CN102222177A - 抗体蛋白的分子改造辅助预测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种抗体蛋白的分子改造辅助预测方法，包括以下步骤：(1)扫描抗体与抗原相互作用界面的氨基酸残基；(2)对抗体与抗原相互作用界面上的氨基酸残基进行微环境判断；(3)确定候选改造位点，进行虚拟突变获得抗原与突变抗体复合物体系，计算结合自由能以及突变所造成的结合自由能改变；(4)根据步骤(3)的计算结果，按需求挑选可能对亲和力及特异性有较大影响的作为改造候选位点的氨基酸残基给出结果，从而指导实验。本发明设计巧妙独特，结合了抗体分子作用界面统计规律，能定性并定量的预测突变后抗体对抗原亲和力的改变，大大提高了预测准确度，适于大规模推广应用。
Description
技术领域
本发明涉及抗体蛋白技术领域，特别涉及抗体蛋白的分子改造技术领域，具体是指一种抗体蛋白的分子改造辅助预测方法。
背景技术
单克隆抗体分子因为其分子结构和功能的特点，能够对特定抗原实现特异性，高亲和力的结合，从而在分子免疫、实验室检测、临床诊断以及肿瘤靶向治疗上有着巨大的需求。
因此，目的为提高或者降低亲和力的抗体蛋白改造有着巨大的市场需求。但是，针对抗体分子的改造工作很大程度上受到实验方法的限制，随机性比较大。而应用计算辅助模拟预测方法可以对要改造的抗体分子作用界面氨基酸残基逐一进行计算机上的理论模拟突变，并预测亲和力改变的大小，从而对实验有着直接的指导作用，节约大量时间和成本。
目前因为并没有专门为抗体抗原复合物设计的预测模型，大家只能使用常规蛋白相互作用的普适模型。而抗体是一类特殊的蛋白质，其与抗原的结合在亲和力，特异性上有异于普通的蛋白相互作用，所以普适模型的预测准确度远远达不到大家的期望。更为突出的是，抗体结合界面上一般聚集有大量芳香族氨基酸，大量试验证明，这些在抗体蛋白作用界面上富集的芳香族氨基酸残基对于抗原-抗体相互作用有重要的能量贡献。当突变涉及到它们时，亲和力的改变往往差距十几倍，甚至上百倍，普适模型无法预测。这样现象已经有大量的实验结果验证。进一步研究表明，芳香族氨基酸残基对于抗原-抗体相互作用的重要能量贡献部分来自于富集的芳香族氨基酸残基在抗体蛋白作用界面上的特异性分布特征。在Di Wu等人的研究工作中，首次将芳香族氨基酸残基在抗体分子作用界面上的富集分布定义为”芳香岛”，并且衡量了聚集的”芳香岛”对于体系的能量贡献与”芳香岛”大小相关(Wu D，Sun J，Xu TL，Wang SN，Li GQ，Li YX，Cao ZW. Stacking and energetic contribution of aromatic islands at thebinding interface of antibody proteins.Immunome Research 2010，6，S1)。而对于这种分布特征的细致考虑在现有的普适计算模型中并没有得到充分体现。
因此，需要一种特异性针对抗体蛋白的分子改造辅助预测方法，其能结合抗体分子作用界面的特有性质定性并定量的预测突变后抗体对抗原亲和力的改变，大大提高预测准确度。
发明内容
本发明的目的是克服了上述现有技术中的缺点，提供一种特异性针对抗体蛋白的分子改造辅助预测方法，该抗体蛋白的分子改造辅助预测方法设计巧妙独特，通过对抗体分子作用界面微环境的判断，在计算预测时使用特定的微环境依赖的氨基酸个性化参数修正计算模型，能定性并定量地预测突变后抗体对抗原亲和力的改变，大大提高了预测准确度，适于大规模推广应用。
为了实现上述目的，本发明的抗体蛋白的分子改造辅助预测方法，其特点是，所述的方法包括以下步骤：
(1)扫描抗体与抗原相互作用界面的氨基酸残基；
(2)对抗体与抗原相互作用界面上的氨基酸残基进行微环境判断；
(3)确定候选改造位点，进行虚拟突变获得抗原与突变抗体复合物体系，计算结合自由能以及突变所造成的结合自由能改变；
(4)根据步骤(3)的计算结果，按需求挑选可能对亲和力及特异性有较大影响的作为改造候选位点的氨基酸残基给出结果，从而指导实验。
较佳地，所述的步骤(1)具体包括以下步骤：
(11)对选定的抗原抗体复合物体系进行初步能量优化，以消除在所述抗原抗体复合物体系的晶体结构中所存在的空间结构冲突；
(12)根据所述抗原抗体复合物体系的晶体结构，确定抗原与抗体相互作用界面的氨基酸残基，即为参与抗原-抗体相互作用氨基酸残基，包括抗体作用界面的氨基酸残基和抗原作用界面的氨基酸残基，具体计算步骤参见文献(Lee B，Richards FM：The interpretationof protein structures：estimation of static accessibility.J.Mol.Biol.1971，55：379-400)；
(13)分析所述的构成抗原与抗体相互作用界面的氨基酸残基形成作用对情况，具体计算步骤参见参考文献(Glaser F.，Steinberg D.M.，Vakser I.A.，Ben-Tal N.：Residue frequenciesand pairing preferences at protein-protein interfaces.Proteins：Struct.Funct.Genet.2001，43：89-102)。
较佳地，所述的步骤(2)中的微环境判断包括：
(21)判断抗体作用界面的氨基酸残基是否处于芳香族氨基酸残基聚集的区域；
(22)判断抗体作用界面的氨基酸残基侧链是否埋藏在抗体内部。
更佳地，所述的步骤(21)具体为：
步骤(12)中所确定的抗体作用界面的氨基酸残基，其中的芳香族氨基酸残基，包括Tyr和Trp氨基酸残基在抗体作用界面上的分布，超过3个芳香族氨基酸残基连在一起则被定义为“芳香岛”聚集区域，如果抗体作用界面的氨基酸残基处于该区域则判定该氨基酸残基处于芳香族氨基酸残基聚集的区域
更佳地，所述的步骤(22)具体为：
计算步骤(12)中所确定的抗体作用界面的氨基酸残基侧链的溶剂可及面积，根据溶剂可及性判断氨基酸残基侧链是否可被溶剂分子接触，从而判断氨基酸残基侧链是否埋藏在抗体内部。具体计算步骤可参见参考文献(Lee，B.K.，Richards，F.M.The interpretation ofprotein structures：estimation of static accessibility.J.Mol.Biol.1971，55：379-400)。
更佳地，所述的步骤(3)具体包括以下步骤：
(31)根据客户要求，或者步骤(13)中所确定的抗原与抗体相互作用界面氨基酸残基形成相互作用对的具体情况，确定候选改造位点，进行虚拟突变，生成抗原与突变抗体复合物体系；
(32)将抗原-抗体复合物体系和抗原-突变抗体复合物体系周围分别加上水分子，使整个体系处于极性溶剂环境下，对整个体系进行能量优化和构象空间产生；
(33)根据结合自由能计算公式计算结合自由能，能量计算公式可参见参考文献(GohlkeH，Case DA.Converging free energy estimates：MM-PB(GB)SA studies on the protein-proteincomplex RasRaf.J Comput Chem 2003；25：238-250；Kollman，P.A.，Massova，I.，Reyes，C.，etc.Calculating structures and free energies of complex molecules：combining molecularmechanics and continuum models.Acc Chem Res 2000；33：889-897；Massova，I.，Kollman，P.A.Computational alanine scanning to probe protein-protein interactions：a novel approach toevaluate binding free energy.J Am Chem Soc 1999；121：8133-8143等文献)，计算结合自由能过程中包含的参数，包括介电常数、非极性溶剂溶剂化自由能，根据步骤(21)和(22)的微环境判断进行调整。
尤其更佳地，在所述的步骤(33)中，根据步骤(21)微环境判断调整介电常数，具体为：
选定作为改造候选位点的氨基酸残基处于芳香族氨基酸残基聚集的区域，则对于突变体进行结合自由能计算时选择较高的介电常数。介电常数参数选择可参见参考文献(Kollman，P.A.，Massova，I.，Reyes，C.，etc.Calculating structures and free energies ofcomplex molecules：combining molecular mechanics and continuum models.Acc Chem Res2000；33：889-897)。
尤其更佳地，在所述的步骤(33)中，根据步骤(22)微环境判断确定调整非极性的溶剂化自由能计算，根据选定作为改造候选位点的氨基酸残基是否埋藏在抗体内部，来确定非极性的溶剂化自由能变化，如果选定作为改造候选位点的氨基酸残基埋藏在抗体内部，对突变位点周围一定距离范围(如
)内的氨基酸残基进行进一步能量优化模拟，模拟扰动影响，然后采用突变前后突变点一定距离范围(如
)内的溶剂可及面积变化值计算非极性溶剂化自由能。
本发明的有益效果具体如下：
1.本发明的抗体蛋白的分子改造辅助预测方法引入对于抗体分子作用界面特异性富集的芳香族氨基酸的聚集情况的考虑，更加准确的反应了抗体蛋白作用界面的特异特征，从而使得分子模拟计算更加准确，设计巧妙独特，能定性并定量的预测突变后抗体对抗原亲和力的改变，大大提高了预测准确度，适于大规模推广应用。
2.本发明的抗体蛋白的分子改造辅助预测方法，在对选定改造候选位点的氨基酸残基的微环境判断过程中，考虑了候选位点氨基酸残基侧链可能被埋藏在抗体内部的情况，在突变过程中会产生大范围的扰动，从而计算模拟过程中对候选位点氨基酸残基周围进行进一步模拟，这样的处理方法与实际实验观察到的情况相吻合，从而使得预测更加准确，适于大规模推广应用。
具体实施方式
为了能够更清楚地理解本发明的技术内容，下面对本发明进行详细描述。
(一)免疫体系预处理
起始为抗原抗体复合物体系。依照力场标准键长、键角参数为复合物体系添加缺失的氢原子。对整个复合物体系进行简单的能量优化以便可以初步消除在复合物体系晶体结构中所存在空间结构冲突。
能量优化是分子模拟计算中常用的分子体系处理方法，在这个研究方向上已有很多经典文献发表(Brooks，B.R.，Bruccoleri，R.E.，Olafson，B.D.，States，D.J.，Swaminathan，S.，Karplus M.CHARMM：A program for macromolecular energy，minimization，and dynamics calculations.J.Compt.Chem.1983，4：187-217；Li，Z.，Scheraga，H.A.Monte Carlo-minimization approach to themultiple-minima problem in protein folding.P.N.A.S.1987，84：6611-6615)，此处不再细述。
(二)确定抗体的作用界面的氨基酸残基以及形成作用对情况
根据初步优化的抗原抗体复合物体系晶体结构，计算单体形成复合物前后溶剂可及面积变化值，并根据变化值确定作用界面的氨基酸残基，具体计算步骤参见文献(Lee B，RichardsFM：The interpretation of protein structures：estimation of static accessibility.J.Mol.Biol.1971，55：379-400)；根据原子空间距离判断作用界面残基相互之间形成作用对情况，具体计算步骤参见文献(Glaser F.，Steinberg D.M.，Vakser I.A.，Ben-Tal N.：Residue frequencies and pairingpreferences at protein-protein interfaces.Proteins：Struct.Funct.Genet.2001，43：89-102)。
(三)微环境判断
对作用界面氨基酸残基进行微环境判断：所确定的抗体分子作用界面氨基酸残基，其中的芳香族氨基酸残基，包括Tyr和Trp氨基酸残基在选定位点周围分布有超过3个芳香族氨基酸残基连在一起则被定义为“芳香岛”的聚集区域，如果所研究的作用界面的氨基酸残基处于该区域则判定该氨基酸残基处于芳香族氨基酸残基聚集的区域；计算作用界面氨基酸残基的溶剂可及面积，如果在单体情况下，该位点残基侧链有超过三个重原子不能被溶剂分子接触(Gly和Ala除外)，则该选定残基被埋藏在抗体内部。
(四)抗体蛋白作用界面氨基酸虚拟突变和设计
根据客户要求，或者作用界面氨基酸残基参与抗原-抗体相互作用的具体情况，选定改造候选位点。对于选定突变位点的氨基酸残基，用-R’基团替代连接在选定位点残基Ca碳原子上的-R基团(其中-R基团为选定位点残基原有侧链基团，-R’基团则为预期突变的残基侧链基团)获得突变体。对突变位点进行简单局部能量优化，能量优化步骤类似于之前对体系进行的能量优化，但将优化范围局限在了涉及突变的位点周围。
(五)整个体系能量优化
将突变前抗原抗体复合物体系和抗原-突变抗体复合物体系周围加上水分子，使整个体系处于极性溶剂环境下。对整个体系进行多循环、多结构构象遍历、能量优化的分子力学以及分子动力学模拟的构象空间产生。
(六)计算结合自由能
对于结构优化的复合物体系空间结构计算结合自由能。根据微环境判断结果：若选定作为改造候选位点的氨基酸残基处于芳香族氨基酸残基聚集的区域，则对于突变体的结合自由能进行计算时选择较高的介电常数。若选定作为改造候选位点的氨基酸残基溶剂可及性表明其侧链被埋藏在蛋白质结构内部，则对突变位点周围一定距离范围(如
)内的氨基酸残基进行进一步能量优化模拟，模拟扰动影响，然后采用突变前后突变点一定距离范围(如
)内的溶剂可及面积变化值计算非极性溶剂化自由能。利用能量计算公式确定各能量项(Gohlke H，Case DA.Converging free energy estimates：MM-PB(GB)SA studies on theprotein-protein complex RasRaf.J Comput Chem 2003；25：238-250；Kollman，P.A.，Massova，I.，Reyes，C.，etc.Calculating structures and free energies of complex molecules：combining molecularmechanics and continuum models.Acc Chem Res 2000；33：889-897；Massova，I.，Kollman，P.A.Computational alanine scanning to probe protein-protein interactions：a novel approach to evaluatebinding free energy.J Am Chem Soc 1999；121：8133-8143等文献)。
(七)挑出实验结果，指导实验改造
根据分子模拟计算结果，按需求挑选可能对亲和力及特异性有较大影响的作用界面作用位点，给出结果，从而指导实验。
1.本发明选择了D1.3/HEL，HyHEL-10/HEL，HyHEL-63/HEL三套复合物体系来验证本发明的计算模型优于现有其它计算模型。对于三套复合物体系，实验共确定了抗体蛋白作用界面上的21个作用位点的氨基酸残基丙氨酸突变结果。相对于实验数据，本发明的预测技术对于D1.3/HEL体系计算结果的平均偏差绝对值为0.6kcal/mol。对于HyHEL-10/HEL和HyHEL-63/HEL复合物体系，计算结果的平均偏差分别为1.4kcal/mol(HyHEL-10/HEL)和1.8kcal/mol(HyHEL-63/HEL)。这样的计算结果，优于现有的计算技术，包括Roux和Kortemme的计算模型(Kortemme T.，Baker D.A simple physical model for binding energy hotspots in protein-protein complexes.P.N.A.S.2002，99，14116-14121)。
2.另外，选择Fab-12/VEGF抗原-抗体复合物体系来进一步验证整个亲和力分子改造预测技术的有效性。表1中记录了利用改进的计算模型对抗体蛋白作用界面上的九个热点残基的丙氨酸突变所造成的结合自由能改变计算结果。根据复合物三维结构，在抗体作用界面一侧包括：VLTrp96，VHTyr32，VHTrp50，VHTyr99，VHTyr102，VHTyr103，VHTrp108在内的芳香族氨基酸残基形成了聚集区域。模拟计算过程中，根据体系的微环境分别调整了介电常数和非极性溶剂化自由能，介电常数为ε为1和4两种参数条件，对于处于聚集区域的选定改造位点，计算抗原与抗体突变体结合自由能采取介电常数ε为4。表1中第二列PSASA为选定作为改造候选位点的氨基酸残基的溶剂可及面积与该氨基酸残基总的容积可及面积的百分比，使用该参数来量化反映选定位点氨基酸残基的溶剂可极性。
对于体系中的VHTyr32，VHTyr103，VHTyr50，VHTyr99等位点，根据微环境参数判断，调整了介电常数和非极性溶剂化自由能计算，所得到的计算结果(DDG(calc)*)优于之前的计算结果(DDG(calc)§)，与实验结果(DDG(expt))吻合的更好。总的来说结合体系微环境之后，对于丙氨酸突变所造成的亲和力大幅度改变的重要氨基酸残基判断准确率有所提高，在现有数据情况下由50％准确率提高至61％，系统偏差由5.6kcal/mol降低至4.3kcal/mol。
表1Fab/VEGF复合物体系分子模拟计算结果
| Res | PSASA | DDG(expt) | DDG(calc)§ | Error§ | DDG(calc)* | Error* |
| VHTyr32 | 55.27 | ＞3 | 2.32 | - | 3.68 | - |
| VHTyr102 | 49.65 | 0.79 | 11.12 | 10.33 | 12.14 | 11.35 |
| VHTyr103 | 55.94 | 0.91 | 4.81 | 3.9 | 1.05 | 0.14 |
| VHTyr50 | 53.61 | ＞3 | 0.35 | - | 12.37 | - |
| VHTyr99 | 53.46 | 3 | 6.91 | 3.91 | 4.33 | 1.33 |
| VHTyr108 | 50.94 | ＞3 | 12.32 | - | 10.92 | - |
| VLTyr96 | 54.96 | ＞3 | 5.61 | - | 2.87 | - |
| VHTyr54 | 59.65 | 1.29 | 6.44 | 5.15 | 4.72 | 3.43 |
| VLTyr91 | 51.54 | 1.57 | 0.89 | 0.68 | 0.36 | 1.21 |
§能量计算公式中，介电常数为ε＝1，*能量计算公式中，介电常数为ε＝4。
本发明的主要优点在于：针对抗体蛋白的分子改造首先通过模拟计算对作用残基以及突变可能造成的亲和力和特异性改变进行预测，从而指导实验工作；模拟计算过程中所依靠的计算技术是基于对抗体蛋白作用界面的特异性统计规律设计的计算技术，能够更好的模拟抗原-抗体相互作用过程和结合自由能；计算技术的能量计算公式中增加了对于作用界面上富集的芳香族氨基酸残基的考虑；通过结构分析，对选定位点的氨基酸残基所处的体系微环境进行判断；并根据微环境特征，包括周围芳香族氨基酸的分布，选定位点氨基酸残基被埋藏在蛋白质内部的比例等条件共同判断更新能量计算公式的参数项，从而实现对于结合自由能更加准确的模拟计算。
与其他类似技术相比，目前尚未有针对抗体抗原免疫体系的特定计算技术，人们使用的是蛋白相互作用普适计算模型。考虑到抗原分子与抗体蛋白作用的特殊性质，并不完全等同于其他蛋白-蛋白相互作用。而在以往的计算模型是针对蛋白-蛋白相互作用而开发的，很少有特异针对抗原抗体复合物的计算技术被开发。特别是对于在抗体蛋白作用界面上富集并且大量聚集的芳香族氨基酸残基之间所产生的协同相互作用，更是没有特别明确的计算模型可以描述。因此，使用其他计算模型很难对抗体作用界面上富集的芳香族氨基酸残基突变所造成的结合自由能的改变给出准确的描述。特别是对于抗体蛋白作用界面一侧，富集的芳香族氨基酸残基中又分布有大量的对亲和力贡献较大的热点残基，普通的计算模型的限制和不足就显得尤为突出。
本发明结合了抗体作用界面的特征统计规律，并利用现有的计算方法开发出特异性针对抗原分子和抗体相互作用的计算技术，能够对于抗体蛋白作用界面上的特殊特征给予更加细致的考虑，从而实现更加准确的分子模拟计算。
综上，本发明的抗体蛋白的分子改造辅助预测方法设计巧妙独特，能定性并定量的预测突变后抗体对抗原亲和力的改变，大大提高了预测准确度，适于大规模推广应用。
在此说明书中，本发明已参照其特定的实施例作了描述。但是，很显然仍可以作出各种修改和变换而不背离本发明的精神和范围。因此，说明书和附图应被认为是说明性的而非限制性的。
Claims (8)
1.一种抗体蛋白的分子改造辅助预测方法，其特征在于，所述的方法包括以下步骤：
(1)扫描抗体与抗原相互作用界面的氨基酸残基；
(2)对抗体与抗原相互作用界面上的氨基酸残基进行微环境判断；
(3)确定候选改造位点，进行虚拟突变获得抗原与突变抗体复合物体系，计算结合自由能以及突变所造成的结合自由能改变；
(4)根据步骤(3)的计算结果，按需求挑选可能对亲和力及特异性有较大影响的作为改造候选位点的氨基酸残基给出结果，从而指导实验。
2.根据权利要求1所述的抗体蛋白的分子改造辅助预测方法，其特征在于，所述的步骤(1)具体包括以下步骤：
(11)对选定的抗原抗体复合物体系进行初步能量优化，以消除在所述抗原抗体复合物体系的晶体结构中所存在的空间结构冲突；
(12)根据所述抗原抗体复合物体系的晶体结构，确定构成抗原与抗体相互作用界面的氨基酸残基，包括抗体作用界面的氨基酸残基和抗原作用界面的氨基酸残基；
(13)分析所述的构成抗原与抗体相互作用界面的氨基酸残基形成作用对情况。
3.根据权利要求2所述的抗体蛋白的分子改造辅助预测方法，其特征在于，所述的步骤(2)中的微环境判断包括以下步骤：
(21)判断抗体作用界面的氨基酸残基是否处于芳香族氨基酸残基聚集的区域；
(22)判断抗体作用界面的氨基酸残基侧链是否埋藏在抗体内部。
4.根据权利要求3所述的抗体蛋白的分子改造辅助预测方法，其特征在于，所述的步骤(21)具体为：
步骤(12)中所确定的抗体作用界面的氨基酸残基，其中的芳香族氨基酸残基，包括Tyr和Trp氨基酸残基在抗体作用界面上的分布，超过3个芳香族氨基酸残基连在一起则被定义为“芳香岛”聚集区域，如果抗体作用界面的氨基酸残基处于该区域则判定该氨基酸残基处于芳香族氨基酸残基聚集的区域。
5.根据权利要求3所述的抗体蛋白的分子改造辅助预测方法，其特征在于，所述的步骤(22)具体为：
计算步骤(12)中所确定的抗体作用界面的氨基酸残基侧链的溶剂可及面积，根据溶剂可及性判断氨基酸残基侧链是否可被溶剂分子接触，从而判断氨基酸残基侧链是否埋藏在抗体内部。
6.根据权利要求3所述的抗体蛋白的分子改造辅助预测方法，其特征在于，所述的步骤(3)包括以下步骤：
(31)根据客户要求，或者步骤(13)中所确定的抗原与抗体相互作用界面的氨基酸残基形成相互作用对的具体情况，确定候选改造位点，进行虚拟突变，生成抗原与突变抗体复合物体系；
(32)将抗原抗体复合物体系和抗原-突变抗体复合物体系周围分别加上水分子，使整个体系处于极性溶剂环境下，对整个体系进行能量优化和构象空间产生；
(33)根据结合自由能计算公式计算结合自由能，计算结合自由能过程中包含的参数，包括介电常数、非极性溶剂溶剂化自由能，根据步骤(21)和(22)的微环境判断进行调整。
7.根据权利要求6所述的抗体蛋白的分子改造辅助预测方法，其特征在于，在所述的步骤(33)中，根据步骤(21)微环境判断调整介电常数，具体为：
选定作为改造候选位点的氨基酸残基处于芳香族氨基酸残基聚集的区域，则对于突变体结合自由能进行计算时选择较高的介电常数。
8.根据权利要求6所述的抗体蛋白的分子改造辅助预测方法，其特征在于，在所述的步骤(33)中，根据步骤(22)微环境判断确定调整非极性的溶剂化自由能计算，具体为：
选定作为改造候选位点的氨基酸残基如果埋藏在抗体内部，对突变位点周围一定距离范围(如
)内的氨基酸残基进行进一步能量优化模拟，模拟扰动影响，然后采用突变前后突变点一定距离范围(如)内的溶剂可及面积变化值计算非极性溶剂化自由能。
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- 2011-07-08 CN CN2011101918106A patent/CN102222177A/zh active Pending
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