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CN102203067B - Hedgehog通路调节剂 - Google Patents

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CN102203067B CN200980141972.XA CN200980141972A CN102203067B CN 102203067 B CN102203067 B CN 102203067B CN 200980141972 A CN200980141972 A CN 200980141972A CN 102203067 B CN102203067 B CN 102203067B
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Abstract

本发明提供了用于调节hedgehog信号通路的方法、化合物和组合物。本发明特别是提供了用于抑制由表型诸如Ptc功能丧失、hedgehog功能获得、smoothened功能获得或Gli功能获得而导致的异常生长状态的方法，所述方法包括将细胞与足量的式(I)化合物接触。

Description

HEDGEHOG通路调节剂
相关申请的交叉参考
根据35U.S.C.§119(e)本申请要求了2008年8月25日提交的美国临时专利申请61/091,496的优先权，将其公开内容全部引入本文作为参考并用于所有目的。
发明领域
本发明涉及用于调节hedgehog信号通路活性的化合物、组合物和方法。
发明背景
在胚胎发育中，hedgehog信号通路对于多种过程是至关重要的，例如细胞增殖、分化和组织排列的控制。然而，hedgehog信号通路的异常活性(例如由于激活增加而导致的)可能产生病理学后果。因此，成人组织中hedgehog通路的激活可以导致疾病例如银屑病和特定类型的癌症，包括但不限于恶性淋巴瘤(LM)、多发性骨髓瘤(MM)、脑癌、肌肉和皮肤癌、前列腺癌、成神经管细胞瘤、胰腺癌和小细胞肺癌。hedgehoghedgehog信号通路的激活增强导致多种疾病的病理学和/或征候学。因此，能够调节hedgehog信号通路活性的分子可以用作治疗此类疾病的治疗剂。
发明概述
本文提供了用于调节hedgehog信号通路的活性的化合物、组合物和方法。所述方法包括将细胞与足量的式(I)化合物或包含足量式(I)化合物的组合物接触。在某些实施方案中，所述化合物、组合物和方法抑制由Ptc功能丧失、hedgehog功能获得、smoothened功能获得、Gli功能获得或hedgehog配体的过度表达的表型导致的异常生长状态。
在一个方面，本文提供了式(I)化合物及其可药用盐、可药用溶剂化物、水合物、N-氧化物、前药、受保护的衍生物、单一异构体及其异构体混合物具有的结构：
Figure BDA0000056818520000021
其中：
Q1选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中所述Q1的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基任选地被1至3个独立地选自R9、R10、R11、R12和R13的取代基所取代；
Y1是N或CR3；
Y2是N或CR4；
Y3是N或CR2；
Y4、Y5、Y6独立地选自N和CR8；
Y7是N或N+O-；
L1、L2和L3独立地选自键、-(CR14R14)m-、-(CR14R15)m-、-C(O)-、-O-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)(CR14R14)m-、-C(O)O(CR14R14)m-、-NR16C(O)-、-O(CR14R14)m-、-(CR14R14)mO-、-O(CR14R15)m-、-(CR14R15)mO-、-C(O)(CR14R15)m和-C(O)NR16-；
R1是H或C1-C6烷基；
R2、R3和R4各自独立地选自H、卤代基、CN、C1-C6烷基和卤素取代的-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的-C1-C6烷氧基、L3OR13、-C(O)OR13和L3NR16R17；
R5各自独立地选自H、CN、卤代基、C1-C6烷基、卤素取代的-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的-C1-C6烷氧基、L3OR13、C(O)OR13和L3NR16R17；
R6各自独立地选自H、S(O)R13、SO2R13、SO2NR16R17、L3NR16R17、C(O)OR13、OR13、R13、NR16R17、C(O)NR16R17、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、被1-4个OH基取代的C1-C6烷基、杂芳基、杂环烷基、C2-C6环亚磺酰基、C2-C6环磺酰基和芳基，其中所述R6的杂芳基、杂环烷基、C3-C8环烷基、C2-C6环亚磺酰基、C2-C6环磺酰基和芳基任选地被1-4个选自以下的取代基所取代：H、卤代基、CN、C1-C6烷基、卤素取代的-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的-C1-C6烷氧基、被1-4个-OH基取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、杂芳基和芳基；
R7和R8各自独立地选自H、C1-C6烷基、卤素取代的-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的-C1-C6烷氧基、C6-C10芳基-C0-C4烷基、C5-C10杂芳基-C0-C64烷基、C3-C12环烷基和C3-C8杂环烷基；
或两个R7与它们所连接的碳一起形成C＝O基团；
R9、R10、R11和R12各自独立地选自H、CN、卤代基、C1-C6烷基、卤素取代的-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的-C1-C6烷氧基、L3OR13、L3NR16R17、L3R13、L3R14、任选地被1至3个选自C1-C6烷基、卤代基、CN、L3NR16R17和OR13的取代基所取代的芳基和任选地被1至3个选自C1-C6烷基、卤代基、CN、L3NR16R17和L3OR13的取代基所取代的杂芳基；
或者R10和R11与它们所连接的碳原子一起形成任选地被1至3个选自C1-C6烷基、卤代基、CN、L3NR16R17和L3OR13的取代基所取代的5-6元的芳基或任选地被1至3个选自C1-C6烷基、卤代基、CN、L3NR16R17和L3OR13的取代基所取代的5-6元的杂芳基；
或者R11和R12与它们所连接的碳原子一起形成任选地被1至3个选自C1-C6烷基、卤代基、CN、L3NR16R17和L3OR13的取代基所取代的5-6元的芳基或任选地被1至3个选自C1-C6烷基、卤代基、CN、L3NR16R17和L3OR13的取代基所取代的5-6元的杂芳基；
R13各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、被1-4个-OH基取代的C1-C6烷基、杂芳基和芳基，其中所述R13的杂芳基和芳基任选地被1至3个选自以下的取代基所取代：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基和被1-4个-OH基取代的C1-C6烷基；
R14和R15各自独立地选自H、卤代基、OH、CN、C1-C6烷基、被1-4个-OH基取代的C1-C6烷基、卤素取代的-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素取代的-C1-C6烷氧基；
或R14和R15与它们所连接的碳一起形成C3-C8环烷基；
R16和R17各自独立地选自H、C1-C6烷基、被1-4个-OH基所取代的C1-C6烷基；
或R16和R17与它们所连接的N原子一起形成C3-C8杂环烷基；
m各自独立地为1、2、3、4、5或6；
n各自独立地为1、2、3、4、5或6，及其可药用盐、水合物、N-氧化物、溶剂化物和异构体。
在所述化合物的某些实施方案中，R1是H。
在上述化合物的某些实施方案中：
Figure BDA0000056818520000041
其中：
v是0、1或3；
w是0或1；
q各自独立地是1、2或3；
X1和X2独立地选自N、S和NR16；
X7是N或CR10；
当w是1时，：X3是N或CR9；
X4是N或CR9；
X5是N或CR12，且
X6是N或CR11；
当w是0时，：X3是N、O或CR9；
X4是N、O或CR9；
X5是N、CR12或NR16，且
X6是N、CR11或NR16；
条件是当X3是O时，X4是N或CR9，或当X4是O时，X3是N或CR9；
且条件是当X5是NR16时，X6是N或CR11，或当X6是NR16时，X5是N或CR12。
在上述化合物的某些实施方案中：
Q1是
Figure BDA0000056818520000051
在上述化合物的某些实施方案中：
Q1是
Figure BDA0000056818520000052
在上述化合物的某些实施方案中：
R6各自是
Figure BDA0000056818520000053
或
Figure BDA0000056818520000054
其中：
Y8是N、NR16、-(CR13R13)-或CR13；
Y9是SO2、S＝O、O、NR16、-(CR13R13)-、C(O)或COR13；
Y10是N或N+O-；
R18各自独立地选自卤代基、CN、C1-C6烷基、卤素取代的-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的-C1-C6烷氧基、被1至4个-OH基所取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、杂芳基和芳基；
s是1、2、3、4或5，且
t是1、2、3或4。
在式(I)化合物的某些实施方案中，L2是键，且R6各自独立地选自H、S(O)R13、SO2R13、SO2NR16R17、C(O)NR16R17、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、被1-4个OH基取代的C1-C6烷基、杂芳基、杂环烷基、C2-C6环亚磺酰基、C2-C6环磺酰基和芳基，其中所述R6的杂芳基、杂环烷基、C3-C8环烷基、C2-C6环亚磺酰基、C2-C6环磺酰基和芳基任选地被1-4个选自以下的取代基所取代：H、卤代基、CN、C1-C6烷基、卤素取代的-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的-C1-C6烷氧基、被1-4个-OH基取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、杂芳基和芳基。
在式(I)化合物的某些实施方案中，L2是-(CR14R14)m-、-(CR14R15)m-、-C(O)(CR14R14)m-或-C(O)(CR14R15)m，且R6各自独立地选自H、S(O)R13、SO2R13、NR16R17、L3NR16R17、C(O)OR13、C(O)NR16R17、C1-C6卤代烷基、被1-4个OH基取代的C1-C6烷基、杂芳基、杂环烷基、C3-C8环烷基、C2-C6环亚磺酰基、C2-C6环磺酰基和芳基，其中所述R6的杂芳基、杂环烷基、C3-C8环烷基、C2-C6环亚磺酰基、C2-C6环磺酰基和芳基任选地被1-4个选自以下的取代基所取代：H、卤代基、CN、C1-C6烷基、卤素取代的-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的-C1-C6烷氧基、被1-4个-OH基取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、杂芳基和芳基。在式(I)化合物的某些实施方案中，L2是-C(O)-或-C(O)O-，且R6各自独立地选自H、NR16R17、L3NR16R17、C(O)OR13、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、被1-4个OH基取代的C1-C6烷基、杂芳基、杂环烷基、C2-C6环亚磺酰基、C2-C6环磺酰基和芳基，其中所述R6的杂芳基、杂环烷基、C3-C8环烷基、C2-C6环亚磺酰基、C2-C6环磺酰基和芳基任选地被1-4个选自以下的取代基所取代：H、卤代基、CN、C1-C6烷基、卤素取代的-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的-C1-C6烷氧基、被1-4个-OH基取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、杂芳基和芳基。
在上述化合物的某些实施方案中：R18各自独立地选自卤代基、C1-C6烷基和被1至4个-OH基取代的C1-C6烷基。
在上述化合物的某些实施方案中：R2、R3和R4各自独立地选自H、卤代基、CN、C1-C6烷基和卤素取代的-C1-C6烷基。
在上述化合物的某些实施方案中：R5各自独立地选自H、CN、卤代基、C1-C6烷基、L3OR13、-C(O)OR13和L3NR16R17。
在上述化合物的某些实施方案中：R7各自独立地选自H和C1-C6烷基，或两个R7与它们所连接的碳一起形成C＝O基团。
在上述化合物的某些实施方案中：R8各自独立地选自H和C1-C6烷基。
在上述化合物的某些实施方案中：R9各自独立地选自H、卤代基和C1-C6烷基。
在上述化合物的某些实施方案中：R10各自独立地选自H、卤代基、C1-C6烷基、L3OR13和L3NR16R17。
在上述化合物的某些实施方案中：R11各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤代基、CN、L3R13、L3R14、L3OR13、L3NR16R17、任选地被1至3个选自C1-C6烷基、卤代基、CN、L3NR16R17和OR13的取代基所取代的芳基和任选地被1至3个选自C1-C6烷基、卤代基、CN、L3NR16R17和L3OR13的取代基所取代的杂芳基。
在上述化合物的某些实施方案中：R12各自独立地选自H、C1-C6烷基、CN、L3OR13和L3NR16R17。
在上述化合物的某些实施方案中：R5各自独立地选自-Cl或甲基。
在所述化合物的某些实施方案中，化合物选自：4-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1-l{4}-硫杂环己-1-酮；1-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙-1-酮；4-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环己-1，1-二酮；N-[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]-2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；N-[3-(1H-1，3-苯并二唑-2-基)-4-甲基苯基]-2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；N-[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]-2-(1-乙基哌啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；1-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-甲磺酰基乙-1-酮；(2R)-1-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-羟基丙-1-酮；1-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2，3-二羟基丙-1-酮；1-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-羟基丙-1-酮；1-[4-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)哌啶-1-基]乙-1-酮；4-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环己-1-酮；5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-磺酰胺；1-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-3-羟基-2，2-二甲基丙-1-酮；2-甲磺酰基-N-[3-(5-甲氧基-1H-1，3-苯并二唑-2-基)-4-甲基苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；N-{4-氯-3-[6-(二甲基氨基)-1H-1，3-苯并二唑-2-基]苯基}-2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；2-[(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-磺酰基)氨基]乙-1-醇；(2R)-3-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)丙-1，2-二醇；1-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-甲亚磺酰基乙-1-酮；(2S)-1-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-羟基丙-1-酮；N-[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]-2-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；N-[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]-2-环己基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；N-[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]-2-(环己基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；1-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-羟基乙-1-酮；5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-N-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-磺酰胺；5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-2-氧化-2-(1-氧代-硫杂环己-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-
Figure BDA0000056818520000081
；(2S)-1-(5-{[4-氯-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2，3-二羟基丙-1-酮；N-[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]-2-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；N-[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]-2-(
Figure BDA0000056818520000082
己环-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；N-[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]-2-环庚基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；N-[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]-2-(戊-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-2-(1-乙基哌啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-酮；4-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)环己-1-酮；2-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)丙-1，3-二醇；5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-2-[(2S)-2，3-二羟基丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-酮；N-[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]-2-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；4-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)环己-1-醇；(2R)-1-(5-{[4-氯-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2，3-二羟基丙-1-酮；N-[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]-2-(己环-4-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；3-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)丙-1，2-二醇；N-[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-N-(2-羟基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酰胺；5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酰胺；3-(5-{[4-氯-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-3-氧代丙酸；5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸叔丁基酯；N-[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]-2-(丙-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；N-[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]-2-(3-甲亚磺酰基丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；(2S，3S)-4-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)丁-1，2，3-三醇；4-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-1-氧化吡啶-1-
Figure BDA0000056818520000092
；3-(5-{[4-氯-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)丙酸；N-[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]-2-(吡啶-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；4-[5-({4-甲基-3-[5-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-基]苯基}氨基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基]-硫杂环己-1，1-二酮；2-(5-{[4-氯-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)乙酸；N-[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]-2-{2-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基丙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；1-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-甲基丙-1-酮；1-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)乙-1-酮；N-[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；2-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)丙酸；2-甲磺酰基-N-{4-甲基-3-[5-(嘧啶-5-基)-1H-咪唑-2-基]苯基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；2-甲磺酰基-N-{4-甲基-3-[5-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-基]苯基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；N-[3-(5-氟-1H-1，3-苯并二唑-2-基)-4-甲基苯基]-2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；N-[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；2-甲磺酰基-N-[4-甲基-3-(7H-嘌呤-8-基)苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；3-(5-{[4-氯-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2，2-二氟丙酸；2-(5-{[4-氯-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-甲基丙酸；2-[(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)羰基]-2-乙基丁酸；3-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2，2-二甲基-3-氧代丙酸；1-[(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)羰基]环丙烷-1-甲酸；1-[(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)羰基]环丁烷-1-甲酸；1-(5-{[3-(1H-1，3-苯并二唑-2-基)-4-甲基苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙-1-酮；3-(5-{[4-氯-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2，2-二氟丙-1-醇；1-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-羟基乙-1-酮；N-[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]-2-[(1-甲基环丙基)羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；1-[(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)羰基]环丙-1-醇；4-[5-({4-甲基-3-[5-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-基]苯基}氨基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基]-硫杂环己-1，1-二酮；3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基-1-[5-({4-甲基-3-[5-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-基]苯基}氨基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基]丙-1-酮；2-(5-{[4-氯-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)丙酸；(2R)-2-(5-{[4-氯-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)丙酸；(2S)-2-(5-{[4-氯-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)丙酸；N-[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]-2-(1-甲基环丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；5-{[3-(1H-1，3-苯并二唑-2-基)-4-甲基苯基]氨基}-2-[(2S)-2，3-二羟基丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-酮；N-[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]-2-环丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；2-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-氧代乙酸；[1-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)环丙基]甲醇；3-(5-{[3-(1H-1，3-苯并二唑-2-基)-4-甲基苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2，2-二氟丙-1-醇；N-[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]-2-(2H-1，2，3，4-四唑-5-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；N-[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]-2-(2H-1，2，3，4-四唑-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-2-[1-(羟基甲基)环丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-酮；[1-(5-{[3-(1H-1，3-苯并二唑-2-基)-4-甲基苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)环丙基]甲醇；4-{3-[(2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基苯基}苄腈；2-甲磺酰基-N-{4-甲基-3-[5-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-基]苯基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；[1-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)环丙基]甲醇；(2S)-3-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)丙-1，2-二醇；2-甲磺酰基-N-{4-甲基-3-[5-(甲基氨基)嘧啶并[5，4-d][1，3]噻唑-2-基]苯基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；N-[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]-2-[(1-甲基环丙基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；N-[4-氯-3-(4-苯基-1，3-
Figure BDA0000056818520000111
唑-2-基)苯基]-2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；N-[3-(1H-1，3-苯并二唑-2-基)-4-甲基苯基]-2-[(1-甲基环丙基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；2-甲磺酰基-N-[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；2-甲磺酰基-N-[3-(4-甲氧基苯基)-4-甲基苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；2-甲磺酰基-N-{3-[5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基苯基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；4-(2-{5-[(2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基苯基}-1H-咪唑-5-基)苄腈；4-{5-[(2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基苯基}苄腈；N-{3-[6-(二甲基氨基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-4-甲基苯基}-2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；2-甲磺酰基-N-{3-[5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基苯基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；N-[3-(1，3-苯并
Figure BDA0000056818520000112
唑-2-基)-4-甲基苯基]-2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；N-[3-(5-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-咪唑-2-基)-4-甲基苯基]-2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；N-(3-{5-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-1H-咪唑-2-基}-4-甲基苯基)-2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；N-(3-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-4-甲基苯基)-2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；2-甲磺酰基-N-[4-甲基-3-(4-苯基苯基)苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；2-甲磺酰基-N-(3-{6-甲氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-4-甲基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；N-[5-(1H-1，3-苯并二唑-2-基)-6-甲基吡啶-3-基]-2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；4-(5-{[2-(2，2-二氟-3-羟基丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基]氨基}-2-甲基苯基)苄腈；N-[3-(4-叔丁基苯基)-4-甲基苯基]-2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；1-(4-{5-[(2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基苯基}苯基)乙-1-酮；2-甲磺酰基-N-(4-甲基-3-苯基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；3-{5-[(2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基苯基}-1，7-二甲基-1，2-二氢-1，6-二氮杂萘-2-酮；2-甲磺酰基-N-{4-甲基-3-[4-(丙-2-基)苯基]苯基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；2-甲磺酰基-N-{4-甲基-3-[4-(1H-吡唑-1-基甲基)苯基]苯基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；3-{5-[(2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基苯基}苄腈；2-甲磺酰基-N-{4-甲基-3-[4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯基]苯基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；N-{3-[4-(呋喃-2-基)苯基]-4-甲基苯基}-2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；N-[3-(4-氟苯基)-4-甲基苯基]-2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；2-甲磺酰基-N-(4-甲基-3-苯氧基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；N-{3-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-4-甲基苯基}-2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；4-{5-[(6-甲磺酰基-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-基)氨基]-2-甲基苯基}苄腈；N-[4-(1H-1，3-苯并二唑-2-基)-5-氯吡啶-2-基]-2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；5-{[3-(1H-1，3-苯并二唑-2-基)-4-甲基苯基]氨基}-2-[(1-甲基环丙基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-酮；2-甲磺酰基-N-[4-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；5-{5-[(2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基苯基}吡啶-2-甲腈；N-[3-(苄基氧基)-4-甲基苯基]-2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；4-{2-氟-5-[(2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)氨基]苯基}苄腈；4-{3-[(2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)氨基]苯基}苄腈；N-[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]-6-甲磺酰基-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-胺；4-{2-氯-5-[(2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)氨基]苯基}苄腈；3-{5-[(2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基苯基}-N-甲基苯甲酰胺；2-甲磺酰基-N-{4-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；2-甲磺酰基-N-{4-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；4-{5-[(2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基苯基}-N，N-二甲基苯甲酰胺；2-(4-{5-[(2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基苯基}苯基)乙腈；2-甲磺酰基-N-{4-甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]苯基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；4-{5-[(2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基苯基}苯甲酸甲酯；4-{5-[(2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺；2-甲磺酰基-N-{4-甲基-3-[4-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)苯基]苯基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；4-{5-[(2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基苯基}苯甲酸；N-(2-羟基乙基)-4-{5-[(2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺；N-(2，3-二羟基丙基)-4-{5-[(2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺；N，N-双(2-羟基乙基)-4-{5-[(2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺；N-(2-羟基丙基)-4-{5-[(2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺；4-{5-[(2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲氧基苯基}苄腈；4-{5-[(2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-(三氟甲氧基)苯基}苄腈；N-[3-(1H-吲哚-2-基)-4-甲基苯基]-2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；2-甲磺酰基-N-[4-甲基-3-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；2-甲磺酰基-N-{4-甲基-3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；6-{5-[(2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基苯基}吡啶-3-甲腈；2-(4-氰基苯基)-4-[(2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)氨基]苄腈；(4-{5-[(2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基苯基}苯基)甲醇；3-{[(4-{5-[(2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基苯基}苯基)甲基]氨基}丙-1，2-二醇；2-{[(4-{5-[(2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基苯基}苯基)甲基]氨基}乙-1-醇；5-[(2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基-N-苯基苯甲酰胺；N-(4-氰基苯基)-5-[(2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基苯甲酰胺；5-[(2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-N-(4-甲氧基苯基)-2-甲基苯甲酰胺；5-[(2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-{5-[(2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基苯基}-3-甲基苄腈；N-[3-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基苯基]-2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；2-甲磺酰基-N-[3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4-甲基苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；4-{5-[(2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基苯氧基甲基}苄腈；2-甲磺酰基-N-{4-甲基-3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；N-[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]-4-(1，1-二氧代-硫吗啉-4-基)哌啶-1-甲酰胺；4-{3-[(2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)氨基]苯基}-3-甲基苄腈；2-甲磺酰基-N-[4-甲基-3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；2-甲磺酰基-N-[4-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；4-{5-氯-2-[(2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)氨基]吡啶-4-基}苄腈；2-(4-氰基苯基)-4-[(2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)氨基]苯甲酸；N-[3-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲基苯基]-2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；2-甲磺酰基-N-[3-(5-甲氧基吡啶-2-基)-4-甲基苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；4-{2-氯-5-[(2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)氨基]吡啶-3-基}苄腈；2-甲磺酰基-N-[3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-4-甲基苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；6-{5-[(2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基苯基}吡啶-3-甲腈；4-[2-(羟基甲基)-5-[(2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)氨基]苯基]苄腈；4-{2-[(二甲基氨基)甲基]-5-[(2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)氨基]苯基}苄腈；2-(4-氰基苯基)-4-[(2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-N-甲基苯甲酰胺；1-(5-{[3-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-甲基丙-2-醇；2-(2-氟-2-甲基丙基)-N-[3-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；2-甲磺酰基-N-[3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-4-甲基苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；5-[(2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；N-(4-氟苯基)-5-[(2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基苯甲酰胺；5-[(2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基-N-(4-甲基苯基)苯甲酰胺；5-[(2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯甲酰胺；5-[(2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基-N-苯基苯甲酰胺；2-甲磺酰基-N-[4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；2-甲磺酰基-N-[3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-4-甲基苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；2-甲磺酰基-N-[4-甲基-3-(6-甲基吡啶-2-基)苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；2-甲磺酰基-N-[4-甲基-3-(4-甲基吡啶-2-基)苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；5-[(2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-N，2-二甲基-N-苯基苯甲酰胺；N-(2-羟基乙基)-5-[(2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基-N-苯基苯甲酰胺；(2S)-3-(5-{[3-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)丙-1，2-二醇；6-(2-甲基-5-{[2-(3，3，3-三氟丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基]氨基}苯基)吡啶-3-甲腈；N-{3-[(二甲基氨基)甲基]-5-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基苯基}-2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；6-(5-{[2-(2-氟-2-甲基丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基]氨基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲腈；6-(5-{[2-(2-羟基-2-甲基丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基]氨基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲腈；2-(2-氟-2-甲基丙基)-N-[4-甲基-3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；2-甲基-1-(5-{[4-甲基-3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)丙-2-醇；N-[5-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基吡啶-3-基]-2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；5-氯-2-[(2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-N-苯基吡啶-4-甲酰胺；2-甲磺酰基-N-[3-(5-甲氧基吡啶-2-基)-4-甲基苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；4-{2-氯-5-[(2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)氨基]吡啶-3-基}苄腈；N-[3-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲基苯基]-2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；6-{5-[(2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基苯基}哒嗪-3-甲腈；5-{5-[(2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基苯基}吡嗪-2-甲腈；(2S)-3-(5-{[4-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)丙-1，2-二醇；(2S)-3-(5-{[4-甲基-3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)丙-1，2-二醇；6-(5-{[2-(2，2-二氟-3-羟基丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基]氨基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲腈；2，2-二氟-3-(5-{[4-甲基-3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)丙-1-醇；2-(2，2-二甲基丙基)-N-[4-甲基-3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；2-甲磺酰基-N-[4-甲基-3-(吡啶-2-基氧基)苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；2-甲磺酰基-N-[4-甲基-3-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；2-甲磺酰基-N-[4-甲基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；N-[3-(4-氟吡啶-2-基)-4-甲基苯基]-2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；N-[3-(6-氟吡啶-2-基)-4-甲基苯基]-2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；2-甲磺酰基-N-[4-甲基-3-(4-甲基嘧啶-2-基)苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；N-[3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基]-2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；5-{[2-(2-氟-2-甲基丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基]氨基}-2-甲基-N-苯基苯甲酰胺；5-{[2-(2-羟基-2-甲基丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基]氨基}-2-甲基-N-苯基苯甲酰胺；2-(2-甲磺酰基乙基)-N-[4-甲基-3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；2-(2，2-二氟丙基)-N-[4-甲基-3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；5-[(2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基-N-苯基吡啶-3-甲酰胺；3-氯-6-[(2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-N-苯基吡啶-2-甲酰胺；N-[3-(3-氟吡啶-2-基)-4-甲基苯基]-2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；N-[3-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)-4-甲基苯基]-2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；N-[3-(异喹啉-3-基)-4-甲基苯基]-2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；2-甲磺酰基-N-[3-(4-甲氧基吡啶-2-基)-4-甲基苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；2-甲磺酰基-N-[4-甲基-3-(喹啉-2-基)苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；N-[3-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基苯基]-2-(2-甲磺酰基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；N，N-二甲基-2-(5-{[4-甲基-3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)乙酰胺；4-(5-{[3-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环己-1，1-二酮；4-(5-{[4-甲基-3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环己-1，1-二酮；6-甲磺酰基-N-[4-甲基-3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基]-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-胺；2-甲磺酰基-N-{4-甲基-3-[(吡啶-2-基氧基)甲基]苯基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；5-[(2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；2-甲磺酰基-N-[3-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-4-甲基苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；2-甲磺酰基-N-[3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-4-甲基苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；N-[3-(4，5-二甲基吡啶-2-基)-4-甲基苯基]-2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；2-甲磺酰基-N-[3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-4-甲基苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；3-氯-6-[(2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-N-苯基吡啶-2-甲酰胺；N-[3-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基苯基]-6-甲磺酰基-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-胺；6-(5-{[2-(2-甲磺酰基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基]氨基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲腈；5-{[2-(2-甲磺酰基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基]氨基}-2-甲基-N-苯基苯甲酰胺；5-[(6-甲磺酰基-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-基)氨基]-2-甲基-N-苯基苯甲酰胺；7-甲磺酰基-N-[4-甲基-3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基]-5H，6H，7H，8H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-胺；3-(5-{[4-甲基-3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环戊-1，1-二酮；3-(5-{[3-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环戊-1，1-二酮；N-[4-甲基-3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基]-2-(3，3，3-三氟丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；N-[3-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基苯基]-2-(3，3，3-三氟丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；N-{3-[5-(二甲基氨基)吡嗪-2-基]-4-甲基苯基}-2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；N-[3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基]-2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；N-{3-[6-(二甲基氨基)哒嗪-3-基]-4-甲基苯基}-2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；2-甲磺酰基-N-[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-4-甲基苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；3-(5-{[3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-4-甲基苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环戊-1，1-二酮；N-[3-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲基苯基]-2-(2-甲磺酰基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；2-(2-甲磺酰基乙基)-N-[3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-4-甲基苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；2-(2-甲磺酰基乙基)-N-{4-甲基-3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；N-[3-(3-氟吡啶-2-基)-4-甲基苯基]-2-(2-甲磺酰基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；2-[2-(乙磺酰基)乙基]-N-[4-甲基-3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；2-(2-甲磺酰基乙基)-N-[4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；2-(2-甲磺酰基乙基)-N-[4-甲基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；2-(2-甲磺酰基乙基)-N-[3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-4-甲基苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；3-(5-{[4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环戊-1，1-二酮；3-(5-{[3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-4-甲基苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环戊-1，1-二酮；3-(5-{[4-甲基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环戊-1，1-二酮；3-(5-{[3-(3-氟吡啶-2-基)-4-甲基苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环戊-1，1-二酮；4-(5-{[3-(3-氟吡啶-2-基)-4-甲基苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环己-1，1-二酮；2-甲磺酰基-N-[3-(5-甲氧基哒嗪-3-基)-4-甲基苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；N-[3-(6-乙氧基哒嗪-3-基)-4-甲基苯基]-2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；N-[3-(3，5-二氟吡啶-2-基)-4-甲基苯基]-2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；N-[5-氯-6-(5-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-基]-2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；2-甲磺酰基-N-[5-甲基-6-(5-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；3-(5-{[3-(3-氟吡啶-2-基)-4-甲基苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环丁-1，1-二酮；3-(5-{[3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-4-甲基苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环丁-1，1-二酮；4-(4-{[4-甲基-3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基]氨基}-5H，6H，7H，8H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-硫杂环己-1，1-二酮；N-[5-氯-6-(5-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-基]-2-(2-甲磺酰基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；(3R)-3-(5-{[4-甲基-3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环戊-1，1-二酮；(3S)-3-(5-{[4-甲基-3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环戊-1，1-二酮；2-[2-(乙磺酰基)乙基]-N-[3-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；2-[2-(乙磺酰基)乙基]-N-[3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-4-甲基苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；2-[2-(乙磺酰基)乙基]-N-[3-(3-氟吡啶-2-基)-4-甲基苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；2-(2-甲磺酰基乙基)-N-{4-甲基-3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；3-(5-{[5-甲基-6-(5-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环丁-1，1-二酮；(3S)-3-(5-{[3-(3-氟吡啶-2-基)-4-甲基苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环戊-1，1-二酮；(3R)-3-(5-{[3-(3-氟吡啶-2-基)-4-甲基苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环戊-1，1-二酮；3-(4-{[4-甲基-3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基]氨基}-5H，6H，7H，8H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-硫杂环丁-1，1-二酮；2-{[2-(二甲基氨基)乙基]磺酰基}-N-[3-(3-氟吡啶-2-基)-4-甲基苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；N-[3-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-4-甲基苯基]-2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；N-{3-[5-(二甲基氨基)吡啶-2-基]-4-甲基苯基}-2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；N-[4-甲基-3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基]-7-(丙-2-磺酰基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-胺；7-(乙磺酰基)-N-[4-甲基-3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基]-5H，6H，7H，8H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-胺；N-[3-(6-乙氧基哒嗪-3-基)-4-甲基苯基]-2-(2-甲磺酰基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；3-(5-{[3-(6-乙氧基哒嗪-3-基)-4-甲基苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环丁-1，1-二酮；3-(5-{[3-(6-乙氧基哒嗪-3-基)-4-甲基苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环戊-1，1-二酮；2-[2-(乙磺酰基)乙基]-N-[3-(6-乙氧基哒嗪-3-基)-4-甲基苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；N-[3-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基苯基]-7-甲磺酰基-5H，6H，7H，8H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-胺；7-(乙磺酰基)-N-[3-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基苯基]-5H，6H，7H，8H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-胺；N-[3-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基苯基]-7-(丙-2-磺酰基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-胺；5-({7-甲磺酰基-5H，6H，7H，8H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基}氨基)-2-甲基-N-苯基苯甲酰胺；N-[5-氯-6-(5-氟吡啶-2-基)吡啶-2-基]-2-(2-甲磺酰基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；N-[5-氯-6-(5-氟吡啶-2-基)吡啶-2-基]-2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；3-(4-{[3-(异喹啉-3-基)-4-甲基苯基]氨基}-5H，6H，7H，8H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-硫杂环丁-1，1-二酮；N-[3-(异喹啉-3-基)-4-甲基苯基]-7-(2-甲磺酰基乙基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-胺；N-[3-(异喹啉-3-基)-4-甲基苯基]-2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；4-(5-{[3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-4-甲基苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环己-1，1-二酮；N-[3-(异喹啉-3-基)-4-甲基苯基]-7-甲磺酰基-5H，6H，7H，8H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-胺；3-(5-{[3-(5-乙氧基吡嗪-2-基)-4-甲基苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环戊-1，1-二酮；2-(2-甲磺酰基乙基)-N-[5-甲基-6-(5-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；N-[3-(5-乙氧基吡嗪-2-基)-4-甲基苯基]-2-(2-甲磺酰基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；2-(2-甲磺酰基乙基)-N-[5-甲基-6-(吡啶-2-基)吡啶-2-基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；2-甲磺酰基-N-[5-甲基-6-(吡啶-2-基)吡啶-2-基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；3-(5-{[3-(5-乙氧基吡嗪-2-基)-4-甲基苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环丁-1，1-二酮；N-[3-(5-乙氧基吡嗪-2-基)-4-甲基苯基]-2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；N-[3-(异喹啉-3-基)-4-甲基苯基]-2-(2-甲磺酰基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；3-(5-{[3-(异喹啉-3-基)-4-甲基苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环丁-1，1-二酮；3-(5-{[5-氯-6-(5-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环丁-1，1-二酮；2-(乙磺酰基)-N-[6-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-5-甲基吡啶-2-基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；N-[6-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-5-甲基吡啶-2-基]-2-(丙-2-磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；3-(5-{[3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-4-甲基苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环丁-1，1-二酮；(3R)-3-(5-{[3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-4-甲基苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环戊-1，1-二酮；(3S)-3-(5-{[3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-4-甲基苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环戊-1，1-二酮；3-(5-{[3-(6-乙氧基哒嗪-3-基)-4-甲基苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环戊-1，1-二酮；3-(5-{[3-(异喹啉-3-基)-4-甲基苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环戊-1，1-二酮；3-(5-{[3-(3，5-二氟吡啶-2-基)-4-甲基苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环丁-1，1-二酮；3-(5-{[3-(3，5-二氟吡啶-2-基)-4-甲基苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环戊-1，1-二酮；4-(5-{[3-(6-乙氧基哒嗪-3-基)-4-甲基苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环己-1，1-二酮；N-[6-(6-乙氧基哒嗪-3-基)-5-甲基吡啶-2-基]-2-(丙-2-磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；3-(5-{[6-(6-乙氧基哒嗪-3-基)-5-甲基吡啶-2-基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环丁-1，1-二酮；2-(乙磺酰基)-N-[6-(5-乙氧基吡嗪-2-基)-5-甲基吡啶-2-基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；N-[3-(异喹啉-3-基)-4-甲基苯基]-6-甲磺酰基-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-胺；3-(5-{[3-(异喹啉-3-基)-4-甲基苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢-2，6-二氮杂萘-2-基)-硫杂环丁-1，1-二酮；N-[6-(5-乙氧基吡嗪-2-基)-5-甲基吡啶-2-基]-2-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；3-(5-{[6-(6-乙氧基哒嗪-3-基)-5-甲基吡啶-2-基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环戊-1，1-二酮；4-(5-{[3-(5-乙氧基吡嗪-2-基)-4-甲基苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环己-1，1-二酮；N-[6-(5-乙氧基吡嗪-2-基)-5-甲基吡啶-2-基]-2-(丙-2-磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺；3-(5-{[3-(异喹啉-3-基)-4-甲基苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢-2，6-二氮杂萘-2-基)-硫杂环丁-1，1-二酮；3-(5-{[3-(3，5-二氟吡啶-2-基)-4-甲基苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环戊-1，1-二酮；(3R)-3-(5-{[3-(6-乙氧基哒嗪-3-基)-4-甲基苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环戊-1，1-二酮；(3S)-3-(5-{[3-(6-乙氧基哒嗪-3-基)-4-甲基苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环戊-1，1-二酮；(3R)-3-(5-{[3-(3-氟吡啶-2-基)-4-甲基苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环戊-1，1-二酮；4-(4-{[3-(异喹啉-3-基)-4-甲基苯基]氨基}-5H，6H，7H，8H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-硫杂环己-1，1-二酮；4-(5-{[3-(异喹啉-3-基)-4-甲基苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢-2，6-二氮杂萘-2-基)-硫杂环己-1，1-二酮；(3S)-3-(5-{[3-(3-氟吡啶-2-基)-4-甲基苯基]氨基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环戊-1，1-二酮；N-(4-氯-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基)-2-(1-乙基哌啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺；N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基)-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺和N-(3-(异喹啉-3-基)-4-甲基苯基)-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺。
本文提供的另一个方面是制备式(I)化合物及其N-氧化物衍生物、溶剂化物、水合物、前药衍生物、受保护的衍生物、单一异构体及异构体混合物和可药用盐的方法。
本文提供的另一个方面是药物组合物，其包含一种或多种式(I)化合物或其N-氧化物衍生物、单一异构体及异构体混合物，或它们的可药用盐，以及一种或多种可药用赋形剂。
本文提供的另一个方面是用于治疗与hedgehog通路相关的疾病的药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物和一种或多种可药用赋形剂。在所述药物组合物的某些实施方案中，所述疾病或障碍是细胞增殖性疾病、皮肤病学疾病或自身免疫性疾病。在所述方法的某些实施方案中，所述疾病或障碍是癌症、皮炎、光化性角化病、基底细胞癌、银屑病、淋巴瘤、骨髓瘤、乳腺癌、成神经管细胞瘤、鳞状细胞癌、癌肉瘤、腺样囊性癌、表皮样癌、鼻咽癌、肾细胞癌、乳头状瘤或表皮样瘤。
本文提供的另一个方面是用于治疗与hedgehog通路相关的疾病的药物，其包含治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物和一种或多种可药用赋形剂。在所述药物组合物的某些实施方案中，所述疾病或障碍是细胞增殖性疾病、皮肤病学疾病或自身免疫性疾病。在所述方法的某些实施方案中，所述疾病或障碍是癌症、皮炎、光化性角化病、基底细胞癌、银屑病、淋巴瘤、骨髓瘤、乳腺癌、成神经管细胞瘤、鳞状细胞癌、癌肉瘤、腺样囊性癌、表皮样癌、鼻咽癌、肾细胞癌、乳头状瘤或表皮样瘤。
本文提供的另一个方面是式(I)化合物在制备用于治疗患者的疾病或障碍的药物中的应用，其中hedgehog通路活性牵涉于所述疾病或障碍。在所述应用的某些实施方案中，所述疾病或障碍是细胞增殖性疾病、皮肤病学疾病或自身免疫性疾病。在所述方法的某些实施方案中，所述疾病或障碍是癌症、皮炎、光化性角化病、基底细胞癌、银屑病、淋巴瘤、骨髓瘤、乳腺癌、成神经管细胞瘤、鳞状细胞癌、癌肉瘤、腺样囊性癌、表皮样癌、鼻咽癌、肾细胞癌、乳头状瘤或表皮样瘤。
本文提供的某些实施方案包括式(I)化合物在制备药物中的应用，所述药物用于在动物中治疗银屑病、淋巴瘤或骨髓瘤，其中hedgehog通路活性导致所述疾病的病理学和/或征候学。
本文提供的另一个方面是用于调节hedgehog通路活性的方法，其中所述方法包括向有需要的系统或个体施用治疗有效量的式(I)化合物或包含一种或多种式(I)化合物的药物组合物。在某些实施方案中，所述调节是hedgehog通路活性的抑制，且式(I)化合物是hedgehog通路活性拮抗剂。
本文提供的另一个方面是抑制细胞中hedgehog通路的方法，其包括将细胞与式(I)化合物或其可药用盐、水合物、N-氧化物、溶剂化物和异构体接触。在所述方法的某些实施方案中，所述细胞具有Ptc功能丧失、hedgehog功能获得、smoothened功能获得、Gli功能获得或者hedgehog配体过度表达的表型。在所述方法的某些实施方案中，所述细胞与hedgehog拮抗剂在体内或体外接触。在所述方法的某些实施方案中，化合物作为治疗应用的一部分施用于动物。在所述方法的某些实施方案中，所述治疗应用选自非黑色素瘤皮肤癌、骨髓瘤、淋巴瘤和银屑病。在所述方法的某些实施方案中，所述治疗应用选自基底细胞痣综合征、基底细胞癌和骨生长过度病症。在所述方法的某些实施方案中，所述骨生长过度病症选自肢端肥大症、大头畸形、Sotos综合征、进行性骨干发育不良、颅骨骨干发育不良、包括全身性骨皮质增生症(Van Buchem disease)(I型和II型)和硬化性狭窄的骨内骨增生症。在所述方法的某些实施方案中，所述骨内骨增生症选自I型和II型全身性骨皮质增生症。在所述方法的某些实施方案中，所述治疗应用是选自毛痣的不需要的毛发生长的治疗和脱毛后毛发再生长的美容性预防。
本文提供的另一个方面是抑制不需要的细胞增生的方法，其包括将细胞与权利要求1的式(I)化合物接触。在所述方法的某些实施方案中，所述化合物作为治疗应用的一部分施用于动物。在所述方法的某些实施方案中，所述治疗应用选自非黑色素瘤皮肤癌、骨髓瘤、淋巴瘤和银屑病。
本文提供的另一个方面是诱导淋巴瘤或骨髓瘤细胞凋亡的方法。所述方法涉及将所述细胞与有效量的抑制hedgehog信号通路的式(I)化合物或包含一种或多种式(I)化合物的药物组合物接触。在某些实施方案中，所述方法涉及诱导患者中存在的肿瘤细胞的凋亡。在其他的实施方案，所述方法涉及诱导不表达Gli3的淋巴瘤或骨髓瘤细胞的凋亡。
本文提供的另一个方面是治疗或改善患者的疾病或障碍的方法，其中hedgehog通路活性牵涉于所述疾病或障碍，且hedgehog通路活性的调节可以预防、抑制或改善所述疾病或障碍的病理学和/或征候学。所述方法包括向个体施用治疗有效量的式(I)化合物、其N-氧化物、溶剂化物、水合物、单一异构体及异构体混合物或它们的可药用盐。在所述方法的某些实施方案中，所述疾病或障碍是细胞增殖性疾病、皮肤病学疾病或自身免疫性疾病。在所述方法的某些实施方案中，所述疾病或障碍是癌症、皮炎、光化性角化病、基底细胞癌、银屑病、淋巴瘤、骨髓瘤、乳腺癌、成神经管细胞瘤、鳞状细胞癌、癌肉瘤、腺样囊性癌、表皮样癌、鼻咽癌、肾细胞癌、乳头状瘤或表皮样瘤。在某些实施方案中提供了治疗或改善个体的银屑病、淋巴瘤或骨髓瘤的方法，其中hedgehog通路活性的调节可以预防、抑制或改善银屑病、淋巴瘤或骨髓瘤的病理学和/或征候学，所述方法包括向个体施用治疗有效量的式(I)化合物、其N-氧化物、溶剂化物、水合物、单一异构体及异构体混合物或它们的可药用盐。
本文提供的另一个方面是应用于医学治疗方法的化合物，其中所述医学治疗方法用于治疗涉及hedgehog通路的疾病或障碍，其中所述疾病或障碍选自基底细胞痣综合征、基底细胞癌、骨生长过度病症、非黑色素瘤皮肤癌、骨髓瘤、淋巴瘤和银屑病，且其中所述化合物是本文提供的式(I)化合物。
发明详述
定义
除非另外说明，本文中所使用的所有的技术和科学术语具有与本发明相关的领域技术人员通常所理解的相同的含义。下列参考文献提供了本发明中所使用的多种术语的通用定义：《牛津生物化学和生物学词典(OxfordDictionary of Biochemistry and Molecular Biology)》，Smith等(编辑)，Oxford University Press(牛津大学出版社)(修订于2000)；《微生物学和分子生物学词典(Dictionary of Microbiology and Molecular Biology)》，Singleton等(编辑)，John Wiley & Sons(第三版，2002)；和《生物学词典(ADictionary of Biology)》(Oxford Paperback Reference)，Martin和Hine(编辑)，Oxford University Press(牛津大学出版社)(第四版，2000)。另外，下列定义有助于读者实施本发明。
用于本文的术语“烷基”是指饱和的支链或直链烃。在某些实施方案中，烷基任选地被取代。用于本文的术语“C1-C3烷基”、“C1-C4烷基”、“C1-C5烷基”、“C1-C6烷基”、“C1-C7烷基”和“C1-C8烷基”是指分别包含至少1个和至多3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基。用于本文的烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。
用于本文的术语“亚烷基”是指衍生自烷基的饱和的支链或直链二价烃基。在某些实施方案中，亚烷基任选地被取代。用于本文的术语“C1-C3亚烷基”、“C1-C4亚烷基”、“C1-C5亚烷基”、“C1-C6亚烷基”、“C1-C7亚烷基”和“C1-C8亚烷基”是指分别包含至少1个和至多3、4、5、6、7或8个碳原子的亚烷基。用于本文的亚烷基的非限制性实例包括亚甲基、亚乙基、正亚丙基、异亚丙基、正亚丁基、异亚丁基、仲亚丁基、叔亚丁基、正亚戊基、异亚戊基、亚己基等。
用于本文的术语“烷氧基”是指-ORa基团，其中Ra是如本文所定义的烷基。烷氧基可以任选地被取代。用于本文的术语“C1-C3烷氧基”、“C1-C4烷氧基”、“C1-C5烷氧基”、“C1-C6烷氧基”、“C1-C7烷氧基”和“C1-C8烷氧基”是指其中的烷基包含至少1个和至多3、4、5、6、7或8个碳原子的烷氧基。用于本文的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁基氧基、叔丁基氧基、戊基氧基、己基氧基、庚基氧基、辛基氧基、壬基氧基、癸基氧基等。
用于本文的术语“芳基”是指具有总共5至14个环成员的单环、稠合的二环和稠合的三环的环系统，其中环系统中至少一个环是芳族的且其中环系统中的每个环包含3至7个环成员。在某些实施方案中，芳基任选地被取代。用于本文的芳基的非限制性实例包括苯基、萘基、芴基、茚基、薁基、蒽基等。
用于本文的术语“亚芳基”是指衍生自芳基的二价基团。在某些实施方案中，亚芳基任选地被取代。
用于本文的术语“氰基”是指-CN基团。
用于本文的术语“环亚磺酰基”是指具有结构的基团，其中j是0至4的整数；Y是N、NR、CR’或-(CR’R’)-；R和每个R’独立地选自H、卤代基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素取代的C1-C8烷基和卤素取代的C1-C8烷氧基。在某些实施方案中，所述环亚磺酰基任选地被取代。用于本文的术语“C2-C3环亚磺酰基”、“C2-C4环亚磺酰基”、“C2-C5环亚磺酰基”和“C2-C6环亚磺酰基”是指包含至少2个和至多3、4、5或6个碳原子的环亚磺酰基。
用于本文的术语“环磺酰基”是指具有结构的基团，其中j是整数0至4的整数，Y是N、NR、CR’或-(CR’R’)-；R和每个R’独立地选自H、卤代基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素取代的C1-C8烷基和卤素取代的C1-C8烷氧基。在某些实施方案中，所述环磺酰基任选地被取代。用于本文的术语“C2-C3环磺酰基”、“C2-C4环磺酰基”、“C2-C5环磺酰基”和“C2-C6环磺酰基”是指包含至少2个和至多3、4、5或6个碳原子的环磺酰基。
用于本文的术语“环烷基”是指饱和的或部分不饱和的单环、稠合二环、稠合三环或桥联多环的环集合。用于本文的术语“C3-C5环烷基”、“C3-C6环烷基”、“C3-C7环烷基”、“C3-C8环烷基”、“C3-C9环烷基”和“C3-C10环烷基”是指环烷基，其中饱和的或部分不饱和的单环、稠合二环或桥联多环的环集合包含至少3个和至多5、6、7、8、9或10个碳原子。在某些实施方案中，环烷基任选地被取代。用于本文的环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环戊烯基、环己烯基、十氢萘基、2，3，4，5，6，7-六氢-1H-茚基等。
用于本文的术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
用于本文的术语“卤代基”是指卤素基团：氟代(-F)、氯代(-Cl)、溴代(-Br)和碘代(-I)。
用于本文的术语“卤代烷基”或“卤素取代的烷基”是指被一个或多个卤素所取代的如本文所定义的烷基，其中所述卤素是相同的或不同的。在某些实施方案中，卤代烷基任选地被取代。所述用于本文的支链的或直链的卤代烷基的非限制性实例包括被一个或多个相同的或不同的卤素所取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基和正丁基，其包括但不限于三氟甲基、五氟乙基等。
用于本文的术语“卤代烷氧基”或“卤素取代的烷氧基”是指被一个或多个卤素所取代的如上文所定义的烷氧基，其中所述卤素是相同的或不同的。在某些实施方案中，卤代烷氧基任选地被取代。所述用于本文的支链的或直链的卤代烷氧基的非限制性实例包括被一个或多个相同的或不同的卤素所取代的甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁基氧基、叔丁基氧基、戊基氧基、己基氧基、庚基氧基、辛基氧基、壬基氧基、癸基氧基等。
用于本文的术语“杂烷基”是指如本文所定义的烷基，其中一个或多个碳原子独立地被一个或多个氧、硫、氮或其组合所替代。
用于本文的术语“杂芳基”是指具有总共5至14个环成员的单环、稠合的二环和稠合的三环的环系统，其中环系统中至少一个环是芳族的，环系统中至少一个环包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子，且其中环系统中的每个环包含3至7环成员。杂芳基可包含一个或多个取代基。在某些实施方案中，杂芳基任选地被取代。用于本文的杂芳基的非限制性实例包括苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并
Figure BDA0000056818520000271
唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并氮杂基、苯并咪唑基、苯并噻喃基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、噌啉基、呋咱基、呋喃基、呋喃并吡啶基、咪唑基、吲哚基、中氮茚基、二氢吲哚-2-酮、吲唑基、异吲哚基、异喹啉基、异
Figure BDA0000056818520000273
唑基、异噻唑基、1，8-二氮杂萘、唑基、氧杂吲哚基(oxaindolyl)、
Figure BDA0000056818520000275
二唑基、吡唑基、吡咯基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹喔啉基、喹啉基、喹唑啉基、4H-喹嗪基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三嗪基、三唑基和四唑基。
用于本文的术语“杂环烷基”是指如本文所定义的环烷基，其中一个或多个环碳被选自-O-、-N＝、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-的基团所替代，其中R是氢、C1-C8烷基或氮保护基团，条件是所述基团的环不包含两个相邻的O或S原子。在某些实施方案中，杂环烷基任选地被取代。用于本文的杂环烷基的非限制性实例包括吗啉代、吡咯烷基、吡咯烷基-2-酮、哌嗪基、哌啶基、哌啶基-2-酮、哌啶基-3-酮、哌啶基-4-酮、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基、2H-吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、1，3-二氧戊环基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、1，4-二
Figure BDA0000056818520000276
烷基、1，4-二噻烷基、硫吗啉基、氮杂环庚烷基、六氢-1，4-二氮杂
Figure BDA0000056818520000277
基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、噻
Figure BDA0000056818520000278
烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、
Figure BDA0000056818520000279
庚烷、噻庚烷基、1，2，3，6-四氢吡啶基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二
Figure BDA00000568185200002710
烷基、1，3-二氧戊环基、二噻烷基、二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己基和3-氮杂双环[4.1.0]庚基。
用于本文的术语“杂原子”是指一个或多个氧、硫、氮、磷或硅。
用于本文的术语“羟基”是指-OH基团。
用于本文的术语“羟基烷基”或“羟基取代的烷基”是指被一个或多个羟基所取代的如本文所定义的烷基。用于本文的支链的或直链的“C1-C6羟基烷基”的非限制性实例包括被一个或多个羟基所取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基和正丁基。
用于本文的术语“任选地被取代的”是指提及的基团可能被或可能不被一个或多个另外的基团所取代，所述另外的基团单独地和独立地选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、羟基、烷氧基、巯基、氰基、卤代基、羰基、硫代羰基、异氰酸基、氰硫基、异硫代氰酸基(isothiocyanato)、硝基、全卤代烷基、全氟代烷基和氨基，其包括单-和二-取代的氨基，及其被保护的衍生物。任选的取代基的非限制性实例包括卤代基、-CN、＝O、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-OC(O)OR、-C(O)NHR、-C(O)NR2、-OC(O)NHR、-OC(O)NR2、-SR-、-S(O)R、-S(O)2R、-NHR、-N(R)2、-NHC(O)R、-NRC(O)R、-NHC(O)OR、-NRC(O)OR、S(O)2NHR、-S(O)2N(R)2、-NHS(O)2、-NRS(O)2、-NHS(O)2R、-NRS(O)2R、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素取代的C1-C8烷基、卤素取代的C1-C8烷氧基，其中R各自独立地选自H、卤代基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素取代的C1-C8烷基和卤素取代的C1-C8烷氧基。所述取代基的位置和数量取决于公知的每个基团的化合价限制，例如＝O对于烷基来说是-个适合的取代基，但对芳基则不是。
用于本文的术语“溶剂化物”是指通过溶质(例如本文所述的式(I)化合物或其盐)和溶剂形成的具有可变的化学计量的复合物。溶剂的非限制性实例为水、丙酮、甲醇、乙醇和乙酸。
本文所用的关于制剂、组合物或成分的术语“可接受的”或“可......用的”指的是对所治疗的个体的整体健康没有持久的有害作用。
术语个体“施用”化合物指的是向需要治疗的个体提供式(I)化合物、可药用盐、可药用溶剂化物或其前药。
用于本文的术语“剂”或“测试剂”包括任何物质、分子、元素、化合物、实体或其组合。它包括但不限于蛋白质、多肽、小有机分子、多糖、多聚核苷酸等。它可以是天然产物、合成的化合物或化学化合物或两种或多种物质的组合。除非另外说明，术语“剂”、“物质”和“化合物”可以互换使用。
用于本文的术语“癌症”是指细胞的异常生长，所述细胞趋向于以不受控制的方式增殖，并且在一些情况下趋向于转移(扩散)。癌症的类型包括但不限于实体哺乳动物瘤以及血液系统恶性肿瘤。“实体哺乳动物肿瘤”包括头颈癌、肺癌、心脏肿瘤、间皮瘤、纵隔癌、食道癌、子宫内膜癌、胃癌、胰腺癌或其他的内分泌器官癌症、甲状腺癌、肝胆系统癌、小肠癌、结肠癌、结肠直肠癌、直肠癌、肛门癌、肾癌、尿道癌、膀胱癌、肠癌、前列腺癌、尿道癌、阴茎癌、睾丸癌、妇科器官癌症、卵巢癌、乳腺癌、内分泌系统癌症、皮肤癌(黑素瘤)、中枢神经系统癌症包括脑癌；软组织及骨骼的肉瘤；以及皮肤和眼内起源的黑素瘤。“血液系统恶性肿瘤”包括儿童期白血病和淋巴瘤、霍奇金病、淋巴性及皮肤起源的淋巴瘤、急性和慢性白血病、浆细胞肿瘤和与AIDS相关的癌症。此外，处于任何进展阶段的癌症都可以治疗，例如原发的、转移的和复发的癌症。关于众多类型的癌症的信息可以从例如美国癌症学会，或者例如Wilson等人(1991)哈里森内科学(Harrison’s Principles of Internal Medicine)，第12版，McGraw-Hill公司获得。涉及人类和兽医学的用途。特别适合通过本发明的化合物和方法来治疗的癌症包括但不限于神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、原始神经外胚瘤(PNETS)、基底细胞癌(BCC)、小细胞肺癌、大细胞肺癌、胃肠道肿瘤、横纹肌肉瘤、软组织肉瘤、胰腺肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤。本文所用的术语“恶性增殖性病症”包括但不限于癌症、神经元增殖性病症、骨髓增殖性疾病和白血病。本文所用的术语“非恶性增殖性病症”包括但不限于非恶性的和非新生物的增殖性病症，例如血管的平滑肌增生、皮肤瘢痕形成和肺纤维化。
用于本文的术语“载体”指的是有助于将本文所述的化合物引入细胞或组织的化学化合物或物质。
用于本文的术语“共同施用”或“联合施用”等意在包括向单个患者施用所选的各治疗剂，并且旨在包括治疗方案，在所述方案中治疗剂并非必需通过相同的施用途径或在相同的时间施用。
本文中所使用的“接触”具有其通常意义，是指两种或多种分子(例如小分子有机化合物和多肽)的混合，或者分子和细胞(例如化合物和细胞)的混合。接触可以在体外进行，例如，在试管或其他容器中使得两种或多种物质混合，或者使得化合物与细胞或细胞裂解产物混合。接触也可以在细胞内或在原位进行，例如，通过在编码两种多肽的重组多聚核苷酸的细胞中共同表达，使得两种多肽在细胞中接触，或者在细胞裂解产物中接触。接触可以发生在体内。
用于本文的术语“皮肤病学病症”是指皮肤病症。所述皮肤病学病症包括但不限于皮肤的增生性或炎症性病症诸如特应性皮炎、大疱性病症、胶原性疾病、接触性皮炎、湿疹、川崎病、酒渣鼻、舍-拉综合征、光化性角化病、基底细胞癌和荨麻疹。
用于本文的术语“稀释剂”是指用于在递送前稀释本文所述的化合物的化学化合物。稀释剂还能被用于稳定本文所述的化合物。
用于本文的术语“有效量”或“治疗有效量”指的是所施用的本文所述的化合物的足够量，其将在一定程度上缓解所治疗的疾病或病症的一种或多种症状。该结果可以是疾病的病征、症状或病因的降低和/或减轻，或生物系统的任何其他所需的改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是为了达到疾病症状的临床上显著的降低而所需的包含本文公开的化合物的组合物的量。在任何单个情况中适合的“有效”量可以应用技术(诸如剂量递增研究)来确定。
本文所用的术语“增强”指的是在所需作用的效力或持续时间上的增加或延长。因此，就增强治疗剂的作用而言，术语“增强”指的是在效力或持续时间上增加或延长其他治疗剂对系统的作用的能力。本文所用的“增强-有效的量”指的是足以增强另外的治疗剂在预期的系统中的作用的量。
用于本文的术语“纤维变性”或“纤维性病症”是指急性或慢性炎症之后的病症，且与细胞和/或胶原的异常累积有关，其包括但不限于单独器官或组织诸如心脏、肝、肾、关节、肺或皮肤的纤维变性，且包括诸如特发性肺纤维变性和隐原性纤维化肺泡炎的病症。
用于本文的术语“医源性的”是指由医药或外科治疗治疗引起或加重的病症、障碍或疾病。
用于本文的术语“hedgehog”是指hedgehog家族的任何成员，包括sonic、indian、desert和tiggy winkle。该术语可以用于表示蛋白质或基因。该术语也用于表示不同动物物质的同源/直向同源序列。
用于本文的术语“hedgehog(Hh)信号通路”和“hedgehog(Hh)信号传导”可以互换使用，是指由信号传导级联的各个成员(例如hedgehog、patched(Ptch)、smoothened(Smo)和Gli)正常介导的事件链。即使在hedgehog蛋白不存在的情况下，hedgehog通路也可以通过激活下游成分而被激活。例如，Smo的过度表达可以激活hedgehog不存在的通路。Hh信号通路的Hh信号传导成分或成员是指参与Hh信号通路的基因产物。Hh信号传导成分通常显著地或充分地影响Hh信号在细胞/组织中的传导，通常导致下游基因表达水平的程度改变和/或表型改变。根据其生物学功能和对下游基因激活/表达最终结果的作用，Hh信号传导成分可以分为阳性和阴性调节剂。阳性调节剂为能够正面影响Hh信号传导的Hh信号传导成分，即当Hh存在时，能够刺激下游生物学事件。实例包括hedgehog、Smo和Gli。阴性调节剂为能够负面影响Hh信号传导的Hh信号传导成分，即当Hh存在时，能够抑制下游生物学事件。实例包括(但不限于)Ptch和SuFu。
用于本文的术语“Hedgehog信号传导拮抗剂”、“Hh信号传导拮抗剂”或“Hh信号通路抑制剂”互换使用，且是指能够抑制阳性Hh信号传导成分(例如hedgehog、Ptch或Gli)的生物活性或者能够下调该Hh信号传导成分表达的成分。它们也包括能够上调Hh信号传导成分的阴性调节剂的成分。Hedgehog信号传导拮抗剂可以靶向在hedgehog通路中由任何基因编码的蛋白质，包括(但不限于)sonic、indian或desert hedgehog、smoothened、ptch-1、ptch-2、gli-1、gli-2、gli-3等。
用于本文的术语“hedgehog功能获得”是指Ptc基因、hedgehog基因或smoothened基因的异常修饰或突变，或此类基因表达水平的降低(或丧失)，它导致了与使细胞接触hedgehog蛋白相似的表型，例如hedgehog通路的异常激活。所述功能获得可以包括Ptc基因产物调节Gli基因(例如Gli1、Gli2和Gli3)表达水平的能力丧失。术语“hedgehog功能获得”在本文中还指任何相似的细胞表型(例如呈现出过度增殖)，这类表型的出现是由于hedgehog信号转导通路中任何位置的改变，包括但不限于hedgehog自身的修饰或突变。例如，由于hedgehog信号通路的激活而具有异常的高增殖速率的肿瘤细胞会具有“hedgehog功能获得”的表型，即使hedgehog在该细胞中并未发生突变。
用于本文的术语“Hedgehog相关障碍”或“Hedgehog-相关疾病”包括与Hedgehog通路的破坏或异常有关的障碍或疾病，以及与Hedgehog通路激活有关的正常但不期望的生长状态相关的障碍。“Hedgehog相关障碍”包括但不限于肿瘤形成、癌症、瘤形成、恶性增殖性障碍和非恶性增殖性障碍。“Hedgehog相关障碍”还包括良性前列腺增生、银屑病、湿性黄斑变性、骨硬化症和不需要的毛发生长。
用于本文的术语“patched功能丧失”是指Ptc基因的异常修饰或突变，或该基因表达水平的降低，它导致了与使细胞接触hedgehog蛋白相似的表型，例如hedgehog通路的异常激活。所述功能丧失可以包括Ptc基因产物调控Gli基因(例如Gli1、Gli2和Gli3)的表达水平的能力丧失。
用于本文的术语“Gli功能获得”是指Gli基因的异常修饰或突变，或该基因表达水平升高，它导致了与使细胞接触hedgehog蛋白相似的表型，例如hedgehog通路的异常激活。
在肿瘤生长或肿瘤细胞生长中，用于本文的术语“抑制”是指原发性或继发性肿瘤的出现延迟，原发性或继发性肿瘤的生长延缓，原发性或继发性肿瘤的发生率降低，疾病的继发性作用的严重性延缓或降低，或者终止肿瘤生长并使得肿瘤消退。在酶的活性调节中，抑制是指酶活性的可逆性抑制或降低，包括竞争性、无竞争性和非竞争性抑制。它可以通过抑制剂对酶的反应动力学的作用而通过实验学方法进行区分，该酶可以根据基本Michaelis-Menten速率方程进行分析。当抑制剂以与正常底物竞争结合活性位点的方式与游离酶结合时，产生了竞争性抑制。竞争性抑制剂与酶可逆性地反应以形成酶-抑制剂复合物[EI]，类似于酶-底物复合物。
用于本文的术语“调节”是指与靶标直接或间接相互作用以改变靶标的活性，其包括例如，增强靶标活性、抑制靶标活性、限制靶标活性或延长靶标活性。
用于本文的术语“调节剂”是指与靶标直接或间接相互作用的分子。相互作用包括但不限于激动剂或拮抗剂的相互作用。
用于本文的“可药用的”涉及诸如载体或稀释剂的物质，其不消除本文所述的化合物的生物活性或性质。该物质可以施用于个体而不引起不希望的生物作用或不以有害方式与组合物(包含其的组合物)的任何组分相互作用。
用于本文的术语“可药用盐”指的是对其所施用的生物体不引起显著刺激且不消除本文所述的化合物的生物活性或性质的化合物的配制物。
用于本文的术语“预防”是指原发性或继发性肿瘤或疾病的任何继发性作用的发展完全被抑制。
用于本文的术语“组合产品”或“药物组合产品”指的是由多于一种活性成分混合或组合产生的产物，并且其既包括活性成分的固定组合产品又包括非固定组合。术语“固定组合产品”指的是将活性成分(例如式I化合物和另外的治疗活性剂)一起以单个实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定组合产品”指的是将活性成分(例如式I化合物和另外的治疗活性剂)作为分开的实体同时、并存或依次而没有特别时间限制地共同施用于患者，其中此类施用在患者体内提供了这两种化合物的治疗有效水平。后者还应用于鸡尾酒疗法，例如施用三种或更多种活性成分。
本文所用的术语“组合物”或“药物组合物”是指至少一种本文所述的式(I)化合物与其他化学组分的混合物，其他化学组分诸如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、增稠剂和/或赋形剂。
本文所用的术语“前药”指的是在体内转化成母体药物的物质。本文所述化合物的前药的非限制性实例是作为酯施用的本文所述的化合物，其进入细胞后水解代谢为羧酸——活性实体。前药的另一个实例是键合于酸基团的短肽，其中该肽代谢后暴露活性部分。
本文所用的术语“smoothened功能获得”是指Smo基因的异常修饰或突变，或该基因表达水平升高，它导致了与使细胞接触hedgehog蛋白相似的表型，例如hedgehog通路的异常激活。
术语“个体”包括哺乳动物，特别是人类。它也包括其他非人类动物，例如牛、马、羊、猪、猫、犬、小鼠、大鼠、兔、豚鼠、猴。
用于本文的术语“治疗有效量”是指与没有接受该量的相应个体相比导致疾病、障碍或副作用的改善性治疗、治愈、预防或改善或者导致疾病或障碍的进展速度降低的化合物的任何量。该术语还包括有效增强正常生理功能的量。
用于本文的术语“治疗”是指减轻、减少或改善疾病或病症症状，预防另外的症状，缓解或预防或延缓症状的潜在代谢性原因，抑制疾病或病症，阻止疾病或病症的发展，缓解疾病或病症，引起疾病或病症的消退，缓解由疾病或病症导致的状况，或预防性地(预防或延迟疾病的发作，或者预防其症状的临床或亚临床表现)和/或治疗性地停止疾病或病症的症状。在肿瘤生长中，术语“治疗”是指阻止肿瘤生长，和指肿瘤的部分或完全消退。
本文提供的化合物名称是使用ChemDraw Ultra 10.0
Figure BDA0000056818520000341
或JChem 5.0.3版(ChemAxon)而获得的。
经以下详细描述后在本文描述的方法、组合物和组合产品的其他目标、特征和优势将是显而易见的。然而，应理解详细描述和具体的实施例虽然指示了具体的实施方案，但其仅仅是以示例的方式给出的。
优选实施方案的描述
本文提供了作为hedgehog信号通路调节剂的式(I)化合物、其可药用盐、溶剂化物、N-氧化物、前药和异构体。本文还提供了调节由hedgehog、patched(Ptc)、gli和/或smoothened调控的信号转导通路的式(I)化合物。
在某些实施方案中，本文所述的某些化合物及其药物组合物为hedgehog信号通路拮抗剂。在其他的实施方案中，本文所述的某些化合物及其药物组合物为hedgehog信号通路激动剂。
本文还提供了用于治疗和/或预防Hedgehog-相关的疾病或障碍的化合物、其可药用盐、溶剂化物、N-氧化物、前药和异构体，以及包含所述其可药用盐、溶剂化物、N-氧化物、前药和异构体的药物组合物。所述疾病和/或障碍包括但不限于肿瘤形成、癌症、瘤形成、恶性增殖性病症和非恶性增殖性病症、良性前列腺增生、银屑病、湿性黄斑变性、骨硬化症和不需要的毛发生长。
化合物和组合物
前述化合物及其可药用盐、溶剂化物、N-氧化物、前药和异构体为具有式(I)结构的化合物，其中式(I)为：
Figure BDA0000056818520000351
其中：
Q1选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中所述Q1的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基任选地被1至3个独立地选自R9、R10、R11、R12和R13的取代基所取代；
Y1是N或CR3；
Y2是N或CR4；
Y3是N或CR2；
Y4、Y5、Y6独立地选自N和CR8；
Y7是N或N+O-；
L1、L2和L3独立地选自键、-(CR14R14)m-、-(CR14R15)m-、-C(O)-、-O-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)(CR14R14)m-、-C(O)O(CR14R14)m-、-NR16C(O)-、-O(CR14R14)m-、-(CR14R14)mO-、-O(CR14R15)m-、-(CR14R15)mO-、-C(O)(CR14R15)m和-C(O)NR16-；
R1是H或C1-C6烷基；
R2、R3和R4各自独立地选自H、卤代基、CN、C1-C6烷基和卤素取代的-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的-C1-C6烷氧基、L3OR13、-C(O)OR13和L3NR16R17；
R5各自独立地选自H、CN、卤代基、C1-C6烷基、卤素取代的-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的-C1-C6烷氧基、L3OR13、C(O)OR13和L3NR16R17；
R6各自独立地选自H、S(O)R13、SO2R13、SO2NR16R17、L3NR16R17、C(O)OR13、OR13、R13、NR16R17、C(O)NR16R17、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、被1-4个OH基取代的C1-C6烷基、杂芳基、杂环烷基、C2-C6环亚磺酰基、C2-C6环磺酰基和芳基，其中所述R6的杂芳基、杂环烷基、C3-C8环烷基、C2-C6环亚磺酰基、C2-C6环磺酰基和芳基任选地被1-4个选自以下的取代基所取代：H、卤代基、CN、C1-C6烷基、卤素取代的-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的-C1-C6烷氧基、被1-4个-OH基取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、杂芳基和芳基；
R7和R8各自独立地选自H、C1-C6烷基、卤素取代的-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的-C1-C6烷氧基、C6-C10芳基-C0-C4烷基、C5-C10杂芳基-C0-C64烷基、C3-C12环烷基和C3-C8杂环烷基；
或两个R7与它们所连接的碳一起形成C＝O基团；
R9、R10、R11和R12各自独立地选自H、CN、卤代基、C1-C6烷基、卤素取代的-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的-C1-C6烷氧基、L3OR13、L3NR16R17、L3R13、L3R14、任选地被1至3个选自C1-C6烷基、卤代基、CN、L3NR16R17和OR13的取代基所取代的芳基和任选地被1至3个选自C1-C6烷基、卤代基、CN、L3NR16R17和L3OR13的取代基所取代的杂芳基；
或者R10和R11与它们所连接的碳原子一起形成任选地被1至3个选自C1-C6烷基、卤代基、CN、L3NR16R17和L3OR13的取代基所取代的5-6元的芳基或任选地被1至3个选自C1-C6烷基、卤代基、CN、L3NR16R17和L3OR13的取代基所取代的5-6元的杂芳基；
或者R11和R12与它们所连接的碳原子一起形成任选地被1至3个选自C1-C6烷基、卤代基、CN、L3NR16R17和L3OR13的取代基所取代的5-6元的芳基或任选地被1至3个选自C1-C6烷基、卤代基、CN、L3NR16R17和L3OR13的取代基所取代的5-6元的杂芳基；
R13各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、被1-4个-OH基所取代的C1-C6烷基、杂芳基和芳基，其中所述R13的杂芳基和芳基任选地被1至3个选自以下的取代基所取代：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基和被1-4个-OH基取代的C1-C6烷基；
R14和R15各自独立地选自H、卤代基、OH、CN、C1-C6烷基、被1-4个-OH基取代的C1-C6烷基、卤素取代的-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素取代的-C1-C6烷氧基；
或R14和R15与它们所连接的碳一起形成C3-C8环烷基；
R16和R17各自独立地选自H、C1-C6烷基、被1-4个-OH基所取代的C1-C6烷基；
或R16和R17与它们所连接的N原子一起形成C3-C8杂环烷基；
m各自独立地为1、2、3、4、5或6；
n各自独立地为1、2、3、4、5或6；及其可药用盐、水合物、N-氧化物、溶剂化物和异构体。
在所述化合物的某些实施方案中，R1是H。
在上述化合物的某些实施方案中：
Figure BDA0000056818520000371
其中，
v是0、1或3；
w是0或1；
q各自独立地是1、2或3；
X1和X2独立地选自N、S和NR16；
X7是N或CR10；
当w是1时：X3是N或CR9；
X4是N或CR9；
X5是N或CR12，且
X6是N或CR11；
当w是0时：X3是N、O或CR9；
X4是N、O或CR9；
X5是N、CR12或NR16，且
X6是N、CR11或NR16；
条件是当X3是O时，X4是N或CR9，或当X4是O时，X3是N或CR9；且条件是当X5是NR16时，X6是N或CR11，或当X6是NR16时，X5是N或CR12。
在上述化合物的某些实施方案中：
Q1是
Figure BDA0000056818520000381
在上述化合物的某些实施方案中：
Q1是
Figure BDA0000056818520000382
在上述化合物的某些实施方案中：
R6各自是
Figure BDA0000056818520000383
或
Figure BDA0000056818520000384
其中：
Y8是N、NR16、-(CR13R13)-或CR13；
Y9是SO2、S＝O、O、NR16、-(CR13R13)-、C(O)或COR13；
Y10是N或N+O-；
R18各自独立地选自卤代基、CN、C1-C6烷基、卤素取代的-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的-C1-C6烷氧基、被1至4个-OH基所取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、杂芳基和芳基；
s是1、2、3、4或5，且
t是1、2、3或4。
在式(I)化合物的某些实施方案中，L2是键，且R6各自独立地选自H、S(O)R13、SO2R13、SO2NR16R17、C(O)NR16R17、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、被1-4个OH基取代的C1-C6烷基、杂芳基、杂环烷基、C2-C6环亚磺酰基、C2-C6环磺酰基和芳基，其中所述R6的杂芳基、杂环烷基、C3-C8环烷基、C2-C6环亚磺酰基、C2-C6环磺酰基和芳基任选地被1-4个选自以下的取代基所取代：H、卤代基、CN、C1-C6烷基、卤素取代的-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的-C1-C6烷氧基、被1-4个-OH基取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、杂芳基和芳基。
在式(I)化合物的某些实施方案中，L2是-(CR14R14)m-、-(CR14R15)m-、-C(O)(CR14R14)m-或-C(O)(CR14R15)m，且R6各自独立地选自H、S(O)R13、SO2R13、NR16R17、L3NR16R17、C(O)OR13、C(O)NR16R17、C1-C6卤代烷基、被1-4个OH基取代的C1-C6烷基、杂芳基、杂环烷基、C3-C8环烷基、C2-C6环亚磺酰基、C2-C6环磺酰基和芳基，其中所述R6的杂芳基、杂环烷基、C3-C8环烷基、C2-C6环亚磺酰基、C2-C6环磺酰基和芳基任选地被1-4个选自以下的取代基所取代：H、卤代基、CN、C1-C6烷基、卤素取代的-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的-C1-C6烷氧基、被1-4个-OH基取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、杂芳基和芳基。
在式(I)化合物的某些实施方案中，L2是-C(O)-或-C(O)O-，且R6各自独立地选自H、NR16R17、L3NR16R17、C(O)OR13、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、被1-4个OH基取代的C1-C6烷基、杂芳基、杂环烷基、C2-C6环亚磺酰基、C2-C6环磺酰基和芳基，其中所述R6的杂芳基、杂环烷基、C3-C8环烷基、C2-C6环亚磺酰基、C2-C6环磺酰基和芳基任选地被1-4个选自以下的取代基所取代：H、卤代基、CN、C1-C6烷基、卤素取代的-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的-C1-C6烷氧基、被1-4个-OH基取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、杂芳基和芳基。
在上述化合物的某些实施方案中：R18各自独立地选自卤代基、C1-C6烷基和被1至4个-OH基取代的C1-C6烷基。
在上述化合物的某些实施方案中：R2、R3和R4各自独立地选自H、卤代基、CN、C1-C6烷基和卤素取代的-C1-C6烷基。
在上述化合物的某些实施方案中：R5各自独立地选自H、CN、卤代基、C1-C6烷基、L3OR13、-C(O)OR13和L3NR16R17。
在上述化合物的某些实施方案中：R7各自独立地选自H和C1-C6烷基，或两个R7与它们所连接的碳一起形成C＝O基团。
在上述化合物的某些实施方案中：R8各自独立地选自H和C1-C6烷基。
在上述化合物的某些实施方案中：R9各自独立地选自H、卤代基和C1-C6烷基。
在上述化合物的某些实施方案中：R10各自独立地选自H、卤代基、C1-C6烷基、L3OR13和L3NR16R17。
在上述化合物的某些实施方案中：R11各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤代基、CN、L3R13、L3R14、L3OR13、L3NR16R17、任选地被1至3个选自C1-C6烷基、卤代基、CN、L3NR16R17和OR13的取代基所取代的芳基和任选地被1至3个选自C1-C6烷基、卤代基、CN、L3NR16R17和L3OR13的取代基所取代的杂芳基。
在上述化合物的某些实施方案中：R12各自独立地选自H、C1-C6烷基、CN、L3OR13和L3NR16R17。
在上述化合物的某些实施方案中：R5各自独立地选自-Cl或甲基。
本文提供的式(I)化合物、其可药用盐、溶剂化物、N-氧化物、前药和异构体及药物组合物还包括所述化合物及其可药用盐、溶剂化物、N-氧化物、前药和异构体以及药物组合物的所有适合的同位素变体。将本发明化合物或其可药用盐的同位素变体定义为其中至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量与自然界中通常发现的原子质量不同的原子替代的物质。可被掺入到本发明化合物及其可药用盐的同位素的实例包括但不限于氢、碳、氮和氧的同位素，诸如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、35S、18F、36Cl和123I。本发明化合物及其可药用盐的某些同位素变体，例如其中掺入放射性同位素诸如3H或14C的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。在特定的实例中，3H和14C同位素可因其容易制备和可检测性而被使用。在其他的实例中，用同位素诸如2H取代可因较大的代谢稳定性而提供特定的治疗益处，诸如体内半衰期增加或所需剂量降低。通过常规方法使用适合试剂的适当同位素变体制备本文提供的化合物及其可药用盐、溶剂化物、N-氧化物、前药和异构体以及药物组合物的同位素变体。
制备式(I)化合物的方法
在下文的实施例中描述了制备式(I)化合物化合物的一般操作。在所述反应中，可以保护在终产物中所需的反应性官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、巯基或羧基，以避免它们不必要地参与反应。可按照标准操作使用常规的保护基团，(参见例如，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有机化学中的保护基团(Protective Groups in Organic Chemistry)”，John Wiley andSons，1991)。
在某些实施方案中，通过游离碱形式的式(I)化合物与可药用有机酸或无机酸反应将本文所述的式(I)化合物制备为可药用酸加成盐。在另外的实施方案中，本文所述的式(I)化合物的可药用碱加成盐通过将游离酸形式的式(I)化合物与可药用有机或无机碱反应而制备。或者，本文所述的式(I)化合物的盐形式可使用原料的或中间体的盐而制备。在某些实施方案中，本文所述的式(I)化合物为其他盐形式，其包括但不限于草酸盐和三氟乙酸盐。在某些实施方案中，形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。
所述式(I)化合物的可药用加成盐包括但不限于氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、甲酸盐、乙酸盐、己二酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、丙酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、对-甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、萘磺酸(例如2-萘磺酸盐)、己酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、环己烷氨基磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、丙酮酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐(methylsulphate)、萘甲酸盐(naphthylate)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、乳清酸盐、草酸盐、草酰乙酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/二氢磷酸盐、焦谷氨酸盐、糖二酸盐、硬脂酸盐、单宁酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和昔萘酸盐。
用于形成式(I)化合物的某些可药用加成盐的有机酸或无机酸包括但不限于氢溴酸、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、马来酸、甲酸、乙酸、丙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、门冬氨酸、对-甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、萘磺酸诸如2-萘磺酸或己酸。
所述式(I)化合物的可药用碱加成盐包括但不限于铝盐、精氨酸盐、N，N′-二苄基乙二胺(benzathine)盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺、二乙醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、乙醇胺(olamine)盐、钾盐、钠盐、氨丁三醇盐和锌盐。
在某些实施方案中，本文所述的式(I)化合物的游离酸或游离碱形式分别由相应的加成盐或酸加成盐形式制备。例如通过用适合的碱(例如，氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)进行处理来将酸加成盐形式的式(I)化合物转化为相应的游离碱。例如，例如通过用适合的酸(例如，盐酸)进行处理来将碱加成盐形式的式(I)化合物转化为相应的游离酸。
在某些实施方案中，非氧化形式的本文所述的式(I)化合物通过在适宜的惰性有机溶剂(例如乙腈、乙醇、二
Figure BDA0000056818520000421
烷水溶液等)中，于0至80℃下，用还原剂(例如，硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化磷等)处理式(I)化合物的N-氧化物而制备。
在某些实施方案中，本文所述的式(I)化合物的前药衍生物可使用本领域普通技术人员已知的方法(例如，详情见Saulnier等人(1994)，Bioorganicand Medicinal Chemistry Letters，第4卷，第1985页)来进行制备。例如，合适的前药通过将未衍生化的式(I)化合物与适宜的氨基甲酰化试剂(例如，1，1-酰氧基烷基羰基氯(1，1-acyloxyalkylcarbanochloridate)、对硝基苯基碳酸酯等)反应来制备。
在某些实施方案中，本文所述的式(I)化合物可使用本领域普通技术人员已知的方法制备为受保护衍生物。用于产生保护基团和除去保护基团的技术的详细描述可见于T.W.Greene，“有机化学中的保护基团(ProtectingGroups in Organic Chemistry)”，第3版，John Wiley and Sons，Inc.，1999。
在某些实施方案中，将本文所述的式(I)化合物制备或形成溶剂化物(例如水合物)。在某些实施方案中，式(I)化合物的水合物通过采用有机溶剂如二氧芑、四氢呋喃或甲醇，在水/有机溶剂混合物中重结晶来制备。
在某些实施方案中，本文所述的式(I)化合物制备为它们的单个的立体异构体。在其他的实施方案中，本文所述的式(I)化合物可通过将化合物的外消旋混合物与光学活性的拆分剂反应以形成一对非对映异构化合物、分离非对映异构体并回收光学纯的对映异构体来制备为单个的立体异构体。在某些实施方案中，对映异构体的拆分利用式(I)化合物的共价非对映异构衍生物来进行，或者可以用易于解离的复合物(例如，结晶的非对映异构盐)来进行。非对映异构体具有不同的物理性质(例如，熔点、沸点、溶解度、反应性等)并且很容易地利用这些差异进行分离。在某些实施方案中，非对映异构体通过色谱法分离，或者通过基于溶解度差异的分离/拆分技术进行分离。然后通过任何不会导致消旋化的操作方法回收光学纯的对映异构体与拆分剂。用于从外消旋混合物中拆分化合物的立体异构体的技术的更详细描述可见于Jean Jacques，Andre Collet，Samuel H.Wilen，“对映异构体，外消旋体和拆分(Enantiomers，Racemates and Resolutions)”，John WileyAnd Sons，Inc.，1981。
式(I)化合物通过本文所述和如实施例中所阐明的操作制备。在某些实施方案中，式(I)化合物通过以下方法制备：
(a)任选地将本发明化合物转化为可药用盐；
(b)任选地将盐形式的本发明化合物转化为非盐形式；
(c)任选地将非氧化形式的本发明化合物转化为可药用的N-氧化物；
(d)任选地将N-氧化物形式的本发明化合物转化为其非氧化物形式；
(e)任选地从异构体混合物拆分本发明化合物的单个异构体；
(f)任选地将未衍生化的本发明化合物转化为可药用的前药衍生物；和
(g)任选地将本发明化合物的前药衍生物转化为其未衍生化的形式。
用于制备本文所述的式(I)化合物的合成流程的非限制性实例在反应流程(I)-(IX)中阐明，其中n、L1、L2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12如本文所得定义。
反应流程(I)阐述了式(I)化合物的某些实施方案的合成：在膦配体、催化剂、碱和适合的溶剂存在下使用被取代的咪唑-2-基-苯基氨基部分将卤素取代的二氢异喹啉-1(2H)-酮氨基化。所述膦配体、催化剂、碱和适合的溶剂分别包括但不限于4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧呫吨、Pd2(dba)3、K3PO4和二
Figure BDA0000056818520000441
烷。
反应流程(I)
Figure BDA0000056818520000442
反应流程(II)阐述阐述了式(I)化合物的某些实施方案的合成：在膦配体、催化剂、碱和适合的溶剂存在下使用被取代的吡啶-2-基-苯基氨基部分将卤素取代的四氢异喹啉氨基化。所述膦配体、催化剂、碱和适合的溶剂分别包括但不限于4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧呫吨、Pd2(dba)3、K3PO4和二
Figure BDA0000056818520000443
烷。
反应流程(II)
Figure BDA0000056818520000444
反应流程(III)阐述了式(I)化合物的某些实施方案的合成：在膦配体、催化剂、碱和适合的溶剂存在下使用被取代的异喹啉-3-基-苯基氨基部分将卤素取代的四氢异喹啉氨基化。所述膦配体、催化剂、碱和适合的溶剂分别包括但不限于4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧呫吨、Pd2(dba)3、K3PO4和二
Figure BDA0000056818520000445
烷。
反应流程(III)
Figure BDA0000056818520000451
反应流程(IV)阐述了式(I)化合物的某些实施方案的合成：在催化剂和适合的溶剂存在下使用被取代的异喹啉基-苯基氨基部分将卤素取代的四氢吡啶并-嘧啶氨基化。所述催化剂和适合的溶剂分别包括但不限于pTSA和异丙醇。
反应流程(IV)
Figure BDA0000056818520000452
反应流程(V)阐述了式(I)化合物的某些实施方案的合成：在膦配体、催化剂、碱和适合的溶剂存在下使用被取代的联嘧啶-胺部分将卤素取代的四氢异喹啉氨基化。所述膦配体、催化剂、碱和适合的溶剂分别包括但不限于4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧呫吨、Pd2(dba)3、K3PO4和二烷。
反应流程(V)
Figure BDA0000056818520000454
反应流程(VI)阐述了式(I)化合物的某些实施方案的合成：在膦配体、催化剂、碱和适合的溶剂存在下使用被取代的嘧啶-胺部分将卤素取代的四氢异喹啉氨基化。所述膦配体、催化剂、碱和适合的溶剂分别包括但不限于BINAP、Pd2(dba)3、K3PO4和二
Figure BDA0000056818520000455
烷。
反应流程(VI)
Figure BDA0000056818520000461
反应流程(VII)阐述了式(I)化合物的某些实施方案的合成：在膦配体、催化剂、碱和适合的溶剂存在下使用哒嗪基-取代的苯胺部分将卤素取代的四氢异喹啉氨基化。所述膦配体、催化剂、碱和适合的溶剂分别包括但不限于4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧呫吨、Pd2(dba)3、K3PO4和二
Figure BDA0000056818520000462
烷。
反应流程(VII)
Figure BDA0000056818520000463
反应流程(VIII)阐述了式(I)化合物的某些实施方案的合成：在膦配体、催化剂、碱和适合的溶剂存在下使用吡啶基-取代的苯胺部分将卤素取代的四氢异喹啉氨基化。所述膦配体、催化剂、碱和适合的溶剂分别包括但不限于4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧呫吨、Pd2(dba)3、K3PO4和二
Figure BDA0000056818520000464
烷。
反应流程(VIII)
反应流程(IX)阐述了式(I)化合物的某些实施方案的合成：在膦配体、催化剂、碱和适合的溶剂存在下使用异喹啉基-取代的苯胺将卤素取代的四氢异喹啉氨基化。所述膦配体、催化剂、碱和适合的溶剂分别包括但不限于4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧呫吨、Pd2(dba)3、K3PO4和二
Figure BDA0000056818520000471
烷。
反应流程(IX)
Figure BDA0000056818520000472
对于没有特别描述的原料的制备而言，所述化合物为已知的，或者可以类似于本领域已知的方法来制备，或者根据下文实施例中所公开的方法制备。
式(I)化合物合成的详细的实施例可见下文实施例。
药理学和效用
信号传导分子的Hedgehog家族成员能够介导脊椎动物发育过程中的多种重要的短程和长程模式进程。模式形成是一种活动，胚胎细胞通过它来形成分化组织的有序空间排列。在胚胎形成过程中，通过细胞自身的谱系和细胞外信号传导的相互作用产生了高等有机体的身体复杂性。诱导性的相互作用对于脊椎动物发育中的胚胎模式形成是必需的，包括从早期身体架构的构建到器官系统模式形成、以及在组织分化期间不同的细胞类型的产生。发育细胞相互作用的效果是不同的：应答细胞被诱导细胞从一种细胞分化途径转换到另一种途径，所述的诱导细胞不同于未诱导和诱导阶段(诱导作用)的应答细胞。有些情况下，细胞诱导其邻近的细胞象其自身一样分化(同源诱导)；在其他情况下，细胞抑制其邻近的细胞象其自身一样分化。在早期发育中，细胞相互作用可以是相继的，以便两种细胞类型间的初期诱导作用引起差异的递增放大。此外，诱导性的相互作用不仅发生在胚胎，也发生在成熟细胞中，可以用于建立和维持形态形成模式以及诱导分化。
hedgehog基因的脊椎动物家族包括存在于哺乳动物中的三种成员，称为Desert(Dhh)、Sonic(Shh)和Indian(Ihh)hedgehog，它们均能够编码分泌的蛋白质。这些不同的Hedgehog蛋白由信号肽、高度保存的N末端区域和差异较大的C末端区域组成。生物化学研究已经显示Hh前体蛋白的自身蛋白酶解通过固有的硫代酸酯中间体来进行，所述的中间体随后在亲核取代反应中脱去。很有可能的是，亲核体是较小的亲脂性分子，它共价结合在N-肽的C末端，将其束缚于细胞表面。该生物学含意是很深奥的。由于这种束缚，在产生Hedgehog的细胞表面上产生了局部高浓度的N-末端Hedgehog肽。这种N-末端肽对于短程或长程的Hedgehog信号传导活性而言是必要的和充分的。
Hedgehog信号通路失活是指其中跨膜蛋白受体Patched(Ptc)(一种七跨膜区蛋白)抑制了Smoothened(Smo)的活性的情况。转录因子Gli是一种Hh信号传导的下游组分，它通过与细胞质蛋白(包括Fused和fused的抑制物(Sufu))的相互作用被阻止进入细胞核。因此，Hedgehog靶基因的转录激活被抑制。通过三种哺乳动物配体(Dhh、Shh或Ihh)中的任何一种与Ptc结合来启动该通路的激活。配体结合导致了Smo抑制的逆转，因而激活了产生转录因子Gli的活化形式向细胞核易位的级联。细胞核Gli激活了靶基因表达，包括Ptc和Gli自身。
Hedgehog信号传导水平的升高足以启动癌症形成，并且是肿瘤存活所必需。所述癌症包括但不限于：前列腺癌(“在前列腺再生、瘤形成和转移中的Hedgehog信号传导(Hedgehog signaling in prostate regeneration，neoplasia and metastasis)”，Karhadkar SS，Bova GS，Abdallah N，Dhara S，Gardner D，Maitra A，Isaacs JT，Berman DM，Beachy PA.，Nature.2004年10月7日；431(7009)：707-12；“通过干扰SONIC HEDGEHOG-GLI1信号传导而抑制前列腺癌增生(Inhibition of prostate cancer proliferation byinterference with SONIC HEDGEHOG-GLI1signaling)”，Sanchez P，Hernandez AM，Stecca B，Kahler AJ，DeGueme AM，Barrett A，Beyna M，Datta MW，Datta S，Ruiz i Altaba A.，Proc Natl Acad Sci U S A.2004年8月24日；101(34)：12561-6)，(“由作为选择性hedgehog和表皮生长因子受体信号传导抑制剂的环巴胺和吉非替尼的组合在前列腺癌细胞中诱导的细胞毒性效应(Cytotoxic effects induced by a combination of cyclopamineand gefitinib，the selective hedgehog and epidermal growth factor receptorsignaling inhibitors，in prostate cancer cells)，”Mimeault M，Moore E，Moniaux N，等人(2006)，International  Journal  of  Cancer；118(4)：1022-31)，乳腺癌(“Hedgehog信号通路是乳腺癌患者的新的治疗靶点(Hedgehog signaling pathway is a new therapeutic target for patients withbreast  cancer)”，Kubo  M，Nakamura  M，Tasaki  A，Yamanaka  N，Nakashima H，Nomura M，Kuroki S，Katano M.，Cancer Res.2004年9月1日；64(17)：6071-4)，(“正常和恶性人乳房干细胞的Hedgehog信号传导和Bmi-1调节自我更新(Hedgehog signaling and Bmi-1regulate self-renewalof normal and malignant human mammary stem cells)，”Liu S，Dontu G，Mantle ID，等人(2006)Cancer Res；66(12)：6063-71)，(“转基因小鼠乳腺中smoothened(SMO)的组成性激活导致增殖增加、分化改变和导管发育不良(Constitutive activation of smoothened(SMO)in mammary glands oftransgenic mice leads to increased proliferation，altered differentiation andductal dysplasia)，”Moraes RC，Zhang XM，Harrington N，等人(2007)，Development；134(6)：1231-42)，成神经管细胞瘤(“通过hedgehog通路阻断抑制成神经管细胞瘤生长(Medulloblastoma growth inhibition byhedgehog pathway blockade)”，Berman DM，Karhadkar SS，Hallahan AR，Pritchard JI，Eberhart CG，Watkins DN，Chen JK，Cooper MK，Taipale J，Olson JM，Beachy PA.，Science.2002年8月30日；297(5586)：1559-61)，非黑色素瘤皮肤癌，即鳞状细胞癌(SCC)和基底细胞癌(BCC)(“hedgehog信号通路的小分子抑制剂的鉴别：对基底细胞癌样病变的作用(Identification  of a small molecule  inhibitor of the  hedgehog  signalingpathway：effects on basal cell carcinoma-like lesions)”，Williams JA，Guicherit OM，Zaharian  BI，Xu  Y，Chai L，Wichterle H，Kon  C，Gatchalian C，Porter JA，Rubin LL，Wang FY.，Proc Natl Acad Sci U S A.2003年4月15日；100(8)：4616-21；“激活偶发性基底细胞癌中的Smoothened突变(Activating Smoothened mutations in sporadic basal-cellcareinoma)”，Xie J，Murone M，Luoh SM，Ryan A，Gu Q，Zhang C，Bonifas JM，Lam CW，Hynes M，Goddard A，Rosenthal A，Epstein EH Jr，de Sauvage FJ.，Nature.1998年1月1日；391(6662)：90-2)，胰腺癌、食道癌、胃癌和胆道系统癌(“Hedgehog为胰腺癌肿瘤形成的早期和晚期递质(Hedgehog  is  an  early  and late  mediator  of pancreatic  cancertumorigenesis)”，Thayer SP，di Magliano MP，Heiser PW，Nielsen CM，Roberts DJ，Lauwers GY，Qi YP，Gysin S，Fernandez-del Castillo C，Yaj nik V，Antoniu B，McMahon M，Warshaw AL，Hebrok M.，Nature.2003年10月23日；425(6960)：851-6；“在消化道肿瘤生长中普遍存在的Hedgehog配体刺激需要(Widespread requirement for Hedgehog ligandstimulation  in  growth  of  digestive tract tumours)”，Berman  DM，Karhadkar SS，Maitra A，Montes De Oca R，Gerstenblith MR，Briggs K，Parker AR，Shimada Y，Eshleman JR，Watkins DN，Beachy PA.，Nature.2003年10月23日；425(6960)：846-51)，(“在胰腺癌中核因子-κB通过sonichedgehog诱导促成hedgehog信号通路激活(Nuclear factor-kappa Bcontributes  to hedgehog signaling  pathway  activation  through  sonichedgehog induction in pancreatic cancer)，”Nakashima H，Nakamura M，Yamaguchi H，等人(2006)，Cancer Research；66(14)：7041-9)，(“hedgehog信号传导的阻断抑制胰腺癌发病和转移灶：实体癌中联合治疗的新范例(Blockade of hedgehog signaling inhibits pancreatic cancer invasion andmetastases：A new paradigm for combination therapy in solid cancers)，”Feldmann G，Dhara S，Fendrich V，等人(2007)Cancer Research；67(5)：2187-96)，(“致癌的KRAS在胰腺癌细胞中抑制Gli1降解并激活Hedgehog信号通路(Oncogenic KRAS suppresses Gli1 degradation andactivates Hedgehog signaling pathway in pancreatic cancer cells)，”Ji Z，Mei FC，Xie J，等人(2007)，J Biol Chem；282(19)：14048-55)，小细胞肺癌(“在呼吸道上皮祖细胞和小细胞肺癌中的Hedgehog信号传导(Hedgehogsignaling  within  airway  epithelial  progenitors  and  in  small-cell  lungcancer)”，Watkins DN，Berman DM，Burkholder SG，Wang B，Beachy PA，Baylin SB.，Nature.2003年3月20日；422(6929)：313-7)，(“小细胞肺癌中Hedgehog信号传导：体内频繁但体外罕见(Hedgehog signaling in small-celllung cancer：Frequent in vivo but a rare event in vitro)，”Vestergaard J，Pedersen MW，Pedersen N，等人(2006)，Lung癌症；52(3)：281-90)。
其他的癌症(其中Hedgehog信号传导水平增加足以引起癌症形成并为肿瘤存活所需要)包括但不限于结肠癌(“一系列结直肠癌患者中的SonicHedgehog-依赖的增殖(Sonic Hedgehog-dependent proliferation in a seriesof patients with colorectal cancer)，”Douard R，Moutereau S，Pernet P，等人(2006)Surgery；139(5)：665-70)，(“结肠直肠肿瘤细胞中的Hedgehog信号传导：环巴胺治疗诱导凋亡(Hedgehog signaling in colorectaltumour cells：Induction of apoptosis with cyclopamine treatment)，”Qualtrough D，BudaA，Gaffield W，等人(2004)，International Journal of Cancer；110(6)：831-7)，神经胶质瘤(“环巴胺-介导的Hedgehog通路的抑制大量减少胶质细胞瘤中干细胞样癌细胞(Cyclopamine-mediated Hedgehog pathwayinhibition  depletes  stem-like  cancer  cells  in  glioblastoma)，”Bar  EE，Chaudhry A，Lin  A，等人，Neuro-Oncology；2007，9(4)：594)，(“HEDGEHOG-GLI1信号传导调节人神经胶质瘤生长、癌症干细胞自我更新和致肿瘤性(HEDGEHOG-GLI1signaling regulates human gliomagrowth，cancer  cancer  stem  cell  self-renewal，and tumorigenicity)，”Clement V，Sanchez P，de Tribolet N，等人，(2007)Current Biology 17(2)：165-72)，(“神经胶质瘤祖细胞中hedgehog通路的配体-依赖的激活(Ligand-dependent  activation  of  the  hedgehog  pathway  in  gliomaprogenitor cells)，”Ehteshan M，Sarangi A，Valadez JG，等人(2007)Oncogene；2007年3月12日，Epub ahead of print)，黑素瘤(“黑素瘤需要由GLI1和RAS-MEK/AKT通路相互作用调节的HEDGEHOG-GLI信号传导(Melanomas  require  HEDGEHOG-GLI  signaling  regulated  byinteractions between GLI1and the RAS-MEK/AKT pathway)，”Stecca B，Mas C，Clement V，等人(2007)，Proceedings of the National Academy ofSciences of the United States of America；104(14)：5895-900)，非小细胞肺癌(NSCLC)(“在非小细胞肺癌中hedgehog信号传导的频繁需要(Frequentrequirement of hedgehog signaling in non-small cell lung carcinoma)，”Yuan Z，Goetz JA，Singh S，等人(2007)，Oncogene；26(7)：1046-55)，卵巢癌(“Hedgehog信号通路卵巢癌中被激活，其与细胞增殖相关：它的抑制导致生长抑制和凋亡(Hedgehog signal pathway is activated in ovariancarcinomas，correlating with  cell proliferation：It′s  inhibition leads togrowth suppression and apoptosis)，”Chen XJ，Horiuchi A，Kikuchi N，等人，Cancer Science；(2007)98(1)：68-76)，肝癌(“人肝细胞肝癌中hedgehog通路的激活(Activation of the hedgehog pathway in human hepatocellularcarcinomas)，”Huang SH，He J，Zhang XL，等人(2006)，Carcinogenesis；27(7)：1334-40)，(“人肝癌形成中Hedgehog通路的失调(Dysregulation of theHedgehog pathway in human hepatocarcinogenesis)，”Sicklick JK，Li YX，Jayaraman A，等人(2006)，Carcinogenesis；27(4)：748-57)，肾癌(“肾脏透明细胞肉瘤：sonic hedgehog和Akt通路的激活对神经标记物的正向调节(Clear cell sarcoma of the kidney：Up-regulation of neural markers withactivation otthe sonic hedgehog and Akt pathways)，”Cutcliffe C，KerseyD，Huang CC，等人(2005)，Clinical Cancer Research；11(22)：7986-94)，横纹肌肉瘤，(“在Gorlin综合征小鼠模型中的横纹肌肉瘤和辐射超敏反应(Rhabdomyosarcomas and radiation hypersensitivity in a mouse model ofGorlin syndrome)，”Hahn H，Wojnowski L，Zimmer AM，等人(1998)，N ature Medicine；4(5)：619-22)，(“hedgehog信号通路失调：PTCH和SUFU基因在人横纹肌瘤和横纹肌肉瘤发展中的可能的作用(Deregulation of thehedgehog signalling pathway：a possible role for the PTCH and SUFUgenes m human rhabdomyoma and rhabdomyosarcoma development)，”Tostar U，Malm CJ，Meis-Kindblom JM，等人(2006)，Journal ofPathology；208(1)：17-25)和软骨肉瘤(“在软骨肉瘤中组成型hedgehog信号传导正调节肿瘤细胞增殖(Constitutive hedgehog signaling inchondrosarcoma up-regulates tumor cell proliferation)，”Tiet TD，HopyanS，Nadesan P，等人(2006)，American Journal of Pathology；168(1)：321-30)。
Hedgehog通路抑制剂(例如环巴胺(cyclopamine))已经被证实可以用于治疗银屑病(“环巴胺：在银屑病的治疗中抑制hedgehog(Cyclopamine：inhibiting hedgehog in the treatment of psoriasis)”，Cutis，2006，78(3)：185-8；Br.J.Dermatology，2006年4月；154(4)：619-23，“银屑病皮肤表达转录因子Gli1：神经纤维瘤蛋白表达降低的可能的贡献(Psoriaticskin expresses the transcription factor Gli1：possible contribution ofdecreased neurofibromin expression)”，Endo H，Momota Y，Oikawa A，Shinkai H.)。
恶性淋巴瘤(ML)涉及淋巴系统细胞，在美国为第五种主要癌症。ML包括霍奇金病和非霍奇金病，它们属于淋巴增生性疾病的多样化群组。霍奇金病约占所有恶性淋巴瘤的14％。非霍奇金淋巴瘤为不同的恶性组别，主要源自B细胞。根据其固有的历史特征，这些淋巴瘤被分为低、中和高等级种类(参见“非霍奇金淋巴瘤病理学分类方案(The Non-Hodgkin’sLymphoma Pathologic Classification Project)”Cancer 49：2112-2135，1982)。低级别淋巴瘤无痛，平均生存5-10年(Horning和Rosenberg，N.Engl.J.Med.311：1471-1475，1984)。尽管化疗可以诱导绝大多数无痛淋巴瘤的缓解，但罕见治愈，大多数患者最终会复发，需要进一步治疗。中度级别和高级别淋巴瘤为更具激进性的肿瘤，但是他们采用化疗治愈的机会较大。然而，这些患者中相当大的比例会复发，需要进一步治疗。
多发性骨髓瘤(MM)是由正常在骨髓中发现的血浆细胞类型组成的恶性肿瘤。这些恶性血浆细胞在骨髓中聚集，通常产生单克隆IgG或IgA分子。所述恶性血浆细胞在骨髓中栖息并扩张，由于正常造血作用的不足引起贫血症和免疫抑制。患有多发性骨髓瘤的个体通常会产生贫血、溶骨性病变、肾衰、高钙血症和复发的细菌感染。MM代表第二种最常见的恶性血液病(hematopoietic malignancy)。
本发明部分地基于本发明者的发现，所述发现是淋巴瘤和多发性骨髓瘤疾病依赖于hedgehog(Hh)信号通路，其利用了分离自转基因Eμ-Myc小鼠和Cdkn2a敲除小鼠的淋巴瘤和血浆细胞瘤细胞，并且发现hedgehog配体介导了间质和淋巴瘤细胞之间的相互作用。对于从来自骨(多发性骨髓瘤)的患者样本中分离的或者从来自非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者的淋巴结、骨髓或脾脏的患者样本中分离的淋巴瘤和多发性骨髓瘤样品有相同的发现，对于慢性淋巴细胞白血病(CLL)样本也有相同的发现。另外发现，Hh信号通路的抑制诱导了基质依赖性淋巴瘤细胞的凋亡，hedgehog通路成员的过度表达抑制了环巴胺诱导的淋巴瘤细胞的体外凋亡。另外，本发明者发现采用hedgehog通路抑制剂对小鼠进行治疗能够使得淋巴瘤在体内的扩张终止。最后，本发明者发现在脾B-细胞中以及大多数环巴胺应答型淋巴瘤中没有Gli3的表达，但是在所有的环巴胺耐受淋巴瘤中有占优势的表达。
这些数据表明，Hh信号传导提供了对于通过c-Myc转化的最初阶段的重要的抗凋亡信号，对于淋巴瘤维持起到了重要的作用。因此，破坏Hh信号通路提供了治疗淋巴瘤(例如NHL)、多发性骨髓瘤、CLL和其他恶性血液病的新方法。另外，Gli3在淋巴瘤中的表达提供了对Hh抑制的响应性的负面预测因子，并提供了患者分类的重要方法。
根据这些发现，本发明提供了抑制肿瘤细胞生长的方法、化合物和组合物。此外，所述方法、化合物和组合物还用于预防患者的肿瘤发生。该方法包括向需要治疗的患者施用包含一种或多种式(I)化合物的药用组合物，其中所述化合物为Hh信号传导拮抗剂。在某些实施方案中，所述化合物下调细胞水平或抑制Hh信号通路成员的生物学活性。在某些实施方案中，所述方法、化合物和组合物用于通过抑制肿瘤细胞的生长治疗患者的淋巴瘤和/或骨髓瘤。在其他的实施方案中，所述方法、化合物和组合物涉及治疗相对于脾B细胞而言没有Gli3显著表达的淋巴瘤。
本文提供的所述方法预防性或治疗性治疗Hedgehog-相关障碍和/或Hedgehog-相关疾病。所述方法包括向需要治疗的患者施用包含治疗有效量的一种或多种式(I)化合物的药用组合物，其中所述化合物为Hh信号传导拮抗剂。在某些实施方案中，所述预防性或治疗性治疗方法用于治疗血液和淋巴系统的癌症，其包括但不限于淋巴瘤、白血病和骨髓瘤。淋巴瘤是衍生自B淋巴细胞的成淋巴细胞的恶性肿瘤。骨髓瘤为由通常发现于骨髓中的类型的血浆细胞组成的恶性肿瘤。白血病为与造血器官有关的急性或慢性疾病。NHL的特征在于机体组织中白细胞数量的异常增加，伴有或不伴有循环血液中白细胞相应的增加，它可以根据其中占绝对优势的白细胞的类型进行分类。在某些实施方案中，式(I)化合物为信号通路拮抗剂，且因此抑制淋巴瘤细胞、白血病细胞或骨髓瘤细胞的生长和增殖。
在某些实施方案中，患有淋巴瘤(诸如，例如B-细胞淋巴瘤、血浆母细胞瘤(plasmoblastoma)、血浆细胞瘤或CLL)或者具有上述肿瘤发生风险的患者采用本文提供的的方法、化合物和组合物治疗。所述方法需要向个体施用包含有效量的一种或多种式(I)化合物的药物组合物以抑制hedgehog信号通路。所述个体包括人和非人动物，其包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、犬、小鼠、大鼠、兔、豚鼠、猴。在某些实施方案中，所述个体是人。在所述实施方案中，诊断为淋巴瘤的个体可处于该疾病的任何阶段(例如，阶段I-IV，Ann Arbor Staging System)，并可伴有转移或没有转移。适于使用本文提供的方法、化合物和组合物治疗的淋巴瘤包括但不限于霍奇金病和非霍奇金病。
霍奇金病是人类淋巴组织恶性疾病(淋巴瘤)，它起源于特定淋巴结，后来扩散到脾脏、肝脏和骨髓。它主要发生在年龄为15-35之间的个体。其特征在于淋巴结、脾脏和普通淋巴组织的进行性无痛肿大。典型的霍奇金病分为四种亚型：(1)结节硬化型霍奇金病(NSHD)；(2)混合细胞型霍奇金病(MCHD)；(3)淋巴细胞消减型霍奇金病(LDHD)；和(4)富含淋巴细胞的经典型霍奇金病(cLRHD)。
非霍奇金病在本文也称为淋巴肉瘤或非霍奇金淋巴瘤(NHL)，它是指根据癌症细胞的显微特征而分类的的一组淋巴瘤，与霍奇金病完全不同。非霍奇金病包括但不限于：(1)缓慢生长性巴瘤和淋巴性白血病(诸如，例如慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞样淋巴瘤、滤泡中心淋巴瘤、滤泡性小裂细胞性淋巴瘤、滤泡性混合细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、毛细胞白血病、血浆细胞瘤、骨髓瘤、大颗粒淋巴细胞白血病、蕈样肉芽肿、szary综合征)；(2)中度侵犯性淋巴瘤和淋巴性白血病(诸如，例如幼淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、滤泡中心淋巴瘤、滤泡性小裂细胞性淋巴瘤、滤泡中心淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/幼淋巴细胞白血病、血管中心性淋巴瘤、血管免疫母细胞性淋巴瘤)；(3)侵犯性淋巴瘤(诸如，例如大B细胞淋巴瘤、外周T-细胞淋巴瘤、肠道T-细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤)；和(4)高侵犯性淋巴瘤和淋巴细胞白血病(诸如，例如B-细胞前体B-成淋巴细胞性白血病/淋巴瘤、淋巴瘤(Burkitt淋巴瘤)、高级别B-细胞淋巴瘤、伯基特(Burkitt)样T-细胞前体T-成淋巴细胞白血病/淋巴瘤)。
在某些实施方案中，本文提供的方法、化合物和组合物用于治疗霍奇金病，其包括但不限于结节硬化型霍奇金病(NSHD)、混合细胞型霍奇金病(MCHD)、淋巴细胞消减型霍奇金病(LDHD)和富含淋巴细胞的经典型霍奇金病(cLRHD)。
在某些实施方案中，本文提供的方法、化合物和组合物用于治疗非霍奇金淋巴瘤(NHL)，其包括但不限于慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞样淋巴瘤、滤泡中心淋巴瘤、滤泡性小裂细胞性淋巴瘤、滤泡性混合细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、毛细胞白血病、血浆细胞瘤、骨髓瘤、大颗粒淋巴细胞白血病、蕈样肉芽肿、szary综合征、幼淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、滤泡中心淋巴瘤、滤泡性小裂细胞性淋巴瘤、滤泡中心淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/幼淋巴细胞白血病、血管中心性淋巴瘤、血管免疫母细胞性淋巴瘤、大B细胞淋巴瘤、外周T-细胞淋巴瘤、肠道T-细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、B-细胞前体B-成淋巴细胞性白血病/淋巴瘤、淋巴瘤(Burkitt淋巴瘤)、高级别B-细胞淋巴瘤、伯基特(Burkitt)样T-细胞前体T-成淋巴细胞白血病/淋巴瘤。本文提供的方法、化合物和组合物可以用于成人或儿童型淋巴瘤，也可以用于淋巴瘤的任何阶段，例如阶段I、II、III或IV。在某些实施方案中，本文提供的方法、化合物和组合物也可以用于治疗其他类型的白血病，例如急性淋巴细胞白血病(ALL)。
在其他的实施方案中，本文提供的方法、化合物和组合物用于治疗不表达Gli3的淋巴瘤或骨髓瘤。根据下面实施例中所公开，可以观察到，尽管Gli1和Gli2在所有的淋巴瘤中均有表达，但是可检测的Gli3表达主要存在于对通过环巴胺进行的Hh通路的抑制具有抗性的淋巴瘤中。在正常的脾B细胞中和大多数环巴胺应答型淋巴瘤中没有Gli3的表达。因此，在式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物施用之前，本文提供的治疗方法还包括对获自患有淋巴瘤的患者的淋巴瘤细胞样品进行的Gli3表达的分析。样本中的Gli3表达水平与正常脾B细胞(获自患者)中的Gli3表达水平进行比较。在淋巴瘤或骨髓瘤样本中和在对照细胞中的Gli3表达采用本领域中已知的方法测定，其包括但不限于下面实施例中所述的那些方法。如果在淋巴瘤或骨髓瘤样本中没有可检测的Gli3表达或者表达水平较正常B细胞中Gli3表达水平没有明显的提高(例如，不高于25％、50％或100％)，则指示采用本文中提供的Hh拮抗剂(式(I)化合物)治疗的响应性。在某些实施方案中，所述对于Gli3表达匮乏的前期筛选用作对患者分类的方法，其独立于式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物的施用。在其他的实施方案中，所述Gli3表达匮乏的前期筛选用作对患者分类的方法，随后施用式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物。
除了淋巴瘤外，本文提供的方法、化合物和组合物也用于治疗骨髓瘤。多发性骨髓瘤为致命的肿瘤，其特征在于一簇(a clone)血浆细胞的积聚，通常伴有Ig链的分泌。肿瘤的骨髓侵入与伴有细菌感染的贫血、低丙种球蛋白血症(hypogammaglobinemia)和粒细胞减少有关。异常的细胞因子环境(主要是IL-6和IL-1β水平升高)经常会导致破骨增加，产生骨痛、骨折和高钙血症。尽管可以进行侵入性化疗和移植，但多发性骨髓瘤仍然是普遍存在的致命性血浆增生性疾病。
在其他的实施方案中，本文提供的方法、化合物和组合物可用于治疗hedgehog相关障碍诸如基底细胞痣综合征(也称为Gorlin综合征和/或痣样基底细胞癌)，其是一种罕见的常染色体显性的癌症遗传性综合征。
在其他的实施方案中，本文提供的方法、化合物和组合物可用于治疗基底细胞癌(BCC或侵蚀性溃疡)、源于肾上腺的皮质或髓质部分的肾上腺肿瘤和卵巢肿瘤。
在其他的实施方案中，本文提供的方法、化合物和组合物可用于治疗骨生长过度病症，其包括但不限于肢端肥大症、大头畸形、Sotos综合征、进行性骨干发育不良(PDD或卡-恩二氏病)、颅骨骨干发育不良和包括全身性骨皮质增生症(I型和II型)和硬化性狭窄的骨内骨增生症。
在其他的实施方案中，本文提供的方法、化合物和组合物可用于治疗不需要的毛发生长、例如毛痣以及脱毛后毛发再生长的美容性预防。
在其他的实施方案中，本文提供的方法、化合物和组合物可用于治疗肝纤维化。
在某些实施方案中，式(I)化合物干扰以下方面：hedgehog、Ptc或smoothened信号转导活性，且由此抑制正常细胞和/或具有patched功能丧失表型、hedgehog功能获得表型、smoothened功能获得表型、Gli功能获得表型或hedgehog配体过度表达的表型的细胞的增殖(或其他生物学结果)。因此，在某些实施方案中，所述化合物用于抑制正常细胞中hedgehog活性，诸如，该细胞没有激活hedgehog通路的基因突变。在其他的实施方案中，式(I)化合物抑制hedgehog蛋白(包括特别是在靶细胞中的那些)的至少一种或多种生物学活性。
在其他的实施方案中，本发明提供的方法、化合物和组合物在对多种细胞、组织和器官(包括正常细胞、组织和器官)以及具有Ptc功能丧失、Hedgehog功能获得、smoothened功能获得或Gli功能获得表型的细胞、组织和器官的修复和/或功能性能的调节中，通过诸如抑制smoothened或该信号通路下游成分的激活，激动hedgehog信号传导的Ptc抑制。此外，本发明提供的方法、化合物和组合物具有治疗和美容用途，用途范围包括神经组织的调节，骨和软骨的形成和修复，精子生成调节，平滑肌调节，肺、肝以及其他源于原始消化管的器官的调节，造血功能调节，皮肤和毛发生长的调节、良性前列腺增生的调节、湿性黄斑变性中血管形成的调节和银屑病的调节。而且，所述方法可以在培养的细胞(体外)中进行，或者在机体细胞(体内)中进行。
在另一个实施方案中，本发明提供的方法、化合物和组合物用于治疗具有Ptc功能丧失、hedgehog功能获得、smoothened功能获得或Gli功能获得的表型的上皮细胞。在某些实施方案中，本发明提供的方法、化合物和组合物用于治疗或预防基底细胞癌或其他hedgehog通路相关障碍或疾病。
在另一个实施方案中，本发明提供的方法、化合物和组合物用作恶性髓母细胞瘤和其他原发性CNS恶性神经外胚瘤治疗方案的一部分。
本文提供的方法、化合物和组合物用于治疗或预防肿瘤形成、癌症、瘤形成、恶性增殖性病症、非恶性增殖性病症、良性前列腺增生、银屑病、湿性黄斑变性、骨硬化症、不需要的毛发生长、前列腺癌、乳腺癌、成神经管细胞瘤、非黑色素瘤皮肤癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、胰腺癌、食管癌、胃癌、胆道系统癌(billary cancer)、消化道肿瘤、小细胞肺癌、结肠癌、结直肠癌、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、黑素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、肾癌、横纹肌肉瘤、横纹肌瘤、软骨肉瘤、银屑病、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、霍奇金病和非霍奇金病。
本文提供的治疗方法使用hedgehog信号通路拮抗剂来抑制银屑病、淋巴瘤细胞、白血病细胞或骨髓瘤细胞的生长和增殖。这些方法包括将所述细胞(体外或体内)与式(I)化合物接触，由此抑制Hh信号通路。
本文提供的方法、化合物和组合物提供了用于抑制hedgehog信号通路激活的可用的方法、化合物和组合物，例如，抑制由表型例如Ptc功能丧失、hedgehog功能获得、smoothened功能获得或Gli功能获得而导致的异常生长状态。所述方法包括使得细胞与式(I)化合物接触，所述化合物的量足以激动Ptc正常活性、拮抗正常hedgehog活性、拮抗smoothened活性或者拮抗Gli活性，例如，从而逆转或控制异常生长状态。
在某些实施方案中，式(I)化合物是通过与smoothened蛋白或其下游蛋白结合而抑制Hedgehog通路激活的拮抗剂。在其他的实施方案中，式(I)化合物是通过与patched蛋白或其下游蛋白结合而抑制Hedgehog通路激活的拮抗剂。
本文提供的治疗方法对人类或动物个体均有效。动物个体包括作为宠物或为商业目的而饲养的家养动物和家畜。实例包括但不限于犬、猫、牛、马、绵羊、猪和山羊。
依据前述，本发明还提供了用于在需要所述治疗的个体预防或治疗上文所述的任何疾病或障碍的方法，所述方法包括向个体施用治疗有效量(参见下文，“施用和药物组合物”)的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、N-氧化物、前药或异构体。本文还提供了在需要所述治疗的个体预防或治疗上文所述的任何疾病或障碍的方法，所述方法包括向个体施用包含治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、N-氧化物、前药或异构体的药物组合物。对于任何的以上的应用，所需剂量会依据施用模式、待治疗的具体病症和所需效果而变化。
施用和药物组合物
就本文所述的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、N-氧化物、前药和异构体的治疗用途而言，所述化合物以治疗有效量单独施用或作为药物组合物的一部分而施用。因此，本文提供了包含至少一种本文所述的式(I)化合物、其可药用盐和/或溶剂化物以及包含一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。此外，所述化合物和组合物单独施用或与一种或多种其他的治疗剂组合施用。所述化合物和组合物施用的方法包括但不限于口服施用、直肠施用、胃肠外、静脉内施用、玻璃体内施用、肌内施用、吸入、鼻内施用、局部施用、眼部施用或耳部施用。
在某些实施方案中，所述式(I)化合物为Hedgehog信号传导调节剂，其包括Ptc激动剂、smoothened拮抗剂和下游hedgehog通路蛋白拮抗剂，其量应足以在体内抑制增殖或Ptc功能丧失、hedgehog功能获得、smoothened功能获得或Gli功能获得的其他生物学后果。
治疗有效量会依据尤其是所指示的疾病、疾病的严重性、个体的年龄和相关的健康、所施用化合物的功效、施用模式和所需要的治疗等而变化。在某些实施方案中，对于式(I)化合物的日剂量而言，以约0.03至2.5mg/kg体重的日剂量时表明大体上可获得令人满意的结果。在某些实施方案中，通过吸入施用的式(I)化合物的日剂量在0.05微克/千克体重(μg/kg)至100微克/千克体重(μg/kg)的范围内。在另外的实施方案中，通过口服施用的式(I)化合物日剂量在0.01微克/千克体重(μg/kg)至100毫克/千克体重(mg/kg)的范围内。在较大的哺乳动物例如人中，指示的日剂量在约0.5mg至约100mg式(I)化合物的范围内，该日剂量可以方便地例如以每天至多4次的分剂量施用或以控释形式施用。在某个实施方案中，对于口服施用而言的单位剂型包含约1至50mg的式(I)化合物。
本文提供的另外的方面是用于制备包含至少一种本文所述的式(I)化合物或者其可药用盐和/或溶剂化物的药物组合物的方法。在某些实施方案中，所述方法包括将本文所述的式(I)化合物及其可药用盐和溶剂化物与一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂混合。在某些实施方案中，包含游离形式或可药用盐或溶剂化物形式的式(I)化合物以及至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物通过混合、制粒和/或包衣方法而制备。在另外的实施方案中，所述组合物任选地包含赋形剂，诸如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、增溶剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。在另外的实施方案中，所述组合物是灭菌的。
口服剂型
在某些实施方案中，包含至少一种式(I)化合物的药物组合物作为离散的剂型口服施用，其中所述剂型包括但不限于胶囊剂、明胶胶囊剂、胶囊形片剂、片剂、咀嚼片剂、粉剂、颗粒剂、糖浆剂、矫味糖浆剂、水性或非水性液体的溶液剂或混悬剂、可食用的泡沫或甜食(whip)和水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。
用于口服施用的至少一种式(I)化合物的胶囊剂、明胶胶囊剂、胶囊形片剂、片剂、咀嚼片剂、粉剂或颗粒剂通过将至少一种式(I)化合物(活性成份)与至少一种赋形剂一起使用常规配制技术而制备。用于本文所述的口服剂型的赋形剂的非限制性实例包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、吸收剂、着色剂、矫味剂、防腐剂和甜味剂。
所述粘合剂的非限制性实例包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉、淀粉糊、预胶化淀粉或其他淀粉、糖类、明胶、天然和合成树胶、诸如阿拉伯胶、藻酸钠、藻酸、其他藻酸盐、黄蓍胶、瓜尔胶、纤维素及其衍生物(例如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和微晶纤维素)、硅酸镁铝、聚乙烯吡咯烷酮及其组合。
所述填充剂的非限制性实例包括但不限于滑石粉、碳酸钙(例如，颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉末纤维素、葡聚糖结合剂(dextrates)、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预胶化淀粉及其混合物。在某些实施方案中，本文提供的药物组合物中粘合剂或填充剂占药物组合物或剂型的重量的约50％至约99％。
所述崩解剂的非限制性实例包括但不限于琼脂、藻酸、藻酸钠、碳酸钙、碳酸钠、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、波拉克林钾、羟乙酸淀粉钠、马铃薯或木薯淀粉、预胶化淀粉、其他淀粉、粘土、其他藻胶、其他纤维素、树胶及其组合。在某些实施方案中，本文所提供的药物组合物中所使用的崩解剂的量是以重量计约0.5％至约15％的崩解剂，而在另外实施方案中崩解剂的量是以重量计约1％至约5％。
所述润滑剂的非限制性实例包括但不限于硬脂酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二醇类、十二烷基硫酸钠、滑石粉、氢化植物油(例如，花生油、棉子油、葵花子油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油)、硬脂酸锌、油酸钠、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂、二氧化硅、Syloid硅胶(AEROSIL 200，由马里兰州巴尔的摩W.R.Grace公司生产)、合成二氧化硅的凝结气溶胶(由德克萨斯州Plano Degussa公司所售)、CAB-O-SIL(由马萨诸塞州波士顿Cabot公司销售的热解二氧化硅产品)及其组合。在某些实施方案中，本文所提供的药物组合物中所使用的润滑剂的量少于药物组合物或剂型重量的约1％。
所述稀释剂的非限制性实例包括但不限于乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、甘氨酸或其组合。
在某些实施方案中，片剂和胶囊剂通过以下所述方法来制备：将至少一种式(I)化合物(活性成份)与液体载体、精细粉碎的固体载体或这两者均匀地混合，随后如果需要的话将产物成型为所需形式。在某些实施方案中，片剂通过压制而制备。在另外的实施方案中，片剂通过模压而制备。
在某些实施方案中，至少一种式(I)化合物作为控释剂型口服施用。所述剂型用于缓释或控释一种或多种式(I)化合物。控释使用，例如，羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球体或其组合而得到。在某些实施方案中，控释剂型用于延长式(I)化合物的活性、减少给药频率和增加患者依从性。
将作为口服液体诸如溶液剂、糖浆剂和酏剂施用的式(I)化合物制备为单位剂型，以使给定量的溶液剂、糖浆剂或酏剂包含预设量的式(I)化合物。糖浆剂通过将化合物溶于适当矫味的水性溶液中而制备，而酏剂通过使用无毒性含醇介质而制备。混悬剂通过将化合物分散于无毒性介质中而配制。用于口服施用的口服液体中所使用的赋形剂的非限制性实例包括但不限于增溶剂、乳化剂、矫味剂、防腐剂和着色剂。增溶剂和乳化剂的非限制性实例包括但不限于水、二醇类、油类、醇类、乙氧基化异硬脂醇类和聚氧乙烯山梨醇醚类。防腐剂的非限制性实例包括但不限于苯甲酸钠。矫味剂的非限制性实例包括但不限于薄荷油或天然甜味剂或糖精或其他人工甜味剂。
胃肠外剂型
在某些实施方案中，包含至少一种式(I)化合物的药物组合物通过多种途径胃肠外施用，其包括但不限于皮下、静脉内(包括推注)、肌内和动脉内。
所述胃肠外剂型是以无菌或可灭菌注射溶液、混悬剂、易溶于或混悬于用于注射的可药用介质的干燥和/或冻干产物(可重新配制的粉末)和乳剂的形式施用。用于所述剂型的介质包括但不限于USP注射用水；水性介质，诸如但不限于氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸盐林格注射液；水溶性介质诸如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水性介质，诸如但不限于玉米油、棉子油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄基酯。
透皮剂型
在某些实施方案中，将包含至少一种式(I)化合物的药物组合物透皮施用。所述透皮剂型包括“贮库类型”或“基质类型”贴剂，可以将它们应用于皮肤，并携带特定时期以允许透入所需量的式(I)化合物。例如，所述透皮吸收装置是一种包含背衬膜、含有所述化合物并任选地含有载体的贮库、任选地包含使所述化合物在延长的时期内以受控和预定速度释放到宿主皮肤的控速屏障、以及确保装置与皮肤接触的部件的绷带的形式。在另外的实施方案中，使用基质透皮制剂。
用式(I)化合物透皮递送的制剂包含有效量的式(I)化合物、载体和任选的稀释剂。载体包括但不限于有助于通过宿主皮肤的可吸收的药理学上可接受的溶剂，诸如水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1，3-二醇、肉豆蔻酸异丙基酯、棕榈酸异丙基酯、矿物油及其组合。
在某些实施方案中，所述透皮递送系统包含有助于递送一种或多种式(I)化合物至组织的渗透促进剂。所述渗透促进剂包括但不限于丙酮；各种醇类，诸如乙醇、油基和四氢呋喃基；烷基亚砜类，诸如二甲亚砜；二甲基乙酰胺；二甲基甲酰胺；聚乙二醇；吡咯烷酮类，诸如聚乙烯吡咯烷酮；Kollidon系列(聚维酮)；脲；和各种水溶性或不溶性糖酯类，例如吐温80(聚山梨酯80)和司盘60(脱水山梨醇单硬脂酸酯)。
在另外的实施方案中，调节所述透皮药物组合物或剂型的pH或者药物组合物或剂型所应用的组织的pH以改善一种或多种式(I)化合物的递送。在另外的实施方案中，调节溶剂载体的极性、其离子强度或张力以改善递送。在另外的实施方案中，加入化合物诸如硬脂酸酯/盐，以有利地改变一种或多种式(I)化合物的亲水性或亲脂性，从而改善递送。在某些实施方案中，所述硬脂酸酯/盐可用作制剂的脂质载体，用作乳化剂或表面活性剂，以及用作递送促进剂或渗透促进剂。在另外的实施方案中，式(I)化合物的不同的盐、水合物或溶剂化物可用于进一步调节所得组合物的性质。
局部剂型
在某些实施方案中，至少一种式(I)化合物通过局部应用包含至少一种式(I)化合物的药物组合物而施用，所述药物组合物为洗剂、凝胶剂、软膏剂、溶液剂、乳剂、混悬剂或霜剂形式。适合的用于局部应用于皮肤的制剂是水性溶液剂、软膏剂、霜剂或凝胶剂，而用于眼部施用的剂型是水性溶液剂。所述制剂任选地包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
所述局部制剂包含至少一种载体并任选地包含至少一种稀释剂。所述载体，并稀释剂包括但不限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1，3-二醇、肉豆蔻酸异丙基酯、棕榈酸异丙基酯、矿物油及其组合。
在某些实施方案中，所述局部制剂包含渗透促进剂，以有助于递送一种或多种式(I)化合物至组织。所述渗透促进剂包括但不限于丙酮；各种醇类，诸如乙醇、油基和四氢呋喃基；烷基亚砜类，诸如二甲亚砜；二甲基乙酰胺；二甲基甲酰胺；聚乙二醇；吡咯烷酮类，诸如聚乙烯吡咯烷酮；Kollidon系列(聚维酮)；脲；和各种水溶性或不溶性糖酯类，例如吐温80(聚山梨酯80)和司盘60(脱水山梨醇单硬脂酸酯)。
在某些实施方案中，通过吸入施用包含至少一种式(I)化合物的药物组合物。将用于吸入施用的剂型配制为气雾剂或干粉剂。用于吸入施用的气雾制剂包含至少一种式(I)化合物在可药用水性或非水性溶剂中的溶液或精制的混悬液。此外，所述药物组合物任选地包含粉末基质诸如乳糖、葡萄糖、海藻糖、甘露醇或淀粉，并任选地包含性能调节剂，诸如L-亮氨酸或另一种氨基酸，和/或硬脂酸的金属盐诸如硬脂酸镁或硬脂酸钙。
在某些实施方案中，采用使用含有适宜的低沸点抛射剂(如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适宜的气体)的容器的计量吸入器(“MDI”)将式(I)化合物通过吸入直接施用至肺，或者，采用干粉吸入器(DPI)装置将式(I)化合物通过吸入直接施用至肺，所述DPI使用爆发的气体以在容器内产生干粉雾，其然后可被患者吸入。在某些实施方案中，配制含有式(I)化合物与粉末基质(诸如乳糖或淀粉)的粉末混合物的用于吸入器和吹入器的明胶胶囊和药筒。在某些实施方案中，使用液体喷雾装置将式(I)化合物递送至肺，其中所述装置使用极小的喷嘴孔来雾化液体药物制剂，然后可以将其直接吸入肺中。在另外的实施方案中，使用喷雾器装置将式(I)化合物递送至肺，其中喷雾器通过使用超声能来形成易于被吸入的细颗粒来由液体药物制剂产生气雾剂。在另外的实施方案中，使用电流体动力学(“EHD”)气雾剂装置将式(I)化合物递送至肺，其中所述EHD气雾剂装置使用电能来雾化液体药物溶液或混悬液。
在某些实施方案中，包含至少一种本文所述的式(I)化合物或其可药用盐和溶剂化物的药物组合物还包含一种或多种吸收促进剂。在某些实施方案中，所述吸收促进剂包括但不限于甘氨胆酸钠、癸酸钠、N-月桂基-β-D-吡喃麦芽糖苷、EDTA和混合微胶粒。
在某些实施方案中，经鼻施用包含至少一种式(I)化合物的药物组合物。用于经鼻施用的剂型可配制为气雾剂、溶液剂、滴剂、凝胶剂或干粉剂。
在某些实施方案中，包含至少一种式(I)化合物的药物组合物以栓剂、灌肠剂、软膏剂、霜剂、直肠泡沫剂或直肠凝胶剂的形式经直肠施用。在某些实施方案中所述栓剂由脂肪乳液或混悬剂、可可脂或其他甘油酯类制备。
在某些实施方案中，包含至少一种式(I)化合物的药物组合物作为滴眼剂经眼施用。所述制剂为水性溶液剂，其任选地包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
在某些实施方案中，包含至少一种式(I)化合物的药物组合物作为滴耳剂经耳施用。所述制剂为水性溶液剂，其任选地包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
在某些实施方案中，将包含至少一种式(I)化合物的药物组合物配制为储库制剂。所述储库制剂通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射施用。在某些实施方案中，所述制剂包含聚合或疏水物质(例如，作为在可接受油中的乳剂)或离子交换树脂，或作为微溶衍生物，例如作为微溶盐。
联合治疗
在某些实施方案中，单独施用(没有另外的治疗剂)本文提供的式(I)化合物或其可药用盐、N-氧化物、异构体或溶剂化物或者包含至少一种本文提供的式(I)化合物的药物组合物治疗一种或多种本文所述的Hedgehog-相关疾病和/或障碍。
在其他的实施方案中，本文提供的式(I)化合物或其可药用盐、N-氧化物、异构体或溶剂化物或者包含至少一种本文提供的式(I)化合物的药物组合物与一种或多种另外的治疗剂组合施用治疗一种或多种本文所述的Hedgehog-相关疾病和/或障碍。
在其他的实施方案中，将本文提供的式(I)化合物或其可药用盐、N-氧化物、异构体或溶剂化物或者包含至少一种本文提供的式(I)化合物的药物组合物与一种或多种另外的治疗剂进行配制，并进行施用以治疗一种或多种本文所述的Hedgehog-相关疾病和/或障碍。
在其他的实施方案中，依次施用本文提供的式(I)化合物或其可药用盐、N-氧化物、异构体或溶剂化物或者包含至少一种本文提供的式(I)化合物的药物组合物与一种或多种另外的治疗剂来治疗一种或多种本文所述的Hedgehog-相关疾病和/或障碍。
在其他的实施方案中，本文提供的联合治疗包括在施用一种或多种另外的治疗剂之前施用本文提供的式(I)化合物或其可药用盐、N-氧化物、异构体或溶剂化物或者包含至少一种本文提供的式(I)化合物的药物组合物，来治疗一种或多种本文所述的Hedgehog-相关疾病和/或障碍。
在其他的实施方案中，本文提供的联合治疗包括在施用一种或多种另外的治疗剂之后施用本文提供的式(I)化合物或其可药用盐、N-氧化物、异构体或溶剂化物或者包含至少一种本文提供的式(I)化合物的药物组合物，来治疗一种或多种本文所述的Hedgehog-相关疾病和/或障碍。
在某些实施方案中，本文提供的联合治疗包括并行施用本文提供的式(I)化合物或其可药用盐、N-氧化物、异构体或溶剂化物或者包含至少一种本文提供的式(I)化合物的药物组合物与一种或多种另外的治疗剂，来治疗一种或多种本文所述的Hedgehog-相关疾病和/或障碍。
在某些实施方案中，本文提供的联合治疗包括施用与一种或多种另外的治疗剂配制在一起的本文提供的式(I)化合物或其可药用盐、N-氧化物、异构体或溶剂化物或者包含至少一种本文提供的式(I)化合物的药物组合物，来治疗一种或多种本文所述的Hedgehog-相关疾病和/或障碍。
在某些实施方案中，与其他的疗法联合施用治疗有效量的本文提供的式(I)化合物，所述治疗法诸如放射疗法、骨髓移植或激素疗法。
在本文所述的联合疗法的某些实施方案中，本文提供的式(I)化合物或其可药用盐、N-氧化物、异构体或溶剂化物与其他的治疗剂所起的作用是累加的。在本文所述的联合治疗法的其他的实施方案，本文提供的式(I)化合物或其可药用盐、N-氧化物、异构体或溶剂化物与其他的治疗剂产生协同作用。
与至少一种本文所述的式(I)化合物或其可药用盐、N-氧化物、异构体或溶剂化物联合使用的另外的治疗剂包括但不限于可用于对抗淋巴瘤或骨髓瘤的免疫调节剂、抗炎物质、其他抗癌治疗剂、化疗剂、切除术(ablation)或其他治疗激素类、抗肿瘤剂和/或单克隆抗体。某些众所周知的抗癌药物在本领域中例如在《癌症治疗：实验和临床药物(Cancer Therapeutics：Experimental and clinical Agents)》，Teicher(编辑)，Humana Press(第一版，1997)；和《Goodman和Gilman：治疗的药理学基础(Goodman andGilman’s The Pharmacolgical Basis of Therapeutics)》，Hardman等(编辑)，McGraw-Hill Professional(第10版，2001)中已有报道。适当的抗癌剂的实例包括5-氟尿嘧啶、硫酸长春碱、磷酸雌莫司汀、苏拉明和锶-89。适当的化疗剂的实例包括门冬酰胺酶、硫酸博来霉素、顺铂、阿糖胞苷、磷酸氟达拉滨、丝裂霉素和链佐星。
在其他的实施方案中，本文所述的式(I)化合物或其可药用盐、N-氧化物、异构体或溶剂化物或者包含所述式(I)化合物的药物组合物施用于之前未经另一种治疗剂的治疗或现在未经另一种治疗剂的治疗的患者。
当式(I)化合物与其他疗法联合应用时，联合施用的化合物的剂量当然取决于采用的联合药物的类型、采用的特定药物、待治疗的疾病等等。
药盒
本文还提供了包含一种或多种含有可用于治疗或预防Hedgehog-相关疾病或障碍的式(I)化合物的容器的药物包装或药盒。在其他的实施方案中，所述药物包装或药盒包含一种或多种含有可用于治疗或预防Hedgehog-相关疾病或障碍的式(I)化合物的容器，以及一种或多种含有其他的治疗剂的容器。在某些实施方案中，所述药物包装或药盒任选地包含用于式(I)化合物施用的说明书。在所述药盒某些实施方案中，式(I)化合物为游离形式或可药用盐或N-氧化物形式。
本领域技术人员将意识到，以上的转化仅仅是本发明化合物制备方法的代表，也可以类似地使用其他众所周知的方法。
实施例
进一步通过下文阐明本发明的式(I)化合物的制备的实施例非限制性地阐述本发明。
实施例1
(S)-5-(4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基氨基)-2-(2，3-二羟基丙基)-3，4- 二氢异喹啉-1(2H)-酮的制备
(S)-5-(4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基氨基)-2-(2，3-二羟基丙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的制备在流程1阐述。
流程1：
Figure BDA0000056818520000691
Xantphos：4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧呫吨
实施例1a：2-(2-氯-5-硝基苯基)-5-苯基-1H-咪唑
Figure BDA0000056818520000692
在室温向苯甲酰甲醛水合物(23.55g，150mmol)和2-氯-5-硝基苯甲醛(57.45g，300mmol)在MeOH(500ml)中的溶液中少量多次加入醋酸铵(117g，500mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜，然后通过旋转蒸发除去该溶剂。将残余物在二氯甲烷(DCM)和水之间分配。将有机层分离，并用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，并浓缩，得到2-(2-氯-5-硝基苯基)-5-苯基-1H-咪唑(LC-MS m/z：300.1(M+1))，未经进一步纯化将其用于下一步骤中。
实施例1b：4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯胺
Figure BDA0000056818520000701
向2-(2-氯-5-硝基苯基)-5-苯基-1H-咪唑(27g，90.3mmol)在EtOH(200ml)中的溶液中加入SnCl2.2H2O(71g，316mmol)。将该混合液回流2小时，冷却至室温，然后浓缩。将乙酸乙酯(200ml)和NaOH(25g，在100ml水中)加入至残余物中，并将该混合液在室温搅拌10分钟。经由硅藻土垫通过过滤除去固体。分离滤液，并将有机层用盐水进一步洗涤，经无水MgSO4干燥，并浓缩。将粗制产物经硅胶快速色谱用40％在二氯甲烷中的乙酸乙酯洗脱纯化，得到4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯胺，为棕色固体。LC-MS m/z：270.1(M+1)。
实施例1c：(S)-5-溴-2-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉
将5-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(249mg，1mmol)、(R)-(+)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醛(260mg，2mmol)、DIEA(0.2ml，1mmol)和Na(OAc)3BH(440mg，2mmol)在THF(1ml)中的混合液在45℃加热18小时。冷却至室温后，将该反应混合液用乙酸乙酯稀释。将有机层用饱和NaHCO3水溶液、水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，并通过旋转蒸发浓缩至干燥。将粗制产物经硅胶快速色谱用30％在二氯甲烷中的乙酸乙酯洗脱纯化，得到(S)-5-溴-2-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，为棕色油状物。LC-MS m/z：326.1(M+1)。
实施例1d：(S)-5-溴-2-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
Figure BDA0000056818520000703
将(S)-5-溴-2-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(303mg，0.93mmol)、KMnO4(176mg，1.12mmol)、18-冠-6(245mg，0.93mmol)在二氯甲烷(4ml)中的混合液在室温搅拌18小时。将该反应混合液经由硅藻土垫过滤，并通过旋转蒸发将滤液浓缩至干燥，得到(S)-5-溴-2-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(LC-MS m/z：341.2(M+1))，未经进一步纯化将其用于下一步骤中。
实施例1e：(S)-5-(4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基氨基)-2-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
Figure BDA0000056818520000711
在氩气下向含有(S)-5-溴-2-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(227mg，0.79mmol)、4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯胺(213mg，0.79mmol)、Pd2(dba)3(143mg，0.158mmol)、Xantphos(260mg，0.316mmol)、磷酸钾(505mg，2.37mmol)的圆底烧瓶中加入无水二
Figure BDA0000056818520000712
烷(1.6ml)。将该混合液在96℃搅拌18小时，冷却至室温，经由硅藻土垫过滤，并用THF洗涤。将粗制产物经快速柱色谱使用1％在二氯甲烷中的甲醇作为洗脱剂纯化，得到(S)-5-(4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基氨基)-2-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，为暗棕色固体。LC-MS m/z：530.1(M+1)。
实施例1f：(S)-5-(4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基氨基)-2-(2，3-二羟基丙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
Figure BDA0000056818520000713
在室温向(S)-5-(4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基氨基)-2-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(210mg，0.40mmol)在THF(1.6ml)和水(0.4ml)中的溶液中加入TFA(0.1ml)，并将该反应混合液搅拌18小时。将该反应混合液通过旋转蒸发浓缩至干燥，并将粗制产物经制备HPLC纯化，得到(S)-5-(4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基氨基)-2-(2，3-二羟基丙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，为米白色固体。LC-MSm/z：489.1(M+1)；1H NMR 400MHz(CDCl3)δ7.76(d，1H，J＝7.6Hz)，7.67-7.63(m，3H)，7.40-7.32(m，4H)，7.27-7.20(m，3H)，6.71-6.68(m，1H)，3.89-3.87(m，1H)，3.66-3.53(m，6H)，2.82(t，2H，J＝6.8Hz)。
实施例2
2-(2，2-二氟丙基)-N-(4-甲基-3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基)-1，2，3，4-四氢异 喹啉-5-胺
2-(2，2-二氟丙基)-N-(4-甲基-3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺的制备在流程2中阐述。
流程2：
Figure BDA0000056818520000721
实施例2a：4-甲基-3-(5-甲基吡啶-2-基)苯胺
向含有5-氨基-2-甲基-苯基硼酸频哪醇酯(348mg，1.5mmol)、2-氯-5-甲基吡啶(381mg，3mmol)、Pd(PPh3)4(192mg，0.15mmol)的圆底烧瓶中加入甲苯(12ml)、EtOH(3ml)和2M Na2CO3水溶液(3ml)。将烧瓶用氩气净化，并密封。将该混合液在90℃搅拌18小时，冷却至室温，然后加入水(20ml)和乙酸乙酯(20ml)。将有机层分离，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。将残余物经硅胶快速色谱用2％在二氯甲烷中的甲醇洗脱纯化，得到4-甲基-3-(5-甲基吡啶-2-基)苯胺，为棕色油状物。LC-MS m/z：199.1(M+1)。
实施例2b：1-(5-溴-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-酮
将5-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(1g，4mmol)、氯丙酮(407mg，4.4mmol)和碳酸钾(1.38g，10mmol)在二甲基甲酰胺(DMF)(8ml)中的混合液在室温搅拌18小时。向该混合液中加入水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)。将有机层分离，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。将粗制产物经快速柱色谱使用30％在二氯甲烷中的乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，得到1-(5-溴-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-酮，为橙色油状物。LC-MS m/z：269.1(M+1)。
实施例2c：5-溴-2-(2，2-二氟丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉
Figure BDA0000056818520000733
在室温向1-(5-溴-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-酮(962mg，3.59mmol)、三氟化二乙氨基硫(DAST)(1.74g，10.8ml)在DCM(12ml)中的溶液中少量多次地加入氟化铯(151mg，1mmol)，然后加入几滴TFA。将该混合液在室温搅拌18小时。向该溶液中加入NaHCO3饱和水溶液以淬灭该反应。将水层用DCM(50ml x 3)萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。将残余物经硅胶快速色谱用20％在己烷中的乙酸乙酯洗脱纯化，得到5-溴-2-(2，2-二氟丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，为棕色油状物。LC-MS m/z：291.1(M+1)。
实施例2d：2-(2，2-二氟丙基)-N-(4-甲基-3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺
Figure BDA0000056818520000741
在氩气下向含有5-溴-2-(2，2-二氟丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(29mg，0.1mmol)、4-甲基-3-(5-甲基吡啶-2-基)苯胺(20mg，0.1mmol)、Pd2(dba)3(10mg，0.01mmol)、xantphos(17mg，0.02mmol)、磷酸钾(60mg，0.3mmol)的反应试管中加入无水二
Figure BDA0000056818520000742
烷(0.5ml)。将该混合液在氩气下在96℃搅拌18小时，冷却至室温，并经由硅藻土垫过滤。将滤液浓缩，并使用制备HPLC分离2-(2，2-二氟丙基)-N-(4-甲基-3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺，为白色固体。LC-MS m/z：408.2(M+1)；1H NMR 400MHz(CDCl3)δ8.48(s，1H)，7.52(dd，2H，J＝1.6，8Hz)，7.28(d，1H，J＝8.0Hz)，7.14(d，1H，J＝8.0Hz)，7.07-7.00(m，2H)，6.95(dd，1H，J＝2.4，8.0Hz)，6.62(d，1H，J＝6.8Hz)，5.30(s，1H)，3.77(s，2H)，2.92(t，2H，J＝6.0Hz)，2.83(t，2H，J＝13.6Hz)，2.66(t，2H，J＝6.0Hz)，2.36(s，3H)，2.27(s，3H)，1.66(t，3H，J＝18.8Hz)。
实施例3
N-(3-(异喹啉-3-基)-4-甲基苯基)-2-(1，1-二氧代-硫杂环丁-3-基)-1，2，3，4- 四氢异喹啉-5-胺
N-(3-(异喹啉-3-基)-4-甲基苯基)-2-(1，1-二氧代-硫杂环丁-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺的制备在流程3中阐述。
流程3：
Figure BDA0000056818520000751
实施例3a：5-溴-2-(1，1-二氧代-硫杂环丁-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉
在室温向5-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(249mg，1mol)和3-溴硫杂环丁烷-1，1-二氧化物[1](185mg，1mmol)在THF(2ml)中的混悬液中缓慢加入三乙胺(303mg，3mmol)。将该反应混合液在室温搅拌16小时。将该混合液用乙酸乙酯稀释，并用NaHCO3饱和水溶液、水和盐水洗涤。将得到的有机层经无水MgSO4干燥，并浓缩。将粗制残余物经硅胶快速色谱用30％至40％在己烷中的乙酸乙酯洗脱纯化，得到5-溴-2-(1，1-二氧代-硫杂环丁-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，为白色固体。LC-MS m/z：316.1(M+1)
实施例3b：3-(异喹啉-3-基)-4-甲基苯胺
Figure BDA0000056818520000753
向含有5-氨基-2-甲基-苯基硼酸频哪醇酯(233mg，1mmol)、3-氯-异喹啉(245mg，1.5mmol)、Pd(PPh3)4(128mg，0.1mmol)的圆底烧瓶中加入甲苯(4ml)、EtOH(1ml)和2M Na2CO3水溶液(2ml)。将烧瓶用氩气净化，并密封。将该混合液在90℃搅拌18小时，冷却至室温，并使用水和乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。将残余物经硅胶快速色谱用30％至50％在己烷中的乙酸乙酯洗脱，得到3-(异喹啉-3-基)-4-甲基苯胺，为棕色油状物。LC-MS m/z：235.1(M+1)。
实施例3c：N-(3-(异喹啉-3-基)-4-甲基苯基)-2-(1，1-二氧代-硫杂环丁-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺
在氩气下向含有5-溴-2-(1，1-二氧代-硫杂环丁-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(70mg，0.22mmol)、3-(异喹啉-3-基)-4-甲基苯胺(51mg，0.22mmol)、Pd2(dba)3(22mg，0.022mmol)、Xantphos(37mg，0.044mmol)、磷酸钾(133mg，0.66mmol)的反应试管中加入无水二
Figure BDA0000056818520000762
烷(1ml)。将该混合液在96℃搅拌18小时，冷却至室温，经由硅藻土垫过滤以除去固体。将滤液浓缩，并经制备HPLC纯化，得到N-(3-(异喹啉-3-基)-4-甲基苯基)-2-(1，1-二氧代-硫杂环丁-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺，为白色固体(36.2mg，37％)。LC-MS m/z：470.2(M+1)；1H NMR 400MHz(CDCl3)δ9.31(s，1H)，8.00(d，2H，J＝8.4)，7.83(d，1H，J＝8.4Hz)，7.72-7.70(m，2H)，7.61(t，1H，J＝6.8Hz)，7.20(d，1H，J＝8.4Hz)，7.13-7.09(m，3H)，6.94(dd，1H，J＝2.4，8.0Hz)，6.70(d，1H，J＝8.4Hz)，5.34(s，1H)，4.44(s，2H)，3.59(t，2H，J＝6.0Hz)，2.97(s，3H)，2.82-2.78(m，6H)，2.34(s，3H)。
实施例4
N-(3-(异喹啉-3-基)-4-甲基苯基)-7-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并 [3，4-d]嘧啶-4-胺
N-(3-(异喹啉-3-基)-4-甲基苯基)-7-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-胺的制备在流程4中阐述。
流程4：
实施例4a：7-苄基-N-(3-(异喹啉-3-基)-4-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0000056818520000772
向含有7-苄基-4-氯-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶(518mg，2mmol)、3-(异喹啉-3-基)-4-甲基苯胺(470mg，2mmol)、pTSA(144mg，0.6mmol)的反应管中加入异丙醇(7ml)。用氮气净化该管，密封。将该反应管置于微波反应器中，并在130℃辐照30分钟。将该反应混合液冷却至室温，并用乙酸乙酯稀释。将其用饱和水溶液NaHCO3、水和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，并浓缩。将残余物经硅胶快速色谱(2％在二氯甲烷中的甲醇)纯化，得到7-苄基-N-(3-(异喹啉-3-基)-4-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-胺，为棕色固体。LC-MS m/z：458.2(M+1)。
实施例4b：N-(3-(异喹啉-3-基)-4-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0000056818520000781
向7-苄基-N-(3-(异喹啉-3-基)-4-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-胺(500mg，1.09mmol)在二氯乙烷(14ml)中的溶液中加入DIEA(284mg，2.2mmol)和氯甲酸1-氯乙酯(313mg，2.2mmol)。将该反应混合液在90℃搅拌12小时，并冷却。将溶剂通过旋转蒸发除去。将残余物再溶于甲醇(20ml)中，并在室温搅拌15小时。浓缩后，将粗制产物经硅胶快速色谱纯化(用5％在乙酸乙酯中的甲醇洗脱)，得到N-(3-(异喹啉-3-基)-4-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-胺，为暗黄色固体。LC-MS m/z：368.2(M+1)。
实施例4c：N-(3-(异喹啉-3-基)-4-甲基苯基)-7-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-胺
向N-(3-(异喹啉-3-基)-4-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-胺(20mg，0.055mmol)在DCM(0.4ml)中的溶液中依次加入DIEA(21mg，0.121mmol)和甲基磺酰氯(6.2mg，0.055mmol)。将该反应混合液搅拌过夜。浓缩通过旋转蒸发后，使残余物通过HPLC，得到N-(3-(异喹啉-3-基)-4-甲基苯基)-7-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-胺，为白色固体。LC-MS m/z：446.2(M+1)；1H NMR 400MHz(CDCl3)δ9.32(s，1H)，8.53(s，1H)，8.01(d，1H，J＝8.0Hz)，7.85(d，1H，J＝8.0Hz)，7.77(s，1H)，7.72(t，2H，J＝6.6Hz)，7.64-7.60(m，2H)，7.31(d，1H，J＝8.4Hz)，6.47(s，1H)，4.35(s，2H)，3.64(t，2H，J＝6.0Hz)，2.89(s，3H)，2.68(t，2H，J＝5.6Hz)，2.39(s，3H)。
实施例5
N-(3-甲基-2，2′-联吡啶-6-基)-2-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹 啉-5-胺
N-(3-甲基-2，2′-联吡啶-6-基)-2-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺的制备在流程5中阐述。
流程5
Figure BDA0000056818520000791
实施例5a：2-(5-甲基吡啶-2-基)异吲哚啉-1，3-二酮
将5-甲基吡啶-2-胺(5.4g，50mmol)、邻苯二甲酸酐(8.88g，60mmol)和DIEA(19ml，110mmol)在甲苯(30ml)中的混合液回流18小时，并冷却。将溶剂通过旋转蒸发除去。将粗制产物经硅胶快速色谱纯化，得到2-(5-甲基吡啶-2-基)异吲哚啉-1，3-二酮，为暗棕色油状物。LC-MSm/z：239.1(M+1)。
实施例5b：2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-5-甲基吡啶1-氧化物
Figure BDA0000056818520000801
在室温向2-(5-甲基吡啶-2-基)异吲哚啉-1，3-二酮(1.62g，6.8mmol)在DCM(32ml)中的溶液中少量多次地加入mCPBA(4.1g，18.2mmol)，然后将该溶液在室温搅拌过夜。将该溶液用二氯甲烷稀释，用Na2CO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-5-甲基吡啶1-氧化物，为棕色固体。未经进一步纯化将其用于下一步骤。LC-MS m/z：254.1(M+1)。
实施例5c：2-(6-溴-5-甲基吡啶-2-基)异吲哚啉-1，3-二酮
Figure BDA0000056818520000802
在0℃向2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-5-甲基吡啶1-氧化物(501mg，1.97mmol)在1，1-二氯乙烷(5ml)中的溶液中少量多次地加入POBr3(679mg，2.36mmol)，然后将该溶液在40℃加热2小时。将该溶液冷却至室温，倾入碎冰中，用Na2CO3中和，并用二氯甲烷萃取。将分离的有机层用水、盐水进一步洗涤，并经Na2SO4干燥。浓缩后，将粗制产物经硅胶快速色谱用3％在二氯甲烷中的乙酸乙酯洗脱纯化，得到2-(6-溴-5-甲基吡啶-2-基)异吲哚啉-1，3-二酮，为米白色固体。LC-MS m/z：317.2(M+1)。
实施例5d：2-(3-甲基-2，2′-联吡啶-6-基)异吲哚啉-1，3-二酮
Figure BDA0000056818520000803
在氩气下向含有2-(6-溴-5-甲基吡啶-2-基)异吲哚啉-1，3-二酮(85mg，0.27mmol)、2-(三丁基锡烷基)吡啶(123mg，0.32mmol)、Pd(PPh3)4(31mg，0.027mmol)的反应管中加入无水甲苯(0.7ml)。将该混合液用油浴加热至116℃达18小时，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并经由硅藻土垫过滤以除去所有固体。将滤液浓缩，得到2-(3-甲基-2，2′-联吡啶-6-基)异吲哚啉-1，3-二酮，为棕色固体(LC-MS m/z：316.1(M+1))，未经进一步纯化将其用于下一步骤中。
实施例5e：3-甲基-2，2′-联吡啶-6-胺
Figure BDA0000056818520000811
在室温向2-(3-甲基-2，2′-联吡啶-6-基)异吲哚啉-1，3-二酮(129mg，0.41mmol)在乙醇(2ml)中的溶液中加入两滴乙二胺。将该溶液在室温搅拌30分钟。将溶剂通过旋转蒸发除去，并将粗制产物经硅胶快速色谱用3％在二氯甲烷中的甲醇洗脱纯化，得到3-甲基-2，2′-联吡啶-6-胺，为米白色固体。LC-MS m/z：186.1(M+1)。
实施例5f：5-溴-2-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉
将5-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉(212mg，1mmol)和甲基磺酰基乙烯(106mg，1mmol)在二氯甲烷中的混合液在35℃搅拌14小时。将该溶液浓缩，得到5-溴-2-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，为棕色油状物。(LC-MS m/z：318.1(M+1))，未经进一步纯化将其用于下一步骤中。
实施例5g：N-(3-甲基-2，2′-联吡啶-6-基)-2-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺
Figure BDA0000056818520000813
在氩气下向含有3-甲基-2，2′-联吡啶-6-胺(20mg，0.11mmol)、5-溴-2-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(35mg，0.11mmol)、Pd2(dba)3(11mg，0.011mmol)、Xantphos(20mg，0.022mmol)、磷酸钾(66mg，0.33mmol)的反应试管中加入无水二烷(0.6ml)。将该混合液在96℃搅拌18小时，冷却至室温，并经由硅藻土垫过滤以除去所有固体。将滤液浓缩，并经制备HPLC纯化，得到N-(3-甲基-2，2′-联吡啶-6-基)-2-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺，为白色固体。LC-MS m/z：423.2(M+1)；1H NMR 400MHz(CDCl3)δ8.69(d，1H，J＝5.2Hz)，7.78(td，1H，J＝1.6，7.6Hz)，7.68(d，1H，J＝8.0Hz)，7.39(d，1H，J＝8.4Hz)，7.32-7.24(m，3H)，7.13(t，1H，J＝7.6Hz)，6.79(d，1H，J＝7.6Hz)，6.72(d，1H，J＝8.4Hz)，6.19(s，1H)，3.69(s，2H)，3.22-3.20(m，2H)，3.03(t，2H，J＝6.4Hz)，2.99(s，3H)，2.80-2.74(m，4H)，2.32(s，3H)。
实施例6
2-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基氨基)-N-苯基烟酰 胺
2-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基氨基)-N-苯基烟酰胺的制备在流程6中阐述。
流程6
实施例6a：2-甲基-5-硝基-N-苯基烟酰胺
Figure BDA0000056818520000822
向2-甲基-5-硝基烟酸(364mg，2mmol)、苯胺(186mg，2mmol)和DIEA(774mg，6mmol)在DMF(6mL)中的溶液中加入HATU(798mg，2.1mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2小时。将溶剂通过旋转蒸发除去，并将粗制产物经硅胶快速色谱用40％在己烷中的乙酸乙酯洗脱纯化，得到2-甲基-5-硝基-N-苯基烟酰胺，为淡绿色固体。MS m/z 258.1(M+1)。
实施例6b：5-氨基-2-甲基-N-苯基烟酰胺
Figure BDA0000056818520000831
向2-甲基-5-硝基-N-苯基烟酰胺(460mg，1.79mmol)在20mL乙醇中的溶液中加入Pd/C(40mg)。将该反应混合液在氢气气氛下搅拌15小时。经由硅藻土垫通过过滤除去Pd/C。将滤液干燥，得到5-氨基-2-甲基-N-苯基烟酰胺，为米白色固体。MS m/z 228.1(M+1)。
实施例6c：2-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基氨基)-N-苯基烟酰胺
Figure BDA0000056818520000832
将5-氨基-2-甲基-N-苯基烟酰胺(46mg，0.2mmol)、5-溴-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(58mg，0.2mmol)、Pd2(dba)3(18mg，0.02mmol)、BINAP(25mg，0.04mmol)、K3PO4(169mg，0.8mmol)在二
Figure BDA0000056818520000833
烷(1mL)中的混合液在110℃搅拌15小时。将该反应混合液经由硅藻土垫过滤以除去所有固体。将滤液蒸发，并将粗制产物经HPLC纯化，得到2-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基氨基)-N-苯基烟酰胺，为白色固体。MS m/z 437.2(M+1)；1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ10.58(s，1H)，8.20(m，2H)，7.71(d，2H，J＝7.6Hz)，7.63(d，1H)，J＝2.4Hz)，7.38(t，2H，J＝8.4Hz)，7.23(m，2H)，7.15(t，1H，J＝7.6Hz)，7.00(m，1H)，4.39(s，2H)，3.47(t，2H，J＝6.4Hz)，2.97(s，3H)，2.82(t，2H，J＝6.4Hz)，2.54(s，3H)。
实施例7
[2-(1，1-二氧代-四氢-噻吩-3-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基]-[3-(6-甲氧 基-哒嗪-3-基)-4-甲基-苯基]-胺
[2-(1，1-二氧代-四氢-噻吩-3-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基]-[3-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-4-甲基-苯基]-胺的制备在流程7中阐述。
流程7
Figure BDA0000056818520000841
实施例7a：5-溴-2-(1，1-二氧代-四氢-噻吩-3-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉
Figure BDA0000056818520000842
向5-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(1.5g，6mmol)和环丁烯砜(butadiene sulfone)(1.2g，10.2mmol)在水(20mL)中的溶液中加入1NKOH(10mL)。将该反应混合液在70℃搅拌24小时。冷却至环境温度后，将该反应混合液用饱和的NaHCO3溶液稀释，并用二氯甲烷萃取三次。将有机相用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，随后通过旋转蒸发干燥。将粗制产物经硅胶快速色谱纯化，得到5-溴-2-(1，1-二氧代-四氢-噻吩-3-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉，为蜡状固体。MS m/z 330.1(M+1)。
实施例7b：[2-(1，1-二氧代-四氢-噻吩-3-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基]-[3-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-4-甲基-苯基]-胺
Figure BDA0000056818520000843
向含有5-溴-2-(1，1-二氧代-四氢-噻吩-3-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(460mg，1.4mmol)、3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-4-甲基苯胺(300mg，1.4mmol)、Pd2(dba)3(128mg，0.14mmol)、Xantphos(162mg，0.28mmol)和K3PO4(740mg，3.5mmol)的反应管中加入无水二
Figure BDA0000056818520000851
烷。将该管用氮气净化，密封，并加热至100℃达15小时。然后将该反应混合液冷却至环境温度，经由硅藻土垫过滤以除去所有固体。将滤液浓缩，并经硅胶快速色谱纯化，得到[2-(1，1-二氧代-四氢-噻吩-3-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基]-[3-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-4-甲基-苯基]-胺，为米白色固体。MS m/z 465.2(M+1)；1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δ7.73(d，1H，J＝6.0Hz)，7.32(s，1H)，7.27(d，1H，J＝6.0Hz)，7.16(d，1H，J＝5.6Hz)，7.04(m，2H)，6.95(m，2H)，6.69(dd，1H，J1＝4.4Hz，J2＝2.8Hz)，4.07(s，3H)，3.72(d，1H，J＝15.0Hz)，3.65(d，1H，J＝15.0Hz)，3.41(m，2H)，3.29(m，1H)，3.139m，2H)，2.77(m，2H)，2.66(t，2H，J＝6.0Hz)，2.43(m，1H)，2.18(s，3H)，2.11(m，1H)。
实施例8
[3-(3，5-二氟-吡啶-2-基)-4-甲基-苯基]-[2-(1，1-二氧代-四氢-噻吩-3- 基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基]-胺
[3-(3，5-二氟-吡啶-2-基)-4-甲基-苯基]-[2-(1，1-二氧代-四氢-噻吩-3-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基]-胺的制备在流程8中阐述。
流程8
Figure BDA0000056818520000852
实施例8a：2-氯-3，5-二氟吡啶
Figure BDA0000056818520000861
向微波管中加入2，3，5-三氟吡啶(2.0g，15mmol)、浓HCl(12.5mL、150mmol)。将该混合液用微波在130℃辐照30分钟。将该反应混合液冷却至环境温度，用100mL水稀释，用二氯甲烷萃取三次。将有机相用盐水进一步洗涤，经Na2SO4干燥，并干燥，得到2-氯-3，5-二氟吡啶，为浅绿色固体。该化合物未经进一步纯化地使用。
实施例8b：3-(3，5-二氟吡啶-2-基)-4-甲基苯胺
向圆底烧瓶中加入2-氯-3，5-二氟吡啶(1.5g，10mmol)、4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯胺(2.2g，10mmol)、Pd(PPh3)4(300mg，0.26mmol)、甲苯(60mL)、乙醇(20mL)和2M Na2CO3(20mL，40mmol)。将该反应混合液在回流条件下搅拌15小时。冷却后，将该反应混合液用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。然后将有机相通过旋转蒸发干燥。将粗制产物经硅胶快速色谱纯化，得到3-(3，5-二氟吡啶-2-基)-4-甲基苯胺，为淡棕色固体。MS m/z 221.1(M+1)。
实施例8c：[3-(3，5-二氟-吡啶-2-基)-4-甲基-苯基]-[2-(1，1-二氧代-四氢-噻吩-3-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基]-胺
Figure BDA0000056818520000863
向含有5-溴-2-(1，1-二氧代-四氢-噻吩-3-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(50mg，0.15mmol)、3-(3，5-二氟吡啶-2-基)-4-甲基苯胺(33mg，0.15mmol)、Pd2(dba)3(13mg，0.014mmol)、Xantphos(16mg，0.028mmol)和K3PO4(74mg，0.35mmol)的反应管中加入无水二烷(1mL)。将该管用氮气净化，密封，并加热至100℃达15小时。然后将该反应混合液冷却至环境温度，经由硅藻土垫过滤以除去盐。将滤液浓缩，并经硅胶快速色谱纯化，得到[3-(3，5-二氟-吡啶-2-基)-4-甲基-苯基]-[2-(1，1-二氧代-四氢-噻吩-3-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基]-胺，为米白色固体(45mg，65％)。MS m/z470.2(M+1)；1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ8.67(d，1H，J＝2.4Hz)，7.39(s，1H)，7.22(d，1H，J＝8.4Hz)，7.12(m，2H)，7.00(dd，1H，J1＝8.0Hz，J2＝2.4Hz)，6.91(d，1H，J＝2.4Hz)，6.75(d，1H，J＝7.2Hz)，3.79(d，1H，J＝19.2Hz)，3.71(d，1H，J＝19.2Hz)，3.47(m，2H)，3.34(m，1H)，3.18(m，2H)，2.82(m，2H)，2.72(m，2H)，2.47(m，1H)，2.17(m，1H)，2.11(s，3H)。
实施例9
N-(3-(异喹啉-3-基)-4-甲基苯基)-6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮 杂萘-1-胺
N-(3-(异喹啉-3-基)-4-甲基苯基)-6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-胺的制备在流程9中阐述。
流程9
Figure BDA0000056818520000872
实施例9a：2-苄基-5-溴-1，2，3，4-四氢-2，6-二氮杂萘
Figure BDA0000056818520000873
将三溴氧化磷(Phosphorous oxybromide)(7.5g，26mmol)分批加入6-苄基-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1(2H)-酮(1.6g，6.7mmol)在苯甲醚(20mL)和乙腈(10mL)中的混悬液中。将该反应混合液在回流下搅拌4小时。将该冷却的混合液倾入冰中，并用二氯甲烷稀释。使用饱和的碳酸氢钠溶液将该混合液缓慢地中和。将水相用二氯甲烷萃取三次。将有机相合并，并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并通过旋转蒸发至干燥。将粗制产物经硅胶柱色谱纯化，得到2-苄基-5-溴-1，2，3，4-四氢-2，6-二氮杂萘，为白色固体。MS m/z 303.1(M+1)。
实施例9b：6-苄基-N-(3-(异喹啉-3-基)-4-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-胺
Figure BDA0000056818520000881
向含有2-苄基-5-溴-1，2，3，4-四氢-2，6-二氮杂萘(272mg，0.9mmol)、3-(异喹啉-3-基)-4-甲基苯胺(210mg，0.9mmol)、Pd2(dba)3(41mg，0.045mmol)、Xantphos(52mg，0.09mmol)和K3PO4(477mg，2.25mmol)的反应管中加入无水二
Figure BDA0000056818520000882
烷(5mL)。将该管用氮气净化，密封，并加热至100℃达18小时。然后将该反应混合液冷却至环境温度，经由硅藻土垫过滤以除去任何盐。将滤液浓缩，并经硅胶快速色谱纯化，得到6-苄基-N-(3-(异喹啉-3-基)-4-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-胺，为米白色固体。MSm/z 457.2(M+1)。
实施例9c：N-(3-(异喹啉-3-基)-4-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-胺
Figure BDA0000056818520000883
向6-苄基-N-(3-(异喹啉-3-基)-4-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-胺(320mg，0.7mmol)在二氯乙烷中的溶液中加入DIEA(225mg，1.75mmol)和氯甲酸1-氯乙酯(200mg，1.4mmol)。将该反应混合液在90℃搅拌12小时。冷却后，将溶剂通过旋转蒸发除去。将残余物再溶于20ml甲醇中，并在室温搅拌15小时。除去溶剂后，将粗制产物经硅胶快速色谱用5％在乙酸乙酯中的甲醇洗脱纯化，得到N-(3-(异喹啉-3-基)-4-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-胺，为淡黄色固体。MS m/z 367.2(M+1)。
实施例9d：N-(3-(异喹啉-3-基)-4-甲基苯基)-6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-胺
Figure BDA0000056818520000891
向N-(3-(异喹啉-3-基)-4-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-胺(37mg，0.1mmol)在THF(2mL)中的溶液中依次加入DIEA(26mg，0.2mmol)和甲基磺酰氯(14mg，0.12mmol)。将该反应混合液搅拌过夜。通过旋转蒸发除去溶剂后，将残余物经HPLC纯化，得到N-(3-(异喹啉-3-基)-4-甲基苯基)-6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-胺，为白色固体。MSm/z 445.2(M+1)；1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ9.34(s，1H)，8.11(d，1H，J＝8.0Hz)，7.97(d，1H，J＝7.6Hz)，7.88-7.85(m，3H)，7.76-7.71(m，2H)，7.66-7.63(m，2H)，7.16(d，1H，J＝8.4Hz)，6.57(d，1H，J＝5.2Hz)，4.24(s，2H)，3.45(t，2H，J＝6.0Hz)，2.91(s，3H)，2.75(t，2H，J＝6.0Hz)，2.26(s，3H)。
通过重复以上实施例中描述的方法，使用适合的原料获得了如表1中所确定的以下的式I化合物。
Figure BDA0000056818520000901
Figure BDA0000056818520000911
Figure BDA0000056818520000921
Figure BDA0000056818520000941
Figure BDA0000056818520000951
Figure BDA0000056818520000961
Figure BDA0000056818520000971
Figure BDA0000056818520000981
Figure BDA0000056818520000991
Figure BDA0000056818520001001
Figure BDA0000056818520001011
Figure BDA0000056818520001021
Figure BDA0000056818520001031
Figure BDA0000056818520001041
Figure BDA0000056818520001051
Figure BDA0000056818520001061
Figure BDA0000056818520001071
Figure BDA0000056818520001081
Figure BDA0000056818520001091
Figure BDA0000056818520001111
Figure BDA0000056818520001131
Figure BDA0000056818520001151
Figure BDA0000056818520001161
Figure BDA0000056818520001171
Figure BDA0000056818520001201
Figure BDA0000056818520001211
Figure BDA0000056818520001221
Figure BDA0000056818520001231
Figure BDA0000056818520001241
Figure BDA0000056818520001251
Figure BDA0000056818520001271
Figure BDA0000056818520001281
Figure BDA0000056818520001301
Figure BDA0000056818520001311
Figure BDA0000056818520001331
Figure BDA0000056818520001341
Figure BDA0000056818520001351
试验
用于分析本发明化合物的通用材料和方法公开于PCT申请号PCT/US2007/038171“用于治疗淋巴瘤和骨髓瘤的化合物和组合物(Compounds and Compositions for Treating Lymphoma and Myeloma)”；Dierks和Warmuth。该申请的全部公开内容引入本文作为参考，并用于所有的目的。
对本发明化合物进行试验以评价其抑制hedgehog信号通路的能力。
Hh通路抑制的Gli-Luc报告分析
于37℃、5％CO2的空气环境中，将小鼠TM3细胞(获自American TypeCulture Collection，ATCC，Manassas，VA)在DMEM/F12介质(Gibco/Invitrogen，Carlsbad，CA)中培养，所述介质补充有5％热灭活马血清和2.5％FBS(Gibco/Invitrogen，Carlsbad，CA)、50单位/mL青霉素和50μg/mL链霉素(Gibco/Invitrogen，Carlsbad，CA)。将TM3细胞采用pTA-8xGli-Luc报告质粒转染。选择稳定转染的克隆TMHh-12。TMHh-12克隆对Shh-N刺激显示良好的应答。为了评价拮抗剂的IC50，将8000个TMHh-12细胞铺于含有50％DMEM/F12介质(补充有2％FBS)的384孔的每一个孔中。12小时后，通过加入重组小鼠Shh蛋白(在E.coli中表达，8μg/mL)或通过加入Smo激动剂激活Hh通路。向各个板中加入不同浓度的测试化合物。48小时后，采用Bright-GloTM荧光素酶分析系统(Promega，Madison，WI)分析萤火虫荧光素酶的活性。当所述化合物的作用将荧光信号降低达50％时的化合物浓度定义为IC50。这些化合物的毒性在TM3细胞中采用CellTiter Glo分析测定，或者通过TM3-Luc细胞系(组成性荧光素酶表达载体稳定转染的TM3细胞)评价。
实施例和表1中的各种游离形式或可药用盐形式的式(I)化合物显示出药理性质，例如，如本文所述的试验所显示。在某些实施方案中，式(I)化合物IC50值范围为1pM至10μM。在某些实施方案，式(I)化合物IC50值范围为1pM至1nM。在某些实施方案中，式(I)化合物IC50值范围为1pM至10nM。在其他的实施方案中，式(I)化合物IC50值范围为1pM至100nM。在其他的实施方案中，式(I)化合物IC50值范围为1pM至1μM。在其他的实施方案中，式(I)化合物IC50值范围为1pM至10μM。在其他的实施方案中，式(I)化合物IC50值超过10μM。在其他的实施例中，式(I)化合物IC50值为1pM至1nM。在其他的实施例中，式(I)化合物IC50值为1nM至10nM。在其他的实施例中，式(I)化合物IC50值为10nM至100nM。在其他的实施例中，式(I)化合物IC50值为100nM至1μM。在其他的实施例中，式(I)化合物IC50值为1μM至10μM。
银屑病试验
根据Tas & Avci，Pharmacology and Treatment，Dermatology 2004；209：126-131中所述的试验方法，测定本发明化合物治疗银屑病皮肤损害的能力。
某些试验结果
例如，某些其他的式(I)化合物对Syk抑制的IC50在以下表2中列出。化合物编号对应于表1中列出的化合物。
表2
Figure BDA0000056818520001371
Figure BDA0000056818520001381
此外，表1列出了酶和细胞试验中每个化合物对hedgehog信号通路抑制的IC50范围：＊表示1pM至1nM的范围；＊＊表示1nM至10nM的范围；＊＊＊表示10nM至100nM的范围；＊＊＊＊0.1μM至1μM，＊＊＊＊＊表示1μM至10μM的范围，且＊＊＊＊＊＊表示超过10μM的值。
可以理解的是，本文所述的实施例和实施方案仅仅是出于举例说明的目的，本领域技术人员可以据此进行各种修饰或改变，并且这些修饰和改变均包括在本申请的主旨和范围内以及所附权利要求的保护范围之内。本文中引证的所有公开出版物、专利和专利申请的全部内容均引入本文作为参考，其用于所有目的。

Claims (16)

1.具有式I结构的化合物：
Figure FDA0000361234310000011
其中：
Q1选自苯基和杂芳基，
其中所述Q1的芳基和杂芳基任选地被1至2个独立地选自以下的取代基所取代：CN、卤代基、C1-C6烷基、卤素取代的-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的-C1-C6烷氧基、L3OR13、L3NR16R17、L3R13、L3R14、任选地被1至3个选自CN和L3NR16R17的取代基所取代的苯基和任选地被1至2个选自C1-C6烷基、CN、L3NR16R17和L3OR13的取代基所取代的杂芳基；
所述杂芳基是指具有总共5至14个环成员的单环、稠合的二环和稠合的三环的环系统，其中环系统中至少一个环是芳族的，环系统中至少一个环包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子，且其中环系统中的每个环包含3至7环成员；
Y1是N或CR3；
Y2是N或CR4；
Y3是N或CR2；
Y4、Y5、Y6是CR8；
Y7是N或N+O-；
L1选自键、-O-、-O(CR14R14)m-、-(CR14R14)mO-和-C(O)NR16-；
L2选自键、-(CR14R14)m-、-(CR14R15)m-、-C(O)-、-C(O)(CR14R14)m-和-C(O)(CR14R15)m；
L3选自键、-(CR14R14)m-和-C(O)-；
R1是H；
R2和R3各自独立地选自H；
R4选自H和L3NR16R17；
R5各自独立地选自H、CN、卤代基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的-C1-C6烷氧基、L3OR13、C(O)OR13和L3NR16R17；
R6选自H、S(O)R13、SO2R13、SO2NR16R17、C(O)OR13、OR13、R13、NR16R17、C(O)NR16R17、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、杂芳基、杂环烷基、C2-C6环亚磺酰基、C2-C6环磺酰基和被1-4个OH基取代的C1-C6烷基；
所述杂芳基是指具有总共5至14个环成员的单环的环系统，其中环系统中的环是芳族的，环系统中的环包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子；
所述杂环烷基是指以下环烷基，其中一个或多个环碳被选自-O-、-NR-或-S-的基团所替代，其中R是氢，条件是所述基团的环不包含两个相邻的O或S原子，且该环烷基是C3-C6环烷基；
其中所述R6的杂芳基、杂环烷基和C3-C8环烷基任选地被1-4个选自以下的取代基所取代：C1-C6烷基和被1-4个-OH基取代的C1-C6烷基；
R7各自是H；
或两个R7与它们所连接的碳一起形成C=O基团；
R8选自是H；
R13各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、被1-4个–OH基取代的C1-C6烷基和杂芳基，所述杂芳基是指具有总共5至14个环成员的单环的环系统，其中环系统中的环是芳族的，环系统中的环包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子；
R14各自独立地选自H、卤代基、CN和C1-C6烷基；
R15各自独立地选自H、卤代基和C1-C6烷基；
或R14和R15与它们所连接的碳一起形成C3-C8环烷基；
R16和R17各自独立地选自H、C1-C6烷基和被1-4个–OH基所取代的C1-C6烷基；
或R16和R17与它们所连接的N原子一起形成C3-C8杂环烷基；
m各自独立地为1、2、3、4、5或6；
n各自独立地为1、2、3、4、5或6；
及其可药用盐、N-氧化物和异构体。
2.权利要求1的化合物，其中
Q1是苯基、咪唑基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、异喹啉基、喹啉基、苯并咪唑基、嘌呤基、
Figure FDA0000361234310000031
唑基或苯并
Figure FDA0000361234310000032
唑基，其各自任选地被1至2个独立地选自以下的取代基所取代：
a)CN、卤代基、C1-C6烷基、卤素取代的-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的-C1-C6烷氧基、L3OR13、L3NR16R17、L3R13、L3R14，和
b)任选地被1至3个选自CN和L3NR16R17的取代基所取代的苯基，和
c)任选地被1至2个选自C1-C6烷基、CN、L3NR16R17和L3OR13的取代基所取代的杂芳基；所述杂芳基是指具有总共5至14个环成员的单环的环系统，其中环系统中的环是芳族的，环系统中的环包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子，
及其可药用盐、N-氧化物和异构体。
3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中
Q1是苯基、咪唑基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、异喹啉基、喹啉基、苯并咪唑基、嘌呤基、
Figure FDA0000361234310000033
唑基或苯并
Figure FDA0000361234310000034
唑基，其各自任选地被1至2个独立地选自以下的取代基所取代：
a)CN、卤代基、C1-C6烷基、卤素取代的-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的-C1-C6烷氧基、L3OR13、L3NR16R17、L3R13、L3R14、苯基、吡啶基、嘧啶基、四唑基、噻唑基、呋喃基；和
b)被1至3个选自CN和L3NR16R17的取代基所取代的苯基；和
c)被1至2个选自甲基、甲氧基和CN的取代基所取代的吡啶基；和
d)被1至2个选自L3NR16R17的取代基所取代的嘧啶基；和
e)被1至2个选自甲基的取代基所取代的噻唑基；
及其可药用盐、N-氧化物和异构体。
4.权利要求1或权利要求2的化合物，其中L1是键，
及其可药用盐、N-氧化物和异构体。
5.权利要求1或权利要求2的化合物，其中
R6独立地选自H、S(O)R13、SO2R13、SO2NR16R17、C(O)OR13、OR13、R13、NR16R17、C(O)NR16R17、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、环丙基、环己基、环庚基、吡啶基、四唑基、哌啶基、1,3-二氧戊环基、四氢吡喃、C2-C6环亚磺酰基、C2-C6环磺酰基和被1-4个OH基取代的C1-C6烷基；
其中所述R6的环丙基、环己基、环庚基、吡啶基、四唑基、哌啶基、1,3-二氧戊环基和四氢吡喃任选地被1-4个选自以下的取代基所取代：C1-C6烷基和被1-4个-OH基取代的C1-C6烷基，
及其可药用盐、N-氧化物和异构体。
6.权利要求1或权利要求2的化合物，其中
R6是包含5个碳原子的环亚磺酰基、包含3个碳原子的环磺酰基、包含4个碳原子的环磺酰基或包含5个碳原子的环磺酰基，
及其可药用盐、N-氧化物和异构体。
7.权利要求1或权利要求2的化合物，其中L2是键，且
R6各自独立地选自H、S(O)R13、SO2R13、SO2NR16R17、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、杂芳基、杂环烷基、C2-C6环亚磺酰基、C2-C6环磺酰基和被1-4个OH基取代的C1-C6烷基；
所述杂芳基是指具有总共5至14个环成员的单环的环系统，其中环系统中的环是芳族的，环系统中的环包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子；
所述杂环烷基是指以下环烷基，其中一个或多个环碳被选自-O-、-NR-或-S-的基团所替代，其中R是氢，条件是所述基团的环不包含两个相邻的O或S原子，且该环烷基是C3-C6环烷基；
其中所述R6的杂芳基、杂环烷基和C3-C8环烷基任选地被1-4个选自以下的取代基所取代：C1-C6烷基和被1-4个-OH基取代的C1-C6烷基，
及其可药用盐、N-氧化物和异构体。
8.权利要求1或权利要求2的化合物，其中：
L2是-(CR14R14)m-、-(CR14R15)m-或-C(O)(CR14R14)m-，且
R6选自S(O)R13、SO2R13、L3NR16R17、C(O)OR13、杂芳基、杂环烷基、C3-C8环烷基和被1-4个OH基取代的C1-C6烷基；
所述杂芳基是指具有总共5至14个环成员的单环的环系统，其中环系统中的环是芳族的，环系统中的环包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子；
所述杂环烷基是指以下环烷基，其中一个或多个环碳被选自-O-、-NR-或-S-的基团所替代，其中R是氢，条件是所述基团的环不包含两个相邻的O或S原子，且该环烷基是C3-C6环烷基；
其中所述R6的杂芳基、杂环烷基和C3-C8环烷基任选地被1-4个选自以下的取代基所取代：C1-C6烷基和被1-4个-OH基取代的C1-C6烷基，
及其可药用盐、N-氧化物和异构体。
9.权利要求1或权利要求2的化合物，其中：
L2是-C(O)-，且
R6独立地选自L3NR16R17、C(O)OR13、C1-C6烷基、C3-C8环烷基和被1-4个OH基取代的C1-C6烷基，
及其可药用盐、N-氧化物和异构体。
10.权利要求1或权利要求2的化合物，其中R5各自独立地选自CN、卤代基、C1-C6烷基、L3OR13、-C(O)OR13和L3NR16R17，
及其可药用盐、N-氧化物和异构体。
11.权利要求1或权利要求2的化合物，其中R5各自是–Cl或甲基，
及其可药用盐、N-氧化物和异构体。
12.化合物，其选自：
4-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-1-l{4}-硫杂环己-1-酮；
1-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙-1-酮；
4-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环己-1,1-二酮；
N-[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]-2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
N-[3-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)-4-甲基苯基]-2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
N-[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]-2-(1-乙基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
1-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-2-甲磺酰基乙-1-酮；
(2R)-1-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-2-羟基丙-1-酮；
1-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-2,3-二羟基丙-1-酮；
1-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-2-羟基丙-1-酮；
1-[4-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)哌啶-1-基]乙-1-酮；
4-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环己-1-酮；
5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-磺酰胺；
1-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-3-羟基-2,2-二甲基丙-1-酮；
2-甲磺酰基-N-[3-(5-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-4-甲基苯基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
N-{4-氯-3-[6-(二甲基氨基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]苯基}-2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
2-[(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-磺酰基)氨基]乙-1-醇；
(2R)-3-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)丙-1,2-二醇；
1-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-2-甲亚磺酰基乙-1-酮；
(2S)-1-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-2-羟基丙-1-酮；
N-[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]-2-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
N-[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]-2-环己基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
N-[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]-2-(环己基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
1-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-2-羟基乙-1-酮；
5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-N-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-磺酰胺；
5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-2-氧化-2-(1-氧代-硫杂环己-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-
Figure FDA0000361234310000071
；
(2S)-1-(5-{[4-氯-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-2,3-二羟基丙-1-酮；
N-[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]-2-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
N-[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]-2-(己环-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
N-[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]-2-环庚基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
N-[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]-2-(戊-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-2-(1-乙基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮；
4-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)环己-1-酮；
2-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)丙-1,3-二醇；
5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-2-[(2S)-2,3-二羟基丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮；
N-[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]-2-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
4-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)环己-1-醇；
(2R)-1-(5-{[4-氯-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-2,3-二羟基丙-1-酮；
N-[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]-2-(己环-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
3-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)丙-1,2-二醇；
N-[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-N-(2-羟基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酰胺；
5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酰胺；
3-(5-{[4-氯-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-3-氧代丙酸；
5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸叔丁基酯；
N-[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]-2-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
N-[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]-2-(3-甲亚磺酰基丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
(2S,3S)-4-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)丁-1,2,3-三醇；
4-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-1-氧化吡啶-1-
Figure FDA0000361234310000091
；
3-(5-{[4-氯-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)丙酸；
N-[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]-2-(吡啶-3-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
4-[5-({4-甲基-3-[5-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-基]苯基}氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基]-硫杂环己-1,1-二酮；
2-(5-{[4-氯-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)乙酸；
N-[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]-2-{2-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基丙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
1-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-2-甲基丙-1-酮；
1-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)乙-1-酮；
N-[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
2-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)丙酸；
2-甲磺酰基-N-{4-甲基-3-[5-(嘧啶-5-基)-1H-咪唑-2-基]苯基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
2-甲磺酰基-N-{4-甲基-3-[5-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-基]苯基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
N-[3-(5-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-4-甲基苯基]-2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
N-[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
2-甲磺酰基-N-[4-甲基-3-(7H-嘌呤-8-基)苯基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
3-(5-{[4-氯-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-2,2-二氟丙酸；
2-(5-{[4-氯-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-2-甲基丙酸；
2-[(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)羰基]-2-乙基丁酸；
3-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-2,2-二甲基-3-氧代丙酸；
1-[(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)羰基]环丙烷-1-甲酸；
1-[(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)羰基]环丁烷-1-甲酸；
1-(5-{[3-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)-4-甲基苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙-1-酮；
3-(5-{[4-氯-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇；
1-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-2-羟基乙-1-酮；
N-[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]-2-[(1-甲基环丙基)羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
1-[(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)羰基]环丙-1-醇；
4-[5-({4-甲基-3-[5-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-基]苯基}氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基]-硫杂环己-1,1-二酮；
3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基-1-[5-({4-甲基-3-[5-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-基]苯基}氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基]丙-1-酮；
2-(5-{[4-氯-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)丙酸；
(2R)-2-(5-{[4-氯-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)丙酸；
(2S)-2-(5-{[4-氯-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)丙酸；
N-[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]-2-(1-甲基环丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
5-{[3-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)-4-甲基苯基]氨基}-2-[(2S)-2,3-二羟基丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮；
N-[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]-2-环丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
2-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-2-氧代乙酸；
[1-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)环丙基]甲醇；
3-(5-{[3-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)-4-甲基苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇；
N-[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]-2-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
N-[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]-2-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-2-[1-(羟基甲基)环丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮；
[1-(5-{[3-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)-4-甲基苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)环丙基]甲醇；
4-{3-[(2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基苯基}苄腈；
2-甲磺酰基-N-{4-甲基-3-[5-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-基]苯基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
[1-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)环丙基]甲醇；
(2S)-3-(5-{[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)丙-1,2-二醇；
2-甲磺酰基-N-{4-甲基-3-[5-(甲基氨基)嘧啶并[5,4-d][1,3]噻唑-2-基]苯基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
N-[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]-2-[(1-甲基环丙基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
N-[4-氯-3-(4-苯基-1,3-唑-2-基)苯基]-2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
N-[3-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)-4-甲基苯基]-2-[(1-甲基环丙基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
2-甲磺酰基-N-[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基苯基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
2-甲磺酰基-N-[3-(4-甲氧基苯基)-4-甲基苯基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
2-甲磺酰基-N-{3-[5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基苯基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
4-(2-{5-[(2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基苯基}-1H-咪唑-5-基)苄腈；
4-{5-[(2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基苯基}苄腈；
N-{3-[6-(二甲基氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-4-甲基苯基}-2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
2-甲磺酰基-N-{3-[5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基苯基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
N-[3-(1,3-苯并
Figure FDA0000361234310000122
唑-2-基)-4-甲基苯基]-2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
N-[3-(5-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1H-咪唑-2-基)-4-甲基苯基]-2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
N-(3-{5-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-1H-咪唑-2-基}-4-甲基苯基)-2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
N-(3-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-4-甲基苯基)-2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
2-甲磺酰基-N-[4-甲基-3-(4-苯基苯基)苯基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
2-甲磺酰基-N-(3-{6-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基}-4-甲基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
N-[5-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)-6-甲基吡啶-3-基]-2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
4-(5-{[2-(2,2-二氟-3-羟基丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]氨基}-2-甲基苯基)苄腈；
N-[3-(4-叔丁基苯基)-4-甲基苯基]-2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
1-(4-{5-[(2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基苯基}苯基)乙-1-酮；
2-甲磺酰基-N-(4-甲基-3-苯基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
3-{5-[(2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基苯基}-1,7-二甲基-1,2-二氢-1,6-二氮杂萘-2-酮；
2-甲磺酰基-N-{4-甲基-3-[4-(丙-2-基)苯基]苯基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
2-甲磺酰基-N-{4-甲基-3-[4-(1H-吡唑-1-基甲基)苯基]苯基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
3-{5-[(2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基苯基}苄腈；
2-甲磺酰基-N-{4-甲基-3-[4-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)苯基]苯基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
N-{3-[4-(呋喃-2-基)苯基]-4-甲基苯基}-2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
N-[3-(4-氟苯基)-4-甲基苯基]-2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
2-甲磺酰基-N-(4-甲基-3-苯氧基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
N-{3-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-4-甲基苯基}-2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
4-{5-[(6-甲磺酰基-5,6,7,8-四氢-2,6-二氮杂萘-1-基)氨基]-2-甲基苯基}苄腈；
N-[4-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)-5-氯吡啶-2-基]-2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
5-{[3-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)-4-甲基苯基]氨基}-2-[(1-甲基环丙基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮；
2-甲磺酰基-N-[4-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
5-{5-[(2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基苯基}吡啶-2-甲腈；
N-[3-(苄基氧基)-4-甲基苯基]-2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
4-{2-氟-5-[(2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氨基]苯基}苄腈；
4-{3-[(2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氨基]苯基}苄腈；
N-[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]-6-甲磺酰基-5,6,7,8-四氢-2,6-二氮杂萘-1-胺；
4-{2-氯-5-[(2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氨基]苯基}苄腈；
3-{5-[(2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基苯基}-N-甲基苯甲酰胺；
2-甲磺酰基-N-{4-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
2-甲磺酰基-N-{4-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
4-{5-[(2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基苯基}-N,N-二甲基苯甲酰胺；
2-(4-{5-[(2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基苯基}苯基)乙腈；
2-甲磺酰基-N-{4-甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]苯基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
4-{5-[(2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基苯基}苯甲酸甲酯；
4-{5-[(2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺；
2-甲磺酰基-N-{4-甲基-3-[4-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]苯基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
4-{5-[(2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基苯基}苯甲酸；
N-(2-羟基乙基)-4-{5-[(2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺；
N-(2,3-二羟基丙基)-4-{5-[(2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺；
N,N-双(2-羟基乙基)-4-{5-[(2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺；
N-(2-羟基丙基)-4-{5-[(2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺；
4-{5-[(2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲氧基苯基}苄腈；
4-{5-[(2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-(三氟甲氧基)苯基}苄腈；
N-[3-(1H-吲哚-2-基)-4-甲基苯基]-2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
2-甲磺酰基-N-[4-甲基-3-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)苯基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
2-甲磺酰基-N-{4-甲基-3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
6-{5-[(2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基苯基}吡啶-3-甲腈；
2-(4-氰基苯基)-4-[(2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氨基]苄腈；
(4-{5-[(2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基苯基}苯基)甲醇；
3-{[(4-{5-[(2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基苯基}苯基)甲基]氨基}丙-1,2-二醇；
2-{[(4-{5-[(2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基苯基}苯基)甲基]氨基}乙-1-醇；
5-[(2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基-N-苯基苯甲酰胺；
N-(4-氰基苯基)-5-[(2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基苯甲酰胺；
5-[(2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-N-(4-甲氧基苯基)-2-甲基苯甲酰胺；
5-[(2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-{5-[(2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基苯基}-3-甲基苄腈；
N-[3-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基苯基]-2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
2-甲磺酰基-N-[3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4-甲基苯基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
4-{5-[(2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基苯氧基甲基}苄腈；
2-甲磺酰基-N-{4-甲基-3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
N-[4-氯-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]-4-(1,1-二氧代-硫吗啉-4-基)哌啶-1-甲酰胺；
4-{3-[(2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氨基]苯基}-3-甲基苄腈；
2-甲磺酰基-N-[4-甲基-3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
2-甲磺酰基-N-[4-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)苯基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
4-{5-氯-2-[(2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氨基]吡啶-4-基}苄腈；
2-(4-氰基苯基)-4-[(2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氨基]苯甲酸；
N-[3-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲基苯基]-2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
2-甲磺酰基-N-[3-(5-甲氧基吡啶-2-基)-4-甲基苯基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
4-{2-氯-5-[(2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氨基]吡啶-3-基}苄腈；
2-甲磺酰基-N-[3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-4-甲基苯基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
6-{5-[(2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基苯基}吡啶-3-甲腈；
4-[2-(羟基甲基)-5-[(2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氨基]苯基]苄腈；
4-{2-[(二甲基氨基)甲基]-5-[(2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氨基]苯基}苄腈；
2-(4-氰基苯基)-4-[(2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-N-甲基苯甲酰胺；
1-(5-{[3-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-2-甲基丙-2-醇；
2-(2-氟-2-甲基丙基)-N-[3-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基苯基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
2-甲磺酰基-N-[3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-4-甲基苯基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
5-[(2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；
N-(4-氟苯基)-5-[(2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基苯甲酰胺；
5-[(2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基-N-(4-甲基苯基)苯甲酰胺；
5-[(2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯甲酰胺；
5-[(2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基-N-苯基苯甲酰胺；
2-甲磺酰基-N-[4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
2-甲磺酰基-N-[3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-4-甲基苯基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
2-甲磺酰基-N-[4-甲基-3-(6-甲基吡啶-2-基)苯基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
2-甲磺酰基-N-[4-甲基-3-(4-甲基吡啶-2-基)苯基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
5-[(2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-N,2-二甲基-N-苯基苯甲酰胺；
N-(2-羟基乙基)-5-[(2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基-N-苯基苯甲酰胺；
(2S)-3-(5-{[3-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)丙-1,2-二醇；
6-(2-甲基-5-{[2-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]氨基}苯基)吡啶-3-甲腈；
N-{3-[(二甲基氨基)甲基]-5-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基苯基}-2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
6-(5-{[2-(2-氟-2-甲基丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]氨基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲腈；
6-(5-{[2-(2-羟基-2-甲基丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]氨基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲腈；
2-(2-氟-2-甲基丙基)-N-[4-甲基-3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
2-甲基-1-(5-{[4-甲基-3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)丙-2-醇；
N-[5-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基吡啶-3-基]-2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
5-氯-2-[(2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-N-苯基吡啶-4-甲酰胺；
2-甲磺酰基-N-[3-(5-甲氧基吡啶-2-基)-4-甲基苯基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
4-{2-氯-5-[(2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氨基]吡啶-3-基}苄腈；
N-[3-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲基苯基]-2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
6-{5-[(2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基苯基}哒嗪-3-甲腈；
5-{5-[(2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基苯基}吡嗪-2-甲腈；
(2S)-3-(5-{[4-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)丙-1,2-二醇；
(2S)-3-(5-{[4-甲基-3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)丙-1,2-二醇；
6-(5-{[2-(2,2-二氟-3-羟基丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]氨基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲腈；
2,2-二氟-3-(5-{[4-甲基-3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)丙-1-醇；
2-(2,2-二甲基丙基)-N-[4-甲基-3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
2-甲磺酰基-N-[4-甲基-3-(吡啶-2-基氧基)苯基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
2-甲磺酰基-N-[4-甲基-3-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
2-甲磺酰基-N-[4-甲基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
N-[3-(4-氟吡啶-2-基)-4-甲基苯基]-2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
N-[3-(6-氟吡啶-2-基)-4-甲基苯基]-2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
2-甲磺酰基-N-[4-甲基-3-(4-甲基嘧啶-2-基)苯基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
N-[3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基]-2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
5-{[2-(2-氟-2-甲基丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]氨基}-2-甲基-N-苯基苯甲酰胺；
5-{[2-(2-羟基-2-甲基丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]氨基}-2-甲基-N-苯基苯甲酰胺；
2-(2-甲磺酰基乙基)-N-[4-甲基-3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
2-(2,2-二氟丙基)-N-[4-甲基-3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
5-[(2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基-N-苯基吡啶-3-甲酰胺；
3-氯-6-[(2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-N-苯基吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-(3-氟吡啶-2-基)-4-甲基苯基]-2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
N-[3-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)-4-甲基苯基]-2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
N-[3-(异喹啉-3-基)-4-甲基苯基]-2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
2-甲磺酰基-N-[3-(4-甲氧基吡啶-2-基)-4-甲基苯基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
2-甲磺酰基-N-[4-甲基-3-(喹啉-2-基)苯基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
N-[3-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基苯基]-2-(2-甲磺酰基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
N,N-二甲基-2-(5-{[4-甲基-3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)乙酰胺；
4-(5-{[3-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环己-1,1-二酮；
4-(5-{[4-甲基-3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环己-1,1-二酮；
6-甲磺酰基-N-[4-甲基-3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基]-5,6,7,8-四氢-2,6-二氮杂萘-1-胺；
2-甲磺酰基-N-{4-甲基-3-[(吡啶-2-基氧基)甲基]苯基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
5-[(2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-2-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；
2-甲磺酰基-N-[3-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-4-甲基苯基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
2-甲磺酰基-N-[3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-4-甲基苯基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
N-[3-(4,5-二甲基吡啶-2-基)-4-甲基苯基]-2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
2-甲磺酰基-N-[3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-4-甲基苯基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
3-氯-6-[(2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氨基]-N-苯基吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基苯基]-6-甲磺酰基-5,6,7,8-四氢-2,6-二氮杂萘-1-胺；
6-(5-{[2-(2-甲磺酰基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]氨基}-2-甲基苯基)吡啶-3-甲腈；
5-{[2-(2-甲磺酰基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]氨基}-2-甲基-N-苯基苯甲酰胺；
5-[(6-甲磺酰基-5,6,7,8-四氢-2,6-二氮杂萘-1-基)氨基]-2-甲基-N-苯基苯甲酰胺；
7-甲磺酰基-N-[4-甲基-3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
3-(5-{[4-甲基-3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环戊-1,1-二酮；
3-(5-{[3-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环戊-1,1-二酮；
N-[4-甲基-3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基]-2-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
N-[3-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基苯基]-2-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
N-{3-[5-(二甲基氨基)吡嗪-2-基]-4-甲基苯基}-2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
N-[3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基]-2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
N-{3-[6-(二甲基氨基)哒嗪-3-基]-4-甲基苯基}-2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
2-甲磺酰基-N-[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-4-甲基苯基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
3-(5-{[3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-4-甲基苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环戊-1,1-二酮；
N-[3-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲基苯基]-2-(2-甲磺酰基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
2-(2-甲磺酰基乙基)-N-[3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-4-甲基苯基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
2-(2-甲磺酰基乙基)-N-{4-甲基-3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
N-[3-(3-氟吡啶-2-基)-4-甲基苯基]-2-(2-甲磺酰基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
2-[2-(乙磺酰基)乙基]-N-[4-甲基-3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
2-(2-甲磺酰基乙基)-N-[4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
2-(2-甲磺酰基乙基)-N-[4-甲基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
2-(2-甲磺酰基乙基)-N-[3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-4-甲基苯基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
3-(5-{[4-甲基-3-(吡啶-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环戊-1,1-二酮；
3-(5-{[3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-4-甲基苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环戊-1,1-二酮；
3-(5-{[4-甲基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环戊-1,1-二酮；
3-(5-{[3-(3-氟吡啶-2-基)-4-甲基苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环戊-1,1-二酮；
4-(5-{[3-(3-氟吡啶-2-基)-4-甲基苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环己-1,1-二酮；
2-甲磺酰基-N-[3-(5-甲氧基哒嗪-3-基)-4-甲基苯基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
N-[3-(6-乙氧基哒嗪-3-基)-4-甲基苯基]-2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
N-[3-(3,5-二氟吡啶-2-基)-4-甲基苯基]-2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
N-[5-氯-6-(5-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-基]-2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
2-甲磺酰基-N-[5-甲基-6-(5-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
3-(5-{[3-(3-氟吡啶-2-基)-4-甲基苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环丁-1,1-二酮；
3-(5-{[3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-4-甲基苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环丁-1,1-二酮；
4-(4-{[4-甲基-3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基]氨基}-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基)-硫杂环己-1,1-二酮；
N-[5-氯-6-(5-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-基]-2-(2-甲磺酰基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
(3R)-3-(5-{[4-甲基-3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环戊-1,1-二酮；
(3S)-3-(5-{[4-甲基-3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环戊-1,1-二酮；
2-[2-(乙磺酰基)乙基]-N-[3-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基苯基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
2-[2-(乙磺酰基)乙基]-N-[3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-4-甲基苯基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
2-[2-(乙磺酰基)乙基]-N-[3-(3-氟吡啶-2-基)-4-甲基苯基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
2-(2-甲磺酰基乙基)-N-{4-甲基-3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
3-(5-{[5-甲基-6-(5-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环丁-1,1-二酮；
(3S)-3-(5-{[3-(3-氟吡啶-2-基)-4-甲基苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环戊-1,1-二酮；
(3R)-3-(5-{[3-(3-氟吡啶-2-基)-4-甲基苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环戊-1,1-二酮；
3-(4-{[4-甲基-3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基]氨基}-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基)-硫杂环丁-1,1-二酮；
2-{[2-(二甲基氨基)乙基]磺酰基}-N-[3-(3-氟吡啶-2-基)-4-甲基苯基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
N-[3-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-4-甲基苯基]-2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
N-{3-[5-(二甲基氨基)吡啶-2-基]-4-甲基苯基}-2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
N-[4-甲基-3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基]-7-(丙-2-磺酰基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
7-(乙磺酰基)-N-[4-甲基-3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
N-[3-(6-乙氧基哒嗪-3-基)-4-甲基苯基]-2-(2-甲磺酰基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
3-(5-{[3-(6-乙氧基哒嗪-3-基)-4-甲基苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环丁-1,1-二酮；
3-(5-{[3-(6-乙氧基哒嗪-3-基)-4-甲基苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环戊-1,1-二酮；
2-[2-(乙磺酰基)乙基]-N-[3-(6-乙氧基哒嗪-3-基)-4-甲基苯基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
N-[3-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基苯基]-7-甲磺酰基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
7-(乙磺酰基)-N-[3-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基苯基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
N-[3-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基苯基]-7-(丙-2-磺酰基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
5-({7-甲磺酰基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)-2-甲基-N-苯基苯甲酰胺；
N-[5-氯-6-(5-氟吡啶-2-基)吡啶-2-基]-2-(2-甲磺酰基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
N-[5-氯-6-(5-氟吡啶-2-基)吡啶-2-基]-2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
3-(4-{[3-(异喹啉-3-基)-4-甲基苯基]氨基}-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基)-硫杂环丁-1,1-二酮；
N-[3-(异喹啉-3-基)-4-甲基苯基]-7-(2-甲磺酰基乙基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
N-[3-(异喹啉-3-基)-4-甲基苯基]-2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
4-(5-{[3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-4-甲基苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环己-1,1-二酮；
N-[3-(异喹啉-3-基)-4-甲基苯基]-7-甲磺酰基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
3-(5-{[3-(5-乙氧基吡嗪-2-基)-4-甲基苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环戊-1,1-二酮；
2-(2-甲磺酰基乙基)-N-[5-甲基-6-(5-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
N-[3-(5-乙氧基吡嗪-2-基)-4-甲基苯基]-2-(2-甲磺酰基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
2-(2-甲磺酰基乙基)-N-[5-甲基-6-(吡啶-2-基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
2-甲磺酰基-N-[5-甲基-6-(吡啶-2-基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
3-(5-{[3-(5-乙氧基吡嗪-2-基)-4-甲基苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环丁-1,1-二酮；
N-[3-(5-乙氧基吡嗪-2-基)-4-甲基苯基]-2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
N-[3-(异喹啉-3-基)-4-甲基苯基]-2-(2-甲磺酰基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
3-(5-{[3-(异喹啉-3-基)-4-甲基苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环丁-1,1-二酮；
3-(5-{[5-氯-6-(5-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环丁-1,1-二酮；
2-(乙磺酰基)-N-[6-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-5-甲基吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
N-[6-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-5-甲基吡啶-2-基]-2-(丙-2-磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
3-(5-{[3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-4-甲基苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环丁-1,1-二酮；
(3R)-3-(5-{[3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-4-甲基苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环戊-1,1-二酮；
(3S)-3-(5-{[3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-4-甲基苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环戊-1,1-二酮；
3-(5-{[3-(6-乙氧基哒嗪-3-基)-4-甲基苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环戊-1,1-二酮；
3-(5-{[3-(异喹啉-3-基)-4-甲基苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环戊-1,1-二酮；
3-(5-{[3-(3,5-二氟吡啶-2-基)-4-甲基苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环丁-1,1-二酮；
3-(5-{[3-(3,5-二氟吡啶-2-基)-4-甲基苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环戊-1,1-二酮；
4-(5-{[3-(6-乙氧基哒嗪-3-基)-4-甲基苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环己-1,1-二酮；
N-[6-(6-乙氧基哒嗪-3-基)-5-甲基吡啶-2-基]-2-(丙-2-磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
3-(5-{[6-(6-乙氧基哒嗪-3-基)-5-甲基吡啶-2-基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环丁-1,1-二酮；
2-(乙磺酰基)-N-[6-(5-乙氧基吡嗪-2-基)-5-甲基吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
N-[3-(异喹啉-3-基)-4-甲基苯基]-6-甲磺酰基-5,6,7,8-四氢-2,6-二氮杂萘-1-胺；
3-(5-{[3-(异喹啉-3-基)-4-甲基苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢-2,6-二氮杂萘-2-基)-硫杂环丁-1,1-二酮；
N-[6-(5-乙氧基吡嗪-2-基)-5-甲基吡啶-2-基]-2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
3-(5-{[6-(6-乙氧基哒嗪-3-基)-5-甲基吡啶-2-基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环戊-1,1-二酮；
4-(5-{[3-(5-乙氧基吡嗪-2-基)-4-甲基苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环己-1,1-二酮；
N-[6-(5-乙氧基吡嗪-2-基)-5-甲基吡啶-2-基]-2-(丙-2-磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺；
3-(5-{[3-(3,5-二氟吡啶-2-基)-4-甲基苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环戊-1,1-二酮；
(3R)-3-(5-{[3-(6-乙氧基哒嗪-3-基)-4-甲基苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环戊-1,1-二酮；
(3S)-3-(5-{[3-(6-乙氧基哒嗪-3-基)-4-甲基苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环戊-1,1-二酮；
(3R)-3-(5-{[3-(3-氟吡啶-2-基)-4-甲基苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环戊-1,1-二酮；
4-(4-{[3-(异喹啉-3-基)-4-甲基苯基]氨基}-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基)-硫杂环己-1,1-二酮；
4-(5-{[3-(异喹啉-3-基)-4-甲基苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢-2,6-二氮杂萘-2-基)-硫杂环己-1,1-二酮；
(3S)-3-(5-{[3-(3-氟吡啶-2-基)-4-甲基苯基]氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-硫杂环戊-1,1-二酮；
N-(4-氯-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基)-2-(1-乙基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺；
N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基苯基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺和
N-(3-(异喹啉-3-基)-4-甲基苯基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺。
13.药物组合物，其包含权利要求1的化合物及一种或多种可药用赋形剂。
14.药物组合物，其包含权利要求12的化合物及一种或多种可药用赋形剂。
15.权利要求1-12中任意一项的化合物在制备用于治疗与hedgehog通路相关的疾病的药物中的应用，其中所述疾病是细胞增殖性疾病、皮肤病学疾病或自身免疫性疾病。
16.权利要求15的应用，其中疾病是皮炎、光化性角化病、基底细胞癌、银屑病、淋巴瘤、骨髓瘤、乳腺癌、成神经管细胞瘤、鳞状细胞癌、癌肉瘤、腺样囊性癌、表皮样癌、鼻咽癌、肾细胞癌、乳头状瘤或表皮样瘤。
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