CN102232921A - 共混改性玉米醇溶蛋白为骨架材料的棒形缓释剂制备技术及其制剂 - Google Patents

Abstract

本发明属于一种使用共混改性玉米醇溶蛋白为骨架材料的棒形缓释剂制备技术及其制剂，是一种生物相容和环境友好的棒状缓释制剂制备方法。其主要技术特点是将玉米醇溶蛋白与共混改性材料、药物等活性物质按一定的比例在水、醇等溶剂中混合均匀，然后采用注模法将混合物挤压进入模具中形成棒状，将棒状物取出干燥得素棒，再用乙基纤维素、醋酸纤维素、壳聚糖、聚己内酯等为包衣材料进行包衣，干燥即可。该棒状物具有很好的零级或Highchi释放行为，药物等活性成分的释放时间可以在10小时到6个月内调节，可用于人体口服制剂、缓控释农药、缓控释肥料等需要缓慢释放活性物质之用。本发明加工成本低，完全可以满足工业化生产需要。

Description

共混改性玉米醇溶蛋白为骨架材料的棒形缓释剂制备技术及其制剂

技术领域

本发明属于医药、农业及日常生活领域，可用于人体内外的缓释制剂的制备技术。 

背景技术

我国食品药品管理局(SFDA)自2006年起，将缓释和″控释″制剂统一命名为缓释制剂。缓释制剂就是将药物或其他活性物质与适当的载体按一定的形式制成制剂，使药物或其它活性物质按设计的剂量，在要求的时间范围内以一定的释放速率释放。在医药领域，缓释制剂与传统给药方式相比，药物缓释剂不仅可以减少给药次数、维持血液中药物的浓度，而且还降低药物毒性，提高药物的疗效。目前常用于作为缓释制剂材料用的有甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇、硅橡胶、壳聚糖、海藻酸盐、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物等等。 

玉米醇溶蛋白是玉米中的疏水蛋白，属于天然高分子物质，具有良好的生物相容性和生物降解性，作为一种生物可降解材料有着广阔的应用前景。玉米醇溶蛋白在医药领域，在我国一直作为片剂的包衣材料，近年来有作为药用缓释剂型的研究([1]孙庆申，林志新，刘新铭，等.玉米醇溶蛋白微球制备条件的探索以及体外释放行为研究[J].黑龙江畜牧兽医，2005，10：13-15.[2]王华杰，王林嵩，王瑾晔.玉米醇溶蛋白-肝素微球的制备和缓释[J].科学技术与工程，2003，3(6)：557-560.)，如Qixin Zhong等人用超临界法制取溶菌酶-Zein缓释微球(Qixin Zhong，Minfeng Jin，P.Michael Davidson and Svetlana Zivanovic，Food Chemistry，2009，115(2)：697-700)；S.K.Mehta等人将利福平在弱酸条件下制成Zein缓释微球(S.K.Mehta，Gurpreet Kaur and Anil Verma，Fabrication of plant protein microspheres for encapsulation，stabilization and in vitro release of multiple anti-tuberculosis drugs，Colloids and Surfaces A：Physicochemical and Engineering Aspects，2011，375(1-3)：219-230)。 

现有的缓释剂型多是片剂或微球，如降糖药格列苯脲缓释片，康泰克缓释微球。本发明提出一种棒状缓释制剂，且以玉米醇溶蛋白为基本材料，以亲水或憎水材料与之共混合改性，调节活性物质的释放速率，从而制备成一种新型缓释制剂，其优点有：1)棒状比表面积比片剂或微球大，释放较为充分；2)棒形可以像微球样易与填充料混匀但又不像微球那样易于滚动堆积在一起或易被雨水等流体冲走，这一点在实际使用过程中很有意义；3)棒芯玉米蛋白遇水膨胀，通过膨胀压促进药物的释放。通过调节包衣处方或棒芯的处方和制备工艺，本发明可以实现药物等活性物质从几小时到数月的棒形缓释剂，该棒形缓释剂即可用于人体口服 制剂又可用于体外任何需要缓慢释放某种物质之用。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的缓释制剂制备技术。本发明的缓释制剂无生物毒性，价廉易得、制备工艺简单易行。 

本发明的目的是这样实现的： 

1.以玉米醇溶蛋白共混改性物为骨架材料的棒形缓释剂，其素棒的组成特征在于： 

包括以下组分且各组分重量配比为： 

玉米醇溶蛋白  20％～30％ 

共混改性物    20％～40％ 

活性物质      30～60％ 

其中共混改性物包括聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚丙烯酸(PPA)、聚乙二醇(PEG)、聚氧乙烯(PEO)、吐温、司盘、甘油、油酸、十八酸中一种或多种混合物； 

活性物质包括化学药、中药提取物、香料、色素、化肥、农药； 

2.根据1所述的以玉米醇溶蛋白共混改性物为骨架材料的棒形缓释剂素棒的制备方法，其特征在于： 

将改性玉米醇溶蛋白与活性物质物按重量配比混合在乙醇溶剂中，搅拌使混合均匀，采用注模法将混合物挤压进入模具中形成棒状，将棒状物取出干燥得素棒。 

3.根据1和2以玉米醇溶蛋白共混改性物为骨架材料的棒形缓释剂其特征在于： 

素棒的长径比为100～0.1∶10～0.005。 

4.以玉米醇溶蛋白共混改性物为骨架材料的棒形缓释包衣剂，其包衣的组成特征在于： 

素棒     95％～55％ 

包衣材料 5～45％ 

其中包衣材料为生物可降解和环境友好材料包括羟丙甲纤维素(HPMC)、乙基纤维素(EC)、乙酸纤维素(CA或TCA)、聚己内酯(PCL)、聚己内酰胺、壳聚糖，邻苯二甲酸二丁酯(DBP)、磷酸三丁酯，取其中的一种或数种制成溶液对含活性物质棒状物按常规方法进行包衣，干燥。 

5.根据1和2以玉米醇溶蛋白共混改性物为骨架材料的棒形缓释剂或3所述的以玉米醇溶蛋白共混改性物为骨架材料的棒形缓释剂包衣剂，其特征在于： 

可以通过调节素棒中各种成分的比例或包衣膜的种类和厚度调节活性物质的释放时效在10小时到6个月。 

6.根据权利要求1和2以玉米醇溶蛋白共混改性物为骨架材料的棒形缓释剂或3所述的以玉米醇溶蛋白共混改性物为骨架材料的棒形缓释剂包衣剂，其特征在于： 

该含活性物质棒形缓释剂或棒形缓释剂包衣剂可用于口服制剂、杀虫剂、芳香制剂、缓释肥料以及需要缓释目的之处使用。 

本发明的优点和积极效果是： 

1.本发明所用价廉易得、绿色环保、可生物降解的玉米醇溶蛋白为骨架材料值得缓释制剂。 

2.本发明采用短棒形状，比表面相对于球体或片剂要高，有利于药物释放，它有微球能与填充料混匀但又不像微球那样易于滚动堆积在一起，因此它有利于在田野中分散开而不易被雨水等流体冲走的特点。 

3.通过以共混改性玉米醇溶蛋白为骨架材料，再在骨架外包衣，通过调节骨架共混材料中亲水性材料的用量以及包衣膜的结构和厚度，实现能够对于不同种活性物质产生不同时限的释放。 

附图说明

图1是实施例一体外释放曲线 

图2是实施例一体内血药浓度-时间曲线 

图3是实施例一参比制剂血药浓度-时间曲线 

图4是实施例二体外释放曲线 

图5是实施例二药-时曲线(TB：NFP缓释棒；R：市售参比普通片) 

图6是实施例三体外释放曲线 

图7是实施例四体外释放曲线 

具体实施方式

下面对本发明的实施例做进一步详述： 

实施例一：5-氟脲嘧啶(5-Fu)缓释棒(12h) 

素棒处方： 

5-FU    1.80g 

Zein    0.45g 

PVPK30  0.75g 

包衣处方： 

制备方法： 

称取处方量的原辅料，混合15min，使充分混匀。加入适量95％乙醇，水浴加热使溶解。注模制棒、干燥，置干燥器备用。 

按处方量DBP和PEG400至20ml丙酮中，磁力搅拌1h，加入处方量CA，磁力搅拌10h，使充分溶解，作包衣液备用。包衣增重约10％。 

体外释放度测定： 

释放介质：蒸馏水900ml；取样点：1，2，4，6，8，10，12小时；37℃；测定波长263nm。 

累积释放度： 

释放曲线见图1。 

释放动力学符合Higuchi方程，释放时间可持续12小时。 

体内测定方法： 

受试制剂组于给药后的0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、5.0、6.0、8.0、12.0、24.0、36.0、48.0h分别从大鼠眼眶取血；经处理后，高效液相测定。体内血药浓度数据如下(四只大鼠)： 

血药浓度-时间曲线见图2。 

参比制剂(市售片)血药浓度-时间曲线见图3。 

参比C-t曲线 

5-FU包衣棒和市售参比制剂的统计矩拟合参数 

*P＜0.05 

从体内参数的血药浓度-时间曲线面积AUC可以看出，本专利缓释棒比市售片高约8倍，平均滞留时间延长约7倍。 

实施例二：硝苯地平(NFP)缓释棒(24h) 

处方： 

NFP    1.0g(60.0％) 

PEG    1.4g 

Zein   1.05g 

包衣处方： 

制备方法： 

按处方量称取NFP1.0g、mPEG-g-Zein2.0g，混合后过80目筛，使混合物混合均匀，添加适量的80％丙酮，置一定温度下使二者完全溶解后，加入适量Zein，挥干溶剂，制棒。将制好的素棒于烘箱中干燥4h，取出置干燥器备用。 

取制备好的棒芯适量， 

水溶液包内层衣，干燥，冷却后放置在干燥器内备用。包衣增重为：约10％。 

体外释放度测定： 

释放介质：0.5％SDS蒸馏水900ml；取样点：1，3，6，9，10，14，24h；37℃，释放数据见下表： 

释放曲线见图4。 

释放动力学符合Higuchi方程，释放时间可持续24小时。 

体内分析： 

受试动物为大鼠，眼眶按时取血，经处理后，高效液相分析，血药浓度-时间曲线见图5。 

药-时曲线(TB：NFP缓释棒；R：市售参比普通片) 

从药-时曲线图可以看出：本专利缓释棒最大浓度Cmax显著低于市售片剂，最大浓度出现时间也显著延长。 

实施例三：5-FU缓释棒(1个月) 

组方 

5-FU            0.5g 

Zein            0.5g 

包衣液 

PLGA氯仿溶液    20％ 

制备方法 

将5-FU和玉米醇溶蛋白分别过100目筛，按处方量称取5-FU和玉米醇溶蛋白，充分混合两物质，再用95％的乙醇溶解玉米醇溶蛋白，在恒温水槽中加热搅拌，配制浓度为0.65g·ml^-1玉米醇溶蛋白胶体。然后将胶体注入模具内，真空干燥8h后推出。PLGA配制浓度为20％的氯仿溶液包衣，增重15％。 

体外释放： 

释放介质：水900ml，温度37℃，取样时间及释放度见下表： 

释放曲线图6. 

释放动力学符合0级方程，释放时间28天。 

实施例四： 

素棒处方： 

5-FU         0.4g 

Zein         0.6g 

包衣液的处方： 

PCL氯仿溶液  20％ 

制备： 

将处方量的5-FU和Zein混合均匀后，加入1ml的95％乙醇溶液在50℃水浴中加热搅拌30min后，注模成型，放入烘箱40℃烘干，即为片芯。取20％PCL氯仿溶液，包衣。包衣增重32％。 

释放度测定： 

水中释放，室温，约90转/分钟电动搅拌，测得累积释放数据见下表： 

Time(d)	1	3	10	18	23	30	37	44	51	58	65	72	93	100
															累积％	1.5	4.4	8.9	22	28.5	33.8	35.5	40.8	48.7	54.6	63.9	74.5	88.6	90.1

[0105] 释放曲线见图7。 

释放动力学符合0级方程，释放时间大约100天。 

Claims (6)

1.以玉米醇溶蛋白共混改性物为骨架材料的棒形缓释剂，其素棒的组成特征在于：

包括以下组分且各组分重量配比为：

玉米醇溶蛋白    20％～75％

共混改性物      5％～40％

活性物质        20～40％

其中共混改性物包括聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚丙烯酸(PPA)、聚乙二醇(PEG)、聚氧乙烯(PEO)、吐温、司盘、甘油、油酸、十八酸中一种或多种混合物；

活性物质包括化学药、中药提取物、香料、色素、化肥、农药。

2.根据权利要求1所述的以玉米醇溶蛋白共混改性物为骨架材料的棒形缓释剂素棒的制备方法，其特征在于：

将改性玉米醇溶蛋白与活性物质物按重量配比混合在乙醇溶剂中，搅拌使混合均匀，采用注模法将混合物挤压进入模具中形成棒状，将棒状物取出干燥得素棒。

3.根据权利要求1和2以玉米醇溶蛋白共混改性物为骨架材料的棒形缓释剂其特征在于：素棒的长径比为100～0.1∶10～0.005。

4.以玉米醇溶蛋白共混改性物为骨架材料的棒形缓释包衣剂，其包衣的组成特征在于：

素棒        95％～75％

包衣材料    5～25％

其中包衣材料为生物可降解和环境友好材料包括羟丙甲纤维素(HPMC)、乙基纤维素(EC)、乙酸纤维素(CA或TCA)、聚己内酯(PCL)、聚己内酰胺、壳聚糖，取其中的一种或数种制成溶液对含活性物质棒状物按常规方法进行包衣，干燥。

5.根据权利要求1和2以玉米醇溶蛋白共混改性物为骨架材料的棒形缓释剂或权利要求3所述的以玉米醇溶蛋白共混改性物为骨架材料的棒形缓释包衣剂，其特征在于：

可以通过调节素棒中各种成分的比例或包衣膜的种类或厚度调节活性物质的释放时间在10小时到6个月。

6.根据权利要求1和2以玉米醇溶蛋白共混改性物为骨架材料的棒形缓释剂或3所述的以玉米醇溶蛋白共混改性物为骨架材料的棒形缓释包衣剂，其特征在于：

该含活性物质棒形缓释剂或棒形缓释包衣剂可用于口服制剂、杀虫剂、芳香制剂、缓释肥料以及需要缓释目的之处使用。 

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