，J. Chem. Soc. Perkin Trans.2，1999（ 5 ），937-946]在1ml 1,4-二
Figure 480371DEST_PATH_IMAGE001
烷中的溶液。然后加入5.66g（17.8mmol）来自实施例4A/步骤1的化合物在100ml 1,4-二
Figure 880128DEST_PATH_IMAGE001
烷中的溶液。反应混合物已经在RT下搅拌16h后，其在旋转蒸发器上浓缩至干。获得的残余物溶于少许二氯甲烷并且通过大约100g硅胶用作为流动相的二氯甲烷通过抽吸过滤预提纯。产物通过MPLC以纯的形式分离（大约300g硅胶，流动相：环己烷/二氯甲烷100：0，→50：50）。获得4.02g（理论的54%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.32-7.30 (m, 4H), 7.26-7.21 (m, 6H), 6.97 (d, 2H), 6.67 (d, 2H), 4.61 (s, 4H), 3.93 (quart, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.43-2.28 (m, 4H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 1H).
HPLC (方法A): Rt = 4.74 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 414 [M+H]+。
步骤 2 ： 2-{1-[4-（二苄基氨基）苯基]环丁基}乙醇
在0℃下，向15.0g（36.3mmol）来自实施例113A/步骤1的化合物在500ml无水THF中的溶液中滴加36.3ml（36.3mmol）氢化铝锂在THF中的1M溶液。当添加已经结束时，使反应混合物暖到RT并继续搅拌2h。反应然后在0℃下通过添加20g硅藻土和20ml水小心地结束。通过纸滤器抽吸过滤混合物并且残余物用叔-丁基甲醚冲洗。滤液在旋转蒸发器上除去大部分溶剂。残余物在大约400ml乙酸乙酯中吸收并且混合物在每一种情况下用水和饱和的氯化钠溶液洗涤一次。通过无水硫酸镁干燥后，过滤混合物和溶剂再次在真空中蒸发掉。粗产物通过大约250g硅胶用作为流动相的环己烷/乙酸乙酯10：1→3：1通过抽吸过滤提纯。获得11.6g（理论的85%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.33-7.30 (m, 4H), 7.26-7.22 (m, 6H), 6.93 (d, 2H), 6.69 (d, 2H), 4.61 (s, 4H), 3.49-3.43 (m, 2H), 2.35-2.28 (m, 2H), 2.12-2.00 (m, 5H), 1.85-1.78 (m, 1H).
HPLC (方法A): Rt = 4.81 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 372 [M+H]+。
步骤 3 ： N,N-二苄基-4-[1-（2-氟乙基）环丁基]苯胺
Figure 858765DEST_PATH_IMAGE171
在-78℃温度下，向3.0g（8.07mmol）来自实施例113A/步骤2的化合物在150ml无水二氯甲烷中的溶液中滴加1.3ml（9.69mmol）二乙基氨基三氟化硫（DAST）。在-78℃下30min后，反应混合物暖到大约-20℃大约30秒并且反应容器然后再次浸入-78℃下的冷浴中。添加20ml 1M氢氧化钠溶液后，混合物暖至RT。其用75ml水稀释并且提每次用大约75ml二氯甲烷取三次。合并的有机提取物用水洗涤和然后通过无水硫酸镁干燥。过滤后，在旋转蒸发器上除去溶剂。产物通过MPLC分离（大约300g硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯100：0→20：1）。获得1.48g（理论的49%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.41-7.37 (m, 4H), 7.34-7.30 (m, 6H), 7.00 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 4.69 (s, 4H), 4.30 (td, 2H), 2.44-2.37 (m, 2H), 2.26-2.07 (m, 5H), 1.93-1.84 (m, 1H).
HPLC (方法A): Rt = 5.31 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 374 [M+H]+。
步骤 4 ： 4-[1-（2-氟乙基）环丁基]苯胺
Figure 384425DEST_PATH_IMAGE172
类似于在实施例4A/步骤6下描述的方法，由1.43g（3.83mmol）来自实施例113A/步骤3的化合物获得460mg（理论的62%）标题化合物。在这种情况下，180ml乙醇和乙酸乙酯（3：1）的混合物用作溶剂。蒸发掉溶剂后获得的粗产物没有进一步通过层析提纯地用于随后的反应。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 6.93 (d, 2H), 6.64 (d, 2H), 4.23 (td, 2H), 3.60 (宽, 2H), 2.38-2.31 (m, 2H), 2.20-2.01 (m, 5H), 1.88-1.78 (m, 1H).
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 0.77 min, m/z = 194 [M+H]+。
步骤 5 ： 4-[1-（2-氟乙基）环丁基]苄腈
Figure 728818DEST_PATH_IMAGE173
类似于在实施例4A/步骤7下描述的方法，由440mg（2.28mmol）来自实施例113A/步骤4的化合物获得259mg（理论的56%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.61 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 4.23 (td, 2H), 2.44-2.36 (m, 2H), 2.31-2.10 (m, 5H), 1.91-1.82 (m, 1H).
GC/MS (方法L, EIpos): Rt = 5.63 min, m/z = 203 [M]+。
步骤 6 ： 4-[1-（2-氟乙基）环丁基]-N'-羟基苯甲酰亚胺酰胺
Figure 489445DEST_PATH_IMAGE168
类似于在实施例1A/步骤5下描述的方法，由250mg（1.23mmol）来自实施例113A/步骤5的化合物获得102mg（理论的35%）标题化合物。粗产物通过制备HPLC提纯（方法N）。
LC/MS (方法D, ESIpos): Rt = 1.37 min, m/z = 237 [M+H]+。
实施例 114A
N'-羟基-4-（1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基）苯甲酰亚胺酰胺（消旋物）
Figure 995513DEST_PATH_IMAGE174
类似于在实施例1A/步骤5下描述的方法，1.0g（4.65mmol）来自实施例111A/步骤1的化合物反应以产生1.12g（理论的83%，纯度85%）标题化合物。
LC/MS (方法F, ESIpos): Rt = 0.36 min, m/z = 249 [M+H]+。
实施例 115A
乙酸{1-[4-（N'-羟基甲脒基）苯基]环丁基}甲酯
步骤 1 ： 乙酸[1-（4-溴苯基）环丁基]甲酯
Figure 953290DEST_PATH_IMAGE176
在0℃下，向402mg（1.67mmol）来自实施例110A/步骤1的化合物在6ml吡啶中的溶液中加入236μl（2.50mmol）乙酸酐。反应混合物已经在RT下搅拌16h后，在旋转蒸发器上除去所有的挥发性组分。产物由获得的残余物通过MPLC分离（硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯10：1）。获得450mg（理论的91%，纯度大约95%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.42 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 4.21 (s, 2H), 2.38-2.30 (m, 2H), 2.29-2.21 (m, 2H), 2.16-2.03 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.93-1.83 (m, 1H).
MS (DCI, NH3): m/z = 300/302 [M+NH4]+。
步骤 2 ： 乙酸[1-（4-氰基苯基）环丁基]甲酯
Figure 305774DEST_PATH_IMAGE177
类似于在实施例109A/步骤2下描述的方法，440mg（1.55mmol）来自实施例115A/步骤1的化合物反应以产生314mg（理论的84%，纯度95%）标题化合物。粗产物的提纯直接通过制备HPLC进行（方法N）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.60 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 4.26 (s, 2H), 2.42-2.26 (m, 4H), 2.20-2.09 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.98-1.87 (m, 1H).
MS (DCI, NH3): m/z = 247 [M+NH4]+。
步骤 3 ： 乙酸{1-[4-（N'-羟基甲脒基）苯基]环丁基}甲酯
Figure 982743DEST_PATH_IMAGE178
类似于在实施例1A/步骤5下描述的方法，260mg（1.13mmol）来自实施例115A/步骤2的化合物反应以产生312mg（理论的94%，纯度90%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.57 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 4.84 (宽, 2H), 4.24 (s, 2H), 2.44-2.34 (m, 2H), 2.32-2.24 (m, 2H), 2.17-2.07 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.94-1.86 (m, 1H).
MS (DCI, NH3): m/z = 263 [M+NH4]+。
LC/MS (方法F, ESIpos): Rt = 0.74 min, m/z = 263 [M+H]+。
实施例 116A
N'-羟基-4-[1-（2-羟乙基）环丁基]苯甲酰亚胺酰胺
Figure 482995DEST_PATH_IMAGE179
步骤 1 ： 乙酸2-{1-[4-（二苄基氨基）苯基]环丁基}乙酯
Figure 169191DEST_PATH_IMAGE180
类似于在实施例115A/步骤1下描述的方法，由3.50g（9.42mmol）来自实施例113A/步骤2的化合物获得3.64g（理论的87%）标题化合物。通过硅胶最终的抽吸过滤用作为流动相的环己烷/乙酸乙酯20：1进行。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.35-7.30 (m, 4H), 7.28-7.22 (m, 6H), 6.91 (d, 2H), 6.67 (d, 2H), 4.62 (s, 4H), 3.86-3.82 (m, 2H), 2.37-2.29 (m, 2H), 2.15-2.00 (m, 5H), 1.94 (s, 3H), 1.86-1.77 (m, 1H).
HPLC (方法A): Rt = 5.22 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 414 [M+H]+.
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 1.51 min, m/z = 414 [M+H]+。
步骤 2 ： 乙酸2-[1-（4-氨基苯基）环丁基]乙酯
Figure 376182DEST_PATH_IMAGE181
类似于在实施例4A/步骤6下描述的方法，由3.50g（8.46mmol）来自实施例116A/步骤1的化合物获得1.79g（理论的85%，纯度94%）标题化合物。在这种情况下，300ml乙醇和乙酸乙酯（3：1）的混合物用作溶剂。蒸发掉溶剂后获得的粗产物没有进一步通过层析提纯地用于随后的反应。
LC/MS (方法D, ESIpos): Rt = 1.46 min, m/z = 467 [2M+H]+, 234 [M+H]+。
步骤 3 ： 乙酸2-[1-（4-氰基苯基）环丁基]乙酯
类似于在实施例4A/步骤7下描述的方法，由500mg（2.14mmol）来自实施例116A/步骤2的化合物制备152mg（理论的29%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.60 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 3.83 (t, 2H), 2.42-2.33 (m, 2H), 2.27-2.21 (m, 2H), 2.17 (t, 2H), 2.15-2.08 (m, 1H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.89 (s, 3H).
MS (DCI, NH3): m/z = 461 [M+NH4]+。
步骤 4 ： N'-羟基-4-[1-（2-羟乙基）环丁基]苯甲酰亚胺酰胺
Figure 477179DEST_PATH_IMAGE179
类似于在实施例1A/步骤5中描述的方法，由150mg（0.617mmol）来自实施例116A/步骤3的化合物获得164mg标题化合物连同相应的乙酸酯（乙酸2-{1-[4-（N'-羟基甲脒基）苯基]环丁基}乙酯）的混合物。该混合物不分离，而是照此用于随后的反应。
LC/MS (方法I, ESIpos):标题化合物: Rt = 0.52 min, m/z = 234 [M+H]+;相应的乙酸酯: Rt = 0.70 min, m/z = 277 [M+H]+。
实施例 117A
2-{1-[4-（N'-羟基甲脒基）苯基]环丁基}-N,N-二甲基乙酰胺
Figure 701487DEST_PATH_IMAGE183
步骤 1 ： {1-[4-（二苄基氨基）苯基]环丁基}乙酸
Figure 90880DEST_PATH_IMAGE184
向6.0g（14.5mmol）来自实施例113A/步骤1的化合物在90ml乙醇中的溶液中加入43.5ml（43.5mmol）1M氢氧化钠溶液并且混合物在回流下加热3h。冷却到RT后，混合物用1M盐酸中和并且在旋转蒸发器上脱去大部分乙醇。获得的水溶液每次用大约100ml乙酸乙酯提取三次。合并的有机提取物通过无水硫酸镁干燥。过滤后，在旋转蒸发器上除去溶剂。粗产物粗通过大约200g硅胶用作为流动相的环己烷/乙酸乙酯4：1通过抽吸过滤提纯。 以这种方法获得5.35g（理论的86%，纯度90%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 10.97 (非常宽, 1H), 7.33-7.28 (m, 4H), 7.25-7.22 (m, 6H), 6.99 (d, 2H), 6.66 (d, 2H), 4.60 (s, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.43-2.27 (m, 4H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 1H).
HPLC (方法A): Rt = 4.76 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 386 [M+H]+.
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 1.35 min, m/z = 386 [M+H]+。
步骤 2 ： 2-{1-[4-（二苄基氨基）苯基]环丁基}-N,N-二甲基乙酰胺
Figure 375230DEST_PATH_IMAGE185
在惰性条件下，2.65g（6.87mmol）来自实施例117A/步骤1的化合物溶于70ml无水二氯甲烷，并加入3ml（34.4mmol）草酰氯和一滴DMF。混合物已经在RT下搅拌2h后，其在旋转蒸发器上浓缩至干。获得的残余物在高度真空下干燥大约1h和然后溶于30ml无水THF。向10.3ml（20.6mmol）二甲胺在THF中的2M溶液（其已经预先用30ml THF稀释）的混合物中滴加该溶液并且滴加3.6ml（20.6mmol）N,N-二异丙基乙胺。在RT下搅拌16h后，反应混合物在旋转蒸发器上除去所有的挥发性组分。获得的残余物在300ml乙酸乙酯中吸收并且混合物依次用每次大约100ml饱和的碳酸氢钠溶液，水和饱和的氯化钠溶液洗涤。通过无水硫酸镁干燥后，过滤混合物并且滤液在旋转蒸发器上浓缩。获得1.93g（理论的68%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.33-7.29 (m, 4H), 7.26-7.22 (m, 6H), 6.94 (d, 2H), 6.65 (d, 2H), 4.61 (s, 4H), 2.69 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.47-2.31 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 1H).
LC/MS (方法F, ESIpos): Rt = 1.53 min, m/z = 413 [M+H]+。
步骤 3 ： 2-[1-（4-氨基苯基）环丁基]-N,N-二甲基乙酰胺
Figure 787757DEST_PATH_IMAGE186
类似于在实施例4A/步骤6下描述的方法，由1.93g（4.68mmol）来自实施例117A/步骤2的化合物获得1.1g（理论的99%，纯度98%）标题化合物。在这种情况下，250ml乙醇和乙酸乙酯（3：1）的混合物用作溶剂。蒸发掉溶剂后获得的产物没有进一步通过层析提纯地用于随后的反应。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 6.96 (d, 2H), 6.62 (d, 2H), 3.58 (宽, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.72 (s, 2H), 2.50-2.43 (m, 2H), 2.39-2.32 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.17-2.03 (m, 1H), 1.87-1.78 (m, 1H).
LC/MS (方法F, ESIpos): Rt = 0.55 min, m/z = 233 [M+H]+。
步骤 4 ： 2-[1-（4-氰基苯基）环丁基]-N,N-二甲基乙酰胺
Figure 815756DEST_PATH_IMAGE187
类似于在实施例4A/步骤7下描述的方法，由1.0g（4.30mmol）来自实施例117a/步骤3的化合物获得776mg（理论的74%）标题化合物。粗产物通过制备HPLC提纯（方法N）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.57 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.51-2.39 (m, 4H), 2.19-2.07 (m, 1H), 1.92-1.82 (m, 1H).
MS (DCI, NH3): m/z = 260 [M+NH4]+, 243 [M+H]+.
GC/MS (方法L, EIpos): Rt = 7.39 min, m/z = 242 [M]+。
步骤 5 ： 2-{1-[4-（N'-羟基甲脒基）苯基]环丁基}-N,N-二甲基乙酰胺
类似于在实施例1A/步骤5下描述的方法，由730mg（3.01mmol）来自实施例117A/步骤4的化合物获得669mg（理论的73%，纯度91%）标题化合物。这里产物最后的搅拌不在石油醚中而是在乙醇中进行。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.53 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 5.73 (s, 2H), 2.82 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.41-2.23 (m, 2H), 2.32-2.25 (m, 2H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 1H).
HPLC (方法A): Rt = 3.27 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 551 [2M+H]+, 276 [M+H]+。
实施例 118A
4-[（二异丙基氨基）甲基]-N'-羟基苯甲酰亚胺酰胺
Figure 311645DEST_PATH_IMAGE188
步骤 1 ： 4-[（二异丙基氨基）甲基]苄腈
Figure 211468DEST_PATH_IMAGE189
4.0g（20.4mmol）4-（溴甲基）苄腈和6.19g（61.2mmol）二异丙胺在40ml甲苯中的混合物分为两部分份在150℃下在微波装置（CEM Discover，初始辐射功率250W）中每一种情况下加热3h。冷却到RT后，滤掉形成的固体并且滤液被浓缩以以这种方法获得4.52g（理论的92%，纯度90%）标题化合物。
LC/MS (方法F, ESIpos): Rt = 0.30 min, m/z = 217 [M+H]+。
步骤 2 ： 4-[（二异丙基氨基）甲基]-N'-羟基苯甲酰亚胺酰胺
Figure 777579DEST_PATH_IMAGE188
类似于在实施例1A/步骤5下描述的方法，由6.80g（28.3mmol，纯度90%）来自实施例118A/步骤1的化合物获得4.93g（理论的70%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.52 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 4.84 (s, 宽, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.05-2.95 (m, 2H), 1.01 (d, 12H).
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 0.18 min, m/z = 250 [M+H]+。
实施例 119A
N'-羟基-4-[N-甲基-S-（三氟甲基）磺基亚胺酰]苯甲酰亚胺酰胺（消旋物）
Figure 875985DEST_PATH_IMAGE190
步骤 1 ： 4-[S-（三氟甲基）磺基亚胺酰]苄腈（消旋物）
Figure 502138DEST_PATH_IMAGE191
150mg（0.66mmol）1-氟-4-[S-（三氟甲基）磺基亚胺酰]苯[ N.V. Kondratenko，Zhur­nal Organicheskoi Khimii 1986，22 （ 8 ），1716-1721；同上1984，20 μ（ 10 ），2250-2252]溶于20ml DMSO，并且加入115mg（0.83mmol）碳酸钾，140mg（0.84mmol）碘化钾和130mg（2.0mmol）氰化钾。混合物在110℃下加热过夜，同时搅拌。冷却到RT后，向混合物中加入大约10ml水并且混合物用乙酸乙酯提取。有机相浓缩后，残余物通过硅胶通过快速层析提纯。获得50mg（理论的33%）标题化合物。
步骤 2 ： 4-[N-甲基-S-（三氟甲基）磺基亚胺酰]苄腈（消旋物）
Figure 892187DEST_PATH_IMAGE192
在氩下400mg（1.60mmol）来自实施例119A/步骤1的化合物溶于8ml THF并且加入224mg（2.0mmol）叔-丁醇钾。混合物首先在RT下搅拌1h，然后加入283mg（2.0mmol）碘代甲烷并且混合物进一步在RT下搅拌过夜。然后向批料中加入水并且混合物用乙酸乙酯提取。有机提取物用饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸镁干燥并且浓缩。残余物通过硅胶通过快速层析提纯。获得298mg（理论的70%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.22 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 3.10 (s, 3H).
LC/MS (方法D, ESIpos): Rt = 2.17 min, m/z = 249 [M+H]+。
步骤 3 ： N'-羟基-4-[N-甲基-S-（三氟甲基）磺基亚胺酰]苯甲酰亚胺酰胺（消旋物）
Figure 261988DEST_PATH_IMAGE193
开始向20ml乙醇中加入1.00g（4.03mmol）来自实施例119A/步骤2的化合物。加入616mg（8.86 mmol）盐酸羟胺和1.2ml（8.86mmol）三乙胺并且混合物在回流下加热1h。其然后浓缩并且残余物在乙酸乙酯和水的混合物中吸收。相分离并且含水相用乙酸乙酯提取一次。合并的乙酸乙酯相用饱和的氯化钠水溶液洗涤一次，通过硫酸镁干燥，过滤和浓缩。残余物通过柱层析提纯（硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯7：3）。浓缩合并的产物级分并且残余物用戊烷搅拌。滤掉产生的固体并在真空中干燥。获得775mg（理论的66%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm):8.12 (d, 2H), 8.04 (s, 宽, 1H), 7.87 (d, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.10 (s, 3H).
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 0.76 min, m/z = 282 [M+H]+。
实施例 120A
3-氯-N'-羟基-4-（三氟甲氧基）苯甲酰亚胺酰胺
Figure 418163DEST_PATH_IMAGE194
类似于在实施例1A/步骤5下描述的方法，由1.00g（4.51mmol）3-氯-4-（三氟甲氧基）苄腈获得842mg（理论的73%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.77 (d, 1H), 7.58-7.55 (dd, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 4.82 (s, 宽, 1H).
LC/MS (方法D, ESIpos): Rt = 1.64 min, m/z = 255/257 [M+H]+。
实施例 121A
N'-羟基-4-[1-（三氟甲基）环丙基]苯甲酰亚胺酰胺
Figure 74273DEST_PATH_IMAGE195
步骤 1 ： 1-溴-4-[1-（三氟甲基）环丙基]苯
首先如下制备在蒙脱土上的活化溴化锌：开始向56ml甲醇中加入1.40g（6.22mmol）溴化锌，加入5.64g蒙脱土K10并且混合物在RT下搅拌1h。除去甲醇后，剩余的粉末在沙浴中在200℃浴温下加热1h和然后使其在氩下冷却。
标题化合物然后制备如下：开始50ml戊烷向中加入10.0g（53.7mmol）1-苯基-1-（三氟甲基）环丙烷。加入以上获得的6.1g（5.37mmol）在蒙脱土上的活化溴化锌并且然后在黑暗中慢慢滴加27.7ml（537mmol）溴，同时搅拌。混合物然后进一步在RT下在黑暗中搅拌过夜。随后慢慢滴加150ml饱和的亚硫酸钠水溶液，同时用冰冷却，并且混合物在RT下再搅拌大约30min直到其脱色。滤掉固体并且用戊烷冲洗两次。滤液相分离后，含水相每次用200ml戊烷提取两次。合并的有机相通过硫酸钠干燥，过滤并且在温和的条件下浓缩（目标化合物显著的挥发性）。用这样的方式获得17.1g（＞理论的100%）标题化合物，其根据1H-NMR仍然包含戊烷。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.47 (d, 2H), 7.32 (s, 2H),1.39-1.30 (m, 2H), 1.04-0.95 (m, 2H).
GC/MS (方法L, ESIpos): Rt = 3.45 min, m/z = 264/266 [M+H]+。
步骤 2 ： 4-[1-（三氟甲基）环丙基]苄腈
Figure 591022DEST_PATH_IMAGE197
在氩下开始向30ml DMF中加入6.00g（22.6mmol）来自实施例121A/步骤1的化合物，加入1.86g（15.8mmol）氰化锌和1.57g（1.36mmol）四(三苯基膦)钯（0）并且混合物在80℃下搅拌过夜。冷却到RT后，进一步加入4.0g（34.1mmol）氰化锌和3.0g（2.56mmol）四(三苯基膦)钯（0）并且混合物再次在120℃下加热5h，同时搅拌。冷却到RT后，滤掉存在的固体并且用DMF洗涤一次。滤液与洗出溶液合并，浓缩。残余物在200ml乙酸乙酯中吸收并且获得的溶液用2M氨水溶液洗涤两次和用饱和的氯化钠水溶液洗涤一次。通过硫酸钠干燥，过滤和浓缩后，获得的残余物通过快速层析提纯（硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯40：1）。在真空中短暂干燥后，获得3.46g（理论的72%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.66 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 1.47-1.41 (m, 2H), 1.09-1.03 (m, 2H).
GC/MS (方法L, ESIpos): Rt = 3.81 min, m/z = 212 [M+H]+。
步骤 3 ： N'-羟基-4-[1-（三氟甲基）环丙基]苯甲酰亚胺酰胺
Figure 664020DEST_PATH_IMAGE195
类似于在实施例1A/步骤5下描述的方法，由3.40g（16.1mmol）来自实施例121A/步骤2的化合物获得3.82g标题化合物（理论的89%）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.62 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 4.88 (s, 宽, 2H), 1.42-1.36 (m, 2H), 1.06-1.00 (m, 2H).
LC/MS (方法F, ESIpos): Rt = 0.81 min, m/z = 245 [M+H]+。
实施例 122A
3-氟-N'-羟基-4-（三氟甲氧基）苯甲酰亚胺酰胺
类似于在实施例1A/步骤5下描述的方法，由5.0g（23.9mmol，纯度98%）3-氟-4-（三氟甲氧基）苄腈获得5.7g（理论的99%，纯度98%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.53-7.49 (dd, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.37-7.31 (t, 1H), 4.87 (s, 宽, 2H).
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 0.74 min, m/z = 239 [M+H]+。
实施例 123A
4-[4-（氟甲基）四氢-2H-吡喃-4-基]-N'-羟基苯甲酰亚胺酰胺
Figure 790425DEST_PATH_IMAGE199
步骤 1 ： 4-（4-溴苯基）四氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯
Figure 502029DEST_PATH_IMAGE200
在氩下6.0g（24.7mmol）4-溴苯基乙酸乙酯溶于120ml无水DMF，加入1.48g（37.0mmol，60%浓度）氢化钠，同时在冰浴中冷却，并且混合物搅拌30min。然后加入5.72g（24.7mmol）二（2-溴乙基）醚，同时不断地在冰浴中冷却，并且混合物在大约0℃下搅拌1h。重新添加1.48g 60%浓度氢化钠后，混合物再次搅拌1h，同时在冰浴中冷却。然后加入饱和的含水的氯化铵并且混合物用乙酸乙酯提取。有机相用水和用饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。残余物通过硅胶柱层析提纯（流动相：环己烷/乙酸乙酯10：1）。获得2.62g（理论的33%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.47 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 4.14 (q, 2H), 3.93 (dt, 2H), 3.56 (td, 2H), 2.59 (dd, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.19 (t, 3H).
MS (DCI, NH3): m/z = 329 [M+NH4]+.
LC/MS (方法F, ESIpos): Rt = 1.33 min, 无离子化。
步骤 2 ： [4-（4-溴苯基）四氢-2H-吡喃-4-基]甲醇
Figure 632796DEST_PATH_IMAGE201
1.14g（3.64mmol）来自实施例123A/步骤1的化合物溶于18ml THF，在0℃下加入3.64ml（3.64mmol）氢化铝锂在THF中的1M溶液并且混合物搅拌1h，同时在冰浴中冷却。随后滴加饱和的氯化铵水溶液并且混合物然后用乙酸乙酯稀释。有机相先后用1N氢氧化钠溶液，水和饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。残余物已经在真空中干燥后，获得780mg（理论的79%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.51 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.59 (d, 2H), 3.54 (t, 2H), 2.09 (d, 2H), 1.91 (m, 2H).
GC/MS (方法L): Rt = 7.09 min, m/z = 252 [M-H2O]+。
步骤 3 ： 4-（4-溴苯基）-4-（氟甲基）四氢-2H-吡喃
Figure 833970DEST_PATH_IMAGE202
在-78℃下向400mg（1.47mmol）来自实施例的化合物123A/步骤2在4.0ml二氯甲烷中的溶液中滴加0.63ml双（2-甲氧基乙基）氨基三氟化硫在THF中的50%浓度溶液和然后混合物在RT下搅拌过夜。随后向批料中加入1N氢氧化钠溶液并且混合物用二氯甲烷稀释和用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤。有机相通过硫酸镁干燥，过滤并且在旋转蒸发器上除去溶剂。获得的残余物通过制备HPLC提纯（方法P）。获得131mg（理论的33%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.50 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.49 (td, 2H), 2.92 (d, 2H), 1.79-1.62 (m, 2H), 1.54 (t, 2H).
GC/MS (方法L): Rt = 6.03 min, m/z = 272 [M]+。
步骤 4 ： 4-[4-（氟甲基）四氢-2H-吡喃-4-基]苄腈
在氩下，开始向2.1ml脱气DMF中加入在实施例123A/步骤3中获得的360mg（1.32mmol）化合物，加入93mg（0.79mmol）氰化锌和91mg（0.08mmol）四(三苯基膦)钯（0）并且混合物在110℃下在微波炉中搅拌1h。冷却到RT后，滤掉固体并且滤液直接通过制备HPLC提纯（方法P）。获得195mg（理论的67%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.78 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.48 (td, 2H), 3.05 (d, 2H), 1.81-1.65 (m, 2H), 1.54 (t, 2H).
GC/MS (方法L): Rt = 6.32 min, m/z = 199 [M-HF]+。
步骤 5 ： 4-[4-（氟甲基）四氢-2H-吡喃-4-基]-N'-羟基苯甲酰亚胺酰胺
410mg（1.84mmol）来自实施例123A/步骤4的化合物，286mg（4.11mmol）盐酸羟胺和0.57ml（4.11mmol）三乙胺在9.1ml乙醇中的混合物在80℃下搅拌2h。冷却到RT后，溶剂在旋转蒸发器上几乎彻底地除去。残余物用一点水在超声照射下悬浮。滤掉白色固体，用一点冷水洗涤和然后用戊烷搅拌。再次滤掉固体和在真空中干燥。以这种方法获得320mg（理论的65%）标题化合物。
LC/MS (方法I): Rt = 0.47 min, m/z = 253 [M+H]+。
实施例 124A
5-（5-甲基-1H-吡唑-3-基）-3-[4-（四氢-2H-吡喃-4-基）苯基]-1,2,4-
Figure 917967DEST_PATH_IMAGE001
二唑
Figure 227725DEST_PATH_IMAGE204
类似于在实施例28A下描述的方法，由469mg（3.72mmol）5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸和820mg（3.72mmol）来自实施例107A的化合物，通过在乙腈中搅拌提取粗产物后获得450mg标题化合物，并且通过制备HPLC母液提纯（方法N）后进一步获得97mg标题化合物（产率总计理论的47%）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 13.52 (s, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 6.79 (s, 1H), 3.99-3.95 (m, 2H), 3.49-3.42 (m, 2H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.77-1.65 (m, 4H).
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 0.98 min, m/z = 311 [M+H]+。
实施例 125A
3-（4-叔-丁基苯基）-5-（5-甲基-1H-吡唑-3-基）-1,2,4-
Figure 891925DEST_PATH_IMAGE001
二唑
Figure 945331DEST_PATH_IMAGE205
类似于在实施例28A下描述的方法，2.50g（19.8mmol）5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸和4.19g（21.8 mmol）4-叔-丁基-N'-羟基苯甲酰亚胺酰胺反应以产生2.60g（理论的46%）标题化合物。反应混合物首先在RT下在这里搅拌1h和然后在140℃下30min。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 11.08 (宽, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 1.21 min, m/z = 283 [M+H]+, 565 [2M+H]+。
实施例 126A
3-{4-[1-（甲氧基甲基）环丁基]苯基}-5-（5-甲基-1H-吡唑-3-基）-1,2,4-二唑
类似于在实施例28A下描述的方法，1.08g（8.52mmol）5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸和2.0g（8.52 mmol）来自实施例110A的化合物反应以产生1.87g（理论的46%）标题化合物。反应混合物首先在RT下在这里搅拌1h和然后在140℃下30min。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 11.57 (宽, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.41-2.28 (m, 4H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.93-1.84 (m, 1H).
LC/MS (方法F, ESIpos): Rt = 1.28 min, m/z = 325 [M+H]+。
实施例 127A
5-（5-甲基-1H-吡唑-3-基）-3-甲基-[4-（四氢-2H-吡喃-4-基）苯基]-1,2,4-
Figure 886108DEST_PATH_IMAGE001
二唑
Figure 576214DEST_PATH_IMAGE207
类似于在实施例28A下描述的方法，180mg（1.43 mmol）5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸和335mg（1.43mmol）来自实施例108A的化合物反应以产生189mg（理论的39%）标题化合物。反应混合物首先在RT下在这里搅拌16h和然后在140℃下30min。通过制备HPLC进行产物的提纯（方法N）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 10.63 (宽, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.13-4.10 (m, 2H), 3.61-3.54 (m, 2H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.73-1.68 (m, 2H).
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 1.02 min, m/z = 325 [M+H]+。
实施例 128A
3-[3-氯-4-（三氟甲氧基）苯基]-5-（5-甲基-1H-吡唑-3-基）-1,2,4-
Figure 536080DEST_PATH_IMAGE001
二唑
Figure 187641DEST_PATH_IMAGE208
类似于在实施例28A下描述的方法，631mg（5.00mmol）5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸和1.27g（5.00mmol）来自实施例120A的化合物反应以产生1.08g（理论的60%，纯度95%）标题化合物。反应混合物首先在RT下在这里搅拌大约30min和然后在150℃下大约1h。通过其中反应已经结束后滤掉添加水后已经沉淀析出的固体，用水洗涤和在真空中干燥的步骤获得产物。
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 1.20 min, m/z = 345/347 [M+H]+。
实施例 129A
5-（5-甲基-1H-吡唑-3-基）-3-{4-[1-（三氟甲基）环丙基]苯基}-1,2,4-
Figure 826433DEST_PATH_IMAGE001
二唑
Figure 221642DEST_PATH_IMAGE209
类似于在实施例28A下描述的方法，1.19g（9.42mmol）5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸和2.30g（9.42 mmol）来自实施例121A的化合物反应以产生1.05g（理论的62%）标题化合物。粗产物通过制备HPLC提纯（方法O）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 11.0-10.5 (s, 宽, 1H), 8.16 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 6.82 (s, 1H), 1.43-1.39 (m, 2H), 1.12-1.08 (m, 2H).
LC/MS (方法I): Rt = 1.17 min, m/z = 335 [M+H]+。
实施例 130A
5-（5-甲基-1H-吡唑-3-基）-3-{4-[N-甲基-S-（三氟甲基）磺基亚胺酰]苯基}-1,2,4-
Figure 98331DEST_PATH_IMAGE001
二唑（消旋物）
类似于在实施例28A下描述的方法，89mg（0.709mmol）5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸和206mg（0.709mmol，纯度97%）来自实施例119A的化合物反应以产生103mg（理论的39%）标题化合物。粗产物通过制备HPLC提纯（方法O）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 10.59 (s, 宽, 1H), 8.42 (d, 2H), 8.22 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 3.12 (d, 3H), 2.47 (s, 3H).
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 1.10 min, m/z = 372 [M+H]+。
实施例 131A
3-[3-氟-4-（三氟甲氧基）苯基]-5-（5-甲基-1H-吡唑-3-基）-1,2,4-
Figure 250144DEST_PATH_IMAGE001
二唑
Figure 449044DEST_PATH_IMAGE211
类似于在实施例28A下描述的方法，2.0g（15.9 mmol）5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸和3.78g（15.9mmol）来自实施例的化合物122A反应以产生3.15g（理论的56%，纯度92%）标题化合物。在这种情况下不是通过色谱提纯而是通过用水和戊烷洗涤粗产物和随后在真空中干燥获得产物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 12.0-9.5 (s, 宽, 1H), 8.10-7.97 (m, 2H), 7.46-7.41 (t, 1H), 6.81 (s, 1H), 2.47 (s, 3H).
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 1.16 min, m/z = 329 [M+H]+。
实施例 132A
N-异丙基-N-{4-[5-（5-甲基-1H-吡唑-3-基）-1,2,4-
Figure 117922DEST_PATH_IMAGE001
二唑-3-基]苄基}丙-2-胺
Figure 173603DEST_PATH_IMAGE212
类似于在实施例28A下描述的方法，2.00g（15.9mmol）5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸和3.95g（15.9mmol）来自实施例118A的化合物反应以产生1.49g（理论的26%，纯度93%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 11.50 (s, 宽, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.10-2.98 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.02 (d, 12H).
LC/MS (方法F, ESIpos): Rt = 0.73 min, m/z = 340 [M+H]+。
实施例 133A
2-溴-4-（溴甲基）吡啶
Figure 927933DEST_PATH_IMAGE213
类似于在实施例47A/步骤3下描述的方法，由1.50g（7.66mmol）2-溴-4-（羟甲基）吡啶制备1.83mg（理论的95%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.36 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 4.32 (s, 2H).
HPLC (方法A): Rt = 3.47 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 250/252/254 [M+H]+。
实施例 134A
3-（溴甲基）苯磺酰氯
向5.0g（26.2mmol）间-甲苯磺酰氯在50ml乙腈中的溶液中加入5.13g（28.8mmol）N-溴代琥珀酰亚胺和43mg（0.26mmol）2,2'-偶氮双-2-甲基丙腈并且混合物在回流下加热过夜。批料然后在旋转蒸发器上浓缩并且残余物直接通过MPLC提纯（硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯10：1）。获得4.58g（理论的65%）标题化合物。
GC/MS (方法L): Rt = 6.14 min, m/z = 189 [M-Br]+。
实施例 135A
1-[4-（氯甲基）吡啶-2-基]-4-环丙基哌嗪
Figure 719488DEST_PATH_IMAGE215
步骤 1 ： [2-（哌嗪-1-基）吡啶-4-基]甲醇
在氩下向10.0g（69.6mmol）（2-氯吡啶-4-基）甲醇中加入120g（1.39mol）哌嗪。混合物在150℃下加热过夜，同时搅拌。冷却到RT后，除去已经沉淀在反应容器上部的部分过量哌嗪，并且烧瓶的树脂状内容物在700ml二氯甲烷中吸收并且混合物在RT下搅拌30min。滤掉存在的固体并且用二氯甲烷冲洗，丢弃固体并且浓缩滤液。残余物在真空中干燥。获得13.3g（大约理论的99%）标题化合物，根据1H-NMR其仍然包含哌嗪。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.14 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.58 (d, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.55-3.45 (m, 4H), 3.01-2.94 (m, 4H).
LC/MS (方法D, ESIpos): Rt = 0.19 min, m/z = 194 [M+H]+。
步骤 2 ： [2-（4-环丙基哌嗪-1-基）吡啶-4-基]甲醇
Figure 984433DEST_PATH_IMAGE217
13.1g（67.9mmol）来自实施例135A/步骤1的化合物溶于535ml甲醇和39ml（679mmol）乙酸的混合物。加入9.2g的分子筛（3Å）和82ml（407mmol）[（1-乙氧基环丙基）氧基]（三甲基）硅烷。在RT下搅拌10min后，加入12.8g（203mmol）氰基硼氢化钠并且混合物在回流下加热2h，同时搅拌。冷却到RT后，滤掉存在的固体并且每次用20ml甲醇冲洗两次。浓缩滤液并且残余物在550ml二氯甲烷中吸收。混合物每次用500ml饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤两次并且用500ml饱和的氯化钠水溶液一次，通过硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。残余物通过柱层析提纯（硅胶，流动相：二氯甲烷/甲醇95：5）。在真空中干燥后，获得9.59g（理论的61%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.13 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.57 (d, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.58-3.46 (m, 4H), 2.77-2.66 (m, 4H), 1.70-1.60 (m, 1H), 0.55-0.41 (m, 4H).
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 0.17 min, m/z = 234 [M+H]+。
步骤 3 ： 1-[4-（氯甲基）吡啶-2-基]-4-环丙基哌嗪
Figure 525136DEST_PATH_IMAGE215
开始向60ml二氯甲烷中加入9.59g（41.1mmol）来自实施例135A/步骤2的化合物。在RT下缓慢加入15ml（205mmol）亚硫酰氯并且混合物首先在RT下搅拌10min，然后在回流下4.5h。冷却到RT后，向混合物中加入40ml水并且用460ml饱和的碳酸氢钠水溶液使混合物呈碱性和每次用500ml二氯甲烷提取三次。合并的二氯甲烷相通过硫酸镁干燥，过滤和浓缩。残余物通过柱层析提纯（硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯7：3）。在真空中干燥后，获得5.47g（理论的53%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.16 (d, 1H), 6.68-6.56 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.61-3.45 (m, 4H), 2.79-2.67 (m, 4H), 1.69-1.62 (m, 1H), 0.58-0.35 (m, 4H).
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 0.43 min, m/z = 252/254 [M+H]+。
实施例 136A
1-{[3-（溴甲基）苯基]磺酰基}-4-羟基哌啶
Figure 965345DEST_PATH_IMAGE218
开始向2ml THF中加入50mg（0.5mmol）4-羟基哌啶，并且加入133mg（0.5mmol）来自实施例134A的化合物和然后69μl（0.5mmol）三乙胺，同时在冰浴中冷却。在RT下搅拌两小时后,批料用5ml乙酸乙酯稀释,用水和饱和的氯化钠溶液洗涤,通过硫酸镁干燥,过滤和在旋转蒸发器上除去溶剂。获得的残余物（根据HPLC纯度大约70%）没有进一步提纯地用于随后的反应。
实施例 137A
1-{[3-（溴甲基）苯基]磺酰}-4-甲基哌嗪
Figure 566090DEST_PATH_IMAGE219
开始向2ml THF中加入0.11ml（1.0mmol）1-甲基哌嗪，并且加入269mg（1.0mmol）来自实施例134A的化合物和然后139μl（1.0mmol）三乙胺，同时在冰浴中冷却。在RT下搅拌30分钟后,滤掉沉淀并且滤液直接作为标题化合物在THF中的溶液进一步反应。
实施例 138A
1-（2,2,2-三氟乙基）哌嗪二盐酸盐
Figure 29433DEST_PATH_IMAGE220
步骤 1 ： 4-（2,2,2-三氟乙基）哌嗪-1-甲酸叔-丁酯
Figure 501390DEST_PATH_IMAGE221
类似于在实施例104A/步骤1下描述的方法，由1.0g（5.37mmol）哌嗪-1-甲酸叔-丁酯，391μl（5.37mmol）2,2,2-三氟乙醇，1ml（6.44mmol）三氟甲烷磺酸酐和1.2ml（8.05mmol）三乙胺获得805mg（理论的56%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 3.44 (dd, 4H), 2.98 (quart, 2H), 2.61 (dd, 4H), 1.47 (s, 9H).
MS (DCI, NH3): m/z = 269 [M+H]+.
GC/MS (方法L, EIpos): Rt = 3.87 min, m/z = 212 [M-C4H9+H]+。
步骤 2 ： 1-（2,2,2-三氟乙基）哌嗪二盐酸盐
Figure 733788DEST_PATH_IMAGE222
类似于在实施例103A/步骤2下描述的方法，从790mg（2.94mmol）来自实施例138A/步骤1的化合物开始获得241mg（理论的93%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.14 (宽, 2H), 3.30 (quart, 2H), 3.08-3.03 (m, 4H), 2.87-2.83 (m, 4H).
MS (DCI, NH3): m/z = 169 [M+H]+。
实施例 139A
2-溴-4-[（5-甲基-3-{3-[4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-
Figure 505435DEST_PATH_IMAGE001
二唑-6-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]吡啶
Figure 518390DEST_PATH_IMAGE223
类似于在实施例76A下描述的方法，1.05g（4.19mmol）来自实施例133A的化合物与1.0g（3.22mmol）来自实施例28A的化合物反应以产生0.71g（理论的45%）标题化合物。产物通过MPLC提纯（硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯4：1）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.35 (d, 1H), 8.24 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.22 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 2.31 (s, 3H).
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 1.32 min, m/z = 480/482 [M+H]+。
实施例 140A
2-氯-4-[（5-甲基-3-{3-[4-（四氢-2H-吡喃-4-基）苯基]-1,2,4-
Figure 400896DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]吡啶
Figure 815696DEST_PATH_IMAGE224
在0℃下，向204mg（1.26mmol）来自实施例43A的化合物和300mg（0.967mmol）来自实施例124A的化合物在10ml无水THF中的溶液中加入119mg（1.06mmol）固体叔-丁醇钾。反应混合物然后首先在RT下搅拌15h和然后在溶剂的沸点搅拌4.5h。冷却到RT后，以形成透明溶液的量加入大约1ml水和甲醇。其通过制备HPLC直接分离成它的组分（方法N）。在旋转蒸发器上除去溶剂后，由合并的产物级分获得220mg（理论的52%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.37 (d, 1H), 8.14 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.12-4.08 (m, 2H), 3.58-3.52 (m, 2H), 2.88-2.79 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.92-1.79 (m, 4H).
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 1.16 min, m/z = 436 [M+H]+。
实施例 141A
4-（{3-[3-（4-叔-丁基苯基）-1,2,4-
Figure 758245DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基-2-氯吡啶
Figure 196179DEST_PATH_IMAGE225
在0℃下，向1.15g（7.08mmol）来自实施例43A的化合物和1.00g（3.54mmol）来自实施例125A的化合物在30ml无水THF中的溶液中加入596mg（5.31mmol）固体叔-丁醇钾。反应混合物然后首先在RT下搅拌15h和然后在溶剂的沸点4h。冷却到RT后，加入大约120ml水并且混合物每次用大约60ml乙酸乙酯提取三次。合并的有机提取物用饱和的氯化钠溶液洗涤并通过无水硫酸镁干燥。过滤和蒸发后，获得的粗产物通过MPLC提纯（硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯4：1→1：2）。获得578mg（理论的40%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.37 (d, 1H), 8.12 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
LC/MS (方法F, ESIpos): Rt = 1.55 min, m/z = 408/410 [M+H]+。
实施例 142A
2-氯-4-{[3-（3-{4-[1-（甲氧基甲基）环丁基]苯基}-1,2,4-
Figure 944692DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基）-5-甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶
Figure 151683DEST_PATH_IMAGE226
在0℃下，向749mg（4.62mmol）来自实施例43A的化合物和750mg（2.31mmol）来自实施例126A的化合物在22.5ml无水THF中的溶液中加入519mg（4.62mmol）固体叔-丁醇钾。反应混合物然后在溶剂的沸点搅拌5h。冷却到RT后，加入大约3滴水并在旋转蒸发器上除去所有的挥发性组分。获得的残余物通过MPLC提纯（大约100g硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯2：1）。为了进一步提纯，合并的浓缩产物级分然后用1ml乙醇搅拌并且抽吸滤掉固体。获得447mg（理论的43%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.37 (d, 1H), 8.13 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.41-2.28 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.16-2.04 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H).
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 1.34 min, m/z = 450/452 [M+H]+。
实施例 143A
2-氯-4-[（5-甲基-3-{3-[3-甲基-4-（四氢-2H-吡喃-4-基）苯基]-1,2,4-
Figure 530712DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]吡啶
Figure 455942DEST_PATH_IMAGE227
在0℃下，向187mg（0.576mmol）来自实施例127A的化合物和121mg（0.749mmol）来自实施例43A的化合物在6ml无水THF中的溶液中加入71mg（0.634mmol）固体叔-丁醇钾。反应混合物然后首先在RT下搅拌16h。因为转化是不完全的，所以混合物进一步在回流下再加热8h。冷却到RT后，以形成透明溶液的量加入大约1ml水和甲醇。该溶液然后通过制备HPLC直接分离成它的组分（方法N）。合并产物级分并且在旋转蒸发器上除去溶剂。获得150mg（理论的58%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.37 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.13-4.09 (m, 2H), 3.61-3.53 (m, 2H), 3.07-2.99 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.92-1.81 (m, 2H), 1.74-1.69 (m, 2H).
LC/MS (方法F, ESIpos): Rt = 1.34 min, m/z = 448 [M+H]+。
实施例 144A
2-氯-4-[（3-{3-[3-氯-4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-
Figure 680250DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基）甲基]吡啶
Figure 866381DEST_PATH_IMAGE228
类似于在实施例75A下描述的方法，500mg（1.38mmol，纯度95%）来自实施例128A的化合物和290mg（1.79mmol）来自实施例43A的化合物反应以产生386mg（理论的57%，纯度96%）标题化合物，在这种情况下反应组分彼此在回流下搅拌14h。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.40-8.37 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.31 (s, 3H).
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 1.36 min, m/z = 469 [M+H]+。
实施例 145A
2-氯-4-{[5-甲基-3-（3-{4-[1-（三氟甲基）环丙基]苯基}-1,2,4-
Figure 885152DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基）-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶
Figure 359996DEST_PATH_IMAGE229
450mg（1.35 mmol）来自实施例129A的化合物，284mg（1.75mmol）2-氯-4-（氯甲基）吡啶和166mg（1.48mmol）叔-丁醇钾在12ml THF中的混合物在回流下加热过夜，同时搅拌。冷却到RT后，向混合物中加入乙酸乙酯和水。相分离并且含水相用乙酸乙酯提取两次。合并的乙酸乙酯相用饱和的氯化钠溶液洗涤一次，通过硫酸镁干燥，过滤和浓缩。残余物通过柱层析提纯（硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯7：3）。在真空中干燥后，获得352mg（理论的57%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.37 (d, 1H), 8.19 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.48-1.33 (m, 2H), 1.09 (s,宽, 2H).
LC/MS (方法F, ESIpos): Rt = 1.48 min, m/z = 460/462 [M+H]+。
实施例 146A
4-[（5-甲基-3-{3-[4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-
Figure 387995DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]-3',6'-二氢-2,4'-二吡啶-1'（2'H）-甲酸叔-丁酯
Figure 569578DEST_PATH_IMAGE230
向480mg（1.00mmol）来自实施例139A的化合物在7.5ml DME中的溶液中加入464mg（1.50mmol）4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基）-3,6-二氢吡啶-1（2H）-甲酸叔-丁酯[P.R. Eastwood，Tetrahedron Lett. 2000，41 （ 19 ），3705-3708]，70mg（0.10mmol）双（三苯基膦）二氯化钯（II）和1.5ml（3.0mmol）2M碳酸钠水溶液。反应混合物已经回流加热13h后，使其冷却到RT并用大约50ml水稀释。混合物每次用大约20ml乙酸乙酯提取三次。合并的有机提取物用饱和的氯化钠溶液洗涤和通过无水硫酸镁干燥。过滤后，在旋转蒸发器上除去溶剂并且获得的残余物通过硅胶通过抽吸过滤提纯（流动相：二氯甲烷/乙酸乙酯100：1→1：1）。获得318mg（理论的54%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.52 (d, 1H), 8.25 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.58-6.55 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.13-4.10 (m, 2H), 3.63-3.60 (m, 1H), 2.61-2.56 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
LC/MS (方法D, ESIpos): Rt = 2.88 min, m/z = 583 [M+H]+。
实施例 147A
3-[（5-甲基-3-{3-[4-（四氢-2H-吡喃-4-基）苯基]-1,2,4-
Figure 287479DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）-甲基]苯甲酸
Figure 921723DEST_PATH_IMAGE231
步骤 1 ： 3-[（5-甲基-3-{3-[4-（四氢-2H-吡喃-4-基）苯基]-1,2,4-
Figure 346888DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]苯甲酸甲酯
类似于在实施例76A下描述的方法，168mg（0.733mmol）3-（溴甲基）苯甲酸甲酯和175mg（0.564mmol）来自实施例124A的化合物反应以产生208mg（理论的80%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.15 (d, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.42 (t, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.12-4.08 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.55 (dt, 2H), 2.87-2.80 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.92-1.77 (m, 4H).
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 1.24 min, m/z = 459 [M+H]+。
步骤 2 ： 3-[（5-甲基-3-{3-[4-（四氢-2H-吡喃-4-基）苯基]-1,2,4-
Figure 337027DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）-甲基]苯甲酸
类似于在实施例93A下描述的方法，由100mg（0.218mmol）来自实施例147A/步骤1的化合物获得85mg（理论的87%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 13.07 (宽, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.53-7.44 (m, 4H), 6.93 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 3.99-3.94 (m, 2H), 3.47 (dt, 2H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.77-1.66 (m, 4H).
LC/MS (方法F, ESIpos): Rt = 1.22 min, m/z = 445 [M+H]+。
实施例 148A
N'-羟基-5-甲基-1-{3-[（4-甲基哌嗪-1-基）羰基]苄基}-1H-吡唑-3-碳化二亚胺酰胺
Figure 828368DEST_PATH_IMAGE233
步骤 1 ： 5-甲基-1-{3-[（4-甲基哌嗪-1-基）羰基]苄基}-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure 46860DEST_PATH_IMAGE234
在RT下，34.4ml（0.394mol）草酰氯慢慢滴加到27.0g（78.9mmol）来自实施例105A的化合物和几滴DMF在100ml二氯甲烷中的混合物中并且混合物在RT下搅拌1h和然后浓缩。残余物分批加入到300ml冷却至0℃的33%浓度氨水溶液中。混合物在RT下搅拌1h并且然后滤掉形成的固体以获得，用水洗涤并在真空中干燥后，获得第一批标题化合物。母液浓缩至干，向残余物中加入甲苯并且混合物再次浓缩至干。该步骤已经重复两次后，残余物用甲醇搅拌并且滤掉固体，用甲醇洗涤和在真空中干燥。以这种方法获得的第二批标题化合物与第一批合并。总计获得33.0g（理论的94%，纯度77%）标题化合物。
LC/MS (方法D, ESIpos): Rt = 0.88和0.93 min,在每一种情况下m/z = 342 [M+H]+。
步骤 2 ： 5-甲基-1-{3-[（4-甲基哌嗪-1-基）羰基]苄基}-1H-吡唑-3-腈
Figure 843914DEST_PATH_IMAGE235
向21.0g（30.7mmol，纯度50%）来自实施例148A/步骤1的化合物中加入10.9ml（76.9mmol）三氟乙酸酸酐并且混合物在RT下搅拌1h。然后加入饱和的碳酸氢钠水溶液并且混合物用乙酸乙酯提取三次。合并的乙酸乙酯相通过硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。残余物通过快速层析提纯（硅胶，流动相：二氯甲烷/甲醇95：5）。产物级分浓缩并干燥后，获得2.50g（理论的25%）标题化合物。
LC/MS (方法D, ESIpos): Rt = 1.07 min, m/z = 324 [M+H]+。
步骤 3 ： N'-羟基-5-甲基-1-{3-[（4-甲基哌嗪-1-基）羰基]苄基}-1H-吡唑-3-碳化二亚胺酰胺
Figure 515067DEST_PATH_IMAGE233
8.00g（24.7mmol）来自实施148A/步骤2例的化合物溶于320ml乙醇，加入3.78g（54.4mmol）盐酸羟胺和7.6ml（54.4mmol）三乙胺并且混合物在回流下加热5h。冷却到RT后，混合物浓缩。残余物用二氯甲烷和甲醇（8：1）的混合物搅拌和伴随抽吸滤掉形成的固体。干燥后，以这种方法获得第一批标题化合物。母液浓缩并且残余物通过快速层析提纯（硅胶，流动相：二氯甲烷/甲醇8：2）。产物级分浓缩并干燥后，获得第二批标题化合物。合在一起，获得6.70g（理论的68%，纯度90%）标题化合物。
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 0.81 min, m/z = 357 [M+H]+。
实施方案实施例：
实施例 1
（4-甲基哌嗪-1-基）{5-[（5-甲基-3-{3-[4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-
Figure 422980DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]吡啶-2-基}甲酮
Figure 433662DEST_PATH_IMAGE236
在惰性条件下，85mg（0.191mmol）来自实施例92A的化合物溶于3ml无水二氯甲烷，并且加入83μl（0.954mmol）草酰氯和一小滴DMF。已经在RT下搅拌1h后，其在旋转蒸发器上浓缩至干。获得的残余物在高度真空下干燥大约1h和然后溶于2ml无水THF。向29mg（0.286mmol）1-甲基哌嗪和66μl（0.382mmol）N,N-二异丙基乙胺在1ml无水THF中的溶液中滴加该溶液。在RT下搅拌16h后，向反应混合物中加入3ml水和混合物通过制备HPLC分成它的组分（方法N）。合并产物级分并在旋转蒸发器上除去溶剂。残余物在几ml甲醇中再溶解并且溶液通过碳酸氢盐筒（Polymerlabs，Stratospheres SPE，PL-HCO3 MP SPE，容量0.9mmol）。溶剂重新蒸发后，以这种方法获得93mg（理论的93%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.45 (d, 1H), 8.24 (d, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.82 (dd, 2H), 3.60 (dd, 2H), 2.51 (dd, 2H), 2.40 (dd, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
HPLC (方法B): Rt = 4.32 min.
MS (ESIpos): m/z = 528 [M+H]+。
实施例 2
1-甲基-4-[（{5-[（5-甲基-3-{3-[4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-
Figure 667197DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]吡啶-2-基}氨基）甲基]哌啶-4-醇
100mg（0.229mmol）来自实施例79A的化合物和249mg（1.15mmol）4-（氨甲基）-1-甲基哌啶-4-醇的混合物在微波炉（CEM Discover，初始辐射功率250W）中在180℃下加热3h，同时搅拌。却到RT后，由固体倾析掉存在的液体。固体然后溶于2ml乙腈和1ml水的混合物并且通过制备HPLC提纯（方法O）。合并的包含产物的级分在旋转蒸发器上浓缩至剩余体积，加入饱和的碳酸氢钠水溶液并且过滤形成的固体。在真空中干燥后，获得15mg（理论的12%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.26 (d, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.37-7.32 (m, 3H), 6.77 (s, 1H), 6.43 (d, 1H), 5.36 (s,宽, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.84 (t, 1H), 3.40 (d, 2H), 2.66-2.60 (m, 2H), 2.45-2.36 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 1.75-1.58 (m, 4H).
LC/MS (方法F, ESIpos): Rt = 1.01 min, m/z = 544 [M+H]+。
实施例 3
（3R）-1-{5-[（5-甲基-3-{3-[4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]吡啶-2-基}吡咯烷-3-胺
Figure 199175DEST_PATH_IMAGE238
150mg（0.344mmol）来自实施例79A的化合物和641mg（3.44mmol）叔-丁基-（3R）-吡咯烷-3-基氨基甲酸酯在1ml乙二醇二甲醚中的混合物在微波装置（CEM Discover，初始辐射功率250W）中在180℃下加热3h，同时搅拌。冷却到RT后，混合物用3ml乙腈和1ml水稀释和然后通过制备HPLC提纯（方法O）。合并包含产物的级分，用碳酸氢钠产生碱性pH并且在旋转蒸发器上除去部分的液体。然后每次用30ml乙酸乙酯进行三次提取，合并的乙酸乙酯相通过硫酸钠干燥和过滤并且在旋转蒸发器上除去溶剂。余物再次通过制备HPLC提纯（方法O的改进：替换0.1%含水的三氟乙酸，使用0.1%氨水溶液）。获得49mg（理论的29%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 8.07 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.40 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.56-3.42 (m, 3H), 3.38-3.28 (m, 1H), 3.02 (dd, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.81-1.65 (m, 3H).
LC/MS (方法D, ESIpos): Rt = 1.69 min, m/z = 486 [M+H]+。
在下表中的化合物由来自实施例79A的化合物和相应的胺组分类似于在实施例2和3下描述的方法中的一个制备：
Figure 338033DEST_PATH_IMAGE239
Figure 983778DEST_PATH_IMAGE240
。
实施例 15
1-甲基-4-{4-[（5-甲基-3-{3-[4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-
Figure 499073DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]吡啶-2-基}哌嗪
150mg（0.344mmol）来自实施例81A的化合物和690mg（6.88mmol）1-甲基哌嗪在1ml乙二醇二甲醚中的混合物在微波装置（CEM Discover，初始辐射功率250W）中在180℃下加热3h，同时搅拌。冷却到RT后，混合物直接通过制备HPLC（方法O）提纯。合并的包含产物的级分在旋转蒸发器上浓缩到小的液体剩余体积，用碳酸氢钠调整到轻微碱性pH和然后每次用30ml二氯甲烷提取三次。合并的二氯甲烷相通过硫酸镁干燥和过滤并在旋转蒸发器上除去溶剂。由己烷结晶后，获得114mg（理论的66%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.27 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.36-6.32 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.55-3.48 (m, 4H), 2.55-2.45 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
LC/MS (方法F, ESIpos): Rt = 0.97 min, m/z = 500 [M+H]+。
实施例 16
N,N-二甲基-1-{4-[（5-甲基-3-{3-[4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]吡啶-2-基}哌啶-4-胺
Figure 726813DEST_PATH_IMAGE242
在氩下，在RT下，向200mg（0.459mmol）来自实施例81A的化合物中加入294mg（2.29mmol）N,N-二甲基哌啶-4-胺。混合物然后在150℃浴温下搅拌过夜。冷却到RT后，混合物在乙腈中吸收并直接通过制备HPLC提纯（方法O）。合并的包含产物的级分用饱和的碳酸氢钠溶液使呈碱性并在旋转蒸发器上浓缩到低溶剂剩余体积。滤掉由此形成的固体，用水洗涤两次和用戊烷洗涤两次并在真空中干燥。获得137mg（理论的57%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.26 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.32 (d, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.51 (t, 4H), 2.76-2.67 (m, 1H), 2.62 (t, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.08 (d, 6H).
LC/MS (方法F, ESIpos): Rt = 1.12 min, m/z = 528 [M+H]+。
在下表中的化合物由来自实施例81A的化合物和相应的胺组分类似于在实施例15和16下描述的方法中的一个制备：
Figure 842537DEST_PATH_IMAGE243
Figure 682317DEST_PATH_IMAGE244
。
实施例 32
（4-甲基哌嗪-1-基）{3-[（5-甲基-3-{3-[4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-
Figure 162977DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]苯基}甲酮
Figure 783314DEST_PATH_IMAGE245
在惰性条件下，80mg（0.180mmol）来自实施例93A的化合物溶于2ml无水二氯甲烷，并且加入79μl（0.90mmol）草酰氯和一小滴DMF。已经在RT下搅拌1h后，其在旋转蒸发器上浓缩至干。获得的残余物在高度真空下干燥大约1h和然后溶于1ml无水THF。向36mg（0.360mmol）1-甲基哌嗪和94μl（0.540mmol）N,N-二异丙基乙胺在1ml无水THF中的溶液中滴加该溶液。在RT下搅拌16h后，向反应混合物中加入3ml水并且混合物通过制备HPLC分离成它的组分（方法N）。合并产物级分和在旋转蒸发器上除去溶剂。残余物在几ml甲醇中再溶解并且溶液通过碳酸氢盐筒（Polymerlabs，Stratospheres SPE，PL-HCO3 MP SPE，容量0.9mmol）。溶剂重新蒸发后，获得78mg（理论的82%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.41-7.33 (m, 4H), 7.20 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.76 (宽, 2H), 3.37 (宽, 2H), 2.44 (宽, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.29 (宽, 2H), 2.26 (s, 3H).
HPLC (方法B): Rt = 4.45 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 527 [M+H]+.
LC/MS (方法C, ESIpos): Rt = 1.71 min, m/z = 527 [M+H]+。
在下表中的化合物由来自实施例93A的化合物和相应的胺类似于在实施例32下描述的方法制备。这些胺被可商购，或者它们的制备已经在上面或者在文献中描述：1-环丙基哌嗪[F. Zaragoza等，J. Med. Chem. 2004，47 （ 11 ），2833-2838]，1-（2,2,2-三氟乙基）哌嗪[H.-L. Wang等，J. Med. Chem. 2007，50 （ 15 ），3528-3539]。如果胺以它们的盐酸盐或者二盐酸化物的形式使用，使用的碱（N,N-二异丙基乙胺）的量在每一种情况下通过相应的当量增加。
Figure 374832DEST_PATH_IMAGE246
。
实施例 38
{3-[（5-甲基-3-{3-[4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-
Figure 131436DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]苯基}（哌嗪-1-基）甲酮
Figure 48576DEST_PATH_IMAGE247
步骤 1 ： 4-（{3-[（5-甲基-3-{3-[4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-
Figure 93892DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]苯基}羰基）哌嗪-1-甲酸叔-丁酯
Figure 348156DEST_PATH_IMAGE248
类似于在实施例32下描述的方法，由80mg（0.180mmol）来自实施例93A的化合物和67mg（0.360mmol）哌嗪-1-甲酸叔-丁酯获得110mg（理论的96%）标题化合物。与在实施例32下描述的方法有偏差是，这里省略通过碳酸氢钠筒的渗透（HPLC提纯后）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.33 (2 d,一起 3H), 7.22 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.70 (宽, 2H), 3.49 (宽, 2H), 3.35 (宽, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.13 (s, 9H).
HPLC (方法B): Rt = 5.22 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 613 [M+H]+.
LC/MS (方法C, ESIpos): Rt = 2.98 min, m/z = 613 [M+H]+。
步骤 2 ： {3-[（5-甲基-3-{3-[4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-
Figure 487495DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]苯基}（哌嗪-1-基）甲酮
Figure 309957DEST_PATH_IMAGE247
在RT下，向70mg（0.114mmol）来自实施例38/步骤1的化合物中加入5ml氯化氢在1,4-二
Figure 436045DEST_PATH_IMAGE001
烷中的4M溶液并且混合物在RT下搅拌15h。产物的沉淀然后通过添加10ml乙醚完成。用抽吸滤掉固体，用一点冷的乙醚洗涤和在高度真空下干燥。固体然后溶于几ml甲醇并且为了释放碱溶液通过碳酸氢盐筒（Polymerlabs，Stratospheres SPE，PL-HCO3 MP SPE，容量0.9mmol）。溶剂重新蒸发并在高度真空下干燥后，获得40mg（理论的68%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.24 (d, 2H), 7.41-7.33 (m, 4H), 7.20 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.73 (宽, 2H), 3.33 (宽, 2H), 2.92 (宽, 2H), 2.77 (宽, 2H), 2.30 (s, 3H).
HPLC (方法B): Rt = 4.40 min.
LC/MS (方法C, ESIpos): Rt = 1.68 min, m/z = 513 [M+H]+。
在下表中的化合物由来自实施例93A的化合物和相应的一-叔-丁氧基羰基-保护的二胺组分类似于在实施例38下描述的两级制备法制备：
Figure 634945DEST_PATH_IMAGE249
。
实施例 41
(4-甲基哌嗪-1-基）（3-{[5-甲基-3-（3-{4-[（三氟甲基）磺酰基]苯基}-1,2,4-
Figure 303824DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基）-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基）甲酮
Figure 359505DEST_PATH_IMAGE250
在0℃下，在惰性下条件，向100mg（0.292mmol）来自实施例105A的化合物在3ml无水二氯甲烷中的溶液中加入76μl（0.876mmol）草酰氯。反应混合物在RT下搅拌2h。然后在旋转蒸发器上除去所有的挥发性组分并且以这种方法获得的残余物在高度真空下干燥20min。残余物随后再次在2ml无水二氯甲烷中溶解并且在0℃下向94mg（0.350mmol）来自实施例3A的化合物和81μl（0.584mmol）三乙胺在1ml二氯甲烷中的溶液中滴加该溶液。反应混合物已经在RT下搅拌16h后，再次在旋转蒸发器上除去所有的挥发性组分并且残余物溶于4ml DMSO。该溶液然后在微波炉中在120℃下加热30min（CEM Discover，初始辐射功率250W）。冷却到RT后，反应混合物直接通过制备HPLC提纯（方法N）。产物级分在旋转蒸发器上蒸干。残余物溶于大约5ml甲醇并且溶液通过碳酸氢盐筒（Polymerlabs，Stratospheres SPE，PL-HCO3 MP SPE，容量0.9mmol）。溶剂重新蒸发后，以这种方法获得47mg（理论的28%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.52 (d, 2H), 8.18 (d, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.76 (宽, 2H), 3.37 (宽, 2H), 2.45 (宽, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.29 (宽, 2H), 2.27 (s, 3H).
HPLC (方法A): Rt = 4.28 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 575 [M+H]+。
类似于在实施例41下描述的方法，在下表中的化合物由来自实施例105A的化合物或者来自实施例106A的化合物和相应的N'-羟基甲酰亚胺酰胺（羟基脒）制备。
实施例 53
1-环丙基-4-{5-[（5-甲基-3-{3-[4-（1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基）苯基]-1,2,4-
Figure 498865DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]吡啶-2-基}哌嗪
Figure 194289DEST_PATH_IMAGE253
431mg（2.17mmol）1-环丙基哌嗪二盐酸盐和729mg（8.68mmol）碳酸氢钠在大约50ml甲醇中的分散体在RT下剧烈搅拌2h。然后滤掉未溶解的材料并蒸干滤液。以这种方法获得的1-环丙基哌嗪的一半溶于0.5ml乙二醇二甲醚，并且另一半溶于0.5ml N,N-二甲基乙酰胺。向两种溶液中的每一种中加入50mg（0.108mmol）来自实施例78A的化合物并且混合物然后分别在150℃下加热36h。该时间后，转化对两批料大约是相同的（LC/MS控制）。反应混合物因此合并，用大约2ml乙腈稀释并通过制备HPLC直接分离成它们的组分（方法N）。获得31mg（理论的26%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.19 (d, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.41 (dd, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.52-3.49 (m, 5H), 2.71-2.68 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.62 (s, 6H), 0.49-0.44 (m, 4H).
LC/MS (方法F, ESIpos): Rt = 1.22 min, m/z = 552 [M+H]+。
实施例 54
1-{5-[（5-甲基-3-{3-[4-（三甲基甲硅烷基）苯基]-1,2,4-
Figure 294969DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]吡啶-2-基}哌嗪
Figure 570092DEST_PATH_IMAGE254
200mg（0.472mmol）来自实施例87A的化合物和813mg（9.43mmol）哌嗪的混合物在150℃温度下在氩下搅拌16h。冷却后，加入大约50ml水并且混合物每次用大约50ml乙酸乙酯提取三次。合并的有机提取物依次用水和饱和的氯化钠溶液洗涤。通过无水硫酸镁干燥后，混合物过滤并且滤液在旋转蒸发器上除去溶剂。产物通过制备HPLC分离（方法N）。获得133mg（理论的59%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.17 (d, 2H), 8.11 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.41 (dd, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.52-3.49 (m, 4H), 2.99-2.95 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 0.32 (s, 9H).
LC/MS (方法F, ESIpos): Rt = 1.23 min, m/z = 474 [M+H]+。
实施例 55
1-环丙基-4-{5-[（5-甲基-3-{3-[4-（三甲基甲硅烷基）苯基]-1,2,4-
Figure 275880DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]吡啶-2-基}哌嗪
Figure 611046DEST_PATH_IMAGE255
121μl（2.11mmol）冰醋酸，30mg干燥的粉状分子筛（3Å）和255μl（1.27mmol）1-乙氧基-1-（三甲基甲硅烷基）氧基环丙烷依次加入到100mg（0.211mmol）来自实施例54的化合物在2ml甲醇中的溶液中。在RT下搅拌10min后，加入40mg（0.633mmol）固体氰基硼氢化钠并且混合物在回流下加热2h。冷却到RT后，首先用抽吸滤掉固体和用甲醇冲洗并且滤液在旋转蒸发器上除掉所有的挥发性组分。向获得的残余物中加入大约50ml半饱和的碳酸氢钠溶液并且混合物每次用大约50ml乙酸乙酯提取三次。合并的有机提取物依次用水和饱和的氯化钠溶液洗涤。通过无水硫酸钠干燥后，混合物过滤并且滤液在旋转蒸发器上除去溶剂。产物通过MPLC分离（硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯1：1→1：3）。获得57mg（理论的53%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.17 (d, 2H), 8.11 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.40 (dd, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.52-3.49 (m, 4H), 2.71-2.68 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.66-1.61 (m, 1H), 0.49-0.43 (m, 4H), 0.30 (s, 9H).
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 1.08 min, m/z = 514 [M+H]+。
实施例 56
5-[（5-甲基-3-{3-[4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]-2-（吡咯烷-1-基）吡啶
Figure 546346DEST_PATH_IMAGE256
200mg（0.459mmol）来自实施例79A的化合物和2ml（23.9mmol）吡咯烷的混合物在微波炉（CEM Discover，初始辐射功率250W）中在160℃下搅拌3h。然后在旋转蒸发器上除去过量吡咯烷。以这种方法获得的粗产物通过MPLC提纯（硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯100：0→2：1）。获得53mg（理论的24%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.09 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.31 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.45-3.40 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.02-1.97 (m, 4H).
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 1.00 min, m/z = 471 [M+H]+。
实施例 57
1-环丙基-4-{5-[（5-甲基-3-{3-[4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-
Figure 44323DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]吡啶-2-基}哌嗪
Figure 878287DEST_PATH_IMAGE257
类似于在实施例53下描述的方法，该游离碱由457mg（2.29mmol）1-环丙基哌嗪二盐酸盐制备，并且然后在150℃下连同100mg（0.229mmol）来自实施例79A的化合物一起加热4天。冷却到RT后，固化熔体溶于大约4ml乙腈并且通过制备HPLC分离成它的组分（方法N）。合并产物级分并且在旋转蒸发器上浓缩至干。为了由HPLC提纯除去粘性的甲酸获得的产物溶于大约5ml甲醇并且溶液通过碳酸氢盐筒（Polymerlabs，Stratospheres SPE，PL-HCO3 MP SPE，容量0.9mmol）。以这种方法获得42mg（理论的35%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.52-3.49 (m, 4H), 2.71-2.68 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.66-1.60 (m, 1H), 0.49-0.44 (m, 4H).
HPLC (方法A): Rt = 4.12 min.
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 1.03 min, m/z = 526 [M+H]+。
实施例 58
1-{5-[（5-甲基-3-{3-[4-（三氟甲基）苯基]-1,2,4-
Figure 828926DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]吡啶-2-基}哌嗪
Figure 773748DEST_PATH_IMAGE258
类似于在实施例54下描述的方法，由200mg（0.476mmol）来自实施例88A的化合物和821mg（9.53mmol）哌嗪获得149mg（理论的67%）标题化合物。产物通过MPLC分离（硅胶，流动相：二氯甲烷/甲醇20：1→5：1）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.33 (d, 2H), 8.11 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.41 (dd, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.53-3.49 (m, 4H), 2.99-2.96 (m, 4H), 2.32 (s, 3H).
LC/MS (方法F, ESIpos): Rt = 1.09 min, m/z = 470 [M+H]+。
实施例 59
1-环丙基-4-{5-[（5-甲基-3-{3-[4-（三氟甲基）苯基]-1,2,4-
Figure 126232DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]吡啶-2-基}哌嗪
Figure 68780DEST_PATH_IMAGE259
类似于在实施例55下描述的方法，由100mg（0.213mmol）来自实施例58的化合物和257μl（1.28mmol）1-乙氧基-1-（三甲基甲硅烷基）氧基环丙烷获得43mg（理论的39%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.33 (d, 2H), 8.11 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.41 (dd, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.52-3.49 (m, 4H), 2.72-2.68 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.67-1.60 (m, 1H), 0.49-0.43 (m, 4H).
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 0.96 min, m/z = 510 [M+H]+。
实施例 60
5-[（5-甲基-3-{3-[4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-
Figure 569032DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]-2-（哌啶-1-基）吡啶
Figure 114282DEST_PATH_IMAGE260
类似于在实施例56下描述的方法，由200mg（0.459mmol）来自实施例79A和2.3ml（22.9mmol）哌啶获得154mg（理论的69%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.09 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.53-3.50 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.64-1.60 (m, 6H).
HPLC (方法A): Rt = 4.39 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 485 [M+H]+.
LC/MS (方法F, ESIpos): Rt = 1.33 min, m/z = 485 [M+H]+。
实施例 61
2-（氮杂环丁-1-基）-5-[（5-甲基-3-{3-[4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-
Figure 586852DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]吡啶
Figure 762618DEST_PATH_IMAGE261
类似于在实施例16下描述的方法，200mg（0.495mmol）来自实施例79A的化合物和310μl（4.59mmol）氮杂环丁烷反应以产生81mg（理论的39%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.07 (d, 1H), 7.41-7.29 (m, 3H), 6.77 (s, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.03 (t, 4H), 2.42-2.37 (m, 2H), 2.31 (s, 3H).
LC/MS (方法D, ESIpos): Rt = 2.00 min, m/z = 457 [M+H]+。
实施例 62
4-{4-[（5-甲基-3-{3-[4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-
Figure 687849DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]吡啶-2-基}哌啶-1-甲酸叔-丁酯
Figure 33861DEST_PATH_IMAGE262
301mg（0.517mmol）来自实施例146A的化合物在30ml甲醇中的溶液在流通氢化装置[来自Thales Nano的“H-Cube”，布达佩斯，匈牙利；条件：Pd筒（在炭上10%），10巴 H2，25℃，流速1ml/min]中氢化。因为反应在第一通过中是不完全的，所以反应混合物再次通过筒。在旋转蒸发器上蒸发溶剂后，粗产物通过制备HPLC提纯（方法N）。获得165mg（理论的53%，纯度97%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.50 (d, 1H), 8.25 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 6.87-6.83 (m, 3H), 5.43 (s, 2H), 4.28-4.17 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.88-1.82 (m, 2H), 1.72-1.62 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 1.34 min, m/z = 585 [M+H]+。
实施例 63
4-[（5-甲基-3-{3-[4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-
Figure 95358DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]-2-（哌啶-4-基）吡啶盐酸盐
向150mg（0.257mmol）来自实施例62的化合物在1ml二
Figure 854553DEST_PATH_IMAGE001
烷中的溶液中加入641μl（2.57mmol）氯化氢在二
Figure 944868DEST_PATH_IMAGE001
烷中的4M溶液。反应混合物已经在RT下搅拌2h后，其在旋转蒸发器上浓缩至干。获得的残余物与大约5ml戊烷/二烷（10：1）一同研磨。在高度真空下干燥后，获得143mg（理论的97%，纯度91%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.96 (s,宽, 1H), 8.70 (s,宽, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.20 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.38-3.32 (m, 2H), 3.14-3.06 (m, 1H), 3.03-2.93 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.03-1.86 (m, 4H).
LC/MS (方法F, ESIpos): Rt = 1.06 min, m/z = 485 [M+H]+。
实施例 64
1-{4-[（5-甲基- 3-{3-[4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-
Figure 378441DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]吡啶-2-基}哌嗪
Figure 278264DEST_PATH_IMAGE264
91.5g（0.210mol）来自实施例81A的化合物和362g（4.20mol）哌嗪在150℃下1加热6h，没有添加溶剂。熔体已经到冷却RT后，加入6 l水和4 l乙酸乙酯并且混合物剧烈搅拌。有机相已经分离掉后，其先在每一种情况下后用大约2.5 l水和饱和的氯化钠溶液洗涤。通过无水硫酸镁干燥后，混合物过滤并且滤液然后在旋转蒸发器上除去溶剂。获得的残余物通过大约3kg硅胶（0.04-0.06mm）色谱分离（流动相：二氯甲烷/甲醇9：1，12L→8：2，12L→7：3，16L→6：1，8L）。合并产物级分和在旋转蒸发器上浓缩。获得67.1g（理论的66%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.13 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.48-3.45 (m, 4H), 2.97-2.94 (m, 4H), 2.30 (s, 3H).
LC/MS (方法D, ESIpos): Rt = 1.89 min, m/z = 486 [M+H]+。
实施例 65
1-环丙基-4-{4-[（5-甲基-3-{3-[4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-
Figure 844374DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]吡啶-2-基}哌嗪
Figure 411622DEST_PATH_IMAGE265
66ml（1.15mmol）冰醋酸，13.9g干燥的粉状分子筛（3μ）和139ml（0.692mmol）1-乙氧基-1-（三甲基甲硅烷基）氧基环丙烷依次加入到56.0g（0.115mol）来自实施例64的化合物在1.13 l甲醇中的溶液中。在RT下搅拌10min后，加入21.7g（0.346mol）固体氰基硼氢钠。混合物然后回流加热1h。冷却到RT后，用抽吸滤掉未溶解的材料并且在旋转蒸发器上浓缩滤液。获得的残余物在1 l乙酸乙酯中吸收并且混合物每次用大约750ml饱和的碳酸氢钠溶液和然后用大约750ml饱和的氯化钠溶液洗涤两次。通过无水硫酸钠干燥后，混合物过滤和滤液在旋转蒸发器上除去溶剂。残余物（53g）由293ml乙醇和59ml水的沸腾混合物再结晶。当结晶完全时（在RT下大约20h后），混合物用抽吸过滤。固体用36ml乙醇/水（5：1）洗涤和然后在高度真空下干燥。以这种方法作为第一批料获得26.4g标题化合物。结晶的母液在旋转蒸发器上浓缩。通过制备HPLC以甲酸酯的形式进一步获得20.3g产物（方法N）。为了碱的释放，该甲酸酯在1 l乙酸乙酯中的悬浮液先后用大约200ml饱和的碳酸氢钠溶液，水和饱和的氯化钠溶液洗涤。通过无水硫酸钠干燥后，混合物过滤并且滤液在旋转蒸发器上除去溶剂。残余物（13g）由来自80ml乙醇和16ml水的沸腾混合物再结晶。当结晶完全时（在RT下大约4h后），混合物用抽吸过滤并且固体在高度真空下干燥。用这样的方式进一步获得11.2g标题化合物（产率总计37.6g，理论的62%）。
熔点：140℃
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.26 (d, 2H), 8.13 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.47 (dd, 4H), 2.69 (dd, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.65-1.60 (m, 1H), 0.48-0.42 (m, 4H).
LC/MS (方法D, ESIpos): Rt = 1.91 min, m/z = 526 [M+H]+。
实施例 66
1-环丙基-4-{4-[（5-甲基-3-{3-[4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-
Figure 772196DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]吡啶-2-基}哌嗪盐酸盐
Figure 18369DEST_PATH_IMAGE266
在RT下向362mg（0.690mmol）来自实施例65的化合物在50ml THF中的溶液中加入690μl 1M盐酸并且混合物在RT下搅拌1h。混合物然后在旋转蒸发器上彻底浓缩至干。获得的残余物由11.5ml异丙醇和5ml乙醇的沸腾混合物再结晶。在高度真空下干燥后，获得330mg（理论的85%）标题化合物，这作为与一当量的异丙醇的溶剂化物存在于结晶中。
熔点：206-210℃
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.40 (宽, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.41-4.31 (m, 2H), 3.77 (sept, 1H), 3.60-3.53 (宽, 2H), 3.30-3.20 (宽, 4H), 2.90 (宽, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.12-1.08 (宽, 2H), 1.03 (d, 6H), 0.84-0.79 (m, 2H).
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 0.97 min, m/z = 526 [M+H]+。
实施例 67
1-环丙基-4-{4-[（5-甲基-3-{3-[4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-
Figure 388171DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]吡啶-2-基}哌嗪甲烷磺酸盐
Figure 341083DEST_PATH_IMAGE267
在RT下向500mg（0.952mmol）来自实施例65的化合物在30ml THF中的溶液中加入91.5mg（0.952mmol）甲磺酸并且混合物在RT下搅拌1h。其然后在旋转蒸发器上彻底浓缩至干。残余物已经在高度真空下干燥后，获得500mg（理论的85%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.12 (宽, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.13 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.41 (d, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.44-4.36 (m, 2H), 3.63-3.56 (m, 2H), 3.32-3.23 (m, 2H), 3.14-3.03 (m, 2H), 2.96 (宽, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.00-0.97 (宽, 2H), 0.89-0.82 (m, 2H)。
实施例 68
1-环丙基-4-{4-[（5-甲基-3-{3-[4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]吡啶-2-基}哌嗪4-氨磺酰苯甲酸盐
Figure 812221DEST_PATH_IMAGE268
在RT下向522mg（0.994mmol）来自实施例65的化合物在20ml THF中的溶液中加入206mg（0.994mmol）4-氨磺酰苯甲酸并且混合物在RT下搅拌1h。其然后在旋转蒸发器上彻底浓缩至干。残余物已经在高度真空下干燥后，获得632mg（理论的88%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 13.37 (宽, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.11 (d, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.53 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.27 (d, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.44-3.40 (m, 4H), 2.62-2.58 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.67-1.61 (m, 1H), 0.47-0.41 (m, 2H), 0.37-0.33 (m, 2H)。
实施例 69
1-（2,2-二氟乙基）-4-{4-[（5-甲基-3-{3-[4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-
Figure 985713DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]吡啶-2-基}哌嗪
Figure 996394DEST_PATH_IMAGE269
65mg（0.149mmol）来自实施例81A的化合物和166mg（0.746mmol）来自实施例104A的化合物连同260μl（1.49mmol）N,N-二异丙基乙胺在微波炉（CEM Discover，初始辐射功率250W）中在160℃下搅拌3h。却到RT后，混合物用大约3ml甲醇稀释并且反应混合物通过制备HPLC直接分离成它的组分（方法N）。合并产物级分并且在旋转蒸发器上除去溶剂。为了由HPLC提纯除去粘性的甲酸残余物再次在大约5ml甲醇中溶解并且溶液通过碳酸氢盐筒（Polymerlabs，Stratospheres SPE，PL-HCO3 MP SPE，容量0.9mmol）。获得65mg（理论的78%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.90 (tt, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.50 (dd, 4H), 2.77 (dt, 2H), 2.66 (dd, 4H), 2.29 (s, 3H).
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 1.19 min, m/z = 550 [M+H]+。
实施例 70
1-{4-[（5-甲基-3-{3-[4-（四氢-2H-吡喃-4-基）苯基]-1,2,4-
Figure 26667DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]吡啶-2-基}哌嗪甲酸盐
Figure 122799DEST_PATH_IMAGE270
220mg（0.505mmol）来自实施例140A的化合物和869mg（10.1mmol）哌嗪的混合物在160℃下搅拌16h，没有添加溶剂。熔体已经冷却到RT后，加入大约50ml水并且混合物每次用大约20ml乙酸乙酯提取三次。合并的有机提取物用饱和的氯化钠溶液洗涤和通过无水硫酸镁干燥。过滤后，在旋转蒸发器上除去溶剂并且残余物通过制备HPLC提纯（方法N）。获得178mg（理论的66%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.33 (s, 1H), 8.15 (2d, 2H+1H), 7.35 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.70-3.67 (m, 4H), 3.58-3.52 (m, 2H), 3.15-3.11 (m, 4H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.92-1.78 (m, 4H).
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 0.83 min, m/z = 486 [M+H]+。
实施例 71
1-环丙基-4-{4-[（5-甲基-3-{3-[4-（四氢-2H-吡喃-4-基）苯基]-1,2,4-
Figure 896720DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]吡啶-2-基}哌嗪
206μl（3.60mmol）冰醋酸，51mg干燥的粉状分子筛（3Å）和435μl（2.17mmol）1-乙氧基-1-（三甲基甲硅烷基）氧基环丙烷依次加入到175mg（0.360mmol）来自实施例70的化合物在5ml甲醇中的溶液中。在RT下搅拌10min后，加入68mg（1.08 mmol）固体氰基硼氢化钠。混合物然后回流加热2h。冷却到RT后，用抽吸滤掉未溶解的材料并且在旋转蒸发器上浓缩滤液。产物由残余物通过MPLC分离（硅胶，流动相：二氯甲烷/甲醇30：1）。通过与戊烷一起研磨，获得的粘性油被转化成固体，其与乙腈/甲醇（10：1）一起搅拌。在高度真空下干燥后，获得30mg（理论的15%，纯度95%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.15 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.59-3.52 (m, 2H), 3.49-3.44 (m, 4H), 2.88-2.79 (m, 1H), 2.71-2.66 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.92-1.78 (m, 4H), 1.67-1.58 (m, 1H), 0.49-0.42 (m, 4H).
LC/MS (方法F, ESIpos): Rt = 0.83 min, m/z = 526 [M+H]+。
实施例 72
1-{4-[（5-甲基-3-{3-[4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-
Figure 900765DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]吡啶-2-基}-4-（2,2,2-三氟乙基）哌嗪
Figure 546510DEST_PATH_IMAGE272
100mg（0.229mmol）来自实施例81A的化合物和277mg（1.15mmol）来自实施例138A的化合物连同400μl（2.30mmol）N,N-二异丙基乙胺在微波炉（CEM Discover，初始辐射功率250W）中在160℃下搅拌3h。冷却到RT后，混合物用大约3ml甲醇稀释并且反应混合物通过制备HPLC直接分离成它的组分（方法N）。合并产物级分并且在旋转蒸发器上除去溶剂。为了由HPLC提纯除去粘性的甲酸残余物再次在大约5ml甲醇中溶解并且溶液通过碳酸氢盐筒（Polymerlabs，Stratospheres SPE，PL-HCO3 MP SPE，容量0.9mmol）。获得64mg（理论的49%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.24 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.51 (dd, 4H), 3.00 (quart, 2H), 2.73 (dd, 4H), 2.29 (s, 3H).
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 1.31 min, m/z = 568 [M+H]+。
实施例 73
1-环丁基-4-{4-[（5-甲基-3-{3-[4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-
Figure 796226DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]吡啶-2-基}哌嗪
Figure 843816DEST_PATH_IMAGE273
200mg（0.412mmol）来自实施例64的化合物和37μl（0.494mmol）环丁酮溶于5ml无水乙醇并且溶液在RT下搅拌1h。然后滴加47mg（1.24mmol）固体硼氢化钠。反应混合物已经在RT下搅拌16h后，加入25ml水并且混合物每次用大约20ml二氯甲烷提取两次。合并的有机提取物通过无水硫酸镁干燥。过滤后，在旋转蒸发器上除去溶剂并且粗产物通过制备HPLC提纯（方法N）。为了由HPLC提纯除去粘性的甲酸获得的产物再次在大约5ml甲醇中溶解并且溶液通过碳酸氢盐筒（Polymerlabs，Stratospheres SPE，PL-HCO3 MP SPE，容量0.9mmol）。获得74mg（理论的31%，纯度大约95%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.50 (dd, 4H), 2.73 (quint, 1H), 2.39 (dd, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.77-1.65 (m, 2H).
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 0.93 min, m/z = 540 [M+H]+。
实施例 74
1-[4-（{3-[3-（4-叔-丁基苯基）-1,2,4-
Figure 153575DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基）吡啶-2-基]哌嗪
Figure 224299DEST_PATH_IMAGE274
400mg（0.981mmol）来自实施例141A的化合物和1.69g（10.6mmol）哌嗪在12ml乙醇中的溶液在微波装置（Biotage Initiator 2.5）中在140℃下自动控制和然后在3min期间手动加热至190℃。在190℃下1h后，使反应混合物冷却到RT。加入100ml水并且混合物每次用大约50ml乙酸乙酯提取三次。合并的有机提取物用饱和的氯化钠溶液洗涤并且通过无水硫酸镁干燥。过滤和蒸发后，获得粗产物，其通过MPLC提纯（大约30g硅胶，流动相：二氯甲烷/甲醇10：1）。获得339mg（理论的76%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.12 (2d, 2H+1H), 7.51 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.50-3.47 (m, 4H), 2.98-2.95 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 0.96 min, m/z = 458 [M+H]+。
实施例 75
1-[4-（{3-[3-（4-叔-丁基苯基）-1,2,4-二唑-5-基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基）吡啶-2-基]-4-环丙基哌嗪
Figure 383065DEST_PATH_IMAGE275
类似于在实施例55下描述的方法，135mg（0.295mmol）来自实施例74的化合物反应以产生60mg（理论的40%，纯度98%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.13 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.34 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.48-3.45 (m, 4H), 2.70-2.67 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.65-1.60 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 0.48-0.43 (m, 4H).
LC/MS (方法D, ESIpos): Rt = 2.04 min, m/z = 498 [M+H]+。
实施例 76
1-（4-{[3-（3-{4-[1-（甲氧基甲基）环丁基]苯基}-1,2,4-
Figure 863725DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基）-5-甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶-2-基）哌嗪甲酸盐
类似于在实施例74下描述的方法，766mg（8.89mmol）哌嗪和200mg（0.444mmol）来自实施例142A的化合物反应以产生198mg（理论的82%）标题化合物。粗产物通过制备HPLC提纯（方法N）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.39 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.12 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.71-3.69 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.15-3.12 (m, 4H), 2.42-2.29 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.16-2.03 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H).
LC/MS (方法D, ESIpos): Rt = 1.86 min, m/z = 500 [M+H]+。
实施例 77
1-环丙基-4-（4-{[3-（3-{4-[1-（甲氧基甲基）环丁基]苯基}-1,2,4-
Figure 872318DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基）-5-甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶-2-基）哌嗪
Figure 628922DEST_PATH_IMAGE277
类似于在实施例55下描述的方法，100mg（0.183mmol）来自实施例76的化合物反应以产生65mg（理论的65%，纯度98%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.13 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.30 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.34 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.48-3.45 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 2.70-2.67 (m, 4H), 2.44-2.29 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.16-2.03 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.65-1.60 (m, 1H), 0.49-0.43 (m, 4H).
LC/MS (方法F, ESIpos): Rt = 1.15 min, m/z = 540 [M+H]+。
实施例 78
1-[4-（{3-[3-（4-叔-丁基苯基）-1,2,4-
Figure 280483DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基）吡啶-2-基]-4-（2,2,2-三氟乙基）哌嗪
Figure 325799DEST_PATH_IMAGE278
在0℃下，首先向32μl（0.437mmol）2,2,2-三氟乙醇在2ml无水二氯甲烷中的溶液中加入76μl（0.546mmol）三乙胺和74μl（0.437mmol）三氟甲烷磺酸酐。在0℃下搅拌2h后，加入100mg（0.219mmol）来自实施例74的化合物在1ml二氯甲烷中的溶液。在RT下继续搅拌。15h后，加入大约20ml水并且混合物用二氯甲烷提取。有机提取物用水洗涤和通过无水硫酸镁干燥。过滤后，在旋转蒸发器上除去溶剂并且产物通过制备HPLC分离（方法N）。获得34mg（理论的28%，纯度大约98%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.13 (2d, 2H+1H), 7.52 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.53-3.50 (m, 4H), 3.00 (quart, 2H), 2.76-2.73 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
LC/MS (方法Q, ESIpos): Rt = 2.70 min, m/z = 540 [M+H]+。
实施例 79
1-{4-[（5-甲基-3-{3-[3-甲基-4-（四氢-2H-吡喃-4-基）苯基]-1,2,4-二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]吡啶-2-基}哌嗪
Figure 352626DEST_PATH_IMAGE279
类似于在实施例54下描述的方法，由145mg（0.322mmol）来自实施例143A的化合物和555mg（6.45mmol）哌嗪获得160mg（理论的95%，纯度95%）标题化合物。在这种情况下粗产物不是通过制备HPLC而是通过用戊烷研磨提纯。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.12 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.36 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.13-4.10 (m, 2H), 3.67-3.54 (m, 4H), 3.64 (dd, 4H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.94 (dd, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.91-1.81 (m, 2H).
LC/MS (方法D, ESIpos): Rt = 1.72 min, m/z = 500 [M+H]+。
实施例 80
1-{4-[（3-{3-[3-氯-4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-
Figure 502985DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基）甲基]吡啶-2-基}哌嗪
Figure 770018DEST_PATH_IMAGE280
类似于在实施例16下描述的方法，340mg（0.723mmol）来自实施例144A的化合物和1.24g（14.5mmol）哌嗪反应以产生114mg（理论的30%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.04 (d, 1H), 8.01-7.93 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.26 (d, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.10 (s, 宽, 1H), 3.35-3.25 (t, 4H), 2.80-2.70 (t, 4H), 2.32 (s, 3H).
LC/MS (方法D, ESIpos): Rt = 1.27 min, m/z = 520/522 [M+H]+。
实施例 81
1-环丙基-4-{4-[（5-甲基-3-{3-[3-甲基-4-（四氢-2H-吡喃-4-基）苯基]-1,2,4-
Figure 968918DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]吡啶-2-基}哌嗪
类似于在实施例71下描述的方法，由150mg（0.30mmol）来自实施例79的化合物和362μl（1.80mmol）1-乙氧基-1-（三甲基甲硅烷基）氧基环丙烷获得23mg（理论的13%，纯度93%）标题化合物。粗产物的提纯通过制备HPLC进行（方法N）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.12 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.15-4.09 (m, 2H), 3.60-3.53 (m, 2H), 3.50-3.44 (m, 4H), 3.08-2.99 (m, 1H), 2.70-2.67 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.75-1.69 (m, 2H), 1.65-1.59 (m, 1H), 0.50-0.42 (m, 4H).
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 0.93 min, m/z = 540 [M+H]+。
实施例 82
N-{4-[5-（1-{[2-（4-环丙基哌嗪-1-基）吡啶-4-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-3-基）-1,2,4-
Figure 693478DEST_PATH_IMAGE001
二唑-3-基]苄基}-N-异丙基丙-2-胺
Figure 510124DEST_PATH_IMAGE282
开始365mg（1.00mmol，纯度93%）来自实施例132A的化合物与277mg（1.10mmol）来自实施例135A的化合物一起加入到10ml THF中。混合物冷却至0℃，加入146mg（1.30mmol）叔-丁醇钾并且混合物首先在RT下搅拌1h和然后在回流下24h。冷却到RT后，混合物用乙酸乙酯稀释和用水洗涤一次并且含水相用乙酸乙酯提取一次。合并的有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤一次，通过硫酸镁干燥，过滤和浓缩。残余物通过制备HPLC提纯（方法O）。合并的产物级分浓缩到水的剩余体积，加入饱和的碳酸氢钠水溶液并且混合物用乙酸乙酯提取两次。合并的乙酸乙酯相通过硫酸镁干燥，过滤和浓缩。残余物最后在真空中干燥。获得259mg（理论的47%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.13-8.10 (m, 3H), 7.50 (d, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.36-6.30 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.45 (s, 宽, 4H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.69 (s, 宽, 4H), 3.30 (s, 3H), 1.67-1.60 (m, 1H), 1.05 (d, 12H), 0.50-0.45 (m, 4H).
LC/MS (方法D, ESIpos): Rt = 1.19 min, m/z = 555 [M+H]+。
实施例 83
4-{4-[（5-甲基-3-{3-[4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-
Figure 247136DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]吡啶-2-基}吗啉
Figure 770521DEST_PATH_IMAGE283
类似于在实施例56下描述的方法，由200mg（0.459mmol）来自实施例81A和2.1ml（23.9mmol）吗啉获得156mg（理论的69%，纯度98%）标题化合物。粗产物通过制备HPLC提纯（方法N）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.26 (d, 2H), 8.14 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.78 (dd, 4H), 3.46 (dd, 4H), 2.30 (s, 3H).
LC/MS (方法D, ESIpos): Rt = 2.25 min, m/z = 587 [M+H]+。
实施例 84
1-{4-[（5-甲基-3-{3-[4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-
Figure 262682DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]吡啶-2-基}哌啶-4-醇
Figure 238729DEST_PATH_IMAGE284
类似于在实施例56下描述的方法，由200mg（0.459mmol）来自实施例81A和464mg（4.59mmol）4-羟基哌啶获得33mg（理论的14%）标题化合物。粗产物通过制备HPLC提纯（方法N）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.32 (d, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.02-3.96 (m, 2H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.17-3.10 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.59-1.51 (m, 2H).
LC/MS (方法D, ESIpos): Rt = 2.25 min, m/z = 501 [M+H]+。
实施例 85
1-{4-[（5-甲基-3-{3-[4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-
Figure 45011DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]吡啶-2-基}哌啶-4-腈
Figure 688482DEST_PATH_IMAGE285
120mg（0.275mmol）来自实施例81A的化合物和606mg（5.51mmol）4-氰基哌啶的混合物在微波炉（CEM Discover，初始辐射功率250W）中在160℃下搅拌3h。然后加入大约4ml甲醇并且反应混合物直接通过制备HPLC提纯（方法N）。合并产物级分和在旋转蒸发器上除去溶剂。残余物与大约5ml环己烷/乙酸乙酯（20：1）一同研磨。在高度真空下干燥后，获得103mg（理论的73%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.13 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.80-3.73 (m, 2H), 3.48-3.41 (m, 2H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.00-1.93 (m, 2H), 1.92-1.83 (m, 2H).
LC/MS (方法F, ESIpos): Rt = 1.28 min, m/z = 510 [M+H]+。
实施例 86
1-甲基-4-{4-[（5-甲基-3-{3-[4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-
Figure 882702DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]吡啶-2-基}哌嗪-2-酮
Figure 611624DEST_PATH_IMAGE286
类似于在实施例56下描述的方法，由200mg（0.459mmol）来自实施例81A和524mg（4.59mmol）1-甲基哌嗪-2-酮[H.R. Buerki等，Eur. J. Med. Chem. 1978（ 13 ），479-485]获得154mg（理论的65%）标题化合物。粗产物通过制备HPLC提纯（方法N）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.13 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.90 (dd, 2H), 3.43 (dd, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
LC/MS (方法F, ESIpos): Rt = 1.24 min, m/z = 514 [M+H]+。
实施例 87
1-（4-{4-[（5-甲基-3-{3-[4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-
Figure 690439DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]吡啶-2-基}哌嗪-1-基）乙酮
Figure 250733DEST_PATH_IMAGE287
在0℃下，向300mg（0.618mmol）来自实施例64的化合物在50ml无水二氯甲烷中的溶液中加入128μl（0.927mmol）三乙胺和44μl（0.618mmol）乙酰氯。应混合物然后在RT下搅拌16h。然后加入50ml饱和的碳酸氢钠水溶液。通过振荡提取后，已经分离掉的有机相用水洗涤和然后通过无水硫酸镁干燥。过滤后，在旋转蒸发器上除去溶剂。粗产物通过制备HPLC提纯（方法N）。获得的产物与3ml乙醇一起搅拌。过滤并在高度真空下干燥后，获得234mg（理论的72%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.14 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.73-3.70 (m, 2H), 2.60-2.53 (m, 4H), 3.49-3.46 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
LC/MS (方法Q, ESIpos): Rt = 2.14 min, m/z = 528 [M+H]+。
实施例 88
2-（4-甲基哌啶-1-基）-4-[（5-甲基-3-{3-[4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-
Figure 756801DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]吡啶
Figure 973018DEST_PATH_IMAGE288
类似于在实施例56下描述的方法，由200mg（0.459mmol）来自实施例81A和2.8ml（23.9mmol）4-甲基哌啶获得136mg（理论的59%）标题化合物。粗产物通过制备HPLC提纯（方法N）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.28 (d, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.22-4.15 (m, 2H), 2.82-2.74 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.72-1.67 (m, 2H), 1.63-1.53 (m, 1H), 1.22-1.13 (m, 2H), 0.95 (d, 3H).
LC/MS (方法D, ESIpos): Rt = 2.27 min, m/z = 499 [M+H]+。
实施例 89
1-（环丙基甲基）-4-{4-[（5-甲基-3-{3-[4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-
Figure 920770DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]吡啶-2-基}哌嗪
Figure 273254DEST_PATH_IMAGE289
类似于在实施例73下描述的方法，由200mg（0.412mmol）来自实施例64的化合物和37μl（0.494mmol）环丙甲醛获得52mg（理论的23%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.52 (dd, 4H), 2.60 (dd, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.28 (d, 2H), 0.93-0.83 (m, 1H), 0.54-0.51 (m, 2H), 0.13-0.10 (m, 2H).
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 0.99 min, m/z = 540 [M+H]+。
实施例 90
1-（4-{[5-甲基-3-（3-{4-[1-（三氟甲基）环丙基]苯基}-1,2,4-
Figure 215802DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基）-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶-2-基）哌嗪
Figure 716054DEST_PATH_IMAGE290
175mg（0.381mmol）来自实施例145A的化合物和656mg（7.61mmol）哌嗪的混合物在150℃浴温下在氩下搅拌过夜。冷却到RT后，加入乙酸乙酯和水并且相分离。含水相用乙酸乙酯提取三次，合并的乙酸乙酯相浓缩并且残余物在真空中干燥以以这种方法获得195mg（理论的98%，纯度97%）标题化合物。
LC/MS (方法F, ESIpos): Rt = 1.10 min, m/z = 510 [M+H]+。
实施例 91
1-环丙基-4-（4-{[5-甲基-3-（3-{4-[1-（三氟甲基）环丙基]苯基}-1,2,4-二唑-5-基）-1H-吡唑-1-环丙基-4-基]甲基}吡啶-2-基）哌嗪
Figure 671557DEST_PATH_IMAGE291
开始在RT下在氩下向55ml甲醇和213μl（3.71mmol）乙酸的混合物中加入195mg（0.371mmol，纯度97%）来自实施例90的化合物并且加入50mg分子筛（3Å）和448μl（2.23mmol）[（1-乙氧基环丙基）氧基]（三甲基）硅烷。在RT下搅拌10min后，加入70mg（1.11mmol）氰基硼氢化钠并且混合物在回流下加热2h。冷却到RT后，滤掉存在的固体并且用甲醇冲洗一次并且滤液浓缩。残余物通过制备HPLC提纯（方法O）。合并的产物级分浓缩到含水相的剩余体积。加入饱和的碳酸氢钠水溶液并且混合物用乙酸乙酯提取两次。合并的乙酸乙酯相通过硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。残余物由乙醚再结晶。在真空中干燥后，获得86mg（理论的42%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.18 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.50-3.42 (m, 4H), 2.72-2.66 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.68-1.58 (m, 1H), 1.47-1.36 (m, 2H), 1.09 (s, 2H), 0.50-0.40 (m, 4H).
LC/MS (方法F, ESIpos): Rt = 1.17 min, m/z = 550 [M+H]+。
实施例 92
1-环丙基-4-（4-{[5-甲基-3-（3-{4-[N-甲基-S-（三氟甲基）磺基亚胺酰]苯基}-1,2,4-
Figure 519428DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基）-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶-2-基）哌嗪
Figure 444658DEST_PATH_IMAGE292
开始80mg（0.215mmol）来自实施例130A的化合物与54mg（0.215mmol）来自实施例135A的化合物一起加入到1ml THF中。混合物冷却至0℃，加入31mg（0.280mmol）叔-丁醇钾并且混合物首先在RT下搅拌1h和然后在回流下24h。其随后浓缩并且残余物通过制备HPLC提纯（方法O）两次。合并的产物级分浓缩到水的剩余体积并且加入饱和的碳酸氢钠水溶液。滤掉形成的固体，用水洗涤两次并在真空中干燥。以这种方法获得28mg（理论的22%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.44 (s, 宽, 2H), 8.30-8.00 (m, 3H), 6.86 (s, 宽, 1H), 6.34 (s, 宽, 2H), 5.36 (s, 宽, 2H), 3.50 (s, 宽, 4H), 3.12 (s, 宽, 3H), 2.70 (s, 宽, 4H), 2.30 (s, 宽, 3H), 1.60 (s, 宽, 1H), 0.50 (s, 宽, 4H).
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 0.97 min, m/z = 587 [M+H]+。
实施例 93
1-环丙基-4-{4-[（3-{3-[3-氟-4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-
Figure 731283DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基）甲基]吡啶-2-基}哌嗪
Figure 58359DEST_PATH_IMAGE293
向357mg（1.0mmol，纯度92%）来自实施例131A的化合物和277mg（1.10mmol）来自实施例135A的化合物在10ml THF中的混合物中加入146mg（1.30mmol）叔-丁醇钾并且混合物在回流下加热过夜，同时搅拌。冷却到RT后，混合物用乙酸乙酯稀释和用水洗涤一次。含水相用乙酸乙酯提取一次。合并的有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤一次，通过硫酸镁干燥，过滤和浓缩。残余物通过制备HPLC提纯（方法O）。合并的产物级分浓缩到含水相的剩余体积，加入饱和的碳酸氢钠水溶液并且混合物用乙酸乙酯提取两次。合并的乙酸乙酯相通过硫酸镁干燥，过滤和浓缩。残余物已经在真空中干燥后，获得269mg（理论的49%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.11 (d, 1H), 8.10-8.01 (m, 2H), 7.46-7.41 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.32 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.49-3.44 (m, 4H), 2.71-2.66 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.68-1.60 (m, 1H), 0.50-0.40 (m, 4H).
LC/MS (方法D, ESIpos): Rt = 1.97 min, m/z = 544 [M+H]+。
实施例 94
4-[（5-甲基-3-{3-[4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-
Figure 405027DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]-2-（吡咯烷-1-基）吡啶
Figure 817554DEST_PATH_IMAGE294
类似于在实施例56下描述的方法，由200mg（0.459mmol）来自实施例81A的化合物和770μl（9.18mmol）吡咯烷获得63mg（理论的28%）标题化合物。为了后处理，当反应已经结束时反应混合物首先在旋转蒸发器上浓缩至干并且残余物然后用乙腈搅拌。过滤掉由此获得的固体。产物通过制备HPLC由滤液分离（方法N）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.26 (d, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.27 (d, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.41-3.36 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.99-1.97 (m, 4H).
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 0.99 min, m/z = 471 [M+H]+。
实施例 95
2-（氮杂环丁-1-基）-4-[（5-甲基-3-{3-[4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]吡啶
类似于在实施例16下描述的方法，150mg（0.344mmol）来自实施例81A的化合物和232μl（3.44mmol）氮杂环丁烷反应以产生66mg（理论的42%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.09 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.31 (d, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.03-3.98 (m, 4H), 2.42-2.31 (m, 2H), 2.28 (s, 3H).
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 0.96 min, m/z = 457 [M+H]+。
实施例 96
4-[（5-甲基-3-{3-[4-（吡咯烷-1-基）苯基]-1,2,4-
Figure 482387DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]-2-（吡咯烷-1-基）吡啶
Figure 382210DEST_PATH_IMAGE296
类似于在实施例56下描述的方法获得，由200mg（0.459mmol）来自实施例81A的化合物和770μl（9.18mmol）吡咯烷获得89mg（理论的40%）标题化合物。为了后处理，当反应已经结束时反应混合物首先在旋转蒸发器上浓缩至干并且残余物然后用乙腈搅拌。产物由此以未溶解的形式保持并分离掉和在高度真空下干燥。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.09 (d, 1H), 8.04 (d, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.60 (d, 2H), 6.27 (d, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.40-3.34 (m, 8H), 2.27 (s, 3H), 2.05-2.01 (m, 4H), 1.99-1.95 (m, 4H).
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 0.99 min, m/z = 456 [M+H]+。
实施例 97
2-（4-叔-丁基哌啶-1-基）-4-[（5-甲基-3-{3-[4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-
Figure 807375DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]吡啶
Figure 843465DEST_PATH_IMAGE297
类似于在实施例56下描述的方法，由120mg（0.275mmol）来自实施例81A的化合物和778mg（5.51mmol）吗啉获得99mg（理论的69%，纯度98%）标题化合物。产物通过制备HPLC分离（方法N）并且最后用戊烷/乙醚（20：1）搅拌。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.11 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.28 (d, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.31-4.26 (m, 2H), 2.72-2.65 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.77-1.72 (m, 2H), 1.31-1.14 (m, 3H), 0.86 (s, 9H).
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 1.33 min, m/z = 541 [M+H]+。
实施例 98
1-{4-[（5-甲基-3-{3-[4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-
Figure 469618DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]吡啶-2-基}-4-（2,2,2-三氟乙基）-1,4-二氮杂环庚烷
Figure 919054DEST_PATH_IMAGE298
100mg（0.23mmol）来自实施例81A的化合物和209mg（1.15mmol）1-（2,2,2-三氟乙基）-1,4-二氮杂环庚烷在微波炉中在160℃下加热3h。冷却到RT后，反应混合物直接通过制备HPLC提纯（方法P）。合并的产物级分在旋转蒸发器上浓缩。残余物已经在真空中干燥后，获得92mg（理论的65%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 8.00 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.57 (t, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.92 (d, 2H), 2.75 (d, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.80 (m, 2H).
LC/MS (方法D, ESIpos): Rt = 2.26 min, m/z = 581 [M+H]+。
实施例 99
2-（1-环丙基哌啶-4-基）-4-[（5-甲基-3-{3-[4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-
Figure 23276DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]吡啶
130mg（0.250mmol）来自实施例63的化合物溶于大约10ml甲醇并且通过碳酸氢盐筒（Polymerlabs，Stratospheres SPE，PL-HCO3 MP SPE，容量0.9mmol）渗透转化成游离碱。已经蒸发掉溶剂后，残余物再次在3.5ml甲醇中吸收，加入143μl（2.49mmol）冰醋酸，301μl（1.50mmol）1-乙氧基-1-（三甲基硅氧基）环丙烷和40mg干燥的粉状分子筛（3Å）。在RT下搅拌10min后，加入47mg（0.749mmol）固体氰基硼氢化钠。反应混合物然后回流加热4h。冷却到RT后，混合物用大约10ml二氯甲烷稀释并且滤掉未溶解的材料。滤液在旋转蒸发器上浓缩至干并且残余物然后再次在大约4ml甲醇中溶解。通过制备HPLC进行产物的预提纯（方法N）。合并产物级分并且除去溶剂。获得的残余物通过碳酸氢盐筒（Polymerlabs，Stratospheres SPE，PL-HCO3 MP SPE，容量0.9mmol）渗透除去源于制备HPLC的甲酸。最后的精制通过硅胶层析进行（流动相：环己烷/乙酸乙酯10：1→1：1）。以这种方法获得74mg（理论的54%，纯度96%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.48 (d, 1H), 8.25 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.83 (d, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.17-3.11 (m, 2H), 2.76-2.68 (m, 1H), 2.33-2.27 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.92-1.87 (m, 2H), 1.74-1.63 (m, 2H), 1.62-1.58 (m, 1H), 0.48-0.39 (m, 4H).
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 0.97 min, m/z = 525 [M+H]+。
实施例 100
{3-[（5-甲基-3-{3-[4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-
Figure 35893DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]苯基}（1,2-
Figure 644729DEST_PATH_IMAGE001
唑烷-2-基）甲酮
Figure 880538DEST_PATH_IMAGE300
类似于在实施例32下描述的方法，由100mg（0.225mmol）来自实施例93A的化合物和49mg（0.450mmol）1,2-
Figure 891219DEST_PATH_IMAGE001
唑烷盐酸盐获得68mg（理论的60%）标题化合物。与提到的教导的偏差是，这里使用另外当量的N,N-二异丙基乙胺作为碱。省略通过碳酸氢盐筒的最后的渗透。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.95 (t, 2H), 3.88 (t, 2H), 2.33 (quint, 2H), 2.29 (s, 3H).
HPLC (方法A): Rt = 4.58 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 500 [M+H]+, 517 [M+NH4]+.
LC/MS (方法F, ESIpos): Rt = 1.39 min, m/z = 500 [M+H]+。
实施例 101
（4-羟基哌啶-1-基）{3-[（5-甲基-3-{3-[4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]苯基}甲酮
Figure 17624DEST_PATH_IMAGE301
类似于在实施例32下描述的方法，由100mg（0.225mmol）来自实施例93A的化合物和46mg（0.450mmol）4-羟基哌啶获得117mg（理论的98%）标题化合物。这里省略通过碳酸氢盐筒的最后的渗透。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.39 (t, 1H), 7.33 (2d, 2H+1H), 7.20 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.15 (宽, 1H), 3.95 (宽, 1H), 3.59 (宽, 1H), 3.37 (宽, 1H), 3.14 (宽, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.95 (宽, 1H), 1.79 (宽, 1H), 1.59 (宽, 2H), 1.45 (宽, 1H).
HPLC (方法A): Rt = 4.41 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 528 [M+H]+, 545 [M+NH4]+.
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 1.12 min, m/z = 528 [M+H]+。
实施例 102
{3-[（5-甲基-3-{3-[4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-
Figure 463649DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]苯基}（吗啉-4-基）甲酮
Figure 656733DEST_PATH_IMAGE302
类似于在实施例32下描述的方法，由100mg（0.225mmol）来自实施例93A的化合物和40μl（0.450mmol）吗啉获得76mg（理论的66%）标题化合物。在这种情况下省略通过制备HPLC的提纯和通过碳酸氢盐筒的最后的渗透；在向反应混合物中添加水后产物沉淀析出并且被抽吸滤掉并且在高度真空下干燥。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.24 (d, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.33 (2d, 2H+1H), 7.21 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.74 (宽, 4H), 3.60 (宽, 2H), 3.39 (宽, 2H), 2.31 (s, 3H).
HPLC (方法A): Rt = 4.54 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 514 [M+H]+, 531 [M+NH4]+.
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 1.19 min, m/z = 514 [M+H]+。
实施例 103
{3-[（5-甲基-3-{3-[4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-
Figure 795590DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]苯基}（吡咯烷-1-基）甲酮
类似于在实施例32下描述的方法，由100mg（0.225mmol）来自实施例93A的化合物和38μl（0.450mmol）吡咯烷获得72mg（理论的64%）标题化合物。这里省略通过碳酸氢盐筒的最后的渗透。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.35 (t, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.94 (quint, 2H), 1.85 (quint, 2H).
HPLC (方法A): Rt = 4.68 min.
MS (ESIpos): m/z = 498 [M+H]+, 995 [2M+H]+.
LC/MS (方法F, ESIpos): Rt = 1.43 min, m/z = 498 [M+H]+。
实施例 104
氮杂环丁-1-基{3-[（5-甲基-3-{3-[4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-
Figure 691051DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]苯基}甲酮
Figure 676325DEST_PATH_IMAGE304
类似于在实施例32下描述的方法，由100mg（0.225mmol）来自实施例93A的化合物和79μl（0.450mmol）氮杂环丁烷获得84mg（理论的78%）标题化合物。这里省略通过碳酸氢盐筒的最后的渗透。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.24 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.24-4.18 (m, 4H), 2.32 (quint, 2H), 2.29 (s, 3H).
HPLC (方法A): Rt = 4.62 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 484 [M+H]+, 501 [M+NH4]+.
LC/MS (方法F, ESIpos): Rt = 1.39 min, m/z = 484 [M+H]+。
实施例 105
（3-氟氮杂环丁-1-基）{3-[（5-甲基-3-{3-[4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-
Figure 251662DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]苯基}甲酮
类似于在实施例32下描述的方法，由100mg（0.225mmol）来自实施例93A的化合物和50mg（0.450mmol）3-氟氮杂环丁烷盐酸盐[B. Hulin等，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005，15 （ 21 ），4770-4773]获得95mg（理论的84%）标题化合物。与提到的教导的偏差是，这里使用另外当量的N,N-二异丙基乙胺作为碱。省略通过碳酸氢盐筒的最后的渗透。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.24 (d, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.29 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.41-5.22 (m, 1H), 4.50-4.39 (m, 2H), 4.38-4.24 (m, 2H), 2.30 (s, 3H).
HPLC (方法A): Rt = 4.59 min.
MS (ESIpos): m/z = 502 [M+H]+, 1003 [2M+H]+.
LC/MS (方法F, ESIpos): Rt = 1.40 min, m/z = 502 [M+H]+。
实施例 106
（3-甲氧基氮杂环丁-1-基）{3-[（5-甲基-3-{3-[4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-
Figure 375793DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]苯基}甲酮
Figure 74628DEST_PATH_IMAGE306
类似于在实施例32下描述的方法，由100mg（0.225mmol）来自实施例93A的化合物和56mg（0.450mmol）3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐[L. Pro­vins等，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007，17 （ 11 ），3077-3080]获得72mg（理论的60%，纯度96%）标题化合物。与提到的教导的偏差是，这里使用另外当量的N,N-二异丙基乙胺作为碱。省略通过碳酸氢盐筒的最后的渗透。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.37-4.29 (m, 2H), 4.22-4.17 (m, 1H), 4.10-4.01 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
HPLC (方法A): Rt = 4.58 min.
MS (ESIpos): m/z = 514 [M+H]+, 1027 [2M+H]+.
LC/MS (方法F, ESIpos): Rt = 1.38 min, m/z = 514 [M+H]+。
实施例 107
（3-甲基氮杂环丁-1-基）{3-[（5-甲基-3-{3-[4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]苯基}甲酮
类似于在实施例32下描述的方法，由100mg（0.225mmol）来自实施例93A的化合物和48mg（0.450mmol）3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐[L. Pro­vins等，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007，17 （ 11 ），3077-3080]获得72mg（理论的60%，纯度96%）标题化合物。与提到的教导的偏差是，这里使用另外当量的N,N-二异丙基乙胺作为碱。省略通过碳酸氢盐筒的最后的渗透。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.32-4.27 (m, 2H), 3.79-3.71 (m, 2H), 2.79-2.69 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.23 (d, 3H).
LC/MS (方法F, ESIpos): Rt = 1.45 min, m/z = 498 [M+H]+。
实施例 108
1-{4-[5-（5-甲基-1-{3-[（4-甲基哌嗪-1-基）羰基]苄基}-1H-吡唑-3-基）-1,2,4-
Figure 767143DEST_PATH_IMAGE001
二唑-3-基]苯基}环丁烷甲酸乙酯
Figure 461430DEST_PATH_IMAGE308
向155mg（0.409mmol）来自实施例105A的化合物的盐酸盐在2ml无水DMF中的溶液中加入86mg（0.450mmol）EDC和69mg（0.450mmol）HOBt并且混合物在RT下搅拌30min。然后加入118mg（0.450mmol）来自实施例109A的化合物在2ml无水DMF中的溶液并在RT下继续搅拌15h。该时间后，反应批料浸入预热到140℃的油浴中并且留在其中1h。冷却到RT后，反应混合物通过制备HPLC直接分离成它的组分（方法N）。合并产物级分并且在旋转蒸发器上浓缩至干。为了由HPLC提纯除去粘性的甲酸，获得的残余物溶于大约5ml甲醇并且溶液通过碳酸氢盐筒（Polymerlabs，Stratospheres SPE，PL-HCO3 MP SPE，容量0.9mmol）。浓缩和干燥后，获得58mg（理论的24%，纯度95%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.15 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.12 (quart, 2H), 3.76 (宽, 2H), 3.37 (宽, 2H), 2.91-2.83 (m, 2H), 2.58-2.50 (m, 2H), 2.43 (宽, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.28 (宽, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.13-2.02 (m, 1H), 1.94-1.85 (m, 1H), 1.17 (t, 3H).
LC/MS (方法F, ESIpos): Rt = 1.13 min, m/z = 569 [M+H]+。
实施例 109
（4-甲基哌嗪-1-基）（3-{[5-甲基-3-（3-{4-[（三氟甲基）硫基]苯基}-1,2,4-
Figure 178238DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基）-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基）甲酮
Figure 223554DEST_PATH_IMAGE309
向160mg（0.422mmol）来自实施例105A的化合物的盐酸盐在2ml无水DMF中的溶液中加入89mg（0.465mmol）EDC，71mg（0.465mmol）HOBt和59μl（0.422mmol）三乙胺并且混合物在RT下搅拌30min。然后加入120mg（0.507mmol）来自实施例15A的化合物在2ml无水DMF中的溶液并且在RT下继续搅拌1h。该时间后，反应批料浸入预热到140℃的油浴中并且留在其中1h。冷却到RT后，反应混合物通过制备HPLC直接分离成它的组分（方法N）。合并产物级分并且在旋转蒸发器上浓缩至原始体积的大约一半。然后通过添加固体碳酸氢钠产生大约8-9 pH。混合物每次用大约20ml乙酸乙酯提取三次。合并的有机提取物依次用水和饱和的氯化钠溶液洗涤。通过无水硫酸镁干燥和过滤后，在旋转蒸发器上除去溶剂。获得48mg（理论的21%，纯度大约95%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.21 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.55 (宽, 2H), 3.24 (宽, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.32 (宽, 2H), 2.18 (宽, 2H), 2.11 (s, 3H).
LC/MS (方法D, ESIpos): Rt = 2.00 min, m/z = 543 [M+H]+。
实施例 110
（3-{[3-（3-{4-[1-（甲氧基甲基）环丁基]苯基}-1,2,4-
Figure 681080DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基）-5-甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基）（4-甲基哌嗪-1-基）甲酮
Figure 229873DEST_PATH_IMAGE310
向180mg（0.475mmol）来自实施例105A的化合物的盐酸盐在3ml无水DMF中的溶液中加入100mg（0.523mmol）EDC和80mg（0.523mmol）HOBt并且混合物在RT下搅拌30min。然后加入122mg（0.523mmol）来自实施例110A的化合物在2ml无水DMF中的溶液并且在RT下继续搅拌1h。该时间后，反应批料浸入预热到140℃的油浴中并且留在其中30min。冷却到RT后，反应混合物通过制备HPLC直接分离成它的组分（方法N）。合并产物级分并且在旋转蒸发器上浓缩至干。为了由HPLC提纯除去粘性的甲酸，获得的残余物溶于大约5ml甲醇并且溶液通过碳酸氢盐筒（Polymerlabs，Stratospheres SPE，PL-HCO3 MP SPE，容量0.9mmol）。浓缩和干燥后，获得67mg（理论的25%，纯度95%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.13 (d, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.75 (宽, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.36 (宽, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.50-2.25 (m, 8H), 2.29 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H).
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 1.01 min, m/z = 541 [M+H]+。
实施例 111
{3-[（3-{3-[4-（1-氟环丁基）苯基]-1,2,4-
Figure 380232DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基）甲基]苯基}（4-甲基哌嗪-1-基）甲酮
类似于在实施例41下描述的方法，由100mg（0.292mmol）来自实施例105A的化合物和73mg（0.350mmol）来自实施例26A的化合物获得57mg（理论的38%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.23 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.39 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.76 (宽, 2H), 3.36 (宽, 2H), 2.77-2.55 (m, 4H), 2.44 (宽, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.28 (宽, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.19-2.07 (m, 1H), 1.87-1.75 (m, 1H).
HPLC (方法A): Rt = 4.24 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 515 [M+H]+。
实施例 112
（4-甲基哌嗪-1-基）{3-[（5-甲基-3-{3-[4-（1,1,1-三氟-2-甲氧基丙-2-基）苯基]-1,2,4-
Figure 580586DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]苯基}甲酮（消旋物）
Figure 311782DEST_PATH_IMAGE312
类似于在实施例110下描述的方法，500mg（1.32mmol）来自实施例105A的化合物的盐酸盐和381mg（1.45mmol）来自实施例111A的化合物反应以产生190mg（理论的24%，纯度95%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.23 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.39 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.75 (宽, 2H), 3.36 (宽, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.44 (宽, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.29 (宽, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.82 (s, 3H).
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 0.95 min, m/z = 569 [M+H]+。
实施例 113
（4-甲基哌嗪-1-基）{3-[（5-甲基-3-{3-[4-（1,1,1-三氟-2-甲氧基丙-2-基）苯基]-1,2,4-
Figure 570725DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]苯基}甲酮（对映异构体1）
Figure 121792DEST_PATH_IMAGE313
160mg（0.281mmol）来自实施例112的消旋化合物溶于4ml异丙醇和11 ml异己烷的混合物并且通过在手性相上层析分离成对映异构体[柱填充材料：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm × 20mm；注射体积：0.3ml；流速：15ml/min；温度：40℃；UV检测：220nm；流动相：50%异己烷，49.8%异丙醇，0.2%二乙胺]。获得72mg（理论的90%，ee＞98.5%）标题化合物（对映异构体1）和76mg（理论的95%，ee＞99.0%）其它对映异构体（实施例114）。
分析HPLC[Daicel Chiracel AD-H，5μm，250mm × 4.6mm；流动相：40%异己烷，59.8%异丙醇，0.2%二乙胺；流速：1ml/min；温度：40℃]：Rt=5.27min。
实施例 114
（4-甲基哌嗪-1-基）{3-[（5-甲基-3-{3-[4-（1,1,1-三氟-2-甲氧基丙-2-基）苯基]-1,2,4-
Figure 124383DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]苯基}甲酮（对映异构体2）
160mg（0.281mmol）来自实施例112的消旋化合物溶于4ml异丙醇和11ml异己烷的混合物并且通过在手性相上层析分离成对映异构体[柱填充材料：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm × 20mm；注射体积：0.3ml；流速：15ml/min；温度：40℃；UV检测：220nm；流动相：50%异己烷，49.8%异丙醇，0.2%二乙胺]。获得76mg（理论的95%，ee＞99.0%）标题化合物（对映异构体2）和72mg（理论的90%，ee＞98.5%）其它对映异构体（实施例113）。
分析HPLC [Daicel Chiracel AD-H，5μm，250mm × 4.6mm；流动相：40%异己烷，59.8%异丙醇，0.2%二乙胺；流速：1ml/min；温度：40℃]：Rt=5.68 min。
实施例 115
{3-[（3-{3-[3-氟-4-（四氢-2H-吡喃-4-基）苯基]-1,2,4-
Figure 77612DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基）甲基]苯基}（4-甲基哌嗪-1-基）甲酮
Figure 319238DEST_PATH_IMAGE314
类似于在实施例110下描述的方法，230mg（0.607mmol）来自实施例105A的化合物的盐酸盐和159mg（0.668mmol）来自实施例112A的化合物反应以产生43mg（理论的13%，纯度98%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.96 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.41-7.33 (m, 3H), 7.20 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.12-4.08 (m, 2H), 3.76 (宽, 2H), 3.61-3.54 (m, 2H), 3.36 (宽, 2H), 3.22-3.14 (m, 1H), 2.43 (宽, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.28 (宽, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.93-1.76 (m, 4H).
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 0.89 min, m/z = 545 [M+H]+。
实施例 116
[3-（{3-[3-（4-氯苯基）-1,2,4-二唑-5-基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基）苯基]（4-甲基-哌嗪-1-基）甲酮
Figure 96887DEST_PATH_IMAGE315
类似于在实施例109下描述的方法，由160mg（0.422mmol）来自实施例105A的化合物的盐酸盐和86mg（0.507mmol）4-氯-N-羟基苯甲脒制备40mg（20%理论的，纯度98%）标题化合物。为了除去粘性的甲酸，通过制备HPLC提纯后，产物溶于大约5ml甲醇并且溶液通过碳酸氢盐筒（Polymerlabs，Stratospheres SPE，PL-HCO3 MP SPE，容量0.9mmol）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.07 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.46 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.56 (宽, 2H), 3.23 (宽, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.30 (宽, 2H), 2.18 (宽, 2H), 2.11 (s, 3H).
LC/MS (方法D, ESIpos): Rt = 1.82 min, m/z = 477 [M+H]+。
实施例 117
（4-甲基哌嗪-1-基）{3-[（5-甲基-3-{3-[4-（四氢-2H-吡喃-4-基）苯基]-1,2,4-
Figure 697632DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]苯基}甲酮
Figure 223292DEST_PATH_IMAGE316
类似于在实施例110下描述的方法，由125mg（0.330mmol）来自实施例105A的化合物的盐酸盐和80mg（0.363mmol）来自实施例113A的化合物获得27mg（理论的15%，纯度96%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.04 (d, 2H), 7.40-7.30 (m, 4H), 7.20 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.12-4.08 (m, 2H), 3.75 (宽, 2H), 3.58-3.52 (m, 2H), 3.36 (宽, 2H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.43 (宽, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.28 (宽, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.91-1.77 (m, 4H).
LC/MS (方法F, ESIpos): Rt = 0.97 min, m/z = 527 [M+H]+。
实施例 118
（3-{[3-（3-{4-[1-（2-氟乙基）环丁基]苯基}-1,2,4-
Figure 567685DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基）-5-甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基）（4-甲基哌嗪-1-基））
Figure 125050DEST_PATH_IMAGE317
类似于在实施例110下描述的方法，由140mg（0.370mmol）来自实施例105A的化合物的盐酸盐和96mg（0.406mmol）来自实施例113A的化合物获得36mg（理论的17%，纯度95%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.14 (d, 2H), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.31 (td, 2H), 3.75 (宽, 2H), 3.37 (宽, 2H), 2.50-2.40 (m, 4H), 2.33-2.09 (m, 7H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.93-1.84 (m, 1H).
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 1.01 min, m/z = 543 [M+H]+。
实施例 119
（4-甲基哌嗪-1-基）{3-[（5-甲基-3-{3-[4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-
Figure 631118DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]苯基}甲酮盐酸盐
Figure 847335DEST_PATH_IMAGE318
89mg（0.465mmol）EDC，71mg（0.465mmol）HOBt和59μl（0.422mmol）三乙胺依次加入到160mg（0.422mmol）来自实施例105A的化合物的盐酸盐在2ml无水DMF中的溶液中。在RT下搅拌30min后，加入112mg（0.507mmol）3-三氟甲氧基-N-羟基苯甲脒在2ml无水DMF中的溶液。反应混合物首先在RT下搅拌1h和然后在140℃下1h。冷却到RT后，反应混合物通过制备HPLC直接分离成它的组分（方法N）。合并产物级分并且蒸干。获得的残余物溶于大约3ml甲醇并且溶液通过碳酸氢盐筒（Polymerlabs，Stratospheres SPE，PL-HCO3 MP SPE，容量0.9mmol）渗透除去粘性的甲酸。产物然后再次通过抽吸过滤提纯（硅胶，流动相：二氯甲烷/甲醇20：1）。产物级分蒸发后，残余物溶于大约2ml二氯甲烷和大约5ml氯化氢在二
Figure 792158DEST_PATH_IMAGE001
烷中的4M溶液。蒸干后，残余物再次溶于二氯甲烷并再次加入氯化氢在二烷中的4M溶液。重新蒸发并在高度真空下干燥后，获得61mg（理论的26%，纯度90%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.38 (宽, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.73-3.64 (m, 4H), 3.50-3.44 (m, 2H), 3.41-3.28 (m, 2H), 3.12-3.01 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
LC/MS (方法D, ESIpos): Rt = 1.92 min, m/z = 527 [M+H]+。
实施例 120
{3-[（5-甲基-3-{3-[4-（四氢-2H-吡喃-4-基）苯基]-1,2,4-二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]苯基}（吗啉-4-基）甲酮
Figure 321862DEST_PATH_IMAGE319
类似于在实施例32下描述的方法，由80mg（0.180mmol）来自实施例147A的化合物和31μl（0.360mmol）吗啉获得81mg（理论的88%）标题化合物。这里省略通过碳酸氢盐筒的最后的渗透。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.14 (d, 2H), 7.41-7.32 (m, 4H), 7.21 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.12-4.08 (m, 2H), 3.80-3.70 (宽, 4H), 3.61 (宽, 2H), 3.54 (dt, 2H), 3.40 (宽, 2H), 2.87-2.79 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.92-1.78 (m, 4H).
LC/MS (方法F, ESIpos): Rt = 1.20 min, m/z = 514 [M+H]+。
实施例 121
（4-甲基哌嗪-1-基）{3-[（5-甲基-3-{3-[4-（1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基）苯基]-1,2,4-二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]苯基}甲酮（消旋物）
Figure 277366DEST_PATH_IMAGE320
类似于在实施例110下描述的方法，500mg（1.32mmol）来自实施例105A的化合物的盐酸盐和360mg（1.45mmol）来自实施例114A的化合物反应以产生72mg（理论的10%，纯度97%）标题化合物。与提到的教导的偏差是，反应混合物后处理如下：首先在旋转蒸发器上除去大部分溶剂DMF。向残余物中加入大约50ml水并且混合物每次用大约50ml乙酸乙酯提取三次。合并的有机提取物用饱和的氯化钠溶液洗涤并且通过无水硫酸镁干燥。过滤并且溶剂蒸发后，粗产物通过MPLC预提纯（大约100g硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯1：1）。合并产物级分并且除去溶剂，并且随后通过制备HPLC提纯，如同所描述的。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.23 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.39 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.76 (宽, 2H), 3.37 (宽, 2H), 2.78 (宽, 1H), 2.43 (宽, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.29 (宽, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.82 (s, 3H).
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 0.85 min, m/z = 555 [M+H]+。
实施例 122
（4-甲基哌嗪-1-基）{3-[（5-甲基-3-{3-[4-（1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基）苯基]-1,2,4-
Figure 390815DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]苯基}甲酮（对映异构体1）
Figure 316046DEST_PATH_IMAGE321
62mg（0.108mmol）来自实施例121的消旋化合物溶于1ml乙醇并通过在手性相上层析分离成对映异构体[柱填充材料：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm × 20mm；注射体积：0.5ml；流速：15ml/min；温度：40℃；UV检测：220nm；流动相：50%异己烷，49.8%乙醇，0.2%二乙胺]。获得24mg（理论的80%，ee＞99.5%）标题化合物（对映异构体1）和27mg（理论的90%，ee＞99.5%）其它对映异构体（实施例123）。
分析HPLC[Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm × 4.6mm；流动相：40%异己烷，59.8%乙醇，0.2%二乙胺；流速：1ml/min；温度：40℃]：Rt=7.20min。
实施例 123
（4-甲基哌嗪-1-基）{3-[（5-甲基-3-{3-[4-（1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基）苯基]-1,2,4-
Figure 602671DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]苯基}甲酮（对映异构体2）
62mg（0.108mmol）来自实施例121的消旋化合物溶于1ml乙醇和通过在手性相上层析分离成对映异构体[柱填充材料：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm × 20mm；注射体积：0.5ml；流速：15ml/min；温度：40℃；UV检测：220nm；流动相：50%异己烷，49.8%乙醇，0.2%二乙胺]。获得27mg（理论的90%，ee＞99.5%）标题化合物（对映异构体2）和24mg（理论的80%，ee＞99.5%）其它对映异构体（实施例122）。
分析HPLC[Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm × 4.6mm；流动相：40%异己烷，59.8%乙醇，0.2%二乙胺；流速：1ml/min；温度：40℃]：Rt=9.26min。
实施例 124
{3-[（3-{3-[4-（1-甲氧基环丁基）苯基]-1,2,4-二唑-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基）甲基]苯基}（4-甲基哌嗪-1-基）甲酮
Figure 626624DEST_PATH_IMAGE322
类似于在实施例41下描述的方法，由100mg（0.292mmol）来自实施例105A的化合物和77mg（0.350mmol）来自实施例25A的化合物获得66mg（理论的43%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.21 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.39 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.76 (宽, 2H), 3.37 (宽, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.47-2.38 (m, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.27 (宽, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.78-1.67 (m, 1H).
HPLC (方法A): Rt = 4.14 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 527 [M+H]+。
实施例 125
[3-（{5-甲基-3-[3-（4-甲苯基）-1,2,4-
Figure 513678DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基]-1H-吡唑-1-基}甲基）苯基]（4-甲基哌嗪-1-基）甲酮
Figure 695260DEST_PATH_IMAGE323
类似于在实施例119下描述的方法，由160mg（0.422mmol）来自实施例105A的化合物的盐酸盐和76mg（0.507mmol）4-甲基-N-羟基苯甲脒获得48mg（理论的25%，纯度97%）标题化合物。与提到的教导的偏差是，这里省略通过碳酸氢盐筒的渗透后随后的通过硅胶的层析和转化成相应的盐酸盐。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.96 (d, 2H), 7.46 (t, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.56 (宽, 2H), 3.23 (宽, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.30 (宽, 2H), 2.18 (宽, 2H), 2.11 (s, 3H).
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 0.87 min, m/z = 457 [M+H]+。
实施例 126
[3-（{3-[3-（4-氟苯基）-1,2,4-
Figure 150513DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基）苯基]（4-甲基哌嗪-1-基）甲酮
类似于在实施例119下描述的方法，由160mg（0.422mmol）来自实施例105A的化合物的盐酸盐和78mg（0.507mmol）4-氟-N-羟基苯甲脒获得45mg（理论的23%，纯度98%）标题化合物。与提到的教导的偏差是，这里省略通过碳酸氢盐筒的渗透后随后的通过硅胶的层析和转化成相应的盐酸盐。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.12 (dd, 2H), 7.47-7.41 (m, 3H), 7.32 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.55 (宽, 2H), 3.26 (宽, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.29 (宽, 2H), 2.21 (宽, 2H), 2.12 (s, 3H).
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 0.85 min, m/z = 461 [M+H]+。
实施例 127
乙酸（1-{4-[5-（5-甲基-1-{3-[（4-甲基哌嗪-1-基）羰基]苄基}-1H-吡唑-3-基）-1,2,4-
Figure 678763DEST_PATH_IMAGE001
二唑-3-基]苯基}环丁基）甲酯甲酸盐
类似于在实施例110下描述的方法，由300mg（0.792mmol）来自实施例105A的化合物的盐酸盐和287mg（0.871mmol）来自实施例115A的化合物获得131mg（理论的26%，纯度95%）标题化合物。在这种情况下不进行通过碳酸氢盐筒的最后的渗透。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.18 (s, 1H), 8.13 (d, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.86 (宽, 2H), 3.51 (宽, 2H), 2.69 (宽, 2H), 2.47-2.38 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.33-2.27 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.22-2.08 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.97-1.88 (m, 1H).
LC/MS (方法D, ESIpos): Rt = 1.90 min, m/z = 569 [M+H]+。
实施例 128
（3-{[3-（3-{4-[1-（2-羟乙基）环丁基]苯基}-1,2,4-二唑-5-基）-5-甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基）（4-甲基哌嗪-1-基）甲酮
向200mg（0.528mmol）来自实施例105A的化合物的盐酸盐在5ml无水DMF中的溶液中加入111mg（0.581mmol）EDC，89mg（0.581mmol）HOBt和110μl（0.792mmol）三乙胺并且混合物在RT下搅拌30min。然后加入160mg（0.581mmol）来自实施例116A的化合物在2ml无水DMF中的溶液并在RT下继续搅拌1h。该时间后，反应批料浸入预热到140℃的油浴中并留在其中1h。冷却到RT后，在旋转蒸发器上脱去大部分溶剂。向获得的残余物中加入50ml水并且混合物每次用大约50ml乙酸乙酯提取三次。合并的有机提取物用饱和的氯化钠溶液洗涤并且通过无水硫酸镁干燥。过滤后，在旋转蒸发器上除去溶剂并且残余物通过制备HPLC分离成它的组分（方法N）。获得标题化合物（13mg）和相应的乙酸酯（27mg）的轻微污染的级分。最后提到的级分溶于1ml乙醇并且加入100μl 1M氢氧化钠溶液。在RT下搅拌1h后，混合物通过添加90μl 1M盐酸中和并且在旋转蒸发器上浓缩至干。残余物与13mg以上获得的产物级分合并并且混合物然后再次通过MPLC提纯（硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯20：1→1：1）。以这种方法获得26mg（理论的9%，纯度93%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.13 (d, 2H), 7.39 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.75 (宽, 2H), 3.47 (t, 2H), 3.36 (宽, 2H), 2.47-2.39 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.28 (宽, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.24 (宽, 2H), 2.19-2.10 (m, 1H), 2.14 (t, 2H), 1.92-1.83 (m, 1H).
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 0.86 min, m/z = 541 [M+H]+。
实施例 129
（3-{[3-（3-{4-[1-（羟甲基）环丁基]苯基}-1,2,4-
Figure 959910DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基）-5-甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基）（4-甲基哌嗪-1-基）甲酮
Figure 116085DEST_PATH_IMAGE327
向125mg（0.203mmol）来自实施例127的化合物在5ml乙醇中的溶液中加入0.5ml 1M氢氧化钠溶液并且混合物在RT下搅拌30min。反应混合物然后通过制备HPLC直接分离成它的组分（方法N）。合并产物级分并且在旋转蒸发器上浓缩至干。为了由HPLC提纯除去粘性的甲酸残余物溶于大约5ml甲醇并且溶液通过碳酸氢盐筒（Polymerlabs，Stratospheres SPE，PL-HCO3 MP SPE，容量0.9mmol）。浓缩并干燥后，获得93mg（理论的85%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.16 (d, 2H), 7.39 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.80 (d, 2H), 3.77 (宽, 2H), 3.35 (宽, 2H), 2.49-2.33 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.28 (宽, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.17-2.06 (m, 1H), 1.97-1.88 (m, 1H), 1.29 (t, 1H).
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 0.84 min, m/z = 527 [M+H]+。
实施例 130
{3-[（5-甲基-3-{3-[3-甲基-4-（四氢-2H-吡喃-4-基）苯基]-1,2,4-
Figure 913140DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]苯基}（4-甲基哌嗪-1-基）甲酮
Figure 584292DEST_PATH_IMAGE328
类似于在实施例110下描述的方法，220mg（0.581mmol）来自实施例105A的化合物的盐酸盐和150mg（0.639mmol）来自实施例108A的化合物反应以产生57mg（理论的17%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.02-8.00 (m, 2H), 7.41-7.33 (m, 3H), 7.20 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.13-4.10 (m, 2H), 3.77 (宽, 2H), 3.60-3.54 (m, 2H), 3.37 (宽, 2H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.45 (宽, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.29 (宽, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.92-1.81 (m, 2H), 1.73-1.69 (m, 2H).
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 0.89 min, m/z = 541 [M+H]+。
实施例 131
N,N-二甲基-2-（1-{4-[5-（5-甲基-1-{3-[（4-甲基哌嗪-1-基）羰基]苄基}-1H-吡唑-3-基）-1,2,4-
Figure 492206DEST_PATH_IMAGE001
二唑-3-基]苯基}环丁基）乙酰胺
Figure 502887DEST_PATH_IMAGE329
类似于在实施例121下描述的方法，300mg（0.792mmol）来自实施例105A的化合物的盐酸盐和300mg（0.871mmol）来自实施例117A的化合物反应以产生68mg（理论的15%）标题化合物。通过碳酸氢盐筒渗透以由HPLC提纯除去粘性的甲酸后，产物最后通过用乙醇搅拌提纯。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.11 (d, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.76 (宽, 2H), 3.36 (宽, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.60-2.52 (m, 2H), 2.51-2.40 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.28 (宽, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.22-2.10 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H).
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 0.85 min, m/z = 582 [M+H]+。
实施例 132
（3-{[3-（3-{4-[（二异丙基氨基）甲基]苯基}-1,2,4-
Figure 533160DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基）-5-甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基）（4-甲基哌嗪-1-基）甲酮
Figure 629292DEST_PATH_IMAGE330
类似于在实施例41下描述的方法，100mg（0.292mmol）来自实施例105A的化合物和73mg（0.292mmol）来自实施例118A的化合物反应以产生45mg（理论的28%）标题化合物。反应混合物通过制备HPLC提纯（方法O）前，包含在混合物中的DMSO通过冷冻干燥除去。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.03 (d, 2H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.33-7.23 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.75-3.60 (m, 宽, 4H), 3.35-3.25 (m, 宽, 2H), 3.06-2.93 (m, 宽, 2H), 2.42-2.30 (m, 宽, 2H), 2.30-2.18 (m, 宽, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.08-0.89 (m, 12H).
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 0.62 min, m/z = 556 [M+H]+。
实施例 133
（4-甲基哌嗪-1-基）{3-[（5-甲基-3-{3-[4-（三氟甲基）苯基]-1,2,4-
Figure 403213DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]苯基}甲酮
Figure 533980DEST_PATH_IMAGE331
类似于在实施例41下描述的方法，100mg（0.292mmol）来自实施例105A的化合物和60mg（0.292mmol）N'-羟基-4-（三氟甲基）-苯甲酰亚胺酰胺反应以产生56mg（理论的38%）标题化合物。反应混合物通过制备HPLC提纯（方法O）前，包含在混合物中的DMSO通过冷冻干燥除去。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.32 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.77 (s, 宽, 2H), 3.37 (s, 宽, 2H), 2.43 (s, 宽, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.33-2.23 (m, 2H), 2.28 (s, 3H).
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 0.93 min, m/z = 511 [M+H]+。
实施例 134
（4-甲基哌嗪-1-基）{3-[（5-甲基-3-{3-[4-（三甲基甲硅烷基）苯基]-1,2,4-
Figure 672837DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]苯基}甲酮
Figure 256265DEST_PATH_IMAGE332
在0℃下，开始向3ml二氯甲烷中加入100mg（0.292mmol）来自实施例105A的化合物，加入一滴DMF和然后滴加76μl（0.876mmol）草酰氯。混合物在RT下搅拌1h和随后浓缩并且残余物在真空中干燥。残余物然后再次在2ml二氯甲烷中溶解并且在0℃下向68mg（0.292mmol，纯度90%）来自实施例17A的化合物和81μl（0.584mmol）三乙胺在1ml二氯甲烷中的混合物中加入该溶液。混合物在RT下搅拌1h和再次浓缩并且残余物在真空中干燥。残余物然后溶于3ml DMSO并且溶液在微波装置（CEM Discover，初始辐射功率250W）中在120℃下加热30min。冷却到RT后，反应混合物直接通过制备HPLC提纯（方法O）。合并产物级分并且浓缩到水的剩余体积。加入饱和的碳酸氢钠水溶液并且混合物用乙酸乙酯提取两次。合并的乙酸乙酯相通过硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。残余物已经在真空中干燥后，获得76mg（理论的50%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.18 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.41-7.32 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.78 (s, 宽, 2H), 3.38 (s, 宽, 2H), 2.45 (s, 宽, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.33-2.23 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 0.31 (s, 9H).
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 1.03 min, m/z = 515 [M+H]+。
实施例 135
（3-{[5-甲基-3-（3-{4-[N-甲基-S-（三氟甲基）磺基亚胺酰]苯基}-1,2,4-
Figure 771560DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基）-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基）（4-甲基哌嗪-1-基）甲酮（消旋物）
Figure 615888DEST_PATH_IMAGE333
开始向4ml二氯甲烷中加入162mg（0.427mmol）来自实施例105A的化合物，加入0.74ml（8.53mmol）草酰氯并且混合物在RT下搅拌1h。混合物随后浓缩并且残余物在真空中干燥。残余物然后溶于2ml二氯甲烷，加入120mg（0.427mmol）来自实施例119A的化合物和0.18ml（1.28mmol）三乙胺在1ml二氯甲烷中的溶液并且混合物在RT下搅拌1h。混合物然后浓缩并且残余物在真空中干燥。残余物然后溶于3ml DMSO并且溶液在120℃下加热1.5h，同时搅拌。冷却到RT后，反应混合物直接通过制备HPLC提纯（方法O）。合并的产物级分浓缩到小的含水相的剩余体积，加入饱和的碳酸氢钠水溶液并且混合物用乙酸乙酯提取三次。合并的乙酸乙酯相通过硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残余物干燥后，获得48mg（理论的19%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.44 (d, 2H), 8.21 (d, 2H), 7.44-7.30 (m, 2H), 7.23-7.13 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.76 (s, 宽, 2H), 3.37 (s, 宽, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.50-2.36 (m, 2H), 2.35-2.25 (m, 宽, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 0.94 min, m/z = 588 [M+H]+。
实施例 136
{3-[（3-{3-[3-氯-4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-
Figure 925647DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基）甲基]苯基}（4-甲基哌嗪-1-基）甲酮
类似于在实施例41下描述的方法，200mg（0.528mmol）来自实施例105A的化合物和134mg（0.528mmol）来自实施例120A的化合物反应以产生11.2mg（理论的4%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.37 (d, 1H), 8.19-8.05 (m, 1H), 7.49-7.30 (m, 3H), 7.23-7.11 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.80 (s, 宽, 2H), 3.42 (s, 宽, 2H), 2.60-2.30 (m, 宽, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 1.01 min, m/z = 561/563 [M+H]+。
实施例 137
（4-甲基哌嗪-1-基）（3-{[5-甲基-3-（3-{4-[1-（三氟甲基）环丙基]苯基}-1,2,4-
Figure 846515DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基）-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基）甲酮
Figure 686295DEST_PATH_IMAGE335
在0℃下，开始向12ml二氯甲烷中加入450mg（1.19mmol）来自实施例105A的化合物，添加一滴DMF和之后滴加311μl（3.56mmol）草酰氯。混合物在RT下搅拌1h和随后浓缩并且残余物在真空中干燥。残余物然后在8ml二氯甲烷中吸收并且在0℃下向290mg（1.19mmol）来自实施例121A的化合物和331μl（2.38mmol）三乙胺在4ml二氯甲烷中的混合物中添加该溶液。混合物在RT下搅拌1h和然后浓缩并且残余物在真空中干燥。残余物然后溶于12ml DMSO并且混合物在微波装置（CEM Discover，初始辐射功率250W）中在120℃下加热30min。冷却后，反应混合物直接通过制备HPLC提纯（方法O）。合并的产物级分浓缩到含水相的剩余体积。添加饱和的碳酸氢钠水溶液并且混合物用乙酸乙酯提取两次。合并的乙酸乙酯相通过硫酸镁干燥，过滤和浓缩。残余物已经在真空中干燥后，获得109mg（17%理论的）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.10 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.38-7.23 (m, 2H), 7.18-7.05 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.70 (s, 宽, 2H), 3.30 (s, 宽, 2H), 2.49-2.07 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.34 (s, 宽, 2H), 1.02 (s, 宽, 2H).
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 0.97 min, m/z = 551 [M+H]+。
实施例 138
[3-（{3-[5-（4-环丙基苯基）-1,2,4-二唑-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基）苯基]（4-甲基哌嗪-1-基）甲酮
Figure 784363DEST_PATH_IMAGE336
开始向2ml二氯甲烷中加入68mg（0.421mmol）4-环丙基苯甲酸，添加一滴DMF并且混合物冷却到0℃。之后在该温度下添加160mg（1.26mmol）草酰氯并且混合物随后在40℃下搅拌20min。之后添加5ml二氯甲烷，混合物浓缩并且残余物在真空中干燥。残余物在3ml二氯甲烷中吸收并且在RT下向150mg（0.421mmol）来自实施例148A的化合物和140μl三乙胺在5ml二氯甲烷中的混合物中添加该混合物。混合物在RT下搅拌3h并再次浓缩并且残余物在真空中干燥。残余物然后溶于2ml无水DMSO和该溶液在微波装置（CEM Discover，初始辐射功率250W）中在140℃下加热1h。冷却到RT后，添加60ml水并且混合物每次用30ml乙酸乙酯提取三次。合并的乙酸乙酯相用饱和的氯化钠溶液洗涤一次，通过硫酸镁干燥，过滤和浓缩。残余物在乙腈中吸收并且通过制备HPLC提纯（方法O）。合并的产物级分浓缩到含水相的剩余体积，添加饱和的碳酸氢钠水溶液并且混合物每次用大约30ml二氯甲烷提取三次。合并的二氯甲烷相用水洗涤一次，通过硫酸镁干燥，过滤和浓缩。残余物已经在真空中干燥后，获得65mg（理论的32%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm):8.13 (d, 2H), 7.44-7.30 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 3H), 7.12 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.82-3.58 (m, 4H), 3.45-3.28 (s, 宽, 2H), 2.54-2.34 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.04-1.90 (m, 1H), 1.14-1.01 (m, 2H), 0.85-0.74 (m, 2H).
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 0.91 min, m/z = 483 [M+H]+。
实施例 139
（3-{[3-（3-{4-[4-（氟甲基）四氢-2H-吡喃-4-基]苯基}-1,2,4-
Figure 375881DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基）-5-甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基）（4-甲基哌嗪-1-基）甲酮
向在2.6ml DMF中的100mg（0.26mmol）来自实施例105A的化合物的盐酸盐中依次加入74μl（0.53mmol）三乙胺，51mg（0.26mmol）EDC和40mg（0.26mmol）HOBt。在RT下搅拌10分钟后，加入66mg（0.26mmol）来自实施例123A的化合物并且混合物首先在RT下再搅拌10min和然后在140℃下加热30min。冷却后，反应混合物直接通过制备HPLC提纯（方法P）。获得7.0mg（理论的5%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.01 (d, 2H), 7.44 (m, 3H), 7.32 (t, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.72 (d, 宽, 2H), 3.62-3.45 (m, 宽, 4H), 3.24 (m, 宽, 2H), 3.05 (d, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.37-2.12 (m, 宽, 4H), 2.12 (s, 3H), 1.84-1.65 (m, 2H), 1.59 (t, 2H).
LC/MS (方法D, ESIpos): Rt = 1.75 min, m/z = 559 [M+H]+。
实施例 140
1-（{3-[（5-甲基-3-{3-[4-（1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基）苯基]-1,2,4-
Figure 49625DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]苯基}磺酰基）哌啶-4-醇
Figure 891679DEST_PATH_IMAGE338
向95mg（0.28mmol）来自实施例29A的化合物和35mg（0.31mmol）叔-丁醇钾在3ml THF中的溶液中添加162mg（0.34mmol）来自实施例136A的化合物在1ml THF中的溶液，同时在冰浴中冷却，并且混合物然后在RT下搅拌过夜。它然后用乙酸乙酯稀释，和加入硫酸镁。过滤后，滤液在旋转蒸发器上除去溶剂并且获得的残余物通过制备HPLC提纯（方法P）。获得77mg（理论的38%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.09 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.70-7.60 (m, 3H), 7.49 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.65 (d, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.61 (s, 6H), 1.40 (m, 2H).
LC/MS (方法I): Rt = 1.24 min, m/z = 590 [M+H]+。
实施例 141
1-甲基-4-（{3-[（5-甲基-3-{3-[4-（1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基）苯基]-1,2,4-
Figure 286888DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]苯基}磺酰基）哌嗪
Figure 101261DEST_PATH_IMAGE339
类似于在实施例140下描述的方法，由140mg（0.42mmol）来自实施例29A的化合物和在实施例137A中获得的1.0ml（大约0.5mmol）在THF中的中间体溶液获得126mg（理论的43%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.09 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.66 (s, 2H), 2.84 (s, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.29 (s, 4H), 2.07 (s, 3H), 1.61 (s, 6H).
LC/MS (方法I): Rt = 1.02 min, m/z = 589 [M+H]+。
实施例 142
1-甲基-4-（{3-[（5-甲基-3-{3-[4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]苯基}磺酰基）哌嗪
Figure 253073DEST_PATH_IMAGE340
类似于在实施例140下描述的方法，由129mg（0.42mmol）来自实施例28A的化合物和在实施例137A中获得的1.0ml（大约0.5mmol）在THF中的中间体溶液获得75mg（理论的27%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.53 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.66 (s, 2H), 2.84 (s, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.29 (s, 4H), 2.07 (s, 3H).
LC/MS (方法I): Rt = 0.98 min, m/z = 563 [M+H]+。
实施例 143
[3-（{4-[3-（4-叔-丁基苯基）-1,2,4-二唑-5-基]-2-甲基-1H-吡咯-1-基}甲基）苯基]（4-甲基哌嗪-1-基）甲酮
向100mg（0.281mmol）来自实施例106A/步骤3的化合物和60mg（0.309mmol）4-叔-丁基-N'-羟基苄脒在3ml乙醇中的悬浮液中添加100mg（0.309mmol）乙醇钠在矿物乙醇中的21%浓度溶液。混合物在微波炉（CEM Discover，初始辐射功率250W）中在160℃下加热30min。冷却到RT后，反应批料通过制备HPLC直接分离成它的组分（方法N）。合并产物级分并在旋转蒸发器上浓缩至干。为了由HPLC提纯除去粘性的甲酸，获得的残余物溶于大约5ml甲醇并且溶液通过碳酸氢盐筒（Polymerlabs，Stratospheres SPE，PL-HCO3 MP SPE，容量0.9mmol）。浓缩和干燥后，获得6.4mg（理论的5%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.03 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.76 (宽, 2H), 3.37 (宽, 2H), 2.44 (宽, 2H), 2.28 (宽, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 1.06 min, m/z = 498 [M+H]+。
实施例 144
（4-甲基哌嗪-1-基）{3-[（2-甲基-4-{3-[4-（1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基）苯基]-1,2,4-
Figure 176533DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡咯-1-基）甲基]苯基}甲酮
Figure 196441DEST_PATH_IMAGE342
类似于在实施例41下描述的方法，100mg（0.293mmol）来自实施例106A的化合物和79mg（0.322mmol）来自实施例1A的化合物反应以产生21mg（理论的13%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.10 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.77 (宽, 2H), 3.37 (宽, 2H), 2.44 (宽, 2H), 2.28 (宽, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.62 (s, 6H).
LC/MS (方法F, ESIpos): Rt = 1.21 min, m/z = 552 [M+H]+。
实施例 145
（4-甲基哌嗪-1-基）{3-[（2-甲基-4-{3-[4-（三甲基甲硅烷基）苯基]-1,2,4-
Figure 199033DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡咯-1-基）甲基]苯基}甲酮
Figure 722418DEST_PATH_IMAGE343
类似于在实施例41下描述的方法，100mg（0.293mmol）来自实施例106A的化合物和67mg（0.322mmol）来自实施例17A的化合物反应以产生11mg（理论的7.4%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.08 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.76 (宽, 2H), 3.37 (宽, 2H), 2.43 (宽, 2H), 2.29 (宽, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 0.30 (s, 9H).
LC/MS (方法F, ESIpos): Rt = 1.27 min, m/z = 514 [M+H]+。
实施例 146
{3-[（4-{3-[4-（4-氟四氢-2H-吡喃-4-基）苯基]-1,2,4-
Figure 745737DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-2-甲基-1H-吡咯-1-基）甲基]苯基}（4-甲基哌嗪-1-基）甲酮
Figure 987363DEST_PATH_IMAGE344
类似于在实施例41下描述的方法，120mg（0.351mmol）来自实施例106A的化合物和92mg（0.387mmol）来自实施例7A的化合物反应以产生20mg（理论的10%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.14 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.99-3.86 (m, 4H), 3.76 (宽, 2H), 3.37 (宽, 2H), 2.44 (宽, 2H), 2.29 (宽, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.23-2.10 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.97-1.91 (m, 2H).
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 0.90 min, m/z = 544 [M+H]+。
实施例 147
（4-甲基哌嗪-1-基）{3-[（2-甲基-4-{3-[4-（三氟甲基）苯基]-1,2,4-
Figure 528066DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡咯-1-基）甲基]苯基}甲酮
Figure 968274DEST_PATH_IMAGE345
类似于在实施例41下描述的方法，120mg（0.351mmol）来自实施例106A的化合物和79mg（0.387mmol）4-三氟甲基-N'-羟基苄脒反应以产生15mg（理论的8.4%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.11-7.08 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.77 (宽, 2H), 3.37 (宽, 2H), 2.43 (宽, 2H), 2.29 (宽, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 0.99 min, m/z = 510 [M+H]+。
实施例 148
1-甲基-4-{3-[（5-甲基-3-{3-[4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-
Figure 569020DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]苯氧基}哌啶
Figure 97609DEST_PATH_IMAGE346
向69mg（0.264mmol）三苯基膦和52μl（0.264mmol）偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD）在3ml无水THF中的溶液中首先加入30mg（0.264mmol）4-羟基-1-甲基哌啶和，5min后，100mg（0.240mmol）来自实施例95A的化合物。反应混合物已经在RT下搅拌16h后，再次加入相同量的DIAD。在RT下再过5天后，加入进一步的30mg（0.264mmol）4-羟基-1-甲基哌啶。在RT下再过16h后，向反应混合物中加入1ml水和大约3ml DMF。该溶液通过制备HPLC直接分离成它的组分（方法N）。合并产物级分并在旋转蒸发器上除去溶剂。以这种方法获得的产物随后再次通过MPLC提纯（硅胶，流动相：二氯甲烷/甲醇10：1）。获得32mg（理论的26%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.22 (t, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.31-4.24 (m, 1H), 2.69 (宽, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.29 (宽, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.98 (宽, 2H), 1.81 (宽, 2H).
HPLC (方法A): Rt = 4.41 min.
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 0.99 min, m/z = 514 [M+H]+。
实施例 149
2-[4-（甲氧基甲基）哌啶-1-基]-4-[（5-甲基-3-{3-[4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]吡啶
Figure 674401DEST_PATH_IMAGE347
445mg（3.44mmol）4-（甲氧基甲基）吡啶和100mg（0.229mmol）来自实施例81A的化合物在微波炉（Biotage Initiator 2.5，辐射功率的自动控制）中在160℃下加热3h而没有添加溶剂。冷却到RT后，反应混合物在大约2ml甲醇中吸收。该溶液通过制备HPLC直接分离成它的组分（方法N）。合并产物级分并除去溶剂并且残余物用戊烷搅拌。获得77mg（理论的60%，纯度大约94%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.11 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.29 (d, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.26-4.20 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.23 (d, 2H), 2.83-2.77 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.88-1.77 (m, 3H), 1.29-1.18 (m, 2H).
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 1.09 min, m/z = 529 [M+H]+。
实施例 150
2-（4-甲氧基哌啶-1-基）-4-[（5-甲基-3-{3-[4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]吡啶
Figure 459003DEST_PATH_IMAGE348
1.06g（9.18mmol）4-甲氧基吡啶和200mg（0.229mmol）来自实施例81A的化合物在微波炉（Biotage Initiator 2.5，辐射功率的自动控制）中在160℃下加热3h而没有添加溶剂。冷却到RT后，向反应混合物中加入大约50ml水并且混合物每次用大约50ml乙酸乙酯提取三次。合并的有机提取物依次用水和饱和的氯化钠溶液洗涤。通过无水硫酸镁干燥后，混合物过滤并且滤液在旋转蒸发器上除去溶剂。粗产物通过MPLC提纯（大约50g硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯3：1→1：1）。获得167mg（理论的70%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.26 (d, 2H), 8.11 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.31 (d, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.93-3.87 (m, 2H), 3.44-3.38 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.21-3.14 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.63-1.54 (m, 2H).
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 1.10 min, m/z = 515 [M+H]+。
实施例 151
6-{4-[（5-甲基-3-{3-[4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-
Figure 403825DEST_PATH_IMAGE001
二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]吡啶-2-基}-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷
Figure 756309DEST_PATH_IMAGE349
662mg（2.30mmol）2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷半草酸盐[M. Roger-Evans等，Angew. Chem. Intl. Ed. Engl. 2008，47 （ 24 ），4512-4515]，100mg（0.229mmol）来自实施例81A的化合物和0.8ml（4.59mmol）N,N-二异丙基乙胺溶于2.5ml甲醇并且溶液首先在微波炉（Biotage Initiator 2.5，辐射功率的自动控制）中自动控制到140℃。当达到该温度被时，温度通过手控增加到160℃。在160℃下15h后，使混合物能够冷却到RT。反应混合物用进一步的大约3ml甲醇稀释并且通过制备HPLC直接分离成它的组分（方法N）。合并产物级分并且在旋转蒸发器上除去溶剂。为了进一步提纯，残余物然后通过Chromabond筒色谱分离（1.5g硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯1：1→1：5）。以这种方法获得22mg（理论的19%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.09 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.37 (d, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.81 (s, 4H), 4.13 (s, 4H), 2.28 (s, 3H).
LC/MS (方法D, ESIpos): Rt = 1.89 min, m/z = 499 [M+H]+。
实施例 152
2-（1-{4-[（5-甲基-3-{3-[4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基）甲基]吡啶-2-基}哌啶-4-基）丙-2-醇
类似于在实施例149下描述的方法，493mg（3.44mmol）2-（哌啶-4-基）丙-2-醇和100mg（0.229mmol）来自实施例81A的化合物反应以产生40mg（理论的32%）标题化合物。通过制备HPLC提纯后获得的产物最后用乙醇（替换戊烷）搅拌。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.11 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.30 (d, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.36-4.30 (m, 2H), 2.77-2.70 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.87-1.80 (m, 2H), 1.53-1.47 (m, 1H), 1.38-1.28 (m, 2H), 1.23 (s, 宽, 1H), 1.18 (s, 6H).
LC/MS (方法I, ESIpos): Rt = 1.03 min, m/z = 543 [M+H]+。
B. 药理学活性的评价
根据本发明的化合物的药理学活性可以通过例如本领域技术人员已知的体外和体内试验显示。根据本发明的物质的益处可以例如通过以下描述的体外（肿瘤）细胞实验和体内肿瘤模型说明。HIF转录活性的抑制和肿瘤生长的抑制之间的关系通过在文献中描述的大量的研究显示（参见例如Warburg，1956；Semenza，2007）。
B-1. HIF- 荧光素酶试验
HCT 116细胞在HIF-响应的序列控制下以稳定的方式用包含荧光素酶指示剂的质粒转染。这些细胞种在微量滴定板[在具有10%胎儿小牛血清（FCS）和100μg/ml潮霉素的RPMI 1640培养基中20,000细胞/孔]中。在标准条件下（5% CO2，21% O2，37℃，增湿）进行过夜培养。第二天早晨细胞用各种浓度的试验物质（0-10μmol/L）在低氧箱（1% O2）中培养。24h后，根据制造商的说明加入Bright Glo试剂（Promega，威斯康星州，美国），并且5min后测定发光。在氧正常下培养的细胞作为背景对照。
来自代表性的实施方案实施例试验的IC50值在下表中列出：
实施例号 IC50 [nmol/l]
16 4
18 5
21 10
35 2
41 6
45 10
52 3
65 0.6
71 1
72 1
75 1
77 1
78 0.5
85 2
86 4
91 0.6
93 0.8
100 2.5
119 20
137 3
140 4
150 3
B-2. 体外 HIF 目标基因的抑制
在含氧量正常的条件下和在1%氧分压下，人支气管肺癌细胞（H460和A549）用可变浓度的试验物质（1nM到10μM）培养16h（参见HIF-荧光素酶试验）。总RNA由细胞分离并且转录成cDNA并且HIF目标基因的mRNA表达在实时PCR中分析。和在含氧量正常的条件下未经治疗的细胞相比，活性试验物质已经降低了HIF目标基因的mRNA表达，但是首先在缺氧的条件下。
B-3. 人的异种移植和同基因的肿瘤模型：
在免疫不全的小鼠中的人的肿瘤异种移植模型和同基因的肿瘤小鼠模型用于评价该物质。为此，肿瘤细胞体外培养并且皮下植入，或者肿瘤异种移植片被进一步皮下移植。肿瘤形成后，动物通过口，皮下或者腹腔内治疗治疗。试验物质的活性在单一疗法中和在与其它的药理学活性物质的联合治疗中分析。试验物质对于增长尺寸（大约100mm2）的肿瘤的抑制效力是更特征化的。每日检查动物的健康状态，并且治疗根据动物保护规则进行。肿瘤面积用游标卡尺（长度L，宽度B=较短的尺寸）测量。肿瘤体积由公式（L × B2）/2计算。肿瘤生长的抑制在研究结尾作为肿瘤面积和肿瘤重量的T/C比率和作为TGI值（肿瘤生长抑制，由公式[1-（T/C）]×100计算）（T=在治疗的组中的肿瘤尺寸；C=在未经治疗的对照组中的肿瘤尺寸）测定。
对于治疗的和未经治疗的携带肿瘤的小鼠，试验物质对于肿瘤管结构和在肿瘤内血流的影响以借助电脑微断层摄影和超声微观研究确定。
B-4. 按照静脉内和经口给药测定药物代谢动力学参数：
要研究的物质作为溶液（例如在少量添加DMSO的相应的浆中或者在PEG/乙醇/水混合物中）给动物（例如小鼠或者大鼠）静脉内服药，并且经口给药作为溶液（例如在Solutol/乙醇/水中或者PEG/乙醇/水混合物）或者作为悬浮液（例如在甲基纤维素（tylose）中）进行，在每一种情况下通过胃管。服用该物质后，在规定的时间点由动物采血。其被肝素化，并且血浆然后通过离心由其获得。该物质在血浆中通过LC-MS/MS分析定量。由以这种方法测定的血浆浓度/时间曲线图，药物代谢动力学参数，例如AUC（浓度/时间曲线下面积），Cmax（最大的浆浓度），T1/2（半量清除时间（Halbwertszeit）），Vss（分布容积）和CL（清除率），和绝对和相对生物利用率（p.o.给药后i.v./p.o.对比或者悬浮液与溶液的对比），使用内部标准并借助于有效的计算机程序计算。
C. 对于药物组成的实施方案实施例
根据本发明的化合物可以转化为如下药物制剂。
片剂：
组成：
100mg根据本发明的化合物，50mg乳糖（一水合物），50mg玉米淀粉（国产的），10mg聚乙烯吡咯烷酮（PVP 25）（BASF，Ludwigshafen，德国）和2mg硬脂酸镁。
片剂重量212mg。直径8mm，曲率半径12mm。
制备：
根据本发明的化合物，乳糖和淀粉的混合物用PVP在水中5%浓度的溶液（w/w）造粒。干燥后，颗粒与硬脂酸镁混合5分钟。混合物用常用的压片机压制（对于片剂形式参见上面）。15kN的压力用作压制的推荐值。
口服悬浮液
组成：
1,000mg根据本发明的化合物，1,000mg乙醇（96%），400mg Rhodigel®（来自FMC，宾夕法尼亚，美国的黄原胶）和99g水。
10ml口服悬浮液相当于具有100mg根据本发明的化合物的单独剂量。
制备：
Rhodigel悬浮于乙醇中并且向悬浮液中添加根据本发明的化合物。伴随搅拌添加水。混合物搅拌大约6h直到Rhodigel已经结束溶胀。
口服溶液
组成：
500 mg根据本发明的化合物，2.5 g聚山梨醇酯和97 g聚乙二醇400。20 g的口服溶液相应于100 mg本发明化合物的单独剂量。
制备：
根据本发明的化合物悬浮于聚乙二醇和聚山梨醇酯的混合物中，同时搅拌。继续搅拌操作直至本发明化合物完全溶解。
i.v. 溶液：
根据本发明的化合物以低于饱和溶解度的浓度溶于生理可接性溶剂（例如等渗溶液，葡萄糖溶液5%和/或PEG400 30%）。该溶液进行无菌过滤，并且转移入无菌和无热原的注射容器中。
D. 参考文献
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Claims (23)

1.式（I）化合物
(I),
其中
环
Figure 41102DEST_PATH_IMAGE002
代表苯基或者吡啶基环，
具有取代基R3的环
Figure 154552DEST_PATH_IMAGE003
代表下式杂芳基环
Figure 142099DEST_PATH_IMAGE004
在其中
# 表示与相邻的CH2基团的连接点
和
## 表示与环
Figure 366407DEST_PATH_IMAGE005
的连接点，
环
Figure 693484DEST_PATH_IMAGE005
代表下式杂芳基环
Figure 795080DEST_PATH_IMAGE006
在其中
* 表示与环
Figure 207607DEST_PATH_IMAGE003
的连接点
和
** 表示与环
Figure 297922DEST_PATH_IMAGE007
的连接点，
环
Figure 479505DEST_PATH_IMAGE007
代表苯基或者吡啶基环，
环代表饱和的4-到10-元氮杂-杂环，其包含至少一个作为环成员的N原子和另外可以包含一个或者二个进一步的来自N，O，S和/或S（O）2的杂环成员，
X 代表键或者代表◆-（CH2）q-N（R6）-◆◆，◆-N（R6）-（CH2）q-◆◆，-O-，-S-，-C（=O）-，-S（=O）2-，◆-C（=O）-N（R6）-◆◆或者◆-N（R6）-C（=O）-◆◆，在其中
◆ 表示与环的连接点
和
◆◆ 表示与环
Figure 197428DEST_PATH_IMAGE002
的连接点，
q 表示数字0，1或者2
和
R6 表示氢，（C1-C6）-烷基或者（C3-C6）-环烷基，
在其中（C1-C6）-烷基和（C3-C6）-环烷基每一个可以被羟基或者（C1-C4）-烷氧基取代，
R1 代表与环
Figure 499097DEST_PATH_IMAGE008
的碳原子连接的取代基，选自氟，氰基，（C1-C6）-烷基，羟基，（C1-C6）-烷氧基，氧代，氨基，一-（C1-C6）-烷基氨基，二-（C1-C6）-烷基氨基和（C3-C6）-环烷基，
在其中（C1-C6）-烷基本身可以被氟取代最高达三次和以相同的或者不同的方式被选自羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基和二-（C1-C4）-烷基氨基的基团取代最高达两次
和
（C3-C6）-环烷基本身可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基和二-（C1-C4）-烷基氨基的基团取代最高达两次，
m 代表数字0，1，2，3或者4，
在其中在取代基R1存在多次情况下，它的含义可以是相同的或者不同的，
R2 代表与环
Figure 187567DEST_PATH_IMAGE008
的氮原子连接的取代基，选自（C1-C6）-烷基，（C1-C6）-烷基羰基，（C1-C6）-烷氧基羰基，（C1-C6）-烷基磺酰基和（C3-C6）-环烷基，
在其中在（C1-C6）-烷基，（C1-C6）-烷基羰基，（C1-C6）-烷氧基羰基和（C1-C6）-烷基磺酰基中的烷基基团本身可以被氟取代最高达三次和以相同的或者不同的方式被选自羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基，二-（C1-C4）-烷基氨基，（C3-C6）-环烷基和4-到6-元杂环基的基团取代最高达两次
和
（C3-C6）-环烷基本身可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基和二-（C1-C4）-烷基氨基的基团取代最高达两次，
n 代表数字0或者1，或者如果氮杂-杂环
Figure 309107DEST_PATH_IMAGE008
还包含作为环成员的N原子，代表数字2，
在其中在取代基R2存在两次的情况下，它的含义可以是相同的或者不同的，
R3 代表甲基，乙基或者三氟甲基，
R4 代表氢或者选自卤素，氰基，五氟硫代，（C1-C6）-烷基，三-（C1-C4）-烷基甲硅烷基，-OR7，-NR7R8，-N（R7）-C（=O）-R8，-N（R7）-C（=O）-OR8，-N（R7）-S（=O）2-R8，-C（=O）-OR7，-C（=O）-NR7R8，-SR7，-S（=O）-R7，-S（=O）2-R7，-S（=O）2-NR7R8，-S（=O）（=NH）-R7，-S（=O）（=NCH3）-R7，（C3-C6）-环烷基，4-至6-元杂环基和5-或者6-元杂芳基的取代基，
在其中（C1-C6）-烷基本身可以被氟取代最高达三次和以相同的或者不同的方式被选自-OR7，-NR7R8，-N（R7）-C（=O）-R8，-N（R7）-C（=O）-OR8，-C（=O）-OR7，-C（=O）-NR7R8，（C3-C6）-环烷基，4-到6-元杂环基和5-或者6-元杂芳基的基团取代最高达两次
和在其中
提到的环烷基和杂环基基团本身可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基，二-（C1-C4）-烷基氨基，（C1-C4）-烷基羰基氨基，（C1-C4）-烷氧基羰基氨基，（C1-C4）-烷基羰基和（C1-C4）-烷氧基羰基的基团取代最高达两次
和
提到的杂芳基基团本身可以以相同的或者不同的方式被选自氟，氯，氰基，（C1-C4）-烷基，（C1-C4）-烷氧基和三氟甲氧基的基团取代最高达两次
在其中在这里提到的（C1-C4）-烷基取代基本身可以被羟基，（C1-C4）-烷氧基，三氟甲氧基，（C1-C4）-羰基羰氧基，甲酰氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基羰基或者二-（C1-C4）- 烷基氨基羰基取代或者被氟取代最高达三次，
和在其中
R7和R8对于每一个单个存在彼此独立地表示氢，（C1-C6）-烷基，（C3-C6）-环烷基或者4-到6-元杂环基，
在其中（C1-C6）-烷基可以被氟取代最高达三次和以相同的或者不同的方式被选自羟基，（C1-C4）-烷氧基，三氟甲氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基，二-（C1-C4）-烷基氨基，（C1-C4）-烷氧基羰基，（C3-C6）-环烷基和4-到6-元杂环基的基团取代最高达两次
和
提到的环烷基和杂环基基团可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，三氟甲基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，三氟甲氧基，氧代，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基，二-（C1-C4）-烷基氨基，（C1-C4）-烷基羰基和（C1-C4）-烷氧基羰基的基团取代最高达两次，
或者
R7和R8，在其中两者与氮原子连接情况下，连同该氮原子形成4-到6-元杂环，其可以包含进一步的来自N，O，S或者S（O）2的环杂原子并且其可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，三氟甲基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，氧代，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基，二-（C1-C4）-烷基氨基，（C1-C4）-烷基羰基和（C1-C4）-烷氧基羰基的基团取代最高达两次，
R5 代表选自氟，氯，氰基，甲基，三氟甲基和羟基的取代基
和
p 代表数字0，1或者2,
在其中在取代基R5存在两次的情况下，它的含义可以是相同的或者不同的，
和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
2.根据权利要求1的式（I）化合物，其中
环代表苯基或者吡啶基环并且相邻的基团X和CH2与
Figure 897400DEST_PATH_IMAGE002
的环碳原子以1,3或者1,4关系彼此连接
和
环
Figure 694455DEST_PATH_IMAGE007
与取代基R4和R5代表下式的苯基环
Figure 365607DEST_PATH_IMAGE009
，在其中
*** 表示与环
Figure 273520DEST_PATH_IMAGE005
的连接点，
和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
3.根据权利要求1或者2的式（I）化合物，其中
环
Figure 346519DEST_PATH_IMAGE002
代表吡啶基环并且相邻的基团X和CH2与该吡啶基环的环碳原子以1,3或者1,4关系彼此连接
和
环
Figure 314475DEST_PATH_IMAGE007
与取代基R4和R5代表下式苯基环
Figure 410607DEST_PATH_IMAGE009
，在其中
*** 表示与环
Figure 184528DEST_PATH_IMAGE005
的连接点，
和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
4.根据权利要求1或者2的式（I）化合物，其中
环
Figure 49715DEST_PATH_IMAGE002
代表苯基环并且相邻的基团X和CH2与该苯基环以1,3或者1,4关系彼此连接，
环
Figure 253819DEST_PATH_IMAGE003
与取代基R3代表下式杂芳基环
Figure 837247DEST_PATH_IMAGE010
在其中
# 表示与相邻的CH2基团的连接点
和
## 表示与环
Figure 352542DEST_PATH_IMAGE005
的连接点，
和
环
Figure 134554DEST_PATH_IMAGE007
与取代基R4和R5代表下式的苯基环
Figure 444312DEST_PATH_IMAGE009
，在其中
*** 表示与环的连接点，
和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
5.根据权利要求1或者2的式（I）化合物，其中
环代表苯基环并且相邻的基团X和CH2与该苯基环以1,3或者1,4关系彼此连接，
环
Figure 470540DEST_PATH_IMAGE003
与取代基R3代表下式杂芳基环
Figure 13517DEST_PATH_IMAGE011
，在其中
# 表示与相邻的CH2基团的连接点
和
## 表示与环
Figure 571537DEST_PATH_IMAGE005
的连接点，
环与取代基R4和R5代表下式的苯基环
Figure 919659DEST_PATH_IMAGE009
，在其中
*** 表示与环
Figure 836799DEST_PATH_IMAGE005
的连接点，
R1 代表与环
Figure 678853DEST_PATH_IMAGE008
的碳原子连接的取代基，选自氰基，（C1-C6）-烷基，氧代和（C3-C6）-环烷基，
在其中（C1-C6）-烷基本身可以被氟取代最高达三次和以相同的或者不同的方式被选自羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基和二-（C1-C4）-烷基氨基的基团取代最高达两次
和
（C3-C6）-环烷基本身可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基和二-（C1-C4）-烷基氨基的基团取代最高达两次，
R2 代表与环
Figure 74063DEST_PATH_IMAGE008
的氮原子连接的取代基，选自（C1-C6）-烷基，（C1-C6）-烷基羰基，（C1-C6）-烷氧基羰基，（C1-C6）-烷基磺酰基和（C3-C6）-环烷基，
在其中在（C1-C6）-烷基，（C1-C6）-烷基羰基，（C1-C6）-烷氧基羰基和（C1-C6）-烷基磺酰基中的烷基基团本身可以被氟取代最高达三次和以相同的或者不同的方式被选自羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基，二-（C1-C4）-烷基氨基，（C3-C6）-环烷基和4-到6-元杂环基的基团取代最高达两次
和
（C3-C6）-环烷基本身可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基和二-（C1-C4）-烷基氨基的基团取代最高达两次，
m 代表数字0，1，2，3或者4，
在其中在取代基R1存在多次情况下，它的含义可以是相同的或者不同的，
和
n 代表数字0或者1，或者如果氮杂-杂环
Figure 888435DEST_PATH_IMAGE008
还包含作为环成员的N原子，代表数字2，
在其中在取代基R2存在两次的情况下，它的含义可以是相同的或者不同的，
在其中m和n的和不等于数字0，
和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
6.根据权利要求1，2或者3的式（I）化合物，其中
环代表吡啶基环并且相邻的基团X和CH2与该吡啶基环的环碳原子以1,3或者1,4关系彼此连接，
环
Figure 40247DEST_PATH_IMAGE003
与取代基R3代表下式杂芳基环
Figure 239148DEST_PATH_IMAGE012
在其中
# 表示与相邻的CH2基团的连接点
和
## 表示与环
Figure 970343DEST_PATH_IMAGE005
的连接点，
环
Figure 963707DEST_PATH_IMAGE005
代表下式杂芳基环
在其中
* 表示与环的连接点
和
** 表示与环
Figure 37821DEST_PATH_IMAGE007
的连接点，
环
Figure 529982DEST_PATH_IMAGE007
与取代基R4和R5代表下式的苯基环
Figure 771607DEST_PATH_IMAGE009
，在其中
*** 表示与环
Figure 109048DEST_PATH_IMAGE005
的连接点，
环
Figure 752519DEST_PATH_IMAGE008
代表饱和的4-到10-元氮杂-杂环，其包含至少一个作为环成员的N原子和另外可以包含进一步的来自N，O，S或S（O）2的杂环成员，
X 代表键或者代表◆-（CH2）q-N（R6）-◆◆，-O-，-S-，-C（=O）-，-S（=O）2-或者◆-N（R6）-C（=O）-◆◆，在其中
◆ 表示与环
Figure 87685DEST_PATH_IMAGE008
的连接点
和
◆◆ 表示与环的连接点，
q 表示数字0，1或者2
和
R6 表示氢，（C1-C4）-烷基或者（C3-C6）-环烷基，
R1 代表与环的碳原子连接的取代基，选自氟，氰基，（C1-C4）-烷基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，氧代，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基，二-（C1-C4）-烷基氨基和（C3-C6）-环烷基，
在其中（C1-C4）-烷基本身可以被选自羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基和二-（C1-C4）-烷基氨基的基团取代和被氟取代最高达三次，
和
（C3-C6）-环烷基本身可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基和二-（C1-C4）-烷基氨基的基团取代最高达两次，
m 代表数字0，1或者2，
在其中在取代基R1存在两次的情况下，它的含义可以是相同的或者不同的，
R2 代表与环
Figure 518032DEST_PATH_IMAGE008
的氮原子连接的取代基，选自（C1-C4）-烷基，（C1-C4）-烷基羰基，（C1-C4）-烷氧基羰基，（C1-C4）-烷基磺酰基和（C3-C6）-环烷基，
在其中在（C1-C4）-烷基，（C1-C4）-烷基羰基，（C1-C4）-烷氧基羰基和（C1-C4）-烷基磺酰基中的烷基基团本身可以被选自羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基，二-（C1-C4）-烷基氨基，（C3-C6）-环烷基和4-到6-元杂环基的基团取代和被氟取代最高达三次
和
（C3-C6）-环烷基本身可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基和二-（C1-C4）-烷基氨基的基团取代最高达两次，
n 代表数字0或者1，
R3 代表甲基，乙基或者三氟甲基，
R4 代表选自氟，氯，氰基，五氟硫代，（C1-C6）-烷基，三-（C1-C4）-烷基甲硅烷基，-OR7，-NR7R8，-SR7，-S（=O）-R7，-S（=O）2-R7，-S（=O）（=NH）-R7，-S（=O）（=NCH3）-R7，（C3-C6）-环烷基和4-到6-元杂环基的取代基，
在其中（C1-C6）-烷基本身可以被氟取代最高达三次和以相同的或者不同的方式被选自-OR7，-NR7R8，-N（R7）-C（=O）-R8，-C（=O）-NR7R8，（C3-C6）-环烷基，4-到6-元杂环基和5-或者6-元杂芳基的基团取代最高达两次
和在其中
提到的环烷基和杂环基基团本身可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，三氟甲氧基，氧代和（C1-C4）-烷基羰基的基团取代最高达两次
和
提到的杂芳基基团本身可以以相同的或者不同的方式被选自氟，氯，氰基，（C1-C4）-烷基，（C1-C4）-烷氧基和三氟甲氧基的基团取代最高达两次
在其中在这里提到的（C1-C4）-烷基取代基本身可以被羟基，甲氧基，三氟甲氧基，乙氧基，乙酰氧基，氨基羰基，甲基氨基羰基或者二甲基氨基羰基取代或者被氟取代最高达三次，
和在其中
R7和R8对于每一个单个存在彼此独立地表示氢，（C1-C4）-烷基，（C3-C6）-环烷基或者4-到6-元杂环基，
在其中（C1-C4）-烷基可以被氟取代最高达三次和以相同的或者不同的方式被选自羟基，（C1-C4）-烷氧基，三氟甲氧基，（C3-C6）-环烷基和4-到6-元杂环基的基团取代最高达两次
和
提到的环烷基和杂环基基团本身可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，三氟甲基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，三氟甲氧基，氧代和（C1-C4）-烷基羰基的基团取代最高达两次
或者
R7和R8，在其中两者与氮原子连接情况下，连同该氮原子形成4-到6-元杂环，其可以包含进一步的来自N，O，S或者S（O）2的环杂原子并且其可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，三氟甲基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，氧代和（C1-C4）-烷基羰基的基团取代最高达两次，
R5 代表选自氟，氯和甲基的取代基
和
p 代表数字0或者1，
和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
7.根据权利要求1，2或者4的式（I）化合物，其中
环
Figure 289679DEST_PATH_IMAGE002
代表苯基环并且相邻的基团X和CH2与该苯基环以1,3或者1,4关系彼此连接，
环
Figure 240318DEST_PATH_IMAGE003
与取代基R3代表下式杂芳基环
Figure 185140DEST_PATH_IMAGE014
在其中
# 表示与相邻的CH2基团的连接点
和
## 表示与环
Figure 537624DEST_PATH_IMAGE005
的连接点，
环
Figure 480172DEST_PATH_IMAGE005
代表下式杂芳基环
Figure 980424DEST_PATH_IMAGE015
在其中
* 表示与
Figure 401041DEST_PATH_IMAGE003
环的连接点
和
** 表示与环
Figure 935927DEST_PATH_IMAGE007
的连接点，
环
Figure 49377DEST_PATH_IMAGE007
与取代基R4和R5代表下式的苯基环
Figure 974608DEST_PATH_IMAGE009
，在其中
*** 表示与环的连接点，
环
Figure 325659DEST_PATH_IMAGE008
代表饱和的4-到10-元氮杂-杂环，其包含至少一个作为环成员的N原子和另外可以包含进一步的来自N，O，S或S（O）2的杂环成员，
X 代表键或者代表◆-（CH2）q-N（R6）-◆◆，-O-，-S-，-C（=O）-，-S（=O）2-或者◆-N（R6）-C（=O）-◆◆，在其中
◆ 表示与环的连接点
和
◆◆ 表示与环
Figure 84853DEST_PATH_IMAGE002
的连接点，
q 表示数字0，1或者2
和
R6 表示氢，（C1-C4）-烷基或者（C3-C6）-环烷基，
R1 代表与环的碳原子连接的取代基，选自氟，氰基，（C1-C4）-烷基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，氧代，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基，二-（C1-C4）-烷基氨基和（C3-C6）-环烷基，
在其中（C1-C4）-烷基本身可以被选自羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基和二-（C1-C4）-烷基氨基的基团取代和被氟取代最高达三次，
和
（C3-C6）-环烷基本身可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基和二-（C1-C4）-烷基氨基的基团取代最高达两次，
m 代表数字0，1或者2
在其中在取代基R1存在两次的情况下，它的含义可以是相同的或者不同的，
R2 代表与环
Figure 356752DEST_PATH_IMAGE008
的氮原子连接的取代基，选自（C1-C4）-烷基，（C1-C4）-烷基羰基，（C1-C4）-烷氧基羰基，（C1-C4）-烷基磺酰基和（C3-C6）-环烷基，
在其中在（C1-C4）-烷基，（C1-C4）-烷基羰基，（C1-C4）-烷氧基羰基和（C1-C4）-烷基磺酰基中的烷基基团本身可以被选自羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基，二-（C1-C4）-烷基氨基，（C3-C6）-环烷基和4-到6-元杂环基的基团取代和被氟取代最高达三次
和
（C3-C6）-环烷基本身可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基和二-（C1-C4）-烷基氨基的基团取代最高达两次，
n 代表数字0或者1，
R3 代表甲基，乙基或者三氟甲基，
R4 代表选自氟，氯，氰基，五氟硫代，（C1-C6）-烷基，三-（C1-C4）-烷基甲硅烷基，-OR7，-NR7R8，-SR7，-S（=O）-R7，-S（=O）2-R7，-S（=O）（=NH）-R7，-S（=O）（=NCH3）-R7，（C3-C6）-环烷基和4-到6-元杂环基的取代基，
在其中（C1-C6）-烷基本身可以被氟取代最高达三次和以相同的或者不同的方式被选自-OR7，-NR7R8，-N（R7）-C（=O）-R8，-C（=O）-NR7R8，（C3-C6）-环烷基，4-到6-元杂环基和5-或者6-元杂芳基的基团取代最高达两次
和在其中
提到的环烷基和杂环基基团本身可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，三氟甲氧基，氧代和（C1-C4）-烷基羰基的基团取代最高达两次
和
提到的杂芳基基团本身可以以相同的或者不同的方式被选自氟，氯，氰基，（C1-C4）-烷基，（C1-C4）-烷氧基和三氟甲氧基的基团取代最高达两次
在其中在这里提到的（C1-C4）-烷基取代基本身可以被羟基，甲氧基，三氟甲氧基，乙氧基，乙酰氧基，氨基羰基，甲基氨基羰基或者二甲基氨基羰基取代或者被氟取代最高达三次，
和在其中
R7和R8对于每一个单个存在彼此独立地表示氢，（C1-C4）-烷基，（C3-C6）-环烷基或者4-到6-元杂环基，
在其中（C1-C4）-烷基可以被氟取代最高达三次和以相同的或者不同的方式被选自羟基，（C1-C4）-烷氧基，三氟甲氧基，（C3-C6）-环烷基和4-到6-元杂环基的基团取代最高达两次
和
提到的环烷基和杂环基基团可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，三氟甲基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，三氟甲氧基，氧代和（C1-C4）-烷基羰基的基团取代最高达两次
或者
R7和R8，在其中两者与氮原子连接情况下，连同该氮原子形成4-到6-元杂环，其可以包含进一步的来自N，O，S或者S（O）2的环杂原子并且其可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，三氟甲基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，氧代和（C1-C4）-烷基羰基的基团取代最高达两次，
R5 代表选自氟，氯和甲基的取代基
和
p 代表数字0或者1，
和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
8.根据权利要求1，2或者5的式（I）化合物，其中
环
Figure 546425DEST_PATH_IMAGE002
代表苯基环并且相邻的基团X和CH2与该苯基环以1,3或者1,4关系彼此连接，
环与取代基R3代表下式杂芳基环
，在其中
# 表示与相邻的CH2基团的连接点
和
## 表示与环
Figure 376343DEST_PATH_IMAGE005
的连接点，
环
Figure 799235DEST_PATH_IMAGE005
代表下式杂芳基环
Figure 186354DEST_PATH_IMAGE016
在其中
* 表示与环的连接点
和
** 表示与环
Figure 509067DEST_PATH_IMAGE007
的连接点，
环
Figure 306122DEST_PATH_IMAGE007
与取代基R4和R5代表下式的苯基环
Figure 914958DEST_PATH_IMAGE009
，在其中
*** 表示与环
Figure 150767DEST_PATH_IMAGE005
的连接点，
环 代表饱和的4-到10-元氮杂-杂环，其包含至少一个作为环成员的N原子和另外可以包含进一步的来自N，O，S或S（O）2的杂环成员，
X 代表键或者代表◆-（CH2）q-N（R6）-◆◆，-O-，-S-，-C（=O）-，-S（=O）2-或者◆-N（R6）-C（=O）-◆◆，在其中
◆ 表示与环
Figure 191722DEST_PATH_IMAGE008
的连接点
和
◆◆ 表示与环
Figure 287854DEST_PATH_IMAGE002
的连接点，
q 表示数字0，1或者2
和
R6 表示氢，（C1-C4）-烷基或者（C3-C6）-环烷基，
R1 代表与环
Figure 999458DEST_PATH_IMAGE008
的碳原子连接的取代基，选自氰基，（C1-C4）-烷基，氧代和（C3-C6）-环烷基，
在其中（C1-C4）-烷基本身可以被选自羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基和二-（C1-C4）-烷基氨基的基团取代和被氟取代最高达三次，
和
（C3-C6）-环烷基本身可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基和二-（C1-C4）-烷基氨基的基团取代最高达两次，
R2 代表与环
Figure 864645DEST_PATH_IMAGE008
的氮原子连接的取代基，选自（C1-C4）-烷基，（C1-C4）-烷基羰基，（C1-C4）-烷氧基羰基，（C1-C4）-烷基磺酰基和（C3-C6）-环烷基，
在其中在（C1-C4）-烷基，（C1-C4）-烷基羰基，（C1-C4）-烷氧基羰基和（C1-C4）-烷基磺酰基中的烷基基团本身可以被选自羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基，二-（C1-C4）-烷基氨基（C3-C6）-环烷基和4-到6-元杂环基的基团取代和被氟取代最高达三次
和
（C3-C6）-环烷基本身可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基和二-（C1-C4）-烷基氨基的基团取代最高达两次，
m 代表数字0，1或者2
在其中在取代基R1存在两次的情况下，它的含义可以是相同的或者不同的，
n 代表数字0或者1，
在其中m和n的和等于数字1，2或者3，
R3 代表甲基，乙基或者三氟甲基，
R4 代表选自氟，氯，氰基，五氟硫代，（C1-C6）-烷基，三-（C1-C4）-烷基甲硅烷基，-OR7，-NR7R8，-SR7，-S（=O）R7，-S（=O）2-R7，-S（=O）（=NH）-R7，-S（=O）（=NCH3）-R7，（C3-C6）-环烷基和4-到6-元杂环基的取代基，
在其中（C1-C6）-烷基本身可以被氟取代最高达三次和以相同的或者不同的方式被选自-OR7，-NR7R8，-N（R7）-C（=O）-R8，-C（=O）-NR7R8，（C3-C6）-环烷基，4-到6-元杂环基和5-或者6-元杂芳基的基团取代最高达两次
和在其中
提到的环烷基和杂环基基团本身可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，三氟甲氧基，氧代和（C1-C4）-烷基羰基的基团取代最高达两次
和
提到的杂芳基基团本身可以以相同的或者不同的方式被选自氟，氯，氰基，（C1-C4）-烷基，（C1-C4）-烷氧基和三氟甲氧基的基团取代最高达两次
在其中在这里提到的（C1-C4）-烷基取代基本身可以被羟基，甲氧基，三氟甲氧基，乙氧基，乙酰氧基，氨基羰基，甲基氨基羰基或者二甲基氨基羰基取代或者被氟取代最高达三次，
和在其中
R7和R8对于每一个单个存在彼此独立地表示氢，（C1-C4）-烷基，（C3-C6）-环烷基或者4-到6-元杂环基，
在其中（C1-C4）-烷基可以被氟取代最高达三次和以相同的或者不同的方式被选自羟基，（C1-C4）-烷氧基，三氟甲氧基，（C3-C6）-环烷基和4-到6-元杂环基的基团取代最高达两次
和
提到的环烷基和杂环基基团本身可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，三氟甲基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，三氟甲氧基，氧代和（C1-C4）-烷基羰基的基团取代最高达两次
或者
R7和R8，在其中两者与氮原子连接情况下，连同该氮原子形成4-到6-元杂环，其可以包含进一步的来自N，O，S或者S（O）2的环杂原子并且其可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，三氟甲基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，氧代和（C1-C4）-烷基羰基的基团取代最高达两次，
R5 代表选自氟，氯和甲基的取代基
和
p 代表数字0或者1，
和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
9.根据权利要求1，2，3或者6的式（I）化合物，其中
环
Figure 62890DEST_PATH_IMAGE002
代表下式的吡啶基环
，在其中
§ 表示与相邻的基团X的连接点
和
§§ 表示与相邻的CH2基团的连接点，
环
Figure 958351DEST_PATH_IMAGE003
与取代基R3代表下式杂芳基环
，在其中
# 表示与相邻的CH2基团的连接点
和
## 表示与环
Figure 253383DEST_PATH_IMAGE005
的连接点，
环
Figure 386424DEST_PATH_IMAGE005
代表下式杂芳基环
Figure 439831DEST_PATH_IMAGE019
，在其中
* 表示与环
Figure 279611DEST_PATH_IMAGE003
的连接点
和
** 表示与环
Figure 822587DEST_PATH_IMAGE007
的连接点，
环
Figure 115028DEST_PATH_IMAGE007
与取代基R4和R5代表下式的苯基环
Figure 34443DEST_PATH_IMAGE020
，在其中
*** 表示与环
Figure 728729DEST_PATH_IMAGE005
的连接点，
环
Figure 380291DEST_PATH_IMAGE008
代表饱和的4-到10-元氮杂-杂环，其包含至少一个作为环成员的N原子和另外可以包含进一步的来自N，O，S或S（O）2的杂环成员，
X 代表键或者代表◆-（CH2）q-N（R6）-◆◆，-C（=O）-或者◆-N（R6）-C（=O）-◆◆，在其中
◆ 表示与环
Figure 487924DEST_PATH_IMAGE008
的连接点
和
◆◆ 表示与环
Figure 883133DEST_PATH_IMAGE002
的连接点，
q 表示数字0，1或者2
和
R6 表示氢，甲基，乙基，异丙基，环丙基或者环丁基，
R1 代表与环的碳原子连接的取代基，选自氟，氰基，（C1-C4）-烷基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，氧代，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基，二-（C1-C4）-烷基氨基，环丙基和环丁基，
在其中（C1-C4）-烷基本身可以被选自羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基和二-（C1-C4）-烷基氨基的基团取代和被氟取代最高达三次，
m 代表数字0或者1，
R2 代表与环
Figure 582285DEST_PATH_IMAGE008
的氮原子连接的取代基，选自（C1-C4）-烷基，（C1-C4）-烷基羰基，（C1-C4）-烷氧基羰基，（C1-C4）-烷基磺酰基，环丙基和环丁基，
在其中在（C1-C4）-烷基，（C1-C4）-烷基羰基，（C1-C4）-烷氧基羰基和（C1-C4）-烷基磺酰基中的烷基基团本身可以被选自羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基，二-（C1-C4）-烷基氨基，（C3-C5）-环烷基和4-或者5-元杂环基的基团取代和被氟取代最高达三次，
n 代表数字0或者1，
R3 代表甲基，
R4 代表选自氯，五氟硫代，（C1-C6）-烷基，三甲基甲硅烷基，-OR7，-SR7，-S（=O）-R7，-S（=O）2-R7，-S（=O）（=NCH3）-CF3，（C3-C6）-环烷基和4-到6-元杂环基的取代基，
在其中（C1-C6）-烷基本身可以被选自-OR7，-NR7R8，-C（=O）-NR7R8，（C3-C6）-环烷基和4-到6-元杂环基的基团取代和被氟取代最高达三次
和
提到的环烷基和杂环基基团本身可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，三氟甲基，（C1-C4）-烷氧基，三氟甲氧基和氧代的基团取代最高达两次，
在其中（C1-C4）-烷基取代基本身可以被甲氧基，三氟甲氧基或者乙氧基取代，
和在其中
R7和R8对于每一个单个存在彼此独立地表示氢，（C1-C4）-烷基或者（C3-C6）-环烷基，
在其中（C1-C4）-烷基本身可以被选自羟基，（C1-C4）-烷氧基，三氟甲氧基和（C3-C6）-环烷基的基团取代和被氟取代最高达三次
和
提到的环烷基基团可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，三氟甲基，羟基，（C1-C4）-烷氧基和三氟甲氧基的基团取代最高达两次，
或者
R7和R8，在其中两者与氮原子连接情况下，连同该氮原子形成4-到6-元杂环，其可以包含进一步的来自N，O，S或者S（O）2的环杂原子并且其可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，三氟甲基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，氧代和（C1-C4）-烷基羰基的基团取代最高达两次，
R5 代表氟，
和
p 代表数字0或者1，
和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
10.根据权利要求1，2，4或者7的式（I）化合物，其中
环
Figure 849318DEST_PATH_IMAGE002
代表苯基环并且相邻的基团X和CH2与该苯基环以1,3或者1,4关系彼此连接，
环
Figure 110535DEST_PATH_IMAGE003
与取代基R3代表下式杂芳基环
Figure 513835DEST_PATH_IMAGE021
，在其中
# 表示与相邻的CH2基团的连接点
和
## 表示与环
Figure 772778DEST_PATH_IMAGE005
的连接点，
环代表下式杂芳基环
Figure 329365DEST_PATH_IMAGE022
，在其中
* 表示与环
Figure 852751DEST_PATH_IMAGE003
的连接点
和
** 表示与环的连接点，
环
Figure 320958DEST_PATH_IMAGE007
与取代基R4和R5代表下式的苯基环
Figure 861661DEST_PATH_IMAGE020
，在其中
*** 表示与环的连接点，
环
Figure 902615DEST_PATH_IMAGE008
代表饱和的4-到10-元氮杂-杂环，其包含至少一个作为环成员的N原子和另外可以包含进一步的来自N，O，S或S（O）2的杂环成员，
X 代表键或者代表◆-（CH2）q-N（R6）-◆◆，-C（=O）-或者◆-N（R6）-C（=O）-◆◆，在其中
◆ 表示与环的连接点
和
◆◆ 表示与环
Figure 772668DEST_PATH_IMAGE002
的连接点，
q 表示数字0，1或者2
和
R6 表示氢，甲基，乙基，异丙基，环丙基或者环丁基，
R1 代表与环
Figure 270646DEST_PATH_IMAGE008
的碳原子连接的取代基，选自氟，氰基，（C1-C4）-烷基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，氧代，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基，二-（C1-C4）-烷基氨基，环丙基和环丁基，
在其中（C1-C4）-烷基本身可以被选自羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基和二-（C1-C4）-烷基氨基的基团取代和被氟取代最高达三次，
m 代表数字0或者1，
R2 代表与环
Figure 839030DEST_PATH_IMAGE008
的氮原子连接的取代基，选自（C1-C4）-烷基，（C1-C4）-烷基羰基，（C1-C4）-烷氧基羰基，（C1-C4）-烷基磺酰基，环丙基和环丁基，
在其中在（C1-C4）-烷基，（C1-C4）-烷基羰基，（C1-C4）-烷氧基羰基和（C1-C4）-烷基磺酰基中的烷基基团本身可以被选自羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基，二-（C1-C4）-烷基氨基（C3-C5）-环烷基和4-或者5-元杂环基的基团取代和被氟取代最高达三次，
n 代表数字0或者1，
R3 代表甲基，
R4 代表选自氯，五氟硫代，（C1-C6）-烷基，三甲基甲硅烷基，-OR7，-SR7，-S（=O）-R7，-S（=O）2-R7，-S（=O）（=NCH3）-CF3，（C3-C6）-环烷基和4-到6-元杂环基的取代基，
在其中（C1-C6）-烷基本身可以被选自-OR7，-NR7R8，-C（=O）-NR7R8，（C3-C6）-环烷基和4-到6-元杂环基的基团取代和被氟取代最高达三次
和
提到的环烷基和杂环基基团本身可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，三氟甲基，（C1-C4）-烷氧基，三氟甲氧基和氧代的基团取代最高达两次，
在其中提到的（C1-C4）-烷基取代基本身可以被甲氧基，三氟甲氧基或者乙氧基取代，
和在其中
R7和R8对于每一个单个存在彼此独立地表示氢，（C1-C4）-烷基或者（C3-C6）-环烷基，
在其中（C1-C4）-烷基本身可以被选自羟基，（C1-C4）-烷氧基，三氟甲氧基和（C3-C6）-环烷基的基团取代和被氟取代最高达三次
和
提到的环烷基基团可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，三氟甲基，羟基，（C1-C4）-烷氧基和三氟甲氧基的基团取代最高达两次，
或者
R7和R8，在其中两者与氮原子连接情况下，连同该氮原子形成4-到6-元杂环，其可以包含进一步的来自N，O，S或者S（O）2的环杂原子并且其可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，三氟甲基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，氧代和（C1-C4）-烷基羰基的基团取代最高达两次，
R5 代表氟，
和
p 代表数字0或者1，
和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
11.根据权利要求1，2，5或者8的式（I）化合物，其中
环
Figure 55248DEST_PATH_IMAGE002
代表苯基环并且相邻的基团X和CH2与该苯基环以1,3或者1,4关系彼此连接，
环
Figure 70DEST_PATH_IMAGE003
与取代基R3代表下式杂芳基环
Figure 352554DEST_PATH_IMAGE011
，在其中
# 表示与相邻的CH2基团的连接点
和
## 表示与环
Figure 295102DEST_PATH_IMAGE005
的连接点，
环代表下式杂芳基环
Figure 215971DEST_PATH_IMAGE023
，在其中
* 表示与环
Figure 688540DEST_PATH_IMAGE003
的连接点
和
** 表示与环
Figure 598728DEST_PATH_IMAGE007
的连接点，
环
Figure 523958DEST_PATH_IMAGE007
与取代基R4和R5代表下式的苯基环
Figure 807653DEST_PATH_IMAGE020
，在其中
*** 表示与
Figure 134730DEST_PATH_IMAGE005
环的连接点，
环代表饱和的4-到10-元氮杂-杂环，其包含至少一个作为环成员的N原子和另外可以包含进一步的来自N，O，S或S（O）2的杂环成员，
X 代表键或者代表◆-（CH2）q-N（R6）-◆◆，-C（=O）-或者◆-N（R6）-C（=O）-◆◆，在其中
◆ 表示与环
Figure 893924DEST_PATH_IMAGE008
的连接点
和
◆◆ 表示与环
Figure 656344DEST_PATH_IMAGE002
的连接点，
q 表示数字0，1或者2
和
R6 表示氢，甲基，乙基，异丙基，环丙基或者环丁基，
R1 代表与环
Figure 837926DEST_PATH_IMAGE008
的碳原子连接的取代基，选自氰基，（C1-C4）-烷基，氧代，环丙基和环丁基，
在其中（C1-C4）-烷基本身可以被选自羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基和二-（C1-C4）-烷基氨基的基团取代和被氟取代最高达三次，
R2 代表与环
Figure 355495DEST_PATH_IMAGE008
的氮原子连接的取代基，选自（C1-C4）-烷基，（C1-C4）-烷基羰基，（C1-C4）-烷氧基羰基，（C1-C4）-烷基磺酰基，环丙基和环丁基，
在其中在（C1-C4）-烷基，（C1-C4）-烷基羰基，（C1-C4）-烷氧基羰基和（C1-C4）-烷基磺酰基中的烷基基团本身可以被选自羟基，（C1-C4）-烷氧基，氨基，一-（C1-C4）-烷基氨基，二-（C1-C4）-烷基氨基，（C3-C5）-环烷基和4-或者5-元杂环基的基团取代和被氟取代最高达三次，
m 代表数字0或者1，
n 代表数字0或者1，
在其中m和n的和等于数字1或者2，
R3 代表甲基，
R4 代表选自氯，五氟硫代，（C1-C6）-烷基，三甲基甲硅烷基，-OR7，-SR7，-S（=O）-R7，-S（=O）2-R7，-S（=O）（=NCH3）-CF3，（C3-C6）-环烷基和4-到6-元杂环基的取代基，
在其中（C1-C6）-烷基本身可以被选自-OR7，-NR7R8，-C（=O）-NR7R8，（C3-C6）-环烷基和4-到6-元杂环基的基团取代和被氟取代最高达三次
和
提到的环烷基和杂环基基团本身可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，三氟甲基，（C1-C4）-烷氧基，三氟甲氧基和氧代的基团取代最高达两次，
在其中提到的（C1-C4）-烷基取代基本身可以被甲氧基，三氟甲氧基或者乙氧基取代，
和在其中
R7和R8对于每一个单个存在彼此独立地表示氢，（C1-C4）-烷基或者（C3-C6）-环烷基，
在其中（C1-C4）-烷基可以被选自羟基，（C1-C4）-烷氧基，三氟甲氧基和（C3-C6）-环烷基的基团取代和被氟取代最高达三次
和
提到的环烷基基团可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，三氟甲基，羟基，（C1-C4）-烷氧基和三氟甲氧基的基团取代最高达两次，
或者
R7和R8，在其中两者与氮原子连接情况下，连同该氮原子形成4-到6-元杂环，其可以包含进一步的来自N，O，S或者S（O）2的环杂原子并且其可以以相同的或者不同的方式被选自氟，（C1-C4）-烷基，三氟甲基，羟基，（C1-C4）-烷氧基，氧代和（C1-C4）-烷基羰基的基团取代最高达两次，
R5 代表氟，
和
p 代表数字0或者1，
和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
12.如在权利要求1-11之一项中定义的化合物，其用于治疗和/或预防疾病。
13.如在权利要求1-11之一项中定义的化合物，其用于治疗和/或预防癌疾病或者肿瘤疾病的方法。
14.如在权利要求1-11之一项中定义的化合物，其用于治疗和/或预防缺血性心血管疾病，心功能不全，心肌梗死，心律不齐，中风，肺动脉高压，肾和肺的纤维化疾病，牛皮癣，糖尿病性视网膜病，黄斑变性，风湿性关节炎和Chugwash红细胞增多的方法。
15.如在权利要求1-11之一项中定义的化合物的应用，其用于制备用于治疗和/或预防癌疾病或者肿瘤疾病的药物。
16.如在权利要求1-11之一项中定义的化合物的应用，其用于制备用于治疗和/或预防缺血性心血管疾病，心功能不全，心肌梗死，心律不齐，中风，肺动脉高压，肾和肺的纤维化疾病，牛皮癣，糖尿病性视网膜病，黄斑变性，风湿性关节炎和Chugwash红细胞增多的药物。
17.包含如权利要求1-11之一项中定义的化合物的药物，该化合物与一种或多种惰性的、无毒的、药用合适的辅助物质结合。
18.包含如权利要求1-11之一项中定义的化合物的药物，该化合物与一种或多种进一步的活性化合物结合。
19.根据权利要求17或者18的药物，其用于治疗和/或预防癌疾病或者肿瘤疾病。
20.根据权利要求17或者18的药物，其用于治疗和/或预防缺血性心血管疾病，心功能不全，心肌梗死，心律不齐，中风，肺动脉高压，肾和肺的纤维化疾病，牛皮癣，糖尿病性视网膜病，黄斑变性，风湿性关节炎和Chugwash红细胞增多。
21.使用活性量的至少一种如权利要求1-11之一项中定义的化合物，或者如权利要求17-19之一项中定义的药物治疗和/或预防人和动物癌疾病或者肿瘤疾病的方法。
22.使用活性量的至少一种如权利要求1-11之一项中定义的化合物或者如权利要求17，18和20之一项中定义的药物治疗和/或预防人和动物缺血性心血管疾病，心功能不全，心肌梗死，心律不齐，中风，肺动脉高压，肾和肺的纤维化疾病，牛皮癣，糖尿病性视网膜病，黄斑变性，风湿性关节炎和Chugwash红细胞增多的方法。
23.下式（I-D）化合物的制备方法
Figure 255318DEST_PATH_IMAGE024
(I-D),
其中环A和E和R1，R2，R3，R4，R5，m，n和p各自具有权利要求1-11给出的含义，
和
环N*代表与环A通过环氮原子连接的环N，其如权利要求1-11中定义，
通过以下步骤制备，其中下式（IX）N'-羟基脒
Figure 883746DEST_PATH_IMAGE025
(IX)
其中环E和R4，R5和p具有以上给出的含义，
首先可以
[A] 经过与下式（XXVII）吡唑甲酸的缩合反应
Figure 919835DEST_PATH_IMAGE026
(XXVII)
其中R3具有以上给出的含义，
以产生下式（XXVIII）1,2,4-二唑衍生物
Figure 545988DEST_PATH_IMAGE027
(XXVIII)
其中环E和R3，R4，R5和p具有以上给出的含义，
并且其然后在碱存在的情况下用下式（III）化合物烷基化
(III),
其中环A具有以上给出的含义，
Y 代表氯，溴或者碘
和
Z 代表氯，溴，碘，甲磺酸根，三氟甲磺酸根或者甲苯磺酸根，
以产生下式（XXIX）化合物
Figure 99646DEST_PATH_IMAGE029
(XXIX)
其中环A和E和R3，R4，R5，p和Y具有以上给出的含义，
或者
[B] 经过与下式（XXX）吡唑甲酸的缩合反应
Figure 318138DEST_PATH_IMAGE030
(XXX)
其中环A和R3具有以上给出的含义，
和
Y 代表氯，溴或者碘，
以产生下式（XXIX）化合物
(XXIX)
其中环A和E和R3，R4，R5，p和Y具有以上提到的含义，
并且以这种方法获得的式（XXIX）化合物然后与式（XXXI）化合物反应，任选在存在钯催化剂和/或碱的情况下
Figure 786346DEST_PATH_IMAGE031
(XXXI)
其中环N*和R1，R2，m和n具有以上给出的含义并且显示的氢原子与环N*的氮原子连接。
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