CN102241671A - 前体相及其用于制备奥美拉唑对映体的四水合镁盐的用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及前体相及其用于制备奥美拉唑对映体的四水合镁盐的用途。本发明涉及奥美拉唑对映体四水合镁盐的前体相及其制备方法，以及涉及其用于制备所述四水合镁盐的用途。本发明也涉及由此获得的四水合镁盐的晶体及其用途，特别是在合成所述对映体镁盐的二水合物形式A中的用途或作为药物的用途。

Description

前体相及其用于制备奥美拉唑对映体的四水合镁盐的用途

技术领域

本发明涉及奥美拉唑(omeprazole)对映体四水合镁盐的前体相及其制备方法，以及其用于制备所述四水合镁盐的用途。本发明也涉及由此获得的四水合镁盐的晶体及其用途，特别是在制备所述对映体镁盐的二水合物形式A中的用途。

背景技术

奥美拉唑及其对映体的碱金属和碱土金属盐是公知的胃分泌抑制剂和溃疡治疗剂。其中，奥美拉唑(S)对映体-即埃索美拉唑(esomeprazole)或5-甲氧基-2-[(S)-[4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-的镁盐是以纯对映体形式开发和出售的第一个质子泵抑制剂(PPI)。阿斯利康(AstraZeneca)公司销售三水合物形式的该化合物，商品名为

其他公司已经开发了二水合物形式的埃索美拉唑镁盐。

在文献中描述了这些化合物的制备方法。

专利申请WO 2004/002982描述了通过由外消旋的奥美拉唑钠盐在丙酮中与配位剂二乙基-D-酒石酸酯/(异丙基)₄钛接触形成非对映体盐并且使用L-扁桃酸络合，将外消旋的奥美拉唑分离为其纯对映体。含有埃索美拉唑的非对映体选择性结晶化后经碱性水解得到99％ee的埃索美拉唑镁盐三水合物。通过控制干燥形成相应的二水合物。

专利申请WO 2004/046134描述了从溶解在甲醇中形成溶液的无定形的埃索美拉唑镁盐三水合物制备该盐的晶型II。过滤后，除去溶剂，在水中沉淀，获得固体，将该固体用水和丙酮的混合物洗涤然后干燥。

专利申请WO 2004/089935也描述了埃索美拉唑镁盐三水合物的新晶型的制备，该新晶型被称为H1，通过其粉末X-射线衍射图表征。

专利申请WO 2007/031845也描述了通过将埃索美拉唑的钠盐与硫酸镁水溶液反应制备两种多晶型G1和G2形式的埃索美拉唑镁盐三水合物。

在这方面，专利申请WO 98/54171描述了奥美拉唑对映体三水合镁盐的形成，及晶型A和B形式的二水合物的形成。指出，埃索美拉唑镁盐三水合物可通过晶型I的埃索美拉唑镁盐的水合制备，该晶型I如文献WO 96/01623的记载获得，即，从丙酮中的埃索美拉唑和甲醇镁制备。作为变型，该三水合物可通过埃索美拉唑的钾盐与硫酸镁在水中反应制备。为得到二水合物形式A，将硫酸镁溶解在甲醇中，然后将水和丙酮的混合物加入该反应产物。

文献WO 2008/102145教导了二水合物形式A的另一种结晶化方法，该方法可克服WO 98/54171中描述的方法的不足，据说WO 98/54171的方法得到不稳定的化合物，该化合物在干燥时易于转化为三水合物或无定型形式。因此，WO 2008/102145的实施例7至9公开了包括下述步骤的方法：(a)埃索美拉唑的钾盐与一种镁盐(例如氯化镁六水合物)在醇介质(特别在甲醇)中反应，(b)过滤不溶物，(c)向不溶物中加入水/丙酮混合物，(d)过滤，用乙酸乙酯洗涤并干燥。

该方法需要使用多种有机溶剂，其中一些，例如甲醇，可带来毒理学问题，并且在该方法中在任何情况下都需要除去这些溶剂以得到尽可能纯的产物。

最近，专利申请FR 2920428提出了埃索美拉唑镁盐四水合物的制备方法。在该申请的实施例10中说明的该方法包括将埃索美拉唑的钾盐溶解在氢氧化钾水溶液中，然后使该盐与溶解在水和丙酮混合物中的氯化镁进行反应。指出获得该四水合物的未优化的收率为35％。然而该发明人经过许多尝试后认识到该方法不可再现，而且几乎每次均得到埃索美拉唑镁盐三水合物。

所述文献的概述提出通过以该钾盐为起始原料的阳离子交换合成四水合物的其它方法，没有进一步详细说明。目前，前述现有技术的教导显示镁盐与相同的埃索美拉唑钾盐的反应，特别是因所用溶剂的不同，导致晶型和/或水合物形式的多样性。另外，需要在氢氧化钾存在下进行反应，这导致获得的产物被残留的钾离子污染，影响该产物的纯度。

因此需要一种新的制备奥美拉唑对映体镁盐四水合物的方法，该方法经济、易于实施，并且可再现地以至少50％的收率产生具有药用可接受的纯度，特别是钾含量低的化合物。

发明内容

本发明中，发明人开发了满足该需要的(S)奥美拉唑镁盐四水合物的制备方法。该方法可容易转化为相应的非对映体的制备方法。完全出乎意料地，该方法可再现地产生该盐的四水合物，而由于丙酮的脱水作用是熟知的，因此曾经预期会得到该盐的三水合物，或者甚至二水合物。

此外本发明人在该制备方法中证实了对映体的四水合镁盐的前体相的形成，这是制备该四水合物的条件，并且据本发明人的了解，这在过去从未被证实。

因此，本发明的一个主题是奥美拉唑对映体的四水合镁盐的前体相(以下称“前体相”)，其特征在于其X射线衍射图具有以下特征峰：

d(埃)	2-θ(Theta)(°)	相对强度(％)
			19.80	4.45	很强
12.17	7.25	弱
			10.78	8.19	中等
9.26	9.53	弱
			7.28	12.14	弱
6.79	13.03	弱
			5.22	16.95	弱
5.01	17.67	中等
			4.821	18.38	弱
4.009	22.15	弱

本发明的一个主题也涉及所述前体相的三种制备方法。

这些方法中的第一种包括在溶剂/水混合物中将无定形的所述对映体镁盐再浆化，所述溶剂选自水混溶性的非醇有机溶剂，以及所述溶剂和水的体积比在95/5和30/70之间。

第二种方法包括：

-将任选溶剂化的所述奥美拉唑对映体碱金属盐在溶剂/水混合物中溶解，所述溶剂选自水混溶性的非醇有机溶剂，以及所述溶剂和水的体积比在90/10和50/50之间；

-将所述碱金属盐溶液与不含有机溶剂的镁盐水溶液混合，以形成悬浮液。

第三种方法包括：

-在至少一种不含有任何其它溶剂的水混溶性非醇有机溶剂中将无定形或结晶的，任选水合的或溶剂化的奥美拉唑对映体的镁盐再浆化；

-在获得的产物中加水。

本发明的主题也涉及奥美拉唑对映体四水合镁盐的制备方法，该方法包括过滤含有上述前体相的或根据上述方法之一获得的悬浮液，然后干燥。

本发明也涉及可根据该方法获得的奥美拉唑对映体四水合镁盐的晶体。

本发明的主题还在于用作药物，特别是用于预防或治疗胃溃疡和/或十二指肠溃疡的这些晶体。

最后，本发明的主题在于这些晶体在制备二水合物形式A的奥美拉唑对映体镁盐中的用途，以及制备二水合物形式A的奥美拉唑对映体镁盐的方法，其特征在于该方法包括奥美拉唑对映体四水合镁盐晶体的受控脱水的步骤。

如上述所指出的，本发明涉及形成新型前体相的方法，该前体相本身简单地和可再现地产生四水合物形式的奥美拉唑对映体镁盐(下文中有时简称为“四水合物”)，该四水合物本身可直接得到二水合物形式A的该对映体镁盐(下文中有时简称为“二水合物A”)。

因此，由X-射线粉末衍射法表征的该前体相是从晶体或无定形的，任选水合的和/或溶剂化形式的奥美拉唑对映体不仅得到四水合物，而且得到二水合物A的新型路线。这些方法的收率通常高于50％，特别是高于60％，或甚至高于70％，后面的收率按照分离的镁盐(四水合物或二水合物A)与所用对映体的摩尔比计算。

以下将说明该前体相的制备路线。

在本说明书中，术语“之间”应该被理解成包括提及的界限。另外，在本说明书中指出的所有2θ衍射角值均在0.2°的偏差内给出，并且应该被理解成是通过使用铜对阴极管的X-射线粉末衍射测量的。

从无定形化合物制备前体

在本发明的第一个实施方式中，上述前体相从无定形的奥美拉唑对映体镁盐获得。

该对映体镁盐可特别根据下述方法制备，该方法包括：

a)所述对映体的任选溶剂化的碱金属盐与不含有机溶剂的镁盐水溶液反应，得到沉淀物；

b)过滤所述的沉淀物；

c)任选地，将步骤(b)得到的残渣在水中再浆化，然后过滤；

d)任选地，干燥由此获得的悬浮液；

有利地，步骤(a)中所用的对映体的碱金属盐根据优先结晶化方法获得，该方法包括：(a1)通过加入过量的无机碱(例如氢氧化钾)和溶剂(例如乙醇和/或乙二醇)，将外消旋奥美拉唑转化为溶剂化形式的钾盐，以获得聚集物(conglomerate)，(a2)制备第一奥美拉唑对映体和溶剂的所述聚集物的晶体混合物，(a3)根据某种温度动力学并在渐增的搅拌下冷却该混合物，以促进所述对映体的生长，同时避免其它对映体成核，和(a4)回收第一对映体的晶体。然后将等量的聚集物加入母液的收获物中以获得两相混合物，通过冷却结晶该两相混合物得到第二对映体。该方法被称为AS3PC(自动形成晶种的程序化多温优先结晶，auto-seeded programmed polythermic preferential crystallization)，记载在专利申请FR 2920428中，将其教导通过引用结合于此。

优选地，所述对映体的碱金属盐是任选以乙醇或乙二醇溶剂化的(S)奥美拉唑的钾盐。更优选地，其是以乙醇溶剂化的(S)奥美拉唑的钾盐。

有利地，将该碱金属盐溶解在水(通常不存在任何其它溶剂或盐)中，例如以0.1至0.5g/ml，或甚至0.2至0.3g/ml，然后与不含有机溶剂的镁盐水溶液反应，获得沉淀。该水溶液中镁的浓度可以在，例如从0.05至0.5g/ml的范围内，特别是从0.1至0.2g/ml的范围内。而且，相对于奥美拉唑对映体的碱金属盐，优选使用0.1至1.5当量(摩尔)的镁盐，更优选使用0.5至1当量的镁盐，还更优选使用0.51至0.55当量(摩尔)的镁盐。

可用的镁盐的实例为醋酸镁、氯化镁、溴化镁和硫酸镁。在该步骤中，优选将镁盐溶液加入奥美拉唑对映体的盐溶液中，而不是相反。

另外，反应通常在0至30℃，优选为5至20℃，最优选为约10℃的温度下搅拌进行，搅拌持续30秒至30分钟。

特别当需要降低化合物中残留的钾含量时，可将获得的化合物在水中再浆化，使得钾含量小于1000ppm，优选小于或等于500ppm(通过火焰发射光谱法测量)。在任选的在温和的条件下干燥后，获得了无定形的奥美拉唑对映体镁盐。

作为变型，该无定形的盐可按照包括如下步骤的方法从任何水合物形式的奥美拉唑对映体镁盐制备：(a)将所述盐溶解在合适的溶剂中，(b)在可除去晶种的条件下过滤，例如在0.23μm的膜上过滤，(c)快速蒸发或冻干以获得含有无定形形式盐的沉淀。

在文献WO 2006/096709中记载了制备无定形奥美拉唑对映体镁盐的其它方法，该方法可由本领域技术人员实施。该方法包括从含有奥美拉对映体镁盐的溶液中快速除去(特别是快速蒸发)溶剂。该盐可特别通过使镁在溶剂(例如甲醇)中与氯代烃(例如二氯甲烷)反应，以获得醇镁，然后再与奥美拉唑对映体反应而获得。

作为变型，无定形对映体的镁盐可通过雾化任何水合物形式的所述对映体镁盐的醇溶液获得。

无定形的奥美拉唑对映体镁盐可按照包括如下第一步骤的方法转化为期望的前体相：将无定形的化合物在溶剂/水混合物中再浆化，条件是选择非醇类极性有机溶剂并按照恰当的溶剂与水的体积比。该溶剂是水混溶性的，即至少部分可与水混溶的，优选与水可以任何比例混溶。该溶剂优选是酮，例如丙酮。但是作为变型，可使用乙腈、THF、甲乙酮或这些溶剂彼此和/或与丙酮的任意比例的混合物。

事实上已经证明，在给定的温度下，使用过高比例的水，甚至通过随后实施快速过滤，仍会得到三水合物形式的奥美拉唑对映体盐。相反地，过高比例的溶剂对收率有不利的影响，同时也对随后获得的二水合物形式A的纯度有不利的影响。丙酮与水的体积比可由本领域技术人员根据工作温度和溶质(无定形盐)与溶剂混合物(水和丙酮)的质量比，在95/5和30/70之间调节。丙酮与水优选的体积比在75/25至40/60之间，更优选在70/30至50/50之间，特别是当再浆化步骤在室温下(23℃)进行时。为计算溶剂与水的体积比，应将在无定形盐未经干燥步骤时可能与所述盐结合的水的量考虑在内。在任何情况下，在该步骤中优选不使用除了上述溶剂或盐之外的其它溶剂或盐。

再浆化步骤通常在搅拌下进行。搅拌时间可以在30分钟至15小时之间，例如在1至12小时之间，特别是在4至12小时之间。该时间可随着工艺参数(溶剂/水的体积比和工作温度)以及期望的该方法(特别是其生产效率)和/或产物(特别是其结晶度)的特征而变化。

再浆化的温度通常保持在-10和25℃之间进行，优选在0至15℃之间进行，更优选在约10℃下进行。据观察较低的温度可以降低丙酮/水的比例，从而提高四水合物的收率。

该再浆化步骤得到上述的前体相。

从对映体的碱金属盐制备前体相

在本发明第二个实施方式中，期望的前体相也可从相应的奥美拉唑对映体的任选溶剂化的碱金属盐，通过颠倒阳离子交换步骤和上述再浆化步骤而获得。

该方法的第一个步骤包括将所述奥美拉唑对映体的任选溶剂化的碱金属盐溶解在溶剂/水的混合物中。溶剂的性质和该步骤的操作条件可以选择并可与本发明第一个实施方式相同程度地变化。但是，在该实施方式中，溶剂与水的优选的体积比在90/10和50/50之间，例如在80/20和60/40之间。而且，每公斤所用的碱金属盐优选使用3至10升溶剂混合物，有利地是使用5至7升溶剂混合物。在任何情况下，在该步骤中优选不使用除了上述溶剂或盐之外的其它溶剂或盐。

在本发明第二实施方式的方法的第二步骤中，将上述碱金属盐的溶液与不含有机溶剂的镁盐水溶液混合，形成含有期望的前体相的悬浮液。在该步骤中，优选将镁盐加入碱金属盐的溶液中，尽管相反的加入顺序也是可考虑的。

在该情况下，镁盐的性质和量以及该步骤的工艺参数还可以与本发明第一实施方式中所述的相同。但是，优选的是碱金属盐和镁盐的反应时间在30秒和4小时之间，例如在2至3小时之间，包括界限。然后，可以持续搅拌获得的悬浮液数小时，例如搅拌最多4小时。

在本发明第三个实施方式中，期望的前体相也可从奥美拉唑对映体的镁盐获得。该对映体可以是任何无定形或晶体形式，任选是水合(二水合物A或B，三水合物等)形式或溶剂化形式。

该方法的第一步骤包括将对映体的镁盐在不包括任何其它溶剂的至少一种水混溶性有机溶剂(即至少部分可与水混溶的极性有机溶剂，优选是与水可以任意比混溶的极性有机溶剂)中再浆化。所述溶剂的实例包括：丙酮、THF、甲乙酮及其混合物。该步骤同时可溶解所述盐和结晶化风化相(efflorescentphase)形式的产物。当溶剂是丙酮时，该相的特征在于其X射线衍射图具有下列特征峰：

d(埃)	2-θ(°)	强度
			15.27	5.78	很强
12.41	7.12	弱
			8.52	10.37	弱
7.61	11.61	弱
			6.79	13.03	非常弱
5.10	17.38	中等

再浆化温度通常保持在-10和30℃之间，优选在15至25℃之间，更优选为室温。已观察到较低的温度降低了转化动力学。而且，对映体盐与丙酮的重量/体积比通常在1/7和1/20(g/ml)之间，例如约1/10(g/ml)。

该方法第二步骤的原理在于通过加入水将所述产物转化为四水合物的前体相。该步骤通常在-10至30℃之间的温度下实施，优选在0至10℃之间实施。另外在温度为10℃时，第二步骤所用的水与有机溶剂(优选丙酮)的体积比通常在5/95至60/40之间，温度接近0℃时，体积比甚至在3/97和70/30之间。

四水合物的制备和用途

观察到根据本发明的上述实施方式之一获得的前体相通过包含它的介质的简单过滤，意外地得到了四水合形式的奥美拉唑对映体镁盐。

该悬浮液的过滤步骤可使用开放式过滤器、封闭式过滤器、干燥过滤器或吸滤器进行。优选使用烧结漏斗(funnel sinter)或通过离心进行过滤。过滤步骤后任选地在温和的条件下继续冲洗和干燥产物或获得的“滤饼”。

冲洗可用水或极性有机溶剂(例如丙酮)进行。溶剂的选择对该方法的收率和获得产品的结晶度有影响。当使用丙酮时该结晶度有提高，但是收率降低，当使用水时，收率较高。作为变型，可以用水，再以丙酮或水/丙酮的混合物连续依次冲洗四水合物。特别地，已经证明最后以丙酮冲洗可随后获得较高纯度的二水合物A。冲洗可通过使这些溶剂渗滤四水合物，或通过使四水合物在这些溶剂中快速浆化，然后进行最后过滤步骤而进行。

干燥步骤本身通常在温和的条件(20至25℃的温度、大气压、非干燥空气流)下进行，以避免四水合物的降解，四水合物降解会形成亚稳定相。

但是获得的四水合物在环境温度、环境压力和相对湿度的条件下是稳定的。其可通过X射线粉末衍射图表征，如下述实施例3所示。

该化合物可用作药物，特别是用于预防或治疗胃溃疡和/或十二指肠溃疡。在此方面，其可以以任何形式的固体组合物输送，例如凝胶胶囊、片剂、软胶囊、颗粒或临用时稀释的粉末，以使得药物适于口服给药。这些组合物可包含药用可接受的赋形剂，本领域技术人员可根据采用的剂型的不同容易地选择这些赋形剂，以及任选包含一种或多种其它治疗活性剂。这些组合物中四水合物的量取决于日给药剂量以及预计每日给药次数，日剂量例如可以在5至300mg之间。

作为变型，该化合物可用于制备二水合物形式A的奥美拉唑对映体的镁盐。

因此，本发明也涉及这些用途，以及特别是涉及二水合物形式A的奥美拉唑对映体的镁盐的制备方法，其特征在于该方法包括上述可获得的奥美拉唑对映体的四水合镁盐的晶体的受控脱水步骤。

该受控脱水步骤可包括在以下条件下干燥：

-在40至65℃之间的温度下，在1巴压力下或者优选在真空下，任选在0％的相对湿度下，或

-在20至40℃的温度下，例如室温(23℃)，在真空和/或0％的相对湿度下(例如在P₂O₅或干氮气流下)。

为获得更纯的产物，优选的是根据本发明将产物在真空中(1至100毫巴，优选20至80毫巴，更优选40至60毫巴)，在20至40℃(有利地为30℃左右)温度下干燥10小时至3天，任选在柔和的氮气流中干燥。

附图说明

通过下述的参照附图的实施例将会呈现本发明的其它优势和特征，其中：

-图1显示了无定形埃索美拉唑镁盐的衍射图；

-图2显示了埃索美拉唑四水合镁盐的衍射图；

-图3显示了埃索美拉唑四水合镁盐的TGA-DSC；

-图4显示了四水合物的前体相的衍射图；

-图5显示了埃索美拉唑镁盐的二水合物形式A的衍射图；

-图6显示了生成四水合物的前体相的风化相的衍射图。

具体实施方式

实施例

所用的分析方法

对映体过量(％ee)的检测

通过手性HPLC色谱法，使用ChiralPAK AD柱(尺寸规格：250mm×4.6mm)检测对映体过量。实验条件如下：

-溶剂：100％无水乙醇

-流速：1ml.min^-1

-检测器：λ＝302nm

-进样量：20μL

-浓度：在乙醇中约0.4g.l^-1

X射线粉末衍射分析

使用配备Lynx Eye检测器的Bruker D8衍射仪进行X射线粉末衍射(XRPD)分析，检测条件如下：

-铜对阴极，电压为40kV，电流为40mA

-环境温度

-测量范围：3°至30°

-每个测量之间的增量：0.04°

-每个步骤的测量时间：1.5秒

量热和热重测量

使用Netzsch STA 449C TGA-DSC仪器进行TGA-DSC分析。测量在铝坩埚中进行，在0℃和200℃之间，加热速率为2℃.min^-1，用60ml.min^-1的氦气流冲洗。

实施例1：无定形埃索美拉唑镁盐的制备

根据专利WO 2009/027614描述的方法获得用乙醇溶剂化的埃索美拉唑钾盐，将其(10g)溶于水(40ml)中。将醋酸镁水溶液(10ml，Mg²⁺浓度为37g.l^-1)滴加到前述溶液中，搅拌。搅拌30分钟后得到白色沉淀，然后在3号烧结漏斗(sinter)中过滤。由此回收的白色沉淀物在40mL水中再浆化30分钟，在3号烧结漏斗中过滤后干燥。白色沉淀为无定形埃索美拉唑镁盐。

该化合物的衍射图(XRPD)如图1所示。

实施例2：无定形(S)奥美拉唑镁盐的制备

根据专利WO 2009/027614描述的方法获得用乙醇溶剂化的(S)奥美拉唑钾盐，将其(10g)溶于水(40ml)中。将醋酸镁水溶液(20ml，Mg²⁺浓度为19g.l^-1)滴加到前述溶液中同时搅拌。搅拌20分钟后得到白色沉淀，在3号烧结漏斗中过滤后干燥。白色沉淀为无定形(S)奥美拉唑镁盐。

实施例3：(S)奥美拉唑镁盐四水合物的制备(路线1)

将实施例1中制备的无定形(S)奥美拉唑镁盐在丙酮(45ml)/水(15ml)混合物中再浆化。将悬浮液搅拌2小时，过滤后干燥(在环境温度和压力下)。获得的白色固体为(S)奥美拉唑四水合镁盐。该化合物的收率为62％。

该化合物的衍射图(XRPD)如图2所示，其TGA-DSC如图3所示。

下述表1显示了对映体纯(即，e.e.纯度＞99％)的埃索美拉唑的四水合镁盐的特征峰的位置和相对强度。

表1

实施例4：(S)奥美拉唑四水合镁盐的制备(路线1)

实施例2获得的白色固体依次在120ml丙酮/水混合物(75/25V/V％)中再浆化2小时，然后在60ml丙酮/水混合物(85/15V/V％)中再浆化1小时。过滤和干燥后，回收(S)奥美拉唑四水合镁盐，收率为55％。

实施例5：(S)奥美拉唑四水合镁盐的制备(路线1)

实施例2获得的白色固体依次在120ml丙酮/水混合物(75/25V/V％)中再浆化2小时，然后在60ml丙酮/水混合物(85/15V/V％)中再浆化1小时。过滤和干燥后，回收(S)奥美拉唑四水合镁盐，收率为52％。

实施例6：(S)奥美拉唑四水合镁盐的制备(路线1)

本实施例说明了不包括干燥所形成的无定形中间产物步骤的一种制备方法。

根据专利WO 2009/027614中描述的方法获得的20g用乙醇溶剂化的埃索美拉唑钾盐，在室温下溶于80ml水。将在10ml软化水中的4.96g醋酸镁四水合物在搅拌的同时加入到该溶液中，然后再加入30ml水。搅拌几分钟后，通过烧结漏斗将介质抽滤。得到的滤饼在含有55ml丙酮和5ml水的丙酮/水混合物中再浆化，即，50/50％体积混合物，将滤饼中含水量(40ml)考虑在内。继续搅拌1小时，然后显示了在悬浮液中的四水合物的前体相。通过XRD对其进行表征。其衍射图如附图4所示。

滤饼在烧结漏斗中过滤，然后用20ml水洗涤。由此分离得到了(S)奥美拉唑的四水合镁盐。

实施例7：(S)奥美拉唑四水合镁盐的制备(路线2)

根据专利WO 2009/027614中描述的方法获得的312.5g用乙醇溶剂化的埃索美拉唑钾盐，溶于625ml水，然后加入1250ml丙酮。然后搅拌该介质，冷却到10℃，将在625ml软化水中的71.85g醋酸镁四水合物在3小时内加入。在10℃下搅拌过夜后，显示了介质中的前体相的存在。

该介质在烧结漏斗中抽滤，滤饼用软化水(2×625ml)洗涤两次，然后用丙酮(2×625ml)洗涤两次。分离和干燥后的产物对应于埃索美拉唑镁盐四水合物。

实施例8：(S)奥美拉唑四水合镁盐的制备(路线3)

1g三水合镁盐在10mL丙酮中在室温下再浆化过夜。悬浮液冷却至10℃，然后加入10mL水。在10℃下搅拌3小时后，该介质在烧结漏斗中过滤，然后用20mL丙酮冲洗。分离得到对应于四水合镁盐的产物，收率为77％。

实施例9：(S)奥美拉唑四水合镁盐的制备(路线3)

1g三水合镁盐在10mL丙酮中在室温下再浆化1小时。悬浮液冷却至10℃，然后加入0.8mL水。在10℃下搅拌3小时后，该介质在烧结漏斗中过滤，然后用20mL丙酮冲洗。分离得到对应于四水合镁盐的产物，收率为84％。

实施例(对比)10：

埃索美拉唑钾盐(7g)溶于含有过量氢氧化钾(0.8g，即0.2摩尔当量)的水中。加入过量的预先溶解在水/丙酮溶液(50ml/100ml)中的氯化镁(22.8g，即约5摩尔当量)。边滴加该溶液边搅拌。固体通过布氏漏斗过滤回收固体，然后用蒸馏水彻底冲洗。

该固体不是相应的(S)奥美拉唑的四水合镁盐。该固体有可能为相应的三水合物，其更稳定。

实施例11：二水合物形式A的(S)奥美拉唑镁盐的制备

将实施例2中得到的四水合物在0％相对湿度、40℃下干燥。回收的固体为(S)奥美拉唑的二水合物形式A，收率大于99％。

该相的X粉末衍射图(XRPD)如图5所示。

而且，下述表II显示了对应体纯(即，e.e.纯度＞99％)的埃索美拉唑镁盐的二水合物形式A的特征峰的位置和相对强度。

表II

实施例12：(S)奥美拉唑镁盐二水合物形式A的制备

将实施例2中得到的四水合物在60℃下干燥(优选在0％相对湿度下)。回收的固体为(S)奥美拉唑二水合物形式A，收率大于99％。

实施例13：(S)奥美拉唑镁盐二水合物形式A的制备

将实施例2中得到的四水合物在0％相对湿度、20℃、100mbar压力下干燥。回收的固体为(S)奥美拉唑二水合物形式A，收率大于99％。

实施例14：(S)奥美拉唑镁盐二水合物A的制备

实施例7中得到的产物在真空、30℃下、氮气流吹扫中干燥。相对于实施例7中使用的奥美拉唑对映体的碱金属盐，二水合物A的收率为80.9％。

实施例(对比)15：

实施例1制备的无定形(S)奥美拉唑镁盐(0.5g)，在丙酮(10mL)中再浆化2小时，过滤，然后干燥(在环境温度和压力下)。得到的白色固体为(S)奥美拉唑镁盐的二水合物形式B，如该相的衍射图(XRPD)指示。

Claims (14)

1.奥美拉唑对映体的四水合镁盐的前体相，其特征在于其X-射线衍射图具有以下特征峰：

  d(埃)   2-θ(°)   相对强度(％)   19.80   4.45   很强   12.17   7.25   弱   10.78   8.19   中等   9.26   9.53   弱   7.28   12.14   弱   6.79   13.03   弱   5.22   16.95   弱   5.01   17.67   中等   4.821   18.38   弱   4.009   22.15   弱

2.根据权利要求1所述的前体相的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括将无定形的所述对映体镁盐在溶剂/水混合物中再浆化，所述溶剂选自水混溶性的非醇有机溶剂，所述溶剂和水的体积比在95/5和30/70之间。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述无定形的对映体镁盐，可根据包括下述步骤的方法获得：

a)任选溶剂化的所述奥美拉唑对映体的碱金属盐与不含有机溶剂的镁盐水溶液反应，得到沉淀物；

b)过滤所述沉淀物；

c)任选地，将步骤(b)得到的残渣在水中再浆化，然后过滤；

d)任选地，干燥获得的悬浮液；

4.根据权利要求1所述的前体相的制备方法，其特征在于，所述的方法包括：

-将所述的奥美拉唑对映体的任选溶剂化的碱金属盐溶解在溶剂/水的混合物中，所述溶剂选自水混溶性的非醇有机溶剂，所述溶剂与水的体积比在90/10和50/50之间；和

-将所述的溶液与不含有机溶剂的镁盐水溶液混合，形成悬浮液。

5.根据权利要求1所述的前体相的制备方法，其特征在于，所述的方法包括：

-将无定形或者结晶的、任选地水合的或溶剂化的奥美拉唑对映体的镁盐，在至少一种不含有任何其它溶剂的水混溶性非醇有机溶剂中再浆化；

-向这样获得的产物中加水。

6.根据权利要求2至4中任何一项所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自：酮，例如丙酮和甲乙酮；乙腈；四氢呋喃及其混合物，优选丙酮。

7.根据权利要求3和4的任何一项权利要求的方法，其特征在于，所述对映体的盐为任选用乙醇或乙二醇溶剂化的(S)奥美拉唑钾盐，优选用乙醇溶剂化的(S)奥美拉唑钾盐。

8.根据权利要求3和4中任一项所述的方法，其特征在于，所述镁盐选自醋酸镁、硫酸镁、溴化镁和氯化镁。

9.奥美拉唑对映体四水合镁盐的制备方法，包括过滤含有根据权利要求1的或根据权利要求2至8之一获得的前体相的悬浮液，然后干燥。

10.奥美拉唑对映体四水合镁盐的晶体，可根据权利要求9所述的方法获得。

11.根据权利要求10所述的晶体，其用作药物，特别是用于预防或治疗胃溃疡和/或十二指肠溃疡。

12.根据权利要求10的晶体在制备二水合物形式A的奥美拉唑对映体镁盐中的用途。

13.二水合物形式A的奥美拉唑对映体镁盐的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括根据权利要求10的奥美拉唑对映体四水合镁盐的晶体的受控脱水步骤。

14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述的受控脱水包括在以下条件下干燥：

-在40至65℃之间的温度下，在1巴压力下或者优选在真空下，任选在0％的相对湿度下，或

-在20至40℃温度，例如在室温下，在真空和/或在0％的相对湿度下。

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